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ES2832565T3 - Composición farmacéutica que contiene celecoxib y tramadol - Google Patents

Composición farmacéutica que contiene celecoxib y tramadol Download PDF

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ES2832565T3
ES2832565T3 ES16824623T ES16824623T ES2832565T3 ES 2832565 T3 ES2832565 T3 ES 2832565T3 ES 16824623 T ES16824623 T ES 16824623T ES 16824623 T ES16824623 T ES 16824623T ES 2832565 T3 ES2832565 T3 ES 2832565T3
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Spain
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compartment
water
celecoxib
tramadol
pharmaceutical composition
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ES16824623T
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English (en)
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Jung Ju Kim
Dong Min Lee
Sun Kyoung Kim
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YOO YOUNG PHARM Co Ltd
Original Assignee
YOO YOUNG PHARM Co Ltd
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Publication date
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Abstract

Una composición farmacéutica sólida oral que comprende: un primer compartimento de liberación inmediata que comprende celecoxib; y un segundo compartimento de liberación sostenida que comprende tramadol, donde el primer compartimento comprende un polímero soluble en agua, un tensioactivo y un sacárido, donde el segundo compartimento comprende un polímero insoluble en agua y un lípido similar a la cera, donde el polímero soluble en agua es uno o más seleccionados de entre hidroxipropilcelulosa, hidroxipropil metilcelulosa y un copolímero de vinilpirrolidona-acetato de vinilo, donde el sacárido comprende uno o más seleccionados entre manitol, maltitol, lactitol, ribitol, inositol, xilitol, maltotritol y glucosa, donde el polímero insoluble en agua comprende uno o más seleccionados entre polímeros a base de celulosa, y donde el lípido similar a la cera comprende uno o más seleccionados entre estearato de glicerol, behenato de glicerol, palmitoestearato de glicerol, glicérido de macrogol de ácido graso, éter monoetílico de dietilenglicol, monocaprilato de glicerilo y aceite de ricino hidrogenado.

Description

DESCRIPCIÓN
Composición farmacéutica que contiene celecoxib y tramadol
[Campo técnico]
[0001] La presente invención se refiere a una composición farmacéutica que contiene celecoxib conocida como inhibidor selectivo de la COX-2 y tramadol, que es un analgésico opioide.
[Antecedentes de la técnica]
Dolor
[0002] Según la definición de la Asociación Internacional para el Estudio del Dolor, el dolor se define como una experiencia sensorial y emocional desagradable asociada con daño tisular real o potencial. Las causas del dolor pueden dividirse en dos: un caso perceptivo causado por daño o inflamación del tejido somático o visceral; y un caso neuropático resultante de una lesión nerviosa. Entre estos, un mecanismo de inicio notificado con respecto al caso perceptivo es el siguiente.
[0003] Si el tejido está dañado, el propio estímulo del daño excitará los nociceptores C y A-delta para transmitir dolor. Posteriormente, la bradiquinina, la serotonina, K+, H+ y la sustancia P se liberan de las células tisulares dañadas y las terminaciones de los nervios periféricos. En este procedimiento, la sensibilización puede ocurrir en los nociceptores periféricos del sitio lesionado, lo que resulta en un umbral inferior y múltiples excitaciones. Esta señal de dolor puede transmitirse a la médula espinal a través del nervio sensorial del dolor y elevarse a la parte superior de la médula espinal y procesarse, causando así dolor. Además, si el tejido está dañado, la membrana celular se destruye y la fosfolipasa A se activa para producir ácido araquidónico. A continuación, la prostaglandina se sintetiza a partir del ácido araquidónico a través de la vía de la ciclooxigenasa (COX). La prostaglandina también puede sensibilizar a los nociceptores periféricos para que causen dolor (Estudio sobre el mecanismo del dolor, BioWave Vol. 8 N °. 32006).
Medicamentos relacionados con el dolor
[0004] Para reducir el dolor, los analgésicos se usan para reducir la intensidad del dolor, y a veces se usan en combinación con antidepresivos porque el dolor crónico puede causar depresión. Entre estos, los analgésicos representativos incluyen analgésicos opioides, que son analgésicos narcóticos, y medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), que son analgésicos no narcóticos.
[0005] Los analgésicos opioides son compuestos opioides y se sabe que se unen a receptores opioides para bloquear la secreción de neurotransmisores tales como sustancia P y glutamato para evitar que la señal de dolor se transmita al cerebro, inhibiendo así en gran medida el dolor. Sin embargo, en los últimos años, se ha informado que el uso a largo plazo de medicamentos opioides causa efectos secundarios tales como la intoxicación por medicamentos, riesgo de fractura ósea, infarto de miocardio y disfunción sexual. Por consiguiente, se ha abordado la necesidad de reducir la dosis de opioides.
[0006] Se sabe que los medicamentos antiinflamatorios no esteroideos inhiben la ciclooxigenasa para inhibir la síntesis de prostaglandinas, inhibiendo así la inflamación y el dolor. Inicialmente, se han utilizado medicamentos antiinflamatorios no esteroideos tales como el ibuprofeno, diclofenaco o naproxeno. Sin embargo, dado que se informó que estos medicamentos pueden inhibir incluso la COX-1 para causar enfermedades gastrointestinales, el inhibidor selectivo de la COX-2, tal como el celecoxib, ha llamado la atención. Sin embargo, estos medicamentos inhiben indirectamente el dolor a través de su acción antiinflamatoria y, por lo tanto, sus efectos analgésicos no son tan fuertes como los de los analgésicos opioides descritos anteriormente.
Administración conjunta de Celecoxib y Tramadol
[0007] Como alternativa para aumentar el efecto analgésico de un inhibidor selectivo de COX-2, la patente coreana n. ° 10-0444195 prestó atención al efecto sinérgico de la administración conjunta de un inhibidor selectivo de COX-2 y un analgésico opioide. Según el documento de patente anterior, el análisis de un modelo de sustitución de dosis equieficaz y una regresión curvilínea que utiliza todos los datos para el inhibidor selectivo de COX-2 y el analgésico opioide establece la existencia de una actividad analgésica inesperadamente mejorada de combinaciones de inhibidor de COX-2 y analgésico opioide. Por lo tanto, la co-administración de los dos medicamentos puede reducir la dosis en comparación con la dosis cuando los dos fármacos se usaron solos para el mismo dolor, reduciendo así la cantidad de tipo y grado de efectos secundarios causados por cada medicamento.
[0008] La publicación coreana de solicitud de patente no examinada n. ° 10-2012-0089287 prestó atención al efecto sinérgico del tramadol y el celecoxib para evitar los efectos secundarios resultantes de dosis altas y el uso repetido de analgésicos opioides. El documento anterior describe que una combinación de tramadol y celecoxib es eficaz para el tratamiento del dolor severo o moderado, particularmente el dolor con factores inflamatorios, y es particularmente eficaz contra enfermedades, trastornos o dolor relacionado, tal como la ciática, hombro congelado o sensibilización central (por ejemplo, síndrome de dolor central), contra los cuales los efectos de medicamentos simples individuales son insuficientes.
Características en la formulación de cada uno de Celecoxib y Tramadol
[0009] Celecoxib es un compuesto que tiene el nombre químico 4-[5-(4-metilfenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida y la siguiente fórmula 1:
[Fórmula 1]
Figure imgf000003_0001
[0010] Celecoxib es un medicamento poco soluble que no es fácil de formular. Con el fin de aumentar la biodisponibilidad de celecoxib, la patente coreana n. ° 10-0501034 intentó atomizar partículas de celecoxib, y la patente coreana n. ° 10-1455901 utilizó poloxámero como tensioactivo (denominado "solubilizante"), y la patente coreana n. ° 10-1237646 utilizó una técnica de dispersión sólida que modifica la superficie de partículas de celecoxib con un polímero soluble en agua y un tensioactivo.
[0011] El tramadol es un compuesto que tiene el nombre químico 2-[(dimetilamino)metil]-1-(3-metoxifenil)ciclohexanol y la siguiente fórmula 2:
Figure imgf000003_0002
[0012] Dado que el tramadol es un medicamento soluble en agua que se utiliza principalmente para el dolor crónico, es eficaz formular tramadol en una forma de liberación sostenida con el fin de mejorar la comodidad del medicamento y similares. Con el fin de formular tramadol en una forma de liberación sostenida, en la patente coreana n. ° 10-1455741, se agregó una sustancia formadora de gel capaz de controlar la liberación de un ingrediente activo mediante la formación de un hidrogel al entrar en contacto con agua, tal como un derivado de celulosa o un polímero carboxivinilo, por ejemplo, hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio o similares.
[0013] El documento US 2009/0175939 A1 describe composiciones farmacéuticas.
[0014] El documento WO 2009/049405 A1 describe una composición bicapa para la liberación sostenida de acetaminofén y tramadol.
[0015] El documento WO 2015/016695 A1 describe un novedoso sistema farmacéutico bifásico de administración para el tratamiento del dolor y la inflamación.
[Descripción]
[Problema técnico]
[0016] Los presentes inventores han prestado atención al efecto sinérgico de una combinación de celecoxib y tramadol contra el dolor, y han intentado formular los dos ingredientes activos diferentes en una única forma de dosificación para aumentar el cumplimiento de cada medicamento.
[0017] Para este propósito, la primera consideración fue el diseño del patrón de liberación de cada medicamento. Numerosos experimentos repetitivos han demostrado que es preferible que el celecoxib esté presente como un compartimento de liberación inmediata y que el tramadol esté presente como un compartimento de liberación sostenida.
[0018] A continuación, los presentes inventores se refirieron al tipo de formulación que puede lograr los patrones de liberación descritos anteriormente, pero se pensó que varios tipos de formaciones podrían ser aplicables. Los ejemplos de formulaciones aplicables incluyen: un comprimido con núcleo que comprende un núcleo interno que consiste en un compartimento de liberación sostenida y una capa externa que consiste en un compartimento de liberación inmediata; una cápsula que comprende una partícula, gránulo, pastilla o comprimido que consiste en un compartimento de liberación sostenida y una partícula, gránulo, pastilla o comprimido que consiste en un compartimento de liberación inmediata; y un comprimido de múltiples capas que comprende una capa que consiste en un compartimento de liberación sostenida y una capa que consiste en un compartimento de liberación inmediata.
[0019] Entre estas formulaciones, el comprimido multicapa se seleccionó como un ejemplo preferido y, a continuación, se apilaron una matriz de liberación sostenida de tramadol y una matriz de liberación inmediata de celecoxib y, a continuación, se analizó el patrón de liberación de cada ingrediente activo. Como resultado, hubo un problema para lograr la disolución deseada de celecoxib.
[0020] Por consiguiente, los presentes inventores han llevado a cabo muchos experimentos repetitivos para desarrollar una formulación novedosa capaz de lograr los patrones de liberación deseados de celecoxib y tramadol incluso en una única forma de dosificación, y como resultado, han completado la presente invención.
[Solución técnica]
[0021] La presente invención resuelve el problema descrito anteriormente una composición farmacéutica tal como se reivindica en la reivindicación 1.
[0022] Se definen realizaciones preferidas en las reivindicaciones 2 a 6.
[0023] (11) El objetivo de la invención se resuelve también mediante la composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que el primer compartimento y el segundo compartimento están compuestos por capas separadas que se apilan entre sí.
[Efectos ventajosos]
[0024] La presente invención se refiere a una formulación de combinación sólida oral que muestra patrones de liberación de medicamentos similares a los que se muestran cuando una formulación única sólida oral comercialmente disponible de celecoxib y una formulación única sólida oral comercialmente disponible de tramadol se administran respectivamente a las dosis que son iguales a las de la formulación de combinación de la presente invención. Específicamente, la presente invención se refiere a una formulación obtenida mediante la formulación de celecoxib y tramadol en una única forma de dosificación, donde celecoxib que es un medicamento poco soluble se solubiliza para liberarse de manera inmediata, y tramadol se configura para liberarse de manera sostenida. Además, se minimiza la interacción entre los medicamentos en la formulación. Por lo tanto, la formulación de la presente invención es una formulación combinada diseñada de modo que los efectos de los medicamentos sean complementarios entre sí y duraderos incluso cuando la formulación se administra una vez al día.
[0025] Además, un comprimido multicapa incorporado según la presente invención tiene una excelente dureza y adhesión intercapa, y por lo tanto es fácil de empaquetar, transportar y manejar. Además, es adecuado para la producción en masa porque ocurren menos defectos en los comprimidos, como taponamiento o laminación.
[Descripción de los dibujos]
[0026] Las figuras 1 a 13 muestran el patrón de disolución de cada ejemplo.
[Modo de la invención]
[0027] La presente invención se refiere a una formulación de combinación sólida oral que contiene: un compartimento celecoxib en una composición de liberación inmediata; y un compartimento de tramadol en una composición de liberación sostenida. Cuando dos o más medicamentos que necesitan exhibir patrones de liberación diferentes se formulan en una única forma de dosificación, es importante diseñar la formulación de modo que la composición de cualquier compartimento no afecte al patrón de liberación del medicamento del otro compartimento. En particular, cuando el celecoxib se va a formular en una única forma de dosificación, es necesario agregar medios solubilizantes especiales porque el medicamento en sí mismo es muy poco soluble. Además, es un medicamento muy sensible que tiene dificultades para lograr una disolución satisfactoria.
[0028] Por esta razón, cuando un compartimento de tramadol de liberación sostenida conocido y un compartimento de celecoxib simplemente entraron en contacto entre sí, la composición de liberación sostenida del compartimento de tramadol afectó negativamente al patrón de liberación de celecoxib como se esperaba. Tal vez por esta razón, el patrón de liberación de celecoxib fue insatisfactorio, a pesar de que se proporcionó un medio solubilizante dentro del compartimento de celecoxib.
[0029] Por consiguiente, los presentes inventores se han centrado en la composición de un compartimento de tramadol de liberación sostenida y la composición de un compartimento de celecoxib para minimizar la influencia de la composición del compartimento de tramadol en el patrón de liberación de celecoxib.
Definición
[0030] "Celecoxib" y "tramadol" se refieren a posibles formas que pueden exhibir las conocidas actividades farmacológicas de celecoxib y tramadol durante el metabolismo del medicamento después de la administración. Los ejemplos no taxativos incluyen un ácido/base libre, sal, co-cristal, racemato y profármaco de cada uno de celecoxib y tramadol. Por ejemplo, "tramadol" puede interpretarse también como clorhidrato de tramadol.
[0031] "Medios solubilizantes" se refiere a uno de los procedimientos conocidos para mejorar la disolución de medicamentos poco solubles. Ejemplos no taxativos de medios solubilizantes conocidos para celecoxib incluyen atomización de partículas, adición de poloxámero y dispersión sólida.
[0032] "Polímero soluble en agua" se refiere a una resina o sustancia polimérica que puede disolverse o hincharse o dispersarse en partículas pequeñas en agua. Ejemplos no taxativos del polímero soluble en agua incluyen hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxipropilcelulosa (HPC) y polivinilpirrolidona (PVP).
[0033] "Tensioactivo" se refiere a una sustancia que tiene tanto un grupo hidrófilo como un grupo lipofílico en la molécula, y puede disolverse o dispersarse en un solvente y adsorberse selectivamente a una interfaz, cambiando así significativamente las propiedades de la interfaz. Ejemplos no taxativos del tensioactivo incluyen laurilsulfato de sodio (SLS) y poloxámero.
[0034] "Sacárido" se refiere a un compuesto de carbohidratos que tiene un peso molecular relativamente pequeño y se disuelve en agua para dar un sabor dulce. Ejemplos no taxativos del sacárido incluyen manitol y maltitol.
[0035] "Polímero insoluble en agua" se refiere a una sustancia polimérica que no se disuelve ni se hincha en agua. Ejemplos no taxativos del polímero insoluble en agua incluyen etilcelulosa y acetato de celulosa.
[0036] "Lípido similar a cera" se refiere a un lípido que tiene propiedades similares a las de la cera. Ejemplos no taxativos del lípido similar a la cera incluyen éster de ácido graso de glicerilo y glicérido macrogol de ácido graso.
[0037] A menos que se especifique lo contrario, los componentes específicos de los diversos aditivos mencionados en esta invención, que incluyen "polímero soluble en agua", "tensioactivo", "sacárido", "polímero insoluble en agua" y "lípido similar a cera", pueden seleccionarse adecuadamente de entre las sustancias farmacéuticamente aceptables conocidas en el m An UAL DE EXCIPIENTES FARMACÉUTICOS, etc.
Primer compartimento que comprende Celecoxib
[0038] El primer compartimento comprende uno o más seleccionados entre un polímero soluble en agua, un tensioactivo y un sacárido.
[0039] El polímero soluble en agua es uno o más seleccionados entre hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y un copolímero de vinilpirrolidona-acetato de vinilo. Más preferentemente, el polímero soluble en agua es hidroxipropilcelulosa. El tensioactivo comprende preferentemente uno o más seleccionados entre polioxiglicérido, éster de ácido graso de sorbitán polioxietileno, laurilsulfato de sodio, éster de ácido graso de glicerilo, glicérido de macrogol de ácido graso, éter monoetílico de dietilenglicol y éster de ácido graso de sacarosa. El sacárido comprende uno o más seleccionados entre manitol, maltitol, lactitol, ribitol, inositol, xilitol, maltotritol y glucosa.
[0040] Cada uno del polímero soluble en agua y el tensioactivo está contenido preferentemente en una cantidad del 0,1 al 20 % en peso del peso total del primer compartimento. Si el contenido de cada uno del polímero soluble en agua y el tensioactivo está fuera del intervalo descrito anteriormente, la velocidad de disolución de celecoxib puede reducirse en aproximadamente el 10 % o más. Por encima de todo, si el contenido del tensioactivo no satisface el límite inferior y el límite superior del intervalo descrito anteriormente, la actividad tensioactiva puede reducirse significativamente en aproximadamente el 10 % o más.
[0041] El sacárido está contenido preferentemente en una cantidad del 10 al 50 % en peso del peso total del primer compartimento. Si el contenido del sacárido no satisface el límite inferior y el límite superior del intervalo descrito anteriormente, no se puede lograr una solubilización suficiente de celecoxib, y puede surgir un problema en el proceso de comprimido o aumenta el tamaño del comprimido.
[0042] El primer compartimento puede comprender también cantidades adecuadas de otros aditivos conocidos que se pueden seleccionar adecuadamente dentro de un intervalo que no perjudique el efecto deseado de la presente invención.
Segundo compartimento que comprende tramadol
[0043] Generalmente, los medios para retrasar la liberación del medicamento incluyen un procedimiento para recubrir el medicamento con una sustancia insoluble en agua o un procedimiento para dispersar el medicamento en un material de matriz que es insoluble en agua y permeable en agua. Los ejemplos de la sustancia insoluble en agua incluyen cera blanca, cera de carnauba, goma laca, derivados de celulosa, monoestearato de glicerilo, tristearato de glicerilo, hidrogel sintético y similares.
[0044] Además, tal como se describe en la patente coreana n. ° 10-1455741, la liberación del medicamento se puede retrasar también mediante el uso de una sustancia gelificante tal como un derivado de celulosa o un polímero carboxivinilo, por ejemplo, hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio o similares, que es capaz de controlar la liberación de un ingrediente activo al formar un hidrogel al entrar en contacto con agua
[0045] Sin embargo, los presentes inventores han descubierto que las sustancias conocidas tal como se describieron anteriormente, cuando entran en contacto con el primer compartimento en una sola formulación, pueden inducir la interacción con el primer compartimento para afectar negativamente a la disolución de celecoxib, incluso si estas sustancias pueden ser preferibles en términos de liberar tramadol en sí de manera sostenida.
[0046] Por consiguiente, los presentes inventores han realizado amplios esfuerzos para encontrar una formulación novedosa y, como resultado, han encontrado sorprendentemente que las sustancias insolubles en agua específicas tienen menos influencia en el patrón de liberación de celecoxib del primer compartimento. Además, los presentes inventores han descubierto que combinar una sustancia insoluble en agua particular con un lípido similar a la cera en lugar de simplemente seleccionar solo un tipo de sustancia insoluble en agua es más preferible en términos de lograr el patrón de liberación deseado de cada medicamento del primer y segundo compartimento.
[0047] El segundo compartimento comprende un polímero insoluble en agua y un lípido similar a la cera.
[0048] El polímero insoluble en agua es uno o más seleccionados de polímeros a base de celulosa. Más preferentemente, el polímero insoluble en agua es etilcelulosa.
[0049] El lípido similar a la cera es uno o más seleccionados entre estearato de glicerol, behenato de glicerol, estearato de palmito de glicerol, glicérido macrogol de ácido graso, éter monoetílico de dietilenglicol, monocaprilato de glicerilo y aceite de ricino hidrogenado.
[0050] Cada uno del lípido similar a la cera y el polímero insoluble en agua está contenido preferentemente en una cantidad del 1 al 60 % en peso del peso total del segundo compartimento. Si el contenido de cada uno de los lípidos similares a la cera y el polímero insoluble en agua no satisface los límites superior e inferior del intervalo descrito anteriormente, existe la posibilidad de que la liberación del medicamento apenas se logre dentro de 12-24 horas.
[0051] El segundo compartimento puede comprender también cantidades adecuadas de otros aditivos conocidos que se pueden seleccionar adecuadamente dentro de un intervalo que no perjudique el efecto deseado de la presente invención.
Formulación
[0052] Ejemplos no taxativos de una formulación final incluyen: un comprimido con núcleo que comprende un núcleo interno que consiste en un compartimento de liberación sostenida y una capa externa que consiste en un compartimento de liberación inmediata; una cápsula que comprende una partícula, gránulo, pastilla o comprimido que consiste en un compartimento de liberación sostenida y una partícula, gránulo, pastilla o comprimido que consiste en un compartimento de liberación inmediata; y un comprimido de múltiples capas que comprende una capa que consiste en un compartimento de liberación sostenida y una capa que consiste en un compartimento de liberación inmediata.
Dosificación • Administración
[0053] Celecoxib generalmente se toma 200 mg una vez al día. Por lo tanto, las formulaciones individuales disponibles comercialmente incluyen productos que contienen 100 mg de celecoxib y productos que contienen 200 mg de celecoxib. Tramadol se puede administrar en varias dosis, pero generalmente se toman 100-200 mg diarios. Por lo tanto, las formulaciones comercialmente disponibles incluyen productos que contienen 50 mg de tramadol y productos que contienen 100 mg de tramadol.
[0054] La formulación combinada según la presente invención puede diseñarse para tener varias dosis y puede tomarse de una manera adecuada. Sin embargo, según una realización de la presente invención, celecoxib se proporciona como una capa solubilizada de liberación inmediata con el fin de exhibir un efecto inicial de alivio del dolor, y tramadol se proporciona como una capa de liberación sostenida con el fin de reducir los efectos secundarios y exhibir un efecto de alivio del dolor duradero. Con este fin, el contenido de los medicamentos en una formulación se establece en 200 mg de celecoxib y 100 mg de tramadol, y esta formulación combinada puede exhibir un efecto de alivio del dolor satisfactorio incluso cuando se administra una vez al día.
[0055] Como se describe en la realización descrita anteriormente de la presente invención, cuando el contenido de tramadol en la formulación combinada para administración una vez al día está diseñado para ser de 100 mg, se obtiene un efecto de alivio del dolor suficiente debido al efecto sinérgico de tramadol con celecoxib, a pesar de que la cantidad de tramadol es pequeña. Particularmente, en este caso, hay una ventaja de que los efectos secundarios asociados con el tramadol se pueden reducir.
[0056] Sin embargo, el régimen de dosificación descrito anteriormente es simplemente una realización preferida, y el alcance de la presente invención no se limita a este.
[0057] En lo sucesivo, la presente invención se describirá con referencia a los ejemplos. Sin embargo, debe entenderse que estos ejemplos no pretenden limitar el alcance de la presente invención de ninguna manera.
Condiciones fundamentales
[0058] Celecoxib utilizado en los ejemplos de la presente invención tiene un D90 de 10 a 15 pm un D50 de 4 a 7 pm.
[0059] "Cápsula Celebrex™ de 200 mg" y "comprimido de liberación sostenida Tridol™ de 100 mg" se refieren a formulaciones individuales comercialmente disponibles de celecoxib y tramadol, respectivamente.
[0060] Los componentes principales aproximados de los nombres de los productos utilizados en los ejemplos se muestran en la Tabla 1 a continuación.
T l 1
Figure imgf000007_0001
(continuación)
Figure imgf000008_0001
Ejemplo 1: Formulación después de la solubilización del medicamento poco soluble
Ejemplo 1-1: Formulación usando polímero soluble en agua, tensioactivo y sacárido - Evaluación del patrón de disolución según las proporciones de polímero soluble en agua y tensioactivo
[0061] Celecoxib y los excipientes que se muestran en la Tabla 2 a continuación se unieron en húmedo, secaron, granularon, mezclaron y comprimieron en un comprimido mediante un procedimiento de granulación en húmedo, y el comprimido se sometió a una prueba de disolución in vitro.
T l 2
Figure imgf000009_0001
[0062] Solo los gránulos de celecoxib en la Tabla 2 anterior se llenaron en una cápsula y se evaluó la disolución de la cápsula. Los resultados se muestran en la Tabla 3 y la figura 1.
T l
Figure imgf000009_0003
Ejemplo 1-2: Formulación usando polímero soluble en agua, tensioactivo y sacárido - Evaluación del patrón de disolución según la cantidad de sacárido
[0063] Celecoxib y los excipientes que se muestran en la Tabla 4 a continuación se unieron en húmedo, secaron, granularon, mezclaron y comprimieron en un comprimido mediante un procedimiento de granulación en húmedo, y el comprimido se sometió a una prueba de disolución in vitro.
T l 4
Figure imgf000009_0002
(continuación)
Figure imgf000010_0002
[0064] Solo los gránulos de celecoxib en la Tabla 4 anterior se llenaron en una cápsula y se evaluó la disolución de la cápsula. Los resultados se muestran en la Tabla 5 a continuación y en la figura 2.
T l
Figure imgf000010_0001
[0065] Los gránulos de celecoxib en la Tabla 4 anterior se sometieron a post-mezcla y se comprimieron en un comprimido, y se evaluó la disolución del comprimido. Los resultados se muestran en la Tabla 6 a continuación y en la figura 3.
Figure imgf000011_0001
[0066] Celecoxib y los excipientes que se muestran en la Tabla 7 a continuación se unieron en húmedo, secaron, granularon, mezclaron y comprimieron en un comprimido mediante un procedimiento de granulación en húmedo, y el comprimido se sometió a una prueba de disolución in vitro.
T l 7
Figure imgf000012_0001
[0067] Los gránulos de celecoxib en la Tabla 7 anterior se sometieron a post-mezcla y se comprimieron en un comprimido, y se evaluó la disolución del comprimido. Los resultados se muestran en la Tabla 8 y en la figura 4.
Tabla 8
Figure imgf000012_0002
Ejemplo 1-3: Formulación usando HPMC como polímero, tensioactivo y sacárido soluble en agua - Evaluación del patrón de disolución según el tipo de tensioactivo
[0068] Celecoxib y los excipientes que se muestran en la Tabla 9 a continuación se unieron en húmedo, secaron, granularon, mezclaron y comprimieron en un comprimido mediante un procedimiento de granulación en húmedo, y el comprimido se sometió a una prueba de disolución in vitro.
T l
Figure imgf000012_0003
(continuación)
Figure imgf000013_0001
[0069] Los gránulos de celecoxib en la Tabla 9 anterior se sometieron a post-mezcla y se comprimieron en un comprimido, y se evaluó la disolución del comprimido. Los resultados se muestran en la Tabla 10 a continuación y en la figura 5.
Figure imgf000014_0001
Ejemplo 1-4: Formulación usando polímero soluble en agua, éster de azúcar P-1570 como tensioactivo y manitol como sacárido - Evaluación del patrón de disolución según el tipo de polímero soluble en agua
[0070] Celecoxib y los excipientes que se muestran en la Tabla 11 a continuación se unieron en húmedo, secaron, granularon, mezclaron y comprimieron en un comprimido mediante un procedimiento de granulación en húmedo, y el comprimido se sometió a una prueba de disolución in vitro.
T l 11
Figure imgf000015_0001
[0071] Los gránulos de celecoxib en la Tabla 11 anterior se sometieron a post-mezcla y se comprimieron en un comprimido, y se evaluó la disolución del comprimido. Los resultados se muestran en la Tabla 12 a continuación y en la figura 6.
Figure imgf000016_0001
Ejemplo 1-5: Formulación usando HPMC como polímero soluble en agua, éster de azúcar como tensioactivo y sacárido - Evaluación de disolución según el tipo de sacárido
[0072] Celecoxib y los excipientes que se muestran en la Tabla 13 a continuación se unieron en húmedo, secaron, granularon, mezclaron y comprimieron en un comprimido mediante un procedimiento de granulación en húmedo, y el comprimido se sometió a una prueba de disolución in vitro.
Tabla 13
Figure imgf000017_0001
[0073] Los gránulos de celecoxib en la Tabla 13 anterior se sometieron a post-mezcla y se comprimieron en un comprimido, y se evaluó la disolución del comprimido. Los resultados se muestran en la Tabla 14 a continuación y en la figura 7.
Figure imgf000018_0001
Ejemplo 2: Formulación de liberación sostenida de medicamento soluble en agua
[0074] En las siguientes Tablas, "YYC-301-1-(59+XX)" se refiere a un comprimido bicapa que comprende el compartimento de celecoxib YYC-301-1-59 en la Tabla 25 y el compartimento de tramadol YYC-301-1-XX.
Ejemplo 2-1: Formulación usando etilcelulosa y excipiente lipídico similar a la cera - Evaluación del patrón de disolución según la cantidad de lípido similar a la cera
[0075] El clorhidrato de tramadol y los excipientes que se muestran en la Tabla 15 a continuación se unieron en húmedo, se secaron, granularon, mezclaron y comprimieron en un comprimido mediante un procedimiento de granulación en húmedo, y el comprimido se sometió a una prueba de disolución in vitro.
T l 1
Figure imgf000019_0002
[0076] Los resultados de la evaluación de la disolución de los comprimidos que se muestran en la Tabla 15 anterior se muestran en la Tabla 16 a continuación y la figura 8.
T l 1
Figure imgf000019_0001
Ejemplo 2-2: Formulación usando etilcelulosa, excipiente lipídico similar a cera - Evaluación del patrón de disolución según la cantidad de etilcelulosa
[0077] El clorhidrato de tramadol y los excipientes que se muestran en la Tabla 17 a continuación se unieron en húmedo, se secaron, granularon, mezclaron y comprimieron en un comprimido mediante un procedimiento de granulación en húmedo, y el comprimido se sometió a una prueba de disolución in vitro.
T l 17
Figure imgf000020_0002
[0078] Los resultados de la evaluación de la disolución de los comprimidos que se muestran en la Tabla 17 anterior se muestran en la Tabla 18 a continuación y la figura 9.
T l 1
Figure imgf000020_0001
Ejemplo 2-3: Formulación usando etilcelulosa, excipiente lipídico similar a la cera - Evaluación del patrón de disolución según el tipo de lípido similar a la cera
[0079] El clorhidrato de tramadol y los excipientes que se muestran en la Tabla 19 a continuación se unieron en húmedo, se secaron, granularon, mezclaron y comprimieron en un comprimido mediante un procedimiento de granulación en húmedo, y el comprimido se sometió a una prueba de disolución in vitro.
Tabla 19
Figure imgf000020_0003
continuación
Figure imgf000021_0003
[0080] Los resultados de la evaluación de la disolución de los comprimidos que se muestran en la Tabla 19 anterior se muestran en la Tabla 20 a continuación y la figura 10.
T l 2
Figure imgf000021_0001
Ejemplo 2-4: Formulación con excipiente lipídico similar a la cera - Evaluación del patrón de disolución según las proporciones de MCC y Lubritab (aceite de ricino hidrogenado)
[0081] El clorhidrato de tramadol y los excipientes que se muestran en la Tabla 21 a continuación se unieron en húmedo, se secaron, granularon, mezclaron y comprimieron en un comprimido mediante un procedimiento de granulación en húmedo, y el comprimido se sometió a una prueba de disolución in vitro.
T l 21
Figure imgf000021_0002
continuación
Figure imgf000022_0001
[0082] Los resultados de la evaluación de la disolución de los comprimidos que se muestran en la Tabla 21 anterior se muestran en la Tabla 22 a continuación y la figura 11.
T l 22
Figure imgf000022_0002
Ejemplo 3: Ejemplo de interferencia de disolución de Celecoxib de matriz soluble en agua
[0083] Cada uno de clorhidrato de tramadol y celecoxib y los excipientes que se muestran en las siguientes Tablas se amasaron en húmedo, se secaron, se granularon, se mezclaron y se comprimieron en un comprimido mediante un procedimiento de granulación en húmedo, y el comprimido se sometió a una prueba de disolución in vitro.
T l 2: F rm l i n r m l
Figure imgf000023_0003
Tabla 25: Formulación de Celecoxib según una realización de la presente invención
Figure imgf000023_0001
[0084] Los resultados de la evaluación de disolución se muestran en las Tablas 26 y 27 a continuación y las figuras 12 y 13.
T l 2
Figure imgf000023_0002
continuación
Figure imgf000024_0001
T l 27
Figure imgf000024_0002

Claims (6)

REIVINDICACIONES
1. Una composición farmacéutica sólida oral que comprende: un primer compartimento de liberación inmediata que comprende celecoxib; y un segundo compartimento de liberación sostenida que comprende tramadol,
donde el primer compartimento comprende un polímero soluble en agua, un tensioactivo y un sacárido, donde el segundo compartimento comprende un polímero insoluble en agua y un lípido similar a la cera, donde el polímero soluble en agua es uno o más seleccionados de entre hidroxipropilcelulosa, hidroxipropil metilcelulosa y un copolímero de vinilpirrolidona-acetato de vinilo,
donde el sacárido comprende uno o más seleccionados entre manitol, maltitol, lactitol, ribitol, inositol, xilitol, maltotritol y glucosa,
donde el polímero insoluble en agua comprende uno o más seleccionados entre polímeros a base de celulosa, y donde el lípido similar a la cera comprende uno o más seleccionados entre estearato de glicerol, behenato de glicerol, palmitoestearato de glicerol, glicérido de macrogol de ácido graso, éter monoetílico de dietilenglicol, monocaprilato de glicerilo y aceite de ricino hidrogenado.
2. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, donde el tensioactivo comprende uno o más seleccionados entre polioxiglicérido, éster de ácido graso de sorbitán polioxietileno, laurilsulfato de sodio, éster de ácido graso de glicerilo, glicérido de macrogol de ácido graso, éter monoetílico de dietilenglicol y éster de ácido graso de sacarosa.
3. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, donde el polímero soluble en agua y el tensioactivo están contenidos en una cantidad del 0,1 al 20 % en peso del peso total del primer compartimento.
4. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, donde el sacárido está contenido en una cantidad del 10 al 50 % en peso del peso total del primer compartimento.
5. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, donde el polímero insoluble en agua comprende uno o más seleccionados de etilcelulosa y acetato de celulosa.
6. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, donde el lípido similar a la cera y el polímero insoluble en agua están contenidos en una cantidad del 1 al 60 % en peso en base al peso total del segundo compartimento.
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