[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

ES2830353T3 - Aza-bencimidazoles inhibidores de PAD4 - Google Patents

Aza-bencimidazoles inhibidores de PAD4 Download PDF

Info

Publication number
ES2830353T3
ES2830353T3 ES16873933T ES16873933T ES2830353T3 ES 2830353 T3 ES2830353 T3 ES 2830353T3 ES 16873933 T ES16873933 T ES 16873933T ES 16873933 T ES16873933 T ES 16873933T ES 2830353 T3 ES2830353 T3 ES 2830353T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
disease
compound according
syndrome
pharmaceutically acceptable
ring
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES16873933T
Other languages
English (en)
Inventor
Rajesh Devraj
Gnanasambandam Kumaravel
Laura Gleave
Adrian Kotey
Thomas Krulle
Cristina Lecci
Heather Tye
Ian Wigginton
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Padlock Therapeutics Inc
Original Assignee
Padlock Therapeutics Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Padlock Therapeutics Inc filed Critical Padlock Therapeutics Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2830353T3 publication Critical patent/ES2830353T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/08—Antiseborrheics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)

Abstract

Un compuesto de formula I': **(Ver fórmula)** o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde: R1 es hidrogeno, -CN, -OR, **(Ver fórmula)** o alifatico C1-6 opcionalmente sustituido con 1-4 grupos seleccionados entre fluor, -CN u OR; R2 es hidrogeno o alifatico C1-10 opcionalmente sustituido con 1-5 grupos seleccionados entre fluor, - CN u -OR; el Anillo A es **(Ver fórmula)** en donde el Anillo A esta opcionalmente sustituido con 1-4 grupos seleccionados entre fluor, -CN, -OR o alifatico C1-6 opcionalmente sustituido con 1-3 atomos de fluor; cada R3 es independientemente halogeno, -CN, -R u -OR; X es C o N; n es 0-3; y cada R es independientemente hidrogeno o alifatico C1--6 opcionalmente sustituido con -OH o con 1-3 atomos de fluor.

Description

DESCRIPCIÓN
Aza-bencimidazoles inhibidores de PAD4
Antecedentes de la invención
La PAD4 es un miembro de la familia de enzimas peptidilarginina deiminasa (PAD) capaces de catalizar la citrulinación de arginina en citrulina en secuencias peptídicas. La PAD4 es responsable de la deiminación o citrulinación de diversas proteínas in vitro e in vivo, con las consecuencias de diversas respuestas funcionales en diversas enfermedades (Jones J. E. et al., Curr. Opin. Drug Discov. Devel., 12(5), (2009), 616-627). Ejemplos de enfermedades a modo de ejemplo incluyen artritis reumatoide, enfermedades con contribuciones neutrófilas a la patogénesis (por ejemplo, vasculitis, lupus eritematoso sistémico, colitis ulcerosa) además de indicaciones oncológicas. Los inhibidores de pAD4 también tienen una aplicabilidad más amplia como herramientas y terapias para enfermedades humanas a través de mecanismos epigenéticos.
Los inhibidores de PAD4 tienen utilidad contra la artritis reumatoide (AR). La AR es una enfermedad autoinmune que afecta aproximadamente al 1 % de la población (Wegner N. et al., Immunol. Rev., 233(1) (2010), 34-54). Se caracteriza por la inflamación de las articulaciones que conduce a la destrucción debilitante de hueso y cartílago. Se ha sugerido una asociación genética débil entre los polimorfismos de PAD4 y la susceptibilidad a la AR, aunque de manera inconsistente, en varios estudios de población (Kochi Y. et al., Ann. Rheum. Dis., 70, (2011), 512-515). Se ha detectado PAD4 (junto con un miembro de la familia pAD2) en el tejido sinovial, donde es responsable de la deiminación de diversas proteínas articulares. Se presume que este proceso conduce a una ruptura de la tolerancia y al inicio de respuestas inmunitarias, a sustratos citrulinados tales como fibrinógeno, vimentina y colágeno en las articulaciones de la Ar . Estos anticuerpos anti-proteína citrulinada (ACPA, Anti-Citrullinated Protein Antibodies) contribuyen a la patogénesis de la enfermedad y también pueden usarse como una prueba de diagnóstico para la A r (por ejemplo, la prueba CCP2 disponible comercialmente o la prueba de proteína cíclica citrulinada 2). Además, el aumento de la citrulinación también puede ofrecer contribuciones directas adicionales a la patogénesis de la enfermedad a través de su capacidad para afectar directamente a la función de varios mediadores inflamatorios y articulares (por ejemplo, fibrinógeno, antitrombina, múltiples quimiocinas). En un subconjunto más pequeño de pacientes con a R, se pueden medir los anticuerpos anti-PAD4 y pueden correlacionarse con una forma más erosiva de la enfermedad.
Los inhibidores de PAD4 también son útiles para la reducción de la actividad patológica de los neutrófilos en diversas enfermedades. Los estudios sugieren que el proceso de formación de la trampa extracelular de neutrófilos (NET, Neutrophil Extracellular Trap), un mecanismo de defensa innato por el cual los neutrófilos pueden inmovilizar y destruir patógenos, está asociado con la citrulinación de histonas y es deficiente en ratones nuligénico para PAD4 (Neeli I. et al., J. Immunol., 180, (2008), 1895-1902 y Li P. et al., J. Exp. Med., 207(9), (2010), 1853-1862). Por lo tanto, los inhibidores de PAD4 pueden tener aplicabilidad para enfermedades en las que la formación de NET en los tejidos contribuye a lesiones locales y patologías de la enfermedad. Dichas enfermedades incluyen, pero sin limitación, vasculitis de vasos pequeños (Kessenbrock K. et al., Nat. Med., 15(6), (2009), 623-625), lupus eritematoso sistémico (Hakkim A. et al., Proc. Nati. Acad. Sci. EE.UU., 107(21), (2010), 9813-9818 y Villanueva E. et al., J. Immunol., 187(1), (2011), 538-52), colitis ulcerosa (Savchenko A. et al., Pathol. Int., 61(5), (2011), 290-7), fibrosis quística, asma (Dworski R. et al., J. Allergy Clin. Immunol., 127(5), (2011), 1260-6), trombosis venosa profunda (Fuchs T. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. EE.UU., 107(36), (2010), 15880-5), periodontitis (Vitkov L. et al., Ultrastructural Pathol., 34(1), (2010), 25­ 30), septicemia (Clark S. R. et al., Nat. Med., 13(4), (2007), 463-9), apendicitis (Brinkmann V. et al., Science, 303, (2004), 1532-5), e ictus. Además, hay evidencia de que las NET pueden contribuir a la patología en enfermedades que afectan a la piel, por ejemplo, en el lupus eritematoso cutáneo (Villanueva E. et al., J. Immunol., 187(1), (2011), 538-52) y la psoriasis (Lin A. M. et al., J. Immunol., 187(1), (2011), 490-500), por lo que un inhibidor de pAD4 puede mostrar beneficios para combatir las enfermedades cutáneas NET, cuando se administra por vía sistémica o cutánea. Los inhibidores de PAD4 pueden afectar a funciones adicionales dentro de los neutrófilos y tienen una aplicabilidad más amplia a las enfermedades neutrófilas.
Los estudios han demostrado la eficacia de los inhibidores de PAD como herramienta (por ejemplo, cloroamidina) en varios modelos animales de enfermedad, incluida la artritis inducida por colágeno (Willis V. C. et al., J. Immunol., 186(7), (2011), 4396-4404), colitis experimental inducida por dextrano sulfato sódico (DSS) (Chumanevich A. A. et al., Am. J. Physiol. Gastrointest. LiverPhysiol., 300(6), (2011 ), G929-G938), reparación de la médula espinal (Lange S. et al., Dev. Biol., 355(2), (2011), 205-14) y encefalomielitis autoinmune experimental (EAE). El informe de colitis DSS también demuestra que la cloroamidina impulsa la apoptosis de las células inflamatorias tanto in vitro como in vivo, lo que sugiere que los inhibidores de PAD4 pueden ser eficaces de manera más general en enfermedades inflamatorias generalizadas.
Los inhibidores de PAD4 también son útiles en el tratamiento de cánceres (Slack.J. L. et al., Cell. Mol. Life Sci., 68(4), (2011), 709-720). Se ha demostrado la sobreexpresión de PAD4 en numerosos cánceres (Chang X. et al., b Mc Cancer, 9, (2009), 40). Se ha sugerido un papel antiproliferativo para los inhibidores de PAD4 a partir de la observación de que PAD4 citrulina residuos de arginina en histonas en los promotores de genes diana de p53 tales como p21, que están implicados en la detención del ciclo celular y la inducción de apoptosis (Li P. et al., Mol. Cell Biol., 28(15), (2008), 4745-4758).
El papel mencionado anteriormente de PAD4 en la deiminación de residuos de arginina en histonas puede ser indicativo de un papel de PAD4 en la regulación epigenética de la expresión génica. PAD4 es el miembro primario de la familia PAD que se observa que reside en el núcleo, así como y en el citoplasma. La evidencia preliminar de que PAD4 puede actuar como una histona desmetiliminasa, así como una deiminasa es inconsistente y no está probada. Sin embargo, puede reducir la metilación de la histona-arginina (y, por tanto, la regulación epigenética asociada con esta marca) indirectamente a través del agotamiento de los residuos de arginina disponibles mediante la conversión en citrulina. Los inhibidores de PAD4 son útiles como herramientas epigenéticas o terapéuticas para afectar a la expresión de diversos genes diana en entornos de enfermedad adicionales. A través de dichos mecanismos, los inhibidores de PAD4 también pueden ser eficaces para controlar los niveles de citrulinación en las células madre y, por lo tanto, pueden afectar terapéuticamente al estado de pluripotencia y el potencial de diferenciación de diversas células madre incluyendo, pero sin limitación, células madre embrionarias, células madre neuronales, células madre hematopoyéticas y células madre cancerosas. El documento US 2015/175600 desvela derivados de benzoimidazol útiles para tratar enfermedades mediadas por PAD4. Por consiguiente, sigue existiendo la necesidad insatisfecha de identificar y desarrollar inhibidores de PAD4 para el tratamiento de trastornos mediados por PAD4.
Sumario de la invención
Se ha encontrado ahora que los compuestos de fórmula I son útiles como inhibidores de PAD4:
Figure imgf000003_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde cada uno de R1, R2, R3, n y el Anillo A es como se define y se describe en el presente documento.
También se ha encontrado que los compuestos de fórmula I son útiles como inhibidores de PAD4:
Figure imgf000003_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde cada uno de R1, R2, R3, el Anillo A, X y n es como se define y se describe en el presente documento.
En algunas realizaciones, un compuesto proporcionado demuestra selectividad por PAD4 con respecto a PAD2. La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticamente aceptables que comprenden un compuesto proporcionado. Los compuestos proporcionados son útiles en el tratamiento de diversos trastornos asociados con PAD4. Dichos trastornos se describen en detalle en el presente documento e incluyen, por ejemplo, artritis reumatoide, vasculitis, lupus eritematoso sistémico, colitis ulcerosa, cáncer, fibrosis quística, asma, lupus eritematoso cutáneo y psoriasis.
Descripción detallada de la invención
1. Descripción general de ciertos aspectos de la invención
En algunas realizaciones, dichos compuestos incluyen los de las fórmulas descritas en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde cada variable es como se define en el presente documento y se describe en las realizaciones. En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I:
Figure imgf000004_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
R1 es hidrógeno, -CN, -OR, o alifático Ci-6 opcionalmente sustituido con 1-4 grupos seleccionados entre flúor, -CN u OR;
R2 es hidrógeno o alifático C1-10 opcionalmente sustituido con 1-5 grupos seleccionados entre flúor, -CN u -OR; el Anillo A es
Figure imgf000004_0002
en donde el Anillo A está opcionalmente sustituido con 1-4 grupos seleccionados entre flúor, -CN, -OR o alifático Ci-6 opcionalmente sustituido con 1-3 átomos de flúor;
cada R3 es independientemente halógeno, -CN, -R u -OR;
n es 0-3; y
cada R es independientemente hidrógeno o alifático Ci-6 opcionalmente sustituido con 1-3 átomos de flúor.
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I’ :
Figure imgf000004_0003
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
R1 es hidrógeno, -CN, -OR,
Figure imgf000004_0004
o alifático Ci-6 opcionalmente sustituido con 1-4 grupos seleccionados entre flúor, -CN u OR;
R2 es hidrógeno o alifático C1-10 opcionalmente sustituido con 1-5 grupos seleccionados entre flúor, -CN u -OR; el Anillo A es
Figure imgf000005_0001
en donde el Anillo A está opcionalmente sustituido con 1-4 grupos seleccionados entre flúor, -CN, -OR o alifático C i-6 opcionalmente sustituido con 1-3 átomos de flúor;
cada R3 es independientemente halógeno, -CN, -R u -OR;
X es C o N;
n es 0-3; y
cada R es independientemente hidrógeno o alifático C1--6 opcionalmente sustituido con -OH o 1-3 átomos de flúor.
2. Definiciones
Los compuestos de la presente invención incluyen los descritos generalmente en el presente documento, y se ilustran adicionalmente mediante las clases, subclases y especies divulgadas en el presente documento. Como se usa en el presente documento, se aplicarán las siguientes definiciones a menos que se indique lo contrario. Para los fines de la presente invención, los elementos químicos se identifican de acuerdo con la Tabla Periódica de los Elementos, versión CAS, "Handbook of Chemistry and Physics", 75a ed. Adicionalmente, se describen principios generales de química orgánica en "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999 y "March's Advanced Organic Chemistry", 5 a ed., Ed.: Smith, M. B. y March, J., John Wiley y Sons, Nueva York: 2001, cuyos contenidos al completo se incorporan en el presente documento por referencia.
El término "alifático" o la expresión "grupo alifático", como se usa en el presente documento, se refiere a una cadena de hidrocarburo de cadena lineal (es decir, no ramificada) o ramificada, sustituida o sin sustituir que está completamente saturada o que contiene una o más unidades de insaturación, o un hidrocarburo monocíclico o un hidrocarburo bicíclico que está completamente saturado o que contiene una o más unidades de insaturación, pero que no es aromático (también denominado en el presente documento como "carbociclo", "cicloalifático" o "cicloalquilo"), que tiene un único punto de unión al resto de la molécula. A menos que se especifique de otro modo, los grupos alifáticos contienen 1-6 átomos de carbono alifáticos. En algunas realizaciones, los grupos alifáticos contienen 1-5 átomos de carbono alifáticos. En otras realizaciones, los grupos alifáticos contienen 1-4 átomos de carbono alifáticos. En aún otras realizaciones, los grupos alifáticos contienen 1-3 átomos de carbono alifáticos y en otras realizaciones más, los grupos alifáticos contienen 1-2 átomos de carbono alifáticos. En algunas realizaciones, "cicloalifático" (o "carbociclo" o "cicloalquilo") se refiere a un hidrocarburo monocíclico C3-C6 que está completamente saturado o que contiene una o más unidades de insaturación, pero que no es aromático, que tiene un único punto de unión al resto de la molécula. Los grupos alifáticos adecuados incluyen, pero sin limitación, grupos alquilo, alquenilo, alquinilo lineales o ramificados, sustituidos o no sustituidos, e híbridos de los mismos tales como (cicloalquil)alquilo, (cicloalquenil)alquilo o (cicloalquil)alquenilo.
Como se usa en el presente documento, la expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a las sales que son, dentro del alcance del criterio médico razonable, adecuadas para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales inferiores sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica y similares, y son proporcionadas con una relación beneficio/riesgo razonable. Se conocen bien en la técnica sales farmacéuticamente aceptables. Por ejemplo, S. M. Berge et al., describen detalladamente sales farmacéuticamente aceptables en J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19, incorporada por referencia en el presente documento. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la presente invención incluyen las obtenidas a partir de ácidos y bases inorgánicos y orgánicos adecuados. Los ejemplos de sales de adición de ácidos no tóxicas farmacéuticamente aceptables son las sales de un grupo amino formadas con ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y ácido perclórico o con ácidos orgánicos, tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico o ácido malónico, o usando otros métodos usados en la técnica, tales como intercambio iónico. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencenosulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, alcanforato, alcanforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etansulfonato, formiato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, yodhidrato, 2-hidroxi-etanosulfonato, lactobionato, lactato, laurato, lauril sulfato, malato, maleato, malonato, metansulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluensulfonato, undecanoato, valerato, y similares.
Las sales derivadas de bases adecuadas incluyen sales de metales alcalinos, metales alcalinotérreos, de amonio y N+(alquilo Ci-4)4. Las sales de metales alcalinos o alcalinotérreos representativas incluyen sodio, litio, potasio, calcio, magnesio, y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables adicionales incluyen, cuando sea adecuado, cationes de amonio no tóxico, de amonio cuaternario y de amina formados usando contraiones, tales como haluro, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, sulfonato de alquilo inferior y sulfonato de arilo.
Salvo que se especifique lo contrario, se entiende que las estructuras representadas en el presente documento también pretenden incluir todas las formas isoméricas (por ejemplo, enantioméricas, diastereoméricas y geométricas (o conformacionales)) de la estructura; por ejemplo, las configuraciones R y S para cada centro asimétrico, isómeros de doble enlace Z y E e isómeros conformacionales Z y E. Por lo tanto, los isómeros estereoquímicos individuales, así como las mezclas enantioméricas, diastereoméricas y geométricas (o conformacionales) de los presentes compuestos están dentro del alcance de la invención. Salvo que se especifique lo contrario, todas las formas tautoméricas de los compuestos de la invención están dentro del alcance de la invención. Adicionalmente, salvo que se especifique lo contrario, las estructuras representadas en el presente documento también pretenden incluir los compuestos que difieren únicamente en la presencia de uno o más átomos isotópicamente enriquecidos. Por ejemplo, los compuestos que tienen las estructuras presentes incluyendo la sustitución de hidrógeno por deuterio o tritio, o la sustitución de un carbono por un carbono enriquecido en 13C o 14C están dentro del alcance de la presente invención. Dichos compuestos son útiles, por ejemplo, como herramientas de análisis, como sondas en ensayos biológicos o como agentes terapéuticos de acuerdo con la presente invención.
Las expresiones "afinidad medible" e "inhibir de forma medible", como se usan en el presente documento, significan un cambio medible en la actividad de PAD4 entre una muestra que comprende un compuesto de la presente invención, o composición del mismo, y PAD4, y una muestra equivalente que comprende PAD4 en ausencia de dicho compuesto o composición del mismo.
3. Descripción de compuestos a modo de ejemplo
De acuerdo con un aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I:
Figure imgf000006_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
R1 es hidrógeno, -CN, -OR, o alifático Ci-6 opcionalmente sustituido con 1-4 grupos seleccionados entre flúor, -CN u OR;
R2 es hidrógeno o alifático C1-10 opcionalmente sustituido con 1-5 grupos seleccionados entre flúor, -CN u -OR; el Anillo A es
Figure imgf000006_0002
en donde el Anillo A está opcionalmente sustituido con 1-4 grupos seleccionados entre flúor, -CN, -OR o alifático Ci-6 opcionalmente sustituido con 1-3 átomos de flúor;
cada R3 es independientemente halógeno, -CN, -R u -OR;
n es 0-3; y
cada R es independientemente hidrógeno o alifático Ci-6 opcionalmente sustituido con 1-3 átomos de flúor.
De acuerdo con otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I’ :
Figure imgf000007_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
R1 es hidrógeno, -CN, -OR,
Figure imgf000007_0002
o alifático Ci-6 opcionalmente sustituido con 1-4 grupos seleccionados entre flúor, -CN u OR;
R2 es hidrógeno o alifático C1-10 opcionalmente sustituido con 1-5 grupos seleccionados entre flúor, -CN u -OR; el Anillo A es
Figure imgf000007_0003
en donde el Anillo A está opcionalmente sustituido con 1-4 grupos seleccionados entre flúor, -CN, -OR o alifático Ci-6 opcionalmente sustituido con 1-3 átomos de flúor;
cada R3 es independientemente halógeno, -CN, -R u -OR;
X es C o N;
n es 0-3; y
cada R es independientemente hidrógeno o alifático Ci-6 opcionalmente sustituido con -OH o 1-3 átomos de flúor.
Como se ha definido anteriormente y se describe en el presente documento, R1 es hidrógeno, -CN, -OR, o alifático Ci-6 opcionalmente sustituido con 1-4 grupos seleccionados entre flúor, -CN u -OR. En algunas realizaciones, R1 es hidrógeno. En algunas realizaciones, R1 es alifático Ci-6 opcionalmente sustituido con 1-4 grupos seleccionados entre flúor, -CN u -OR. En algunas realizaciones, R1 es - CH2CH2OCH3. En algunas realizaciones, R1 es -CN. En algunas realizaciones, R1 es alifático C1-3. En algunas realizaciones, R1 es metilo. En algunas realizaciones, R1 es etilo. En algunas realizaciones, R1 es propilo. En ciertas realizaciones, R1 es alifático C1--3 sustituido con 1 ,2 o 3 átomos de flúor. En algunas realizaciones, R1 es alifático C1--3 sustituido con 2 o 3 átomos de flúor. En algunas realizaciones, R1 es -CH2CHF2. En algunas realizaciones, R1 es
Figure imgf000008_0001
En algunas realizaciones, R1 es
Figure imgf000008_0002
En ciertas realizaciones, R1 se selecciona de los presentados a continuación en la Tabla 1, a continuación.
Como se ha definido anteriormente y se describe en el presente documento, R2 es hidrógeno o alifático C1-10 opcionalmente sustituido con 1-5 grupos seleccionados entre flúor, -CN u -OR. En algunas realizaciones, R2 es hidrógeno. En algunas realizaciones, R2 es alifático C1-10 opcionalmente sustituido con 1-5 grupos seleccionados entre flúor, -CN u -OR. En algunas realizaciones, R2 es alifático C1-10. En algunas realizaciones, R2 es metilo. En algunas realizaciones, R2 es etilo. En algunas realizaciones, R2 es propilo. En algunas realizaciones, R2 es butilo. En algunas realizaciones, R2 es pentilo. En algunas realizaciones, R2 es hexilo. En algunas realizaciones, R2 es ciclopropilo. En algunas realizaciones, R2 es ciclobutilo. En algunas realizaciones, R2 es ciclopentilo. En algunas realizaciones, R2 es ciclohexilo. En algunas realizaciones, R2 es ciclopropilmetilo. En algunas realizaciones, R2 es ciclobutilmetilo. En algunas realizaciones, R2 es ciclopentilmetilo. En algunas realizaciones, R2 es ciclohexilmetilo. En algunas realizaciones, R2 es ciclopropiletilo. En algunas realizaciones, R2 es ciclobutiletilo. En algunas realizaciones, R2 es ciclopentiletilo. En algunas realizaciones, R2 es ciclohexiletilo.
En algunas realizaciones, R2 es alifático C1-10, opcionalmente sustituido con 1-5 átomos de flúor. En algunas realizaciones, R2 es alifático C1-10, sustituido con 1-5 átomos de flúor. En algunas realizaciones, R2 es alifático C1-10, sustituido con 1 átomo de flúor. En algunas realizaciones, R2 es alifático C1-10, sustituido con 2 átomos de flúor. En algunas realizaciones, R2 es alifático C1-10, sustituido con 3 átomos de flúor. En algunas realizaciones, R2 es alifático C1-10, sustituido con 4 átomos de flúor. En algunas realizaciones, R2 es alifático C1-10, sustituido con 5 átomos de flúor. En algunas realizaciones, R2 es metilo, sustituido con 1-3 átomos de flúor. En algunas realizaciones, R2 es trifluorometilo. En algunas realizaciones, R2 es etilo, sustituido con 1-5 átomos de flúor. En algunas realizaciones, R2 es 2,2,2-trifluoroetilo. En algunas realizaciones, R2 es -CH2CF2CH3. En algunas realizaciones, R2 es propilo, sustituido con 1-5 átomos de flúor. En algunas realizaciones, R2 es 3,3,3-trifluoropropilo. En algunas realizaciones, R2 es butilo, sustituido con 1-5 átomos de flúor. En algunas realizaciones, R2 es 4,4,4-trifluorobutilo. En algunas realizaciones, R2 es pentilo, sustituido con 1-5 átomos de flúor. En algunas realizaciones, R2 es 5,5,5-trifluoropentilo. En algunas realizaciones, R2 es hexilo, sustituido con 1-5 átomos de flúor. En algunas realizaciones, R2 es 6,6,6-trifluorohexilo. En ciertas realizaciones, R2 se selecciona de los presentados a continuación en la Tabla 1, a continuación.
Como se ha definido anteriormente, cada R3 es independientemente halógeno, -CN, -R u -OR. En algunas realizaciones, R3 es hidrógeno. En algunas realizaciones, cada R3 es independientemente halógeno o -CN. En algunas realizaciones, R3 es alifático C1-6 u -OR. En algunas realizaciones, R3 es -OCH3. En algunas realizaciones, R3 es -OCHF2. En algunas realizaciones, R3 es etilo. En algunas realizaciones, R3 es -CF3. En algunas realizaciones, R3 es -CHF2. En algunas realizaciones, R3 es -C(OH)(CH)2. En ciertas realizaciones, R3 se selecciona de los presentados a continuación en la Tabla 1, a continuación.
Como se ha definido anteriormente, el Anillo A es
Figure imgf000009_0007
en donde el Anillo A está opcionalmente sustituido con 1-4 grupos seleccionados entre flúor, -CN, -OR o alifático Ci-6 opcionalmente sustituido con 1-3 átomos de flúor.
En algunas realizaciones, el Anillo A se selecciona entre
Figure imgf000009_0001
En algunas realizaciones, el Anillo A es
Figure imgf000009_0002
En algunas realizaciones, el Anillo A es
Figure imgf000009_0003
En algunas realizaciones, el Anillo A es
Figure imgf000009_0004
En algunas realizaciones, el Anillo A es
Figure imgf000009_0005
En algunas realizaciones, el Anillo A es
Figure imgf000009_0006
En algunas realizaciones, el Anillo A es
En algunas realizaciones, el Anillo A es
Figure imgf000010_0006
En algunas realizaciones, el Anillo A es
o
Figure imgf000010_0001
En algunas realizaciones, el Anillo A es
Figure imgf000010_0002
En algunas realizaciones, el Anillo A es
Figure imgf000010_0003
En algunas realizaciones, el Anillo A es
Figure imgf000010_0004
En ciertas realizaciones, el Anillo A se selecciona de los presentados a continuación en la Tabla 1, a continuación. En algunas realizaciones, R1 es metilo, R2 es 2,2,2-trifluoroetilo, y el Anillo A es
Figure imgf000010_0005
En algunas realizaciones, R1 es etilo, R2 es ciclopropilmetilo, y el Anillo A es
Figure imgf000011_0001
En algunas realizaciones, R1 es metilo, R2 es 2,2,2-trifluoroetilo, y el Anillo A es
Figure imgf000011_0002
En algunas realizaciones, R1 es etilo, R2 es etilo, y el Anillo A es
Figure imgf000011_0003
En algunas realizaciones, R1 es metilo, R2 es 2,2,2-trifluoroetilo, y el Anillo A es
Figure imgf000011_0004
En algunas realizaciones, R1 es metilo, R2 es 2,2,2-trifluoroetilo, y el Anillo A es
Figure imgf000011_0005
En algunas realizaciones, R1 es metilo, R2 es ciclopropilmetilo, y el Anillo A es
Figure imgf000011_0006
En algunas realizaciones, R1 es metilo, R2 es ciclopropilmetilo, y el Anillo A es
Figure imgf000011_0007
Como se ha definido anteriormente y se describe en el presente documento, n es 0-3. En algunas realizaciones, n es 0. En algunas realizaciones, n es 1. En algunas realizaciones, n es 2. En algunas realizaciones, n es 3. En ciertas realizaciones, n se selecciona de los presentados a continuación en la Tabla 1, a continuación.
Como se describe en el presente documento, X es C o N. En algunas realizaciones, X es C. En algunas realizaciones, X es N. En ciertas realizaciones, X se selecciona de los presentados a continuación en la Tabla 1, a continuación. En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula I o de fórmula I’ se selecciona de los representados a continuación en la Tabla 1.
Tabla 1. Compuestos a modo de ejemplo de Fórmula I y Fórmula I’
Figure imgf000012_0001
Figure imgf000013_0001
Figure imgf000014_0001
Figure imgf000015_0001
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000017_0001
En ciertas realizaciones, la presente invención proporciona cualquier compuesto descrito anteriormente y en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto como se representa en la Tabla 1, anterior, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona cualquier compuesto descrito anteriormente y en el presente documento en forma aislada.
4. Usos, formulación y administración
Composiciones farmacéuticamente aceptables
De acuerdo con otra realización, la invención proporciona una composición que comprende un compuesto de la presente invención o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo y un soporte, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable. La cantidad de compuesto en las composiciones de la presente invención es tal que es eficaz para inhibir de forma medible la PAD4, en una muestra biológica o en un paciente. En ciertas realizaciones, la cantidad de compuesto en las composiciones de la presente invención es tal que es eficaz para inhibir de forma medible la PAD4, en una muestra biológica o en un paciente. En ciertas realizaciones, una composición de la presente invención se formula para su administración a un paciente que necesita dicha composición. En algunas realizaciones, una composición de la presente invención se formula para su administración oral a un paciente.
El término "sujeto", como se usa en el presente documento, se usa indistintamente con el término "paciente" y significa un animal, preferentemente, un mamífero. En algunas realizaciones, un sujeto o paciente es un ser humano. En otras realizaciones, un sujeto (o paciente) es un sujeto (o paciente) veterinario. En algunas realizaciones, un sujeto (o paciente) veterinario es un sujeto canino, felino o equino.
La expresión "portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable" se refiere a un soporte, adyuvante o vehículo no tóxico que no destruye la actividad farmacológica del compuesto con el que se formula. Los transportadores, adyuvantes o vehículos farmacéuticamente aceptables que pueden usarse en las composiciones de la presente invención incluyen, pero sin limitación, intercambiadores iónicos, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas séricas, tales como albúmina sérica humana, sustancias tamponantes tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potasio, mezclas de glicéridos parciales de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, tales como sulfato de protamina, hidrogenofosfato disódico, hidrogenofosfato potásico, cloruro de sodio, sales de cinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, sustancias a base de celulosa, polietilenglicol, carboximetilcelulosa de sodio, poliacrilatos, ceras, polímeros en bloque de polietileno-polioxipropileno, polietilenglicol y lanolina.
Las composiciones de la presente invención pueden administrarse por vía oral, parenteral, mediante pulverización por inhalación, tópica, rectal, nasal, bucal, vaginal o mediante un depósito implantado. El término "parenteral", como se usa en el presente documento, incluye inyección subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraarticular, intrasinovial, intraesternal, intratecal, intrahepática, intralesional e intracraneal o técnicas de infusión. Preferentemente, las composiciones se administran por vía oral, intraperitoneal o intravenosa. Las formas inyectables estériles de las composiciones de la presente invención pueden ser una suspensión acuosa u oleaginosa. Estas suspensiones pueden formularse de acuerdo con técnicas conocidas en la materia usando agentes de dispersión o humectantes y agentes de suspensión adecuados. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico y parenteralmente aceptable, por ejemplo, en forma de una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse están el agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro de sodio. Además, los aceites no volátiles, estériles, se emplean convencionalmente como un disolvente o medio de suspensión.
Para este fin, puede emplearse cualquier aceite suave no volátil, incluyendo monoglicéridos o diglicéridos sintéticos. Los ácidos grasos, tales como ácido oleico y sus derivados de glicéridos, son útiles en la preparación de inyectables, como lo son los aceites naturales farmacéuticamente aceptables, tales como el aceite de oliva o el aceite de ricino, especialmente, en sus versiones polioxietiladas. Estas soluciones o suspensiones oleosas también pueden contener un diluyente o dispersante alcohólico de cadena larga, tal como carboximetilcelulosa o agentes dispersantes similares que se usan habitualmente en la formulación de formas de dosificación farmacéuticamente aceptables, incluyendo emulsiones y suspensiones. Otros tensioactivos usados habitualmente, tales como los Tween, Span y otros agentes emulsionantes o potenciadores de la biodisponibilidad que se usan habitualmente en la fabricación de formas de dosificación sólidas, líquidas u otras farmacéuticamente aceptables también pueden usarse con fines de formulación.
Las composiciones farmacéuticamente aceptables de la presente invención pueden administrarse por vía oral en cualquier forma de dosificación oralmente aceptable, incluyendo, pero sin limitación, cápsulas, comprimidos, suspensiones o soluciones acuosas. En el caso de los comprimidos para uso oral, los soportes comúnmente usados incluyen lactosa y almidón de maíz. Normalmente, también se añadan agentes lubricantes, tales como el estearato de magnesio. Para la administración oral en forma de cápsula, los diluyentes útiles incluyen lactosa y almidón de maíz deshidratado. Cuando se necesitan suspensiones acuosas para uso oral, el principio activo se combina con agentes emulsionantes y de suspensión. Si se desea, también se pueden añadir ciertos agentes edulcorantes, saporíferos o colorantes.
Como alternativa, las composiciones farmacéuticamente aceptables de la presente invención pueden administrarse en forma de supositorios para administración rectal. Estos pueden prepararse mezclando el agente con un excipiente no irritante adecuado que es sólido a temperatura ambiente, pero líquido a temperatura rectal y, por lo tanto, se derretirá en el recto para liberar el fármaco. Dichos materiales incluyen manteca de cacao, cera de abeja y polietilenglicoles.
Las composiciones farmacéuticamente aceptables de la presente invención también pueden administrarse por vía tópica, especialmente cuando la diana de tratamiento incluye áreas u órganos fácilmente accesibles mediante aplicación tópica, incluyendo enfermedades de los ojos, la piel o el tracto intestinal inferior. Las formulaciones tópicas adecuadas se preparan fácilmente para cada una de estas áreas u órganos.
La aplicación tópica para el tracto intestinal inferior puede lograrse en una formulación de supositorio rectal (véase lo anterior) o en una formulación de enema adecuada. También pueden usarse parches transdérmicos por vía tópica.
Para aplicaciones tópicas, las composiciones farmacéuticamente aceptables proporcionadas pueden formularse en un ungüento adecuado que contiene el componente activo suspendido o disuelto en uno o más soportes. Los soportes para administración tópica de los compuestos de la presente invención incluyen, pero sin limitación, aceite mineral, vaselina líquida, vaselina blanca, propilenglicol, polioxietileno, compuesto de polioxipropileno, cera emulsionante y agua. Como alternativa, las composiciones farmacéuticamente aceptables proporcionadas se pueden formular en una loción o crema adecuada que contiene los principios activos suspendidos o disueltos en uno o más soportes farmacéuticamente aceptables. Los soportes adecuados incluyen, pero sin limitación, aceite mineral, monoestearato de sorbitano, polisorbato 60, ésteres cetílicos de cera, alcohol cetearílico, 2-octildodecanol, alcohol bencílico y agua.
Para uso oftálmico, las composiciones farmacéuticamente aceptables proporcionadas pueden formularse como suspensiones micronizadas en solución salina estéril isotónica de pH ajustado o, preferentemente, como soluciones en solución salina estéril isotónica de pH ajustado, tanto con un conservante como sin él, tal como cloruro de benzalconio. Como alternativa, para usos oftálmicos, las composiciones farmacéuticamente aceptables pueden formularse en un ungüento, tal como vaselina.
Las composiciones farmacéuticamente aceptables de la presente invención también pueden administrarse por aerosol nasal o inhalación. Dichas composiciones se preparan de acuerdo con técnicas bien conocidas en la técnica de formulación farmacéutica y pueden prepararse en forma de soluciones en solución salina, empleando alcohol bencílico u otros conservantes adecuados, promotores de la absorción para mejorar la biodisponibilidad, fluorocarbonos y/u otros agentes solubilizantes o dispersantes convencionales.
Mucho más preferentemente, las composiciones farmacéuticamente aceptables de la presente invención se formulan para su administración oral. Dichas formulaciones pueden administrarse con o sin alimento. En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticamente aceptables de la presente invención se administran sin alimento. En otras realizaciones, las composiciones farmacéuticamente aceptables se administran con alimento.
Las composiciones farmacéuticamente aceptables de la presente invención pueden administrarse a seres humanos y otros animales por vía oral, rectal, parenteral, intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, tópica (en forma de polvos, ungüentos, o gotas), bucal, como un pulverizador oral o nasal, o similares, dependiendo de la gravedad de la infección que se trate. En ciertas realizaciones, los compuestos de la invención pueden administrarse por vía oral o parenteral a niveles de dosificación de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg y, preferentemente, de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 25 mg/kg, de peso corporal del sujeto al día, una o más veces al día, para obtener el efecto terapéutico deseado.
Las formas de dosificación líquidas para administración oral incluyen, pero sin limitación, emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires. Además de los compuestos activos, las formas de dosificación líquidas pueden contener diluyentes inertes usados habitualmente en la técnica, tales como, por ejemplo, agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites (en particular, aceites de semillas de algodón, cacahuete, maíz, germen, oliva, ricino y sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitano, y mezclas de los mismos. Además de diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir adyuvantes, tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, edulcorantes, agentes saporíferos y perfumantes.
Las preparaciones inyectables, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleosas inyectables estériles pueden formularse según la técnica conocida usando agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución, suspensión o emulsión inyectable estéril en un diluyente o disolvente atóxico por vía parenteral aceptable, por ejemplo, como una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse están el agua, solución de Ringer, U.S.P. y solución de cloruro de sodio isotónica. Además, los aceites no volátiles, estériles, se emplean convencionalmente como un disolvente o medio de suspensión. Para este fin, puede emplearse cualquier aceite no volátil suave, incluyendo mono o diglicéridos sintéticos. Además, se usan ácidos grasos tales como ácido oleico en la preparación de inyectables.
Las formulaciones inyectables pueden esterilizarse, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro de retención de bacterias o mediante incorporación de agentes esterilizantes en forma de composiciones sólidas estériles que pueden disolverse o dispersarse en agua estéril u otro medio inyectable estéril antes de su uso.
Para prolongar el efecto de un compuesto de la presente invención, es deseable con frecuencia ralentizar la absorción del compuesto de inyección subcutánea o intramuscular. Esto puede lograrse mediante el uso de una suspensión líquida de material cristalino o amorfo poco hidrosoluble. La velocidad de absorción del compuesto depende entonces de su velocidad de disolución que, a su vez, puede depender del tamaño del cristal y de la forma cristalina. Como alternativa, se realiza absorción retardada de una forma de compuesto administrado por vía parenteral disolviendo o suspendiendo el compuesto en un vehículo oleoso. Las formas de depósito inyectables se preparan formando matrices microencapsuladas del compuesto en polímeros biodegradables tales como polilactida-poliglicólido. Dependiendo de la relación de compuesto con respecto a polímero y de la naturaleza del polímero concreto empleado, se puede controlar la velocidad de liberación del compuesto. Los ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli(ortoésteres) y poli(anhídridos). También se preparan formulaciones de depósito inyectables inmovilizando el compuesto en liposomas o microemulsiones que son compatibles con los tejidos corporales.
Las composiciones para administración rectal o vaginal son, preferentemente, supositorios que pueden prepararse mezclando los compuestos de la presente invención con excipientes o soportes adecuados no irritantes, tales como manteca de cacao, polietilenglicol o una cera para supositorios que son sólidos a temperatura ambiente pero líquidos a temperatura corporal y, por lo tanto, se derretirán en el recto o en la cavidad vaginal y liberarán el compuesto activo.
Las formas de dosificación sólidas para administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos y gránulos. En dichas formas de dosificación sólidas, el compuesto activo se mezcla con al menos un excipiente o soporte inerte, farmacéuticamente aceptable, tal como citrato de sodio o fosfato de dicalcio y/o a) cargas o diluyentes tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico, b) aglutinantes, tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polvinilpirrolidona, sacarosa y acacia, c) humectantes tales como glicerol, d) agentes disgregantes tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de patata o tapioca, ácido algínico, determinados silicatos y carbonato de sodio, e) agentes retardantes de la solución, tales como parafina, f) aceleradores de la absorción, tales como compuestos de amonio cuaternario, g) agentes humectantes, tales como, por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol, h) absorbentes, tales como caolín y arcilla bentonítica e i) lubricantes, tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, lauril sulfato de sodio y mezclas de los mismos. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, la forma de dosificación también puede comprender agentes tamponantes.
También pueden emplearse composiciones sólidas de tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina de relleno blando y duro usando excipientes tales como lactosa o azúcar de la leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares. Las formas de dosificación sólidas de comprimidos, grageas, cápsulas, píldoras y gránulos pueden prepararse con recubrimientos y cubiertas, tales como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de la formulación farmacéutica. Opcionalmente, pueden contener agentes opacificantes y también pueden tener una composición que libere el principio o los principios activos solo, o preferentemente, en una parte determinada del tracto intestinal, opcionalmente, de manera retardada. Los ejemplos de composiciones de inclusión que pueden usarse incluyen sustancias poliméricas y ceras. También pueden emplearse composiciones sólidas de tipo similar como cargas en cápsulas rellenas de gelatina blanda y dura usando excipientes tales como lactosa o azúcar de la leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares.
Los compuestos activos también pueden estar en forma microencapsulada con uno o más excipientes, como se ha indicado anteriormente. Las formas de dosificación sólidas de comprimidos, grageas, cápsulas, píldoras y gránulos pueden prepararse con recubrimientos y cubiertas, tales como recubrimientos entéricos, recubrimientos de control de la liberación y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de la formulación farmacéutica. En dichas formas de dosificación sólidas, el compuesto activo puede mezclarse con al menos un diluyente inerte tal como sacarosa, lactosa o almidón. Dichas formas de dosificación también pueden comprender, como es práctica normal, sustancias adicionales distintas de los diluyentes inertes, por ejemplo, lubricantes para la formación de comprimidos y otros adyuvantes para la formación de comprimidos, tales como estearato de magnesio y celulosa microcristalina. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, las formas de dosificación también pueden comprender agentes tamponantes. Opcionalmente, pueden contener agentes opacificantes y también pueden tener una composición que libere el principio o los principios activos solo, o preferentemente, en una parte determinada del tracto intestinal, opcionalmente, de manera retardada. Los ejemplos de composiciones de inclusión que pueden usarse incluyen sustancias poliméricas y ceras.
Las formas de dosificación para administración tópica y/o transdérmica de un compuesto de la presente invención incluyen ungüentos, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, soluciones, pulverizaciones, inhalantes o parches. El componente activo se mezcla en condiciones estériles con un soporte farmacéuticamente aceptable y cualquier conservante o tampón necesario, según sea necesario. Las formulaciones oftálmicas, gotas óticas y/o colirios también están incluidos en el alcance de la presente invención. Adicionalmente, la presente invención contempla el uso de parches transdérmicos, que tienen la ventaja añadida de proporcionar un suministro controlado de un compuesto al organismo. Dichas formas de dosificación pueden prepararse disolviendo o dispensando el compuesto en el medio adecuado. También pueden usarse potenciadores de la absorción para aumentar el flujo del compuesto a través de la piel. La velocidad puede controlarse proporcionando una membrana de control de la velocidad o dispersando el compuesto en una matriz polimérica o gel.
La cantidad de los compuestos de la presente invención que puede combinarse con los materiales soportes para producir una composición en una forma monodosis variará dependiendo del huésped tratado, del modo particular de administración. Preferentemente, las composiciones proporcionadas deben formularse de tal manera que se pueda administrar una dosificación de entre 0,01 - 100 mg/kg de peso corporal/día del inhibidor a un paciente que recibe estas composiciones.
Un compuesto de la presente invención se puede administrar en solitario o en combinación con uno o más de otros compuestos terapéuticos, adoptando la posible terapia de combinación la forma de combinaciones fijas o la administración de un compuesto de la invención y uno o más de otros compuestos terapéuticos que se escalonan o se administran independientemente entre sí, o la administración combinada de combinaciones fijas y uno o más de otros compuestos terapéuticos. Un compuesto de la presente invención puede administrarse además especialmente para terapia tumoral en combinación con quimioterapia, radioterapia, inmunoterapia, fototerapia, intervención quirúrgica, o una combinación de estas. La terapia a largo plazo es igualmente posible como lo es la terapia adyuvante en el contexto de otras estrategias de tratamiento, como se ha descrito anteriormente. Otros tratamientos posibles son la terapia para mantener el estado del paciente después de la regresión tumoral, o incluso quimioterapia preventiva, por ejemplo, en pacientes en riesgo.
Esos agentes adicionales pueden administrarse por separado de una composición que contiene el compuesto de la invención, como parte de un régimen de dosificación múltiple. Como alternativa, estos agentes pueden ser parte de una forma de dosificación unitaria, mezclados junto con un compuesto de la presente invención en una única composición. Si se administran como parte de un régimen de dosificación múltiple, los dos principios activos pueden suministrarse de forma simultánea, secuencialmente, o dentro de un periodo de tiempo entre sí, normalmente dentro de cinco horas entre sí.
Como se usa en el presente documento, el término "combinación", "combinado", y términos relacionados se refieren a la administración simultánea o secuencial de agentes terapéuticos de acuerdo con la presente invención. Por ejemplo, un compuesto de la presente invención se puede administrar con otro agente terapéutico de forma simultáneamente o secuencial en formas de dosificación unitarias individuales o conjuntamente en una única forma de dosificación unitaria. Por consiguiente, la presente invención proporciona una forma de dosificación unitaria única que comprende un compuesto de la presente invención, un agente terapéutico adicional y un soporte, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable.
La cantidad tanto de un compuesto de la invención como de agente terapéutico adicional (en las composiciones que comprenden un agente terapéutico adicional como se describe anteriormente) que puede combinarse con los materiales soportes para producir una forma de dosificación única variará dependiendo del huésped tratado y del modo particular de administración. Preferentemente, las composiciones de la presente invención deben formularse de tal manera que se pueda administrar una dosificación de entre 0,01 - 100 mg/kg de peso corporal/día de un compuesto de la invención.
En las composiciones que comprenden un agente terapéutico adicional, ese agente terapéutico adicional y el compuesto de la presente invención pueden actuar de manera sinérgica. Por lo tanto, la cantidad de agente terapéutico adicional en dichas composiciones será inferior del necesario en una monoterapia usando solamente dicho agente terapéutico.
La cantidad de agente terapéutico adicional presente en las composiciones de la presente invención no será mayor que la cantidad que normalmente se administraría en una composición que comprende ese agente terapéutico como el único agente activo. Preferentemente, la cantidad de agente terapéutico adicional en las presentes composiciones divulgadas variará de aproximadamente el 50 % al 100 % de la cantidad normalmente presente en una composición que comprende ese agente como el único agente terapéuticamente activo.
Debe entenderse también que los regímenes de dosificación y tratamiento específicos para cualquier paciente concreto dependerán de diversos factores, incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la edad, el peso corporal, el estado de salud general, el sexo, la dieta, el tiempo de administración, la velocidad de excreción, la combinación farmacológica, y el criterio del médico a cargo del tratamiento, y la gravedad de la enfermedad concreta que se está tratando. La cantidad de un compuesto de la presente invención en la composición también variará dependiendo del compuesto concreto en composición.
Usos de compuestos y composiciones farmacéuticamente aceptables
Los compuestos y composiciones que se describen en el presente documento son generalmente útiles para la inhibición de PAD4.
La actividad de un compuesto utilizado en la presente invención como inhibidor de PAD4 puede ensayarse in vitro, in vivo o en una línea celular. Los ensayos in vitro incluyen ensayos que determinan la inhibición de PAD4. Las condiciones detalladas para ensayar un compuesto utilizado en la presente invención como inhibidor de PAD4 se exponen en los Ejemplos a continuación. En algunas realizaciones, un compuesto proporcionado inhibe PAD4 selectivamente en comparación con PAD2.
Como se usa en el presente documento, los términos "tratamiento" y "tratar", y la expresión "que trata" se refieren a revertir, aliviar, retrasar el inicio o inhibir la evolución de una enfermedad o trastorno, o de uno o más síntomas del mismo, como se describe en el presente documento. En algunas realizaciones, el tratamiento se puede administrar después de que se hayan desarrollado uno o más síntomas. En otras realizaciones, el tratamiento se puede administrar en ausencia de síntomas. Por ejemplo, el tratamiento se puede administrar a un individuo susceptible antes de la aparición de los síntomas (por ejemplo, a la vista de antecedentes de síntomas y/o a la vista de factores genéticos u otros factores de susceptibilidad). El tratamiento también puede continuar después de que los síntomas se hayan resuelto, por ejemplo, para prevenir o retrasar la recaída.
Los compuestos proporcionados son inhibidores de PAD4 y, por lo tanto, son útiles para tratar uno o más trastornos asociados con la actividad de PAD4. Por lo tanto, en ciertas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto de la presente invención, o una composición farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de un trastorno mediado por PAD4.
En ciertas realizaciones, un trastorno mediado por PAD4 es una enfermedad, afección o trastorno mediado por una actividad inapropiada de PAD4. En algunas realizaciones, un trastorno mediado por PAD4 se selecciona del grupo que consiste en artritis reumatoide, vasculitis, lupus eritematoso sistémico, colitis ulcerosa, cáncer, fibrosis quística, asma, lupus eritematoso cutáneo y psoriasis. En una realización adicional, el trastorno mediado por una actividad inapropiada de PAD4 es artritis reumatoide. En una realización adicional, el trastorno mediado por una actividad inapropiada de PAD4 es lupus sistémico. En una realización adicional, el trastorno mediado por una actividad inapropiada de PAD4 es vasculitis. En una realización adicional, el trastorno mediado por una actividad inapropiada de PAD4 es lupus eritematoso cutáneo. En una realización adicional, el trastorno mediado por una actividad inapropiada de PAD4 es psoriasis.
En una realización, se proporciona un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de la artritis reumatoide, vasculitis, lupus eritematoso sistémico, colitis ulcerosa, cáncer, fibrosis quística, asma, lupus eritematoso cutáneo o psoriasis.
En una realización, se proporciona un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de la artritis reumatoide. En una realización, se proporciona un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento del lupus sistémico. En una realización, se proporciona un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de la vasculitis. En una realización, se proporciona un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento del lupus eritematoso cutáneo. En una realización, se proporciona un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de la psoriasis.
En algunas realizaciones, un trastorno mediado por PAD4 se selecciona del grupo que consiste en lesión pulmonar inducida por ácido, acné (PAPA, síndrome de artritis piógena estéril, pioderma gangrenoso y acné, Pyogenic Arthritis, Pyoderma angrenosum and Acne), leucemia linfocítica aguda, síndrome de dificultad respiratoria agudo, enfermedad de Addison, hiperplasia suprarrenal, insuficiencia adrenocortical, envejecimiento, SIDA, hepatitis alcohólica, enfermedad de hígado alcohólico, asma inducida por alérgenos, aspergilosis broncopulmonar alérgica, conjuntivitis alérgica, alopecia, enfermedad de Alzheimer, amiloidosis, esclerosis lateral amiotrópica, y pérdida de peso, angina de pecho, angioedema, displasia ectodérmica anhidrótica-ID, espondilitis anquilosante, inflamación del segmento anterior, síndrome antifosfolípido, estomatitis aftosa, apendicitis, artritis, asma, ateroesclerosis, dermatitis atópica, enfermedades autoinmunes, hepatitis autoinmune, inflamación inducida por picadura de abeja, enfermedad de Behcet, síndrome de Behcet, parálisis de Bell, beriliosis, síndrome de Blau, dolor de huesos, bronquiolitis, quemaduras, bursitis, cáncer, hipertrofia cardíaca, síndrome del túnel carpiano, trastornos catabólicos, cataratas, aneurisma cerebral, inflamación inducida por irritantes químicos, corioretinitis, insuficiencia cardiaca crónica, enfermedad pulmonar crónica del prematuro, leucemia linfocítica crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, colitis, síndrome de dolor regional complejo, enfermedad del tejido conjuntivo, úlcera corneal, enfermedad de Crohn, síndromes periódicos asociados a la criopirina, criptococosis, fibrosis quística, deficiencia del antagonista del receptor de interleucina-1 (DIRA, Deficiency of the Interleukin-1-Receptor Antagonist), dermatitis, endotoxemia de dermatitis, dermatomiositis, glioma pontino intrínseco difuso, endometriosis, endotoxemia, epicondilitis, eritroblastopenia, polineuropatía amiloidótica familiar, urticaria familiar por frío, fiebre mediterránea familiar, retraso del crecimiento fetal, glaucoma, enfermedad glomerular, nefritis glomerular, gota, artritis gotosa, enfermedad del injerto contra huésped, enfermedades intestinales, lesión craneal, dolor de cabeza, pérdida de audición, cardiopatía, anemia hemolítica, púrpura de Henoch-Scholein, hepatitis, síndrome de fiebre periódica hereditaria, herpes zóster y simple, VIH-1, enfermedad de Hodgkin, enfermedad de Huntington, enfermedad de la membrana hialina, hiperamonemia, hipercalcemia, hipercolesterolemia, hiperinmunoglobulinemia D con fiebre recurrente (HIDS, HyperImmunoglobulin D Syndrome), anemias hipoplásicas y otras, anemia hipoplásica, púrpura trombocitopénica idiopática, incontinencia pigmentaria, mononucleosis infecciosa, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad pulmonar inflamatoria, neuropatía inflamatoria, dolor inflamatorio, inflamación inducida por picadura de insecto, iritis, inflamación inducida por irritantes, isquemia/reperfusión, artritis reumatoide juvenil, queratitis, enfermedad renal, lesión renal causada por infecciones parasitarias, profilaxis del rechazo del trasplante de riñón, leptospiriosis, leucemia, síndrome de Loeffler, lesión pulmonar, lupus, nefritis por lupus, linfoma, meningitis, mesotelioma, enfermedad mixta del tejido conjuntivo, síndrome de Muckle-Wells (urticaria, sordera, amiloidosis), esclerosis múltiple, pérdida muscular, distrofia muscular, miastenia grave, miocarditis, micosis fungoide, síndrome mielodisplásico, miositis, sinusitis nasal, enterocolitis necrotizante, enfermedad inflamatoria multisistémica de inicio neonatal (NOMID, Neonatal Onset Multisystem Inflammatory Disease), síndrome nefrótico, neuritis, enfermedades neuropatológicas, asma no inducida por alérgenos, obesidad, alergia ocular, neuritis óptica, trasplante de órgano, osterartritis, otitis media, enfermedad de Paget, dolor, pancreatitis, enfermedad de Parkinson, pénfigo, pericarditis, fiebre periódica, periodontitis, endometriosis peritoneal, tos ferina, faringitis y adenitis (síndrome PFAPA, Síndrome de fiebre periódica, estomatitis aftosa, faringitis y adenitis cervical, Syndrome of periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis, and adenitis), inflamación inducida por irritantes vegetales, neumonía, neumonitis, infección por Pneumocystis, inflamación inducida por hiedra venenosa/aceite de urushiol, poliarteritis nodosa, policondritis, enfermedad renal poliquística, polimiositis, psoriasis, enfermedades de estrés psicosocial, enfermedad pulmonar, hipertensión pulmonar, fibrosis pulmonar, pioderma gangrenoso, artritis estéril piógena, enfermedad renal, enfermedad retinal, carditis reumática, enfermedad reumática, artritis reumatoide, sarcoidosis, seborrea, septicemia, dolor grave, células falciformes, anemia de células falciformes, enfermedad inducida por sílice, síndrome de Sjogren, dermatopatías, apnea del sueño, tumores sólidos, lesión de la médula espinal, síndrome de Stevens-Johnson, ictus, hemorragia subaracnoidea, quemadura solar, arteritis temporal, tenosinovitis, trombocitopenia, tiroiditis, trasplante de tejido, síndrome periódico asociado al receptor del TNF (TRAPS, TNF Receptor Associated Periodic Syndrome), toxoplasmosis, trasplante, lesión cerebral traumática, tuberculosis, diabetes tipo 1, diabetes tipo 2, colitis ulcerosa, urticaria, uveítis y granulomatosis de Wegener.
En una realización, la invención proporciona un compuesto proporcionado, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en terapia. En otra realización, la invención proporciona un compuesto proporcionado, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de un trastorno mediado por la actividad inapropiada de PAD4. En otra realización, la invención proporciona un compuesto proporcionado, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de la artritis reumatoide, vasculitis, lupus eritematoso sistémico, colitis ulcerosa, cáncer, fibrosis quística, asma, lupus eritematoso cutáneo o psoriasis. En otra realización, la invención proporciona un compuesto proporcionado, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de la artritis reumatoide. En otra realización, la invención proporciona un compuesto proporcionado, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento del lupus sistémico. En otra realización, la invención proporciona un compuesto proporcionado, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de la vasculitis. En otra realización, la invención proporciona un compuesto proporcionado, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento del lupus eritematoso cutáneo. En otra realización, la presente divulgación desvela un compuesto proporcionado, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de la psoriasis. En otra realización, la invención proporciona el uso de un compuesto proporcionado, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de un trastorno mediado por la actividad inapropiada de PAD4. En otra realización, la presente divulgación desvela el uso de un compuesto proporcionado, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de la artritis reumatoide, vasculitis, lupus eritematoso sistémico, colitis ulcerosa, cáncer, fibrosis quística, asma, lupus eritematoso cutáneo o psoriasis. En otra realización, la presente divulgación desvela el uso de un compuesto proporcionado, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de la artritis reumatoide. En otra realización, la presente divulgación desvela el uso de un compuesto proporcionado, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento del lupus sistémico. En otra realización, la presente divulgación desvela el uso de un compuesto proporcionado, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de la vasculitis. En otra realización, la presente divulgación desvela el uso de un compuesto proporcionado, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento del lupus eritematoso cutáneo. En otra realización, la presente divulgación desvela el uso de un compuesto proporcionado, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de la psoriasis. En una realización adicional, la presente divulgación desvela una composición farmacéutica para el tratamiento o la profilaxis de un trastorno mediado por la actividad inapropiada de PAD4 que comprende un compuesto proporcionado, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización adicional, la invención proporciona una composición farmacéutica para el tratamiento o la profilaxis de la artritis reumatoide, vasculitis, lupus eritematoso sistémico, colitis ulcerosa, cáncer, fibrosis quística, asma, lupus eritematoso cutáneo o psoriasis, que comprende un compuesto proporcionado, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización adicional, la invención proporciona una composición farmacéutica para el tratamiento o la profilaxis de la artritis reumatoide que comprende un compuesto proporcionado, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización adicional, la invención proporciona una composición farmacéutica para el tratamiento o la profilaxis del lupus sistémico que comprende un compuesto proporcionado, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización adicional, la invención proporciona una composición farmacéutica para el tratamiento o la profilaxis de la vasculitis que comprende un compuesto proporcionado, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización adicional, la invención proporciona una composición farmacéutica para el tratamiento o la profilaxis del lupus eritematoso cutáneo que comprende un compuesto proporcionado, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización adicional, la invención proporciona una composición farmacéutica para el tratamiento o la profilaxis de la psoriasis que comprende un compuesto proporcionado, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo
Todas las características de cada uno de los aspectos de la invención se aplican a todos los demás aspectos mutatis mutandis.
Con el fin de que la invención descrita en el presente documento se pueda entender de forma más completa, se exponen los siguientes ejemplos. Debe entenderse que estos ejemplos son únicamente para fines ilustrativos y no deben interpretarse como limitantes de la presente invención de ningún modo.
EJEMPLOS
Como se representa en los Ejemplos a continuación, en ciertas realizaciones a modo de ejemplo, los compuestos se preparan de acuerdo con los siguientes procedimientos generales. Se apreciará que, aunque los métodos generales representan la síntesis de ciertos compuestos de la presente invención, los siguientes métodos generales, y otros métodos conocidos por un experto en la técnica, pueden aplicarse a todos los compuestos y subclases y especies de cada uno de estos compuestos, como se describe en el presente documento.
Métodos de LCMS (cromatografía líquida de alta resolución acoplada a la espectrometría de masas, Liquid Chromatography-Mass Spectrometry) analítica:
Método A
MET/u-HPLC (cromatografía líquida de ultra-alta eficacia, Ultra-High Performance Liquid Chromatography) (Método a bajo pH durante 7 min)
Columna: Phenomenex Kinetex-XB C18, 2,1 mm x 100 mm, 1,7 |jm
Caudal: 0,6 ml/min
Fase móvil: A, Ácido fórmico (acuoso) al 0,1 % y B, Ácido fórmico (MeCN) al 0,1 %
Volumen de inyección: 3 j l
Temp.: 40 °C
Detección: 215 nm (nominal)
Tiempo de gradiente (minutos) - % de B
0,00 - 5
5,30 - 100
5,80 - 100
5,82 - 5
Método B
MET/CR/1600 (Método a alto pH durante 7 min)
Columna: Phenomenex Gemini C18, 2,0 mmx100 mm, 3 jm
Caudal: 0,5 ml/min
Fase móvil:
A: bicarbonato de amonio 2 mM en agua de calidad HPLC a pH 10
B: MeCN de calidad HPLC
Volumen de inyección: 3 j l
Temperatura: 50 °C
Detección: 215 nm
Tiempo de gradiente: (minutos) - % de B
0,0 - 5
5,50 - 100
5,90 - 100
5,92 - 5
9,00 - 5
Método C
METCR 1416 (Método a bajo pH Shimadzu durante 7 min)
Columna: Waters Atlantis dC18, 2,1 mmx100 mm, columna de 3 jm
Caudal: 0,6 ml/min
Fase móvil: A, Ácido fórmico (acuoso) al 0,1 % y B, Ácido fórmico (acetonitrilo) al 0,1 %
Volumen de inyección: 3 j l
Temp.: 40 °C
Detección: 215 nm (nominal)
Tiempo de gradiente (minutos) - % de B
0,00 - 5
5,00 - 100
5,40 - 100
5,42 - 5
Método D
METCR 1410 (Método a bajo pH Shimadzu durante 2 min)
Columna: Kinetex Core-Shell C18, 2,1 mmx50 mm, columna de 5 |jm
Caudal: 1,2 ml/min
Fase móvil: A, Ácido fórmico (acuoso) al 0,1 % y B, Ácido fórmico (acetonitrilo) al 0,1 %
Volumen de inyección: 3 j l
Temp.: 40 °C
Detección: 215 nm (nominal)
Tiempo de gradiente (minutos) - % de B
0,00 - 5
1,20 - 100
1.30 - 100
1.31 - 5
Método E
Método de HPLC preparativa quiral
Columna: Amy-C, 20 mm x 250 mm, columna de 5 jm
Caudal: 42 ml/min
Fase móvil: A, Ácido fórmico (acuoso) al 0,1 % y B, Ácido fórmico (acetonitrilo) al 0,1 %
Volumen de inyección: 250 j l
Temp.: ambiente
Detección: 215 nm (nominal)
Condiciones isocráticas: Heptano:IPA 1:1 (NH3 al 0,1 % v/v)
Método F
Métodos de análisis de pureza quiral
Columna: Amy-C, 4,6 mm x 250 mm, columna de 5 jm
Caudal: 1 ml/min
Volumen de inyección: 1,0 j l
Temp.: ambiente
Detección: 254 nm
Condiciones isocráticas: heptano:IPA 1:1 (NH3 al 0,1 % v/v)
Los compuestos de la presente invención se prepararon de acuerdo con el Esquema 1, a continuación.
Esquema 1
Figure imgf000026_0001
Síntesis de clorhidrato de 2-[1-(ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-3-metil-6-{octahidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-6-carbonil}-3H-imidazo[4,5-b]piridina EV-AT1623-001 (EOAI3440740)
Ácido 1-(ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxílico EV-AQ1977-001 - etapa 1
A una solución agitada de 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxilato de etilo (CAS 221675-35-0, 4,0 g, 21,03 mmol) en DMF (40 ml) a 0 °C, se añadió NaH (60 %, 0,95 g, 23,87 mmol) en porciones durante 5 min bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 45 min. Se añadió (bromometil)ciclopropano (2,45 ml, 25,24 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Se retiró el disolvente al vacío y el residuo se suspendió en THF (40 ml). A esta mezcla, se añadió hidróxido de sodio acuoso 5 M (20 ml, 100 mmol), y la mezcla se agitó a 50 °C durante 18 h. Se retiró el disolvente al vacío y el material restante se acidificó con ácido clorhídrico acuoso 5 M (20 ml) mientras se agitaba en un baño de hielo. La suspensión se agitó durante 10 min y luego el precipitado se recogió mediante filtración al vacío. El sólido se lavó con agua (2 x 100 ml) y se secó, obteniéndose 3,48 g (76,5 %) de ácido 1-(ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxílico EV-AQ1977-001 en forma de un polvo de color blanco. LCMS (método D): tiempo de retención 1,02 min, M/z = 217 (M 1).
2-[1 -(Ciclopropilmetil)-I H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-carboxilato de metilo EV-AT1616-001 - etapa 2
A una solución agitada de ácido 1-(cidopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxílico (EV-AQ1977-001, 700 mg, 3,24 mmol) en DMF seco (15 ml), se añadieron HATU (1,57 g, 4,05 mmol) y DIPEA (712 |jl, 4,05 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h antes de que el 5-amino-6-(metilamino)piridin-3-carboxilato de metilo (CAS 211915-53-6, 91 %, 709 mg, 3,56 mmol) se añadiera, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y a 50 °C durante 4 horas. Se añadió más 5-amino-6-(metilamino)piridin-3-carboxilato de metilo (91 %, 129 mg, 0,65 mmol) y se siguió agitando a 50 °C durante 16 h. Se retiró el disolvente al vacío, se disolvió el aceite marrón resultante en ácido acético (15 ml) y se calentó a 80 °C durante 10 h y a 70 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, obteniéndose un aceite marrón que se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (17-85 % de EtOAc/heptano), obteniéndose 650 mg (55,6 %) de 2-[1(ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-carboxilato de metilo EV-AT1616-001 en forma de un polvo amarillo. LCMS (método D): tiempo de retención 1,22 min, M/z = 362 (M 1).
Ácido 2-[1-(ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-carboxílico EV-AT1617-001 - etapa 3
A 2-[1- (ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b] piridin-2-il]-3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-carboxilato de metilo (EV- A AT1616-001,650 mg, 1,80 mmol) en MeOH (20 ml), se añadió NaOH 2 M (10 ml). La mezcla se agitó a 50 °C durante 3 h. Se retiró el disolvente al vacío y la solución acuosa turbia resultante se acidificó con HCl 5 M (5 ml) mientras se agitaba. Se siguió agitando durante 5 min, luego se recogió el precipitado mediante filtración al vacío, se lavó con agua (2 x 10 ml) y se secó, obteniéndose 610 mg (97,6 %) de ácido 2-[1-(ciclopropilmetil)-1 H-pirrolo [2,3-b]piridin-2-il]-3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-carboxílico EV-AT1617-001 en forma de un polvo amarillo pálido. LCMS (método D): tiempo de retención 1,11 min, M/z = 348 (M 1).
6-{2-[1 -(Ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-carbonil}-octahidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-carboxilato terc-butílico EV-AT1622-001 - etapa 4
Se trató una solución agitada de ácido 2-[1-(ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-3-metil-3H-imidazo 4,5-b] piridin-6-carboxílico (EV-AT1617-001, 100 mg, 0,29 mmol) y HATU (126 mg, 0,33 mmol) en DMSO (2,4 ml) y MeCN (1,5 ml) con DIPEA (61 j l , 0,35 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 2 h, luego se añadió octahidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-carboxilato terc-butílico (949559-11-9, 72 mg, 0,32 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 1,5 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con agua (0,3 ml) y se purificó mediante HPLC preparativa (método básico), obteniéndose 137 mg (84,8 %) de 6-{2-[1-(ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-carbonil}-octahidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-carboxilato íerc-butílico EV-AT1622-001 en forma de polvo blanco. LCMS (método D): tiempo de retención 1,34 min, M/z = 556 (M 1).
2-[1 -(Ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-3-metil-6-{octahidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-6-carbonil}-3H-imidazo[4,5-b]piridina EV-AT1623-001 (EOAI3440740) - etapa 5
Se añadió HCl 1,25 M en EtOH (0,5 ml) a una solución de 6-{2-[1-(ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-carbonil}-octahidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-carboxilato íerc-butílico (EV-AT1622-001, 99 %, 20 mg, 0,04 mmol) en EtOH (1 ml). Se agitó la mezcla de reacción a 50 °C durante 4 h, luego se concentró hasta un residuo blanco a presión reducida. Se liofilizó este material en agua (3 ml), obteniéndose 20,8 mg (cuantitativo) de clorhidrato de 2-[1-(ciclopropil-metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-3-metil-6-{octahidro-1H-pirrolo[2,3-c] piridin-6-carbonil}-3H-imidazo[4,5-b]piridina EV-AT1623-001 en forma de un polvo amarillo. LCMS (método A): tiempo de retención 1,79 min, M/z = 456 (M 1).
HPLC quiral para la obtención de (3aS,7aR)-6-{2-[1-(ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-carbonil}-octahidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-carboxilato terc-butílicoEV-AT1622-002 y (3aR,7aS)-6-{2-[1-(ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]pirídm-2-il]-3-metil-3H-imidazo[4,5-b]pirídm-6-carboml}-octahidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-carboxilato terc-butílico eV-AT 1622-003 - etapa 6
Se disolvieron 111 mg de 6-{2-[1-(ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-carbonil}-octahidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-carboxilato íerc-butílico EV-AT1622-001 hasta 14 mg/ml en metanol y luego se purificaron mediante HpLC quiral (método E), obteniéndose 48,4 mg (87,2 %) de (3aS,7aR)-6-{2-[1-(ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-carbonil}-octahidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-carboxilato íerc-butílico EV-AT1622-002 (estereoquímica absoluta asignada arbitrariamente) en forma de un polvo blanco y 48,4 mg (87,2 %) de (3aR,7aS)-6-{2-[1-(ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-carbonil}-octahidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-carboxilato íerc-butílico EV-AT 1622-003 (estereoquímica absoluta asignada arbitrariamente) en forma de un polvo blanco.
EV-AT1622-002 exceso enantiomérico: 97,9, tiempo de retención: 7,99 min (método F), LCMS (método A): tiempo de retención 3,51 min, M/z = 556 (M 1).
EV-AT1622-003 exceso enantiomérico: 96,9, tiempo de retención: 9,92 min (método F), LCMS (método A): tiempo de retención 3,51 min, M/z = 556 (M 1).
6-[(3aR,7aR)-Octahidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridm-6-carboml]-2-[1 -(ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]pirídm-2-il]-3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridina EV-AT1627-001 (e Oa i3441172, estereoquímica absoluta asignada arbitrariamente) - etapa 5
Se trató (3aS,7aR)-6-{2-[1-(ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-carbonil}-octahidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-carboxilato (EV-AT1622-002, 45 mg, 0,08 mmol) como en la etapa 5, Esquema 1, obteniéndose 33,9 mg (84,2 %) de clorhidrato de 6-[(3aR,7aR)-octahidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-6-carbonil]-2-[1-(cidopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridina EV-AT1627-001 en forma de un polvo amarillo. LCMS (método A): tiempo de retención 1,77 min, M/z = 456 (M 1).
6-[(3aS,7aS)-Octahidro-1 H-pirrolo[2,3-c]pirídm-6-carboml]-2-[1-(ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]pirídm-2-il]-3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridina EV-AT1628-001 (e Oa i3441173, estereoquímica absoluta asignada arbitrariamente) - etapa 5
Se trató (3aR,7aS)-6-{2-[1-(ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-carbonil}-octahidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-carboxilato terc-butílico (EV-AT1622-003, 45 mg, 0,08 mmol) como en la etapa 5, Esquema 1, obteniéndose 35,1 mg (87,2 %) de clorhidrato de 6-[(3aS,7aS)-octahidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-6-carbonil]-2-[1-(ciclopropilmetil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridina EV-AT1628-001 en forma de un polvo amarillo. LCMS (método A): tiempo de retención 1,79 min, M/z = 456 (M 1).
(1R,4R,7R)-2-{2-[1-(ciclopropilmetil)-6-(difluorometoxi)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-carbonil}-2-azabiciclo[2.2.l]heptan-7-amina EV-AY5721-002 (EOAI3470057, PLK-001205)
Sintetizado de acuerdo con los procedimientos descritos en el Esquema 1 a través de la síntesis de 1-(ciclopropilmetil)-6-(difluorometoxi)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxilato de metilo EV-AY2833-002 como se describe en el Esquema 1.1:
Esquema 1.1
Figure imgf000028_0001
Ácido 1-(ciclopropilmetil)-6-hidroxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxílico EV-AX5573-002 - etapa 1
Se combinaron 6-cloro-1-(ciclopropilmetil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxilato de metilo (EV-AY7167-001 sintetizado de acuerdo con el Esquema 1, (90 %, 1,45 g, 4,68 mmol), Pd2(dba)3 (214 mg, 0,23 mmol), fBu-BippyPhos (237 mg, 0,47 mmol) e hidróxido de potasio (788 mg, 14,0 mmol) en dioxano (7,0 ml) y agua (7,0 ml) en un tubo a presión. Se purgó la mezcla de reacción con nitrógeno durante 5 minutos, luego se selló el recipiente y se calentó a 70 °C durante 1,5 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y luego se filtró a través de papel de filtro de fibra de vidrio. El filtrado se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con EtOAc (30 ml). Se acidificó la capa acuosa a pH 5 con HCl 2 M, y se filtró el precipitado resultante y se secó, obteniéndose 0,80 g (62,2 %) de ácido 1-(ciclopropilmetil)-6-hidroxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxílico EV-AX5573-002 en forma de un polvo blanquecino. LCMS (método D): tiempo de retención 0,95 min, M/z = 233 (M 1).
1-(Ciclopropilmetil)-6-hidroxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxilato de metilo EV-AY4950-002 - etapa 2
Se añadió (diazometil)(trimetil)silano 2 M (1729 |jl en éter dietílico) a una suspensión agitada de ácido 1-(ciclopropilmetil)-6-hidroxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxílico (EV-AX5573-002, 73 %, 550 mg, 1,73 mmol) en tolueno anhidro (6,0 ml) y metanol (anhidro, 2,0 ml, 49,44 mmol) en atmósfera de nitrógeno. Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 1,5 h. Se añadió ácido acético (0,70 ml) hasta que desapareció el color amarillo brillante. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se trituró con DCM (5 ml). Se separó el sólido por filtración al vacío y se secó, produciendo 131 mg (28,1 %) de ácido 1-(ciclopropilmetil)-6-hidroxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxílico EV-AY4950-001 en forma de un sólido beige pálido. LCMS (método D): tiempo de retención 1,13 min, M/z = 247 (M 1).
1 -(CiclopropNmetN)-6-(difluorometoxi)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxilato de metilo EV-AY2833-002 - etapa 3
A una suspensión agitada de 1-(cidopropilmetil)-6-hidroxi-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxilato de metilo (EV-AY2828-001 sintetizado de acuerdo con las etapas 1 y 2, 672 mg, 2,73 mmol) en acetonitrilo (15,0 ml), se añadió ácido 2,2-difluoro-2-(fluorosulfonil)acético (0,71 ml, 6,82 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (0-100 % de EtOAc/heptano), obteniéndose 450 mg (55,7 %) de 1-(ciclopropilmetil)-6-(difluorometoxi)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxilato de metilo EV-AY2833-002 en forma de un sólido blanquecino. LCMS (método D): tiempo de retención 1,39 min, M/z = 297 (M 1).
2-(2-{6-[(1R,4R,7R)-7-Ammo-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboml]-3-metN-3H-imidazo[4,5-b]piridm-2-M}-1-(ciclopropilmetil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)propan-2-ol EV-AY7152-001 (EOAI3476164, PLK-001296)
Sintetizado de acuerdo con los procedimientos descritos en el Esquema 1 mediante la síntesis de 1 -(ciclopropilmetil)-6-(2-hidroxipropan-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxilato de metilo EV-AW6273-002 como se describe en el Esquema 1.2:
Esquema 1.2
Figure imgf000029_0001
6-Acetil-1-(ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxilato de metilo EV-AW6271-002 - etapa 1
A una solución de 6-cloro-1-(ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxilato de metilo (EV-AW6269-001, 90 %, 1,16 g, 3,93 mmol) en dioxano anhidro (3 ml), se añadieron (1-etoxietenil)estannano de tributilo (1,59 ml, 4,71 mmol), Xantphos (0,17 g, 0,29 mmol) y Pd2dba3 (0,09 g, 0,10 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a 90 °C durante 17 h. Se retiró el disolvente al vacío y se añadieron al residuo HCl 1 M (50 ml) y DCM (50 ml). Se agitó la mezcla bifásica durante 20 minutos, luego se separó la capa orgánica y se concentró al vacío. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (0-10 % de EtOAc/heptano), obteniéndose 0,512 g (47 %) de 6-acetil-1-(ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxilato de metilo EV-AW6271-002 en forma de un sólido blanquecino. Lc m S (método D): tiempo de retención 1,40 min, M/z = 273 (M 1).
1-(Ciclopropilmetil)-6-(2-hidroxipropan-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxilato de metilo EV-AW6273-002 -etapa 2
Se añadió gota a gota cloruro de metilmagnesio (3 M en THF, 642 |jl) a una solución agitada de 6-acetil-1-(ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxilato de metilo (EV-AW6271-002, 510 mg, 1,84 mmol) en THF seco (5 ml) a -78 °C. Se agitó la reacción a -78 °C durante 2,5 h. Se añadió más cloruro de metilmagnesio (3 M en THF, 61 j l) a -78 °C y se siguió agitando durante 30 minutos. Se interrumpió la reacción con agua (20 ml) y se retiró el THF al vacío. Se añadió HCl 1 M a la capa acuosa hasta pH 3. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 30 ml). Se secaron los extractos combinados sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (0-35 % de EtOAc/heptano), obteniéndose 410 mg (76 %) de 1-(ciclopropilmetil)-6-(2-hidroxipropan-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-carboxilato de metilo EV-AW6273-002 en forma de un sólido blanquecino. LCMS (método D): tiempo de retención 1,23 min, M/z = 289 (M 1).
Los siguientes compuestos se sintetizaron de acuerdo con el Esquema 1, Esquema 1.1, Esquema 1.2 y procedimientos descritos anteriormente:
Figure imgf000030_0001
Figure imgf000031_0001
Figure imgf000032_0001
Figure imgf000033_0001
Figure imgf000034_0001
Figure imgf000035_0001
Figure imgf000036_0001
Figure imgf000037_0001
Figure imgf000038_0001
Figure imgf000039_0001
Figure imgf000040_0001
Figure imgf000041_0001
Figure imgf000042_0001
Figure imgf000043_0001
Figure imgf000044_0001
Ensayos biológicos
Los compuestos de la presente invención se ensayaron como inhibidores de PAD4 usando el protocolo de ensayo que se describe a continuación.
Los compuestos se solubilizaron en DMSO al 100 % para lograr una concentración final de compuesto de 100 mM. Las soluciones madre de compuesto se almacenaron a TA. Se preparó una serie de diluciones en DMSO y se mezclaron 8 veces con un volumen de mezcla de 20 |jl. Las condiciones finales del ensayo fueron las siguientes: Volumen de reacción: 20 j l
Tampón de ensayo (como se ha mencionado anteriormente): Tris-HCl 100 mM (pH 7,6), DTT 2 mM, CaCl21 mM Concentraciones finales:
- 100 nM de enzima hPAD4
- 50 jM (8 veces sub-Km) de sustrato peptídico
- DMSO al 0,5 %
Tiempo total de incubación: 65 min a 37 °C
Solución de parada: 40 j l de TCA al 5 % en ACN
Se añadieron 0,25 j l de solución de compuesto a 10 j l de PAD4200 nM en tampón de ensayo (Tris-HCl 100 mM a pH 7,6, DTT 2 mM). Después de 5 min, se añadieron 10 j l de 100 jM de sustrato en tampón (Tris-HCl 100 mM a pH 7,6, DTT 2 mM, CaCl22 mM) y la reacción se incubó durante 60 min a 37 °C. La reacción enzimática se interrumpió mediante la adición de 40 j l de TCA al 5 % en solución de parada de ACN (concentración final de TCA al 1,7 %). El sustrato que contenía arginina y el producto que contenía citrulina (desplazamiento de masa de 1 Da) se sometieron a extracción en fase sólida en el sistema Agilent RapidFire (RF) 300 y se detectaron en un dispositivo de espectrometría de masas (MS) de triple cuadrupolo acoplado Agilent 6460 QQQ bajo la aplicación de monitorización de reacción múltiple (MRM) para cuantificación.
La Tabla 2, a continuación, muestra la actividad de compuestos seleccionados de la presente invención en los ensayos de PAD4 descritos anteriormente. Los números de los compuestos corresponden a los números de los compuestos en la Tabla 1. Los compuestos que tienen una actividad designada como "A" proporcionaron una CI50 s 1 jM ; los compuestos que tienen una actividad designada como "B" proporcionaron una CI50 de 1,0-5,0 jM ; los compuestos que tienen una actividad designada como "C" proporcionaron una CI50 de 5,0-10,0 jM ; y los compuestos que tienen una actividad designada como "D" proporcionaron una CI50 de > 10,0 jM . El término pCl50 = -log(Cl5o). Los compuestos que tienen una actividad designada como "E" proporcionaron una pCl50 s 4; los compuestos que tienen una actividad designada como "F" proporcionaron una pCl50 de 4,0-5,0; los compuestos que tienen una actividad designada como "G" proporcionaron una pCl50 de 5,0-6,0; y los compuestos que tienen una actividad designada como "H" proporcionaron una pCI50 de > 6. "NA" representa "no analizado".
Tabla 2. Actividad de PAD4
Figure imgf000045_0001
continuación
Figure imgf000046_0001
Aunque los inventores han descrito numerosas realizaciones de la presente invención, es evidente que los ejemplos básicos pueden alterarse para proporcionar otras realizaciones que utilizan los compuestos y métodos de la presente invención. Por lo tanto, se apreciará que el alcance de la presente invención es para definirse en las reivindicaciones adjuntas más bien que por las realizaciones específicas que se han representado a modo de ejemplo.

Claims (20)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula I’ :
Figure imgf000047_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
R1 es hidrógeno, -CN, -OR,
Figure imgf000047_0002
o alifático Ci-6 opcionalmente sustituido con 1-4 grupos seleccionados entre flúor, -CN u OR;
R2 es hidrógeno o alifático C1-10 opcionalmente sustituido con 1-5 grupos seleccionados entre flúor, - CN u -OR; el Anillo A es
Figure imgf000047_0003
en donde el Anillo A está opcionalmente sustituido con 1-4 grupos seleccionados entre flúor, -CN, -OR o alifático Ci-6 opcionalmente sustituido con 1-3 átomos de flúor;
cada R3 es independientemente halógeno, -CN, -R u -OR;
X es C o N;
n es 0-3; y
cada R es independientemente hidrógeno o alifático C1--6 opcionalmente sustituido con -OH o con 1-3 átomos de flúor.
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el Anillo A es
Figure imgf000047_0004
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en donde el Anillo A es
Figure imgf000048_0001
4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en donde el Anillo A es
Figure imgf000048_0002
5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el AnilloA es
Figure imgf000048_0003
6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en donde el Anillo A es
Figure imgf000048_0004
7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en donde el Anillo A es
Figure imgf000048_0005
8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el Anillo A es
Figure imgf000048_0006
9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el Anillo A es
o
10. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde R1 es alifático C1--3 opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 átomos de flúor.
11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, en donde R1 es metilo, etilo o propilo.
12. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, en donde R1 es metilo, etilo o propilo, en donde cada metilo, etilo o propilo está sustituido con 1, 2 o 3 átomos de flúor.
13. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 12, en donde R2 es alifático C1-10 opcionalmente sustituido con 1-5 átomos de flúor.
14. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 13, en donde R2 es ciclopropilmetilo, trifluoroetilo o difluoropropilo.
15. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que se selecciona entre:
Figure imgf000050_0001
Figure imgf000051_0001
Figure imgf000052_0001
Figure imgf000053_0001
Figure imgf000054_0001
Figure imgf000055_0001
16. Una composición farmacéuticamente aceptable que comprende el compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, y un soporte, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable.
17. La composición de acuerdo con la reivindicación 16, en combinación con un agente terapéutico adicional.
18. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en terapia.
19. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en la inhibición de PAD4 en un sujeto o en una muestra biológica.
20. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, o una sal o una composición farmacéuticamente aceptables del mismo de acuerdo con la reivindicación 16 para su uso en el tratamiento de una enfermedad, un trastorno o una afección mediados por PAD4 en un sujeto que lo necesite, en donde la enfermedad mediada por PAD4 se selecciona entre lesión pulmonar inducida por ácido, acné (PAPA), leucemia linfocítica aguda, síndrome de dificultad respiratoria agudo, enfermedad de Addison, hiperplasia suprarrenal, insuficiencia adrenocortical, envejecimiento, SIDA, hepatitis alcohólica, enfermedad de hígado alcohólico, asma inducida por alérgenos, aspergilosis broncopulmonar alérgica, conjuntivitis alérgica, alopecia, enfermedad de Alzheimer, amiloidosis, esclerosis lateral amiotrópica, y pérdida de peso, angina de pecho, angioedema, displasia ectodérmica anhidrótica-ID, espondilitis anquilosante, inflamación del segmento anterior, síndrome antifosfolípido, estomatitis aftosa, apendicitis, artritis, asma, ateroesclerosis, dermatitis atópica, enfermedades autoinmunes, hepatitis autoinmune, inflamación inducida por picadura de abeja, enfermedad de Behcet, síndrome de Behcet, parálisis de Bell, beriliosis, síndrome de Blau, dolor de huesos, bronquiolitis, quemaduras, bursitis, cáncer, hipertrofia cardíaca, síndrome del túnel carpiano, trastornos catabólicos, cataratas, aneurisma cerebral, inflamación inducida por irritantes químicos, corioretinitis, insuficiencia cardiaca crónica, enfermedad pulmonar crónica del prematuro, leucemia linfocítica crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, colitis, síndrome de dolor regional complejo, enfermedad del tejido conjuntivo, úlcera corneal, enfermedad de Crohn, síndromes periódicos asociados a la criopirina, criptococosis, fibrosis quística, deficiencia del antagonista del receptor de interleucina-1 (DIRA), dermatitis, endotoxemia de dermatitis, dermatomiositis, glioma pontino intrínseco difuso, endometriosis, endotoxemia, epicondilitis, eritroblastopenia, polineuropatía amiloidótica familiar, urticaria familiar por frío, fiebre mediterránea familiar, retraso del crecimiento fetal, glaucoma, enfermedad glomerular, nefritis glomerular, gota, artritis gotosa, enfermedad del injerto contra huésped, enfermedades intestinales, lesión craneal, dolor de cabeza, pérdida de audición, cardiopatía, anemia hemolítica, púrpura de Henoch-Scholein, hepatitis, síndrome de fiebre periódica hereditaria, herpes zóster y simple, VIH-1, enfermedad de Hodgkin, enfermedad de Huntington, enfermedad de la membrana hialina, hiperamonemia, hipercalcemia, hipercolesterolemia, hiperinmunoglobulinemia D con fiebre recurrente (HIDS), anemias hipoplásicas y otras, anemia hipoplásica, púrpura trombocitopénica idiopática, incontinencia pigmentaria, mononucleosis infecciosa, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad pulmonar inflamatoria, neuropatía inflamatoria, dolor inflamatorio, inflamación inducida por picadura de insecto, iritis, inflamación inducida por irritantes, isquemia/reperfusión, artritis reumatoide juvenil, queratitis, enfermedad renal, lesión renal causada por infecciones parasitarias, profilaxis del rechazo del trasplante de riñón, leptospiriosis, leucemia, síndrome de Loeffler, lesión pulmonar, lupus, nefritis por lupus, linfoma, meningitis, mesotelioma, enfermedad mixta del tejido conjuntivo, síndrome de Muckle-Wells (urticaria, sordera, amiloidosis), esclerosis múltiple, pérdida muscular, distrofia muscular, miastenia grave, miocarditis, micosis fungoide, síndrome mielodisplásico, miositis, sinusitis nasal, enterocolitis necrotizante, enfermedad inflamatoria multisistémica de inicio neonatal (NOMID), síndrome nefrótico, neuritis, enfermedades neuropatológicas, asma no inducida por alérgenos, obesidad, alergia ocular, neuritis óptica, trasplante de órgano, osterartritis, otitis media, enfermedad de Paget, dolor, pancreatitis, enfermedad de Parkinson, pénfigo, pericarditis, fiebre periódica, periodontitis, endometriosis peritoneal, tos ferina, faringitis y adenitis (síndrome PFAPA), inflamación inducida por irritantes vegetales, neumonía, neumonitis, infección por Pneumocystis, inflamación inducida por hiedra venenosa/aceite de urushiol, poliarteritis nodosa, policondritis, enfermedad renal poliquística, polimiositis, psoriasis, enfermedades de estrés psicosocial, enfermedad pulmonar, hipertensión pulmonar, fibrosis pulmonar, pioderma gangrenoso, artritis estéril piógena, enfermedad renal, enfermedad retinal, carditis reumática, enfermedad reumática, artritis reumatoide, sarcoidosis, seborrea, septicemia, dolor grave, células falciformes, anemia de células falciformes, enfermedad inducida por sílice, síndrome de Sjogren, dermatopatías, apnea del sueño, tumores sólidos, lesión de la médula espinal, síndrome de Stevens-Johnson, ictus, hemorragia subaracnoidea, quemadura solar, arteritis temporal, tenosinovitis, trombocitopenia, tiroiditis, trasplante de tejido, síndrome periódico asociado al receptor del TNF (TRAPS), toxoplasmosis, trasplante, lesión cerebral traumática, tuberculosis, diabetes tipo 1, diabetes tipo 2, colitis ulcerosa, urticaria, uveítis y granulomatosis de Wegener.
ES16873933T 2015-12-09 2016-12-09 Aza-bencimidazoles inhibidores de PAD4 Active ES2830353T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562264919P 2015-12-09 2015-12-09
PCT/US2016/065865 WO2017100601A1 (en) 2015-12-09 2016-12-09 Aza-benzimidazole inhibitors of pad4

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2830353T3 true ES2830353T3 (es) 2021-06-03

Family

ID=59013635

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES16873933T Active ES2830353T3 (es) 2015-12-09 2016-12-09 Aza-bencimidazoles inhibidores de PAD4

Country Status (17)

Country Link
US (1) US9765093B2 (es)
EP (1) EP3386505B1 (es)
JP (1) JP6810156B2 (es)
KR (1) KR102683681B1 (es)
CN (1) CN108601770B (es)
AR (1) AR107030A1 (es)
AU (1) AU2016366405A1 (es)
BR (1) BR112018011633A2 (es)
CA (1) CA3007954A1 (es)
EA (1) EA201891347A1 (es)
ES (1) ES2830353T3 (es)
IL (1) IL259796A (es)
MX (1) MX2018006700A (es)
SG (1) SG11201804671SA (es)
TW (1) TW201726689A (es)
UY (1) UY37017A (es)
WO (1) WO2017100601A1 (es)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UY37134A (es) * 2016-02-23 2017-08-31 Padlock Therapeutics Inc Compuestos heteroarilos y composiciones que los contienen útiles como inhibidores de pad4
ES2828623T3 (es) 2016-07-27 2021-05-27 Padlock Therapeutics Inc Inhibidores covalentes de PAD4
ES2924522T3 (es) 2016-09-12 2022-10-07 Padlock Therapeutics Inc Inhibidores heteroarilo de PAD4
CN112566916B (zh) 2018-08-08 2023-10-20 百时美施贵宝公司 作为pad4抑制剂的经取代的噻吩并吡咯
MX2021001471A (es) * 2018-08-08 2021-04-28 Bristol Myers Squibb Co Benzimidazoles sustituidos como inhibidores de peptidil arginina deiminasa 4 (pad4).
EP3833440A1 (en) 2018-08-08 2021-06-16 Bristol-Myers Squibb Company Indole and azaindole inhibitors of pad enzymes
KR20220137694A (ko) * 2020-02-06 2022-10-12 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 면역억제제로서 유용한 마크로시클릭 pad4 억제제
TW202140477A (zh) * 2020-02-12 2021-11-01 美商必治妥美雅史谷比公司 雜環ｐａｄ４抑制劑
WO2021222353A1 (en) 2020-04-30 2021-11-04 Gilead Sciences, Inc. Macrocyclic inhibitors of peptidylarginine deiminases
US11878965B2 (en) 2020-12-22 2024-01-23 Gilead Sciences, Inc. Inhibitors of peptidylarginine deiminases

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6087380A (en) * 1949-11-24 2000-07-11 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Disubstituted bicyclic heterocycles, the preparations and the use thereof as pharmaceutical compositions
GB0115109D0 (en) * 2001-06-21 2001-08-15 Aventis Pharma Ltd Chemical compounds
FR2826653B1 (fr) * 2001-06-29 2005-10-14 Servier Lab Nouveaux derives de pyrido-pyrido-pyrrolo[3,2-g]pyrrolo [3,4-e]-indole et pyrido-pyrrolo[2,3-a]pyrrolo[3,4-c] carbazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
WO2003035065A1 (en) * 2001-10-26 2003-05-01 Aventis Pharmaceuticals Inc Benzimidazoles and analogues and their use as protein kinases inhibitors
FR2862971B1 (fr) * 2003-11-28 2006-03-24 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives de benzimidazole et d'imidazo-pyridine et leur utilisation en tant que medicament
US8470819B2 (en) * 2008-11-03 2013-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Benzimidazole and aza-benzimidazole carboxamides
CN104470919B (zh) * 2012-07-26 2016-07-06 葛兰素集团有限公司 作为pad4抑制剂的2-(氮杂吲哚-2-基)苯并咪唑

Also Published As

Publication number Publication date
KR20180098573A (ko) 2018-09-04
MX2018006700A (es) 2019-02-20
CN108601770B (zh) 2021-06-04
SG11201804671SA (en) 2018-06-28
WO2017100601A1 (en) 2017-06-15
IL259796A (en) 2018-07-31
JP6810156B2 (ja) 2021-01-06
US20170166592A1 (en) 2017-06-15
CN108601770A (zh) 2018-09-28
UY37017A (es) 2017-06-30
AR107030A1 (es) 2018-03-14
BR112018011633A2 (pt) 2018-11-27
EA201891347A1 (ru) 2018-12-28
EP3386505A4 (en) 2019-06-26
EP3386505A1 (en) 2018-10-17
JP2018537535A (ja) 2018-12-20
US9765093B2 (en) 2017-09-19
KR102683681B1 (ko) 2024-07-09
TW201726689A (zh) 2017-08-01
EP3386505B1 (en) 2020-09-23
AU2016366405A1 (en) 2018-07-19
CA3007954A1 (en) 2017-06-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2830353T3 (es) Aza-bencimidazoles inhibidores de PAD4
ES2770102T3 (es) Inhibidores de heteroarilo de PAD4
ES2828623T3 (es) Inhibidores covalentes de PAD4
ES2924522T3 (es) Inhibidores heteroarilo de PAD4
ES2877543T3 (es) Inhibidores bicíclicos de PAD4
ES2929200T3 (es) Tienopirroles sustituidos como inhibidores de PAD4
ES2880109T3 (es) Formas sólidas de un inhibidor de la cinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico
ES2856125T3 (es) Derivado de sulfonamida y composición farmacéutica que contiene la misma
ES2698298T3 (es) Sales de un inhibidor de quinasa receptor de factor de crecimiento epidérmico
US20090318485A1 (en) Novel inhibitors of rho kinase
TWI592417B (zh) 胺基喹唑啉激酶抑制劑之前藥
BR112020019824A2 (pt) Composto de fórmula estrutural i ou um sal do mesmo, composição farmacêutica, método de inibição de cbp, método de inibição de p300, método de tratamento de uma doença mediada por cbp, método de tratamento de uma doença mediada por p300 e método para alcançar um efeito em um paciente
AU2019319835A1 (en) Indole and azaindole inhibitors of PAD enzymes
ES2956090T3 (es) Inhibidores de bencimidazol de enzimas PAD
US11771711B2 (en) Substituted pyridines as DNMT1 inhibitors
KR102729670B1 (ko) Pad4의 비시클릭 억제제