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ES2899365T3 - Compuestos novedosos - Google Patents

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Publication number
ES2899365T3
ES2899365T3 ES18752171T ES18752171T ES2899365T3 ES 2899365 T3 ES2899365 T3 ES 2899365T3 ES 18752171 T ES18752171 T ES 18752171T ES 18752171 T ES18752171 T ES 18752171T ES 2899365 T3 ES2899365 T3 ES 2899365T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
compound
pharmaceutically acceptable
fluorine
mycobacterium
acceptable salt
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES18752171T
Other languages
English (en)
Inventor
De Francisco Esther Porras
Modesto Jesús Remuinan-Blanco
Marilyne Bourotte
Benoit Deprez
Nicolas Willand
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bioversys AG
GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Ltd
Original Assignee
Bioversys AG
GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=59713957&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2899365(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Bioversys AG, GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Ltd filed Critical Bioversys AG
Application granted granted Critical
Publication of ES2899365T3 publication Critical patent/ES2899365T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

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    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/10Spiro-condensed systems
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/438The ring being spiro-condensed with carbocyclic or heterocyclic ring systems
    • AHUMAN NECESSITIES
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    • A61P31/04Antibacterial agents
    • A61P31/06Antibacterial agents for tuberculosis
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Abstract

Un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: **(Ver fórmula)** en la que R1 es halógeno; ciano; alquilo C1-6 lineal; alquilo C3-4 ramificado; alcoxi C1-6 lineal; alcoxi C3-4 ramificado; metilo sustituido por uno o más flúor; etilo sustituido por uno o más flúor; metoxi sustituido por uno o más flúor; o etoxi sustituido por uno o más flúor.

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos novedosos
Campo de la invención
La invención se refiere a compuestos novedosos, a composiciones que los contienen y a su uso en terapia, por ejemplo, en el tratamiento de infecciones por micobacterias o en el tratamiento de enfermedades causadas por una micobacteria, tales como la tuberculosis (también conocida como TB).
Antecedentes de la invención
Casi diez millones de personas se infectan con tuberculosis (TB) cada año, lo que causa 1,5 millones de muertes cada año, según un informe publicado por la Organización Mundial de la Salud en 2014. A pesar de los tratamientos disponibles para la tuberculosis, la incidencia de la enfermedad todavía está comenzando a aumentar, debido a la infección por Mycobacterium tuberculosis, volviéndose el agente bacteriano causante de la TB resistente a muchos de los tratamientos de primera línea tales como isoniazida y rifampicina.
La etionamida, un análogo estructural de la isoniazida, se prescribe frecuentemente para el tratamiento de la TB multirresistente (MDR TB, por sus siglas en inglés), que es tan eficaz como la isoniazida. Sin embargo, una desventaja asociada al uso de etionamida es que para obtener una concentración aceptable del fármaco en la sangre, se requiere hasta 1 g/día, lo que se asocia a efectos secundarios graves que incluyen neurotoxicidad y hepatotoxicidad mortal. Por lo tanto, existe la necesidad de reducir la dosis clínica y la exposición a la etionamida.
En consecuencia, un objetivo de la presente invención es proporcionar compuestos novedosos que probablemente puedan potenciar la actividad de los fármacos usados en el tratamiento de la tuberculosis, en particular, los fármacos que se pueden activar mediante la ruta EthA, tal como etionamida. Un objetivo adicional de la presente invención es proporcionar compuestos novedosos para el tratamiento de la TB.
La publicación PCT número WO 2014/096369 describe compuestos de espiroisoxazolina que llevan un grupo sustituyente arilo, cicloalquilo o heteroarilo. Se dice que dichos compuestos son útiles en el tratamiento de la TB.
Sumario de la invención
En un primer aspecto de la presente invención se proporciona un compuesto de Fórmula (I):
Figure imgf000002_0001
en la que R1 es halógeno; ciano; alquilo C1-6 lineal; alquilo C3-4 ramificado; alcoxi C1-6 lineal; alcoxi C3-4 ramificado; metilo sustituido por uno o más flúor; etilo sustituido por uno o más flúor; metoxi sustituido por uno o más flúor; o etoxi sustituido por uno o más flúor; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En un segundo aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en terapia, en particular, para su uso en el tratamiento de la tuberculosis.
En un tercer aspecto, se desvela un método para el tratamiento de una infección por micobacterias en un mamífero que lo necesite, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En un cuarto aspecto, se desvela un método para el tratamiento de una enfermedad causada por una infección con una micobacteria en un mamífero que lo necesite, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En un quinto aspecto de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de una infección por micobacterias o una enfermedad resultante causada por una infección con una micobacteria.
En un sexto aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de una infección por micobacterias o para su uso en el tratamiento de una enfermedad producida por una infección con una micobacteria.
En un séptimo aspecto de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende (a) un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (b) un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En un octavo aspecto de la invención, se proporciona una combinación de (a) un compuesto de Fórmula (I) o farmacéuticamente aceptable; y (b) al menos otro agente antimicobacteriano.
Descripción detallada de la invención
Como se ha descrito anteriormente, en un aspecto, la invención se refiere a un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000003_0001
en la que R1 es halógeno; ciano; alquilo C1-6 lineal; alquilo C3-4 ramificado; alcoxi C1-6 lineal; alcoxi C3-4 ramificado; metilo sustituido por uno o más flúor; etilo sustituido por uno o más flúor; metoxi sustituido por uno o más flúor; o etoxi sustituido por uno o más flúor.
En una realización, la invención se refiere a un compuesto de Fórmula (I).
En una realización, R1 es flúor, cloro o bromo; ciano; alquilo C1-6 lineal; alquilo C3-4 ramificado; alcoxi C1-6 lineal; alcoxi C3-4 ramificado; metilo sustituido por uno o más flúor; etilo sustituido por uno o más flúor; metoxi sustituido por uno o más flúor; o etoxi sustituido por uno o más flúor.
En una realización, R1 es flúor, cloro o bromo; ciano; alquilo C1-6 lineal; alquilo C3-4 ramificado; alcoxi C1-6 lineal; alcoxi C3-4 ramificado; mono, di o trifluorometilo; mono, di o trifluorometoxi; 2-fluoroetilo; 2,2-difluoroetilo; 2,2,2-trifluoroetilo; 2-fluoroetoxi, 2,2-difluoroetoxi; o 2,2,2-trifluoroetoxi.
En una realización, R1 es cloro o bromo; ciano; alquilo C1-6 lineal; alquilo C3-4 ramificado; alcoxi C1-6 lineal; alcoxi C3-4 ramificado; mono, di o trifluorometilo; mono, di o trifluorometoxi; 2-fluoroetilo; 2,2-difluoroetilo; 2,2,2-trifluoroetilo; 2-fluoroetoxi, 2,2-difluoroetoxi; o 2,2,2-trifluoroetoxi.
En una realización, R1 es flúor, cloro, bromo, ciano, alquilo C1-6 lineal, alquilo ramificado C3-4, alcoxi C1-6 lineal, alcoxi C3-4 ramificado, trifluorometilo, trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetilo o 2,2,2-trifluoroetoxi.
En una realización, R1 es cloro, bromo, ciano, alquilo C1-6 lineal, alquilo ramificado C3-4, alcoxi C1-6 lineal, alcoxi C3-4 ramificado, trifluorometilo, trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetilo o 2,2,2-trifluoroetoxi.
En una realización, R1 es flúor, cloro, bromo, ciano, alquilo C1-6 lineal, alquilo ramificado C3-4, alcoxi C1-6 lineal, alcoxi C3-4 ramificado, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo o 2,2,2-trifluoroetoxi.
En una realización, R1 es cloro, bromo, ciano, alquilo C1-6 lineal, alquilo ramificado C3-4, alcoxi C1-6 lineal, alcoxi C3-4 ramificado, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo o 2,2,2-trifluoroetoxi.
En una realización, R1 es flúor, bromo, ciano, alquilo C1-4 lineal, alcoxi C1-6 lineal, alcoxi C4 ramificado, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo o 2,2,2-trifluoroetoxi.
En una realización, R1 es bromo, ciano, alquilo C1-4 lineal, alcoxi C1-6 lineal, alcoxi C4 ramificado, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo o 2,2,2-trifluoroetoxi.
En una realización, R1 es flúor, bromo, ciano, metilo, etilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetoxi, metoxi, etoxi, n-propoxi, /so-butoxi o hexiloxi.
En una realización, R1 es bromo, ciano, metilo, etilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetoxi, metoxi, etoxi, n-propoxi, isobutoxi o hexiloxi.
En una realización, R1 es trifluorometilo.
Los compuestos particulares que son útiles en la presente invención incluyen:
4.4.4- trifluoro-1-[3-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-8-il]butan-1-ona;
4.4.4- trifluoro-1-(3-propoxi-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-8-il)butan-1-ona;
4.4.4- trifluoro-1-(3-isobutoxi-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-8-il)butan-1-ona;
4.4.4- trifluoro-1-(3-hexiloxi-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-8-il)butan-1-ona;
1 -(3-bromo-1 -oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-8-il)-4,4,4-trifluorobutan-1 -ona;
1 -(3-etoxi-1 -oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-8-il)-4,4,4-trifluorobutan-1-ona;
4.4.4- trifluoro-1-(3-metoxi-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-8-il)butan-1-ona;
4.4.4- trifluoro-1-(3-(trifluorometil)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-8-il)butan-1 -ona;
4.4.4- trifluoro-1-(3-metil-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-8-il)butan-1-ona;
1 -(3-etil-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-8-il)-4,4,4-trifluorobutan-1-ona;
8-(4,4,4-trifluorobutanoil)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-eno-3-carbonitrilo; y
4.4.4- trifluoro-1-(3-fluoro-1 -oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-8-il)butan-1-ona.
Términos y definiciones
Como se usa en el presente documento, el término "halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo. Sin embargo, más particularmente, pretende referirse a flúor, cloro o bromo.
Como se usa en el presente documento, el término "ciano" se refiere a -CN.
Como se usa en el presente documento, el término "alquilo C1-6 lineal" se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal que tiene de uno a seis átomos de carbono. Por lo tanto, el término "alquilo C1-6 lineal" incluye metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo y n-hexilo.
Como se usa en el presente documento, el término "alquilo C3-4 ramificado" se refiere a un grupo alquilo ramificado que tiene tres o cuatro átomos de carbono. Por lo tanto, el término "alquilo C3-4 ramificado" incluye /so-propilo, secbutilo e /so-butilo.
Como se usa en el presente documento, el término "alcoxi C1-6 lineal" se refiere a un grupo alcoxi de cadena lineal que tiene de uno a tres átomos de carbono. Por lo tanto, el término "alcoxi C1-6 lineal" incluye metoxi, etoxi, n-propoxi, nbutoxi, n-pentiloxi y n-hexiloxi.
Como se usa en el presente documento, el término "alcoxi C3-4 ramificado" se refiere a un grupo alcoxi de cadena ramificada que tiene tres o cuatro átomos de carbono. Por lo tanto, el término "alcoxi C3-4 ramificado" incluye iso-propoxi, sec-butoxi e /so-butoxi.
Como se usa en el presente documento, la expresión "metilo sustituido por uno o más flúor" se refiere a un grupo metilo que está sustituido con uno, dos o tres átomos de flúor. Por lo tanto, la expresión "metilo sustituido por uno o más flúor" incluye monofluorometilo (-CH2F), difluorometilo (-CHF2) y trifluorometilo (-CF3).
Como se usa en el presente documento, la expresión "etilo sustituido por uno o más flúor" se refiere a un grupo etilo que está sustituido por uno, dos, tres, cuatro o cinco átomos de flúor. Por lo tanto, la expresión "etilo sustituido por uno o más flúor" incluye 2-fluoroetilo (-CH2CH2F), 2,2-difluoroetilo (-CH2CHF2) y 2,2,2-trifluoroetilo (-CH2CF3).
Como se usa en el presente documento, la expresión "metoxi sustituido por uno o más flúor" se refiere a un grupo metoxi en el que el carbono del grupo metilo está sustituido por uno, dos o tres átomos de flúor. Por lo tanto, la expresión "metilo sustituido por uno o más flúor" incluye mono-fluorometoxi (-OCH2F), di-fluorometoxi (-OCHF2) y trifluorometoxi (-OCF3).
Como se usa en el presente documento, la expresión "etoxi sustituido por uno o más flúor" se refiere a un grupo etoxi en el que un carbono del grupo etilo está sustituido por uno, dos, tres, cuatro o cinco átomos de flúor. Por lo tanto, la expresión "etilo sustituido por uno o más flúor" incluye 2-fluoroetoxi (-OCH2CH2F), 2,2-difluoroetoxi (-OCH2CHF2) y 2,2,2-trifluoroetoxi (-OCH2CF3).
Se apreciará que un compuesto de Fórmula (I) puede existir en diferentes formas tautoméricas. Todos los tautómeros posibles se contemplan dentro del alcance de la presente invención.
La expresión "compuestos de la invención", como se usa en el presente documento, significa un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La expresión "un compuesto de la invención" significa uno cualquiera de los compuestos de la invención como se ha definido anteriormente.
Además, se entenderá que expresiones tales como "un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo" o "compuestos de la invención" pretenden incluir el compuesto de Fórmula (I), una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto de Fórmula (I) o cualquier combinación farmacéuticamente aceptable de estos. Por lo tanto, a modo de ejemplo no limitante usado aquí con fines ilustrativos, "un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo" incluye una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de Fórmula (I) que está presente en forma de un solvato, y esta expresión también incluye una mezcla de un compuesto de Fórmula (I) y una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de Fórmula (I).
Debe apreciarse que las referencias en el presente documento a un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, incluyen un compuesto de Fórmula (I) en forma de una base libre o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Por lo tanto, en una realización, la invención se refiere a un compuesto de Fórmula (I). En otra realización, la invención puede referirse a una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de Fórmula (I).
La expresión "farmacéuticamente aceptable" se refiere a los compuestos (incluyendo sales), materiales, composiciones y formas farmacéuticas que son, dentro del alcance del buen criterio médico, adecuados para su uso en contacto con los tejidos de sujetos humanos y animales sin excesiva toxicidad, irritación u otros problemas o complicaciones, en consonancia con una relación beneficio/riesgo razonable.
Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen, entre otras, las descritas en Berge, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19, o las enumeradas en P H Stahl y C G Wermuth, editores, Handbook of Pharmaceutical Salts; Properties, Selection and Use, Segunda Edición Stahl/Wermuth: Wiley-VCH/VHCA, 2011 (véase http://www.wilev.com/WilevCDA/WileyTitle/productCd-3906390519.html).
Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas pueden incluir sales de adición de ácidos. Dichas sales pueden formarse por reacción con el ácido apropiado, opcionalmente en un disolvente adecuado tal como un disolvente orgánico, para dar la sal que puede aislarse por cristalización y filtración.
Las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables representativas incluyen, pero sin limitación, 4-acetamidobenzoato, acetato, adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencenosulfonato (besilato), benzoato, bisulfato, bitartrato, butirato, edetato de calcio, alcanforato, alcanforsulfonato (camsilato), caprato (decanoato), caproato (hexanoato), caprilato (octanoato), cinamato, citrato, ciclamato, digluconato, 2,5-dihidroxibenzoato, disuccinato, dodecilsulfato (estolato), edetato (etilendiaminatetraacetato), estolato (laurilsulfato), etano-1,2-disulfonato (edisilato), etanosulfonato (esilato), formiato, fumarato, galactarato (mucato), gentisato (2,5-dihidroxibenzoato), glucoheptonato (gluceptato), gluconato, glucuronato, glutamato, glutarato, glicerofosforato, glicolato, hexilresorcinato, hipurato, hidrabamina (N,N’-di(dehidroabietil)-etilendiamina), bromhidrato, clorhidrato, yodhidrato, hidroxinaftoato, isobutirato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, malonato, mandelato, metanosulfonato (mesilato), metilsulfato, mucato, naftaleno-1,5-disulfonato (napadisilato), naftaleno-2-sulfonato (napsilato), nicotinato, nitrato, oleato, palmitato, p-aminobencenosulfonato, p-aminosaliciclato, pamoato (embonato), pantotenato, pectinato, persulfato, fenilacetato, feniletilbarbiturato, fosfato, poligalacturonato, propionato, p-toluenosulfonato (tosilato), piroglutamato, piruvato, salicilato, sebacato, estearato, subacetato, succinato, sulfamato, sulfato, tanato, tartrato, teoclato (8-cloroteofilinato), tiocianato, trietyoduro, undecanoato, undecilenato y valerato.
Como se usa en el presente documento, la expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" significa cualquier cantidad que, en comparación con un sujeto correspondiente que no ha recibido tal cantidad, da como resultado una mejora en el tratamiento, curación, prevención o mejora de una enfermedad, trastorno o efecto secundario, o una disminución en la velocidad de avance de una enfermedad o trastorno.
Una "cantidad terapéuticamente eficaz" apropiada dependerá de diversos factores, incluyendo, por ejemplo, la edad y el peso del sujeto, la dolencia precisa que requiere tratamiento y su gravedad, la naturaleza de la formulación y la vía de administración, y en última instancia estará a discreción del médico.
Preparación de compuestos
Los compuestos de la invención pueden prepararse por diversos métodos, incluida la química convencional. Cualquier variable previamente definida continuará teniendo el significado previamente definido a menos que se indique lo contrario. En los siguientes esquemas se establecen métodos sintéticos generales ilustrativos, y se pueden adaptar fácilmente para preparar otros compuestos de la invención. Los compuestos específicos de la invención pueden prepararse de acuerdo con los procedimientos experimentales divulgados en la sección de Ejemplos.
Los procedimientos generales usados para sintetizar los compuestos de Fórmula (I) se describen en los Esquemas de reacción 1 a 7 a continuación y se ilustran en los Ejemplos.
Preparación de compuestos de Fórmula (la)
Figure imgf000006_0001
Los compuestos de Fórmula (Ia), que son compuesto alcoxiespiro de Fórmula (I), pueden prepararse de acuerdo con el Esquema 1 (a continuación) mediante la desprotección del grupo protector Boc del compuesto alcoxiespiro de Fórmula (II) con, por ejemplo, TFA, y adicionalmente mediante el acoplamiento del grupo amino de la sal TFA con ácido 4,4,4-trifluorobutanoico. El compuesto intermedio de Fórmula (II) puede prepararse por reacción de alcoholes (ROH) disponibles comercialmente correspondientes con el compuesto protegido con espiro N-boc halogenado de Fórmula (IV), cuya síntesis se describe a continuación.
Figure imgf000006_0002
Esquema 1 - Preparación de compuestos de Fórmula (I), en la que R1 es alcoxi Ci-6 lineal; alcoxi C3-4 ramificado; metoxi sustituido por uno o más flúor; o etoxi sustituido por uno o más flúor
Como alternativa, los compuestos de Fórmula (Ia) que son compuestos alcoxiespiro pueden prepararse de acuerdo con el Esquema 2 (a continuación) por reacción de los alcoholes (ROH) disponibles comercialmente correspondientes con el compuesto de espiro trifluorobutanamida halogenado de fórmula (IIIa) en presencia de una base adecuada, tal como carbonato de potasio.
Esquema 2 - Preparación alternativa de compuestos de Fórmula (I), en la que R1 es alcoxi Ci -6 lineal; alcoxi C3-4 ramificado; metoxi sustituido por uno o más flúor; o etoxi sustituido por uno o más flúor Preparación de compuestos de Fórmula (Ib)
Los compuestos de Fórmula (Ib), que son compuestos alquilespiro, pueden prepararse de acuerdo con el Esquema 3 (a continuación) mediante el acoplamiento de un compuesto de Fórmula (IV) con ácido 4,4,4-trifluorobutanoico. Los compuestos de Fórmula (IV) pueden prepararse por ciclación de 4-metilenopiperidin-1-carboxilato de terc-butilo disponible comercialmente con compuestos de oxima de Fórmula (V) y la escisión adicional del grupo protector N-Boc con un ácido, tal como cloruro de hidrógeno.
Figure imgf000007_0001
Esquema 3 -Preparación de compuestos de Fórmula (I), en la que R1 es alquilo C1-6 lineal o alquilo C3-4 ramificado
Preparación del compuesto de Fórmula (Ic)
El compuesto de ciano de Fórmula (Ic) puede prepararse mediante sustitución nucleófila del compuesto (IIIa) con, por ejemplo, cianuro de sodio en un disolvente adecuado tal como DMF, de acuerdo con el Esquema 4 (a continuación).
Figure imgf000007_0002
Preparación del compuesto de Fórmula (Id)
El compuesto de flúor de Fórmula (Id) puede prepararse mediante sustitución de halógeno del compuesto (IIIa) con, por ejemplo, fluoruro de potasio en un disolvente adecuado tal como DMSO, de acuerdo con el Esquema 5 (a continuación).
Figure imgf000007_0003
Esquema 5 - Preparación de compuestos de Fórmula (I), en la que R1 es F Preparación de los intermedios (IIIa) y (V)
Los intermedios de oxima de Fórmula (V), pueden prepararse por una reacción de halogenación de los compuestos intermedios de Fórmula (VI) con N-halogensuccinimida, tal como NBS o NCS, como se muestra en el Esquema 6 (a continuación). Los intermedios de oxima de Fórmula (VI), en la que R es metilo o etilo, pueden prepararse por reacción del aldehído de Fórmula (VII) correspondiente con, por ejemplo, hidroxilamina. Como alternativa, el intermedio de trifluorometiloxima, en el que R es trifluorometilo, puede prepararse por reacción de 2,2,2-trifluoro-1-metoxietanol con hidroxilamina.
Figure imgf000008_0001
El intermedio protegido con N-Boc espiro halogenado de Fórmula (III) puede prepararse por reacción de 4-metilenopiperidin-1-carboxilato de terc-butilo disponible comercialmente y dibromuro hidroxicarbonimídico en presencia de, por ejemplo, bicarbonato de sodio (Esquema 7).
Figure imgf000008_0002
De manera similar, el intermedio (IIIa) puede prepararse por reacción de alqueno (VIII) con dibromuro hidroxicarbonimídico en las mismas condiciones como se ha descrito anteriormente. El intermedio (VIII) puede prepararse por una reacción de acoplamiento del intermedio de clorhidrato de amino (IX) con ácido 4,4,4-trifluorobutanoico en condiciones convencionales. Finalmente, el intermedio amino (IX) puede prepararse a partir de 4-metilenopiperidin-1-carboxilato de terc-butilo disponible comercialmente por tratamiento con cloruro de hidrógeno. A este respecto, véase el Esquema 8 a continuación.
Figure imgf000008_0003
Métodos de uso
En un aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en terapia.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de una infección por micobacterias. Una infección por micobacterias es una causada por una infección con una micobacteria.
La micobacteria puede ser miembro de uno de los siguientes grupos de micobacterias: complejo de Mycobacterium tuberculosis (MTC), complejo de Mycobacterium avium (MAC), ciado de Mycobacterium gordonae, ciado de Mycobacterium kansasii, ciado de Mycobacterium chelonae, ciado de Mycobacterium fortuitum, ciado de Mycobacterium parafortuitum o ciado de Mycobacterium vaccae. La micobacteria también puede ser Mycobacterium ulcerans o Mycobacterium leprae.
Algunos miembros del complejo de Mycobacterium tuberculosis (MTC) incluyen Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium africanum, Mycobacterium bovis, Mycobacterium bovis BCG, Mycobacterium canetti, Mycobacterium caprae, Mycobacterium microti y Mycobacterium pinnipedii. Estas micobacterias son los agentes causantes de la tuberculosis en seres humanos y en animales. Mycobacterium tuberculosis es el principal causante de la tuberculosis en seres humanos.
En una realización, la micobacteria es un miembro del complejo de Mycobacterium tuberculosis (MTC).
En una realización, la infección es una infección por Mycobacterium tuberculosis. En otras palabras, la infección por micobacterias está causada por una infección por Mycobacterium tuberculosis.
En una realización, la Mycobacterium tuberculosis es multirresistente. En otra realización, la Mycobacterium tuberculosis es resistente a etionamida.
Algunos miembros del complejo de Mycobacterium avium (MAC) incluyen Mycobacterium avium, Mycobacterium avium paratuberculosis, Mycobacterium avium silaticum, Mycobacterium avium hominissuis, Mycobacterium columbiense y Mycobacterium indicus pranii.
Algunos miembros del clado de Mycobacterium gordonae incluyen Mycobacterium asiaticum y Mycobacterium gordonae.
Algunos miembros del ciado de Mycobacterium kansasii incluyen Mycobacterium gastri y Mycobacterium kansasii.
Algunos miembros del ciado de Mycobacterium chelonae incluyen Mycobacterium abscessus, Mycobacterium bolletii y Mycobacterium chelonae.
Algunos miembros del ciado de Mycobacterium fortuitum incluyen Mycobacterium boenickei, Mycobacterium brisbanense, Mycobacterium cosmeticum, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium fortuitum subsp. acetamidolyticum, Mycobacterium houstonense, Mycobacterium mageritense, Mycobacterium neworleansense, Mycobacterium peregrinum, Mycobacterium porcinum, Mycobacterium senegalense y Mycobacterium septicum.
Algunos miembros del ciado de Mycobacterium parafortuitum incluyen Mycobacterium austroafricanum, Mycobacterium diernhoferi, Mycobacterium frederiksbergense, Mycobacterium hodleri, Mycobacterium neoaurum y Mycobacterium parafortuitum.
Por lo tanto, la infección por micobacterias puede estar causada por infección con una micobacteria seleccionada de las siguientes: Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium africanum, Mycobacterium bovis. Mycobacterium bovis BCG. Mycobacterium canetti. Mycobacterium caprae, Mycobacterium microti, Mycobacterium pinnipedii, Mycobacterium avium, Mycobacterium avium paratuberculosis, Mycobacterium avium silaticum, Mycobacterium avium hominissuis, Mycobacterium columbiense, Mycobacterium indicus pranii, Mycobacterium asiaticum, Mycobacterium gordonae, Mycobacterium gastri, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium abscessus, Mycobacterium bolletii, Mycobacterium chelonae, incluidas Mycobacterium boenickei, Mycobacterium brisbanense, Mycobacterium cosmeticum, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium fortuitum subsp. acetamidolyticum, Mycobacterium houstonense, Mycobacterium mageritense, Mycobacterium neworleansense, Mycobacterium peregrinum, Mycobacterium porcinum, Mycobacterium senegalense, Mycobacterium septicum, Mycobacterium austroafricanum, Mycobacterium diernhoferi, Mycobacterium frederiksbergense, Mycobacterium hodleri, Mycobacterium neoaurum, Mycobacterium parafortuitum, Mycobacterium ulcerans y Mycobacterium leprae.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de una enfermedad causada por una infección con una micobacteria, en el que la micobacteria se selecciona de las descritas anteriormente en el presente documento. Las enfermedades causadas por una infección con una micobacteria incluyen, pero sin limitación, tuberculosis (por ejemplo, por Mycobacterium tuberculosis), lepra (por ejemplo, por Mycobacterium leprae), enfermedad de Johne (por ejemplo, por Mycobacterium avium subspecies paratuberculosis), úlcera de Buruli o Bairnsdale (por ejemplo, por Mycobacterium ulceran), enfermedad de Crohn (por ejemplo, por Mycobacterium avium subspeciesparatuberculosis), neumopatía o infección pulmonar, neumonía, bursa, vainas sinovial, tendinosas, absceso localizado, linfoadenitis, infecciones de piel y tejidos blandos, síndrome de Lady Windermere (por ejemplo, causado por el complejo de Mycobacterium avium (MAC)), neumopatía por MAC, complejo de Mycobacterium avium diseminado (DMAC), complejo de Mycobacterium avium intracellulare diseminado (DMAIC), neumopatía de las saunas (por ejemplo, causada por el complejo de Mycobacterium avium), mastitis por MAC, piomiositis por MAC o enfermedades granulomatosas.
En una realización, la enfermedad es tuberculosis. Por lo tanto, un aspecto de la invención se refiere a un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de la tuberculosis.
En un aspecto, se desvela un método de tratamiento de una infección por micobacterias en un mamífero que lo necesite, comprendiendo dicho tratamiento administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Como se describe en el presente documento, una infección por micobacterias es una causada por una infección con una micobacteria. La micobacteria es como se ha descrito anteriormente en el presente documento.
En una realización, la infección por micobacterias es una infección por Mycobacterium tuberculosis.
En otro aspecto, se desvela un método de tratamiento de una enfermedad causada por una infección con una micobacteria en un mamífero que lo necesite, comprendiendo dicho tratamiento administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una realización, la enfermedad es tuberculosis. Por lo tanto, en el presente documento también se describe un método de tratamiento de la tuberculosis en un mamífero que lo necesite, comprendiendo dicho tratamiento administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una realización, el mamífero es un ser humano.
Se apreciará por los expertos en la materia que las referencias en el presente documento a tratamiento se refieren al tratamiento de afecciones establecidas. Sin embargo, los compuestos de la invención, dependiendo de la afección, también pueden ser útiles en la prevención de determinadas enfermedades. Por lo tanto, en un aspecto, se desvela el tratamiento o la prevención de una enfermedad, tal como TB. En otro aspecto, se desvela el tratamiento de una enfermedad, tal como TB. En un aspecto adicional, se desvela la prevención de una enfermedad, tal como TB.
En otra realización, la invención se refiere al uso de un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de una infección por micobacterias o en el tratamiento de una enfermedad causada por una infección con una micobacteria.
En el presente documento también se describe el uso de un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de la tuberculosis.
En una realización, un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de la TB, se administra conjuntamente con una tioamida. En una realización adicional, la tioamida es etionamida. En una realización alternativa, la tioamida es protionamida. En consecuencia, en una realización se proporciona una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento de la TB, en la que dicha composición comprende (a) un compuesto de Fórmula (I); (b) una tioamida, por ejemplo, etionamida o protionamida; y opcionalmente (c) un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto, se desvela un método de tratamiento de una infección por micobacterias en un mamífero que lo necesite, comprendiendo dicho tratamiento administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con una tioamida, en el que dicha tioamida puede ser etionamida. En una realización alternativa, la tioamida es protionamida. Como se describe en el presente documento, una infección por micobacterias es una causada por una infección con una micobacteria. La micobacteria es como se ha descrito anteriormente en el presente documento.
En una realización, la infección por micobacterias es una infección por Mycobacterium tuberculosis.
En otro aspecto, se desvela un método de tratamiento de una enfermedad causada por una infección con una micobacteria en un mamífero que lo necesite, comprendiendo dicho tratamiento administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con una tioamida, en el que dicha tioamida puede ser etionamida. En una realización alternativa, la tioamida es protionamida.
En una realización, la enfermedad es tuberculosis. Por lo tanto, en el presente documento también se describe un método de tratamiento de la tuberculosis en un mamífero que lo necesite, comprendiendo dicho tratamiento administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con una tioamida, en el que dicha tioamida puede ser etionamida. En una realización alternativa, la tioamida es protionamida.
En otra realización, la invención se refiere al uso de un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con una tioamida (por ejemplo, etionamida), en la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de una infección por micobacterias o en el tratamiento de una enfermedad causada por una infección con una micobacteria. En una realización alternativa, la tioamida es protionamida.
En el presente documento también se describe el uso de un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con una tioamida (por ejemplo, etioamida) en la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de la tuberculosis. En una realización alternativa, la tioamida es protionamida.
En una realización, el compuesto de Fórmula (I) para su uso en los métodos y tratamientos descritos anteriormente es 4,4,4-trifluoro-1-(3-(trifluorometil)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-8-il)butan-1-ona, que tiene la siguiente estructura:
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Composiciones farmacéuticas
Los compuestos de Fórmula (I) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos normalmente, pero no necesariamente, se formularán en composiciones farmacéuticas antes de su administración a un paciente. Por consiguiente, en otro aspecto, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones farmacéuticas pueden administrarse por cualquier vía adecuada, por ejemplo, mediante la vía oral (incluyendo bucal o sublingual), rectal, inhalada, intranasal, tópica (incluyendo bucal, sublingual o transdérmica) o parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenosa o intradérmica). En particular, las composiciones farmacéuticas de la invención pueden administrarse por vía oral o intravenosa.
Los excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados incluyen los siguientes tipos de excipientes: portadores, diluyentes, cargas, aglutinantes, disgregantes, lubricantes, sustancias de deslizamiento, agentes de granulación, agentes de recubrimiento, agentes humectantes, disolventes, codisolventes, agentes de suspensión, emulsionantes, edulcorantes, agentes saporíferos, agentes enmascaradores del sabor, agentes colorantes, agentes antiaglomerantes, humectantes, agentes quelantes, plastificantes, agentes aumentadores de la viscosidad, antioxidantes, conservantes, estabilizantes, tensioactivos y agentes tamponantes.
Los métodos adecuados para formular los compuestos de la invención resultarán familiares para los expertos en la materia, que se describen en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21.§ Edición 2006.
Las composiciones farmacéuticas pueden presentarse en formas farmacéuticas unitarias que contienen una cantidad predeterminada de principio activo por dosis unitaria. Las composiciones en dosis unitarias preferidas son aquellas que contienen una dosis o subdosis diaria, o una fracción adecuada de la misma, de un principio activo. Por lo tanto, dichas dosis unitarias pueden administrarse más de una vez al día. Las composiciones en dosis unitaria preferidas son aquellas que contienen una dosis o subdosis diaria (para la administración más de una vez al día), como se ha citado anteriormente en el presente documento, o una fracción adecuada de la misma, de un principio activo.
Cuando los compuestos de la invención o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos se usan en el tratamiento de la tuberculosis, pueden emplearse en solitario o en combinación con un agente terapéutico adicional, tal como un agente antimicobacteriano adicional, por ejemplo, un agente tuberculostático y/o un agente antivírico, incluyendo los agentes antirretrovíricos.
Por ejemplo, la presente invención se refiere a compuestos de Fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en combinación con un agente tuberculostático adicional. En una realización, la combinación comprende dos, tres, cuatro, cinco, seis o siete agentes tuberculostáticos adicionales. Por ejemplo, en el tratamiento de la tuberculosis multirresistente, es frecuente administrar a los pacientes combinaciones de cuatro o más fármacos. Por ejemplo, en el tratamiento de la tuberculosis sensible a fármacos, es frecuente administrar a los pacientes combinaciones de tres o cuatro fármacos.
El agente tuberculostático adicional es un agente en desarrollo, aprobado o recomendado para el tratamiento de la tuberculosis y puede seleccionarse de isoniazida, rifampicina, pirazinamida, etambutol, moxifloxacino, rifapentina, clofazimina, etionamida, protionamida, isoxilo, tiacetazona, rifabutina, una diarilquinolina tal como bedaquilina (TMC207) o TBAJ-587, nitroimidazo-oxazina PA-824, delamanid (OPC-67683), una oxazolidinona tal como linezolida, tedizolida, radezolida, sutezolida (PNU-100480), posizolida (AZD-5847) o TBI-223, análogo de EMB SQ109, OPC-167832, GSK3036656 (también conocido como GSK070), GSK2556286, GSK3211830, una benzotiazinona tal como BTZ043 o PBTZ169, un azaindol tal como TBA-7371, una dinitrobenzamida o una beta-lactama, tal como meropenem, faropenem, ertapenem, tebipenem o combinaciones de beta-lactama tales como AUGMENTINE (amoxicilinaclavulanato).
En una realización, el agente tuberculostático puede seleccionarse de isoniazid, rifampicina, pirazinamida, etambutol, moxifloxacino, rifapentina, clofazimina, etionamida, protionamida, isoxilo, tiazetazona, bedaquilina (TMC207), nitroimidazo-oxazina PA-824, delamanid (OPC-67683), una oxazolidinona tal como linezolida, tedizolida, radezolida, sutezolida (PNU-100480) o posizolida (AZD-5847), análogo de EMB SQ109, OPC-167832, GSK3036656A (también conocido como GSK070), GSK2556286, GSK3211830 y una benzotiazinona o una dinitrobenzamida.
Una combinación de acuerdo con la presente invención puede comprender además un agente antivírico, incluido un agente antirretrovírico.
Dichos agentes antirretrovíricos pueden seleccionarse de zidovudina, didanosina, lamivudina, zalcitabina, abacavir, estavudina, adefovir, adefovir dipivoxilo, fozivudina, todoxil, emtricitabina, alovudina, amdoxovir, elvucitabina, nevirapina, delavirdina, efavirenz, lovirida, immunocal, oltipraz, capravirina, lersivirina, GSK2248761, TMC-278, TMC-125, etravirina, saquinavir, ritonavir, indinavir, nelfinavir, amprenavir, fosamprenavir, brecanavir, darunavir, atazanavir, tipranavir, palinavir, lasinavir, enfuvirtida, T-20, T-1249, PRO-542, PRO-140, TNX-355, BMS-806, BMS-663068 y BMS-626529, 5-Helix, raltegravir, elvitegravir, GSK1349572, GSK1265744, vicriviroc (Sch-C), Sch-D, TAK779, maraviroc, TAK449, didanosina, tenofovir, lopinavir y darunavir.
Un compuesto de la invención (es decir un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) puede usarse junto con un agente tuberculostático que puede activarse a través de la ruta EthA. Un experto en la materia puede determinar si un compuesto particular puede activarse a través de la ruta EthA, por ejemplo, aplicando el método descrito en la siguiente publicación: "Activation of the prodrug ethionamide is regulated by mycobacteria" A. R. Baulard etal., Journal of Biological Chemistry, 2000, páginas 28326-28331.
Más particularmente, el agente tuberculostático puede elegirse entre la familia de tioamidas, tal como etionamida, protionamida, isoxilo y tiazetazona.
En una realización, un compuesto de la invención (es decir un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) se usa junto con etionamida. En esta realización, los compuestos de la invención (es decir un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) han demostrado potenciar la actividad de la etionamida.
Convenientemente, las combinaciones pueden presentarse para su uso en forma de una composición o formulación farmacéutica. Por lo tanto, en el presente documento también se contempla una composición farmacéutica que comprende (a) un compuesto de la invención (es decir un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo), como se describe en el presente documento, junto con (b) uno o más portadores farmacéuticamente aceptables como se usan en el presente documento, y (c) al menos un fármaco tuberculostático diferente y (d) opcionalmente un agente antivírico, incluyendo agentes antirretrovíricos.
Un compuesto de la invención (es decir un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) y un agente terapéutico adicional pueden administrarse juntos o por separado y, cuando se administran por separado, esto puede tener lugar por separado o de manera secuencial en cualquier orden (por la misma vía de administración u otra diferente). La cantidad de un compuesto de la invención (es decir, un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) y los uno o más agentes terapéuticos adicionales y los tiempos relativos de administración se seleccionarán a fin de lograr el efecto terapéutico combinado deseado.
Ejemplos
La invención se ilustrará ahora por medio de los siguientes ejemplos no limitantes. Aunque a continuación se describen realizaciones particulares de la invención, un experto apreciará que pueden realizarse diversos cambios y modificaciones. Las referencias a preparaciones realizadas de una manera similar a, o por el método general de, otras preparaciones, pueden incluir variaciones en parámetros rutinarios tales como tiempo, temperatura, condiciones de trabajo, cambios menores en las cantidades de reactivos, etc.
Abreviaturas
La siguiente lista proporciona definiciones de determinadas abreviaturas y símbolos como se usan en el presente documento. Se apreciará que la lista no es exhaustiva, sino que el significado de estas abreviaturas y símbolos que no se definen a continuación en el presente documento serán muy evidentes para los expertos en la materia. En la descripción de la invención, los elementos químicos se identifican de acuerdo con la Tabla Periódica de los Elementos.
ACN Acetonitrilo
anh. Anhidro
CDCl3 Cloroformo deuterado
CD2O 2 Diclorometano deuterado
CyHex Ciclohexano
DCM Diclorometano
DIPEA Diisoproiletilamina
DMAP 4-Dimetilaminopiridina
DMF Dimetilformamida
DMSO-ds Dimetilsulfóxido deuterado
EDC 1-Etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
EtOAc Acetato de etilo
Ej. Ejemplo
HBTU Hexafluorofosfato de N,N,N',N'-tetrametil-O-(1 H-benzotriazol-1-il)uronio
HPLC Cromatografía líquida de alto rendimiento
Int. Intermedio
M Molar
MS Espectroscopía de masas
min Minutos
N Normal
NaH Hidruro de sodio
RMN Resonancia magnética nuclear
TFA Ácido trifluoroacético
TEA Trietilamina
THF Tetrahidrofurano
TLC Cromatografía de capa fina
ta Temperatura ambiente
UPLC Cromatografía líquida de ultra rendimiento
Se registraron espectros de resonancia magnética nuclear de protones (1H RMN) y los desplazamientos químicos se informan en partes por millón ( ) campo abajo del patrón interno tetrametilsilano (TMS). Las abreviaturas de los datos de RMN son las siguientes: s = singlete, d = doblete, t = triplete, c = cuadruplete, m = multiplete, dd = doblete de dobletes, dt = doblete de tripletes, ap. = aparente, a = ancho. Los espectros de masas se obtuvieron usando técnicas de ionización por electronebulización (ES). Todas las temperaturas se indican en grados Celsius.
En algunos de los siguientes Intermedios y Ejemplos, los materiales de partida se identifican por referencia a otro número de Intermedio o Ejemplo. Esto no significa necesariamente que se usara el material exacto de cualquier Intermedio o Ejemplo particular en una etapa posterior ilustrada en el presente documento, sino que se emplea como medio abreviado para indicar el nombre del compuesto pertinente.
Intermedios
intermedio 1: 3-Bromo-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-eno-8-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000013_0001
A una suspensión de 4-metilenopiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (FLUOROCHEM, 2 g, 10,14 mmol) y bicarbonato de sodio (8,52 g, 101,38 mmol) en EtOAc (50 ml) se le añadió dibromoformaldoxima (FLUOROCHEM, 5 g, 24,74 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 5 días a ta. Se añadió Celite y la suspensión resultante se filtró al vacío y se lavó con EtOAc. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre sílice usando un gradiente de CyHex/EtOAc como eluyentes (95/5 a 90/10 de CyHex/EtOAc) para producir el compuesto del título (7,29 g, 92 %) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (300 MHz, CDCh) ppm: 3,72­ 3,64 (m, 2H), 3,40-3,31 (m, 2H), 2,95 (s, 2H), 1,92-1,84 (m, 2H), 1,72-1,65 (m, 2H), 1,45 (s, 9H). [ES+ MS] m/z 319, 321 (MH+).
Intermedio 2: 3-(2,2,2-Trifluoroetoxi)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-eno-8-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000014_0001
A una solución de 2,2,2-trifluoroetanol (SIGMA-ALDRICH, 282 mg, 2,82 mmol) en 2 ml de THF a 0 °C se le añadió NaH (SIGMA-ALDRICH, 112,8 mg, 2,82 mmol) y la mezcla se agitó durante 30 min. A continuación se añadió el Intermedio 13-bromo-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-eno-8-carboxilato de terc-butilo (300 mg, 0,94 mmol) a 0 °C y la mezcla se agitó a 80 °C durante 2 días. La solución se lavó con una solución saturada de cloruro de amonio y se extrajo con EtOAc (x 2). Las capas orgánicas se secaron sobre MgSO4 (anh.) y se filtraron. El disolvente se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre sílice usando un gradiente de CyHex/EtOAc como eluyentes (EtOAc al 0-20 % durante 30 min y EtOAc al 20 % durante 10 min) para dar el compuesto del título (200 mg, 63 %). [ES+ MS] m/z 339 (MH+).
Los Intermedios 3-5 se prepararon mediante métodos análogos al descrito para el Intermedio 2 pero reemplazando el alcohol (2,2,2-trifluoroetanol) con el indicado en la Tabla 1. Los productos se purificaron por cromatografía en columna sobre sílice usando un gradiente de CyHex/EtOAc como eluyentes (EtOAc al 0-10 % durante 30 min y EtOAc al 10 % durante 10 min).
Tabla 1
Figure imgf000014_0003
Intermedio 6: Clorhidrato de 4-metilenopiperidina
Figure imgf000014_0002
A una solución de 4-metilenopiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (APOLLO, 10 g, 50, 7 mmol) en dioxano (130 ml) a 0 °C se le añadió una solución de HCI 4 M en dioxano (ALFA-AESAR, 130 ml, 507 mmol, 10 equiv.) y la mezcla se agitó a ta durante una noche. El control por UPLC y TLC mostró que la reacción se había completado. El disolvente se eliminó al vacío para proporcionar el compuesto deseado, clorhidrato de 4-metilidenopiperidina, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional (7,6 g, 100 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) ppm: 9,19 (s a, 2H), 4,86 (s, 2H), 3,06 (t, J = 6,0 Hz, 4H), 2,41 (t, J = 6,0 Hz, 4H).
Intermedio 7: 4,4,4-Trifluoro-1-(4-metilenopiperidin-1-il)butan-1-ona
Figure imgf000015_0001
Una solución de EDC.HCI (ALFA-AESAR, 19,4 g, 101,3 mmol), TEA (ALFA-AESAR, 28 ml, 202,5 mmol) y ácido 4,4,4-trifluorobutírico (ALFA-AESAR, 14,4 g, 101,3 mmol) en DCM (200 ml) se agitó a ta durante 10 min, a continuación se añadió el intermedio 6 (6,77 g, 50,6 mmol) y la mezcla se agitó a ta durante una noche. A continuación, la mezcla se lavó con agua, las 2 fases se separaron y la acuosa se extrajo adicionalmente con DCM. La capa orgánica recogida se secó sobre Na2SO4 (anh.), se filtró y se evaporó. El producto en bruto obtenido de este modo se purificó por cromatografía ultrarrápida (Si SNAP 340, CyHex/EtOAc de 9/1 a 6/4) para dar el producto deseado (10,34 g, 92 %) en forma de un aceite de color amarillo pálido. 1H RMN (400 MHz, CDCb) ppm: 4,83 (s, 2H), 3,70-3,59 (m, 2H), 3,51 -3,44 (m, 2H), 2,65-2,47 (m, 4H), 2,30-2,21 (m, 4H). [ES+ MS] m/z 222 (MH+).
Intermedio 8: Oxima de 2,2,2-trifluoroacetaldehído
Figure imgf000015_0002
A una solución agitada de 2,2,2-trifluoro-1-metoxietanol (ALFA-AESAR, 20 g, 153,8 mmol) y clorhidrato de hidroxilamina (AVRA, 12,8 g, 184,5 mmol) en metanol (30 ml) se le añadió agua (70 ml) a 0 °C, seguido de la adición lenta una solución de hidróxido de sodio al 50 % (FINAR, 36 ml) a 0 °C. La temperatura de la mezcla de reacción se elevó a 26 °C y se agitó durante 16 h a la misma temperatura. La reacción se controló por TLC. Al finalizar la reacción, se añadió n-hexano (250 ml) a la mezcla de reacción y las capas se separaron. La capa acuosa se acidificó (pH = 3) con HCI 6 M, a continuación se extrajo con éter dietílico (3 x 500 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 (anh.), se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título en forma de un líquido incoloro (18 g, en bruto). 1H RMN (400 MHz, CDCb) ppm: 9,11 (s a, 1H), 7,54-7,46 (m, 1H).
Intermedio 9: Bromuro de 2,2,2-trifluoro-N-hidroxiacetimidoílo
Figure imgf000015_0003
A una solución agitada del Intermedio 8 (18 g, 159,2 mmol) en DMF (90 ml) se le añadió una solución de N-bromosuccinimida (AVRA, 31,1 g, 175,2 mmol) en DMF (90 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 26 °C durante 3 h. La reacción se controló por TLC. Al finalizar la reacción, la mezcla de reacción se vertió en agua enfriada con hielo (300 ml) y se extrajo con éter dietílico (3 x 400 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (300 ml), se secó sobre Na2SO4 (anh.), se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (25 g, en bruto) en forma de un aceite de color pardo. 1H RMN (400 MHz, CDCh) ppm: 11,55 (s a, 1H).
Intermedio 10: Oxima de propionaldehído
Figure imgf000015_0004
A una solución agitada de propionaldehído (ALFA-AESAR, 2 g, 34,43 mmol) y K2CO3 (CHEMLABS, 9,36 g, 68,87 mmol) en DCM (30 ml) se le añadió clorhidrato de hidroxilamina (AVRA, 2,86 g, 41,32 mmol) y la mezcla de reacción resultante se agitó durante 16 h a 26 °C. La reacción se controló por TLC. Una vez completada, la mezcla de reacción se diluyó con agua (200 ml) y se extrajo con DCM (2 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución de salmuera (50 ml), se secaron sobre Na2SO4 (anh.), se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (1,0 g) en forma de un sólido de color blanco. El compuesto en bruto se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) : 8,50 (s a, 1H), 6,70 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 2,26-2,22 (m, 2H), 1,14-1,09 (m, 3H).
Intermedio 11: Cloruro de N-hidroxipropionimidoílo
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A una solución agitada del Intermedio 10 (1 g, 13,681 mmol) en DMF (10 ml) se le añadió en lotes N-clorosuccinimida (AVRA, 2,19 g, 16,41 mmol) a 26 °C, la mezcla de reacción se agitó durante 30 min a 26 °C. La reacción se controló por TLC. Una vez completada, la mezcla de reacción se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml), las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución de salmuera (50 ml), se secaron sobre Na2SO4 (anh.), se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar el compuesto del título en forma de un líquido incoloro (1,0 g, 68,4 %). 1H RMN (400 MHz, CDCL) ppm: 8,32 (s a, 1H), 2,53 (c, J = 7,4 Hz, 2H), 1,21 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
Intermedio 12: Cloruro de N-hidroxiacetimidoílo
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A la solución de oxima de (E)-acetaldehído (TCI, 1 g, 16,949 mmol) en DMF (10 ml) se añadió en porciones N-clorosuccinimida (AVRA, 2,9 g, 22,03 mmol) a 0 °C. La temperatura de la mezcla de reacción se elevó a 26 °C durante 3 h a la misma temperatura. La reacción se controló por TLC. Al finalizar la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua enfriada con hielo (100 ml) y se extrajo con éter dietílico (2 x 300 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (200 ml), se secó sobre Na2SO4 (anh.), se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (1,2 g, en bruto) en forma de un líquido incoloro. 1H RMN (400 MHz, CDCL) ppm: 8,48 (s a, 1H), 2,27 (s, 3H).
Intermedio 13: 3-(Trifluorometil)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-eno-8-carboxilato de terc-butilo.
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A una solución agitada del Intermedio 9 (6 g, 30,41 mmol) en DCM (60 ml) se le añadió en porciones bicarbonato de potasio (ALFA-AESAR, 6,09 g, 60,83 mmol) a 0 °C. Seguido de la adición gota a gota de 4-metilenociclohexanocarboxilato de terc-butilo (OAKWOOD, 5,86 g, 30,415 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 26 °C durante 16 h. La reacción se controló por TLC. Una vez completada, la mezcla de reacción se vertió en agua (200 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 250 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (200 ml) y se secó sobre Na2SO4 (anh.), después se filtró y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (malla de 100-200 de gel de sílice), eluido con EtOAc al 0-10 % en éter de petróleo. Las fracciones puras se recogieron y se concentraron a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (6,5 g, 56 %) en forma de un sólido de color amarillo claro. 1H RMN (400 MHz, CDCL) ppm: 3,80-3,63 (m, 2H), 3,42-3,35 (m, 2H), 2,91 (c, J = 1,5 Hz, 2H), 1,94-1,89 (m, 2H), 1,77-1,67 (m, 2H), 1,47 (s, 9H). [ES- MS] m/z 307 (M-H).
Intermedios 14 y 15: Se prepararon mediante métodos análogos al descrito para el Intermedio 13 pero reemplazando el Intermedio 9 por el indicado en la Tabla 2, y también cambiando el bicarbonato de potasio por TEA.
Tabla 2
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Intermedio 16: Clorhidrato de 3-(trifluorometil)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-eno
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A una solución agitada del Intermedio 13 (3 g, 9,73 mmol) en EtOAc (30 ml) se le añadió gota a gota HCI 4 M en EtOAc (SYMAX, 30 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 26 °C durante 2 h. La reacción se controló por TLC. Una vez completada, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se lavó con éter dietílico (150 ml) y se secó para proporcionar el compuesto del título (2,21 g, en bruto) en forma de un sólido de color blanquecino. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) ppm: 9,42 (s a, 2H), 3,28 (s, 2H), 3,20-3,04 (m, 4H), 2,14-2,00 (m, 4H).
[ES+ MS] m/z 209 (MH+).
Los Intermedios 17 y 18 se prepararon por métodos análogos al descrito para el Intermedio 16 pero reemplazando el Intermedio 13 por el indicado en la Tabla 3.
Tabla 3
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Ejemplos
Ejemplo 1: 4,4,4-Trifluoro-1-[3-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-8-il]butan-1-ona
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El Intermedio 2 (200 mg, 0,59 mmol) se disolvió en 2 ml de DCM y se añadió gota a gota TFA (2 ml) a 0 °C. La mezcla se agitó durante 10 min a 0 °C. A la mezcla de reacción se le añadió una solución saturada de bicarbonato de sodio y el producto se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre MgSO4 (anh.), se filtró y a continuación se concentró a sequedad para dar un residuo de color amarillo.
A una solución de DIPEA (ALFA-AESAR, 0,3 ml, 1,76 mmol) en DMF (5 ml) en una atmósfera de argón a 0 °C, se le añadieron HBTU (SIGMA-ALDRICH, 669 mg, 1,76 mmol) y ácido 4,4,4-trifluorobutanoico (ALFA-AESAR, 125 mg, 0,88 mmol). A continuación se añadió el residuo anterior y la mezcla se agitó en una atmósfera de argón a ta durante una noche. A continuación, la DMF se eliminó al vacío. El residuo se purificó por HPLC (gradiente isocrático, ACN/H2O formiato de amonio a pH 3,8: 36/64) para producir el compuesto del título (137 mg, 64 %). 1H RMN (300 MHz, CD2Cl2) ppm: 4,54 (c, J = 8,3 Hz, 2H), 4,13-4,05 (m, 1H), 3,66-3,45 (m, 2H), 3,35-3,26 (m, 1H), 2,87 (s, 2H), 2,68-2,37 (m, 4H), 2,10-1,84 (m, 2H), 1,78-1,66 (m, 2H). [ES+ MS] m/z 363 (MH+).
Los Ejemplos 2-4 se prepararon por métodos análogos al descrito para el Ejemplo 1, reemplazando el Intermedio 2 por los indicados en la Tabla 4. También se indican modificaciones en la etapa de purificación.
Tabla 4
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Ejemplo 5 e Intermedio 19: 1-(3-Bromo-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-8-il)-4,4,4-trifluorobutan-1-ona
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A una suspensión del Intermedio 7 (9,3 g, 42 mmol) y bicarbonato de sodio (ALFA-AESAR, 35,3 g, 420 mmol) en EtOAc (300 ml) se le añadió dibromoformaldoxima (COMBI-BLOCKS, 10,2 g, 50 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a ta durante 2 días. A continuación, se añadió celite y la suspensión resultante se filtró al vacío y se lavó con EtOAc, el disolvente se evaporó y el residuo (aproximadamente 20 g) se purificó por cromatografía ultrarrápida (Si SNAP 340, CyHex/EtOAc de 8/2 a 1/1) para dar el compuesto del título (12,23 g, 85 %) en forma de un aceite incoloro.
1H RMN (400 MHz, CDCb) ppm: 4,32-4,20 (m, 1H), 3,69-3,60 (m, 1H), 3,59-3,47 (m, 1H), 3,31-3,20 (m, 1H), 3,00 (s, 2H), 2,67-2,43 (m, 4H), 2,07-1,96 (m, 2H), 1,78-1,68 (m, 2H). [ES+ MS] m/z 343, 345 (MH+).
Ejemplo 6: 1 -(3-Etoxi-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-8-il)-4,4,4-trifluorobutan-1-ona
A una solución agitada del Intermedio 19 (0,100 g, 0,29 mmol) en EtOH (4 ml) se le añadió carbonato potásico sólido (ALFA-AESAR, 0,101 g, 0,73 mmol) y la suspensión resultante se agitó vigorosamente a 70 °C en un vial cerrado herméticamente durante 20 h. La comprobación por UPLC mostró aún la presencia de material de partida. A continuación, a la mezcla de reacción se le añadió K3PO4 (ALFA-AESAR, 0,168 g, 0,73 mmol) y el calentamiento a 70 °C se prolongó durante 4 h hasta el consumo del material de partida. La suspensión se filtró y el filtrado se evaporó para dar un material en bruto que se sometió a purificación por lCm S semipreparativa para proporcionar el compuesto del título (0,0427 g, 47 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido. 1H RMN (400 MHz, DMSO-G6) ppm: 4,08 (c, J = 7,03 Hz, 2H), 3,65-3,55 (m, 1H), 3,50-3,37 (m, 3H), 2,84 (s, 2H), 2,65-2,56 (m, 2H), 2,49-2,40 (m, 2H), 1,78­ 1,56 (m, 4H), 1,27 (t, J = 7,03 Hz, 3H). [ES+ MS] m/z 309 (MH+).
Ejemplo 7: 4,4,4-Trifluoro-1-(3-metoxi-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-8-il)butan-1-ona
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A una solución agitada del Intermedio 19 (1 g, 2,914 mmol) en metanol (10 ml) se le añadió en porciones metóxido de sodio (AVRA, 786 mg, 14,5 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se calentó a 70 °C durante 16 h. La reacción se controló por TLC. Al finalizar la reacción, la mezcla de reacción se inactivó con agua (100 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 200 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (200 ml), se secó sobre Na2SO4 (anh.), se filtró y se evaporó a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (malla de 100-200 de gel de sílice), eluido con EtOAc al 0-30 % en éter de petróleo. Las fracciones puras se recogieron y se concentraron a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (800 mg, 93 %) en forma de un sólido de color blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCb) ppm: 4,24-4,17 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,63-3,49 (m, 2H), 3,30-3,21 (m, 1H), 2,75 (s, 2H), 2,62-2,44 (m, 4H), 2,08-1,95 (m, 2H), 1,71-1,61 (m, 2H). [ES+ MS] m/z 295 (MH+).
Ejemplo 8: 4,4,4-Trifluoro-1-(3-(trifluorometil)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-8-il)butan-1-ona
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A una solución agitada del Intermedio 16 (2,2 g, 9,016 mmol) y ácido 4,4,4-trifluorobutanoico (OAKWOOD, 1,53 g, 10,819 mmol) en DMF (25 ml) se le añadieron EDC.HCI (SILVERY, 4,3 g, 22,54 mmol) y DMAP (AVRA, 3,2 g, 27,04 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 26 °C durante 16 h. La reacción se controló por TLC. Una vez completada, la mezcla de reacción se vertió en agua enfriada con hielo (200 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 250 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (200 ml), se secó sobre Na2SO4 (anh.), se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto en bruto (3,2 g) se purificó por cromatografía en columna (malla de 100-200 de gel de sílice), eluido con EtOAc al 0-20 % en éter de petróleo. Las fracciones puras se recogieron y se concentraron a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (1,7 g, 56 %) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) ppm: 4,33-4,25 (m, 1H), 3,74-3,62 (m, 1H), 3,60-3,49 (m, 1H), 3,33-3,21 (m, 1H), 2,94 (s, 2H), 2,64-2,45 (m, 4H), 2,07-1,94 (m, 2H), 1,80-1,68 (m, 2H). [ES+ MS] m/z 333 (MH+).
Los Ejemplos 9 y 10 se prepararon por métodos análogos al descrito para el Ejemplo 8, reemplazando el intermedio 16 por los indicados en la Tabla 5.
Tabla 5
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Figure imgf000020_0003
Ejemplo 11: 8-(4,4,4-Trifluorobutanoil)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-eno-3-carbonitrilo
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A una solución agitada del Intermedio 1 (5,5 g, 17,231 mmol) en EtOAc (50 ml) se le añadió HCI 4 M en EtOAc (SYMAX, 50 ml) a 0 °C. A continuación, la mezcla de reacción se agitó a ta durante 3 h. La reacción se controló por TLC. Una vez completada, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se trituró con éter dietílico (3 x 20 ml) y el sólido se secó para proporcionar una mezcla (4,0 g, en bruto) de clorhidrato de 3-cloro-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-eno (principal, [ES+ MS] m/z 175 (MH+)) y clorhidrato de 3-bromo-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-eno (secundario, [ES+ MS] m/z 219, 221 (MH+)) en forma de un sólido de color amarillo pálido.
A una solución agitada de esta mezcla (500 mg) y ácido 4,4,4-trifluorobutanoico (MATRIX, 500 mg, 3,554 mmol) en DMF (10 ml) se le añadieron DMAP (AVRA, 860 mg, 4,109 mmol) y EDC.HCI (ASHVARSHA, 1,13 g, 5,92 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a ta durante 16 h. La reacción se controló por TLC. Una vez completada, la mezcla de reacción se vertió en agua enfriada con hielo (50 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). La capa orgánica se lavó con HCl 1 N (50 ml) y salmuera (100 ml), se secó sobre Na2SO4 (anh.), se filtró y el filtrado se evaporó a presión reducida para proporcionar 600 mg de la siguiente mezcla de compuestos 1-(3-cloro-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-8-il)-4,4,4-trifluorobutan-1 -ona y 1 -(3-bromo-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-8-il)-4,4,4-trifluorobutan-1-ona en forma de un líquido espeso de color pardo.
A una solución de la mezcla de compuestos anterior (200 mg) en DMF (5 ml) se le añadió cianuro de sodio (ASHVARSHA, 65 mg, 1,342 mmol) a 26 °C. La mezcla de reacción se calentó a 100 °C y se agitó durante 8 h a la misma temperatura. El progreso de la reacción se controló por TLC. Al finalizar la reacción, la mezcla de reacción se inactivó con agua enfriada con hielo (5 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (2 x 50 ml), se secó sobre Na2SO4 (anh.), se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (malla de 100-200 de gel de sílice), eluido con EtOAc al 80 % en éter de petróleo. Las fracciones puras se recogieron y se concentraron a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (150 mg, 78 %) en forma de un sólido de color blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCL) ppm: 4,35-4,25 (m, 1H), 3,75-3,63 (m, 1H), 3,59-3,49 (m, 1H), 3,32-3,21 (m, 1H), 2,96 (s, 2H), 2,64-2,43 (m, 4H), 2,05-1,92 (m, 2 H), 1,80-1,68 (m, 2 H). [ES+ MS] m/z 290 (MH+).
Ejemplo 12: 4,4,4-Trifluoro-1-(3-fluoro-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-8-il)butan-1-ona
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A una mezcla de los mismos intermedios que el Ejemplo 11 (1-(3-cloro-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-8-il)-4,4,4-trifluorobutan-1-ona y 1-(3-bromo-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-8-il)-4,4,4-trifluorobutan-1-ona) (3 g) en DMSO (20 ml) se le añadió en porciones fluoruro de potasio (COMBIBLOCKS, 1,7 g, 30,131 mmol) a 26 °C. La mezcla de reacción se calentó a 150 °C y se agitó durante 3 h en condiciones de microondas. El progreso de la reacción se controló por TLC. Al finalizar la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua (200 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 150 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (150 ml), se secó sobre Na2SO4 (anh.), se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por HPLC preparativa (columna Kromosil) de gradiente de 16 min ACN del 0 % al 100 %/H2O (ácido fórmico al 0,2 %). Las fracciones puras se recogieron y el disolvente se eliminó con liofilización para proporcionar el compuesto del título (11 mg, 0,4 %) en forma de una goma de color amarillo pálido. 1H RMN (400 MHz, DMSO-06) ppm: 3,61-3,41 (m, 4H), 3,14 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 2,68-2,58 (m, 2H), 2,55-2,44 (m, 2H), 1,84 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 1,74 (t, J = 5,9 Hz, 2H). [ES+ MS] m/z 283 (MH+).
Actividad biológica
Medición de la inhibición del crecimiento de cepas de GFP de M. tuberculosis mediante una combinación de etionamida (ETH) y los Ejemplos 1-11
1. Construcción de cepas recombinantes de micobacterias.
Cepa H37Rv-GFP de M. tuberculosis . Se obtuvo una cepa recombinante de M. tuberculosis H37Rv que expresa la proteína verde fluorescente (H37Rv-GFP) mediante la transformación del plásmido integrador pNIP48 (Abadie et al., 2005; Cremer et al., 2002). En este plásmido obtenido del micobacteriófago Ms6, el gen GFP se clonó bajo el fuerte promotor micobacteriano pBlaF y la GFP se expresó constitutivamente. Este plásmido también contenía un gen de resistencia a higromicina.
Cepa W4-E1-GFP (mutante) de M. tuberculosis . La cepa E1 de M. tuberculosis era un derivado de la cepa W4 de Beijing que se seleccionó en placas de agar que contenían etionamida (20 pg/ml). Esta cepa porta una mutación Gly343Ala en EthA. La cepa W4-E1 se transformó usando pNIP48 como se ha descrito anteriormente para dar la cepa fluorescente W4-E1-GFP.
2. Crecimiento y preparación de las micobacterias fluorescentes
Se usaron soluciones madre bacterianas mantenidas a -80 °C para inocular 5 ml de medio Middlebrook 7H9 complementado con ácido oleico-albúmina-dextrosa-catalasa (OADC, Difco, Sparks MD, EE.UU.) y con 50 pg ml-1 de higromicina (Invitrogen, Carlsbad, CA EE.UU.) en matraces de cultivo tisular de 25 cm2. Los matraces se incubaron a 37 °C sin agitación durante 7 días. A continuación, los cultivos se diluyeron con medio de cultivo recién preparado para alcanzar una DO600 de 0,1. Se llenaron matraces de cultivo (75 cm2) con 50 ml de este cultivo diluido, que se cultivaron durante 7 días a 37 °C sin agitación.
3. Preparación de microplacas
Se diluyó etionamida (Sigma, E6005) en DMSO a 0,1 mg/ml y 0,8 mg/ml; las alícuotas se almacenaron congeladas a -20 °C. Los compuestos de prueba se resuspendieron en DMSO a una concentración final de 10 pM. La etionamida y los compuestos de prueba se transfirieron a una placa de polipropileno de bajo volumen de 384 pocillos (Corning, N.° 3672) y se usaron para preparar placas de ensayo. Se realizaron diez diluciones en serie por triplicado de compuestos (típicamente en los intervalos de 30 a 4,5e-3 pM) en placas de poliestireno de fondo transparente Greiner de 384 pocillos negros (Greiner, N.° 781091) usando un manipulador de líquidos Echo 550 (Labcyte). El volumen de DMSO se compensó de modo que la concentración en todos los pocillos fuera igual (0,3 %).
A continuación, se transfirió etionamida a las placas de 384 pocillos, usando Echo. La concentración final de ETH fue de 0,1 pg/ml para los ensayos con H37Rv-GFP y de 0,8 pg/ml para los ensayos con W4-E1 -GFP. La cantidad final de DMSO en la placa de ensayo siguió siendo de <1 % v/v para cada pocillo.
Los controles en la placa de ensayo incluyen DMSO al 0,3 % (control negativo) e INH a 1 pg/ml (control positivo). Una placa de referencia incluía rifampicina, INH y ETH en un intervalo de 30 a 1,8e-3 pg/ml (15 puntos, diluciones x2).
Los cultivos de H37Rv-GFP o de W4-E1-GFP a añadir a las placas de ensayo se lavaron dos veces en PBS (Gibco, 14190), se resuspendieron en medio de cultivo recién preparado (sin higromicina) y se cultivaron durante 5 días a 37 °C.
Finalmente, los cultivos se diluyeron a una DO600 nm de 0,02 (usando medio de cultivo recién preparado sin higromicina añadida) y se transfirieron 50 pl a cada placa de ensayo. Las placas de ensayo se incubaron a 37 °C durante 5 días. La señal fluorescente se adquirió en un lector de placas multietiqueta Victor 3 (Perkin Elmer), usando exc = 485 nm/em = 535 nm.
Resultados
La EC50_H37Rv mide la capacidad de los compuestos de la invención para potenciar la actividad de la etionamida contra cepas H37Rv, mientras que la EC50_Mutant mide la capacidad de los compuestos de la invención para potenciar la actividad de la etionamida contra cepas de TB que son resistentes a etionamida.
Los Ejemplos 1 a 12 se ensayaron esencialmente de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente y se encontró que todos tenían una EC50_H37Rv promedio de <0,75 pM y una EC50_Mutant promedio de <3,0 pM.
Los ejemplos 1, 2, 5 a 8, 10 y 11 tenían una EC50_H37Rv promedio de <0,20 pM y una EC50_Mutant promedio de <1,0 pM.
Los ejemplos 6 a 8 tenían una EC50_H37Rv promedio de <0,04 pM y una EC50_Mutant promedio de <0,45 pM. El Ejemplo 8 tenía una EC50_H37Rv promedio de 0,038 pM y una EC50_Mutant promedio de 0,14 pM.
A modo de comparación, el Ejemplo 10 del documento WO 2014/096369 se ensayó en el mismo ensayo que se ha descrito anteriormente y se encontró que tenía una EC50_H37Rv de 0,89 pM y una EC50_Mutant de 3,5 pM.
H37Rv de Mvcobacterium tuberculosis in vitro en un ensayo de inhibición de THP-1 de macrófagos humanos (ensayo intracelular)
El cribado intracelular es una herramienta valiosa para identificar nuevos compuestos tuberculostáticos que son activos en macrófagos humanos. Este ensayo ex vivo puede representar condiciones fisiológicas que imitan la enfermedad y tener en cuenta la contribución favorable de las células huésped. (Sorrentino, F. et al. (2016) Antimicrob. Agents Chemother. 60 (1), 640-645).
El procedimiento se realizó como se describe en Sorrentino, F. et al. (2016) Antimicrob. Agents Chemother. 60 (1), 640-645 (material complementario), excepto que antes de sembrar las células infectadas con THP-1 en placas de 384 pocillos, los macrófagos infectados se filtraron en la última etapa de las etapas de lavado con un colador de células de 40 um para eliminar los grumos de células y obtener una suspensión unicelular.
Los compuestos de los ejemplos se ensayaron esencialmente de acuerdo con el ensayo mencionado anteriormente (sin la presencia de etionamida) y se encontró que los Ejemplos 1,2 y 4 a 10 tenían una CI50 de menos de 0,5 pM. Se encontró que los Ejemplos 5, 6, 7, 8 y 10 tenían una Cl50 de menos de 0,1 pM. Se encontró que los ejemplos 6, 7 y 8 tenían una CI50 menor o igual a 0,05 pM.

Claims (19)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Figure imgf000023_0001
en la que
R1 es halógeno; ciano; alquilo C1-6 lineal; alquilo C3-4 ramificado; alcoxi C1-6 lineal; alcoxi C3-4 ramificado; metilo sustituido por uno o más flúor; etilo sustituido por uno o más flúor; metoxi sustituido por uno o más flúor; o etoxi sustituido por uno o más flúor.
2. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R1 es flúor, cloro o bromo; ciano; alquilo C1-6 lineal; alquilo C3-4 ramificado; alcoxi C1-6 lineal; alcoxi C3-4 ramificado; metilo sustituido por uno o más flúor; etilo sustituido por uno o más flúor; metoxi sustituido por uno o más flúor; o etoxi sustituido por uno o más flúor.
3. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que R1 es flúor, cloro o bromo; ciano; alquilo C1-6 lineal; alquilo C3-4 ramificado; alcoxi C1-6 lineal; alcoxi C3-4 ramificado; mono, di o trifluorometilo; mono, di o trifluorometoxi; 2-fluoroetilo; 2,2-difluoroetilo; 2,2,2-trifluoroetilo; 2-fluoroetoxi, 2,2-difluoroetoxi; o 2,2,2-trifluoroetoxi.
4. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R1 es flúor, cloro, bromo, ciano, alquilo C1-6 lineal, alquilo ramificado C3-4, alcoxi C1-6 lineal, alcoxi C3-4 ramificado, trifluorometilo, trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetilo o 2,2,2-trifluoroetoxi.
5. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R1 es flúor, cloro, bromo, ciano, alquilo C1-6 lineal, alquilo ramificado C3-4, alcoxi C1-6 lineal, alcoxi C3-4 ramificado, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo o 2,2,2-trifluoroetoxi.
6. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R1 es flúor, bromo, ciano, alquilo C1-4 lineal, alcoxi C1-6 lineal, alcoxi C4 ramificado, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo o 2,2,2-trifluoroetoxi.
7. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R1 es flúor, bromo, ciano, metilo, etilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetoxi, metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-butoxi o hexiloxi.
8. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores seleccionado de:
4.4.4- trifluoro-1-[3-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-8-il]butan-1-ona;
4.4.4- trifluoro-1 -(3-propoxi-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-8-il)butan-1-ona;
4.4.4- trifluoro-1 -(3-isobutoxi-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-8-il)butan-1-ona;
4.4.4- trifluoro-1 -(3-hexiloxi-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-8-il)butan-1-ona;
1 -(3-bromo-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-8-il)-4,4,4-trifluorobutan-1 -ona;
1 -(3-etoxi-1 -oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-8-il)-4,4,4-trifluorobutan-1 -ona;
4.4.4- trifluoro-1 -(3-metoxi-1 -oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-8-il)butan-1 -ona;
4.4.4- trifluoro-1 -(3-(trifluorometil)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-8-il)butan-1 -ona;
4.4.4- trifluoro-1 -(3-metil-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-8-il)butan-1 -ona;
1-(3-etil-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-8-il)-4,4,4-trifluorobutan-1-ona;
8-(4,4,4-trifluorobutanoil)-1-oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-eno-3-carbonitrilo; y
4.4.4- trifluoro-1 -(3-fluoro-1 -oxa-2,8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-8-il)butan-1 -ona.
9. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 8, en el que el compuesto es 4J4J4-trifluoro-1-(3-(trifluorometil)-1-oxa-2J8-diazaespiro[4.5]dec-2-en-8-il)butan-1-ona que tiene la siguiente estructura:
Figure imgf000024_0001
10. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para su uso en terapia.
11. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para su uso en el tratamiento de una infección por micobacterias o para su uso en el tratamiento de una enfermedad producida por una infección con una micobacteria.
12. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso de acuerdo con la reivindicación 11, en el que la infección por micobacterias es una infección por Mycobacterium tuberculosis.
13. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para su uso en el tratamiento de la tuberculosis.
14. Una composición farmacéutica que comprende (a) un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9; y (b) un excipiente farmacéuticamente aceptable.
15. Una combinación de (a) un compuesto o farmacéuticamente aceptable de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 y (b) un agente antimicobacteriano adicional.
16. Una combinación de acuerdo con la reivindicación 15, en la que el al menos otro agente antimicobacteriano es un agente tuberculostático.
17. Una combinación de acuerdo con la reivindicación 16, en la que el agente tuberculostático se selecciona de isoniazida, rifampicina, pirazinamida, etambutol, moxifloxacino, rifapentina, clofazimina, etionamida, protionamida, isoxilo, tiacetazona, rifabutina, una diarilquinolina tal como bedaquilina (TMC207) o TBAJ-587, nitroimidazo-oxazina PA-824, delamanid (OPC-67683), una oxazolidinona tal como linezolida, tedizolida, radezolida, sutezolida (PNU-100480), posizolida (AZD-5847) o TBI-223, análogo de EMB SQ109, OPC-167832, GSK3036656 (también conocido como GSK070), GSK2556286, GSK3211830, una benzotiazinona tal como BTZ043 o PBTZ169, un azaindol tal como TBA-7371, una dinitrobenzamida o una beta-lactama, tal como meropenem, faropenem, ertapenem, tebipenem o combinaciones de beta-lactama tales como AUGMENTINE (amoxicilina-clavulanato).
18. Una combinación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 15 a 17, que comprende adicionalmente un agente antivírico, incluyendo un agente antirretrovírico.
19. Una combinación de acuerdo con la reivindicación 18, en la que el agente antirretrovírico se selecciona de zidovudina, didanosina, lamivudina, zalcitabina, abacavir, estavudina, adefovir, adefovir dipivoxilo, fozivudina, todoxil, emtricitabina, alovudina, amdoxovir, elvucitabina, nevirapina, delavirdina, efavirenz, lovirida, immunocal, oltipraz, capravirina, lersivirina, GSK2248761, TMC-278, TMC-125, etravirina, saquinavir, ritonavir, indinavir, nelfinavir, amprenavir, fosamprenavir, brecanavir, darunavir, atazanavir, tipranavir, palinavir, lasinavir, enfuvirtida, T-20, T-1249, PRO-542, PRO-140, TNX-355, BMS-806, BMS-663068 y BMS-626529, 5-Helix, raltegravir, elvitegravir, GSK1349572, GSK1265744, vicriviroc (Sch-C), Sch-D, TAK779, maraviroc, TAK449, didanosina, tenofovir, lopinavir o darunavir.
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