ES2821877T3

ES2821877T3 - Espirolactamas como inhibidores de ROCK

Info

Publication number: ES2821877T3
Application number: ES17740241T
Authority: ES
Inventors: Peter Glunz; Indawati Delucca; Andrew K Dilger
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 2016-07-07
Filing date: 2017-07-06
Publication date: 2021-04-28
Anticipated expiration: 2037-07-06
Also published as: JP7113810B2; CN109689639B; EP3481817A1; WO2018009625A1; KR20190025682A; US20190322664A1; EP3481817B1; US10696674B2; CN109689639A; JP2019520398A; KR102491994B1

Abstract

Un compuesto que tiene la formula (II): **(Ver fórmula)** o un enantiomero, un diastereomero, un estereoisomero, un tautomero, una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde el anillo A se selecciona independientemente entre **(Ver fórmula)** J2, J3 y J4 se seleccionan independientemente entre N, CR3 y CR4; K, en cada caso, se selecciona independientemente entre N, CR1 y CR2; X1 se selecciona independientemente entre CR9R9 O y NR8; X2 se selecciona independientemente entre CR9 y N; con la condicion de que no mas de tres de X2 sean N; R1, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, CN, NRaRa y alquilo C1-4 sustituido con 0- 4 Re; R2, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, OH, CN, NRaRa y alquilo C1-4 sustituido con 0-4 Re; R3 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, CN, alquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re, -(CH2)rORb y - cicloalquilo C3-6; R4 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, OH, CN, Oalquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re y alquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re; R5 se selecciona independientemente entre H, =O, alquilo C1-4 sustituido con 0-4 Re, -(CH2)rORb, C(=O)Rb y - C(=O)ORb; R8 se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-4 sustituido con 0-4 Re; R9 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, alquilo C1-4, nitro, -(CH2)rS(O)pRc, -(CH2)rS(O)pNRaRa, - (CH2)rNRaS(O)pRc, -(CH2)rORb, -(CH2)rCN, -(CH2)rNRaRa, -(CH2)rNRaC(=O)Rb, -(CH2)rNRaC(=O)NRaRa, - (CH2)rC(=O)ORb, -(CH2)rC(=O)Rb, -C(=O)NRaRa, -(CH2)rOC(=O)Rb, -(CH2)r-cicloalquilo, -(CH2)r-heterociclilo, - (CH2)r-arilo y -(CH2)r-heteroarilo, en donde dichos alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo estan sustituidos con 0-4 Re; Ra, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)r-cicloalquilo C3-10 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)r arilo sustituido con 0-5 Re y -(CH2)r-heterociclilo sustituido con 0-5 Re; o Ra y Ra junto con el atomo de nitrogeno al que ambos estan unidos forman un anillo heterociclico sustituido con 0-5 Re; Rb, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)r-carbociclilo C3-10 sustituido con 0-5 Re y -(CH2)rheterociclilo sustituido con 0-5 Re; Rc, en cada caso, se selecciona independientemente entre alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, carbociclilo C3-6 y heterociclilo; Re, en cada caso, se selecciona independientemente entre alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Rf, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, -(CH2)r-cicloalquilo C3-6, -(CH2)r-heterociclilo, -(CH2)r-arilo, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, CO2H, -(CH2)rORf, S(O)pRf, S(O)pNRfRf y -(CH2)rNRfRf; Rf, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, CN, OH, alquilo C1-5, cicloalquilo C3-6 y fenilo, o Rf y Rf junto con el atomo de nitrogeno al que ambos estan unidos forman un anillo heterociclico opcionalmente sustituido con alquilo C1-4; m se selecciona independientemente entre 0 y 1; n se selecciona independientemente entre 1 y 2; p, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero, 1 y 2; y r, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero, 1, 2, 3 y 4.

Description

DESCRIPCIÓN

Espirolactamas como inhibidores de ROCK

Campo de la invención

La presente invención se refiere a nuevas espirolactamas, a composiciones que las contienen y a su uso, por ejemplo, para el tratamiento o la profilaxis de trastornos asociados a actividad aberrante de la Rho cinasa.

Antecedentes de la invención

La Rho-cinasa (ROCK) es un miembro de la familia de proteínas cinasas de serina-treonina. ROCK existe en dos isoformas, ROCK1 y ROCK2 (Ishizaki, T. et al., EMBO J., 15:1885-1893 (1996)). ROCK se ha identificado como una molécula efectora de RhoA, una pequeña proteína de unión a GTP (proteína G) que juega un papel clave en múltiples rutas de señalización celular. Ro Ck y RhoA se expresan de forma ubicua a través de los tejidos. La ruta de señalización RhoA/ROCK está implicada en un número de funciones celulares, tales como la organización ACTIN®, adhesión celular, la migración celular y la citocinesis (Riento, K. et al., Nat. Rev. Mol. Cell Biol., 4:446-456 (2003)). También está directamente implicada en la regulación de la contracción del músculo liso (Somlyo, A.P., Nature, 389:908-911 (1997)). T ras la activación de su receptor, RhoA se activa y, a su vez, activa a ROCK. La ROCK activada fosforila la subunidad de unión a miosina de la fosfatasa de cadena ligera de miosina, que inhibe la actividad de la fosfatasa y da lugar a la contracción. La contracción del músculo liso en la vasculatura aumenta la presión sanguínea, dando lugar a hipertensión.

Hay evidencia considerable en la bibliografía de que la ruta de señalización Rho A/ROCK juega un papel importante en la transducción de señales iniciada por varios factores vasoactivos, por ejemplo, angiotensina II (Yamakawa, T. et al., Hypertension, 35:313-318 (2000)), urotensina II (Sauzeau, V. et al., Circ. Res., 88:1102-1104 (2001)), endotelina-1 (Tangkijvanich, P. et al., Hepatology, 33:74-80 (2001)), serotonina (Shimokawa, H., Jpn. Circ. J., 64:1-12 (2000)), norepinefrina (Martínez, M.C. et al., Am. J.Physiol., 279:H1228-H1238 (2000)) y factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) (Kishi, H. et al., J. Biochem., 128:719-722 (2000)). Muchos de estos factores están implicados en la patogénesis de la enfermedad cardiovascular.

Estudios adicionales en la bibliografía, algunos usando los inhibidores conocidos de ROCK fasudilo (Asano, T. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 241:1033-1040 (1987)) o Y-27632 (Uehata, M. et al., Nature, 389:990-994 (1997)) ilustran además la conexión entre ROCK y la enfermedad cardiovascular. Por ejemplo, se ha mostrado que la expresión y la actividad de ROCK son elevadas en ratas espontáneamente hipertensas, sugiriendo una conexión para el desarrollo de hipertensión en estos animales (Mukai, Y. et al., FASEB J., 15:1062-1064 (2001)). El inhibidor de ROCK Y-27632 (Uehata, M. et al., Nature, ibid.) se mostró que reducía significativamente la presión sanguínea en tres modelos de hipertensión de ratas, incluyendo el de rata hipertensa de forma espontánea, los modelos de rata hipertensa renal y de rata hipertensa por sal de acetato de desoxicortisona, aunque teniendo solamente un efecto menor en la presión sanguínea en las ratas control. Esto refuerza la conexión entre ROCK e hipertensión.

Otros estudios sugieren una conexión entre ROCK y la ateroesclerosis. Por ejemplo, la transferencia de genes de una forma negativa dominante de ROCK suprimió la formación neoíntima después de una lesión por globo en arterias femorales porcinas (Eto, Y. et al., Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol., 278:H1744-H1750 (2000)). En un modelo similar, el inhibidor de ROCK Y-27632 también inhibió la formación neoíntima en ratas (Sawada, N. et al., Circulation, 101:2030-2033 (2000)). En un modelo porcino de estenosis coronaria inducida por IL-1 beta, se mostró que el tratamiento a largo plazo con el inhibidor de ROCK fasudilo redujo progresivamente la estenosis coronaria, así como promovió una regresión de la remodelización constrictiva coronaria (Shimokawa, H. et al., Cardiovasc. Res., 51:169-177 (2001)).

Las investigaciones adicionales sugieren que un inhibidor de ROCK sería útil en el tratamiento de otras enfermedades cardiovasculares. Por ejemplo, en un modelo de ictus de rata, se mostró que el fasudilo redujo tanto el tamaño del infarto como el déficit neurológico (Toshima, Y., Stroke, 31:2245-2250 (2000)). El inhibidor de ROCK Y-27632 demostró mejorar la hipertrofia ventricular, la fibrosis y la función en un modelo de insuficiencia cardíaca congestiva de ratas sensibles a la sal Dahl (Kobayashi, N. et al., Cardiovasc. Res., 55:757-767 (2002)).

Otros estudios animales o clínicos han implicado a ROCK en enfermedades adicionales incluyendo vasoespasmo coronario (Shimokawa, H. et al., Cardiovasc. Res., 43:1029-1039 (1999)), vasoespasmo cerebral (Sato, M. et al., Circ. Res., 87:195-200 (2000)), lesión por isquemia/reperfusión (Yada, T. et al., J. Am. Coll. Cardiol., 45:599-607 (2005)), hipertensión pulmonar (Fukumoto, Y. et al., Heart, 91:391-392 (2005)), angina (Shimokawa, H. et al., J. Cardiovasc. Pharmacol., 39:319-327 (2002)), enfermedad renal (Satoh, S. et a/., Eur. J. Pharmacol., 455:169-174 (2002)) y disfunción eréctil (González-Cadavid, N. F. et al., Endocrine, 23:167-176 (2004)).

En otro estudio, se ha demostrado que la inhibición de la ruta de señalización de RhoA/ROCK permite la formación de múltiples lamelipodios competidores que interrumpen la migración productiva de los monocitos (Worthylake, R. A. et al., J. Biol. Chem., 278:13578-13584 (2003)). También se ha informado que los inhibidores de molécula pequeña de Rho cinasa son capaces de inhibir la quimiotaxis mediada por MCP-1 in vitro (lijima, H., Bioorg. Med. Chem., 15:1022-1033 (2007)). Debido a la dependencia de la migración de células inmunes de la ruta de señalización de RhoA/ROCK uno podría anticipar que la inhibición de Rho cinasa debería proporcionar también beneficio para enfermedades tales como la artritis reumatoide, la psoriasis y la enfermedad intestinal inflamatoria.

Los estudios anteriores proporcionan evidencia para una conexión entre ROCK y enfermedades cardiovasculares incluyendo hipertensión, ateroesclerosis, reestenosis, ictus, insuficiencia cardíaca, vasoespasmo coronario, vasoespasmo cerebral, una lesión por isquemia/reperfusión, hipertensión pulmonar y angina, así como enfermedad renal y disfunción eréctil. Dado el efecto demostrado de ROCK sobre el músculo liso, los inhibidores de ROCK también pueden ser útiles en otras enfermedades que implican hiperreactividad del músculo liso, incluyendo asma y glaucoma (Shimokawa, H. et al., Arterioscler. Thromb. Vase. Biol., 25:1767-1775 (2005)). Asimismo, la Rho-cinasa se ha indicado como una diana farmacológica para el tratamiento de diversas otras enfermedades, incluyendo inflamación de las vías aéreas e hiperreactividad (Henry, P.J. et al., Pulm. Pharmacol. Ther., 18:67-74 (2005)), cáncer (Rattan, R. et al., J. Neurosci. Res., 83:243-255 (2006); Lepley, D. et al., Cancer Res., 65:3788-3795 (2005)), enfermedades fibróticas (Jiang, C. et al., Int. J. Mol. Sci., 13:8293-8307 (2012); Zhou, L. et al., Am. J. Nephrol., 34:468-475 (2011)), así como trastornos neurológicos, tales como lesión de la médula espinal, enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple, ictus y dolor neuropático (Mueller, B. K. et al., Nat. Rev. Drug Disc., 4:387-398 (2005); Sun, X. et al., J. Neuroimmunol., 180:126-134 (2006)).

Persiste una necesidad médica no cumplida de nuevos fármacos para tratar la enfermedad cardiovascular. En la actualización de 2012 de las Estadísticas sobre Cardiopatías e Ictus de la Asociación Americana del Corazón (Circulation, 125:e2-e220 (2012)), se informó que la enfermedad cardiovascular supuso el 32,8 % de todas las muertes en los Estados Unidos, suponiendo la enfermedad coronaria ~1 de 6 muertes globales en todos los Estados Unidos. Contribuyendo a estos números, se descubrió que aproximadamente el 33,5 % de la población adulta de los Estados Unidos era hipertensa y se estimó que en 2010 ~ 6,6 millones de adultos en Estados Unidos tendrían insuficiencia cardíaca. Por lo tanto, a pesar del número de medicaciones disponibles para tratar enfermedades cardiovasculares (CVD, por sus siglas en inglés), incluyendo diuréticos, betabloqueantes, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, bloqueantes de angiotensina y bloqueantes del canal de calcio, las CVD se mantienen poco controladas o resistentes a la medicación actual en muchos pacientes.

Aunque hay muchos informes de inhibidores de ROCK en investigación (véase, por ejemplo, el documento US 2008/0275062 A1), fasudilo es el único inhibidor de ROCK comercializado en este momento. En Japón se aprobó una formulación i.v. para el tratamiento de vasoespasmo cerebral.

El documento WO 2014/134391 divulga derivados de fenilpirazol como inhibidores potentes de ROCK1 y ROCK2.

Se mantiene una necesidad de nuevos productos terapéuticos, incluyendo inhibidores de ROCK, para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, cancerosas, enfermedades neurológicas, enfermedades renales, enfermedades fibróticas, asma bronquial, la disfunción eréctil y el glaucoma.

Sumario de la invención

La presente invención proporciona nuevas espirolactamas que incluyen estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos, que son útiles como inhibidores selectivos de Rho cinasas.

La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un vehículo farmacéuticamente aceptable y al menos uno de los compuestos de la presente invención o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos.

Los compuestos de la invención pueden usarse en el tratamiento y/o la profilaxis de afecciones asociadas con actividad aberrante de ROCK.

Los compuestos de la presente invención se pueden usar en terapia.

Los compuestos de la presente invención pueden usarse para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de una afección asociada con actividad aberrante de ROCK.

En otro aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de la presente invención como se ha descrito anteriormente para su uso en el tratamiento de una enfermedad cardiovascular o relacionada en un paciente que necesita dicho tratamiento. Los ejemplos de tales enfermedades que pueden tratarse incluyen, por ejemplo, hipertensión, ateroesclerosis, reestenosis, ictus, insuficiencia cardíaca, insuficiencia renal, arteriopatía coronaria, arteriopatía periférica, vasoespasmo coronario, vasoespasmo cerebral, una lesión por isquemia/reperfusión, hipertensión pulmonar, angina, disfunción eréctil y enfermedad renal.

En otro aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de la presente invención tal como se ha descrito anteriormente para su uso en el tratamiento de enfermedades que implican hiperreactividad del músculo liso que incluyen asma, disfunción eréctil y glaucoma en un paciente que necesita dicho tratamiento.

En otro aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de la presente invención como se ha descrito anteriormente para su uso en el tratamiento de enfermedades mediadas al menos de manera parcial por la cinasa Rho tal como enfermedades fibróticas, oncología, lesión de la médula espinal, enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple, ictus, dolor neuropático, artritis reumatoide, psoriasis y enfermedad inflamatoria del intestino en un paciente que necesita dicho tratamiento.

En aún otros aspectos, la presente invención se dirige a composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos anteriormente mencionados, los procesos para preparar los compuestos e intermedios anteriormente mencionados usados en estos procesos.

Los compuestos de la invención pueden usarse solos, en combinación con otros compuestos de la presente invención, o en combinación con uno o más, preferentemente de uno a dos agentes adicionales.

Estas y otras características de la invención se explicarán de forma expandida conforme continúa la divulgación.

Descripción detallada de la invención

I. COMPUESTOS DE LA INVENCIÓN

En un aspecto, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula (II):

o estereoisómeros, enantiómeros, diaestereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos, en donde

el anillo A se selecciona independientemente entre

J2 , J3 y J4 se seleccionan independientemente entre N, CR3 y CR4;

K, en cada caso, se selecciona independientemente entre N, CR1 y CR2 ;

X i se selecciona independientemente entre CR9R9 O y NR⁸;

X2 se selecciona independientemente entre CR9 y N; con la condición de que no más de tres de X 2 son N;

Ri , en cada caso, se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, c N, NRaRa y alquilo C1-4 sustituido con 0 4 Re; R2 , en cada caso, se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, OH, CN, NRaRa y alquilo C1-4 sustituido con 0-4 Re ;

R3 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, CN, alquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re , -(CH2)rORb y -cicloalquilo C3-6;

R4 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, OH, CN, Oalquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re y alquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re ;

R5 se selecciona independientemente entre H, =O, alquilo C i ^-4sustituido con 0-4 Re, -(CH2)rORb, C(=O)Rb y -C(=O)ORb; R⁸se selecciona independientemente entre H y alquilo C 1-4 sustituido con 0-4 Re;

R9 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, alquilo C1-4 , nitro, -(CH2)rS(O)pRc, -(CH2)rS(O)pNRaRa , -(CH²)rNRaS(O)pRc, -(CH²)rORb, -(CH²)rCN, -(CH²)rNRaRa , -(CH²)rNRaC(=O)Rb, -(CH²)rNRaC(=O)NRaRa , -(CH2)rC(=O)ORb, -(CH2)rC(=O)Rb, -C(=O)NRaRa , -(CH2)rOC(=O)Rb, -(CH2)r-cicloalquilo, -(CH2)r-heterociclilo, -(CH2)r-arilo y -(CH2)r-heteroarilo, en donde dicho alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo está sustituido con 0-4 Re;

Ra, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, alquilo Ci ^-6sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH²)r-C³-io cicloalquilo sustituido con 0-5 Re, -(CH2)rarilo sustituido con 0-5 Re y -(CH2)r-heterociclilo sustituido con 0-5 Re; o Ra y Ra junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos forman un anillo heterocíclico sustituido con 0-5 Re;

Rb, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2) r-carbociclilo C3-10 sustituido con 0-5 Re y -(CH2)rheterociclilo sustituido con 0-5 Re;

Rc, en cada caso, se selecciona independientemente entre alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, carbociclilo C3-6 y heterociclilo;

Re, en cada caso, se selecciona independientemente entre alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Rf, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, -(CH2)r-cicloalquilo C3-6, -(CH2) r-heterociclilo, -(CH2) r-arilo, F, Cl, Br, CN, NO2 , =O, CO2H, -(CH2) rORf, S(O)pRf, S(O)pNRfRf y -(CH2) rNRfRf;

Rf, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, CN, OH, alquilo C1 -5 , cicloalquilo C3-6 y fenilo, o Rf y Rf junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido con alquilo C1-4;

m se selecciona independientemente entre 0 y 1; n se selecciona independientemente entre 1 y 2;

p, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero, 1 y 2; y

r, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero, 1,2, 3 y 4.

En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula (III):

o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos, en donde

J2 se selecciona independientemente entre N y CR3;

Ri se selecciona independientemente entre H y CF3;

R3 se selecciona independientemente entre H, CN, alquilo C1-4 , -Oalquilo C1-3 y -cicloalquilo C3-6;

R5 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-4 sustituido con 0-4 Re, -(CH2) rORb, (CH2)rS(O)pRc, -(CH²)rC(=O)Rb, -(CH²)rNRaRa y -(CH2) rCN;

R9, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, F, Cl, alquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re, -ORb, CN, C(=O)NRaRa y heterociclilo sustituido con 0-3 Re;

Ra, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2) r-cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2) r-arilo sustituido con 0-5 Re y -(CH2)r-heterociclilo sustituido con 0-5 Re; o Ra y Ra junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos forman un anillo heterocíclico sustituido con 0-5 Re; Rb, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)r-carbociclilo C3-10 sustituido con 0-5 Re y -(CH2)r-heterociclilo sustituido con 0-5 Re;

Re, en cada caso, se selecciona independientemente entre alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Rf, F, Cl, Br, CN, NO2 , =O, CO2H, OH, Oalquilo C1-4 y NRfRf;

r, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero, 1,2 y 3.

En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula (IV):

o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos,

en donde

R3 se selecciona independientemente entre H, CN, alquilo C1-4 y -Oalquilo C1 -3 ;

R5 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-4 sustituido con 0-4 Re, -(CH2) rORb, -(CH2) rNRaRa y -(CH²)rCN;

Ra, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2) r-cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2) r-arilo sustituido con 0-5 Re y -(CH2) r-heterociclilo sustituido con 0-5 Re;

Rb, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)r-carbociclilo C3-10 sustituido con 0-5 Re y -(CH2)r-heterociclilo sustituido con 0-5 Re;

Re, en cada caso, se selecciona independientemente entre alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Rf, F, Cl, Br, CN, NO2 , =O, CO2H, OH y Oalquilo C1-4 ; y

r, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero, 1,2 y 3.

En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula (V):

en donde

el anillo A se selecciona independientemente entre

J2 y J3 se seleccionan independientemente entre N y CR3;

Ri se selecciona independientemente entre H y CF3;

R⁸se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-4 sustituido con 0-4 Re;

n se selecciona independientemente entre 1 y 2;

r, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero, 1,2 y 3.

En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula (VI):

en donde

R5 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-4 sustituido con 0-4 Re, -(CH2) rORb, -(CH2) rNRaRa y -(CH2)rCN; R⁸se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-4 sustituido con 0-4 Re;

Re, en cada caso, se selecciona independientemente entre alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Rf, F, Cl, Br, CN, NO2 , =O, CO2H, OH y Oalquilo C1-4 ;

r, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero, 1,2 y 3.

En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula (VII):

o estereoisómeros, enantiómeros, diaestereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos,

en donde

Re, en cada caso, se selecciona independientemente entre alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Rf, F, Cl, Br, CN, NO2 , =O, CC2H, OH y Oalquilo C1-4;

r, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero, 1,2 y 3.

En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (VIII):

en donde

r, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero, 1,2 y 3.

En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (IX):

en donde

J2 se selecciona independientemente entre N y CR3;

r, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero, 1,2 y 3.

En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (X):

en donde

J2 se selecciona independientemente entre N y CR3;

Ri se selecciona independientemente entre H y CF3;

n se selecciona independientemente entre 1 y 2;

r, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero, 1,2 y 3.

En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (XI):

en donde

J2 se selecciona independientemente entre N y CR3;

Ri se selecciona independientemente entre H y CF3;

Ra, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2) r-cicloalquilo C^3-6

sustituido con 0-5 Re, -(CH2)r-arilo sustituido con 0-5 Re y -(CH2) r-heterociclilo sustituido con 0-5 Re; o Ra y Ra junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos forman un anillo heterocíclico sustituido con 0-5 Re;

r, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero, 1,2 y 3.

Esta invención también incluye todas las combinaciones de aspectos alternativos de la invención indicados en el presente documento. Se entiende que cualquiera y todas las realizaciones de la presente invención se pueden tomar en combinación con cualquier otra realización para describir realizaciones adicionales de la presente invención. Asimismo, se pretende que cualquier elemento (incluyendo definiciones individuales variables) de una realización se combine con cualquiera y todos los otros elementos de cualquiera de las realizaciones para describir realizaciones adicionales.

En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto seleccionado entre cualquier subconjunto de la lista de compuestos ejemplificados en la presente solicitud.

En otra realización, los compuestos de la presente invención tienen valores CI50 de ROCK < 10 |jM.

En otra realización, los compuestos de la presente invención tienen valores CI50 de ROCK < 1 j M.

En otra realización, los compuestos de la presente invención tienen valores CI50 de ROCK < 0,5 j M.

En otra realización, los compuestos de la presente invención tienen valores CI50 de ROCK < 0,1 j M.

En otra realización, los compuestos de la presente invención tienen valores CI50 de ROCK < 0,05 j M.

En otra realización, los compuestos de la presente invención tienen valores CI50 de ROCK < 0,01 j M.

II. OTRAS REALIZACIONES DE LA INVENCIÓN

En otra realización, la presente invención proporciona una composición que comprende al menos uno de los compuestos de la presente invención o un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo.

En otra realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica, que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos uno de los compuestos de la presente invención o un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo. En otra realización, la presente invención proporciona un proceso para fabricar un compuesto de la presente invención. En otra realización, la presente invención proporciona un producto intermedio para fabricar un compuesto de la presente invención.

En otra realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende además uno o más agentes terapéuticos adicionales.

En otra realización, la presente invención proporciona un método para el tratamiento y/o la profilaxis de una afección asociada con actividad aberrante de ROCK que comprende administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento y/o profilaxis una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos uno de los compuestos de la presente invención o un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo. Tal como se usa en el presente documento, el término "paciente" abarca todas las especies de mamíferos.

Tal como se usa en el presente documento, "tratar" o "tratamiento" cubre el tratamiento de un estado patológico en un mamífero, en particular en un ser humano, e incluye: (a) inhibir el estado patológico, es decir, detener su desarrollo; y/o (b) aliviar el estado patológico, es decir, provocar la regresión de la patología.

T al como se usa en el presente documento, "profilaxis" es el tratamiento protector de un estado patológico para reducir y/o minimizar el riesgo y/o reducir el riesgo de recurrencia de un estado patológico mediante la administración a un paciente de una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos uno de los compuestos de la presente invención o un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo. Los pacientes pueden seleccionarse para terapia profiláctica basándose en factores que se sabe que aumentan el riesgo o que padecen una patología clínica en comparación con la población general. Para el tratamiento profiláctico, las afecciones de la patología pueden o no haberse manifestado aún. El tratamiento "profiláctico" puede dividirse en (a) profilaxis primaria y (b) profilaxis secundaria. La profilaxis primaria se define como el tratamiento para reducir o minimizar el riesgo de una patología en un paciente que aún no ha presentado una patología clínica, mientras que la profilaxis secundaria se define como minimizar o reducir el riesgo de recurrencia o de una segunda aparición de la misma patología clínica o una similar.

Tal como se usa en el presente documento, "prevención" abarca el tratamiento preventivo de una enfermedad subclínica en un mamífero, particularmente en un ser humano, dirigida a reducir la probabilidad de la aparición de una patología clínica. Los pacientes se seleccionan para la terapia preventiva basándose en factores que se sabe que aumentan el riesgo de padecer una patología clínica en comparación con la población general.

Esta invención abarca todas las combinaciones de los aspectos preferidos de la invención indicados en el presente documento. Se entiende que cualquiera y todas las realizaciones de la presente invención pueden tomarse junto con cualquier otra realización o realizaciones para describir realizaciones adicionales. También ha de entenderse que cada elemento individual de las realizaciones es su propia realización independiente. Asimismo, se pretende que cualquier elemento de una realización se combine con cualquiera y todos los otros elementos de cualquier realización para describir una realización adicional.

III. QUÍMICA

A lo largo de la presente memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas, una fórmula química o un nombre dado deberá abarcar todos los estereoisómeros e isómeros ópticos y los racematos del mismo cuando dichos isómeros existan. A menos que se indique otra cosa, todas las formas quirales (enantioméricas y diastereoméricas) y racémicas están incluidas dentro del alcance de la invención. Muchos isómeros geométricos de dobles enlaces C=C, dobles enlaces C=N, sistemas de anillos y similares también pueden estar presentes en los compuestos y todos estos isómeros estables están contemplados en la presente invención. Se describen isómeros geométricos cis-y trans- (o E- y Z-) de los compuestos de la presente invención y se pueden aislar en forma de una mezcla de isómeros o como formas isoméricas separadas. Los presentes compuestos pueden aislarse en formas ópticamente activas o racémicas. Las formas ópticamente activas pueden prepararse por resolución de formas racémicas o por síntesis de materiales de partida ópticamente activos. Se considera que todos los procesos usados para preparar los compuestos de la presente invención y los intermedios fabricados con los mismos forman parte de la presente invención. Cuando se preparan productos enantioméricos o diastereoméricos, pueden separarse por métodos convencionales, por ejemplo, por cromatografía o cristalización fraccionada. Dependiendo de las condiciones del proceso, los productos finales de la presente invención se obtienen en forma libre (neutra) o de sal. Tanto la forma libre como las sales de estos productos finales están dentro del alcance de la invención. Si así se desea, puede convertirse una forma de un compuesto en otra forma. Puede convertirse una base o un ácido libres en una sal; puede convertirse una sal en el compuesto libre u otra sal; puede separarse una mezcla de compuestos isoméricos de la presente invención en los isómeros individuales. Los compuestos de la presente invención, la forma libre y las sales de los mismos, pueden existir en múltiples formas tautoméricas, en las cuales los átomos de hidrógeno se transponen a otras partes de las moléculas y los enlaces químicos entre los átomos de las moléculas se reordenan en consecuencia. Debe entenderse que todas las formas tautoméricas, en la medida en que puedan existir, están incluidas dentro de la invención.

El término "estereoisómero" se refiere a isómeros de constitución idéntica que difieren en la disposición espacial de sus átomos. Los enantiómeros y diastereómeros son ejemplos de estereoisómeros. El término "enantiómero" se refiere a uno de un par de especies moleculares que son imágenes especulares entre sí y no son superponibles. El término "diastereómero" se refiere a estereoisómeros que no son imágenes especulares. El término "racemato" o "mezcla racémica" se refiere a una composición compuesta por cantidades equimolares de dos especies enantioméricas, en donde la composición está desprovista de actividad óptica.

Los símbolos "R" y "S" representan la configuración de los sustituyentes alrededor de un átomo o átomos de carbono quirales. Los descriptores isoméricos "R" y "S" se usan como se describe en el presente documento para indicar una configuración o configuraciones de átomos con respecto a una molécula central y se pretende que se usen como se define en la bibliografía (IUPAC Recommendations 1996, Pure and Applied Chemistry, 68:2193-2222 (1996)).

El término "quiral" se refiere a la característica estructural de una molécula que hace imposible que se superponga sobre su imagen especular. El término "homoquiral" se refiere a un estado de pureza enantiomérica. La expresión "actividad óptica" se refiere al grado en que una molécula homoquiral o una mezcla no racémica de moléculas quirales rota un plano de luz polarizada.

Tal como se usa en el presente documento, se pretende que el término "alquilo" o "alquileno" incluya grupos hidrocarburo alifáticos saturados de cadena tanto ramificada como lineal que tengan el número de átomos de carbono especificado. Por ejemplo, "alquilo Ci a Cío " o "alquilo Ci - io " (o alquileno), pretende incluir grupos alquilo Ci , C2 , C3, C4, C5, C⁶, C7 , C⁸, C9 y Cío . Además, por ejemplo, "alquilo Ci a C⁶" o "alquilo C1 -C6" representa un alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. El grupo alquilo puede estar sin sustituir o sustituido con al menos un hidrógeno que está reemplazado por otro grupo químico. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero sin limitación, metilo (Me), etilo (Et), propilo (por ejemplo, n-propilo e isopropilo), butilo (por ejemplo, n-butilo, isobutilo, t-butilo) y pentilo (por ejemplo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo).

"Alquemlo" o "alquenileno" pretende incluir cadenas de hidrocarburo tanto de configuración lineal como ramificada que tienen el número especificado de átomos de carbono y uno o más, preferentemente de uno a dos, dobles enlaces carbono-carbono que pueden aparecer en cualquier punto estable a lo largo de la cadena. Por ejemplo, "alquenilo C2 a C⁶" o "alquenilo C2-6" (o alquenileno), pretende incluir grupos alquenilo C2 , C3, C4, C5 y C⁶. Los ejemplos de alquenilo incluyen, pero sin limitación, etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 5-hexenilo, 2-metil-2-propenilo y 4-metil-3-pentenilo.

"Alquinilo" o "alquinileno" pretende incluir cadenas de hidrocarburo de configuración tanto lineal como ramificada que tienen uno o más, preferentemente de uno a tres, triples enlaces carbono-carbono que pueden aparecer en cualquier punto estable a lo largo de la cadena. Por ejemplo, "alquinilo C2 a C⁶" o "alquinilo C2-6" (o alquinileno), pretende incluir grupos alquinilo C2 , C3, C4, C5 y C⁶; tales como etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo y hexinilo.

El término "alcoxi" o "alquiloxi" se refiere a un grupo -O-alquilo. "Alcoxi Ci a C⁶" o "alcoxi C1-6" (o alquiloxi), pretende incluir grupos alcoxi Ci , C2 , C3, C4, C5 y C⁶. Los ejemplos de grupos alcoxi incluyen, pero sin limitación, metoxi, etoxi, propoxi (por ejemplo, n-propoxi e isopropoxi) y t-butoxi. Igualmente, "alquiltio" o "tioalcoxi" representa un grupo alquilo como se ha definido anteriormente con el número de átomos de carbono indicado unidos a través de un puente de azufre; por ejemplo, metil-S- y etil-S-.

"Halo" o "halógeno" incluye flúor (F), cloro (Cl), bromo (Br) y yodo (I). "Haloalquilo" pretende incluir grupos hidrocarburo alifáticos saturados tanto de cadena ramificada como lineal que tienen el número especificado de átomos de carbono, sustituidos con 1 o más halógenos. Los ejemplos de haloalquilo incluyen, pero sin limitación, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, pentacloroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, heptafluoropropilo y heptacloropropilo. Los ejemplos de haloalquilo también incluyen "fluoroalquilo" que pretende incluir grupos hidrocarburo alifáticos saturados tanto de cadena ramificada como lineal que tienen el número de átomos de carbono especificado, sustituidos con 1 o más átomos de flúor.

"Haloalcoxi" o "haloalquiloxi" representa un grupo haloalquilo como se ha definido anteriormente con el número indicado de átomos de carbono unidos a través de un puente de oxígeno. Por ejemplo, "haloalcoxi Ci a C⁶" o "haloalcoxi C1-6", pretende incluir grupos haloalcoxi Ci , C2 , C3, C4, C5 y C⁶. Los ejemplos de haloalcoxi incluyen, pero sin limitación, trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi y pentafluoroetoxi. Igualmente, "haloalquiltio" o "tiohaloalcoxi" representa un grupo haloalquilo como se ha definido anteriormente con el número indicado de átomos de carbono unido a través de un puente de azufre; por ejemplo, trifluorometil-S- y pentafluoroetil-S-.

El término "cicloalquilo" se refiere a grupos alquilo ciclados, que incluyen sistemas de anillos mono, bi, o policíclicos. "cicloalquilo C3 a C7" o "cicloalquilo C3-7" pretende incluir grupos cicloalquilo C3, C4, C5, C⁶y C7. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen, pero sin limitación, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y norbornilo. Se incluyen en la definición de "cicloalquilo" los grupos cicloalquilo ramificados tales como 1-metilciclopropilo y 2-metilciclopropilo.

Tal como se usa en el presente documento, "carbociclo", "carbociclilo" o "resto carbocíclico" pretende indicar cualquier anillo hidrocarburo monocíclico o bicíclico de 3, 4, 5, 6, 7 u 8 miembros o bicíclico o tricíclico de 7, 8, 9, 10, 11, 12 o 13 miembros, cualquiera de los cuales puede estar saturado, parcialmente insaturado, insaturado o ser aromático. Los ejemplos de tales carbociclos incluyen, pero sin limitación, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclobutenilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, cicloheptenilo, cicloheptilo, cicloheptenilo, adamantilo, ciclooctilo, ciclooctenilo, ciclooctadienilo, [3.3.0]biciclooctano, [4.3.0]biciclononano, [4.4.0]biciclodecano (decalina), [2.2.2]biciclooctano, fluorenilo, fenilo, naftilo, indanilo, adamantilo, antracenilo y tetrahidronaftilo (tetralina). Como se ha mostrado anteriormente, los anillos puenteados también están incluidos en la definición de carbociclo (por ejemplo, [2.2.2]biciclooctano). Los carbociclos preferidos, a menos que se especifique de otro modo, son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo e indanilo. Cuando se usa el término "carbociclilo", se pretende incluir "arilo". Un anillo puenteado se produce cuando uno o más átomos de carbono conectan dos átomos de carbono no adyacentes. Los puentes preferidos son uno o dos átomos de carbono. Nótese que un puente siempre convierte un anillo monocíclico en un anillo tricíclico. Cuando un anillo está puenteado, los sustituyentes citados para el anillo también pueden estar presentes en el puente.

Tal como se usa en el presente documento, la expresión "carbociclilo bicíclico" o "grupo carbocíclico bicíclico" pretende indicar un sistema de anillos carbocíclico de 9 o 10 miembros que contiene dos anillos condensados y consiste en átomos de carbono. De los dos anillos condensados, un anillo es un anillo benzo condensado a un segundo anillo; y el segundo anillo es un anillo de carbono de 5 o 6 miembros que está saturado, parcialmente insaturado o insaturado. El grupo carbocíclico bicíclico puede estar unido a su grupo colgante en cualquier átomo de carbono que dé como resultado una estructura estable. El grupo carbocíclico bicíclico descrito en el presente documento puede estar sustituido en cualquier carbono si el compuesto resultante es estable. Los ejemplos de un grupo carbocíclico bicíclico son, pero sin limitación, naftilo, 1,2-dihidronaftilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo e indanilo.

Los grupos "arilo" se refieren a hidrocarburos aromáticos monocíclicos o policíclicos, que incluyen, por ejemplo, fenilo, naftilo y fenantranilo. Los restos arilo son bien conocidos y se describen, por ejemplo, en Lewis, R. J., ed., Hawley's Condensed Chemical Dictionary, 13a Edición, John Wiley & Sons, Inc., Nueva York (1997). "Arilo C⁶o C10" o "arilo C⁶-10" se refiere a fenilo y naftilo. A menos que se especifique de otro modo, "arilo", "arilo C⁶o C10" o "arilo C6-10" o "resto aromático" puede estar sin sustituir o sustituido con de 1 a 5 grupos, preferentemente de 1 a 3 grupos, OH, OCH3, Cl, F, Br, I, CN, NO2 , NH2 , N(CH³)H, N(CH³)², CF3, OCF3, C(=O)CH³, SCH3, S(=O)CH³, S(=O)²CH³, CH3, CH2CH3, CO2H y CO2CH3.

El término "bencilo", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo metilo en el cual uno de los átomos de hidrógeno se reemplaza por un grupo fenilo, en donde dicho grupo fenilo puede estar opcionalmente sustituido con de 1 a 5 grupos, preferentemente de 1 a 3 grupos, OH, OCH3, Cl, F, Br, I, CN, NO2 , NH2 , N(CH3)H, N(CH³)², CF3, OCF3, C(=O)CH³, SCH3, S(=O)CH³, S(=O)²CH³, CH3, CH2CH3, CO2H y CO2CH3.

Tal como se usa en el presente documento, el término "heterociclo", "heterociclilo" o "anillo heterocíclico" pretende indicar un anillo heterocíclico monocíclico o bicíclico de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros o policíclico de 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 o 14 miembros estable, que está saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado y que contiene átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en N, O y S; e incluye cualquier grupo policíclico en el cual cualquiera de los anillos heterocíclicos mencionados anteriormente está condensado a un anillo de benceno. Opcionalmente, los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden estar oxidados (es decir, N ^O y S(O)p, en el que p es 0, 1 o 2). El átomo de nitrógeno puede estar sustituido o sin sustituir (es decir, N o NR en el que R es H u otro sustituyente, si se define). El anillo heterocíclico puede estar unido a su grupo colgante en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que dé como resultado una estructura estable. Los anillos heterocíclicos descritos en el presente documento pueden estar sustituidos en un átomo de carbono o en uno de nitrógeno en caso de que el compuesto resultante sea estable. Un nitrógeno del heterociclo puede estar opcionalmente cuaternizado. Se prefiere que cuando el número total de átomos S y O en el heterociclo exceda de 1, entonces estos heteroátomos no sean adyacentes entre sí. Se prefiere que el número total de átomos de S y O en el heterociclo no sea mayor de 1. Cuando se usa el término "heterociclo", se pretende incluir heteroarilo.

Los anillos con puentes también están incluidos en la definición de heterociclo. Un anillo puenteado aparece cuando uno o más átomos (es decir, C, O, N o S) enlazan dos átomos de carbono o nitrógeno no adyacentes. Los ejemplos de anillos puenteados incluyen, pero sin limitación, un átomo de carbono, dos átomos de carbono, un átomo de nitrógeno, dos átomos de nitrógeno y un grupo de carbono-nitrógeno. Nótese que un puente siempre convierte un anillo monocíclico en un anillo tricíclico. Cuando un anillo está puenteado, los sustituyentes citados para el anillo también pueden estar presentes en el puente.

Los ejemplos de heterociclos incluyen, pero sin limitación, acridinilo, azetidinilo, azocinilo, benzoimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzoxazolinilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzotetrazolilo, benzoisoxazolilo, benzoisotiazolilo, benzoimidazolinilo, carbazolilo, 4aH-carbazolilo, carbolinilo, cromanilo, cromenilo, cinolinilo, decahidroquinolinilo, 2H,6H-1,5,2-ditiazinilo, dihidrofuro[2,3-b]tetrahidrofurano, furanilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, 1H-indazolilo, imidazolopiridinilo, indolenilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, 3H-indolilo, isatinoílo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isotiazolopiridinilo, isoxazolilo, isoxazolopiridinilo, metilenodioxifenilo, morfolinilo, naftiridinilo, octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, oxazolopiridinilo, oxazolidinilperimidinilo, oxindolilo, pirimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxatiinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, piperidonilo, 4-piperidonilo, piperonilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolopiridinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridooxazolilo, piridoimidazolilo, piridotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, 2-pirrolidonilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, 4H-quinolizinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, tetrazolilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, 6H-1,2,5-tiadiazinilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazolilo, tienilo, tiazolopiridinilo, tienotiazolilo, tienooxazolilo, tienoimidazolilo, tiofenilo, triazinilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,5-triazolilo, 1,3,4-triazolilo y xantenilo. También se incluyen anillos condensados y compuestos espiro que contienen, por ejemplo, los heterociclos anteriores.

Los ejemplos de heterociclos de 5 a 10 miembros incluyen, pero sin limitación, piridinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, pirazinilo, piperazinilo, piperidinilo, imidazolilo, imidazolidinilo, indolilo, tetrazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, oxazolilo, oxadiazolilo, oxazolidinilo, tetrahidrofuranilo, tiadiazinilo, tiadiazolilo, tiazolilo, triazinilo, triazolilo, benzoimidazolilo, 1H-indazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzotetrazolilo, benzotriazolilo, benzoisoxazolilo, benzoxazolilo, oxindolilo, benzoxazolinilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, isatinoílo, isoquinolinilo, octahidroisoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, isoxazolopiridinilo, quinazolinilo, quinolinilo, isotiazolopiridinilo, tiazolopiridinilo, oxazolopiridinilo, imidazolopiridinilo y pirazolopiridinilo.

Los ejemplos de heterociclos de 5 a 6 miembros incluyen, pero sin limitación, piridinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, pirazinilo, piperazinilo, piperidinilo, imidazolilo, imidazolidinilo, indolilo, tetrazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, oxazolilo, oxadiazolilo, oxazolidinilo, tetrahidrofuranilo, tiadiazinilo, tiadiazolilo, tiazolilo, triazinilo y triazolilo. También se incluyen anillos condensados y compuestos espiro que contienen, por ejemplo, los heterociclos anteriores.

Tal como se usa en el presente documento, el término "heterociclilo bicíclico" o "grupo heterocíclico bicíclico" pretende indicar un sistema de anillos heterocíclico de 9 o 10 miembros, estable, que contiene dos anillos condensados y que consta de átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en N, O y S. De los dos anillos condensados, un anillo es un anillo aromático monocíclico de 5 o 6 miembros que comprende un anillo heteroarilo de 5 miembros, un anillo heteroarilo de 6 miembros o un anillo benzo, cada uno condensado a un segundo anillo. El segundo anillo es un anillo monocíclico de 5 o 6 miembros que está saturado, parcialmente insaturado o insaturado y comprende un heterociclo de 5 miembros, un heterociclo de 6 miembros o un carbociclo (con la condición de que el primer anillo no sea benzo cuando el segundo anillo es un carbociclo).

El grupo heterocíclico bicíclico puede estar unido a su grupo colgante en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que dé como resultado una estructura estable. El grupo heterocíclico bicíclico descrito en el presente documento puede estar sustituido en un átomo de carbono o en uno de nitrógeno si el compuesto resultante es estable. Se prefiere que cuando el número total de átomos S y O en el heterociclo exceda de 1, entonces estos heteroátomos no sean adyacentes entre sí. Se prefiere que el número total de átomos de S y O en el heterociclo no sea mayor de 1.

Son ejemplos de un grupo heterocíclico bicíclico, pero sin limitación, quinolinilo, isoquinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, indolilo, isoindolilo, indolinilo, 1H-indazolilo, benzoimidazolilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, 5,6,7,8-tetrahidro-quinolinilo, 2,3-dihidro-benzofuranilo, cromanilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinoxalinilo y 1,2,3,4- tetrahidro-quinazolinilo.

Tal como se usa en el presente documento, la expresión "grupo heterocíclico aromático" o "heteroarilo" se refiere a grupos monocíclicos de 5 o 6 miembros aromáticos sustituidos y sin sustituir, grupos bicíclicos de 9 o 10 miembros y grupos tricíclicos de 11 a 14 miembros que tienen al menos un heteroátomo (O, S o N) en al menos uno de los anillos, teniendo dicho anillo que contiene heteroátomos preferentemente 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados entre O, S y N. Cada anillo del grupo heteroarilo que contiene un heteroátomo puede contener uno o dos átomos de oxígeno o de azufre y/o de uno a cuatro átomos de nitrógeno siempre que el número total de heteroátomos de cada anillo sea de cuatro o menos y cada anillo tenga al menos un átomo de carbono. Los grupos heteroarilo pueden estar sustituidos o sin sustituir. El átomo de nitrógeno puede estar sustituido o sin sustituir (es decir, N o NR en el que R es H u otro sustituyente, si se define). Opcionalmente, los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden estar oxidados (es decir, N ^O y S(O)p) y los átomos de nitrógeno pueden estar opcionalmente cuaternizados.

Los grupos heteroarilo que son bicíclicos o tricíclicos deben incluir al menos un anillo completamente aromático, pero el otro anillo o anillos condensados pueden ser aromáticos o no aromáticos. El grupo heteroarilo se puede unir a cualquier átomo de nitrógeno o de carbono disponible de cualquier anillo. El sistema de anillo heteroarilo puede contener cero, uno, dos o tres sustituyentes. Los grupos heteroarilo incluyen, sin limitación, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, furilo, quinolilo, isoquinolilo, tienilo, imidazolilo, tiazolilo, indolilo, pirroílo, oxazolilo, benzofurilo, benzotienilo, benzotiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, indazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, isotiazolilo, purinilo, carbazolilo, benzoimidazolilo, indolinilo, benzodioxolanilo y benzodioxano.

El término "contraión" se usa para representar una especie cargada negativamente tal como cloruro, bromuro, hidróxido, acetato y sulfato.

Cuando se usa un anillo punteado dentro de una estructura de anillo, esto indica que la estructura de anillo puede estar saturada, parcialmente saturada o insaturada.

Como se cita en el presente documento, el término "sustituido" significa que al menos un átomo de hidrógeno se reemplaza con un grupo distinto de hidrógeno, con la condición de que las valencias normales se mantengan y que la sustitución dé como resultado un compuesto estable. Cuando un sustituyente es ceto (es decir, =O), entonces se reemplazan 2 hidrógenos en el átomo. Los sustituyentes ceto no están presentes en restos aromáticos. Cuando se dice que un sistema de anillo (por ejemplo, carbocíclico o heterocíclico) está sustituido con un grupo carbonilo o un doble enlace, se pretende que el grupo carbonilo o el doble enlace formen parte (es decir, estén dentro) del anillo. Los dobles enlaces de anillo, tal como se usa en el presente documento, son dobles enlaces que se forman entre dos átomos adyacentes del anillo (por ejemplo, C=C, C=N o N=N).

En los casos en donde hay átomos de nitrógeno (por ejemplo, aminas) en los compuestos de la presente invención, estos se pueden convertir en N-óxidos mediante tratamiento con un agente oxidante (por ejemplo, mCPBA y/o peróxidos de hidrógeno) para proporcionar otros compuestos de esta invención. Por lo tanto, se considera que los átomos de nitrógeno mostrados y reivindicados incluyen tanto el nitrógeno mostrado como su derivado de N-óxido (N^O ).

Cuando aparece cualquier variable más de una vez en cualquier constituyente o fórmula de un compuesto, su definición cada vez que aparece es independiente de su definición en cualquier otra aparición. Por lo tanto, por ejemplo, si se muestra que un grupo está sustituido con 0-3 grupos R, después, dicho grupo puede sustituirse opcionalmente con hasta tres grupos R y en cada caso, R se selecciona independientemente entre la definición de R. Además, solo se permiten las combinaciones de sustituyentes y/o variables en caso de que dichas combinaciones den como resultado compuestos estables.

Cuando se muestra un enlace a un sustituyente que cruza un enlace que conecta dos átomos en un anillo, entonces dicho sustituyente puede unirse a cualquier átomo del anillo. Cuando se enumera un sustituyente sin indicar el átomo en el que dicho sustituyente está enlazado al resto del compuesto de una fórmula dada, entonces tal sustituyente puede unirse a través de cualquier átomo en dicho sustituyente. Solo se permiten las combinaciones de sustituyentes y/o variables en caso de que dichas combinaciones den como resultado compuestos estables.

La frase "farmacéuticamente aceptable" se emplea en el presente documento para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que son, dentro del alcance del buen criterio médico, adecuados para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica y/u otro problema o complicación, acordes con una relación beneficio/riesgo razonable.

Tal como se usa en el presente documento, "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a derivados de los compuestos divulgados en donde el compuesto precursor se modifica preparando sales ácidas o básicas de los mismos. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero sin limitación, sales de ácidos minerales u orgánicos de grupos básicos tales como aminas; y sales alcalinas u orgánicas de grupos ácidos tales como ácidos carboxílicos. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales no tóxicas convencionales o las sales de amonio cuaternario del compuesto precursor formadas, por ejemplo, a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos no tóxicos. Por ejemplo, dichas sales no tóxicas convencionales incluyen aquellas derivadas de ácidos inorgánicos, tales como clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico y nítrico; y las sales preparadas a partir de ácidos orgánicos, tales como acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamoico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzoico, fumárico, toluenosulfónico, metanosulfónico, etanodisulfónico, oxálico e isetiónico.

Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención se pueden sintetizar a partir del compuesto precursor que contiene un resto básico o ácidos por métodos químicos convencionales. En general, dichas sales se pueden preparar haciendo reaccionar las formas de ácido o base libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o el ácido apropiado en agua o en un disolvente orgánico o en una mezcla de los dos; en general, se prefieren los medios no acuosos como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo. Se encuentran listas de sales adecuadas en Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a edición, Mack Publishing Company, Easton, PA (1990), cuya divulgación se incorpora al presente documento por referencia.

Además, los compuestos de fórmula I pueden tener formas de profármaco. Cualquier compuesto que se convertirá in vivo para proporcionar el agente bioactivo (es decir, un compuesto de fórmula I) es un profármaco dentro del alcance y el espíritu de la presente invención. Se conocen bien en la técnica diversas formas de profármaco. Para ejemplos de dichos derivados de profármacos, véanse:

a) Bundgaard, H., ed., "Design of Prodrugs", Elsevier (1985) y Widder, K. et al., eds., Methods in Enzymology", 112:309-396, Academic Press (1985);

b) Bundgaard, H., capítulo 5, "Design and Application of Prodrugs", A Textbook of Drug Design and Development, págs. 113-191, Krosgaard-Larsen, P. et al., eds., Harwood Academic Publishers (1991);

c) Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv. Rev., 8:1-38 (1992);

d) Bundgaard, H. et al., J. Pharm. Sci., 77:285 (1988); y

e) Kakeya, N. et al., Chem. Pharm. Bull., 32:692 (1984 ).

Los compuestos que contienen un grupo carboxi pueden formar ésteres fisiológicamente hidrolizables que sirven como profármacos al hidrolizarse en el cuerpo para producir los compuestos de fórmula I per se. Tales profármacos se administran preferentemente por vía oral, ya que la hidrólisis en muchos casos se produce principalmente bajo la influencia de las enzimas digestivas. Puede usarse administración parenteral cuando el éster es activo por sí mismo o en aquellos casos en los que la hidrólisis se produce en la sangre. Los ejemplos de ésteres fisiológicamente hidrolizables de compuestos de fórmula I incluyen alquilo C1-6, alquilbencilo C1-6 , 4-metoxibencilo, indanilo, ftalilo, metoximetilo, alcanoiloxi Ci ^-6-alquilo C1-6 (por ejemplo, acetoximetilo, pivaloiloximetilo o propioniloximetilo), alcoxicarboniloxi Ci ^-6-alquilo C1-6 (por ejemplo, metoxicarbonil-oximetilo o etoxicarboniloximetilo, gliciloximetilo, fenilgliciloximetilo, (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)-metilo) y otros ésteres fisiológicamente hidrolizables bien conocidos usados, por ejemplo, en las técnicas de las penicilinas y cefalosporinas. Tales ésteres pueden prepararse mediante técnicas convencionales conocidas en la técnica.

La preparación de profármacos se conoce bien en la técnica y se describe en, por ejemplo, King, F. D., ed., Medicinal Chemistry: Principles and Practice, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, RU (1994); Testa, B. et al., Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism. Chemistry, Biochemistry and Enzymology, VCHA y Wiley-VCH, Zúrich, Suiza (2003); Wermuth, C. G., ed., "The Practice of Medicinal Chemistry", Academic Press, San Diego, CA (1999).

Se pretende que la presente invención incluya todos los isótopos de los átomos que aparecen en los presentes compuestos. Los isótopos incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico pero diferentes números másicos. A modo de ejemplo general y sin limitación, los isótopos de hidrógeno incluyen deuterio y tritio. El deuterio tiene un protón y un neutrón en su núcleo y tiene dos veces la masa del hidrógeno habitual. El deuterio puede representarse por símbolos tales como "²H" o "D". El término "deuterado" en el presente documento, en sí mismo o usado para modificar un compuesto o un grupo, se refiere al reemplazo de uno o más átomos de hidrógeno, que están unidos a átomos de carbono, por un átomo de deuterio. Los isótopos de carbono incluyen ¹³C y ¹⁴C.

Habitualmente, los compuestos de la invención marcados isotópicamente se pueden preparar por técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica o por procedimientos análogos a los descritos en el presente documento, usando un reactivo marcado isotópicamente apropiado en lugar del reactivo no marcado empleado de otro modo. Tales compuestos tienen diversos usos potenciales, por ejemplo, como patrones y reactivos para determinar la capacidad de un compuesto farmacéutico potencial para unirse a proteínas o receptores diana o para obtener imágenes de compuestos de esta invención unidos a receptores biológicos in vivo o in vitro.

"Compuesto estable" y "estructura estable" pretenden incluir un compuesto que es suficientemente robusto como para sobrevivir al aislamiento hasta un grado útil de pureza a partir de una mezcla de reacción y a su formulación en un agente terapéutico eficaz. Se prefiere que los compuestos de la presente invención con contengan un grupo N-halo, S(O)2H o S(O)H.

El término "solvato" significa una asociación física de un compuesto de la presente invención con una o más moléculas de disolvente, ya sea orgánico o inorgánico. Esta asociación física incluye enlaces de hidrógeno. En ciertos casos, el solvato podrá aislarse, por ejemplo, cuando se incorporan una o más moléculas de disolvente a la red cristalina del sólido cristalino. Las moléculas de disolvente en el solvato pueden estar presentes en una disposición regular y/o una disposición no ordenada. El solvato puede comprender una cantidad tanto estequiométrica como no estequiométrica de las moléculas de disolvente. "Solvato" abarca solvatos tanto en fase de solución como aislables. Los solvatos a modo de ejemplo incluyen, pero sin limitación, hidratos, etanolatos, metanolatos e isopropanolatos. Los métodos de solvatación se conocen generalmente en la técnica.

Las abreviaturas, como se usan en el presente documento, se definen de la siguiente manera: "1 x" para una vez, "2 x" para dos veces, "3 x" para tres veces, "°C" para grados Celsius, "equiv." para equivalente o equivalentes, "g" para gramo o gramos, "mg" para miligramo o miligramos, "l" para litro o litros, "ml" para mililitro o mililitros, "|jl" para microlitro o microlitros, "N" para normal, "M" para molar, "mmol" para milimol o milimoles, "min" para minuto o minutos, "h" para hora u horas, "ta" para temperatura ambiente, "TR" para tiempo de retención, "atm" para atmósfera, "psi" para libras por pulgada cuadrada, "conc." para concentrado, "sat" o "saturado" para saturado, "PM" para peso molecular, "pf" para punto de fusión, "e.e." para exceso enantiomérico, "EM" o "Espec. Masas" para espectrometría de masas, "IEN" para espectroscopia de masas con ionización por electronebulización, "HR" para alta resolución, "HRMS" para espectrometría de masas de alta resolución, "CLEM" para cromatografía líquida - espectrometría de masas, "HPLC" para cromatografía líquida de alta presión, "HPLC FI" para HPLC de fase inversa, "TLC" o "tlc" para cromatografía en capa fina, "RMN" para espectroscopia de resonancia magnética nuclear, "nOe" para espectroscopía nuclear de efecto Overhauser, "1H" para protón, "5" para delta, "s" para singlete, "d" para doblete, "t" para triplete, "c" para cuadruplete, "m" para multiplete, "a" para ancho, "Hz" para hercio y "a", "p", "R", "S", "E" y "Z" son denominaciones estereoquímicas familiares para un experto en la materia.

Me Metilo

Et Etilo

Pr Propilo

Z-Pr Isopropilo

Bu Butilo

/'-Bu Isobutilo

t-Bu terc-butilo

Ph Fenilo

Bn Bencilo

Boc terc-butiloxicarbonilo

AcOH u HOAc ácido acético

AlCl₃cloruro de aluminio

AIBN Azobisisobutironitrilo

BBr₃tribromuro de boro

BCI3 tricloruro de boro

BEMP 2-terc-butilimino-2-dietilamino-1,3-dimetilperhidro-1,3,2-diazafosforina

reactivo BOP hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio reactivo de Burgess 1-metoxi-N-trietilamoniosulfonil-metanimidato

CBz Carbobenciloxi

CH₂Cl₂Diclorometano

CH3CN o ACN Acetonitrilo

CDCl₃deutero-cloroformo

CHCl₃Cloroformo

mCPBA o m-CPBA ácido meta-cloroperbenzoico

CS2CO3 carbonato de cesio

Cu(OAc)2 acetato de cobre (II)

Cy²NMe N-ciclohexil-N-metilciclohexanamina

DBU 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno

DCE 1,2-dicloroetano

DCM diclorometano

DEA dietilamina

Dess-Martin 1,1,1 -tris(acetiloxi)-1, 1 -dihidro-1,2-beniziodoxol-3-(1 H)-ona

DIC o DIPCDI diisopropilcarbodiimida

DIEA, DIPEA o base de Hunig diisopropiletilamina

DMAP 4-dimetilaminopiridina

DME 1,2-dimetoxietano

DMF dimetilformamida

DMSO dimetilsulfóxido

ADNc ADN complementario

Dppp (R)-(+)-1,2-bis(difenilfosfino)propano

DuPhos (+)-1,2-bis((2S,5S)-2,5-dietilfosfolano)benceno

EDC W-(3-dimetilaminopropil)-W'-etilcarbodiimida

EDCI clorhidrato de W-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida EDTA ácido etilendiaminotetraacético

(S,S)-EtDuPhosRh(I) trifluorometanosulfonato de (+)-1,2-bis((2S,5S)-2,5-dietilfosfolano)benceno(1,5-ciclooctadieno)rodio (I)

Et³N o TEA trietilamina

EtOAc acetato de etilo

Et²O éter dietílico

EtOH Etanol

GMF filtro de microfibra de vidrio

Grubbs (II) (1,3-bis(2,4,6-trimetilfenil)-2-imidazolidiniliden)dicloro(fenilmetilen)(triciclohexilfosfina)rutenio HCl ácido clorhídrico

HATU hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio

HEPES ácido 4-(2-hidroxietil)piperazin-1-etanosulfónico

Hex Hexano

HOBt o HOBT 1 -hidroxibenzotriazol

H2SO4 ácido sulfúrico

K2CO3 carbonato potásico

KOAc acetato potásico

K3PO4 fosfato potásico

LAH hidruro de litio y aluminio

LG grupo saliente

LiOH hidróxido de litio

MeOH Metanol

MgSO⁴sulfato de magnesio

MsOH o MSA ácido metilsulfónico

NaCl cloruro sódico

NaH hidruro sódico

NaHCO³bicarbonato sódico

Na²CO³carbonato sódico

NaOH hidróxido sódico

Na²SO³sulfito sódico

Na²SO⁴sulfato sódico

NBS N-bromosuccinimida

NCS N-clorosuccinimida

NH3 Amoniaco

NH⁴Cl cloruro de amonio

NH4OH hidróxido de amonio

OTf triflato o trifluorometanosulfonato

Pd²(dba)³tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0)

Pd(OAc)2 acetato de paladio (II)

Pd/C paladio sobre carbono

Pd(dppf)Cl²[1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloropaladio (II)

Ph³PCl²dicloruro de trifenilfosfina

PG grupo protector

POCl³oxicloruro de fósforo

i-PrOH o IPA isopropanol

PS poliestireno

PyBOP hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxitripirrolidinofosfonio SEM-Cl cloruro de 2-(trimetilsilil)etoximetilo

precatalizador de XPhos de 2a generación Cloro(2-diciclohexilfosfin-2',4',6'-triisopropil-1,1'-bifenil)[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladio (II), Aducto de THF

SiO₂óxido de sílice

SnCl2 cloruro de estaño (II)

TBAI yoduro de tetra-n-butilamonio

TEA trietilamina

TFA ácido trifluoroacético

THF tetrahidrofurano

TMSCHN2 trimetilsilildiazometano

T3P® anhídrido de ácido propano fosfónico

TRIS tris (hidroximetil) aminometano

Los compuestos de la presente invención pueden prepararse de diversas formas conocidas por un experto en la técnica de la síntesis orgánica.

IV. BIOLOGÍA

Ensayos in vitro

La eficacia de los compuestos de la presente invención como inhibidores de ROCK puede determinarse en un ensayo de 30 |jl que contiene HEPES 20 mM, a pH 7,5, MgCb 20 mM, Brij-35 al 0,015 %, DTT 4 mM, ATP 5 |jM y sustrato peptídico 1,5 jM (FITC-AHA-AKRRRLSSLRA-OH) (SEC ID NO.1). Los compuestos se disolvieron en DMSO de forma que la concentración final de DMSO era < 2 % y la reacción se inició con variantes de Rho cinasa. Después de la incubación, la reacción se terminó mediante la adición de EDTA y se separaron los péptidos fosforilados y no fosforilados usando un Lector LABCHIP® 3000 (Caliper Life Sciences). Los controles consistieron en ensayos que no contenían compuesto y los fondos consistieron en ensayos que contenían enzima y sustrato pero tenían EDTA desde el inicio de la reacción para inhibir la actividad cinasa. Los compuestos se analizaron en un formato de respuesta a la dosis y la inhibición de la actividad cinasa se calculó en cada concentración del compuesto. Los datos de inhibición se ajustaron usando un programa de ajuste a curva para determinar la CI50; es decir, la concentración de compuesto requerida para inhibir el 50 % de la actividad cinasa.

Los ejemplos representativos se probaron en el ensayo de ROCK2 descrito anteriormente y se descubrió que tenían actividad inhibidora de ROCK2. Su actividad inhibidora de ROCK2 (valores de CI50) de < 2 jM (2000 nM) se observó y se muestra en la Tabla A a continuación. Los intervalos de valores de CI50 de ROCK2 son los siguientes: CI50 de ROCK2: +++ (<3 nM) ++ (3-30 nM) + (30-300 nM) (300-2000 nM)

Tabla A

(continuación)

(continuación)

V. COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS, FORMULACIONES Y COMBINACIONES

Los compuestos de la presente invención se pueden administrar en formas farmacéuticas orales tales como comprimidos, cápsulas (casa una de las cuales incluye formulaciones de liberación sostenida o de liberación programada), píldoras, polvos, gránulos, elixires, tinturas, suspensiones, jarabes y emulsiones. También pueden administrarse en forma intravenosa (bolo o infusión), intraperitoneal, subcutánea o intramuscular, usando todas las formas farmacéuticas bien conocidas por los expertos en la técnica farmacéutica. Se pueden administrar solos, pero por lo general se administrarán con un vehículo farmacéutico seleccionado sobre la base de la vía de administración elegida y la práctica farmacéutica convencional.

La frase "composición farmacéutica" significa una composición que comprende un compuesto de la invención junto con al menos un vehículo adicional farmacéuticamente aceptable. Un "vehículo farmacéuticamente aceptable" se refiere a medios generalmente aceptados en la técnica para la administración de agentes biológicamente activos a animales, en particular, mamíferos, que incluyen, es decir, adyuvante, excipiente o vehículo, tales como diluyentes, agentes conservantes, agentes de relleno, agentes reguladores de flujo, agentes disgregantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes, agentes de suspensión, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes perfumantes, agentes antibacterianos, agentes antifúngicos, agentes lubricantes y agentes dispensadores, dependiendo de la naturaleza del modo de administración y las formas de dosificación. Los vehículos farmacéuticamente aceptables se formulan de acuerdo con una serie de factores incluidos dentro del alcance de los expertos habituales en la técnica. Estos incluyen, sin limitación: el tipo y la naturaleza del principio activo que se va a formular; el paciente al que ha de administrarse la composición que contiene el agente; la vía de administración prevista de la composición; y la indicación terapéutica a la que se dirigen. Los vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen medios líquidos tanto acuosos como no acuosos, así como diversas formas de dosificación sólidas o semisólidas. Dichos excipientes pueden incluir diversos ingredientes y aditivos diferentes además del principio activo, incluyéndose dichos ingredientes adicionales en la formulación por diversos motivos, por ejemplo, estabilización del principio activo, aglutinantes, etc., bien conocidos por los expertos en la técnica. Las descripciones de vehículos farmacéuticamente aceptables y los factores implicados en su selección, se encuentran en diversas fuentes fácilmente disponibles tales como, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a edición (1990).

El régimen de dosificación de los compuestos de la presente invención, por supuesto, variará dependiendo de factores conocidos, tales como las características farmacodinámicas del agente particular y su modo y vía de administración; la especie, la edad, el sexo, la salud, el estado médico y peso del receptor; la naturaleza y el alcance de los síntomas; la clase de tratamiento concurrente; la frecuencia del tratamiento; la vía de administración, la función renal y hepática del paciente y el efecto deseado. Un médico o un veterinario puede determinar y prescribir la cantidad eficaz del fármaco que es necesaria para prevenir, contrarrestar o detener la evolución del trastorno.

A modo de orientación general, la dosificación oral diaria de cada principio activo, cuando se usan para los efectos indicados, variará entre de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 1000 mg/kg de peso corporal, preferentemente de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal al día y lo más preferentemente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 20 mg/kg/día. Por vía intravenosa, las dosis más preferidas variarán de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 10 mg/kg/minuto durante una infusión a velocidad constante. Los compuestos de la presente invención pueden administrarse en una única dosis diaria o la dosificación diaria total puede administrarse en dosis divididas de dos, tres o cuatro veces al día.

Los compuestos de la presente invención también pueden administrarse mediante administración parenteral (por ejemplo, intravenosa, intraarterial, intramuscular o subcutánea. Cuando se administra por vía intravenosa o intraarterial, la dosis se puede proporcionar de manera continua o intermitente. Asimismo, la formulación puede desarrollarse para el suministro intramuscular y subcutáneo que garantice una liberación gradual del principio farmacéuticamente activo.

Los compuestos de la presente invención pueden administrarse de forma intranasal a través del uso tópico de vehículos intranasales adecuados o a través de vías transdérmicas, usando parches cutáneos transdérmicos. Cuando se administra en forma de un sistema de suministro transdérmico, la administración de la dosis será, por supuesto, continua en lugar de intermitente a largo del régimen de dosificación.

Los compuestos se administran normalmente mezclados con diluyentes, excipientes o vehículos farmacéuticamente adecuados (denominados colectivamente en el presente documento como transportadores farmacéuticos) seleccionados adecuadamente con respecto a la forma de administración prevista, por ejemplo, comprimidos orales, cápsulas, elixires y jarabes y conformes con las prácticas farmacéuticas convencionales.

Por ejemplo, para la administración oral en forma de un comprimido o una cápsula, el componente de fármaco activo se puede combinar con un vehículo inerte oral, no tóxico, farmacéuticamente aceptable, tal como lactosa, almidón, sacarosa, glucosa, metilcelulosa, estearato de magnesio, fosfato de dicalcio, sulfato de calcio, manitol, sorbitol y similares; para la administración oral en forma líquida, los componentes del fármaco oral se pueden combinar con cualquier vehículo inerte oral, no tóxico, farmacéuticamente aceptable tal como etanol, glicerol, agua y similares. Por otro lado, cuando se desee o sea necesario, se pueden incorporar también aglutinantes, lubricantes, agentes disgregantes y agentes colorantes adecuados en la mezcla. Los aglutinantes adecuados incluyen almidón, gelatina, azúcares naturales tales como glucosa o beta-lactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas tales como goma arábiga, tragacanto o alginato de sodio, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras y similares. Los lubricantes usados en estas formas de dosificación incluyen oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato sódico, cloruro de sodio y similares. Los disgregantes incluyen, sin limitación, almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, goma xantana y similares.

Los compuestos de la presente invención también pueden administrarse en forma de sistemas de suministro en liposomas, tales como vesículas unilamelares pequeñas, vesículas unilamelares grandes y vesículas multilamelares. Los liposomas se pueden formar a partir de diversos fosfolípidos, tales como colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas.

Los compuestos de la presente invención pueden acoplarse también a polímeros solubles como vehículos farmacéuticos que pueden marcarse como diana. Dichos polímeros pueden incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, polihidroxipropilmetacrilamida-fenol, polihidroxietilaspartamidafenol u óxido de polietileno-polilisina sustituido con restos palmitoílo. Asimismo, los compuestos de la presente invención pueden acoplarse a una clase de polímeros biodegradables útiles para lograr la liberación controlada de un fármaco, por ejemplo, ácido poliláctico, ácido poliglicólico, copolímeros de ácido poliláctico y poliglicólico, poliépsilon caprolactona, ácido polihidroxibutírico, poliortoésteres, poliacetales, polihidropiranos, policianoacilatos y copolímeros de bloque de hidrogeles reticulados o anfipáticos.

Las formas de dosificación (composiciones farmacéuticas) adecuadas para la administración pueden contener de aproximadamente 1 miligramo a aproximadamente 1000 miligramos de principio activo por unidad de dosificación. En estas composiciones farmacéuticas el principio activo estará habitualmente presente en una cantidad de aproximadamente el 0,1-95 % en peso basado en el peso total de la composición.

Las cápsulas de gelatina pueden contener el principio activo y transportadores en polvo, tales como lactosa, almidón, derivados de celulosa, estearato de magnesio, ácido esteárico y similares. Para elaborar comprimidos compactados pueden usarse diluyentes similares. Tanto los comprimidos como las cápsulas pueden fabricarse como productos de liberación sostenida para proporcionar la liberación continua de la medicación durante un periodo de horas. Los comprimidos compactados pueden recubrirse con azúcar o con una película para ocultar cualquier sabor desagradable y proteger al comprimido de la atmósfera, o pueden tener un recubrimiento entérico para la disgregación selectiva en el tubo digestivo.

Las formas farmacéuticas líquidas para la administración oral pueden contener colorantes y saborizantes para aumentar la aceptación del paciente.

En general, agua, un aceite adecuado, solución salina, solución acuosa de dextrosa (glucosa) y soluciones de azúcares relacionados y glicoles tales como propilenglicol o polietilenglicoles son vehículos adecuados para las soluciones parenterales. Las soluciones para administración parenteral contienen preferentemente una sal soluble en agua del principio activo, agentes estabilizantes adecuados y, si es necesario, sustancias tamponantes. Los agentes antioxidantes tales como, bisulfito de sodio, sulfito de sodio o ácido ascórbico, solos o combinados, son agentes estabilizantes adecuados. También se usan ácido cítrico y sus sales y EDTA sódico. Además, las soluciones parenterales pueden contener conservantes, tales como cloruro de benzalconio, metil o propilparabeno y clorobutanol.

Los compuestos de la presente invención pueden administrarse solos o en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales. Por "administrado en combinación" o "terapia de combinación" se entiende que el compuesto de la presente invención y uno o más agentes terapéuticos adicionales se administran a la vez al mamífero a tratar. Cuando se administran en combinación, cada componente se puede administrar al mismo tiempo o de manera secuencial en cualquier orden en distintos momentos en el tiempo. Por lo tanto, cada componente se puede administrar por separado pero lo suficientemente cerca en el tiempo como para proporcionar el efecto terapéutico deseado.

Los compuestos de la presente invención también son útiles como compuestos patrón o de referencia, por ejemplo, como un patrón o control de calidad, en ensayos o pruebas que implican la inhibición de ROCK. Dichos compuestos pueden proporcionarse en un kit comercial, por ejemplo, para su uso en investigación farmacéutica que implica ROCK.

Por ejemplo, se puede usar un compuesto de la presente invención como referencia en un ensayo para comparar su actividad conocida con un compuesto con una actividad desconocida. Esto garantizaría al investigador que el ensayo se estaba realizando apropiadamente y proporciona una base para la comparación, especialmente si el compuesto de ensayo era un derivado del compuesto de referencia. Cuando se desarrollan nuevos ensayos o protocolos, podrían usarse compuestos según la presente invención para analizar su eficacia.

La presente invención también abarca un artículo de fabricación. Tal como se usa en el presente documento, se pretende que el artículo de fabricación incluya, pero sin limitación, kits y envases. El artículo de fabricación de la presente invención, comprende: (a) un primer recipiente; (b) una composición farmacéutica localizada dentro del primer recipiente, en donde la composición comprende: un primer agente terapéutico, que comprende: un compuesto de la presente invención o una forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y, (c) un prospecto que indica que la composición farmacéutica puede usarse para el tratamiento de un trastorno cardiovascular y/o inflamatorio (como se define previamente). En otra realización, el prospecto indica que la composición farmacéutica puede usarse en combinación (como se define previamente) con un segundo agente terapéutico para tratar un trastorno cardiovascular y/o inflamatorio. El artículo de fabricación puede comprender además: (d) un segundo recipiente, en donde los componentes (a) y (b) se localizan dentro del segundo contenedor y el componente (c) se localiza fuera del segundo contenedor. Localizado dentro del primer y el segundo recipientes significa que el recipiente respectivo mantiene el artículo dentro de sus límites.

El primer recipiente es un receptáculo usado para mantener una composición farmacéutica. Este recipiente puede ser para fabricar, almacenamiento, el transporte y/o la venta individual/a granel. Se pretende que el primer recipiente guarde una botella, tarro, vial, matraz, jeringa, tubo (por ejemplo, para una preparación en crema) o cualquier otro envase utilizado para fabricar, contener, almacenar o distribuir un producto farmacéutico.

El segundo recipiente es uno que se usa para contener el primer recipiente y, opcionalmente, el prospecto. Los ejemplos del segundo contenedor incluyen, pero sin limitación, cajas (por ejemplo, de cartón o plástico), cajones, cartones, bolsas (por ejemplo, bolsas de papel o de plástico), bolsitas y sacos. El prospecto puede estar físicamente unido al exterior del primer recipiente mediante cinta adhesiva, pegamento, grapas u otro método de unión o puede estar dentro del segundo recipiente sin ningún medio físico de unión al primer recipiente. Como alternativa, el prospecto se localiza en el exterior del segundo recipiente. Cuando se localiza en el exterior del segundo recipiente, se prefiere que el prospecto esté unido físicamente mediante cinta adhesiva, pegamento, grapas u otro método de unión. Como alternativa, puede estar adyacente o en contacto con el exterior del segundo recipiente sin estar unido físicamente.

El prospecto es un sello, una etiqueta, un marcador, etc. que enumera información relacionada con la composición farmacéutica localizada en el primer recipiente. La información citada normalmente será determinada por el organismo regulador gubernamental de la zona geográfica en que se va a comercializar el artículo de fabricación (por ejemplo, la Oficina federal estadounidense de alimentos y fármacos). Preferentemente, el prospecto recita específicamente las indicaciones para las que se ha aprobado la composición farmacéutica. El prospecto puede fabricarse con cualquier material sobre el que una persona pueda leer información contenida en el mismo o sobre el mismo. Preferentemente, el prospecto es un material imprimible (por ejemplo, papel, plástico, cartulina, papel de aluminio, papel o plástico adhesivo posterior, etc.) en el cual se ha plasmado (por ejemplo, impreso o aplicado) la información deseada.

Otras características de la invención serán obvias en el transcurso de las siguientes descripciones de realizaciones a modo de ejemplo que se ofrecen para ilustrar la invención y que no pretenden limitarla. Los siguientes ejemplos se han preparado, aislado y caracterizado usando los métodos desvelados en el presente documento.

VI. SÍNTESIS GENERAL INCLUYENDO ESQUEMAS

Los compuestos de la presente invención se pueden sintetizar por muchos métodos disponibles para los expertos en la técnica de la química orgánica (Maffrand, J.P. etal., Heterocycles, 16(1):35-37 (1981)). A continuación se describen esquemas de síntesis generales para preparar compuestos de la presente invención. Estos esquemas son ilustrativos y no pretenden limitar las posibles técnicas que un experto en la técnica puede usar para preparar los compuestos divulgados en el presente documento. Serán evidentes para los expertos en la materia diferentes métodos para preparar los compuestos de la presente invención. Además, las diversas etapas en las síntesis pueden realizarse en una secuencia alternativa para dar el compuesto o los compuestos deseados.

Los ejemplos de compuestos de la presente invención preparados por los métodos descritos en los esquemas generales se dan en las secciones de intermedios y ejemplos expuestas más adelante en el presente documento. La preparación de ejemplos homoquirales puede realizarse por técnicas conocidas por un experto en la materia. Por ejemplo, pueden prepararse compuestos homoquirales mediante separación de productos racémicos por HPLC preparativa de fase quiral. Como alternativa, los compuestos de ejemplo pueden prepararse mediante métodos conocidos, dando productos enantioméricamente enriquecidos. Estos incluyen, pero sin limitación, la incorporación de funcionalidades auxiliares quirales a compuestos intermedios racémicos que sirven para controlar la diaestereoselectividad de las transformaciones, proporcionando productos enantioenriquecidos tras la escisión del auxiliar quiral.

Los compuestos de la presente invención pueden prepararse de diversas formas conocidas por un experto en la técnica de la síntesis orgánica. Los compuestos de la presente invención pueden sintetizarse usando los métodos descritos más adelante, junto con métodos de síntesis conocidos en la técnica de química orgánica sintética o por variaciones de los mismos según apreciarán los expertos en la técnica. Los métodos preferidos incluyen, pero sin limitación, los descritos a continuación.

Las reacciones se realizan en un disolvente o una mezcla de disolventes adecuada para los reactivos y materiales empleados y adecuada para que las transformaciones se lleven a cabo. Los expertos en la técnica de síntesis orgánica entenderán que la funcionalidad presente en la molécula debe ser consistente con las transformaciones propuestas. Esto requerirá en ocasiones una valoración para modificar el orden de las etapas de síntesis o para seleccionar un esquema de proceso concreto frente a otro para obtener un compuesto deseado de la presente invención.

También se reconocerá que otra consideración principal al planear cualquier ruta de síntesis en este campo es la elección juiciosa del grupo protector usado para la protección de grupos funcionales reactivos presentes en los compuestos descritos en la presente invención. Una fuente autorizada que describe las muchas alternativas al experto capacitado es Greene et al. (Protective Groups in Organic Synthesis, 4a edición, Wiley-Interscience (2006)).

Esquema 1

El esquema 1 describe el método usado para sintetizar análogos de espirolactama que tienen un sustituyente en la posición p de la lactama. Un éster de alilo sustituido de manera apropiada, 1a, se somete a una base y temperatura elevada para afectar un reordenamiento de Claisen. El ácido carboxílico subsiguiente se esterifica después a 1b en condiciones convencionales (por ejemplo, TMS-diazometano). La olefina de 1b sufre escisión oxidativa y aminación reductora con una bromoanilina para producir 1c. En condiciones básicas, 1c se convierte en la lactama 1d. Los análogos finales de la estructura 1 e se forman mediante acoplamiento de Suzuki del bromuro de arilo y la eliminación de cualquier grupo protector.

Esquema 2

El esquema 2 describe una síntesis de análogos sin sustitución del anillo de lactama. El éster 2a se trata con base y después bromuro de alilo para producir el éster alilado 2b. El resto de la síntesis de 2b a 2e es análogo a la síntesis de 1e a partir de 1b.

Esquema 3

El esquema 3 describes una ruta de síntesis alternativa para los análogos 2e. El ácido alilado 3a sufre formación de amida con una bromoanilina para formar la amida alilada 3b. La escisión oxidativa de 3b produce el intermedio aldehído 3c que es atrapado por la amida colgante para generar el hemiaminal 3d. La reducción de esta especie de transición proporciona la lactama 2d. Los productos finales 2e se sintetizan de manera análoga a la descrita para el esquema 1.

La purificación de los productos intermedios y finales se llevó a cabo mediante cromatografía de fase normal o inversa. La cromatografía de fase normal se realizó usando cartuchos de SiO2 preenvasados eluyendo bien con gradientes de hexanos y EtOAc o bien con DCM y MeOH a menos que se indique otra cosa. Se realizó HPLC preparativa de fase inversa usando columnas C18 eluyendo con gradientes de disolvente A (H2O al 90 %, MeOH al 10 %, TFA al 0,1 %) y disolvente B (H2O al 10 %, MeOH al 90 %, TFA al 0,1 %, UV 220 nm) o con gradientes de disolvente A (H2O al 90 %, ACN al 10 %, TFA al 0,1 %) y disolvente B (H2O al 10 %, ACN al 90 %, TFA al 0,1 %, UV 220 nm) o con gradientes de disolvente A (H2O al 98 %, ACN al 2 %, TFA al 0,05 %) y disolvente B (ACN al 98 %, H2O al 2 %, TFA al 0,05 %, UV 220 nm) (o) Sunfire Prep C18 OBD 5u 30x100 mm, gradiente de 25 min de B al 0-100 %. A = 90:10:0,1 de H2O/ACN/TFA. B = ACN/H2O/TFA 90:10:0.1 (o) Waters XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 |jm; Precolumna: Waters XBridge C18, 19 x 10 mm, partículas de 5 jm ; Disolvente A: agua con acetato de amonio 20 mM; Disolvente B: 95:5 acetonitrilo:agua con acetato de amonio 20 mM; Gradiente: B al 25-65 % durante 20 minutos, después una parada de 5 minutos al 100 % de B; Flujo: 20 ml/min.

A menos que se indique otra cosa, el análisis de los productos finales se realizó por HPLC analítica de fase inversa.

Método A: Columna Sunfire C18 (3,5 jm C18, 3,0 x 150 mm). Se usó un gradiente de elución (1,0 ml/min) del 10 100 % de disolvente B durante 10 min y después 100 % de disolvente B durante 5 min. El disolvente A es (95 % de agua, 5 % de acetonitrilo, 0,05 % de TFA) y el Disolvente B es (5 % de agua, 95 % de acetonitrilo, TFA al 0,05 %, UV 254 nm).

Método B: Columna XBridge Fenil (3,5 jm C18, 3,0 x 150 mm). Se usó un gradiente de elución (1,0 ml/min) del 10-100 % de disolvente B durante 10 min y después 100 % de disolvente B durante 5 min. El disolvente A es (95 % de agua, 5 % de acetonitrilo, 0,05 % de TFA) y el Disolvente B es (5 % de agua, 95 % de acetonitrilo, TFA al 0,05 %, UV 254 nm).

Método C: Waters BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 jm ; Fase móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con TFA al 0,05 %; Fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con TFA al 0,05 %; Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0-100 % de B durante 3 minutos; Flujo: 1,11 ml/min.

Método D: Waters b Eh C18, 2,1 x 50 mm, partículas de 1,7 jm ; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: 0-100 % de B durante 3 minutos; Flujo: 1,11 ml/min.

EJEMPLO 1.

1 '-(4-(1 H-pirazol-4-il)fenil)espiro[indolin-2,3'-pirrolidin]-2'-ona, racémico

EJEMPLO 1A. Indolin-2-carboxilato de metilo.

A una solución de ácido indolin-2-carboxílico (5 g, 12,26 mmol) en MeOH (40 ml) se le añadió ácido sulfúrico (2,45 ml, 46.0 mmol) gota a gota. La reacción se calentó a 80 °C durante 18 h, después se enfrió en un baño de hielo, se neutralizó con K2HPO41,5 M, se extrajo con EtOAc (3x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO3 sat., salmuera, se secaron con MgSO4 y se concentraron para dar indolin-2-carboxilato de metilo (5,17 g, 95 % de rendimiento) en forma de un aceite de color pardo que se usó en la etapa siguiente sin más purificación. MS (ESI) m/z: 178.0 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, CDCb) 57,11-7,00 (m, 2H), 6,77-6,68 (m, 2H), 4,39 (dd, J = 10,1,5,5 Hz, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,44-3,25 (m, 2H).

EJEMPLO 1B. Indolin-1,2-dicarboxilato de 1-ferc-butil 2-metilo.

A una solución de indolin-2-carboxilato de metilo (5,17 g, 29,2 mmol) en CH2Cl2 (50 ml) se le añadió BOC-anhídrido (10,84 ml, 46,7 mmol) en porciones. La reacción se agitó a ta durante una noche, se concentró y se purificó por cromatografía de fase normal para dar indolin-1,2-dicarboxilato de 1-fem-butil 2-metilo (7,2 g, 89 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. MS (ESI) m/z: 178,0 (M+H-Boc)+. RMN 1H (400 MHz, CDCb) 57,89 (s a, 0,6H), 7,64-7,40 (m, 0,4H), 7,19 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,97-6,90 (m, 1H), 4,87 (s a, 1H), 3,75 (s, 3h ), 3,51 (dd, J = 16,4, 11,6 Hz, 1H), 3,11 (dd, J = 16,6, 4,5 Hz, 1H), 1,67-1,43 (m, 9H) diastereómeros.

EJEMPLO 1C. 2-alilindolin-1,2-dicarboxilato de 1-fem-butil 2-metilo.

A una solución de indolin-1,2-dicarboxilato de 1-fem-butil 2-metilo (2 g, 7,21 mmol) en THF (30 ml) se le añadió NaHMDS 1 M en THF (14,42 ml, 14,42 mmol) gota a gota mediante una jeringa (10 min). La mezcla se agitó a -30 °C durante 30 min, se volvió a enfriar a -78 °C y se añadió bromuro de alilo (1,997 ml, 23,08 mmol) lentamente. El baño de hielo se retiró y la reacción se agitó a ta durante 2 h, se inactivó con NH4Cl sat. y se extrajo con EtOAc (2x). Las capas orgánicas combinadas se concentraron, después se purificaron mediante cromatografía de fase normal para dar 2-alilindolin-1,2-dicarboxilato de 1-terc-butil 2-metilo (1,36 g, 59 % de rendimiento) en forma de un aceite de color amarillo. MS (ESI) m/z: 318,1 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, CDCb) 57,89 (s a, 0,57H), 7,59-7,36 (m, 0,27H), 7,18 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,10-7,02 (m, 1H), 6,98-6,90 (m, 1H), 5,63 (ddt, J = 17,1, 9,8, 7,3 Hz, 1H), 5,13 (dd, J = 17,1, 1,9 Hz, 1H), 5,01 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,42-3,15 (m, 2H), 3,10 (s a, 1H), 2,79-2,61 (m, 1H), 1,70-1,41 (m, 9H) rotámeros.

EJEMPLO 1D. 2-(2-oxoetil)indolin-1,2-dicarboxilato de 1-terc-butil 2-metilo.

A una solución de 2-alilindolin-1,2-dicarboxilato de 1-terc-butil 2-metilo (1,36 g, 4,29 mmol) en MeOH (60 ml) y agua (30 ml) se le añadió tetraóxido de osmio (2,5 % en tBuOH) (3,77 ml, 0,300 mmol). Después de 5 min, se añadió peryodato de sodio (2,75 g, 12,86 mmol) en 3 lotes durante 5 min. Después de 2 h. se añadió agua y la reacción se extrajo con EtOAc (2x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se concentraron y se purificaron mediante cromatografía de fase normal para dar 2-(2-oxoetil)indolin-1,2-dicarboxilato de 1-terc-butil 2 metilo (1,02 g, 75 % de rendimiento) en forma de un aceite de color gris. MS (ESI) m/z: 220,0 (M+H-Boc)+. RMN 1H (400 MHz, CDCb) 59,82 (s a, 1H), 8,03-7,35 (m, 1H), 7,22 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,05-6,91 (m, 1H), 3,81-3,72 (m, 3H), 3,59-3,45 (m, 1H), 3,36 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 3,22 (dd, J = 15,4, 3,3 Hz, 1H), 3,00 (s a, 1H), 1,55 (d, J = 7,5 Hz, 9H) rotámeros

EJEMPLO 1E. 2-(2-((4-bromofenil)amino)etil)indolin-1,2-dicarboxilato de 1-terc-butil 2-metilo.

Una solución de 2-(2-oxoetil)indolin-1,2-dicarboxilato de 1-terc-butil 2-metilo (0,8 g, 2,505 mmol) y 4-bromoanilina (0,431 g, 2,505 mmol) en MeOH (6 ml) se agitó a ta durante 30 min. Se añadió NaBH3CN (1 M en THF) (5,0 ml, 5,0 mmol). La reacción se agitó a ta durante una noche, se inactivó con NaOH 1 N y se extrajo EtOAc (2x). Las capas orgánicas combinadas se concentraron y se purificaron por cromatografía de fase inversa.

Las fracciones del producto deseado se concentraron, después se hicieron base libre usando NaHCO3 sat. y se extrajeron con EtOAc (3x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO4 y se concentraron para dar 2-metil 2-(2-((4-bromofenil)amino)etil)indolin-1,2-dicarboxilato de 1-terc-butilo (617 mg, 52 % de rendimiento) en forma de una espuma de color rosa. MS (ESI) m/z: 476,9 (M+H)+. RMN 1H (400 m Hz , CDCb) 57,94 (s a, 1H), 7,25-7,16 (m, 3H), 7,10 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,03-6,89 (m, 1H), 6,40-6,32 (m, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,45 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 3,22-3,07 (m, 4H), 2,66 (s a, 1H), 2,22 (dt, J = 14,1,6,8 Hz, 1H), 1,68-1,34 (m, 9H) rotámeros.

EJEMPLO 1F. 1'-(4-bromofenil)-2'-oxoespiro[indolin-2,3'-pirrolidin]-1-carboxilato de terc-butilo, racémico.

Un recipiente de presión se cargó con una solución de 2-(2-((4-bromofenil)amino)etil)indolin-1,2-dicarboxilato de 1-terc-butil 2-metilo (57 mg, 0,120 mmol) en THF (1 ml) e hidruro sódico (10 mg, 0,25 mmol) en atmósfera de N2. El recipiente se tapó y la reacción se calentó a 65 °C durante una noche. La mezcla se diluyó con EtOAc, se inactivó con agua y se extrajo con EtOAc (2x). Las capas orgánicas combinadas se concentraron y se purificaron mediante cromatografía de fase normal para dar 1'-(4-bromofenil)-2'-oxoespiro[indolin-2,3'-pirrolidin]-1-carboxilato de terc-butilo (30 mg, 56 % de rendimiento) en forma de una película de color rojo. MS (ESI) m/z: 389,1 (M+H-tBu)+.

EJEMPLO 1G. 1'-(4-bromofenil)-2'-oxoespiro[indolin-2,3'-pirrolidin]-1-carboxilato de terc-butilo, pico 1 y 1'-(4-bromofenil)-2'-oxoespiro[indolin-2,3'-pirrolidin]-1-carboxilato de terc-butilo, pico 2.

La separación quiral del 1'-(4-bromofenil)-2'-oxoespiro[indolin-2,3'-pirrolidin]-1-carboxilato de terc-butilo, racémico en 400 mg dio el pico 1 (191 mg) en forma de un sólido de color blanco (TR analítico 6,039 min) y el pico 2 (192 mg) en forma de un sólido de color blanco (TR analítico 9,26 min).

Condición cromatográfica quiral analítica:

Chiralpak IC, 4,6 x 250 mm, 5 micrómetros. Fase móvil: MeOH al 20 %/CO2 al 80 %. Flujo:

2,0 ml/min, 15 mPa (150 Bar), 40 °C.

Condición cromatográfica quiral preparativa:

Chiralpak IC, 21 x 250 mm, 5 micrómetros. Fase móvil: MeOH al 20 %/CO2 al 80 %. Flujo:

45 ml/min, 10 mPa (100 Bar), 40 °C.

EJEMPLO 1. 1 '-(4-(1 H-pirazol-4-M)fenil)espiro[indolin-2,3'-pirroM din]-2’-ona, racémico.

Un recipiente de microondas se cargó con una solución de 1'-(4-bromofenil)-2'-oxoespiro[indolin-2,3'-pirrolidin]-1-carboxilato de terc-butilo, EJEMPLO 1F (30 mg, 0,068 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-carboxilato de terc-butilo (30 mg, 0,102 mmol) en THF (2,0 ml) y ácido fosfórico, sal de potasio (3 M ac.) (0,11 ml, 0,34 mmol), se purgó con N2. se añadió Pd-XPhos G3 (1 mg, 1,181 |jmol). El recipiente se tapó y se calentó a 90 °C durante 1 h, después se sometió a microondas a 120 °C durante 45 min. La reacción se enfrió a ta, se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se concentró, después el residuo se disolvió y se agitó en CH2Cl2 (2 ml) y TFA (1 ml) durante 0,5 h a ta. La mezcla se concentró a sequedad y se purificó por cromatografía de fase inversa para dar 1'-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)espiro[indolin-2,3'-pirrolidin]-2'-ona (5,9 mg, 16 % de rendimiento). HPLC: MÉTODO C, TR 1,59 min.

Pureza 100 %. MS (ESI) m /z: 331,0 (M+H)+. RMN ¹H (500 MHz, DMSO-ds) 58,14 (s a, 1H), 7,94 (s a, 1H), 7,76-7,68 (m, 2H), 7,65 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,01 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 6,95 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,56 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 6,49 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 3,93-3,75 (m, 2H), 3,47-3,37 (m, 1H), 3,29-3,17 (m, 1H), 3,08 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 2,34-2,14 (m, 2H)

EJEMPLO 2.

1'-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)espiro[indolin-2,3'-pirrolidin]-2'-ona, "enantiómero 1" y

EJEMPLO 3.

1 '-(4-(1 H-pirazol-4-il)fenil)espiro[indolin-2,3'-pirrolidin]-2'-ona ("enantiómero 2").

Preparado mediante separación quiral de 1'-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)espiro[indolin-2,3'-pirrolidin]-2'-ona racémica, EJEMPLO 1, usando Chiralpak IB, 21 x 250 mm, 5 micrómetros; eluyendo con MeOH al 40 %/CO2 al 60 %. Caudal de 45 ml/min, 15 mPa (150 Bar), 40 °C dio 2 picos. El primer pico, 1'-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)espiro[indolin-2,3'-pirrolidin]-2'-ona ("enantiómero 1"), EJEMPLO 2 (17,9 mg) en forma de un sólido de color castaño. m S (ESI) m /z: 331,2 (M+H)+ RMN ¹H (500 MHz, DMSO-ds) 5 12,91 (s a, 1H), 8,17 (s a, 1H), 7,91 (s a, 1H), 7,85-7,52 (m, 4H), 7,13-6,81 (m, 2H), 6.65- 6,39 (m, 2H), 6,31 (s a, 1H), 4,07-3,66 (m, 2H), 3,22 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 3,07 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 2,35-2,04 (m, 2H)

HPLC: Método A, TR 6,01 min, 98,5 % de pureza; Método B, TR 7,65 min, 99 % de pureza Exceso enantiomérico >99,0 %, TR 6,77 min. Condición cromatográfica quiral analítica: Chiralpak IB, 4,6 x 250 mm, 5 micrómetros. Fase móvil: MeOH al 40 %/CO2 al 60 %. Flujo: 2,0 ml/min, 15 mPa (150 Bar), 40 °C.

El segundo pico 1 '-(4-(1 H-pirazol-4-il)fenil)espiro[indolin-2,3'-pirrolidin]-2'-ona ("enantiómero 2"), EJEMPLO 3 (19,6 mg) en forma de un sólido de color castaño. MS (ESI) m /z: 331,2 (M+H)+

RMN ¹H (500 MHz, DMSO-ds) 5 12,91 (s a, 1H), 8,17 (s a, 1H), 7,91 (s a, 1H), 7,86-7,44 (m, 4H), 7,22-6,78 (m, 2H), 6.66- 6,40 (m, 2H), 6,31 (s a, 1H), 4,02-3,65 (m, 2h), 3,08 (s a, 1H), 2,36-2,05 (m, 2H). HPLC: Método A, TR 5,95 min, 99,5 % de pureza; Método B, t R 7,59 min, 99,3 % de pureza. Exceso enantiomérico >99,0 %, TR 9,15 min. Condición cromatográfica quiral analítica: Chiralpak IB, 4,6 x 250 mm, 5 micrómetros. Fase móvil: MeOH al 40 %/CO2 al 60 %.

Flujo: 2,0 ml/min, 15 mPa (150 Bar), 40 °C.

Como alternativa, EJEMPLO 2. 1'-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)espiro[indolin-2,3'-pirrolidin]-2'-ona, "enantiómero 1" y EJEMPLO 3,1'-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)espiro[indolin-2,3'-pirrolidin]-2'-ona ("enantiómero 2") se puede sintetizar como sigue,

EJEMPLO 2. 1'-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)espiro[indolin-2,3'-pirrolidin]-2'-ona, "enantiómero 1".

Un recipiente de microondas se cargó con una solución de 1'-(4-bromofenil)-2'-oxoespiro[indolin-2,3'-pirrolidin]-1-carboxilato de terc-butilo (80 mg, 0,180 mmol), EJEMPLO 1G pico 2, 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-carboxilato de terc-butilo (80 mg, 0,271 mmol) en dioxano (5,0 ml) y ácido fosfórico, sal de potasio (3 M ac.) (0,30 ml, 0,90 mmol), se purgó con argón. Se añadió Pd-XPhos G3 (5 mg, 5,91 |jmol). El recipiente se tapó y la mezcla de reacción se sometió a microondas a 120 °C durante 45 min. La reacción se enfrió a ta, se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se concentró, después se purificó mediante cromatografía de fase normal para dar una mezcla de los productos bis y mono Boc en forma de un sólido de color blanco (93 mg).

El sólido se disolvió y se agitó en CH2Cl2 (1 ml) y TFA (1 ml, 12,98 mmol) durante 0,5 h a ta. La mezcla se concentró a sequedad y se añadió MeOH para precipitar el producto deseado. El sólido se filtró y se lavó con metanol para dar 1'-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)espiro[indolin-2,3'-pirrolidin]-2'-ona, EJEMPLO 2 (48 mg, 79 % de rendimiento) en forma de un sólido de color beis. MS (ESI) m/z: 331,1 (M+H)+. RMN ¹H (400 MHz, DMSO-ds) 58,19 (s a, 1H), 7,93 (s a, 1H), 7,79-7,70 (m, 2H), 7,70-7,58 (m, 2H), 7,01 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,95 (t, J = 7,6 Hz, 1 h), 6,56 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 6,49 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,33 (s, 1H), 3,96-3,74 (m, 2H), 3,27-3,04 (m, 2H), 2,32-2,14 (m, 2H). HPLC: Método A, TR = 6,39 min, 98,3 % de pureza; Método B, TR = 8,14 min, 99,5 % de pureza. Exceso enantiomérico >99,0 %, TR 6,80 min. Condición cromatográfica quiral analítica: Chiralpak IB, 4,6 x 250 mm, 5 micrómetros. Fase móvil: MeOH al 35 %/CO2 al 65 %. Flujo: 2,0 ml/min, 15 mPa (150 Bar), 40 °C.

EJEMPLO 3. 1'-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)espiro[indolin-2,3'-pirrolidin]-2'-ona ("enantiómero 2").

Se preparó usando un procedimiento análogo al del EJEMPLO 2 (alternativo) excepto porque se sustituyó 1'-(4-bromofenil)-2'-oxoespiro[indolin-2,3'-pirrolidin]-1-carboxilato de terc-butilo, EJEMPLO 1G pico 2, con 1'-(4-bromofenil)-2'-oxoespiro[indolin-2,3'-pirrolidin]-1-carboxilato de terc-butilo, EJEMPLO 1G pico 1, para dar 1'-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)espiro[indolin-2,3'-pirrolidin]-2'-ona, EJEMPLO 3 (48 mg, 79 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanquecino. MS (ESl) m/z: 331,1 (M+H)+.

HPLC: Método A, TR = 6,41 min, 98,2 % de pureza; Método B, TR = 8,18 min, 98,3 % de pureza. RMN ¹H (400 MHz, DMSO-ds) 58,06 (s a, 2H), 7,77-7,69 (m, 2H), 7,68-7,60 (m, 2H), 7,01 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,95 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,57 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 6,49 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 3,97-3,75 (m, 2H), 3,27-3,02 (m, 2h), 2,36-2,13 (m, 2H). Exceso enantiomérico >99,0 %, TR 9,83 min. Condición cromatográfica quiral analítica: Chiralpak IB, 4,6 x 250 mm, 5 micrómetros. Fase móvil: MeOH al 35 %/CO2 al 65 %. Flujo: 2,0 ml/min, 15 mPa (150 Bar), 40 °C.

EJEMPLO 4.

1'-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-6-metoxiespiro[indolin-2,3'-pirrolidin]-2'-ona.

EJEMPLO 4A. 6-metoxiindolin-1,2-dicarboxilato de 1-terc-butil 2-metilo

A una solución de 6-metoxi-1H-indol-2-carboxilato de metilo (1 g, 4,87 mmol) en EtOAc (10 ml) a 0 °C se le añadió Et3N (1,019 ml, 7,31 mmol), DMAP (0,060 g, 0,487 mmol) y Boc-anhídrido (1,36 ml, 5,85 mmol 6-metoxi-1H-indol-2-carboxilato de metilo). La mezcla se agitó a ta durante una noche. Se añadió agua a la mezcla de reacción y se extrajo con AcOEt. La capa orgánica se lavó con HCl 1 M, NaHCO3 sat., salmuera, se secó sobre MgSO4 y se evaporó para dar 6-metoxi-1H-indol-1,2-dicarboxilato de 1-ferc-butil 2-metilo en forma de un aceite de color amarillo. MS (ESI) m /z: 250,1 (M+H-fBu)+.

EJEMPLO 4B. 6-metoxiindolin-1,2-dicarboxilato de 1-ferc-butil 2-metilo

El 6-metoxi-1H-indol-1,2-dicarboxilato de 1-ferc-butil 2-metilo se disolvió en EtOH (20 ml) y se añadió Pd al 10 %/C (0,2 g) en atmósfera de N2. La mezcla se agitó en atmósfera de hidrógeno (globo, 101,325 kPa (1 atm)) durante 6 horas a 50 °C. El catalizador se eliminó por filtración y el filtrado se evaporó para dar 6-metoxiindolin-1,2-dicarboxilato de 1-ferc-butil 2-metilo (1,45 g, 97 % de rendimiento) en forma de un aceite incoloro. MS (ESI) m /z: 252,1 (M+H-fBu)+. RMN 1H (400 MHz, CDCb) 57,58 (s a, 0,6H), 7,15 (s a, 0,25H), 6,97 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,50 (dd, J = 8,1,2,2 Hz, 1H), 4,88 (s a, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,43 (dd, J = 16,0, 11,6 Hz, 1H), 3,03 (dd, J = 16,1,4,4 Hz, 1H), 1,69-1,43 (m, 9H).

EJEMPLO 4C. 2-alil-6-metoxiindolin-1,2-dicarboxilato de 1-ferc-butil 2-metilo

Se preparó usando un procedimiento análogo al del EJEMPLO 1C excepto porque se sustituyó indolin-1,2-dicarboxilato de 1-ferc-butil 2-metilo, EJEMPLO 1B, por 6-metoxiindolin-1,2-dicarboxilato de 1-ferc-butil 2-metilo y se sustituyó NaHMDS con LiHMDS para dar 2-alil-6-metoxiindolin-1,2-dicarboxilato de 1-ferc-butil 2-metilo (1,06 g, 65 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, CDCb) 57,63-7,45 (m, 1H), 6,93 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,51 (dd, J = 8,1, 2,2 Hz, 1H), 5,64 (ddt, J = 17,1, 9,9, 7,4 Hz, 1H), 5,23-4,91 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,74 (s, 3h), 3,34-3,00 (m, 3H), 2,70 (dd, J = 14,4, 7,6 Hz, 1H), 1,66-1,43 (m, 9H). MS (ESI) m /z: 248,1 (M+H-Boc)+.

EJEMPLO 4D. 6-metoxi-2-(2-oxoetil)indolin-1,2-dicarboxilato de 1-ferc-butil 2-metilo

Preparado usando un procedimiento análogo al del EJEMPLO 1D excepto porque se sustituyó el 2-alilindolin-1,2-dicarboxilato de 1-ferc-butil 2-metilo, EJEMPLO 1C, por 2-alil-6-metoxiindolin-1,2-dicarboxilato de 1-ferc-butil 2-metilo para dar 6-metoxi-2-(2-oxoetil)indolin-1,2-dicarboxilato de 1-ferc-butil 2-metilo (0,72 g, 68 % de rendimiento) en forma de un aceite transparente. MS (ESI) m /z: 250,1 (M+H-Boc)+. RMN 1H (400 MHz, CDCb) 59,80 (s a, 1H), 7,66-7,43 (m, 0,52H), 7,21-7,05 (m, 0,29H), 6,99 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,55 (dd, J = 8,3, 2,3 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,51 3,23 (m, 2H), 3,19 (dd, J = 15,3, 3,2 Hz, 1H), 3,01 (s a, 1H), 1,69-1,36 (m, 9H)

EJEMPLO 4E. 2-(2-((4-bromofenil)amino)etil)-6-metoxiindolin-1,2-dicarboxilato de 1-ferc-butil 2-metilo

Una mezcla de 6-metoxi-2-(2-oxoetil)indolin-1,2-dicarboxilato de 1-terc-butil 2-metilo (0,54 g, 1,546 mmol) y 4-bromoanilina (0,319 g, 1,855 mmol) en DCM (10 ml) se agitó a ta durante 20 min. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (0,557 g, 2,63 mmol), seguido de ácido acético (0,088 ml, 1,546 mmol). Después de 5 h a ta., la reacción se colocó en un congelador durante 4 días, después a ta. durante 6 h. La reacción se interrumpió con NaOH 1 N, se extrajo con EtOAc (2x). Las capas orgánicas combinadas se concentraron y se purificaron mediante cromatografía de fase normal seguido de cromatografía de fase inversa. Las fracciones del producto deseado se combinaron y se basificaron ligeramente con NaHCO3 sat. y se concentraron para eliminar la mayoría del metanol. La capa acuosa restante se extrajo con EtOAc (3x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron para dar 2-(2-((4-bromofenil)amino)etil)-6-metoxiindolin-1,2-dicarboxilato de 1-terc-butil 2-metilo (186 mg, 24 % de rendimiento) en forma de un aceite de color parduzco. MS (ESI) m /z: 505,3 (M+H)+.

EJEMPLO 4F. 1'-(4-bromofenil)-6-metoxi-2'-oxoespiro[indolin-2,3'-pirrolidin]-1-carboxilato de terc-butilo.

Preparado usando un procedimiento análogo al del EJEMPLO 1F excepto porque se sustituyó 2-(2-((4-bromofenil)amino)etil)indolin-1,2-dicarboxilato de 1-terc-butil 2-metilo, EJEMPLO 1E, por 2-(2-((4-bromofenil)amino)etil)-6-metoxiindolin-1,2-dicarboxilato de 1-terc-butil 2-metilo para dar 1'-(4-bromofenil)-6-metoxi-2'-oxoespiro[indolin-2,3'-pirrolidin]-1-carboxilato de terc-butilo (134 mg, 77 % de rendimiento). MS (ESI) m /z: 417,2 (M+H-tBu)+.

EJEMPLO 4. 1 '-(4-(1 H-pirazol-4-il)fenil)-6-metoxiespiro[indolin-2,3'-pirrolidin]-2'-ona.

Se preparó usando un procedimiento análogo al del EJEMPLO 1 excepto porque se sustituyó el 1'-(4-bromofenil)-2'-oxoespiro[indolin-2,3'-pirrolidin]-1-carboxilato de terc-butilo, EJEMPLO 1F por 1'-(4-bromofenil)-6-metoxi-2'-oxoespiro[indolin-2,3'-pirrolidin]-1-carboxilato de terc-butilo para dar 1'-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-6-metoxiespiro[indolin-2,3'-pirrolidin]-2'-ona, TFA (7 mg, 11 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. MS (ESI) m/z: 361,0 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds) 58,04 (s a, 2H), 7,75-7,59 (m, 4H), 6,86 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,11 (dd, J = 8,0, 2,3 Hz, 1H), 6,07 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,89-3,72 (m, 2H), 3,66 (s, 3H), 3,03-2,95 (m, 1H), 2,32-2,13 (m, 2h). HPLC: Método A, TR = 6,20 min, 99,1 % de pureza; Método B, TR = 7,84 min, 98,4 % de pureza.

EJEMPLO 5.

1'-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-6-metoxiespiro[indolin-2,3'-pirrolidin]-2'-ona (enantiómero 1) y

EJEMPLO 6

1 '-(4-(1 H-pirazol-4-il)fenil)-6-metoxiespiro[indolin-2,3'-pirrolidin]-2'-ona (enantiómero 2)

Preparados por separación quiral de la 1'-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-6-metoxiespiro[indolin-2,3'-pirrolidin]-2'-ona racémica, EJEMPLO 4 usando Chiralpak IB, 21 x 250 mm, 5 micrómetros; eluyendo con MeOH al 35 %/CO2 al 65 %. Caudal de 45 ml/min, 15 mPa (150 Bar), 40 °C para dar 2 enantiómeros.

EJEMPLO 5. 1'-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-6-metoxiespiro[indolin-2,3'-pirrolidin]-2'-ona (enantiómero 1). 1er pico (10 mg) en forma de un sólido de color azulado. MS (ESI) m /z: 361,3 (M+h)+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds) 58,05 (s a, 2H), 7,78-7,69 (m, 2H), 7,67-7,59 (m, 2H), 6,87 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,33 (s, 1H), 6,12 (dd, J = 8,0, 2,3 Hz, 1H), 6,07 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 3,91-3,75 (m, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,20-2,94 (m, 2H), 2,32-2,14 (m, 2H). HPLC: Método A, TR 6,39 min, 96 % de pureza; Método B, t R 8,15 min, 96 % de pureza. Exceso enantiomérico >99,0 %, TR 11,05 min. Condición cromatográfica quiral analítica: Chiralpak IB, 4,6 x 250 mm, 5 micrómetros. Fase móvil: MeOH al 35 %/CO2 al 65 %. Flujo: 2,0 ml/min, 15 mPa (150 Bar), 40 °C.

EJEMPLO 6. 1'-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-6-metoxiespiro[indolin-2,3'-pirrolidin]-2'-ona (enantiómero 2).2o pico (19,6 mg) en forma de un sólido de color azulado. MS (ESI) m /z: 361,3 (M+H)+. HPLC: Método A, TR 6,37 min, 97 % de pureza; Método B, TR 8,12 min, 96 % de pureza. Exceso enantiomérico >93,8 %, TR 15,03 min. Condición cromatográfica quiral analítica: Chiralpak IB, 4,6 x 250 mm, 5 micrómetros. Fase móvil: MeOH al 35 %/CO2 al 65 %. Flujo: 2,0 ml/min, 15 mPa (150 Bar), 40 °C.

EJEMPLO 7.

1 '-(4-(1 H-pirazol-4-il)fenil)-5-fluoroespiro[indolin-2,3'-pirrolidin]-2'-ona, TFA, racémico

Se preparó usando un procedimiento análogo al del EJEMPLO 4 excepto porque el 6-metoxi-1H-indol-2-carboxilato de metilo, EJEMPLO 4A, se sustituyó por 5-fluoro-1H-indol-2-carboxilato de etilo para dar 1 '-(4-(1 H-pirazol-4-il)fenil)-5-fluoroespiro[indolin-2,3'-pirrolidin]-2'-ona, TFA (17 mg, 25 % de rendimiento). HPLC: Método A, TR = 6,37 min, 99,3 % de pureza; Método B TR =8,04 min, 98,7 % de pureza. MS (ESI) m/z: 349,0 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds) 5 12,92 (s a, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,76-7,68 (m, 2h), 7,69-7,59 (m, 2H), 6,89 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1H), 6,81-6,69 (m, 1H), 6,43 (dd, J = 8,6, 4,4 Hz, 1H), 6,23 (s, 1H), 3,98-3,70 (m, 2H), 3,29-3,01 (m, 2H), 2,35-2,13 (m, 2H) EJEMPLO 8.

1'-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-5-fluoroespiro[indolin-2,3'-pirrolidin]-2'-ona, enantiómero 1 y

EJEMPLO 9.

1 '-(4-(1 H-pirazol-4-il)fenil)-5-fluoroespiro[indolin-2,3'-pirrolidin]-2'-ona, enantiómero 2

La separación quiral de 1'-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-5-fluoroespiro[indolin-2,3'-pirrolidin]-2'-ona, EJEMPLO 7 usando Chiralpak IB, 21 x 250 mm, 5 micrómetros; eluyendo con MeOH al 35 %/CO2 al 65 %. Caudal de 45 ml/min, 15 mPa (150 Bar), 40 °C dio los enantiómeros individuales.

EJEMPLO 8, 1'-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-5-fluoroespiro[indolin-2,3'-pirrolidin]-2'-ona, TFA (enantiómero 1). Sólido de color blanquecino. MS (ESI) m/z: 349,3 [M+H]+. RMN ¹H (500 MHz, DMSO-ds) 512,91 (s a, 1H), 8,15 (s a, 1H), 7,94 (s a, 1H), 7,76-7,67 (m, 2H), 7,67-7,60 (m, 2H), 6,94-6,84 (m, 1H), 6,80-6,69 (m, 1H), 6,53 (s, 2H), 6,43 (dd, J = 8,4, 4,5 Hz, 1H), 6,23 (s a, 1H), 3,94-3,72 (m, 2H), 3,25 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 3,09 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 2,34-2,14 (m, 2H), RMN ¹⁹F (471 MHz, DMSO-ds) 5 -78,50 (s, 3F), -133,23 (s, 1F). HPLC: Método A, TR 6,24 min, 97,9 % de pureza; Método B, TR 8,02 min, 98,0 % de pureza. Exceso enantiomérico 97,8 %, TR 6,19 min. Condición cromatográfica quiral analítica: Chiralpak IB, 4,6 x 250 mm, 5 micrómetros. Fase móvil: MeOH al 35 %/CO2 al 65 %. Flujo: 2,0 ml/min, 15 mPa (150 Bar), 40 °C.

EJEMPLO 9. 1'-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-5-fluoroespiro[indolin-2,3'-pirrolidin]-2'-ona, TFA (enantiómero 2). Sólido de color blanquecino. MS (ESI) m/z: 349,0 [M+H]+. RMN ¹H (500 MHz, DMSO-ds) 58,04 (s a, 2H), 7,74-7,67 (m, 2H), 7,67-7,60 (m, 2H), 6,87 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 6,79-6,70 (m, 1H), 6,42 (dd, J = 8,4, 4,5 Hz, 1H), 3,88 - 3,75 (m, 2h ), 3,24 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 3,08 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 2,32-2,23 (m, 1H), 2,24-2,15 (m, 1H), RMN ¹⁹F (471 MHz, DMSO-ds) 5 -73,85 (s a, 3F), -128,18 (s, 1F). HPLC: Método A, TR 6,19 min, 92 % de pureza; Método B, Tr 7,98 min, 94 % de pureza. Exceso enantiomérico 93,6 %, TR 8,50 min. Condiciones cromatográficas quirales analíticas: Chiralpak IB, 4,6 x 250 mm, 5 micrómetros. Fase móvil: MeOH al 35 %/CO2 al 65 %. Flujo: 2,0 ml/min, 15 mPa (150 Bar), 40 °C.

EJEMPLO 10.

1 '-(6-metoxi-5-(1 H-pirazol-4-il)piridin-2-il)espiro[indolin-2,3'-pirrolidin]-2'-ona, TFA

EJEMPLO 10A. 5-bromo-6-metoxipiridin-2-amina

A una solución de 6-metoxipiridin-2-amina (0,873 g, 7,03 mmol) en acetonitrilo (40 ml) se le añadió N-bromosuccinimida (0,626 g, 3,52 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a ta durante 1,25 h. Se añadió más N-bromosuccinimida (0,626 g, 3,52 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a ta durante otros 30 min. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (2x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se concentraron y se purificaron mediante cromatografía de fase normal para dar 5-bromo-6-metoxipiridin-2-amina (354 mg, 25 % de rendimiento) en forma de un aceite de color naranja que se solidificó después de un periodo de reposo. MS (ESI) m /z: 202,9 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, CDCb) 57,48 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,98 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,31 (s a, 2H), 3,91 (s, 3H).

EJEMPLO 10. 1'-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-5-fluoroespiro[indolin-2,3'-pirrolidin]-2'-ona, TFA

Preparado usando un procedimiento análogo al del EJEMPLO 1 excepto porque en el EJEMPLO 1E se sustituyeron la 4-bromoanilina y NaBH³CN en MeOH por 5-bromo-6-metoxipiridin-2-amina, EJEMPLO 10A y NaBH(OAc)³, ácido acético en THF para dar 1'-(6-metoxi-5-(1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)espiro[indolin-2,3'-pirrolidin]-2'-ona, TFA (21 mg, 42 % de rendimiento).

HPLC: Método A, TR = 10,91 min, 98,6 % de pureza; Método B, TR = 13,86 min, 100 % de pureza. MS (ESI) m/z: 362,3 (M+H)+. RMN ¹H (400 MHz, DMSO-ds) 58,16-8,03 (m, 1h ), 7,93 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,96 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,57 (td, J = 7,4, 0,9 Hz, 1H), 6,49 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 4,18-4,09 (m, 1H), 4,02 (s, 3H), 4,00 3,92 (m, 1H), 3,30-3,06 (m, 2H), 2,32-2,15 (m, 2H)

EJEMPLO 11.

1 '-(4-(1 H-pirazol-4-il)fenil)-1,3-dihidroespiro[inden-2,3'-pirrolidin]-2'-ona, TFA

EJEMPLO 11A. 1'-(4-bromofenil)-1,3-dihidroespiro[inden-2,3'-pirrolidin]-2'-ona

A una solución de 1-(4-bromofenil)pirrolidin-2-ona (200 mg, 0,833 mmol) en THF (5 ml) se le añadió LiHMDS (2,499 ml, 2,499 mmol) gota a gota a -78 °C. La reacción se agitó a -30 °C durante 30 min, después se volvió a enfriar a -78 °C. Se añadió gota a gota 1,2-bis(bromometil)benceno (264 mg, 1,000 mmol) en THF (5 ml) y la reacción se agitó a ta durante una noche. La mezcla se inactivó con NH4Cl sat., se extrajo con EtOAc (2x). Las capas orgánicas combinadas se concentraron, después se purificaron por cromatografía de fase normal para dar 1'-(4-bromofenil)-1,3-dihidroespiro[inden-2,3'-pirrolidin]-2'-ona (57 mg, 20 % de rendimiento) en forma de un aceite de color parduzco. MS (ESI) m/z: 341,95/343,95 (M+H)+.

EJEMPLO 11. 1'-(4-bromofenil)-1,3-dihidroespiro[inden-2,3'-pirrolidin]-2'-ona, TFA

Preparado usando un procedimiento análogo al del EJEMPLO 1 excepto porque se sustituyó el 1'-(4-bromofenil)-2'-oxoespiro[indolin-2,3'-pirrolidin]-1-carboxilato de terc-butilo, EJEMPLO 1F, por 1'-(4-bromofenil)-1,3-dihidroespiro[inden-2,3'-pirrolidin]-2'-ona para dar 1'-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-1,3-dihidroespiro[inden-2,3'-pirrolidin]-2'-ona, TFA (4 mg, 5 % de rendimiento). MS (ESI) m/z: 330,3 (M+H)+. HPLC: Método A, TR = 11,33 min, 96,5 % de pureza; Método B, TR = 14,29 min, 97,9 % de pureza. RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds) 58,18 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,77 7,69 (m, 2H), 7,67-7,59 (m, 2H), 7,29 - 7,21 (m, 2H), 7,20-7,13 (m, 2H), 3,89 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 3,30-3,21 (m, 3H), 3,00 (d, J = 15,8 Hz, 2H), 2,13 (t, J=6,7 Hz, 2H)

EJEMPLO 12.

1'-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-5-metoxiespiro[indolin-2,3'-pirrolidin]-2'-ona.

Preparado usando un procedimiento análogo al del EJEMPLO 4 excepto porque se sustituyó el 6-metoxi-1H-indol-2-carboxilato de metilo por 5-metoxi-1H-indol-2-carboxilato de etilo y se usó NaBH3CN en MeOH en la aminación reductora para dar 1'-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-5-metoxiespiro[indolin-2,3'-pirrolidin]-2'-ona (45 mg, 50 % de rendimiento) en forma de un sólido de color grisáceo. MS (ESI) m/z: 361,05 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,05 (s a, 2H), 7,77-7,67 (m, 2H), 7,66-7,60 (m, 2H), 6,70 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,56 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 6,42 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,91 (s a, 1H), 3,93-3,75 (m, 2H), 3,66 (s, 3H), 3,35 (s a, 1H), 3,26-3,00 (m, 2H), 2,32-2,12 (m, 2H). HPLC: Método A, TR = 5,13 min, 97,1 % de pureza; Método B, TR = 6,98 min, 96,8 % de pureza.

EJEMPLO 13.

1'-(4-(1H-indazol-5-il)fenil)espiro[indolin-2,3'-pirrolidin]-2'-ona.

Preparado usando un procedimiento análogo al del EJEMPLO 1 excepto porque se sustituyó el 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-carboxilato de terc-butilo por 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butilo para dar 1'-(4-(1H-indazol-5-il)fenil)espiro[indolin-2,3'-pirrolidin]-2'-ona (1,2 mg, 7 % de rendimiento). MS (ESI) m/z: 381,1 (M+H)+. HPLC: MÉTODO C, TR 1,61 min. RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 58,15 8,10 (m, 1H), 8,06-8,01 (m, 1H), 7,86-7,81 (m, 2H), 7,78-7,73 (m, 2H), 7,71-7,66 (m, 1H), 7,64-7,59 (m, 1H), 7,03-6,99 (m, 1H), 6,98-6,91 (m, 1H), 6,60-6,53 (m, 1H), 6,51-6,46 (m, 1H), 6,38-6,32 (m, 1h ), 3,94-3,79 (m, 2h), 3,28-3,06 (m, 2H), 2,34-2,14 (m, 2H).

EJEMPLO 14.

1'-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-6-metoxi-1-metilespiro[indolin-2,3'-pirrolidin]-2'-ona.

EJEMPLO 14A. 1'-(4-bromofenil)-6-metoxi-1-metilespiro[indolin-2,3'-pirrolidin]-2'-ona.

A una solución de 1'-(4-bromofenil)-6-metoxi-2'-oxoespiro[indolin-2,3'-pirrolidin]-1-carboxilato de terc-butilo, EJEMPLO 4F (57 mg, 0,120 mmol) en DCM (0,5 ml) se le añadió TFA (9,28 |jl, 0,120 mmol). La reacción se agitó a ta 0,5 h y después se concentró. Al residuo se le añadió EtOAc y NaHCO³sat. Se extrajo con EtOAc (2x). Las capas orgánicas combinadas se concentraron a sequedad. Al residuo se le añadió acetonitrilo (2 ml), K2CO3 (49,9 mg, 0,361 mmol) seguido de yodometano (0,011 ml, 0,181 mmol). Después de 4 h, se añadió más yodometano (0,03 ml) y el recipiente se tapó y se calentó a 65 °C durante una noche. Se añadió agua y la reacción se extrajo con EtOAc (2x). Las capas orgánicas combinadas se concentraron, después se purificaron mediante cromatografía de fase normal para dar 1'-(4-bromofenil)-6-metoxi-1-metilespiro[indolin-2,3'-pirrolidin]-2'-ona (45 mg, 75 % de rendimiento). MS (ESI) m/z: 389,0 (M+H)+.

EJEMPLO 14. 1'-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-6-metoxi-1-metilespiro[indolin-2,3'-pirrolidin]-2'-ona

Preparado usando un procedimiento análogo al del EJEMPLO 1 excepto porque se sustituyó el 1'-(4-bromofenil)-2'-oxoespiro[indolin-2,3'-pirrolidin]-1-carboxilato de terc-butilo, EJEMPLO 1F por 1'-(4-bromofenil)-6-metoxi-1-metilespiro[indolin-2,3'-pirrolidin]-2'-ona para dar

1'-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-6-metoxi-1-metilespiro[indolin-2,3'-pirrolidin]-2'-ona (8,2 mg, 33 % de rendimiento). MS (ESI) m/z: 375,3 (M+H)+. HPLC: Método C, TR = 1,54 min. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 58,03 (s a, 2H), 7,74-7,56 (m, 4H), 6,85 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,10 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,02 (s, 1H), 3,88-3,76 (m, 2H), 3,69 (s, 1H), 3,56 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 3,07 (c, J = 15,6 Hz, 2H), 2,69 (s, 3H), 2,51 (s a, 9H), 2,45-2,34 (m, 1H), 2,12 (d, J = 12,8 Hz, 1H)

EJEMPLO 15.

1 '-(4-(1 H-pirazol-4-il)fenil)-5-fluoro-1,3-dihidroespiro[inden-2,3'-pirrolidin]-2'-ona, enantiómero 1

EJEMPLO 15A. 6-fluoro-1-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-2-carboxilato de metilo

A una suspensión de THF anhíd. (10 ml) e hidruro sódico al 60 % en aceite (0,84 g, 21,0 mmol) se le añadió carbonato de dimetilo (1,179 ml, 14,0 mmol) en porciones a ta. La reacción se calentó a 70 °C durante 0,5 h, después se enfrió a 0 °C y se añadió gota a gota una solución de 6-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (1,05 g, 7 mmol) en THF (10 ml). La mezcla resultante se calentó a 70 °C. Se añadió tolueno (10 ml) para ayudar a la agitación. Después de calentar a 70 °C durante una noche, la reacción se enfrió en un baño de hielo y se inactivó con agua y HCl 1 N (ácido). Se extrajo con EtOAc (3x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se concentraron y después se purificaron mediante cromatografía de fase normal para dar 6-fluoro-1-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-2-carboxilato de metilo (1,16 g, 80 % de rendimiento) en forma de un aceite de color naranja que se solidificó después de un periodo de reposo. MS (ESI) m/z: 209,1 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, CDCb) 57,78 (dd, J = 8,6, 5,3 Hz, 1H), 7,17 (dt, J = 8,6, 0,9 Hz, 1H), 7,10 (td, J = 8,6, 2,2 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,77 (dd, J = 8,1,4,0 Hz, 1H), 3,61-3,53 (m, 1H), 3,42-3,31 (m, 1H).

EJEMPLO 15B. 5-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-2-carboxilato de metilo

A una solución de color pardo de 6-fluoro-1-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-2-carboxilato de metilo (0,6 g, 2,88 mmol) en TFA (8 ml) a 0 °C en atmósfera de N2 se le añadió trietilsilano (1,381 ml, 8,65 mmol) gota a gota. La reacción se agitó a 0 °C durante 0,5 h, después a ta durante una noche. La reacción se concentró, después se vertió en NaHCO3 sat. y se extrajo con EtOAc (2x). Las capas orgánicas combinadas se concentraron y después se purificaron por cromatografía de fase normal para dar 5-fluoro-2,3- dihidro-1H-inden-2-carboxilato de metilo (453 mg, 81 % de rendimiento) en forma de un aceite de color naranja. RMN 1H (400 MHz, CDCb) 57,12 (dd, J = 7,9, 5,3 Hz, 1H), 6,92 6,79 (m, 2h ), 3,73 (s, 3H), 3,44-3,31 (m, 1H), 3,30-3,11 (m, 4H)

EJEMPLO 15C. 2-alil-5-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-2-carboxilato de metilo

Preparado usando un procedimiento análogo al del EJEMPLO 1C excepto porque se sustituyó el indolin-l ,2-dicarboxilato de 1-feru-butil 2-metilo, EJEMPLO 1B, con 5-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-2-carboxilato de metilo para dar 2-alil-5-fluo ro-2,3-dih idro-1 H-inden-2-carboxilato de metilo (465 mg, 85 % de rendimiento), aceite de color amarillo. MS (ESI) m/z: 235,1 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, CDCb) 57,09 (dd, J = 8,0, 5,2 Hz, 1H), 6,91-6,76 (m, 2H), 5,76-5,61 (m, 1H), 5,12-4,98 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,40 (dd, J = 18,3, 17,2 Hz, 2H), 2,91 (dd, J = 16,3, 11,0 Hz, 2H), 2,46 (dc, J = 7,3, 1,2 Hz, 2H)

EJEMPLO 15D. 5-fluoro-2-(2-oxoetil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-carboxilato de metilo

Preparado usando un procedimiento análogo al del EJEMPLO 1D excepto porque se sustituyó el 2-alilindolin-1,2-dicarboxilato de 1-feru-butil 2-metilo, EJEMPLO 1C, con 2-alil-5-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-2-carboxilato de metilo para dar 5-fluoro-2-(2-oxoetil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-carboxilato de metilo (330 mg, 70 % de rendimiento) en forma de un aceite de color pardo. Ms (ESI) m/z: 237,1 (M+H)+.

RMN 1H (400 MHz, CDCb) 59,73 (t, J = 1,1 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 7,7, 5,3 Hz, 1H), 6,92-6,80 (m, 2H), 3,75-3,70 (m, 3H), 3,62-3,44 (m, 2H), 2,99-2,86 (m, 4H)

EJEMPLO 15E. 1'-(4-bromofenil)-5-fluoro-1,3-dihidroespiro[inden-2,3'-pirrolidin]-2'-ona

Preparado usando un procedimiento análogo al del EJEMPLO 1D al EJEMPLO 1F, excepto porque se sustituyó el 2-(2-oxoetil)indolin-1,2-dicarboxilato de 1-ferc-butil 2-metilo, EJEMPLO 1D, por 5-fluoro-2-(2-oxoetil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-carboxilato de metilo para dar 1'-(4-bromofenil)-5-fluoro-1,3-dihidroespiro[inden-2,3'-pirrolidin]-2'-ona (103 mg, 71 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. MS (ESI) m/z: 360,2/362 (M+H)+. r Mn ¹H (400 MHz, CDCl³) 5 7,65-7,55 (m, 1H), 7,53-7,46 (m, 1H), 7,14 (dd, J = 8,1, 5,1 Hz, 1H), 6,90 (t, J = 9,2 Hz, 2H), 3,82 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 3,55-3,35 (m, 2H), 2,89 (dd, J = 15,7, 6,3 Hz, 2H), 2,18 (t, J = 6,7 Hz, 2H).

Los enantiómeros se separaron. La mezcla racémica de 103 mg dio el enantiómero 1 (44,5 mg, 43 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco, TR 12,07, > 99,0 % de exceso enantiomérico. El enantiómero 2 (44,5 mg, 43 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco, TR 17,83, 90,2 % de exceso enantiomérico.

Condiciones cromatográficas quirales analíticas: Chiralpak AS-H, 4,6 x 250 mm, 5 micrómetros. Fase móvil: MeOH al 25 %/CO2 al 75 %. Flujo: 2,0 ml/min, 15 mPa (150 Bar), 40 °C. Condición cromatográfica quiral preparativa: Chiralpak AS-H, 21 x 250 mm, 5 micrómetros. Fase móvil: MeOH al 25 %/CO2 al 75 %. Flujo: 45 ml/min, 10 mPa (100 Bar), 40 °C.

EJEMPLO 15. 1'-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-5-fluoro-1,3-dihidroespiro[inden-2,3'-pirrolidin]-2'-ona, enantiómero 1

Preparado usando un procedimiento análogo al del EJEMPLO 1 excepto porque se sustituyó el 1'-(4-bromofenil)-2'-oxoespiro[indolin-2,3'-pirrolidin]-1-carboxilato de terc-butilo, 1F por 1'-(4-bromofenil)-5-fluoro-1,3-dihidroespiro[inden 2,3'-pirrolidin]-2'-ona (EJEMPLO 15E, enantiómero 1) para dar 1'-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-5-fluoro-1,3-dihidroespiro[inden-2,3'-pirrolidin]-2'-ona (2,2 mg, 11 % de rendimiento). MS (ESI) m/z: 348,1 (M+H)+. HPLC: Método C, TR 1,76 min. RMN ¹H (500 MHz, DMSO-ds) 58,14 (s a, 1H), 7,94 (s a, 1H), 7,73-7,57 (m, 4H), 7,27-7,19 (m, 1H), 7,07 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,97 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 3,86 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,30-3,12 (m, 2H), 3,04-2,89 (m, 2H), 2,12 (t, J=6,6 Hz, 2H)

EJEMPLO 16.

1 '-(4-(1 H-pirazol-4-il)fenil)-5-fluoro-1,3-dihidroespiro[inden-2,3'-pirrolidin]-2'-ona, enantiómero 2

Se preparó usando un procedimiento análogo al del EJEMPLO 1 excepto porque se sustituyó el 1'-(4-bromofenil)-2'-oxoespiro[indolin-2,3'-pirrolidin]-1-carboxilato de terc-butilo, 1F por 1'-(4-bromofenil)-5-fluoro-1,3-dihidroespiro[inden-2,3'-pirrolidin]-2'-ona (EJEMpLO 15E, enantiómero 2) para dar 1'-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-5-fluoro-1,3-dihidroespiro[inden-2,3'-pirrolidin]-2'-ona (4,2 mg, 42 % de rendimiento). MS (ESl) m/z: 348,2 (M+H)+. HPLC: Método C, TR 1,68 min. RMN ¹H (500 MHz, DMSO-ds) 58,16 (s a, 1H), 7,92 (s a, 1H), 7,73-7,66 (m, 2H), 7,66 - 7,58 (m, 2H), 7,29-7,19 (m, 1H), 7,07 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,98 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 3,90-3,81 (m, 2h), 3,30-3,14 (m, 2H), 2,97 (t, J = 15,6 Hz, 2H), 2,12 (t, J=6,5 Hz, 2H)

EJEMPLO 17.

5-fluoro-1 '-(6-metoxi-5-(1 H-pirazol-4-il)piridin-2-il)-1,3-dihidroespiro[inden-2,3'-pirrolidin]-2'-ona, enantiómero 1

EJEMPLO 17A. 5-fluoro-1'-(6-metoxi-5-(1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)-1,3-dihidroespiro[inden-2,3'-pirrolidin]-2'-ona

Preparado usando un procedimiento análogo al del EJEMPLO 1E a 1F excepto porque se sustituyeron el 2-(2-oxoetil)indolin-1,2-dicarboxilato de 1-ferc-butil 2-metilo, EJEMPLO 1D, y la 4-bromoanilina con 5-fluoro-2-(2-oxoetil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-carboxilato de metilo, EJEMPLO 15D y 5-bromo-6-metoxipiridin-2-amina, EJEMPLO 10A para dar 1'-(5-bromo-6-metoxipiridin-2-il)-5-fluoro-1,3-dihidroespiro[inden-2,3'-pirrolidin]-2'-ona (76 mg, 73 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. MS (ESl) m/z: 391,2/393,2 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5 7,94 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 8,1, 5,3 Hz, 1H), 6,95-6,81 (m, 2H), 4,08 (td, J = 6,8, 1,5 Hz, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,58-3,32 (m, 2H), 2,91 (dd, J = 15,8, 6,2 Hz, 2H), 2,15 (dd, J = 7,5, 6,4 Hz, 2H). Los enantiómeros se separaron con las condiciones descritas en el EJEMPLO 9C.

TR del enantiómero 1, 7,79, > 99,0 % de exceso enantiomérico.

TR del enantiómero 2, 9,12, > 99,0 % de exceso enantiomérico.

EJEMPLO 17. 5-fluoro-1'-(6-metoxi-5-(1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)-1,3-dihidroespiro[inden-2,3'-pirrolidin]-2'-ona (enantiómero 1)

Preparado usando un procedimiento análogo al del EJEMPLO 1 excepto porque se sustituyó el 1'-(4-bromofenil)-2'-oxoespiro[indolin-2,3'-pirrolidin]-1-carboxilato de terc-butilo, 1F, por 1'-(5-bromo-6-metoxipiridin-2-il)-5-fluoro-1,3-dihidroespiro[inden-2,3'-pirrolidin]-2'-ona (pico 1,) para dar 5-fluoro-1'-(6-metoxi-5-(1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)-1,3-dihidroespiro[inden-2,3'-pirrolidin]-2'-ona (enantiómero 1) (3,2 mg, 26 % de rendimiento). MS (ESI) m/z: 479,20 (M+H)+. HPLC: Método C, TR 1,95 min. RMN 1H (500 MHz, DMSO-de) 58,20-7,80 (m, 4H), 7,33-7,18 (m, 1H), 7,07 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,98 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 4,07 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,32-3,11 (m, 2H), 3,05-2,90 (m, 2H), 2,11 (t, J=6,6 Hz, 2h)

EJEMPLO 18.

5-fluoro-1 '-(6-metoxi-5-(1 H-pirazol-4-il)piridin-2-il)-1,3-dihidroespiro[inden-2,3'-pirrolidin]-2'-ona, enantiómero 2

Preparado usando un procedimiento análogo al del EJEMPLO 1 excepto porque se sustituyó el 1'-(4-bromofenil)-2'-oxoespiro[indolin-2,3'-pirrolidin]-1-carboxilato de terc-butilo, 1F, por 1'-(5-bromo-6-metoxipiridin-2-il)-5-fluoro-1,3-dihidroespiro[inden-2,3'-pirrolidin]-2'-ona (pico 2, enantiómero 2) para dar 5-fluoro-1'-(6-metoxi-5-(1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)-1,3-dihidroespiro[inden-2,3'-pirrolidin]-2'-ona (enantiómero 2) (5 mg, 49 % de rendimiento). MS (ESI) m/z: 379,3 (M+H)+. HPLC: Método C, TR 1,92 min. RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 58,20-7,95 (m, 3H), 7,90 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,27-7,19 (m, 1H), 7,07 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,98 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 4,06 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,31 3,13 (m, 2H), 2,99 (t, J = 15,7 Hz, 2H), 2,11 (t, J=6,6 Hz, 2H)

EJEMPLO 19.

5-metoxi-1'-(6-metoxi-5-(1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)-1,3-dihidroespiro[inden-2,3'-pirrolidin]-2'-ona, enantiómero 1

EJEMPLO 19A. 5-metoxi-2-(2-oxoetil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-carboxilato de metilo

Preparado usando un procedimiento análogo al del EJEMPLO 15A-15D excepto porque se sustituyó la 6-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona con 6-metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona para dar 5-metoxi-2-(2-oxoetil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-carboxilato de metilo (239 mg, 67 % de rendimiento) en forma de un aceite de color pardo. MS (ESI) m/z: 249,2 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, CDCb) 59,72 (t, J = 1,2 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,77-6,67 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,74-3,68 (m, 3H), 3,62-3,43 (m, 2H), 2,94-2,83 (m, 4H)

EJEMPLO 19B. 5-metoxi-1'-(6-metoxi-5-(1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)-1,3-dihidroespiro[inden-2,3'-pirrolidin]-2'-ona

Preparado usando un procedimiento análogo al del EJEMPLO 1D al EJEMPLO 1F excepto porque se sustituyó el 2-(2-oxoetil)indolin-1,2-dicarboxilato de 1-terc-butil 2-metilo, EJEMPLO 1D, por 5-metoxi-2-(2-oxoetil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-carboxilato de metilo y la bromoanilina se sustituyó con 5-bromo-6-metoxipiridin-2-amina para dar 1'-(5-bromo-6-metoxipiridin-2-il)-5-metoxi-1,3-dihidroespiro[inden-2,3'-pirrolidin]-2'-ona (27 mg, 32 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. MS (ESI) m/z: 403,2/405,2 (M+H)+. RMN ¹H (400 MHz, CDCb ) 57,95 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,83-6,68 (m, 2H), 4,12-4,03 (m, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,53 3,34 (m, 2H), 2,88 (dd, J = 15,6, 5,9 Hz, 2H), 2,20-2,09 (m, 2H).

Los enantiómeros se separaron con las condiciones descritas en el EJEMPLO 15E excepto la fase móvil: MeOH al 20 %/CO2 al 80 %.

TR del enantiómero 1, 7,990, > 99,0 % de exceso enantiomérico.

TR del enantiómero 2, 10,816, > 99,0 % de exceso enantiomérico.

EJEMPLO 19. 5-metoxi-1'-(6-metoxi-5-(1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)-1,3-dihidroespiro[inden-2,3'-pirrolidin]-2'- ona, enantiómero 1

Preparado usando un procedimiento análogo al del EJEMPLO 1 excepto porque se sustituyó el 1'-(4-bromofenil)-2'-oxoespiro[indolin-2,3'-pirrolidin]-1-carboxilato de terc-butilo, 1F, con 1'-(5-bromo-6-metoxipiridin-2-il)-5-metoxi-1,3-dihidroespiro[inden-2,3'-pirrolidin]-2'-ona (enantiómero 1) para dar 5-metoxi-1'-(6-metoxi-5-(1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)-1,3-dihidroespiro[inden-2,3'-pirrolidin]-2'-ona, enantiómero 1 (6,5 mg, 53 % de rendimiento). MS (ESI) m/z: 391,1 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 58,09 (d, J = 8,4 Hz, 3H), 7,94 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,76 (dd, J = 8,1,2,4 Hz, 1H), 4,09 (t, J = 7,4 Hz, 2h), 4,02 (s, 3H), 3,75 (s, 3h ), 3,30-3,16 (m, 4H), 3,05 2,87 (m, 2 H), 2,12 (t, J = 6,8 Hz, 2H). Método A de HPLC, TR = 5,09 min, 97 % de pureza; Método B, TR = 6,99 min, 95 % de pureza.

EJEMPLO 20.

5-metoxi-1'-(6-metoxi-5-(1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)-1,3-dihidroespiro[inden-2,3'-pirrolidin]-2'-ona, enantiómero 2

Se preparó usando un procedimiento análogo al del EJEMPLO 1 excepto porque se sustituyó el 1'-(4-bromofenil)-2'-oxoespiro[indolin-2,3'-pirrolidin]-1-carboxilato de terc-butilo, 1F, con 1'-(5-bromo-6-metoxipiridin-2-il)-5-metoxi-1,3-dihidroespiro[inden-2,3'-pirrolidin]-2'-ona (enantiómero 2) para dar 5-metoxi-1 '-(6-metoxi-5-(1 H-pirazol-4-il)piridin-2-il)-1,3-dihidroespiro[inden-2,3'-pirrolidin]-2'-ona, enantiómero 2 (3,1 mg, 26 % de rendimiento). MS (ESI) m/z: 391,3 (M+H)+. HPLC: Método C, pureza del 98 %, TR 1,85 min. RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 58,14 (s a, 1H), 8,06 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,99 (s a, 1H), 7,91 (d, J = 8,2 Hz, 1h), 7,12 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,73 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,06 (s a, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,29-3,10 (m, 2H), 2,93 (t, J = 16,8 Hz, 2H), 2,09 (t, J = 6,6 Hz, 2H).

EJEMPLO 21.

1 '-(4-(1 H-pirazol-4-il)fenil)-5-metoxi-1,3-dihidroespiro[inden-2,3'-pirrolidin]-2'-ona, enantiómero 1

EJEMPLO 21A. 1'-(4-bromofenil)-5-metoxi-1,3-dihidroespiro[inden-2,3'-pirrolidin]-2'-ona.

Preparado usando un procedimiento análogo al del EJEMPLO 1E al EJEMPLO 1F excepto porque se sustituyó el 2-(2-oxoetil)indolin-1,2-dicarboxilato de 1-íeru-butil 2-metilo, EJEMPLO 1D, por 5-metoxi-2-(2-oxoetil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-carboxilato de metilo, EJEMPLO 19A y la bromoanilina se sustituyó con 5-bromo-6-metoxipiridin-2-amina, EJEMPLO 10A, para dar 1'-(4-bromofenil)-5-metoxi-1,3-dihidroespiro[inden-2,3'-pirrolidin]-2'-ona (78 mg, 86 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco.

MS (ESI) m/z: 372/374,2 (M+H)+. RMN ¹H (400 MHz, CDCb) 5 7,68-7,54 (m, 2H), 7,54-7,43 (m, 2H), 7,11 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,84-6,69 (m, 2H), 3,87-3,75 (m, 5H), 3,54-3,34 (m, 2H), 2,86 (dd, J = 15,4, 6,4 Hz, 2H), 2,25-2,11 (m, 2H). Los enantiómeros se separaron por cromatografía quiral.

Condiciones cromatográficas quirales analíticas: Chiralpak AS-H, 4,6 x 250 mm, 5 micrómetros. Fase móvil: MeOH al 25 %/CO2 al 75 %. Flujo: 2,0 ml/min, 15 mPa (150 Bar), 40 °C.

Condiciones cromatográficas quirales preparativas: Chiralpak AS-H, 21 x 250 mm, 5 micrómetros. Fase móvil: MeOH al 25 %/CO2 al 75 %. Flujo: 45 ml/min, 10 mPa (100 Bar), 40 °C.

TR del enantiómero 18,97 min, > 99,0 % de exceso enantiomérico, 1'-(4-bromofenil)-5-metoxi-1,3-dihidroespiro[inden-2,3'-pirrolidin]-2'-ona, pico 1 (39,2 mg, 50 % de rendimiento) aislado en forma de un sólido de color blanco. MS (ESI) m/z: 372,0/374,0 (M+H)+.

TR del enantiómero 211,44 min, 98,0 % de exceso enantiomérico, 1'-(4-bromofenil)-5-metoxi-1,3-dihidroespiro[inden-2,3'-pirrolidin]-2'-ona, pico 2 (32,6 mg, 42 % de rendimiento) aislado en forma de un sólido de color blanco. MS (ESI) m/z: 372,0/374,1 (M+H)+.

EJEMPLO 21. 1'-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-5-metoxi-1,3-dihidroespiro[inden-2,3'-pirrolidin]-2'-ona, enantiómero 1

Se preparó usando un procedimiento análogo al del EJEMPLO 1 excepto porque se sustituyó el 1'-(4-bromofenil)-2'-oxoespiro[indolin-2,3'-pirrolidin]-1-carboxilato de terc-butilo, 1F, con 1'-(4-bromofenil)-5-metoxi-1,3-dihidroespiro[inden-2,3'-pirrolidin]-2'-ona, pico 1, para dar 1'-(4-(1H-pirazol-4-il)pheny1)-5-metoxi-1,3-dihidroespiro[inden-2,3'-pirrolidin]- 2'-ona, enantiómero 1 (6,7 mg, 32 % de rendimiento). MS (ESl) m/z: 360,1 (M+H)+.

RMN ¹H (400 MHz, DMSO-ds) 58,19 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,77-7,60 (m, 4H), 7,14 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,79-6,70 (m, 1H), 3,88 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,29-3,12 (m, 2H), 3,02 - 2,84 (m, 2H), 2,13 (t, J = 6,7 Hz, 2h ). HPLC: Método A, TR = 4,74 min, 93 % de pureza; Método B, TR = 6,83 min, 95 % de pureza.

EJEMPLO 22.

1 '-(4-(1 H-pirazol-4-il)fenil)-5-metoxi-1,3-dihidroespiro[inden-2,3'-pirrolidin]-2'-ona, enantiómero 2

Preparado usando un procedimiento análogo al del EJEMPLO 1 excepto porque se sustituyó el 1'-(4-bromofenil)-2'-oxoespiro[indolin-2,3'-pirrolidin]-1-carboxilato de terc-butilo, EJEMPLO 1F, con 1'-(4-bromofenil)-5-metoxi-1,3-dihidroespiro[inden-2,3'-pirrolidin]-2'-ona, pico 2, para dar 1'-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-5-metoxil-1,3-dihidroespiro[inden-2,3'-pirrolidin]-2'-ona, enantiómero 2 (3,6 mg, 37 % de rendimiento). MS (ESI) m/z: 360,3 (M+H)+. HPLC: Método C, pureza del 99 %, TR 1,61 min. RMN ¹H (500 MHz, DMSO-ds) 58,03 (s a, 2H), 7,73-7,65 (m, 2H), 7,65-7,58 (m, 2H), 7,12 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,73 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,85 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,25-3,09 (m, 2h ), 2,91 (t, J = 16,8 Hz, 2h), 2,10 (t, J = 6,2 Hz, 2H).

EJEMPLO 23.

1'-(6-metoxi-5-(1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)-1,3-dihidroespiro[inden-2,3'-pirrolidin]-2'-ona

Preparado usando un procedimiento análogo al del EJEMPLO 1. Excepto en la síntesis del indolin-2-carboxilato de metilo, EJEMPLO 1A, se sustituyó el ácido indolin-2-carboxílico con ácido 2,3-dihidro-1H-inden-2-carboxílico y en la síntesis del 2-(2-((4-bromofenil)amino)etil)indolin-1,2-dicarboxilato de 1-terc-butil 2-metilo, EJEMPLO 1e , la bromoanilina se sustituyó con 5-bromo-6-metoxipiridin-2-amina, EJEMPLO 10A, para dar 1'-(6-metoxi-5-(1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)-1,3-dihidroespiro[inden-2,3'-pirrolidin]-2'-ona (1,9 mg, 15 % de rendimiento). MS (ESI) m/z: 360,9 (M+H)+. HPLC: Método C, TR 1,82 min. RMN ¹H (500 MHz, DMSO-ds) 58,21-7,97 (m, 3H), 7,91 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 3,4 Hz, 2H), 7,20-7,13 (m, 2H), 4,07 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,26 (d, J = 15,9 Hz, 2H), 3,00 (d, J = 15,9 Hz, 2H), 2,10 (t, J=6,7 Hz, 2H)

EJEMPLO 24.

1'-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-5-metoxi-3H-espiro[benzofuran-2,3'-pirrolidin]-2'-ona.

EJEMPLO 24A. 5-metoxibenzofuran-2-carboxilato de metilo

A una solución de ácido 5-metoxibenzofuran-2-carboxílico (2000 mg, 10,41 mmol)) en CH2CI2 (30 ml) y metanol (3 ml) en un baño de hielo se le añadió TMS-diazometano 2 M (6,76 ml, 13,53 mmol) gota a gota. La reacción se agitó a 0 °C durante 0,5 h. La reacción se concentró y el sólido de color beis se filtró y se lavó con hexano para dar 5-metoxibenzofuran-2-carboxilato de metilo (1,96 g, 91 % de rendimiento). MS (ESI) m/z: 207,0 (M+h)+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 57,59-7,40 (m, 2H), 7,14 - 7,00 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,85 (s, 3H).

EJEMPLO 24B. 5-metoxi-2,3-dihidrobenzofuran-2-carboxilato de metilo

Se disolvió 5-metoxibenzofuran-2-carboxilato de metilo (1,98 g, 9,60 mmol) en etanol (100 ml) en un matraz de hidrogenación. La solución se burbujeó con N2 durante 5 minutos, después se añadió paladio sobre carbono (10 %) (0,34 g, 3,19 mmol). La reacción se hidrogenó a 379,21 kPa (55 psi) de hidrógeno durante una noche. La mezcla se filtró, se lavó con EtOH y se añadió EtOAc y 500 mg más de Pd al 10 %/C. Se hidrogenó a 379,21 kPa (55 psi) de H2 con 500 mg de Pd/C durante 6 días. La mezcla se filtró a través de Celite y se concentró para dar 5-metoxi-2,3-dihidrobenzofuran-2-carboxilato de metilo (1,9 g, 95 % de rendimiento) en forma de un aceite transparente de color amarillo. MS (ESI) m/z: 209,0 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, CDCb) 56,80 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,77-6,73 (m, 1H), 6,72 6,65 (m, 1H), 5,20 (dd, J = 10,6, 6,8 Hz, 1H), 3,81 (s, 3h), 3,76-3,72 (m, 3H), 3,54 (dd, J = 16,1, 10,3 Hz, 1h), 3,42 3,31 (m, 1 h )

EJEMPLO 24. 1'-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-S-metoxi-3H-espiro[benzofuran-2,3'-pirrolidin]-2'-ona

Preparado usando un procedimiento análogo al del EJEMPLO 1 excepto porque se sustituyó el indolin-1,2-dicarboxilato de 1-terc-butil 2-metilo, EJEMPLO 1B, por 5-metoxi-2,3-dihidrobenzofuran-2-carboxilato de metilo para dar 1'-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-5-metoxi-3H-espiro[benzofuran-2,3'-pirrolidin]-2'-ona (2,7 mg, 54 % de rendimiento). MS (ESI) m/z: 362,0 (M+H)+. HPLC: Método C, TR 1,39 min. RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 58,18 (s a, 1H), 7,93 (s a, 1H), 7,75-7,68 (m, 2H), 7,68-7,61 (m, 2H), 6,87 (s, 1H), 6,69 (s, 2H), 3,95 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 3,86 (s a, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,28 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 2,44 (dd, J = 15,5, 7,4 Hz, 2H)

EJEMPLO 25.

1 '-(4-(1 H-pirazol-4-il)fenil)-5-metoxi-3H-espiro[benzofuran-2,3'-pirrolidin]-2'-ona, enantiómero 1

Preparado de manera análoga a la del EJEMPLO 24 en donde la 1'-(4-bromofenil)-5-metoxi-3H-espiro[benzofuran-2,3'-pirrolidin]-2'-ona se sustituyó por 1'-(4-bromofenil)-5-metoxi-3H-espiro[benzofuran-2,3'-pirrolidin]-2'-ona, enantiómero 1. La separación quiral de la 1'-(4-bromofenil)-5-metoxi-3H-espiro[benzofuran-2,3'-pirrolidin]-2'-ona se llevó a cabo usando las condiciones siguientes,

Preparativa: Chiralcel OJ-H, 21 x 250 mm, 5 micrómetros. MeOH al 25 %/CO2 al 75 % a 45 ml/min, 15 mPa (150 Bar), Analítica: Chiralcel OJ-H, 4,6 x 250 mm, 5 micrómetros. MeOH al 25 %/CO2 al 75 % a 2 ml/min, 15 mPa (150 Bar), 40 °C

Enantiómero 1, TR 11,33 min, exceso enantiomérico > 99,0 %

Enantiómero 2, TR 15,26 min, exceso enantiomérico > 96,6 %

1'-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-5-metoxi-3H-espiro[benzofuran-2,3'-pirrolidin]-2'-ona, enantiómero 1 (13 mg, 43 % de rendimiento) aislado en forma de un sólido de color blanco. MS (ESI) m/z: 362,1 (M+H)+. HPLC: Método A, TR = 7,13 min, 95,4 % de pureza; Método B, TR = 8,83 min, 98,6 % de pureza. RMN ¹H (400 MHz, DMSO-d⁶) 58,09 (s a, 2H), 7,81-7,72 (m, 2H), 7,71 - 7,61 (m, 2H), 6,89 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 6,76-6,64 (m, 2H), 4,05-3,93 (m, 1H), 3,91-3,81 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,51 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 3,29-3,12 (m, 1H), 2,48-2,38 (m, 2H)

EJEMPLO 26.

1 '-(4-(1 H-pirazol-4-il)fenil)-5-metoxi-3H-espiro[benzofuran-2,3'-pirrolidin]-2'-ona, enantiómero 2

Preparado de manera análoga a la del EJEMPLO 24 en donde la 1'-(4-bromofenil)-5-metoxi-3H-espiro[benzofuran-2,3'-pirrolidin]-2'-ona se sustituyó por 1'-(4-bromofenil)-5-metoxi-3H-espiro[benzofuran-2,3'-pirrolidin]-2'-ona, enantiómero 2. 1'-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-5-metoxi-3H-espiro[benzofuran-2,3'-pirrolidin]-2'-ona, enantiómero 2 (12 mg, 40 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. MS (ESI) m/z: 362,1 (M+H)+. HPLC: Método A, T r = 7,14 min, 96,4 % de pureza; Método B, TR = 8,83 min, 97,4 % de pureza. RMN 1H (400 m Hz , DMSO-d6) 58,09 (s a, 2H), 7,79-7,71 (m, 2H), 7,70-7,61 (m, 2H), 6,89 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 6,76-6,66 (m, 2H), 4,04-3,92 (m, 1H), 3,91 -3,83 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,51 (d, J = 16,9 Hz, 1H), 3,32-3,24 (m, 1H), 2,50-2,35 (m, 2H)

EJEMPLO 27.

1'-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-4-metilespiro[indolin-2,3'-pirrolidin]-2'-ona

EJEMPLO 27A. 4-metil-1H-indol-2-carboxilato de metilo

A una solución de ácido 4-metil-1H-indol-2-carboxílico (0,5 g, 2,85 mmol) en MeOH (5 ml) se le añadió ácido sulfúrico (0,25 ml, 4,69 mmol) gota a gota y se calentó a 65 °C durante una noche. La reacción se diluyó con EtOAc, se neutralizó con K2HPO41 M, se extrajo con EtOAc (2x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO⁴y se concentraron para dar 4-metil-1H-indol-2-carboxilato de metilo en forma de un sólido de color pardo que se usó sin más purificación. MS (ESI) m/z: 190,1 (M+H)+. RMN ¹H (400 MHz, CDCb) 57,36-7,18 (m, 4H), 6,95 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 2,57 (s, 3H).

EJEMPLO 27. Se preparó 1'-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-4-metilespiro[indolin-2,3'-pirrolidin]-2'-ona usando un procedimiento análogo al del EJEMPLO 4 excepto porque en el EJEMPLO 4A, se sustituyó el 6-metoxi-1H-indol-2-carboxilato de metilo por 4-metil-1H-indol-2-carboxilato de metilo y se usó NaBH3CN en MeOH en la aminación reductora para dar 1'-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-4-metilespiro[indolin-2,3'-pirrolidin]-2'-ona (3,3 mg, 21 % de rendimiento). MS (ESI) m/z: 345,0 (M+H)+. HPLC: Método C TR 1,33 min. RMN ¹H (500 MHz, DMSO-ds) 58,13 (s a, 1H), 7,93 (s a, 1H), 7,74-7,55 (m, 4H), 6,84 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,47-6,25 (m, 2H), 6,19 (s, 1H), 3,81 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 3,73-3,52 (m, 1H), 3,21-2,91 (m, 2H), 2,32-2,13 (m, 2H), 2,10 (s, 3H)

EJEMPLO 28.

-(4-(1 H-pirazol-4-il)fenil)-1 ',3'-dihidroespiro[pirroM din-3,2'-pirrolo[3,2-b]piridin]-2-ona

Preparado usando un procedimiento análogo al del EJEMPLO 4 excepto porque el 6-metoxi-1 H-indol-2-carboxilato de metilo se sustituyó por 1H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-carboxilato de metilo y se usó NaBH³CN en MeOH en la aminación reductora como en el EJEMPLO 1E para dar 1-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-1',3'-dihidroespiro[pirrolidin-3,2'-pirrolo[3,2-b]piridin]-2-ona (0,9 mg, 13 %). MS (ESI) m/z: 332,1 (M+H)+. HPLC: Método C, TR 0,58 min. RMN ¹H (500 MHz, DMSO-ds) 58,04 (s a, 2H), 7,81-7,57 (m, 5H), 6,99-6,87 (m, 1H), 6,75 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 3,97-3,74 (m, 2H), 3,41 3,09 (m, 2H), 2,42-2,32 (m, 1H), 2,29-2,15 (m, 1H)

EJEMPLO 29.

1 '-(4-(1 H-pirazol-4-il)fenil)-3H-espiro[benzofuran-2,3'-pirrolidin]-2'-ona racemato

Preparado usando un procedimiento análogo al del EJEMPLO 24 excepto porque se sustituyó el 5-hidroxi-2,3-dihidrobenzofuran-2-carboxilato de metilo por ácido 2,3-dihidrobenzofuran-2-carboxílico para dar 1'-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-3H-espiro[benzofuran-2,3'-pirrolidin]-2'-ona (3 mg, 20 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. MS (ESI) m/z: 332,1 (M+H)+. HPLC: Método A, TR = 7,43 min, 94,8 % de pureza; Método B, TR = 9,12 min, 100 % de pureza. RMN ¹H (400 MHz, DMSO-ds) 58,21 (s a, 1H), 7,94 (s a, 1H), 7,77-7,71 (m, 2H), 7,70-7,64 (m, 2H), 7,27 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,15 (t, J = 7,2 Hz, 1h), 6,90 (td, J = 7,4, 1,0 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,00 (dt, J = 9,9, 6,8 Hz, 1H), 3,94 - 3,85 (m, 1H), 3,54 (d, J = 16,5 Hz, 1H)

EJEMPLO 30.

1 '-(4-(1 H-pirazol-4-il)fenil)-3H-espiro[benzofuran-2,3'-pirrolidin]-2'-ona enantiómero 1

Preparado de manera análoga a la del EJEMPLO 1 donde el 1'-(4-bromofenil)-2'-oxoespiro[indolin-2,3'-pirrolidin]-1-carboxilato de terc-butilo, enantiómero 1, se sustituyó por 1'-(4-bromofenil)-3H-espiro[benzofuran-2,3'-pirrolidin]-2'-ona, enantiómero 1. La separación quiral de 1'-(4-bromofenil)-3H-espiro[benzofuran-2,3'-pirrolidin]-2'-ona se llevó a cabo usando las condiciones descritas en el EJEMPLO 1F excepto la fase móvil: MeOH al 25 %/CO2 al 75 %. 1'-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-3H-espiro[benzofuran-2,3'-pirrolidin]-2'-ona, enantiómero 1 (17 mg, 49 % de rendimiento), en forma de un sólido de color blanco. MS (ESI) m/z: 332,1 (M+H)+ . HPLC: Método A, TR = 7,34 min, 97,3 % de pureza; Método B, TR = 9,04 min, 97,7 % de pureza. RMN ¹H (400 MHz, DMSO-d⁶) 58,08 (s a, 2H), 7,80-7,71 (m, 2H), 7,71 7,62 (m, 2H), 7,32-7,19 (m, 1H), 7,17-7,07 (m, 1H), 6,90 (td, J = 7,5, 0,9 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,04-3,95 (m, 1H), 3,93-3,82 (m, 1H), 3,53 (d, J = 16,1 Hz, 2H), 3,37-3,26 (m, 2H), 2,50-2,39 (m, 2H)

EJEMPLO 31.

1 '-(4-(1 H-pirazol-4-il)fenil)-3H-espiro[benzofuran-2,3'-pirrolidin]-2'-ona enantiómero 2

Preparado de manera análoga a la del EJEMPLO 1 donde el 1'-(4-bromofenil)-2'-oxoespiro[indolin-2,3'-pirrolidin]-1-carboxilato de terc-butilo, enantiómero 1, se sustituyó por 1'-(4-bromofenil)-3H-espiro[benzofuran-2,3'-pirrolidin]-2'-ona, enantiómero 2, para proporcionar 1'-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-3H-espiro[benzofuran-2,3'-pirrolidin]-2'-ona, enantiómero 2 (15 mg, 43 % de rendimiento), en forma de un sólido de color blanco. MS (ESI) m/z: 332,1 (M+H)+ . HPLC: Método A, TR = 7,36 min, 96,8 % de pureza; Método B, TR = 9,05 min, 96,8 % de pureza. RMN ¹H (400 MHz, DMSO-d⁶) 58,08 (s a, 2H), 7,79-7,72 (m, 2H), 7,72-7,63 (m, 2H), 7,33-7,23 (m, 1H), 7,18-7,07 (m, 1H), 6,90 (td, J = 7,5, 0,9 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,04-3,95 (m, 1H), 3,93-3,83 (m, 1H), 3,53 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 3,35-3,27 (m, 1H), 2,50-2,39 (m, 2H)

EJEMPLO 32.

1 '-(3-metoxi-(1 H-pirazol-4-il)fenil)-espiro[indolin-2,3’-pirrolidin]-2’-ona, racémico

Se preparó usando un procedimiento análogo al del EJEMPLO 1 excepto porque en la etapa 1E, la 4-bromoanilina se sustituyó por 4-bromo-3-metoxianilina para dar 1'-(3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)fenil)espiro[indolin-2,3'-pirrolidin]-2'-ona (6 mg, 39 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanquecino. MS (ESI) m/z: 361,1 (M+H)+. HPLC: Método A, TR = 6,67 min, 98,9 % de pureza; Método B, TR = 8,43 min, 98,9 % de pureza. RMN ¹H (400 Mh z , DMSO-d⁶) 5 8,04 (s a, 2H), 7,70-7,62 (m, 2H), 7,21 (dd, J = 8,5, 2,1 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,96 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 6,61 6,54 (m, 1H), 6,49 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,33 (s a, 1H), 3,97-3,78 (m, 5H), 3,29-3,03 (m, 2H), 2,37-2,15 (m, 2H)

EJEMPLO 33.

1 '-(3-metoxi-(1 H-pirazol-4-il)fenil)-espiro[indolin-2,3'-pirrolidin]-2'-ona, enantiómero 1

Preparado de manera análoga a la del EJEMPLO 1 donde el 1'-(4-bromofenil)-2'-oxoespiro[indolin-2,3'-pirrolidin]-1-carboxilato de ferc-butilo, EJEMPLO 1G enantiómero 1, se sustituyó por 1'-(4-bromofenil)-3H-espiro[benzofuran-2,3'-pirrolidin]-2'-ona, enantiómero 1. La separación quiral del 1'-(4-bromo-3-metoxifenil)-2'-oxoespiro[indolin-2,3'-pirrolidin]-1-carboxilato de ferc-butilo se llevó a cabo usando las condiciones descritas en el EJEMPLO 1G excepto por la fase móvil: MeOH al 20 %/CO2 al 80 %.

TR del pico 1, 11,23 min, > 99,0 % de exceso enantiomérico

TR del pico 2, 15,64 min, > 99,0 % de exceso enantiomérico

La 1'-(3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)fenil)espiro[indolin-2,3'-pirrolidin]-2'-ona, enantiómero 1 (10 mg, 43 % de rendimiento) se aisló en forma de un sólido de color beis. m S (ESI) m/z: 361,1 (M+H)+. HPLC: Método A, TR = 6,52 min, 98,0 % de pureza; Método B, TR = 8,32 min, 98,0 % de pureza. RMN ¹H (400 MHz, DMSO-ds) 58,12 (s a, 1H), 7,97 (s a, 1H), 7,70-7,60 (m, 2H), 7,21 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,96 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,57 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 6,49 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,33 (s, 1H), 3,96-3,79 (m, 5H), 3,25 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 3,14-3,04 (m, 1H), 2,38-2,16 (m, 2H)

EJEMPLO 34.

1 '-(3-metoxi-4-(1 H-pirazol-4-il)fenil)-espiro[indolin-2,3’-pirrolidin]-2'-ona, enantiómero 2

Preparado de manera análoga a la del EJEMPLO 1 donde el 1'-(4-bromofenil)-2'-oxoespiro[indolin-2,3'-pirrolidin]-1-carboxilato de ferc-butilo, EJEMPLO 1G enantiómero 1, se sustituyó por 1'-(4-bromofenil)-3H-espiro[benzofuran-2,3'-pirrolidin]-2'-ona, enantiómero 2. Se aisló 1'-(3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)fenil)espiro[indolin-2,3'-pirrolidin]-2'-ona (10 mg, 43 % de rendimiento) en forma de un sólido de color beis. MS (ESI) m/z: 361,1 (M+H)+. HPlC: Método A, TR = 6,55 min, 97,3 % de pureza; Método B, TR = 8,32 min, 97,6 % de pureza. RMN ¹H (400 MHz, DMSO-d⁶) 58,19-7,90 (m, 2H), 7,72-7,61 (m, 2H), 7,21 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,96 (t, J = 7,7 Hz, 1 h), 6,57 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 6,49 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,33 (s, 1H), 3,96-3,78 (m, 5H), 3,28-3,04 (m, 2H), 2,37-2,16 (m, 2H).

EJEMPLO 35.

1 '-(3-metoxi-4-(1 H-pirazol-4-il)fenil)-1,3-dihidroespiro[inden-2,3'-pirrolidin]-2'-ona

Preparado usando un procedimiento análogo al del EJEMPLO 1 excepto porque en el EJEMPLO 1A, se sustituyó el ácido indolin-2-carboxílico por ácido 2,3-dihidro-1H-inden-2-carboxílico y en el EJEMPLO 1E, se sustituyó la 4-bromoanilina por 4-bromo-3-metoxianilina para dar 1'-(3-metoxi-4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-1,3-dihidroespiro[inden-2,3'-pirrolidin]-2'-ona (7,2 mg, 37 % de rendimiento). MS (ESI) m/z: 360,0 (M+H)+. HPLC: Método C, TR 1,63 min. RMN ¹H (500 MHz, DMSO-ds) 58,19-7,84 (m, 2H), 7,69 - 7,57 (m, 2H), 7,23 (d, J = 3,5 Hz, 2H), 7,17 (d, J = 3,9 Hz, 3H), 3,94 3,79 (m, 5H), 3,25 (d, J = 15,8 Hz, 2H), 2,99 (d, J = 15,9 Hz, 2H), 2,12 (t, J=6,6 Hz, 2h)

EJEMPLO 36.

1'-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-6-hidroxiespiro[indolin-2,3'-pirrolidin]-2'-ona

EJEMPLO 37.

1'-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)espiro[indolin-2,3'-pirrolidin]-2'-ona

EJEMPLO 36A. 1'-(4-bromofenil)-6-hidroxiespiro[indolin-2,3'-pirrolidin]-2'-ona

A una solución de 1'-(4-bromofenil)-6-metoxi-2'-oxoespiro[indolin-2,3'-pirrolidin]-1-carboxilato de ferc-butilo, 2E (1,08 g, 2,282 mmol) en CH2O 2 anhídrido se le añadió BBr31 M en heptano (6,84 ml, 6,84 mmol) gota a gota a 0 °C. La solución resultante se calentó lentamente a ta y se agitó a ta durante una noche. La reacción se enfrió en un baño de hielo y se inactivó con NaHCO3 sat. Se extrajo con EtOAc (3x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron para dar 1 '-(4-bromofenil)-6-hidroxiespiro[indolin-2,3'-pirrolidin]-2'-ona (0,82 g, 100 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanquecino. MS (ESI) m/z: 360,9 (M+H)+.

EJEMPLO 36B. 1'-(4-bromofenil)-6-hidroxi-2'-oxoespiro[indolin-2,3'-pirrolidin]-1-carboxilato de ferc-butilo

A una solución de T-(4-bromofenil)-6-hidroxiespiro[indolin-2,3'-pirrolidin]-2'-ona (1,13 g, 3,15 mmol) en CH2Ch (20 ml) se le añadió Et³N (0,66 ml, 4,72 mmol), DMAP (0,038 g, 0,315 mmol) y BOC-anhídrido (0,876 ml, 3,77 mmol). Después de 1 h, se añadió agua a la mezcla de reacción y se extrajo con AcOEt, la capa orgánica se lavó con HCl 1 M, NaHCO³acuoso saturado y salmuera, se concentró y después se purificó por cromatografía de fase normal para dar 1'-(4-bromofenil)-6-hidroxi-2'-oxoespiro[indolin-2,3'-pirrolidin]-1-carboxilato de ferc-butilo (530 mg, 37 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. RMN ¹H (500 MHz, CDCb ) 57,65-7,57 (m, 2H), 7,50 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,55 (dd, J = 8,0, 2,2 Hz, 1H), 6,50 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 3,81-3,75 (m, 2H), 3,40 (dd, J = 15,5, 1,0 Hz, 1H), 3,07 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 2,43 (dt, J = 12,7, 4,8 Hz, 1H), 2,24 (dt, J = 12,9, 8,4 Hz, 1H), 1,55 (s, 9H).

La separación quiral se llevó a cabo usando las condiciones siguientes:

Condiciones cromatográficas quirales analíticas: Chiralpak IB, 4,6 x 250 mm, 5 micrómetros. Fase móvil: MeOH al 35 %/CO2 al 65 %. Flujo: 2,0 ml/min, 15 mPa (150 Bar), 40 °C.

TR del enantiómero 1, 7,26 min.

TR del enantiómero 2, 8,71 min

Condiciones cromatográficas quirales preparativas: Chiralpak IB, 21 x 250 mm, 5 micrómetros. Fase móvil: MeOH al 35 %/CO2 al 65 %. Flujo: 45 ml/min, 10 mPa (100 Bar), 40 °C.

EJEMPLO 36C. 1'-(4-bromofenil)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-2'-oxoespiro[indolin-2,3'-pirrolidin]-1-carboxilato de tercbutilo

A una solución de 1'-(4-bromofenil)-6-hidroxi-2'-oxoespiro[indolin-2,3'-pirrolidin]-1-carboxilato de terc-butilo (50 mg, 0,109 mmol) en acetonitrilo (2 ml) y agua (0,13 ml) se le añadió K2CO3 (60,2 mg, 0,435 mmol) y 2,2-dimetiloxirano (0,147 ml, 1,633 mmol) a ta. La reacción se sometió a microondas a 120 °C durante 30 min. m S(Es I) m/z: 373/375,0 (M+H-tBu)+. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se acidificó con HCl 1,0 N, se lavó con agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSO⁴, se filtró y se concentró para dar una mezcla en bruto que contenía 1'-(4-bromofenil)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-2'-oxoespiro[indolin-2,3'-pirrolidin]-1-carboxilato de terc-butilo y 1'-(4-bromofenil)-6-hidroxi-2'-oxoespiro[indolin-2,3'-pirrolidin]-1-carboxilato de terc-butilo que se usó tal cual en la etapa siguiente sin más purificación.

EJEMPLO 36. 1'-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)espiro[indolin-2,3'-pirrolidin]-2'-ona y EJEMPLO 37 1 '-(4-(1 H-pirazol-4-il)fenil)-6-hidroxiespiro[indolin-2,3'-pirrolidin]-2’-ona

Preparado usando un procedimiento análogo al del EJEMPLO 1 excepto porque se sustituyó el 1'-(4-bromofenil)-2'-oxoespiro[indolin-2,3'-pirrolidin]-1-carboxilato de terc-butilo, 1F, por la mezcla en bruto que contenía 1'-(4-bromofenil)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-2'-oxoespiro[indolin-2,3'-pirrolidin]-1-carboxilato de terc-butilo y 1'-(4-bromofenil)-6-hidroxi-2'-oxoespiro[indolin-2,3'-pirrolidin]-1-carboxilato de terc-butilo para dar el EJEMPLO 36, 1'-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)espiro[indolin-2,3'-pirrolidin]-2'-ona (0,4 mg, 1 %). MS (ESI) m/z: 419,1 (M+H)+. HPLC: Método C, TR 1,28 min. RMN 1H (500 MHz, DMSO-de) 58,12 (s a, 2H), 7,77-7,67 (m, 2H), 7,63 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,85 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,29 (s, 1H), 6,17-6,04 (m, 2H), 3,89-3,67 (m, 2H), 3,60 (s, 2H), 3,16-2,94 (m, 2H), 2,33 2,14 (m, 2h ), 1,18 (s, 6H)

EJEMPLO 37, 1'-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-6-hidroxiespiro[indolin-2,3'-pirrolidin]-2'-ona, (12,2 mg, 23 %). MS (ESI) m/z: 346,8 (M+H)+. HPLC: Método C, TR 0,97 min. RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 58,03 (s a, 2H), 7,73-7,66 (m, 2H), 7,65 7,59 (m, 2h ), 6,74 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,02-5,91 (m, 2H), 3,90-3,70 (m, 2H), 3,13-2,83 (m, 2H), 2,27-2,09 (m, 2H)

EJEMPLO 38.

1'-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-4-fluoro-6-metoxiespiro[indolin-2,3'-pirrolidin]-2'-ona, racémico

EJEMPLO 38A. 2-azido-3-(2-fluoro-4-metoxifenil)acrilato de (Z)-metilo

Una solución de metóxido sódico al 25 % en MeOH (11,87 ml, 51,9 mmol) en MeOH (20 ml) se enfrió a -10 °C. A esta solución se le añadió gota a gota una solución de 2-fluoro-4-metoxibenzaldehído (2,0 g, 13,0 mmol) y azidoacetato de etilo (6,70 g, 51,9 mmol) en MeOH (5 ml) a través de un embudo de adición durante 0,5 h. La reacción que se volvió espesa de color amarillo se agitó a -10 °C durante 1,5 h más. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con éter (3x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se concentraron u después se purificaron mediante cromatografía de fase normal para dar 2-azido-3-(2-fluoro-4-metoxifenil)acrilato de (Z)-metilo (1,96 g, 60 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo claro. MS (ESI) m/z: 224,0 (M+H-N2)+. RMN ¹H (400 MHz, CDCb) 58,28 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,12 (s, 1H), 6,73 (dd, J = 8,9, 2,5 Hz, 1H), 6,62 (dd, J = 12,4, 2,5 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,83 (s, 3H)

EJEMPLO 38B. 4-fluoro-6-metoxi-1 H-indol-2-carboxilato de metilo

Una solución de 2-azido-3-(2-fluoro-4-metoxifenil)acrilato de (Z)-metilo (800 mg, 3,18 mmol) en xileno (10 ml) se añadió gota a gota a xileno en reflujo (10 ml) a 138 °C en atmósfera de N2, después se agitó a 138 °C durante 1 h. El disolvente se eliminó por evaporación y el residuo se usó sin más purificación para dar 4-fluoro-6-metoxi-1H-indol-2-carboxilato de metilo (0,57 g, 80 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo. MS (ESI) m/z: 224,1 (M+H)+. RMN 1 H (400 MHz, CDCb) 57,21 (dd, J = 2,2, 0,9 Hz, 1H), 6,63 (dd, J = 2,0, 0,9 Hz, 1H), 6,52 (dd, J = 11,6, 1,9 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,84 (s, 3H)

EJEMPLO 38C. 4-fluoro-6-metoxi-1H-indol-1,2-dicarboxilato de 1-terc-butil 2-metilo

A una solución de 4-fluoro-6-metoxi-1H-indol-2-carboxilato de metilo (0,57 g, 2,55 mmol) en EtOAc (10 ml) a 0 °C se le añadió Et3N (0,534 ml, 3,83 mmol), DMAP (0,031 g, 0,255 mmol) y BOC-anhídrido (0,71 ml, 3,06 mmol). La mezcla se agitó a ta durante una noche. Se añadió agua a la mezcla de reacción y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con HCl 1 M, NaHCO3 acuoso saturado y salmuera, se secó sobre MgSO4, se concentró y se purificó mediante cromatografía de fase normal para dar 4-fluoro-6-metoxi-1H-indol-1,2-dicarboxilato de 1-terc-butil 2-metilo (762 mg, 92 % de rendimiento). MS (ESl) m/z: 224,0 (M+H-Boc)+. RMN 1H (400 MHz, CDCb) 57,43 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 6,60 (dd, J = 11,0, 2,0 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,88 (s, 3H)

EJEMPLO 38D. 4-fluoro-6-metoxiindolin-1,2-dicarboxilato de 1-terc-butil 2-metilo

Se disolvió 4-fluoro-6-metoxi-1H-indol-1,2-dicarboxilato de 1 -ferc-butil 2-metilo (760 mg, 2,351 mmol) en etanol (100 ml) en un matraz de hidrogenación, después se añadió Pd 10-C (100 mg, 0,940 mmol). La mezcla se hidrogenó a 379,21 kPa (55 psi) de H2 durante una noche. La mezcla se filtró a través de Celite y se concentró para dar 4-fluoro-6-metoxiindolin-1,2-dicarboxilato de 1 -ferc-butil 2-metilo (0,71 g, 93 % de rendimiento) en forma de un aceite incoloro, transparente, que se solidificó después de un periodo de reposo. MS (ESI) m/z: 326,1 (M+H)+.

EJEMPLO 38. 1 '-(4-(1 H-pirazol-4-il)fenil)-4-fluoro-6-metoxiespiro[indolin-2,3'-pirrolidin]-2'-ona, racémico

Preparado usando un procedimiento análogo al del EJEMPLO 4 excepto porque se sustituyó el 6-metoxiindolin-1,2-dicarboxilato de 1 -ferc-butil 2-metilo por 4-fluoro-6-metoxiindolin-1,2-dicarboxilato de 1 -ferc-butil 2-metilo y en el EJEMPLO 4E se usó NaBH³CN y MeOH en la aminación reductora para dar 1'-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-4-fluoro-6-metoxiespiro[indolin-2,3'-pirrolidin]-2'-ona (3,9 mg, 25 % de rendimiento). MS (ESI) m/z: 379,0 (M+H)+. HPLC: Método C, TR 1,44 min. RMN ¹H (500 MHz, DMSO-ds) 58,17 (s a, 1H), 7,94 (s a, 1H), 7,74-7,59 (m, 5H), 6,71 (s, 1H), 5,96 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 5,91 (s, 1H), 3,88-3,76 (m, 2H), 3,68-3,68 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,19-3,02 (m, 2H), 2,36-2,14 (m, 2H)

EJEMPLO 39.

1 '-(4-(1 H-pirazol-4-il)fenil)-4-fluoro-6-metoxiespiro[indolin-2,3'-pirrolidin]-2'-ona, enantiómero 1

Preparado de manera análoga a la del EJEMPLO 1 donde el 1'-(4-bromofenil)-2'-oxoespiro[indolin-2,3'-pirrolidin]-1-carboxilato de ferc-butilo, EJEMPLO 1F, se sustituyó por 1'-(4-bromofenil)-4-fluoro-6-metoxi-2'-oxoespiro[indolin-2,3'-pirrolidin]-1-carboxilato de ferc-butilo, enantiómero 1. La separación quiral de 1'-(4-bromofenil)-4-fluoro-6-metoxi-2'-oxoespiro[indolin-2,3'-pirrolidin]-1-carboxilato de ferc-butilo se llevó a cabo usando las condiciones siguientes:

Condición cromatográfica quiral analítica: Chiralpak AD-H, 4,6 x 250 mm, 5 micrómetros. Fase móvil: IPA al 35 %/CO2 al 65 %. Flujo: 2,0 ml/min, 15 mPa (150 Bar), 40 °C.

Condición cromatográfica quiral preparativa: Chiralpak AD-H, 21 x 250 mm, 5 micrómetros. Fase móvil: MeOH al 20 %/CO2 al 80 %. Flujo: 45 ml/min, 10 mPa (100 Bar), 40 °C.

TR del enantiómero 1,2,98, > 99,0 % de exceso enantiomérico

TR del enantiómero 2, 4,34, > 99,0 % de exceso enantiomérico

1'-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-4-fluoro-6-metoxiespiro[indolin-2,3'-pirrolidin]-2'-ona, enantiómero 1 (19 mg, 60 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanquecino. MS (ESI) m/z: 379,1 (M+H)+. HPLC: Método A, TR = 7,21 min, 96,6 % de pureza; Método B, TR = 8,86 min, 98,9 % de pureza. RMN ¹H (400 MHz, DMSO-ds) 58,06 (s a, 2H), 7,81 7,69 (m, 2H), 7,69-7,61 (m, 2H), 6,71 (s a, 1H), 6,04-5,86 (m, 2H), 3,93-3,78 (m, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,22-2,97 (m, 2H), 2,42-2,12 (m, 2H)

EJEMPLO 40. 1'-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-4-fluoro-6-metoxiespiro[indolin-2,3'-pirrolidin]-2'-ona, enantiómero 2

Preparado de manera análoga a la del EJEMPLO 1 donde el 1'-(4-bromofenil)-2'-oxoespiro[indolin-2,3'-pirrolidin]-1-carboxilato de terc-butilo, EJEMPLO 1F, se sustituyó por 1'-(4-bromofenil)-4-fluoro-6-metoxi-2'-oxoespiro[indolin-2,3'-pirrolidin]-1-carboxilato de terc-butilo, enantiómero 2.

1'-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-4-fluoro-6-metoxiespiro[indolin-2,3'-pirrolidin]-2'-ona, el enantiómero 2 (22 mg, 71 % de rendimiento) se aisló en forma de un sólido de color blanquecino. MS (ESI) m/z: 379,1 (M+H)+. HPLC: Método A, TR = 7,20 min, 98,5 % de pureza; Método B, TR = 8,85 min, 99,6 % de pureza. RMN ¹H (400 MHz, DMSO-d⁶) 58,05 (s a, 2H), 7,79-7,56 (m, 4H), 6,71 (s a, 1H), 6,05-5,85 (m, 2H), 3,94-3,76 (m, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,21-3,01 (m, 2H), 2,38 2,14 (m, 2H)

EJEMPLO 41.

1'-(5-(1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)espiro[indolin-2,3'-pirrolidin]-2'-ona

Preparado usando un procedimiento análogo al del EJEMPLO 1 excepto porque en la síntesis del 2-(2-((4-bromofenil)amino)etil)indolin-1,2-dicarboxilato de 1-terc-butil 2-metilo, EJEMPLO 1E, la 4-bromoanilina se sustituyó por 5-bromopiridin-2-amina para dar (6 mg, 50 % de rendimiento). MS (ESI) m/z: 332,2 (M+H)+. HPLC: Método C, TR 1,16 min. RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 58,71 (s, 1H), 8,41-8,15 (m, 2H), 8,11-7,91 (m, 2H), 7,11-6,87 (m, 2H), 6,66 6,41 (m, 2H), 6,33 (s, 1H), 4,13-3,98 (m, 1H), 3,91 (dt, J = 10,9, 7,0 Hz, 1h), 3,28-3,18 (m, 1h), 3,09 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 2,33-2,09 (m, 2H)

EJEMPLO 42.

1'-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-6-(ciclopropilmetoxi)espiro[indolin-2,3'-pirrolidin]-2'-ona, enantiómero 1

EJEMPLO 42A. 1'-(4-bromofenil)-6-(ciclopropilmetoxi)-2'-oxoespiro[indolin-2,3'-pirrolidin]-1-carboxilato de terc-butilo, enantiómero 1.

A una solución de 1'-(4-bromofenil)-6-hidroxi-2'-oxoespiro[indolin-2,3'-pirrolidin]-1-carboxilato de terc-butilo, EJEMPLO 36B enantiómero 1, (30 mg, 0,065 mmol) en DMF (1 ml) se le añadió carbonato potásico (36,1 mg, 0,261 mmol) seguido de (yodometil)ciclopropano (35 pl, 0,196 mmol). Después de agitación durante una noche, se observó principalmente material de partida. Se añadió NaH (5,2 mg, 0,13 mmol) y (bromometil)ciclopropano (20 pl, 0,206 mmol), la reacción se agitó a ta durante 5 h, después se concentró y se purificó mediante cromatografía de fase normal para dar 1'-(4-bromofenil)-6-(ciclopropilmetoxi)-2'-oxoespiro[indolin-2,3'-pirrolidin]-1-carboxilato de terc-butilo, enantiómero 1 (17 mg, 51 % de rendimiento), en forma de un cristal transparente. MS (ESI) m/z: 412,9/414,9 (M+H-Boc)+.

EJEMPLO 42. 1'-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-6-(ciclopropilmetoxi)espiro[indolin-2,3'-pirrolidin]-2'-ona, enantiómero 1

Preparado usando un procedimiento análogo al del EJEMPLO 4 excepto porque se sustituyó el 1'-(4-bromofenil)-6-metoxi-2'-oxoespiro[indolin-2,3'-pirrolidin]-1-carboxilato de terc-butilo, EJEMPLO 4F, por 1'-(4-bromofenil)-6-(ciclopropilmetoxi)-2'-oxoespiro[indolin-2,3'-pirrolidin]-1-carboxilato de terc-butilo, enantiómero 1, para dar 1'-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-6-(ciclopropilmetoxi)espiro[indolin-2,3'-pirrolidin]-2'-ona, enantiómero 1 (4,2 mg, 30 % de rendimiento). MS (ESI) m/z: 401,1 (M+H)+. HPLC: Método C, TR 1,59 min. RMN ¹H (500 MHz, DMSO-ds) 58,17 (s a, 1H), 7,92 (s a, 1H), 7,76-7,68 (m, 2H), 7,63 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,84 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,29 (s, 1H), 6,14-5,99 (m, 2h), 3,97-3,74 (m, 2H), 3,71 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 3,19-2,88 (m, 2H), 2,33-2,10 (m, 2H), 1,18 (s a, 1H), 0,55 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 0,29 (d, J = 4,6 Hz, 2H)

EJEMPLO 43.

1 '-(4-(1 H-pirazol-4-il)fenil)-6-(ciclopropilmetoxi)espiro[indolin-2,3'-pirrolidin]-2'-ona, enantiómero 2

Preparado usando un procedimiento análogo al del EJEMPLO 42 excepto porque se sustituyó el 1'-(4-bromofenil)-6-(ciclopropilmetoxi)-2'-oxoespiro[indolin-2,3'-pirrolidin]-1 -carboxilato de terc-butilo, enantiómero 1, por 1 '-(4-bromofenil)-6-(ciclopropilmetoxi)-2'-oxoespiro[indolin-2,3'-pirrolidin]-1-carboxilato de terc-butilo, enantiómero 2, para dar 1'-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-6-(ciclopropilmetoxi)espiro[indolin-2,3'-pirrolidin]-2'-ona, enantiómero 2 (5,1 mg, 31 % de rendimiento). MS (ESI) m/z: 401,1 (M+H)+. HPLC: Método C, TR 1,59 min. RMN ¹H (500 MHz, DMSO-ds) 58,17 (s a, 1H), 7,92 (s a, 1H), 7,77-7,54 (m, 4H), 6,84 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,29 (s a, 1H), 6,16-5,97 (m, 2H), 3,92-3,75 (m, 2H), 3,71 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 3,18-2,88 (m, 2H), 2,32-2,08 (m, 2H), 1,18 (s a, 1H), 0,55 (d, J = 7,3 Hz, 2h), 0,30 (s a, 2H)

EJEMPLO 44.

1 '-(5-(1 H-pirazol-4-M)pirazin-2-il)espiro[indolin-2,3’-pirrolidin]-2’-ona

Preparado usando un procedimiento análogo al del EJEMPLO 1 excepto porque en la síntesis del 2-(2-((4-bromofenil)amino)etil)indolin-1,2-dicarboxilato de 1 -terc-butil 2-metilo, EJEMPLO 1E, la 4-bromoanilina se sustituyó por 5-bromopirazin-2-amina para dar (9 mg, 43 % de rendimiento). MS (ESI) m/z: 333,1 (M+H)+. HPLC: Método C, TR 1,25 min. RMN ¹H (500 MHz, DMSO-d⁶) 59,49 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,41 (s a, 1H), 8,12 (s a, 1H), 7,11-6,89 (m, 2H), 6,68-6,44 (m, 2H), 6,37 (s, 1H), 4,03 (s a, 1H), 3,94-3,77 (m, 1H), 3,30 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 3,12 (d, J = 16,2 Hz, 1h ), 2,37-2,13 (m, 2h)

EJEMPLO 45.

1'-(4-(piridin-4-il)fenil)espiro[indolin-2,3'-pirrolidin]-2'-ona

Preparado de manera análoga a la del EJEMPLO 2 donde se sustituyó el 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-carboxilato de terc-butilo por pinacol éster del ácido piridin-4-borónico para dar 1'-(4-(piridin-4-il)fenil)espiro[indolin-2,3’-pirrolidin]-2’-ona (8,2 mg, 69 % de rendimiento). MS (ESI) m/z: 342,0 (M+H)+. HPLC: Método C, TR 1,07 min. RMN ¹H (500 MHz, DMSO-d⁶) 58,59 (s a, 2H), 7,87 (s, 4H), 7,73 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 7,04-6,87 (m, 2H), 6,61-6,42 (m, 2H), 6,26 (s, 1H), 3,86 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 3,31-2,98 (m, 3h), 2,35-2,14 (m, 2H)

EJEMPLO 46.

1'-(4-(piridin-4-il)fenil)-3H-espiro[benzofuran-2,3'-pirrolidin]-2'-ona

Preparado de manera análoga a la del EJEMPLO 31 donde se sustituyó el 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-carboxilato de terc-butilo por pinacol éster del ácido piridin-4-borónico para dar 1 '-(4-(piridin-4-il)fenil)-3H-espiro[benzofuran-2,3'-pirrolidin]-2'-ona (7,2 mg, 72 % de rendimiento). MS (ESI) m/z: 343,1 (M+H)+. HPlC: Método C TR 1,26 min. RMN ¹H (500 MHz, DMSO-d⁶) 58,64 (s a, 2H), 7,96-7,79 (m, 7H), 7,35-7,01 (m, 5H), 6,94 6,73 (m, 2H), 4,07-3,88 (m, 2H), 3,53-3,27 (m, 2H), 2,94-2,68 (m, 2H)

EJEMPLO 47.

1-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-3',4'-dihidro-1'H-espiro[pirrolidin-3,2'-quinolin]-2-ona

Preparado usando un procedimiento análogo al del EJEMPLO 1, sustituyendo 1B con 3,4-dihidroquinolin-1,2(2H)-dicarboxilato de 1-(ferc-butil) 2-metilo. MS (ESI) m/z: 345,1 (M+H)+. HPLC: Método A, TR = 10,19 min, 99 % de pureza; Método B, TR = 8,57 min, 99 % de pureza. RMN ¹H (400 MHz, DMSO-ds) 58,06 (s a, 2H), 7,75-7,69 (m, 2H), 7,68 7,62 (m, 2H), 6,96-6,85 (m, 2H), 6,59-6,42 (m, 2H), 3,93-3,76 (m, 2H), 2,94-2,80 (m, 1H), 2,65 (dt, J = 16,1, 5,8 Hz, 1H), 2,25-2,10 (m, 2H), 2,07-1,90 (m, 1H), 1,88-1,73 (m, 1H), 1,33-1,18 (m, 3H)

EJEMPLO 48.

1'-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-1,4-dihidro-2H-espiro[isoquinolin-3,3'-pirrolidin]-2'-ona

Preparado usando un procedimiento análogo al del EJEMPLO 1, sustituyendo 1B con 3,4-dihidroisoquinolin-2,3(1H)-dicarboxilato de 2-(terc-butil) 3-metilo. MS (ESI) m/z: 344,9 (M+H)+. HPLC: Método C, TR 1,06 min. RMN ¹H (500 MHz, DMSO-ds) 57,75-7,60 (m, 4H), 7,25-7,11 (m, 4H), 4,25-4,04 (m, 2H), 3,99-3,84 (m, 2H), 3,02-2,90 (m, 2H), 2,29-2,16 (m, 1H), 2,08-1,97 (m, 1h)

EJEMPLO 49.

1'-(4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)fenil)-1,4-dihidro-2H-espiro[isoquinolin-3,3-pirrolidin]-2'-ona

Preparado usando un procedimiento análogo al del EJEMPLO 1, sustituyendo 1B con 3,4-dihidroisoquinolin-2,3(1H)-dicarboxilato de 2-(terc-butil) 3-metilo y sustituyendo 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-carboxilato de terc-butilo con 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina. MS (ESI) m/z: 395,2 (M+H)+. HPLC: Método C, TR 0,87 min. RMN ¹H (500 MHz, DMSO-ds) 58,32 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,98 - 7,86 (m, 4H), 7,59 (s a, 1H), 7,32 (d, J = 3,7 Hz, 3H), 7,30-7,23 (m, 3H), 6,67 (s a, 1H), 4,53-4,39 (m, 2H), 4,18-4,04 (m, 2H), 3,35-3,12 (m, 2H), 2,55 (s, 3H), 2,18 (dd, J = 12,6, 5,9 Hz, 1H)

EJEMPLO 50.

1'-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)espiro[croman-2,3'-pirrolidin]-2'-ona

Preparado usando un procedimiento análogo al del EJEMPLO 1, sustituyendo 1B con croman-2-carboxilato de metilo. MS (ESI) m/z: 346,1 (M+H)+. HPLC: Método A, TR = 9,39 min, 96 % de pureza; Método B, TR = 7,88 min, 96 % de pureza. RMN ¹H (500 MHz, DMSO-ds) 58,24-8,14 (m, 1H), 7,98-7,88 (m, 1H), 7,75-7,69 (m, 2H), 7,68-7,63 (m, 2H), 7,15-7,07 (m, 2H), 6,89-6,84 (m, 1H), 6,82-6,78 (m, 1H), 3,96 - 3,84 (m, 2H), 2,98-2,88 (m, 1H), 2,87-2,76 (m, 1h ), 2,40-2,25 (m, 2H), 2,22-2,12 (m, 1H), 2,06-1,96 (m, 1H)

EJEMPLO 51.

1'-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-3,3-dimetilespiro[indolin-2,3'-pirrolidin]-2'-ona

EJEMPLO 51A. 3,3-dimetilindolin-2-carboxilato de etilo

Se mezclaron 3-metil-2-oxobutanoato de etilo (6,67 g, 46,3 mmol) y fenilhidrazina (6 ml, 61,0 mmol) puros en un recipiente de 40 ml y se calentó a 75 °C en una corriente suave de nitrógeno para eliminar el agua. Después la solución de color naranja oscuro pasó de turbia a transparente sin gotas de agua visibles, la reacción se enfrió a ta. Se formó un sólido espeso. Esta masa sólida se diluyó con EtOH (40 ml) y HCl 12 N (11,57 ml, 139 mmol). Se calentó a 75 °C durante una noche. La mezcla de reacción se transfirió después a un matraz Erlenmeyer de 1 l con 150 ml de MeOH. Se añadió lentamente NaBH4 (4,97 g, 139 mmol) para controlar el burbujeo enérgico. Después de la adición del NaBH4 la reacción se dejó en agitación durante 1 hora. Después, la reacción se interrumpió con agua y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se concentraron y el residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con un gradiente lineal de EtOAc del 0 % al 40 % en hexanos. De este modo se aisló 3,3-dimetilindolin-2-carboxilato de etilo (8,2 g, 74 % de rendimiento) en forma de un aceite de color amarillo claro. MS (ESI) m/z: 220,1 (M+H)+.

EJEMPLO 51B. 3,3-dimetilindolin-1,2-dicarboxilato de 1-(ferc-butil) 2-etilo

Se disolvió 3,3-dimetilindolin-2-carboxilato de etilo (1,75 g, 7,98 mmol) en CH2Cl2, seguido de la adición de Boc2O (1,85 ml, 7,98 mmol) y la reacción se agitó durante 8 horas. Después, la reacción se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida, eluyendo con un gradiente lineal de EtOAc del 0 % al 25 % en hexanos. Se aisló 3,3-dimetilindolin-1,2-dicarboxilato de 1-terc-butil 2-etilo (2,4 g, 7,51 mmol, 94 % de rendimiento) en forma de un aceite de color ámbar. MS (ESI) m/z: 264,0 (M-tBu+2H)+.

EJEMPLO 51C. Ácido 1-(terc-butoxicarbonil)-3,3-dimetilindolin-2-carboxílico

Se disolvió NaOH (0,5 g, 12,50 mmol) en agua (5 ml) y se añadió a una solución de 6-metoxi-3,3-dimetilindolin-1,2-dicarboxilato de 1-terc-butil 2-etilo (0,35 g, 1,00 mmol) en MeOH (15 ml). La reacción se calentó a 80 °C durante 1 hora, momento en el que se concentró a sequedad. Se añadieron éter (15 ml) y agua (10 ml) y la reacción se neutralizó con HCl 1 N. Las capas se separaron y la acuosa se extrajo otra vez con EtOAc. Las capas orgánicas se secaron y se concentraron y se usaron como aislados en la siguiente etapa. Ácido 1-(ferc-butoxicarbonil)-3,3-dimetilindolin-2-carboxílico aislado (0,25 g, 78 % de rendimiento) en forma de un sólido de color pardo. MS (ESI) m/z: 292,2 (M+H)+. EJEMPLO 51D. 1-(ferc-butoxicarbonil)-3,3-dimetilindolin-2-carboxilato de 2-alil 1-(íerc-butil) 3,3-dimetilindolin-1,2-dicarboxilato

Se añadió DMF (6 ml) a un recipiente que contenía ácido 1-(ferc-butoxicarbonil)-3,3-dimetilindolin-2-carboxílico (0,9 g, 3,09 mmol) y carbonato de cesio (1,00 g, 3,09 mmol). Se añadió bromuro de alilo (0,267 ml, 3,09 mmol) y se calentó a 90 °C durante 1 hora. La reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se concentraron y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida, eluyendo con un gradiente lineal de EtOAc del 0 % al 40 % en hexanos. Se aisló 3,3-dimetilindolin-1,2-dicarboxilato de 2-alil 1-íerc-butilo (0,95 g, 93 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. MS (ESI) m/z: 332,1 (M+H)+.

EJEMPLO 51E. 2-alil-3,3-dimetilindolin-1,2-dicarboxilato de 1-(íerc-butil)2-metilo

Se disolvió 3,3-dimetilindolin-1,2-dicarboxilato de 2-alil 1-íerc-butilo (0,84 g, 2,53 mmol) en THF muy seco (10 ml) y se enfrió a -78 °C. Se añadió lentamente LiHMDS (3,2 ml, 3,2 mmol) durante 3 minutos. El color cambió ligeramente a naranja. La temperatura de la reacción se elevó a temperatura ambiente y después se sometió a reflujo durante 4 horas. Después de que la reacción se completase por LCMS (observación de un producto más polar con el mismo PM), la reacción se interrumpió con NH⁴Cl ac. sat. y se diluyó con EtOAc. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. Los orgánicos se secaron y se concentraron. Se disolvió el residuo en 60 ml de DCM-MeOH 4:1 y se añadió TMS-diazometano (2,5 ml, 5,07 mmol) gota a gota. Esto se dejó en agitación a ta durante 30 minutos. La reacción se interrumpió con HOAc y se concentró. El producto se purificó eluyendo con un gradiente lineal de EtOAc del 0 % al 50 % en hexanos. Se aisló 2-alil-3,3-dimetilindolin-1,2-dicarboxilato de 1-terc-butil 2-metilo (0,58 g, 1,67 mmol, 65,7 % de rendimiento) en forma de un aceite transparente. MS (ESI) m/z: 346,1 (M+H)+.

EJEMPLO 51. 1 '-(4-(1 H-pirazol-4-il)fenil)-3,3-dimetilespiro[indolin-2,3'-pirrolidin]-2'-ona

Preparado usando un procedimiento análogo al del EJEMPLO 1, sustituyendo 1D con 51E. MS (ESI) m/z: 359,1 (M+H)+. HPLC: Método A, TR = 8,58 min, 94 % de pureza; Método B, TR = 7,26 min, 94 % de pureza. RMN ¹H (400 MHz, METANOL-d⁴) 58,01-7,85 (m, 2H), 7,60 (d, J = 10,3 Hz, 5H), 6,96 (s, 2H), 6,73-6,64 (m, 1H), 6,65-6,57 (m, 1H), 3,90-3,81 (m, 2H), 2,75-2,62 (m, 1h), 2,34-2,16 (m, 1H), 1,38 (s, 3H), 1,34-1,28 (m, 3h), 0,97-0,78 (m, 2H) EJEMPLO 52.

1'-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-4'-(hidroximetil)espiro[indolin-2,3'-pirrolidin]-2'-ona

EJEMPLO 52A. 1 '-(4-(1 H-pirazol-4-il)fenil)-4'-((benciloxi)metil)espiro[indolin-2,3'-pirrolidin]-2'-ona

Preparado usando un procedimiento análogo al del EJEMPLO 51, sustituyendo 51C con ácido 1-(fercbutoxicarbonil)indolin-2-carboxílico y bromuro de alilo con (E)-(((4-bromobut-2-en-1-il)oxi)metil)benceno.

EJEMPLO 52. 1’-(4-(1 H-pirazol-4-il)fenil)-4’-(hidroximetil)espiro[indolin-2,3’-pirrolidin]-2’-ona

Se disolvió 52A (0,5 mmol) en EtOH (15 ml) y se añadió Pd(C) (57 mg de Pd al 10 % sobre carbono). Se agitó a 379,21 kPa (55 Psi) de H2 durante 3 horas, después se filtró a través de Celite® y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC prep. para proporcionar el EJEMPLO 52 (0,04 g, 20 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. MS (ESI) m/z: 361,1 (M+H)+. HPLC: Método A, TR = 6,60 min, 94 % de pureza; XBridge, TR = 5,08 min, 94 % de pureza. RMN ¹H (500 MHz, DMSO-d⁶) 58,22-8,11 (m, 1H), 7,96-7,87 (m, 1H), 7,74-7,69 (m, 2H), 7,66-7,62 (m, 2H), 7,01-6,96 (m, 1H), 6,96-6,90 (m, 1H), 6,58-6,50 (m, 1H), 6,50-6,46 (m, 1H), 6,33 (s, 1H), 4,82-4,75 (m, 1H), 3,99 3,92 (m, 1H), 3,71-3,61 (m, 2H), 3,61-3,52 (m, 1H), 2,96-2,90 (m, 1H), 2,49-2,44 (m, 1H)

EJEMPLO 53. 1’-(4-(1 H-pirazol-4-il)fenil)-4’-(aminometil)espiro[indolin-2,3’-pirrolidin]-2’-ona

EJEMPLO 53A. 2-((1 ’-(4-(1 H-pirazol-4-il)fenil)-2’-oxoespiro[indolin-2,3’-pirrolidin]-4’-il)metil)isoindolin-1,3-diona

Preparado usando un procedimiento análogo al del EJEMPLO 51, sustituyendo el 51C con ácido 1-(tercbutoxicarbonil)indolin-2-carboxílico y sustituyendo el bromuro de alilo con (E)-2-(4-bromobut-2-en-1-il)isoindolin-1,3-diona.

EJEMPLO 53. 1'-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-4'-(aminometil)espiro[indolin-2,3'-pirrolidin]-2'-ona

Se disolvió el EJEMPLO 53A (0,16 mmol) en EtOH (15 ml) y se añadió hidrato de hidrazina (0,1 ml) y se calentó a 60 °C durante 1 hora. Se concentró hasta un residuo de color naranja y se purificó por HPLC prep. para proporcionar el ejemplo 53. MS (ESI) m/z: 360,1 (M+H)+. HPLC: Método A, TR = 5,70 min, 99 % de pureza; Método B, TR = 3,47 min, 99 % de pureza. RMN ¹H (500 MHz, METANOL-d⁴) 57,98 (s, 2H), 7,72-7,63 (m, 4H), 7,05 (s, 2H), 6,70 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 4,07-3,99 (m, 1H), 3,77 (s, 1H), 3,37 (s, 1H), 3,30-3,22 (m, 2H), 3,11 (s, 1H), 3,01 (s, 1H), 2,88 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 2,81-2,72 (m, 1H)

EJEMPLO 54.

(2S)-1'-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-4'-(hidroximetil)espiro[indolin-2,3'-pirrolidin]-2'-ona

EJEMPLO 55.

(2R)-1'-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-4'-(hidroximetil)espiro[indolin-2,3'-pirrolidin]-2'-ona

Los EJEMPLOS 54 y 55 se consiguieron por separación quiral del EJEMPLO 52. Chiralpak IB, 21 x 250 mm, 5 micrómetros, Fase móvil: MeOH al 40 %/c O2 al 60 %, Condiciones de caudal: 45 ml/min, 15 mPa (150 Bar), 40 °C, Longitud de onda del detector: 275 nm.

MS (ESI) m/z: 361,1 (M+H)+. HPLC: Método A, TR = 5,08 min; Método B, TR = 6,60 min. RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 58,22-8,11 (m, 1H), 7,96-7,87 (m, 1H), 7,74-7,69 (m, 2H), 7,66-7,62 (m, 2H), 7,01-6,96 (m, 1H), 6,96-6,90 (m, 1H), 6,58-6,50 (m, 1H), 6,50-6,46 (m, 1H), 6,33 (s, 1H), 4,82-4,75 (m, 1h), 3,99-3,92 (m, 1h), 3,71-3,61 (m, 2H), 3,61-3,52 (m, 1H), 2,96-2,90 (m, 1H), 2,49-2,44 (m, 1h)

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto que tiene la fórmula (II):

o un enantiómero, un diastereómero, un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde

el anillo A se selecciona independientemente entre

J2 , J3 y J4 se seleccionan independientemente entre N, CR3 y CR4;

K, en cada caso, se selecciona independientemente entre N, CR1 y CR2 ;

X i se selecciona independientemente entre CR9R9 O y NR⁸;

X2 se selecciona independientemente entre CR9 y N; con la condición de que no más de tres de X2 sean N; Ri , en cada caso, se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, CN, NRaRa y alquilo C1-4 sustituido con 0 4 Re;

R2 , en cada caso, se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, OH, CN, NRaRa y alquilo C1-4 sustituido con 0-4 Re;

R3 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, CN, alquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re, -(CH2)rORb y -cicloalquilo C3-6;

R4 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, OH, CN, Oalquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re y alquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re;

R5 se selecciona independientemente entre H, =O, alquilo C1-4 sustituido con 0-4 Re, -(CH2) rORb, C(=O)Rb y -C(=O)ORb;

R9 se selecciona independientemente entre H, F, Cl, Br, alquilo C1-4 , nitro, -(CH2) rS(O)pRc, -(CH2)rS(O)pNRaRa, -(CH²)rNRaS(O)pRc, -(CH²) rORb, -(CH2) rCN, -(CH²>NRaRa, -(CH²>NRaC(=O)Rb, -(CH²) rNRaC(=O)NRaRa, -(CH2>C(=O)ORb, -(CH2>C(=O)Rb, -C(=O)NRaRa, -(CH2) rOC(=O)Rb, -(CH2) r-cicloalquilo, -(CH2)r-heterociclilo, -(CH2)r-arilo y -(CH2)r-heteroarilo, en donde dichos alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo están sustituidos con 0-4 Re;

Ra, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)r-cicloalquilo C3-10 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)rarilo sustituido con 0-5 Re y -(CH2)r-heterociclilo sustituido con 0-5 Re; o Ra y Ra junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos forman un anillo heterocíclico sustituido con 0-5 Re;

m se selecciona independientemente entre 0 y 1;

n se selecciona independientemente entre 1 y 2;

p, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero, 1 y 2; y

r, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero, 1,2, 3 y 4.

2. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la Fórmula (III):

J2 se selecciona independientemente entre N y CR3;

Ri se selecciona independientemente entre H y CF3;

R5 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-4 sustituido con 0-4 Re, -(CH2) rORb, (CH2)rS(O)pRc, -(CH2>C(=O)Rb, -(CH2>NRaRa y -(CH2) rCN;

Ra, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2) r-cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2) r-arilo sustituido con 0-5 Re y -(CH2) r-heterociclilo sustituido con 0-5 Re; o Ra y Ra junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos forman un anillo heterocíclico sustituido con 0-5 Re; Rb, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2)r-carbociclilo C3-10 sustituido con 0-5 Re y -(CH2)r-heterociclilo sustituido con 0-5 Re;

Re, en cada caso, se selecciona independientemente entre alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Rf, F, Cl, Br, CN, NO2 , =O, CO2H, OH, Oalquilo C1-4 y NRfRf,

r, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero, 1,2 y 3.

3. El compuesto de la reivindicación 2, que tiene la Fórmula (IV):

r, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero, 1,2 y 3.

4. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la Fórmula (V):

el anillo A se selecciona independientemente entre

J2 y J3 se seleccionan independientemente entre N y CR3;

Ri se selecciona independientemente entre H y CF3;

n se selecciona independientemente entre 1 y 2;

r, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero, 1,2 y 3.

5. El compuesto de la reivindicación 4, que tiene la Fórmula (VI):

r, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero, 1,2 y 3.

6. El compuesto de la reivindicación 4, que tiene la Fórmula (VII):

r, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero, 1,2 y 3.

7. El compuesto de la reivindicación 4, que tiene la fórmula (VIII):

Ra, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2) r-cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-5 Re, -(CH2) r-arilo sustituido con 0-5 Re y -(CH2) r-heterociclilo sustituido con 0-5 Re; o Ra y Ra junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos forman un anillo heterocíclico sustituido con 0-5 Re; Rb, en cada caso, se selecciona independientemente entre H, alquilo Ci ^-6sustituido con 0-5 Re, -(CH2)r-carbociclilo C3-10 sustituido con 0-5 Re y -(CH2)r-heterociclilo sustituido con 0-5 Re;

r, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero, 1,2 y 3.

8. El compuesto de la reivindicación 4, que tiene la fórmula (IX):

J2 se selecciona independientemente entre N y CR3;

R5 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-4 sustituido con 0-4 Re, -(CH2) rORb, -(CH2) rNRaRa y -(CH²>CN;

r, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero, 1,2 y 3.

9. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la fórmula (X):

J2 se selecciona independientemente entre N y CR3;

Ri se selecciona independientemente entre H y CF3;

n se selecciona independientemente entre 1 y 2;

r, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero, 1,2 y 3.

10. El compuesto de la reivindicación 9, que tiene la fórmula (XI):

J2 se selecciona independientemente entre N y CR3;

Ri se selecciona independientemente entre H y CF3;

R5 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-4 sustituido con 0-4 Re, -(CH2)rORb, (CH2)rS(O)pRc, -(CH2) rC(=O)Rb, -(CH2) rNRaRa y -(CH2>CN;

r, en cada caso, se selecciona independientemente entre cero, 1,2 y 3.

11. El compuesto de la reivindicación 1 o un enantiómero, un diastereómero, un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que se selecciona entre:

1'-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)espiro[indolin-2,3'-pirrolidin]-2'-ona;

1'-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-6-metoxiespiro[indolin-2,3'-pirrolidin]-2'-ona;

1 '-(4-(1 H-pirazol-4-il)fenil)-5-fluoroespiro[indolin-2,3'-pirrolidin]-2'-ona, TFA;

1'-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-5-fluoroespiro[indolin-2,3'-pirrolidin]-2'-ona;

1 '-(6-metoxi-5-(1 H-pirazol-4-il)piridin-2-il)espiro[indolin-2,3'-pirrolidin]-2'-ona TFA;

1 '-(4-(1 H-pirazol-4-il)fenil)-1,3-dihidroespiro[inden-2,3'-pirrolidin]-2'-ona, TFA;

1'-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-5-metoxiespiro[indolin-2,3'-pirrolidin]-2'-ona;

1'-(4-(1H-indazol-5-il)fenil)espiro[indolin-2,3'-pirrolidin]-2'-ona;

1'-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-6-metoxi-1-metilespiro[indolin-2,3'-pirrolidin]-2'-ona;

1 '-(4-(1 H-pirazol-4-il)fenil)-5-fluoro-1,3-dihidroespiro[inden-2,3'-pirrolidin]-2'-ona;

5-fluoro-1'-(6-metoxi-5-(1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)-1,3-dihidroespiro[inden-2,3'-pirrolidin]-2'-ona;

5-metoxi-1'-(6-metoxi-5-(1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)-1,3-dihidroespiro[inden-2,3'-pirrolidin]-2'-ona;

1 '-(4-(1 H-pirazol-4-il)fenil)-5-metoxi-1,3-dihidroespiro[inden-2,3'-pirrolidin]-2'-ona;

1'-(6-metoxi-5-(1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)-1,3-dihidroespiro[inden-2,3'-pirrolidin]-2'-ona;

1'-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-5-metoxi-3H-espiro[benzofuran-2,3'-pirrolidin]-2'-ona;

1'-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-4-metilespiro[indolin-2,3'-pirrolidin]-2'-ona;

1-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-1',3'-dihidroespiro[pirrolidin-3,2'-pirrolo[3,2-b]piridin]-2-ona;

1'-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-3H-espiro[benzofuran-2'3'-pirrolidin]-2'-ona;

1'-(3-metoxi-(1H-pirazol-4-il)fenil)-piro[indolin-2,3'-pirrolidin]-2'-ona;

1 '-(3-metoxi-4-(1 H-pirazol-4-il)fenil)-1,3-dihidroespiro[inden-2,3'-pirrolidin]-2'-ona;

1'-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-6-hidroxiespiro[indolin-2,3'-pirrolidin]-2'-ona;

1'-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)espiro[indolin-2,3'-pirrolidin]-2'-ona;

1'-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-4-fluoro-6-metoxiespiro[indolin-2,3'-pirrolidin]-2'-ona;

1'-(5-(1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)espiro[indolin-2,3'-pirrolidin]-2'-ona;

1'-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-6-(cidopropilmetoxi)espiro[indolin-2,3'-pirrolidin]-2'-ona;

1'-(5-(1H-pirazol-4-il)pirazin-2-il)espiro[indolin-2,3'-pirrolidin]-2'-ona;

1'-(4-(piridin-4-il)fenil)espiro[indolin-2,3'-pirrolidin]-2'-ona;

1'-(4-(piridin-4-il)fenil)-3H-espiro[benzofuran-2,3'-pirrolidin]-2'-ona;

1-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-3',4'-dihidro-1'H-espiro[pirrolidin-3,2'-quinolin]-2-ona;

1'-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-1,4-dihidro-2H-espiro[isoquinolin-3,3'-pirrolidin]-2'-ona;

1'-(4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)fenil)-1,4-dihidro-2H-espiro[isoquinolin-3,3'-pirrolidin]-2'-ona;

1'-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)espiro[croman-2,3'-pirrolidin]-2'-ona;

1'-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-3,3-dimetilespiro[indolin-2,3'-pirrolidin]-2'-ona;

1'-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-4'-(hidroximetil)espiro[indolin-2,3'-pirrolidin]-2'-ona;

1'-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-4'-(aminometil)espiro[indolin-2,3'-pirrolidin]-2'-ona;

(2S)-1'-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-4'-(hidroximetil)espiro[indolin-2,3'-pirrolidin]-2'-ona;

(2R)-1'-(4-(lH-pirazol-4-il)fenil)-4'-(hidroximetil)espiro[indolin-2,3'-pirrolidin]-2'-ona y

1'-(4-(1H-pirazol-4-il)fenil)-4-(hidroximetil)-3',4'-dihidro-1'H-espiro[pirrolidin-3,2'-quinolin]-2-ona.

12. Una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-11 y un vehículo o un diluyente farmacéuticamente aceptables.

13. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-11 o un enantiómero, un diastereómero, un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en terapia.

14. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-11 o un enantiómero, un diastereómero, un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en la profilaxis y/o el tratamiento de un trastorno asociado a la actividad anómala de la Rho quinasa, en donde dicho trastorno se selecciona entre el grupo que consiste en un trastorno cardiovascular, un trastorno relacionado con la musculatura lisa, una enfermedad fibrótica, una enfermedad inflamatoria, un trastorno neuropático, un trastorno oncológico y un trastorno autoinmune.

15. El compuesto o un enantiómero, un diastereómero, un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable para su uso de acuerdo con la reivindicación 14, en donde dicho trastorno cardiovascular se selecciona entre el grupo que consiste en angina, ateroesclerosis, ictus, enfermedad cerebrovascular, insuficiencia cardíaca, arteriopatía coronaria, infarto de miocardio, vasculopatía periférica, estenosis, vasoespasmo, hipertensión e hipertensión pulmonar.