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ES2877629T3 - Administración de profármacos activados por hipoxia y agentes antiangiogénicos para el tratamiento del cáncer - Google Patents

Administración de profármacos activados por hipoxia y agentes antiangiogénicos para el tratamiento del cáncer Download PDF

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ES2877629T3
ES2877629T3 ES17187097T ES17187097T ES2877629T3 ES 2877629 T3 ES2877629 T3 ES 2877629T3 ES 17187097 T ES17187097 T ES 17187097T ES 17187097 T ES17187097 T ES 17187097T ES 2877629 T3 ES2877629 T3 ES 2877629T3
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cancer
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treatment
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Stewart Kroll
John Curd
Charles Hart
Jessica Sun
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Original Assignee
Immunogenesis Inc
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Abstract

Una composición que comprende un agente antiangiogénico y un profármaco activado por hipoxia para su uso en un método para tratar a un paciente con cáncer que necesita de tal tratamiento, el método que comprende administrar a un paciente que lo necesita, una cantidad terapéuticamente efectiva del agente antiangiogénico y una cantidad terapéuticamente efectiva del profármaco activado por hipoxia al paciente, en donde el fármaco activado por hipoxia es TH- 302, y en donde la cantidad terapéuticamente efectiva de TH-302 es una dosis semanal de 480 mg/m2 a 670 mg/m2, en donde el agente antiangiogénico se selecciona del grupo que consiste en everolimus, sunitinib, sorafenib, y pazopanib.

Description

DESCRIPCIÓN
Administración de profármacos activados por hipoxia y agentes antiangiogénicos para el tratamiento del cáncer
Campo de la invención
La presente invención se refiere a profármacos activados por hipoxia y agentes antiangiogénicos para su uso en métodos de tratamiento del cáncer y generalmente se refiere a los campos de la medicina, la farmacología y la química medicinal.
Antecedentes de la invención
Se han usado agentes antiangiogénicos para tratar varios cánceres. La administración de estos agentes a menudo muestra una supervivencia libre de progresión (SLP) alentadora. Sin embargo, los períodos de supervivencia global (SO) para los pacientes con cáncer que reciben dicho tratamiento son a menudo comparables a los períodos de supervivencia observados para los tratamientos que emplean agentes diferentes de los agentes antiangiogénicos. Por ejemplo, en el cáncer de mama, la mediana de SLP para una combinación de Avastin® bevacizumab (Roche) y paclitaxel y solo paclitaxel fue, en un estudio, de 11,3 y 5,8 meses, respectivamente. Sin embargo, la SG para la combinación de bevacizumab y paclitaxel y paclitaxel en monoterapia fue de 24,8 y 26,5 meses, respectivamente.
En otro ejemplo, a partir de un estudio de carcinoma de células renales metastásico (CCRm), la mediana de SLP para una combinación de bevacizumab e interferón-a y una combinación de placebo e interferón fue de 10,2 y 5,4 meses, respectivamente. Sin embargo, la SG para la combinación de bevacizumab y el interferón y la combinación de placebo y el interferón fue de 21 y 23 meses, respectivamente. En un tercer ejemplo, de un estudio de CCR, la mediana de SLP para Sutent® sunitinib (Pfizer) e IFN-a e IFN-a en monoterapia fue de 11 y 5 meses, respectivamente. Sin embargo, la SG para la combinación de sunitinib e IFN-a e IFN-a en monoterapia fue de 26,4 y 21,8 meses, respectivamente. En otro ejemplo, a partir de un tratamiento de CCR, la mediana de SLP para Nexavar® sorafenib (Bayer) y placebo fue de 24 y 12 semanas, respectivamente. Sin embargo, la SG para sorafenib y placebo fue de 17,8 y 14,3 meses, respectivamente.
Los agentes antiangiogénicos previenen o se dirigen a la vascularización de los tejidos tumorales y, por lo tanto, se puede predecir que aumentan la hipoxia tumoral, que está altamente asociada con un mal pronóstico. La investigación de la terapia del cáncer se ha dirigido a la hipoxia tumoral durante muchos años, pero sin éxito, mediante el uso profármacos activados por hipoxia. Más recientemente, un profármaco activado por hipoxia llamado TH-302 (ver PCT Pub. Núm. 2007/002931, 2008/083101, y 2010/048330, y aplicación PCT. Núm. US2011/042047) ha mostrado una actividad prometedora en ensayos clínicos de fase 2, pero hasta la fecha, ningún profármaco activado por hipoxia ha sido aprobado por la FDA.
Teóricamente, la eficacia de un profármaco activado por hipoxia podría mejorarse mediante la administración conjunta con un agente antiangiogénico, ya que uno podría predecir que el aumento de la hipoxia en el microambiente tumoral debido a la administración del agente antiagiogénico aumentaría la activación del profármaco activado por hipoxia en la zona hipóxica tumoral. Por el contrario, sin embargo, se ha hipotetizado que el efecto inicial de cierta terapia antiangiogénica es la normalización vascular mediada por la primera acción antiangiogénica sobre la vasculatura inmadura, caracterizada por una mala cobertura de pericitos. Esto daría como resultado una disminución de la hipoxia y una disminución de la activación de un profármaco activado por hipoxia. Se prevé que este efecto inicial vaya seguido de la inhibición vascular general, lo que conduce a una mayor hipoxia tumoral.
Sin embargo, también podría predecirse que la disminución de la vascularización del tumor como resultado de la terapia antiangiogénica disminuiría la administración del profármaco activado por hipoxia a la zona hipóxica, lo que conduciría a una reducción de la eficacia del profármaco activado por hipoxia. Además, la administración de agentes antiangiogénicos puede aumentar la hipoxia tumoral y conducir a la aparición de fenotipos de tumores sólidos agresivos (para bevacizumab, ver Rapisarda y otros Mol. Can. Ther. 8: 1867-77, 2009; para sorafenib, véase Chang y otros Cancer Chemother. Pharmacol. 59: 561-574, 2007, para sunitinib, ver Paez-Ribes y otros Cancer Cell 15: 220­ 231, 2009 y Ebos y otros, Cancer Cell 15: 232-239, 2009, para motesanib ver Kruser y otros Clin. Cancer Res. 16: 3639-3647, 2010, y para DClOl, ver Franco y otros Cancer Res. de cáncer 66: 3639- 3648, 2006). Estos fenotipos más agresivos también podrían ser resistentes al tratamiento con profármaco activado por hipoxia.
Por lo tanto, existe la necesidad de mejores tratamientos para el cáncer mediante el uso de agentes antiangiogénicos. La presente invención satisface esta necesidad al proporcionar combinaciones para tratar el cáncer en las que se administran conjuntamente un profármaco activado por hipoxia y un agente antiangiogénico.
Resumen
La invención se define en las reivindicaciones. En la presente descripción se proporcionan combinaciones para tratar el cáncer que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un profármaco activado por hipoxia y una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente antiangiogénico. En algunas descripciones, el agente antiangiogénico se administra suficientemente antes de la administración del profármaco activado por hipoxia, ya que la fracción hipóxica del tumor aumenta en el momento de la administración del profármaco activado por hipoxia. En varias descripciones, el profármaco activado por hipoxia es un compuesto de fórmula I:
Figure imgf000003_0001
en donde Y2 es O, S, NR6, NCOR-6, o NSO2R.6 en donde R6 es alquilo de C1-C6, C1-C6 heteroalquilo, arilo, o heteroarilo; R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en 2- haloalquilo, 2-alquilsulfoniloxialquilo, 2-heteroalquilsulfoniloxialquilo, 2-arilsulfoniloxialquilo, y 2-heteroalquilsulfoniloxialquilo; Ri tiene la fórmula L-Z3; L es C(Zi)2; cada Zi independientemente es hidrógeno, halógeno, C1-C6 alquilo, C1-C6 heteroalquilo, arilo, heteroarilo, C3-C8 cicloalquilo, heterociclo, Acilo C1-C6, C1-C6 heteroacilo, aroil, o heteroaroil; o L es:
Figure imgf000003_0002
Z3 es un grupo biorreductor que tiene una fórmula seleccionada del grupo que consiste en:
Figure imgf000003_0003
en donde cada Xi es independientemente N o CR8; X2 es NR7, S, u O; cada R7 es independientemente Ci- C6 alquilo, Ci- C6 heteroalquilo, C3-C8 cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo; y R8 es independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, CHF2, CF3, CO2H, amino, alquilo Ci-C6, heteroalquilo Ci-C6, cicloalquilo Ci-C6, alcoxi Ci-C6, alquilamino Ci-C6, dialquilamino Ci-C6, CON(R7)2, Ci-C6 acil, Ci-C6 heteroacilo, aroil o heteroaroil; o formas farmacéuticamente aceptables de las mismas. En diversos aspectos de la descripción, el compuesto es un compuesto de fórmula I que es TH-281, TH-302, o TH-308 (estructuras proporcionadas más abajo).
En la invención, el agente antiangiogénico se selecciona del grupo que consiste en everolimus, pazopanib, sorafenib y sunitinib. En un aspecto de la descripción, el bevacizumab y TH-302 u otro profármaco activado por hipoxia se administran a un paciente con un cáncer que es resistente a la terapia con bevacizumab sola (es decir, el cáncer ha progresado a pesar de haber sido tratado con bevacizumab). En una modalidad, TH-302 y pazopanib se usan en combinación para la administración de tratamiento de un cáncer seleccionado del grupo que consiste en carcinoma de células renales (CCR), sarcoma y cáncer pancreático, que incluye, entre otros, tumores neuroendocrinos pancreáticos (TNEP). En una modalidad, TH-302 y sorafenib son para su uso en combinación para la administración de tratamiento de un cáncer seleccionado del grupo que consiste en carcinoma de células hepáticas (CHC) y CCR. En una modalidad, TH-302 y sunitinib son para su uso en administración en combinación para tratar un cáncer seleccionado del grupo que consiste en CCR, que incluye CCR avanzado, cáncer gastrointestinal, que incluye, entre otros, tumor del estroma gastrointestinal (TEGI) y cáncer pancreático, que incluye TNEP.
Los métodos descritos son útiles para tratar varios cánceres que incluyen tumores sólidos. En varias modalidades de la descripción, se usa un biomarcador de hipoxia para seleccionar a los pacientes para el tratamiento y/o para identificar a los pacientes que están respondiendo a la terapia que comprende un profármaco activado por hipoxia y un agente antiangiogénico. Cuando se usan para seleccionar a los pacientes, estos métodos proporcionan que el aumento de los niveles de biomarcadores que aumentan con la hipoxia (o la disminución de los niveles de aquellos que disminuyen con la hipoxia) se correlaciona con el aumento de la probabilidad de que el paciente responda favorablemente al tratamiento. Cuando se usan para monitorear el tratamiento, estos métodos proporcionan que la disminución de los niveles de biomarcadores asociados con la hipoxia se correlacionan con una respuesta favorable al tratamiento.
Estos y otros aspectos y modalidades de la invención se describen en detalle adicional más abajo.
Descripción detallada
La práctica de la presente invención incluye el uso de técnicas convencionales de biología molecular (que incluyen técnicas recombinantes), microbiología, biología celular, bioquímica e inmunología, que están dentro del conocimiento de la técnica.
Definiciones
En esta descripción y en las reivindicaciones que siguen, se hará referencia a una serie de términos que se definirán para tener los significados más abajo. Todas las designaciones numéricas, por ejemplo, pH, temperatura, tiempo, concentración y peso, incluidos los intervalos, son aproximaciones que típicamente pueden variar (+) o (-) en incrementos de 0,1, 1,0 o 10,0, según corresponda. Todas las designaciones numéricas pueden entenderse como precedidas por el término “alrededor”. Los reactivos descritos en la presente descripción son ilustrativos y equivalentes de tales pueden conocerse en la técnica.
La forma singular “un”, “un”, y “el” incluye referencias plurales a menos que el contexto lo indique de cualquier otra manera.
El término “que comprende” significa que cualquier elemento citado se incluye necesariamente y pueden incluirse opcionalmente otros elementos. “Consistiendo esencialmente en' significa que cualquier elemento citado está necesariamente incluido, los elementos que afectarían materialmente las características básicas y novedosas de los elementos enumerados están excluidos, y otros elementos pueden incluirse opcionalmente. “Que consiste de” significa que todos los elementos distintos de los enumerados están excluidos. Las modalidades definidas por cada uno de estos términos están dentro del alcance de esta invención.
Ciertos términos relacionados con la fórmula I se definen más abajo.
“Acilo” se refiere a -CO-alquilo, en donde alquilo es como se define aquí.
“Aroil” se refiere a -CO-arilo, en donde el arilo es como se define aquí.
“Alcoxi” se refiere a -O-alquilo, en donde alquilo es como se define aquí.
“Alquenilo” se refiere a un radical monovalente lineal de hidrocarburos o un radical monovalente ramificado de hidrocarburos que tiene el número de átomos de carbono indicados en el prefijo y que contiene al menos un doble enlace, pero no más de tres dobles enlaces. Por ejemplo, (C2 -C6) alquenilo incluye, etenilo, propenilo, 1,3-butadienilo y similares. El alquenilo puede sustituirse opcionalmente con sustituyentes, que incluyen, por ejemplo, deuterio (“D”), hidroxilo, amino, mono o di(Ci-C6) alquilamino, halo, C2-C6 éter de alquenilo, ciano, nitro, etinilo, C1-C6 alcoxi, C1-C6 alquiltio, -COOH, -CONH2, mono- o di(Ci-C6) alquilcarboxiamido, -SO2NH2, -OSO2-(Ci-C6) alquilo, mono o di(Ci-C6) alquilsulfonamido, arilo, heteroarilo, alquilo o heteroalquilsulfonioxi, y arilo o heteroarilsulfoniloxi.
“Alquilo” se refiere a un radical de hidrocarburo monovalente saturado lineal o un radical de hidrocarburo monovalente saturado ramificado que tiene el número de átomos de carbono indicados en el prefijo. (Ci-C6)alquilo puede sustituirse opcionalmente con sustituyentes, que incluyen, por ejemplo, deuterio (“D”), hidroxilo, amino, mono o di(Ci-C6) alquilamino, halo, C2-C6 éter de alquenilo, ciano, nitro, etenilo, etinilo, C1-C6 alcoxi, Ci -C6 alquiltio, -COOH, -CONH2, mono- o di(Ci-C6)alquilcarboxiamido, -SO2NH2, -OSO2-(Ci-C6)alquilo, mono o di(Ci-C6) alquilsulfonamido, arilo, heteroarilo, alquisulfoniloxi, heteroalquilsulfoniloxi, arilsulfoniloxi o heteroarilsulfoniloxi.
Como se usa en esta descripción, los prefijos (Ci-Cqq), Ci-qq y Ci-Cqq, en donde qq es un número entero de 2-20, tienen el mismo significado. Por ejemplo, (Ci-C6)alquilo, C1-6 alquilo, o C1-C6 alquilo incluye metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, 2-butilo, terc-butilo, pentilo, y similares. Para cada una de las definiciones en la presente descripción (por ejemplo, alquilo, alquenilo, alcoxi, etc.), cuando no se incluye un prefijo para indicar el número de átomos de carbono de cadena principal en una porción de alquilo, el radical o porción de este tendrá seis o menos átomos de carbono de cadena principal.
“Alquilamino” o mono-alquilamino se refiere a -NH-alquilo, en donde alquilo es como se define aquí.
“Alquinilo” se refiere a un radical monovalente de hidrocarburos lineal o un radical monovalente de hidrocarburos ramificado que tiene el número de átomos de carbono indicados en el prefijo y que contiene al menos un enlace triple, pero no más de dos enlaces triples. Por ejemplo, (C2 - C6)alquinilo incluye, etinilo, propinilo, y similares. El alquinilo puede sustituirse opcionalmente con sustituyentes, que incluyen, por ejemplo, deuterio (“D”), hidroxilo, amino, mono o di(Ci-C6)alquilamino, halo, C2-C6 éter de alquenilo, ciano, nitro, etenil, C1-C6 alcoxi, C1-C6 alquiltio, -COOH, -CONH2, mono- o di(Ci-C6)alquilcarboxiamido, -SO2NH2, -OSO2-(Ci- C6)alquilo, mono o di(Ci-C6)alquilsulfonamido, arilo, heteroarilo, alquilo o heteroalquilsulfoniloxi, y arilo o heteroarilsulfoniloxi.
“Arilo” se refiere a un radical monovalente monocíclico o aromático bicíclico de hidrocarburos de 6 a 10 átomos de anillo que se sustituye independientemente con uno a ocho sustituyentes, preferentemente uno, dos, tres, cuatro de cinco sustituyentes seleccionados de deuterio (“D”), alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, halo, nitro, ciano, hidroxilo, alcoxi, amino, acilamino, mono-alquilamino, di-alquilamino, haloalquilo, haloalcoxi, heteroalquilo, COR (donde R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilo-alquilo, fenilo o fenilalquilo), -(CR'R")n-COOR (donde n es un número entero de 0 a 5, R' y R” son independientemente hidrógeno o alquilo, y R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o fenilalquilo) o -(CR'R")n-CONRxRy (donde n es un número entero de 0 a 5, R' y R” son independientemente hidrógeno o alquilo, y Rx y Ry se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o fenilalquilo). En una descripción, Rx y Ry juntos es cicloalquilo o heterocicloil. Más específicamente, el término arilo incluye, pero no se limita a, fenilo, bifenilo, 1 -naftilo, y 2-naftilo, y las formas sustituidas de estos.
“Cicloalquilo” se refiere a un radical de hidrocarburo cíclico monovalente de tres a siete carbonos de anillo. El grupo cicloalquilo puede tener uno o más enlaces dobles y también puede sustituirse opcionalmente e independientemente con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados de alquilo, opcionalmente sustituido por, o -C(O)RZ (donde Rz es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, amino, mono-alquiloamino, di-alquiloamino, hidroxilo, alcoxi, o sustituido opcionalmente por fenilo). Más específicamente, el término cicloalquilo incluye, por ejemplo, ciclopropilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, fenilciclohexilo, 4-carboxiciclohexilo, 2-carboxamidociclohexenilo, 2-dimetilaminocarbonilo-ciclohexilo, y similares.
“Dialquilamino” o di-alquilamino se refiere a -N(alquil)2, en donde alquilo es como se define aquí.
“Heteroalquilo” se refiere a un radical alquilo como se define en la presente descripción con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de ciano, -ORW, -NRxRy y -S(O)pRz (donde p es un número entero de 0 a 2), con el entendimiento de que el punto de unión del radical heteroalquilo es a través de un átomo de carbono del radical heteroalquilo. Rw es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo, aralquilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, carboxamido, o mono o di-alquilcarbamoilo. Rx es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo o aralquilo. Rx es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo, aralquilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, carboxamido, mono- o di-alquilcarbamoilo o alquilsulfonilo. Rz es hidrógeno (siempre y cuando n sea 0), alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo, aralquilo, amino, mono-alquiloamino, di-alquiloamino, o hidroxialquilo. Los ejemplos representativos incluyen, por ejemplo, 2-hidroxietil, 2,3-dihidroxipropil, 2-metoxietil, benciloximetil, 2-cianoetil y 2-metilsulfonil-etil. Para cada uno de los anteriores, Rw, Rx, Ry y Rz pueden sustituirse además por amino, halo, fluoro, alquilamino, di-alquilamino, OH o alcoxi. Adicionalmente, el prefijo que indica el número de átomos de carbono (por ejemplo, C1-C10) se refiere al número total de átomos de carbono en la porción del grupo heteroalquilo exclusivo de las porciones ciano, -ORW, -NRxRy o - S(O)pRZ. En una descripción, Rx y Ry juntos es cicloalquilo o heterocicloil.
“Heteroarilo” se refiere a un radical monovalente monocíclico, bicíclico o tricíclico de anillos de 5 a 12 átomos que tiene al menos un anillo aromático que contiene uno, dos o tres anillos de heteroátomos seleccionados de N, O o S, los átomos del anillo restantes son C, con el entendimiento de que el punto de unión del radical heteroarilo estará en un anillo aromático. El anillo heteroarílico se sustituye opcionalmente de manera independiente con uno a ocho sustituyentes, preferentemente uno, dos, tres o cuatro sustituyentes, seleccionado de alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, halo, nitro, ciano, hidroxilo, alcoxi, amino, acilamino, mono-alquilamino, di-alquilamino, haloalquilo, haloalcoxi, heteroalquilo, -COR (donde R es hidrógeno, alquilo, fenilo o fenilalquilo, - (CR'R")n-COOR (donde n es un número entero de 0 a 5, R' y R” son independientemente hidrógeno o alquilo, y R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquil­ alquilo, fenilo o fenilalquilo), o - (CR'R")n-CONRxRy (donde n es un número entero de 0 a 5, R' y R” son independientemente hidrógeno o alquilo, y Rx y Ry son, independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, fenilo o fenilalquilo). En una descripción, Rx y Ry juntos es cicloalquilo o heterocicloil. Más específicamente, el término heteroarilo incluye, pero no se limita a: piridilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolil, triazolil, imidazolil, isoxazolilo, pirrolilo, pirazolilo, piridazinilo, pirimidinil, benzofuranilo, tetrahidrobenzofuranilo, isobenzofuranilo, benzotiazolil, benzoisotiazolilo, benzotriazolil, indolil, isoindolil, benzoxazolilo, quinolílico, tetrahidroquinolinilo, isoquinolilo, benzimidazolilo, benisoxazolilo o benzotienilo, indazolilo, pirrolopirilmidinilo, indolicinilo, pirazolopiridinilo, triazolopiridinilo, pirazolopirimidinilo, triazolopirimidinilo, pirrolotriazinilo, pirazolotriazinilo, triazolotriazinilo, pirazolotetrazinilo, hexaaza-indenilo, y heptaaza-indenilo y derivados de los mismos. A menos que se indique de cualquier otra manera, el arreglo de los heteroátomos dentro del anillo puede ser cualquier arreglo permitido por las características de unión de los átomos del anillo constituyente.
“Heterociclilo” o “cicloheteroalquilo” se refiere a un radical cíclico no aromático saturado o insaturado de anillo con 3 a 8 átomos en el que uno a cuatro átomos del anillo son heteroátomos seleccionados de O, NR (donde R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o fenilalquilo), P(=O)ORW, o S(O)p (donde p es un número entero de 0 a 2), los átomos restantes del anillo son C, en donde uno o dos átomos pueden ser opcionalmente reemplazable por un grupo carbonilo. El anillo de heterociclilo puede sustituirse opcionalmente de forma independiente con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados de alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, halo, nitro, ciano, hidroxilo, alcoxi, amino, mono-alquilamino, di-alquilamino, haloalquilo, haloalcoxi, -COR (donde R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o fenilalquilo), -(CR'R")n-COOR (n es un número entero de 0 a 5, R' y R” son independientemente hidrógeno o alquilo, y R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o fenilalquilo), o -(CR'R")n-CONRxRy (donde n es un número entero de 0 a 5, R' y R” son independientemente hidrógeno o alquilo, los Rx y Ry son, independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o fenilalquilo). Más específicamente el término heterociclilo incluye, pero no se limita a, piridilo, tetrahidropiranilo, N- metilpeperidin-3-ilo, N-metilpirrolidin-3-ilo, 2-pirrolidin-I-ilo, furilo, quinolilo, tienilo, benzotienilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofuranilo, 1,1-dioxo-hexahidro-1A6-tiopiran-4-ilo, tetrahidroimidazo[4,5- cjpiridinilo, imidazolinilo, piperazinilo, y piperidin-2-onilo y derivados de los mismos. El prefijo que indica el número de átomos de carbono (por ejemplo, C3 -C10) se refiere al número total de átomos de carbono en la porción del grupo cicloheteroalquilo o heterociclilo exclusivo del número de heteroátomos.
“Heteroacilo” se refiere a -CO-heteroalquilo, en donde heteroalquilo es como se define aquí.
“Heteroarilo” se refiere a -CO-heteroalquilo, en donde el heteroarilo es como se define aquí.
“R sulfoniloxi” se refiere a Rsui -S(=O)2-O- e incluye alquilsulfoniloxi, heteroalquilsulfoniloxi, cicloalquilsulfoniloxi, heterocicloilsulfoniloxi, arilsulfoniloxi y heteroarilsulfoniloxi, en donde Rsu es alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo respectivamente, y en donde alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo como se definen aquí. Los ejemplos de alquilsulfoniloxi incluyen Me-S(=O)2-O-, Et-S(=O)2-O-, CF3-S(=O)2-O- y similares, y ejemplos de arilsulfoniloxi incluyen:
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en donde Rar es H, metilo, o bromo.
“Sustituyentes” se refiere a, junto con los sustituyentes particularmente descritos en la definición de cada uno de los grupos anteriores, los seleccionados de: deuterio, -halógeno, -OR', - NR'R", -SR', -SiR'RMR'",-OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -CONR'R", -OC(O)NR'R", - NR"C(O)R', -NR'-C(O)NR"R'", -NR''C(O)2R', -NH-C(NH2)=NH, -NR'C(n h )=NH, -NH- C(NH2)=NR', -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R'', -NR'S(O)2R'', -CN, -NO2, -R', -N3, perfluoro(Ci-C4)alcoxi, y alquilo perfluoro(Ci-C4), en un número que varía de cero al número total de valencias abiertas en el radical; y donde R', R” y R'” se seleccionan independientemente de hidrógeno, C1-8 alquilo, C3-6 cicloalquilo, C2-8 alquenilo, C2-8 alquinilo, arilo y heteroarilo no sustituidos, (arilo no sustituido)-Ci-4 alquilo, y alquilo de ariloxi-C1-4 no sustituido, arilo sustituido con halógenos 1-3 , alquilo C1-8 no sustituido, grupos alcoxi C1-8 o grupos tioalcoxi C1-8, o grupos alquilo de arilo-Ci-4 no sustituidos. Cuando R' y R” se unen al mismo átomo de nitrógeno, pueden combinarse con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros. Por ejemplo, -NR'R" está destinado a incluir 1 -pirrolidinilo y 4-morfolinilo. Otros sustituyentes adecuados incluyen cada uno de los sustituyentes de arilo anteriores unidos a un átomo de anillo por un puente de alquileno de 1-4 átomos de carbono. Dos de los sustituyentes en los átomos adyacentes del arilo o anillo heteroarilo pueden reemplazarse opcionalmente con un sustituyente de la fórmula -T2 - C(O)—(CH2)q-U3-, en donde T2 y U3 son independientemente -NH-, -O-, -CH2- o un único enlace, y q es un número entero de 0 a 2. Alternativamente, dos de los sustituyentes en los átomos adyacentes del arilo o el anillo heteroarilo pueden reemplazarse opcionalmente con un sustituyente de la fórmula -A-(CH2V-B-, en donde A y B son independientemente CH2-, -O-, -NH-, -S-, -S(O)-, -S(O)2 -, - S(O)2NR'-, o un enlace único, y r es un número entero de 1 a 3. Uno de los enlaces únicos del nuevo anillo así formado puede reemplazarse opcionalmente con un enlace doble. Alternativamente, dos de los sustituyentes en los átomos adyacentes del arilo o anillo heteroarilo pueden reemplazarse opcionalmente con un sustituyente de la fórmula -(CH2)s-X5-(CH2)t -, en donde s y t son números enteros independientemente de 0 a 3, y X5 es -O-, -NR'-, -S-, -S(O)-,-S(O)2-, o -S(O)2NR'-. El sustituyente R' en - NR'- y -S(O)2NR'- se selecciona de hidrógeno o alquilo C1-6 no sustituido.
Ciertos compuestos usados en la presente descripción poseen átomos de carbono asimétricos (centros ópticos) o enlaces dobles; los compañeros de carrera, diasterómeros, isómeros geométricos, regioisómeros e isómeros individuales (por ejemplo, enantiómeros separados) están todos destinados a abarcarse dentro del alcance de la presente descripción. Los compuestos de la presente descripción también pueden contener proporciones no naturales de isótopos atómicos en uno o más de los átomos que constituyen tales compuestos. Por ejemplo, los compuestos pueden radiomarcarse con isótopos radiactivos, tales como por ejemplo, y sin limitación, tritio (3H), yodo- 125 (125I) o carbono-14 (14C). Todas las variaciones isotópicas de los compuestos de la presente descripción, ya sean radiactivas o no, pretenden abarcarse dentro del alcance de la presente descripción.
Se definen otros términos relacionados con esta invención más abajo.
“Administrar” o “administración de” un fármaco a un paciente (y equivalentes gramaticales de esta frase) se refiere a la administración directa, que puede ser administración a un paciente por un profesional médico o puede ser autoadministración, y/o administración indirecta, que puede ser el acto de recetar un fármaco. Por ejemplo, un médico que indica a un paciente que se autoadministra un fármaco y/o le proporciona una receta para un fármaco está administrando el fármaco al paciente.
“Angiogénesis” se refiere al crecimiento de nuevos vasos sanguíneos a partir de los vasos sanguíneos existentes.
“Agente antiangiogénico” se refiere a un fármaco o agente que puede inhibir la angiogénesis e incluye, sin limitación, un anticuerpo anti-VEGF, una trampa de VEGF, un anticuerpo anti-VEGFR, un inhibidor de VEGFR, o un equivalente biológico de cada uno de los mismos; talidomida o un derivado de talidomida; un inhibidor de D114-Notch; un agente perturbador vascular antitubulínico (VDA); un inhibidor de la angiopoyetina-Tie2; un inhibidor de la sintasa de óxido nítrico (NOS); un dendrímero de poliaminoácido catiónico; rapamicina (sirolimus) o un derivado de rapamicina (incluido, entre otros, everolimus y temsirolimus); una heparina de bajo peso molecular; un péptido SPARC (osteonectina); bevacizumab, Lucentis® ranibizumab (Roche), ramucirumab (Lilly), Zaltrap® aflibercept, trampa de VEGF (Regeneron), interleucina 17 (IL-17), o un equivalente biológico de cada uno de los mismos; DC 101; sunitinib; sorafenib; Votrient® pazopanib (GSK); Motesanib® AMG706 (Amgen); cediranib de Recentin® (AstraZeneca); Caprelsa® vandetanib (AstraZeneca); Vargatef® BIBF 1120 (Boehringer-Ingelheim); Brivanib® BMS-582664 (BMS); Carbozantinib® XL-184 (Exelixis); Axitinib AG-013736 (Pfizer); Tivozanib AV- 951 (Aveo, Astellas); Revlimid® lenalidomida (Celgene); Ácido 5,6-dimetilxantenona-4-acético (DMXAA); nadroparina, 2,5-dimetil-celecoxib; ciclofosfamida; el antagonista de Ca++/calmodulina ácido 4-{3,5-bis-[2-(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)-etil]-4,5-dihidropirazol-I-il}-benzoico (HBC); y tasquinimod (quinolina-3-carboxamida). Además, los agentes quimioterapéuticos convencionales tales como docetaxel, irinotecán, topotecán y temozolomida dosificados de una manera denominada “dosificación metronómica” (más frecuente que la administración estándar de dosis más bajas que los niveles de dosis estándar) son agentes antiangiogénicos (ver Wu y otros Cancer Chemother Pharmacol. 2011 Feb 3. [Publicación electrónica antes de la impresión]; Takano y otros J Neurooncol. 2010 Sep;99: 177-185, 2010; Merritt y otros Cancer Biol Ther. 8: 1596-1603, 2009; Sarmiento y otros Onkologie 31: 161-162, 2008; Kim y otros Oncol Rep. 16: 33-39, 2006; y Gille y otros J Dtsch Dermatol Ges. 3: 26-32, 2005).
“Equivalente biológico”, en referencia a un anticuerpo o un fragmento de este, se refiere a proteínas o péptidos que se unen al mismo epítopo, como el anticuerpo o fragmento de referencia.
“Cáncer” se refiere a tumores sólidos malignos de crecimiento potencialmente ilimitado, así como también a varios cánceres sanguíneos que pueden originarse a partir de células madre cancerosas en la médula ósea hipóxica, que pueden expandirse localmente por invasión y sistémicamente por metástasis. Los ejemplos de cánceres incluyen, entre otros, cáncer de la glándula suprarrenal, hueso, cerebro, mama, bronquios, colon y/o recto, vesícula biliar, tracto gastrointestinal, cabeza y cuello, riñones, laringe, hígado, pulmón, tejido neuronal, páncreas, próstata, paratiroidea, piel, estómago y tiroides. Otros ejemplos de cáncer incluyen: adenocarcinoma, adenoma, carcinoma de células basales, displasia cervical y carcinoma in situ, el sarcoma de Ewing, los carcinomas epidérmicos, tumor de células gigantes, glioblastoma multiforme, tumor de células pilosas, ganglioneuroma intestinal, tumor del nervio corneal hiperplásico, el carcinoma de células de islote, el sarcoma de Kaposi, leiomioma, leucemias, linfomas, carcinoide maligno, melanomas malignos, hipercalcemia maligna, tumor de hábito marfanoide, el carcinoma medular, carcinoma de piel metastásico, neuroma de la mucosa, síndrome mielodisplásico, mieloma, micosis fungoide, neuroblastoma, osteosarcoma, sarcoma osteogénico y de otro tipo, tumor ovárico, feocromocitoma, policitermia vera, tumor cerebral primario, tumor pulmonar de células pequeñas, el carcinoma de células escamosas tanto de tipo ulcerante como papilar, seminoma, sarcoma de tejidos blandos, retinoblastoma, rabdomiosarcoma, tumor de células renales o carcinoma de células renales, sarcoma de células del veticulo, y el tumor de Wilm. Los ejemplos de cánceres también incluyen astrocitoma, un tumor del estroma gastrointestinal (TEGI), un glioma o glioblastoma, un carcinoma de células renales (CCR), un carcinoma hepatocelular (CHC) y un cáncer neuroendocrino pancreático.
La “terapia de combinación” o “tratamiento de combinación” se refiere al uso de dos o más fármacos en la terapia, es decir, el uso de un profármaco activado por hipoxia como se describió en la presente descripción junto con uno o más fármacos antiangiogénicos usados para tratar el cáncer es una terapia de combinación. La administración en “combinación” se refiere a la administración de dos agentes (por ejemplo, un profármaco activado por hipoxia y un agente antiangiogénico para tratar el cáncer) de cualquier manera en la que los efectos farmacológicos de ambos se manifiestan en el paciente al mismo tiempo. Por lo tanto, la administración en combinación no requiere que se use una única composición farmacéutica, la misma forma de dosificación, o incluso se use la misma vía de administración para la administración de ambos agentes o que los dos agentes se administren exactamente al mismo tiempo. Por ejemplo, y sin limitación, se contempla que un agente antiangiogénico puede administrarse con un profármaco activado por hipoxia de acuerdo con la presente invención en terapia combinada.
“Enfermedad hiperproliferativa” se refiere a una enfermedad caracterizada por hiperproliferación celular (por ejemplo, una tasa anormalmente aumentada o cantidad de proliferación celular). Un cáncer es una enfermedad hiperproliferativa. Los ejemplos de enfermedades hiperproliferativas distintas de los tumores sólidos incluyen: pero no se limitan a: la angitis alérgica y la granulomatosis (enfermedad de Churg-Strauss), asbestosis, asma, gastritis atrófica, hiperplasia prostática benigna, penfigoide ampolloso, enfermedad celíaca, bronquitis crónica y enfermedad obstructiva crónica de las vías respiratorias, sinusitis crónica, Enfermedad de Crohn, neuropatías desmielinizantes, dermatomiositis, eccema, incluida la dermatitis atópica, enfermedades del tubo eustaquio, arteritis de células gigantes, rechazo del injerto, neumonitis por hipersensibilidad, vasculitis por hipersensibilidad (púrpura de Henoch-Schonlein), dermatitis irritante, anemia hemolítica inflamatoria, la neutropenia inflamatoria, enfermedad intestinal inflamatoria, la enfermedad de Kawasaki, esclerosis múltiple, miocarditis, miositis, pólipos nasales, enfermedades del conducto nasolacrimal, vasculitis neoplásica, la pancreatitis, pénfigo vulgar, glomerulonefritis primaria, la psoriasis, enfermedad periodontal, enfermedad renal poliquística, poliarteritis nodosa, síndrome de solapamiento de poliangitis, colangitis esclerosante primaria, artritis reumatoide, enfermedad del suero, adhesiones quirúrgicas, estenosis o reestenosis, escleritis, esclerodermia, estenosis de los conductos biliares, (del duodeno, intestino delgado, y dos puntos), silicosis y otras formas de neumoconiosis, diabetes tipo I, la colitis ulcerosa, proctitis ulcerosa, la vasculitis asociada a trastornos del tejido conjuntivo, la vasculitis asociada a deficiencias congénitas del sistema del complemento, la vasculitis del sistema nervioso central, y la granulomatosis de Wegener.
“Profármaco activado por hipoxia” se refiere a un fármaco que es menos activo o inactivo bajo la normoxia que bajo la hipoxia o la anoxia. Los profármacos activados por hipoxia incluyen fármacos que se activan por una variedad de agentes reductores y enzimas reductoras, que incluyen, entre otros, enzimas de transferencia de un solo electrón (tales como las reductasas del citocromo P450) y dos enzimas de transferencia de electrones (o transferencia de hidruros) (ver la patente de Estados Unidos Aplicación Publicación los números 2005/0256191, 2007/0032455 y 2009/0136521, y PCT Pub. Núm. 2000/064864, 2004/087075 y 2007/002931). Los profármacos activados por hipoxia descritos en la presente descripción son compuestos de fórmula I, que incluyen, entre otros, compuestos donde Z3, como se define por esa fórmula, es un resto de 2-nitroimidazol. Los ejemplos de profármacos activados por hipoxia particulares útiles en los métodos de la descripción incluyen, entre otros, TH-281, TH-302 y TH-308. Los métodos de síntesis, formulación y uso de TH-302 y otros compuestos de fórmula I se describen en PCT Pub. Núm. 2007/002931, 2008/083101, y 2010/048330, y aplicación PCT. Núm. US2011/042047.
“Fracción hipóxica” se refiere a la relación en un tumor, un segmento tumoral u otro cáncer, de células que contienen una presión parcial de oxígeno (pO2) de menos de o igual a 10 mm Hg sobre el número total de células en el tumor, segmento tumoral o cáncer. La fracción hipóxica puede expresarse en porcentaje multiplicando la fracción hipóxica por 100. “Fracción hipóxica aumentada” se refiere a, por ejemplo, al menos 2 %, al menos 3 %, al menos 4 %, al menos 5 %, al menos 8 %, al menos 10 %, al menos 15 %, al menos 20 % o al menos 25 % de aumento en la fracción hipóxica. Alternativamente, la fracción hipóxica y el aumento de la fracción hipóxica pueden determinarse mediante la correlación con un nivel de un marcador hipóxico. En esta modalidad, no se determina el número o porcentaje de células hipóxicas en un tumor, segmento tumoral u otro cáncer; en lugar de eso, el nivel de tal marcador hipóxico se usa para asignar una fracción hipóxica correspondiente al mismo.
“Paciente” o “sujeto” se refiere a mamíferos, particularmente humanos, pero también incluye animales de interés veterinario y de investigación, tales como simios, ganado, caballos, perros, gatos y roedores que padecen cáncer u otra enfermedad hiperproliferativa.
“Sal farmacéuticamente aceptable” se refiere a sales farmacéuticamente aceptables derivadas de una variedad de contraiones orgánicos e inorgánicos bien conocidos en la técnica que incluyen, a manera de ejemplo solamente, sodio, potasio, calcio, magnesio, amonio, y tetraalquilamonio, y cuando la molécula contiene una funcionalidad básica, sales de ácidos orgánicos o inorgánicos, tales como clorhidrato, bromhidrato, tartrato, mesilato, acetato, maleato y oxalato. Las sales adecuadas incluyen las descritas en Stahl y Wermuth (Eds.), Handbook of Pharmaceutical Salts Properties, Selection, and Use; 2002.
QnD o qnd se refiere a la administración del fármaco una vez cada n días. Por ejemplo, QD (o qd) se refiere a una administración diaria o una vez al día, Q2D (o q2d) se refiere a una administración una vez cada dos días, Q7D se refiere a una administración una vez cada 7 días o una vez a la semana, Q5D se refiere a la administración una vez cada 5 días.
“Reducción” de un síntoma o síntomas (y equivalentes gramaticales de esta frase) se refiere a disminuir la gravedad o frecuencia del(de los) síntomas, o la eliminación del(de los) síntomas.
“Recidivante o resistente” se refiere a un tipo de cáncer que es resistente al tratamiento con un agente, tal como un agente antiangiogénico, o responde al tratamiento con un agente pero reaparece con o sin ser resistente a ese agente.
TH-281 se refiere al compuesto de la fórmula:
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e incluye una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
TH-302 se refiere al compuesto de la fórmula:
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e incluye una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
TH-308 se refiere al compuesto de la fórmula:
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“Cantidad terapéuticamente efectiva” de un fármaco o un agente se refiere a una cantidad del fármaco o del agente que, cuando se administra a un paciente con cáncer u otra enfermedad hiperproliferativa, tendrá el efecto terapéutico previsto, por ejemplo, alivio, mejora, paliación o eliminación de una o más manifestaciones de cáncer u otra enfermedad hiperproliferativa en el paciente. Un efecto terapéutico no se produce necesariamente por la administración de una dosis, y puede ocurrir solo después de la administración de una serie de dosis.
Por lo tanto, una cantidad terapéuticamente efectiva puede administrarse en una o más administraciones.
“Tratamiento” o “tratamiento de” una afección o paciente se refiere a tomar etapas para obtener resultados beneficiosos o deseados, incluidos resultados clínicos. Para los propósitos de esta invención, los resultados clínicos beneficiosos o deseados incluyen, alivio o mejora de uno o más síntomas de cáncer que incluyen supervivencia condicional y reducción de la carga o volumen tumoral; disminución del alcance de la enfermedad; retraso o ralentización de la progresión de la enfermedad; mejora, paliación o estabilización del estado de la enfermedad; u otros resultados beneficiosos.
Métodos de tratamiento
En un aspecto, la presente descripción proporciona un método para tratar el cáncer que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un profármaco activado por hipoxia y una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente antiangiogénico a un paciente que necesita tal tratamiento para de esta manera tratar el cáncer. En una descripción, la terapia combinada se administra a un paciente que ha sido tratado previamente con un agente antiangiogénico, pero el cáncer está progresando a pesar de la terapia, o la terapia se ha interrumpido debido a la progresión del cáncer. En algunas descripciones, la administración del agente antiangiogénico usado en la terapia combinada se inicia desde al menos 24 horas hasta al menos 7 días antes de la administración del profármaco activado por hipoxia. En algunas descripciones, incluso períodos más largos intervienen entre el inicio del agente antiangiogénico y la primera administración del profármaco activado por hipoxia, que incluye dos semanas, un mes, seis semanas o más. Después de la primera administración del profármaco activado por hipoxia, el agente antiangiogénico y el profármaco activado por hipoxia pueden administrarse con un período de tiempo más corto o incluso sin intervenir, es decir, ambos pueden administrarse el mismo día.
En una descripción, el profármaco activado por hipoxia se selecciona del grupo que consiste en TH-281, TH-302 y TH-308. En la presente invención, el profármaco activado por hipoxia administrado es TH-302. En diversos aspectos, el TH-302 u otro profármaco activado por hipoxia se administra una vez al día, una vez cada 3 días, semanalmente o una vez cada 3 semanas. En una modalidad, el TH-302 u otro profármaco activado por hipoxia se administra por vía parenteral.
En un aspecto de la descripción el profármaco activado por hipoxia es TH-302, que se administra en una dosis diaria de aproximadamente 120 mg/m2 a aproximadamente 460 mg/m2. En algunos aspectos, la dosis diaria de TH-302 se administra en una dosis única durante 5 días consecutivos seguidos de 2 días sin administración de TH-302, es decir, un ciclo de tratamiento de una semana. Tal ciclo de 1 semana de tratamiento puede repetirse durante 1-3 ciclos adicionales, seguido de 1-3 semanas sin administración del fármaco, y este régimen de tratamiento puede repetirse una o varias veces. Cuanto menos frecuente sea la administración, mayores pueden ser las dosis diarias del profármaco activado por hipoxia administrado. En una modalidad, TH-302 u otro profármaco activado por hipoxia se administra una vez a la semana. En una modalidad, la cantidad terapéuticamente efectiva de TH-302 es una dosis semanal de aproximadamente 480 mg/m2 - a aproximadamente 670 mg/m2' es decir, 575 mg/m2. En otro aspecto de la descripción, la cantidad terapéuticamente efectiva de TH-302 es una dosis semanal de aproximadamente 240 mg/m2 administrada durante tres semanas de un ciclo de 4 semanas. En un aspecto, la cantidad terapéuticamente efectiva de TH-302 es una dosis diaria de aproximadamente 240 mg/m2 a aproximadamente 480 mg/m2 administrada en los días 1 y 8 de un ciclo de 3 semanas.
En varios aspectos de los métodos de la descripción, el agente antiangiogénico se selecciona del grupo que consiste en bevacizumab (Avastin); pazopanib (Votrient); sorafenib (Nexavar); y sunitinib (Sutent). En varias modalidades, el cáncer es un cáncer del cerebro, el tracto gastrointestinal, el riñón, el hígado o el páncreas. En varias modalidades, el cáncer es un astrocitoma, un tumor del estroma gastrointestinal (TEGI), un glioma o glioblastoma, un carcinoma de células renales (CCR), un carcinoma hepatocelular (CHC) o un cáncer neuroendocrino pancreático.
De acuerdo con algunos aspectos de los métodos de la descripción, cuando a un paciente se le administra por primera vez un profármaco activado por hipoxia en combinación con un agente antiangiogénico, el agente antiangiogénico se administra primero, y el profármaco activado por hipoxia no se administra hasta que el agente antiangiogénico ha tenido tiempo para ejercer su efecto antivascular y aumento de la hipoxia en (aumento de la fracción hipóxica del) tumor. En algunas descripciones, el agente antiangiogénico se administrará una semana antes de que se administre el profármaco activado por hipoxia, tal como TH-302. En otras descripciones, el agente antiangiogénico se administra al menos un día antes, 3 días antes, 5 días antes o 42 días antes de que se administre un profármaco activado por hipoxia tal como TH-302. Típicamente, habrá administraciones adicionales del profármaco activado por hipoxia y el agente antiangiogénico, y para estas administraciones posteriores de los dos fármacos (cada “ciclo” de terapia), el retraso entre la administración del agente antiangiogénico y la siguiente administración del profármaco activado por hipoxia, no es crítico, porque el agente antiangiogénico ya ha aumentado la hipoxia en el tumor. En una descripción, TH-302 u otro profármaco activado por hipoxia se administra al menos 2 horas antes que el otro agente en estos segundos ciclos y posteriores de terapia de acuerdo con los métodos de la descripción. Véase PCT Pub. Núm.
2010/048330. En otros aspectos, de los métodos de la descripción, la primera (y/o una o más posteriores) administración(es) del profármaco activado por hipoxia ocurre el mismo día que una administración del agente antiangiogénico.
En una descripción, el cáncer del paciente tratado es un cáncer metastásico o un cáncer resistente y/o recidivante que es resistente al tratamiento de primera, segunda o tercera línea. En otra descripción, el tratamiento es un tratamiento de primera, segunda o tercera línea. Como se usa en la presente descripción, la frase “primera línea” o “segunda línea” o “tercera línea” se refiere al orden de tratamiento recibido por un paciente. Los regímenes de tratamiento de primera línea son tratamientos administrados primero, mientras que el tratamiento de segunda o tercera línea se administra después de la terapia de primera línea o después del tratamiento de segunda línea, respectivamente. Por lo tanto, el tratamiento de primera línea es el primer tratamiento para una enfermedad o afección. En pacientes con cáncer, el tratamiento primario puede ser cirugía, quimioterapia, radioterapia o una combinación de estas terapias. El tratamiento de primera línea también se refiere para los expertos en la técnica como terapia primaria o tratamiento primario. Típicamente, a un paciente se le administra un régimen de quimioterapia posterior porque el paciente no mostró un resultado clínico positivo o solo mostró una respuesta subclínica a la terapia de primera línea, o el tratamiento de primera línea se ha detenido.
Se apreciará, en vista de esta descripción, que los resultados del tratamiento mejorados logrados mediante la práctica de ciertos métodos de la invención derivan del cáncer que tiene una fracción hipóxica aumentada en el momento de la primera administración del profármaco activado por hipoxia, como resultado de la administración inicial del agente antiangiogénico, en comparación con la fracción hipóxica del mismo cáncer en el caso en el que el profármaco activado por hipoxia se administra primero o se administra antes del momento en que los efectos antivasculares del antiangiogénico se manifiestan en el tumor.
En otro aspecto, los métodos de tratamiento de la presente descripción se usan para tratar enfermedades hiperproliferativas distintas del cáncer.
Los métodos de preparación de y composiciones farmacéuticas de profármacos activados por hipoxia, y otros métodos para tratar el cáncer mediante la administración de varios profármacos activados por hipoxia de la fórmula I se describen en Duan y otros, J. Med. Chem. 2008, 51, 2412-2420 y PCT Pub. Núm. 2007/002931, 2008/083101 y 2010/048330. Otros métodos para tratar cánceres, que pueden usarse en combinación con los compuestos de la presente invención, son conocidos por un experto en la técnica, y se describen, por ejemplo, en las descripciones de productos que se encuentran en la edición actual de 2010 o más de la Medical's Desk Reference, Medical Economics Company, Inc., Oradell, NJ; Goodman and Gilman's The pharmacological basis of therapeutics., Eds. Hardman y otros, McGraw-Hill. Nueva York. (EE. UU.) 2011, 12.a edición, y en publicaciones de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos y las Directrices de la NCCN (Red Nacional Integral del Cáncer). Tales métodos pueden ser modificados apropiadamente por un experto en la técnica, en vista de esta descripción, para practicar el tratamiento de la presente invención.
En una modalidad, el TH-302 se proporciona en viales de 100 mg, liofilizados y disueltos en D5W y administrados por vía intravenosa (i.v.) durante aproximadamente 30 - 60 minutos a través de una bomba de infusión. El volumen de infusión depende de la dosis total administrada (en mg) durante la infusión. Si se infunde menos de aproximadamente 1000 mg, se usan para la infusión aproximadamente 500 cc de D5W. Si la dosis total es mayor que aproximadamente 1000, se usan aproximadamente 1000 cc de D5W para la infusión.
Los compuestos de la invención se describen ahora en el contexto de terapias combinadas que incluyen agentes antiangiogénicos particulares.
Tratamiento combinado con bevacizumab
En un aspecto de la descripción, el profármaco activado por hipoxia es TH-302, que se administra por vía intravenosa a lo largo de aproximadamente 30 - a aproximadamente 60 minutos en dosis de aproximadamente 240 mg/m2 a aproximadamente 480 mg/m2 administradas en la pauta de la semana Q2 (una vez cada 2 semanas) después de la cirugía, para un cáncer de cerebro, y el agente antiangiogénico es bevacizumab, que se administra en la dosis estándar de 10 mg/kg una vez por vía i.v. cada 2 semanas. Este aspecto js es particularmente útil en el tratamiento del glioblastoma, incluido el glioblastoma recurrente, incluido el glioblastoma recurrente que se ha tratado previamente con bevacizumab u otro agente antiangiogénico. Otros cánceres que se prevé tratar incluyen el cáncer colorrectal metastásico, donde las dosis estándar de bevacizumab son de 5 mg/kg o 10 mg/kg cada 2 semanas en combinación con un tratamiento intravenoso basado en 5-FU; cáncer de pulmón, que incluye, entre otros, cáncer de pulmón no microcítico no escamoso; donde la dosis estándar es de 15 mg/kg una vez cada 3 semanas en combinación con carboplatino y paclitaxel; cáncer de mama, incluido el cáncer de mama metastásico, donde la dosis estándar es de 10 mg/kg una vez cada 2 semanas en combinación con paclitaxel; y el carcinoma de células renales, incluidos, entre otros, el carcinoma de células renales metastásico. En cada uno de estos casos, el cáncer puede incluir un cáncer que recidivó o progresó después de un tratamiento previo con bevacizumab u otro agente antiangiogénico. Opcionalmente, el estado de hipoxia puede comprobarse mediante el uso de aproximadamente 500 mg/m2 de clorhidrato de pimonidazol (hipoxiprobe-1) administrado por vía i.v.
Tratamiento combinado con pazopanib
En una modalidad, el profármaco activado por hipoxia TH-302, se administra por vía intravenosa a lo largo de aproximadamente 30 minutos en dosis de aproximadamente 240 mg/m2, de aproximadamente 340 mg/m2, de aproximadamente 480 mg/m2 o aproximadamente 575 mg/m2 administrados una vez a la semana o como 1 semana de descanso seguido de 3 semanas de tratamiento o 3 semanas de descanso seguido de 1 semana de descanso, y el agente antiangiogénico es pazopaning, que se administra en la dosis de monotorepia completa de 800 mg (oralmente) p.o una vez al día. Por lo tanto, en una modalidad de la invención, el pazopanib se administra por primera vez, y después de una semana de terapia, el profármaco activado por hipoxia, t H-302, se administra por primera vez una semana más tarde en un calendario semanal o tres de cuatro semanas. En otra modalidad de la invención, el pazopanib y TH-302 se administran por primera vez juntos, con la terapia con TH-302 que se administra en una pauta semanal o tres de cuatro semanas. Otras dosis adecuadas de pazopanib en este calendario incluyen 400 mg una vez al día y 200 mg una vez al día. Este régimen de tratamiento puede administrarse de acuerdo con la invención a pacientes con carcinoma de células renales (CCR), sarcoma, cáncer pancreático, que incluye, entre otros, tumores neuroendocrinos pancreáticos u otros cánceres de tumor sólido.
Tratamiento combinado con sorafenib
En una modalidad, el profármaco activado por hipoxia TH-302, se administra en los días 8, 15 y 22, de los ciclos de 28 días, y el agente antiangiogénico es sorafenib, que se administra por vía oral sin alimentos en los días 1-28 de esos ciclos. En esta modalidad, se pueden tratar cánceres de tumor sólido avanzado, que incluyen, entre otros, el carcinoma de células hepáticas (CHC) y el CCR. El sorafenib se administra a, por ejemplo, 200 mg por vía oral dos veces al día (bid, dosis diaria total de 400 mg en dos dosis diarias) los días 1-28, y TH-302 puede administrarse a aproximadamente 240 mg/m2 i.v. (por ejemplo, en una infusión de 30 a 60 minutos) los días 8, 15 y 22, en ciclos de 28 días. Otras dosis adecuadas de sorafenib en este calendario incluyen 400 mg por vía oral dos veces al día, 400 mg por vía oral una vez al día (QD) y 400 mg por vía oral una vez cada dos días. La dosis de sorafenib puede reducirse a 400 mg una vez al día o una vez cada dos días para controlar la toxicidad relacionada con el tratamiento. Otras dosis adecuadas de TH-302 en esta pauta incluyen aproximadamente 180, aproximadamente 340 y aproximadamente 480 mg/m2 i.v.
Tratamiento combinado con sunitinib
En una modalidad, el profármaco activado por hipoxia TH-302, se administra en los días 8, 15 y 22, de ciclos de 42 días, y el agente antiangiogénico es sunitinib, que se administra 50 mg por vía oral, diariamente, los días 1 a 28 y 2 semanas de descanso en el mismo ciclo de 42 días. TH-302 puede administrarse a aproximadamente 240 mg/m2 i.v. (por ejemplo, en una infusión de 30 a 60 minutos) en los días 8, 15 y 22, ciclos de cada 42 días. Otras dosis adecuadas de t H-302 en este esquema incluye aproximadamente 120, aproximadamente 180, aproximadamente 340 y aproximadamente 480 mg/m2 i.v. En varias modalidades, esta terapia combinada de la invención se administra a un paciente seleccionado del grupo que consiste en CCR, que incluye CCR avanzado, cáncer gastrointestinal, que incluye, pero no se limita a, tumor estromal gastrointestinal (TEGI) y cáncer pancreático, que incluye tumor neuroendocrino pancreático.
En una modalidad, el agente antiangiogénico es una sal farmacéuticamente aceptable de sunitinib. En una modalidad, el sunitinib o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra una vez al día (QD). En una modalidad, la administración de la sunitinib o la sal farmacéuticamente aceptable de la misma se inicia al menos aproximadamente 7 días antes de administrar TH-302. En una modalidad, el sunitinib o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra durante aproximadamente 1 semana a aproximadamente 6 semanas antes de administrar el profármaco activado por hipoxia. En una modalidad, el sunitinib o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra durante aproximadamente 3 semanas a aproximadamente 1 año. En una modalidad, la cantidad terapéuticamente efectiva de sunitinib o la sal farmacéuticamente aceptable de la misma es una dosis diaria de aproximadamente 50 mg. En una modalidad, la cantidad terapéuticamente efectiva de sunitinib o la sal farmacéuticamente aceptable de la misma está en una cantidad seleccionada del grupo de aproximadamente 25 mg, aproximadamente 37,5 mg, aproximadamente 62,5 mg, o aproximadamente 75 mg. En una modalidad, el sunitinib o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra por vía oral.
Marcadores hipóxicos
En varias modalidades de la descripción, se usa un marcador de hipoxia (también denominado en la presente descripción como un “biomarcador”) para seleccionar a los pacientes para el tratamiento y/o para identificar a los pacientes que responden (o no responden) al tratamiento. Los marcadores de hipoxia se han desarrollado en el curso de estudios que demuestran que la hipoxia promueve fenotipos de tumor sólido más agresivos y se asocia con la resistencia a la radiación y muchas quimioterapias, así como también con la posibilidad de invasión tumoral y una mala supervivencia de los pacientes. En particular, las células con pO2 <10 mm Hg resisten el efecto ionizante de la radioterapia y el efecto citotóxico de la quimioterapia. Los focos necróticos hipóxicos con células tumorales pseudoempalizadas son una de las características que definen el glioblastoma (Gb M), por ejemplo. Por lo tanto, se han ideado una variedad de métodos para evaluar el grado de hipoxia en xenoinjertos y tumores de pacientes, y, de acuerdo con la invención, estos métodos, modificados y practicados adecuadamente como se describió en la presente descripción, se usan en ciertas modalidades de los métodos de la descripción para seleccionar pacientes y evaluar la respuesta a la terapia. En general, la descripción proporciona métodos para identificar a los pacientes adecuados para el tratamiento con un profármaco activado por hipoxia en el que se usa un marcador de hipoxia para identificar si el cáncer de un paciente es hipóxico y, si es así, entonces el paciente recibe tratamiento con un profármaco activado por hipoxia, es decir, cuanto mayor sea el grado de hipoxia, mayor será la probabilidad de que el paciente responda al tratamiento con un profármaco hipoxia activado. Los expertos en la técnica apreciarán, en vista de esta descripción, que estos métodos son útiles en todos los cánceres.
Tradicionalmente, el estándar de oro para medir la hipoxia ha sido el uso de una sonda polarográfica sensible al oxígeno, que proporciona una medición directa de la tensión de oxígeno del tejido. Sin embargo, este método tiene limitaciones, tales como su incapacidad para diferenciar entre focos viables y necróticos, la inaccesibilidad de muchos tejidos tumorales, incluidos los asociados con neoplasias malignas hematológicas de la médula ósea, y la falta de un medio práctico para aplicar la técnica a gran escala. El pimonidazol y EF5, ambos compuestos 2-nitroimidazol, son marcadores de hipoxia que, a través de la identificación inmunohistoquímica de los aductos de proteína-pimonidazol o EF5, pueden dar una estimación fiable de la hipoxia radiobiológicamente relevante. El oxígeno molecular compite con la reducción de equivalentes de manera que la unión al pimonidazol (y EF5) se inhibe efectivamente a concentraciones de oxígeno por encima de 14 micromolar. Este método identifica de forma fiable células hipóxicas viables específicamente (las células necróticas no pueden metabolizar pimonidazol o EF5).
Otros marcadores hipóxicos que se han identificado en estudios preclínicos que son adecuados para su uso de acuerdo con los métodos de la invención incluyen marcadores GLUT-1, HIF-1a, CA-IX, LDH-A, osteopontina, VEGF y microARN, que incluyen, entre otros, miR-210. Cada una de estas proteínas o ARN está regulada al alza en la hipoxia, y pueden detectarse mediante biopsia tumoral. Sin embargo, con mayor comodidad, algunos de estos marcadores, es decir, marcadores de CA-IX LDH-A, osteopontina, VEGF y microARN, incluidos, entre otros, miR-210, serán detectables en la sangre, suero o plasma de un paciente, lo que permitirá que se use un simple análisis de sangre, en lugar de una biopsia tumoral, para seleccionar pacientes para la terapia profármaco activada con hipoxia. Además, los estudios han examinado la relación espacial entre la hipoxia tumoral evaluada por inmunohistoquímica y autoradiografía e imágenes de PET con [18F]-FDG y [18F]-FMISO, y estos compuestos y marcadores de PET similares, tales como [18F]-EF5, [18F]-FAZA y [18F]-HX4 pueden emplearse de acuerdo con los métodos de la invención. Trazadores de PET tales como Cobre(II)-diacetil-di(N4-metiltiosemiarbazona) (Cu-ATSM) marcados con un isótopo emisor de positrones de cobre [60Cu], [61Cu], [62Cu]o [64Cu], y [68Ga]-l,4,7-Triazociclononano-I,4,7-ácido triacético-2-nitroimidazol-N-etilamina (68Ga- NOTA-NI) y [68Ga]-isotiocianatobenciM,4,7-triazociclononano-I,4,7-ácido triacético-2-nitroimidazol-N-etilamina (68Ga-SCN-NOTA-NI) pueden emplearse de acuerdo con los métodos de la invención. Además de la autoradiografía y la obtención de imágenes por TEP, la RM o el EPRI también se pueden usar para detectar la hipoxia (es decir, para medir la fracción hipóxica de un tumor o de cualquier otra manera para proporcionar una medición de la hipoxia en el cáncer). En particular, la RM dinámica realzada con contraste (RM-DCE), la RM dependiente del nivel de oxígeno en sangre (RM-BOLD) o la RM ponderada por difusión (RM-DW) pueden usarse para identificar cánceres hipóxicos y, por lo tanto, identificar a los pacientes ideales para el tratamiento con profármacos activados por hipoxia.
El Hipoxyprobe®-1 (clorhidrato de pimonidazol, comercializado por Hypoxyprobe, Inc.) cuando se administra, ya sea por vía i.v. u oral, se distribuye a todos los tejidos del cuerpo, incluido el cerebro, pero solo forma aductos con proteínas en aquellas células que tienen una concentración de oxígeno inferior a 14 micromolar (equivalente a un pO2 de 10 mm Hg a 37 grados Celsius). Hypoxyprobe-1Mabl es un anticuerpo monoclonal IgGI de ratón que detecta los aductos proteicos de la Hypoxyprobe-1 en células hipóxicas. Este reactivo se añade típicamente a cada muestra de tejido. Los reactivos de anticuerpos secundarios cromogénicos o fluorescentes se usan luego de acuerdo con la invención para revelar dónde se han formado los aductos Hypoxyprobe-1 en el tejido hipóxico.
Los expertos en la técnica apreciarán, en la contemplación de esta descripción, que estos métodos también pueden usarse de acuerdo con la descripción para determinar si un agente antiangiogénico ha tenido suficiente tiempo para actuar en un paciente tratado con este para aumentar la fracción hipóxica de un tumor y así identificar cuando el paciente está listo para ser tratado primero con un profármaco activado por hipoxia. En esta descripción, un aumento de la fracción hipóxica, según se identifica por uno de los métodos anteriores, indica que puede iniciarse la administración del profármaco activado por hipoxia.
Además, estos métodos pueden usarse para identificar a los pacientes que responden a la terapia con un profármaco activado por hipoxia, porque la fracción hipóxica de los tumores en tales pacientes debe disminuir con el tiempo, ya que el profármaco activado por hipoxia mata las células en la fracción hipóxica.
Además de estos marcadores de hipoxia, hay otros marcadores que pueden usarse para seleccionar pacientes para la terapia profármaco activada por hipoxia. Los profármacos activados por hipoxia de la invención definida por la fórmula I se activan por las reductasas, por lo que las biopsias o análisis de sangre que muestran que un paciente tiene niveles más altos de una reductasa activadora, tal como POR (P450 oxido-reductasa), MTRR (metionin sintasa reductasa) y/o NOS (óxido nítrico sintasa), demuestran que un paciente es más propenso a responder a la terapia con profármacos activadas por hipoxia. Además, el daño de ADN inducido por estos profármacos activados por hipoxia es reparado por el sistema HDR (también conocido como HR), y cuanto menores sean los niveles de las proteínas en este sistema, incluidos, entre otros, BRCA, FANC, XPF (también conocido como ERCC4), XRCC2 y/o Xr CC3 en la biopsia de sangre o tumor de un paciente, más probable es que el paciente responda a la terapia con profármacos activadas por hipoxia que infligen daños en el ADN que es reparado por este sistema.
Por lo tanto, en otro aspecto, la presente descripción proporciona un método para determinar que un paciente con cáncer es probable o improbable que sea adecuado para un tratamiento que comprende la administración de un profármaco activado por hipoxia, el método que comprende:
determinar la fracción hipóxica en una muestra de cáncer aislada del paciente con cáncer, incluir opcionalmente a un paciente con cáncer tratado con un agente antiangiogénico,
comparar la fracción hipóxica con un nivel predeterminado de la fracción hipóxica,
en donde una fracción hipóxica aumentada en comparación con el nivel predeterminado indica que el paciente con cáncer es probable que sea adecuado para el tratamiento que comprende administrar el profármaco activado por hipoxia, opcionalmente en combinación con un agente antiangiogénico, y
una fracción hipóxica similar o disminuida en comparación con el nivel predeterminado indica que el paciente con cáncer es poco probable que sea adecuado para el tratamiento que comprende administrar el profármaco activado por hipoxia.
Como se usa en la presente descripción, “un paciente con cáncer probable o improbable adecuado para un tratamiento” se refiere a un paciente con cáncer que se ha sometido, se está sometiendo o podría someterse al tratamiento. Como se usa en la presente descripción, “adecuado para un tratamiento” significa que es probable que el paciente muestre uno o más resultados clínicos convenientes en comparación con los pacientes que tienen la misma enfermedad y que reciben el mismo tratamiento pero que poseen una característica diferente que está en consideración para el propósito de la comparación. En una descripción, un resultado clínico más conveniente es una posibilidad relativamente mayor de respuesta tumoral favorable, tal como reducción de la carga tumoral. En otra descripción, un resultado clínico más conveniente es una supervivencia global relativamente más larga. En otra descripción, un resultado clínico más conveniente es una supervivencia libre de progresión relativamente más larga o el tiempo hasta la progresión del tumor. En otra descripción, un resultado clínico más conveniente es la supervivencia libre de enfermedad relativamente más larga. En otra modalidad, un resultado clínico más conveniente es la eliminación, o el retraso en, la recurrencia del tumor. En otra descripción, un resultado clínico más conveniente es la eliminación o disminución de la metástasis. En otra descripción, un resultado clínico más conveniente es un menor riesgo relativo. En otra modalidad, un resultado clínico más conveniente es toxicidad o efectos secundarios relativamente reducidos. En algunas descripciones, se logra más de un resultado clínico. En una descripción, un paciente que posee una característica puede exhibir uno o más resultados clínicos convenientes pero simultáneamente exhibir uno o más resultados clínicos menos convenientes. Los resultados clínicos se consideran entonces de forma colectiva, y se tomará una decisión sobre si el paciente es adecuado para la terapia en consecuencia, teniendo en cuenta la situación específica del paciente y la relevancia de los respectivos resultados clínicos. En algunas descripciones, la supervivencia libre de progresión o la supervivencia global se ponderan más fuertemente que la respuesta tumoral en dicha toma de decisiones.
En una descripción, la fracción hipóxica predeterminada es la fracción hipóxica de una muestra de cáncer que se toma de un paciente con cáncer antes del tratamiento con cualquier agente anticancerígeno, que incluye, entre otros, un agente antiangiogénico.
La presente descripción proporciona un método para determinar que el paciente con cáncer es poco probable que sea adecuado para el tratamiento con un profármaco activado por hipoxia; en esta modalidad, el método revela que el cáncer en el paciente se caracteriza por una fracción hipóxica pequeña o inexistente.
La presente descripción proporciona un método para determinar que el paciente con cáncer es probable que sea adecuado para el tratamiento con un profármaco activado por hipoxia. En una descripción, el método comprende además administrar un profármaco activado por hipoxia después de determinar que es probable que el paciente responda favorablemente al tratamiento. En una descripción, el profármaco activado por hipoxia es TH-281, TH-302 o TH-308. En la invención, el profármaco activado por hipoxia es TH-302. En diversos aspectos de la descripción, el TH-302 se administra una vez al día, una vez cada 3 días, una vez a la semana o una vez cada 3 semanas, opcionalmente seguido de una semana de ausencia de tratamiento. En otra modalidad, el TH-302 se administra parenteralmente. En un aspecto de la descripción, el uso comprende además administrar al paciente con cáncer TH-302 u otro profármaco activado por hipoxia en una dosis diaria de aproximadamente 120 mg/m2 a aproximadamente 460 mg/m2. Otras dosis, frecuencias de dosificación y períodos de administración de TH-302 u otro profármaco activado por hipoxia, como se describe en la presente descripción, también son útiles en varios aspectos de la descripción.
En varias descripciones, el agente antiangiogénico es bevacizumab, sunitinib, pazopanib o sorafenib. Los métodos de tratamiento realizados como se describió anteriormente se emplean para tratar al paciente con cáncer como se identificó anteriormente.
En varias descripciones, el cáncer es un cáncer metastásico o un cáncer resistente al tratamiento de primera, segunda o tercera línea, uno de los cuales puede ser opcionalmente un tratamiento con un agente antiangiogénico.
En una descripción, el profármaco activado por hipoxia es seleccionado del grupo que consiste en TH-281, TH-302 y TH-308. En una descripción, el valor predeterminado de la fracción hipóxica es la fracción hipóxica de la misma muestra de cáncer o similar de la misma muestra de cáncer o de un paciente diferente (que incluye, entre otros, valores predeterminados determinados por estudios de múltiples pacientes o poblaciones de pacientes). En una descripción, el valor predeterminado se determina mediante el uso de una muestra de cáncer de un paciente o pacientes que no han sido tratados con el agente antiangiogénico.
La fracción hipóxica puede determinarse mediante el uso de una variedad de sondas y métodos conocidos, como se discutió anteriormente. Tales métodos pueden incluir una etapa de aislamiento de una muestra de cáncer y tinción con una sonda química de hipoxia tal como hipoxiprobe-1 (pimonidazol), EF5 u otro derivado de 2-nitroimidazol, seguido de inmunohistoquímica o puede incluir alternativamente una etapa de tomar una muestra de sangre, suero o plasma de un paciente y medir el nivel de un marcador hipóxico contenido en este. Por ejemplo, el nivel de HIF-la o anhidrasa carbónica puede medirse para determinar un valor de fracción hipóxica. Los métodos para identificar estos productos de genes son conocidos por un experto en la técnica. Otros marcadores hipóxicos adecuados se describen anteriormente. Otros métodos incluyen el uso de electrodos de oxígeno, con o sin aislamiento de la muestra de cáncer, para medir los niveles de oxígeno. Como se usa en la presente descripción, “aislar” se refiere a obtener materiales biológicos o celulares de un paciente.
La presente invención que se ha descrito en resumen y en detalle, se ilustra en los siguientes ejemplos.
Ejemplos
Ejemplo 1.A. La hipoxia inducida por sunitinib en tumores de ratones desnudos portadores del xenoinjerto 786-0.
Para medir la extensión de la hipoxia tumoral e ilustrar los métodos para aumentar la fracción hipóxica de un tumor con un agente antiangiogénico, para hacer que el tumor sea más susceptible al tratamiento con un profármaco activado por hipoxia, se aleatorizaron ratones desnudos portadores de tumores de xenoinjerto 786-0 CCR en 3 grupos, vehículo (8 ratones), sunitinib (Sutent, Pfizer) 20 mg/kg y 40 mg/kg, QDx5, oral respectivamente (6 ratones cada uno). Se administró pimonidazol setenta y una horas después de la última administración de sunitinib. Se administró Hoechst 33342 1 hora después de administrar pimonidazol. Alrededor de un minuto después de administrar e1Hoechst 33342, los animales se sacrificaron y se recolectaron los tejidos. Con base en la evaluación microscópica de los tejidos recogidos, se observó un aumento dependiente de la dosis de la hipoxia y una disminución de la perfusión. Mediante análisis morfométrico, la fracción hipóxica en el tumor del xenoinjerto 786-0 fue de 1,6 ± 0,9 % con 20 mg/kg y 17,2 ± 0,9 % con 40 mg/kg, en comparación con 1,4 ± 0,9 % con vehículo. Se observó un aumento significativo de la fracción hipóxica cuando se administraron 40 mg/kg de sunitinib. El tumor CCR 786-0 es un tumor bien vascularizado caracterizado por la tinción con CD31 y Hoechst con un compartimiento hipóxico inicial relativamente pequeño (<5 % de volumen) en los tumores de xenoinjerto. Aun así, sunitinib indujo un aumento dependiente de la dosis en el volumen de hipoxia tumoral y una disminución correspondiente en la vasculatura funcional en el tumor de CCR.
Ejemplo 1.B. hipoxia inducida por sunitinib en tumores de ratones desnudos portadores del xenoinjerto H460
Para medir la extensión de la hipoxia tumoral e ilustrar los métodos para aumentar la fracción hipóxica de un tumor con un agente antiangiogénico, para hacer que el tumor sea más susceptible al tratamiento con un profármaco activado por hipoxia, en ratones desnudos portadores de tumores de xenoinjerto de cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) H460, se administró por vía intraperitoneal sunitinib en dosis de 20 mg/kg y 40 mg/kg, QDx5, respectivamente (5 ratones cada uno) y se compararon con los ratones tratados con vehículo (5 ratones). El pimonidazol y Hoechst 33342 se administraron subsecuentemente, y los animales se sacrificaron como se describió anteriormente, y los resultados demostraron nuevamente un aumento dependiente de la dosis en la hipoxia y disminución en la perfusión. El porcentaje de fracción hipóxica en el tejido recogido se analizó mediante morfometrías. El tumor de CPNM (H460) muestra una fracción hipóxica inicial del 7 %. El sunitinib indujo un aumento dependiente de la dosis en el volumen de la hipoxia tumoral (24 ± 3,2 % con 40 mg/kg frente a 7,3 ± 3,8 %, con Vehículo, p<0,05) y una disminución correspondiente en la microvasculatura tumoral.
Ejemplo 1.C. de hipoxia inducida por sorafenib en tumores de ratones desnudos portadores de xenoinjerto de CCR 786-0
Se realizaron demostraciones similares en el CCR 786-0 mediante el uso de otro agente antiangiogénico, sorafenib (Nexavar® sorafenib). Se administraron por vía oral 20 mpk (mgs por kilogramo) y 40 mpk de sorafenib una vez al día durante 7 días. El pimonidazol se administró 3 horas después de la última administración de sorafenib. Se administró Hoechst 33342 1 h después de administrar pimonidazol. Alrededor de un minuto después de administrar e1Hoechst 33342, los animales se sacrificaron y se recolectaron los tejidos. El tumor 786-0 (CCR) muestra una fracción hipóxica inicial del 0,8 %. El sorafenib indujo un aumento dependiente de la dosis en el volumen de la hipoxia tumoral: 0,8 ± 0,2 % con el vehículo; 3,5 ± 1,6 % con la administración de 20 mg/kg de sorafenib y 10 ± 2,5 % con la administración de 40 mg/kg de sorafenib. Se observó un aumento significativo del volumen de hipoxia en el grupo tratado con 40 mg/kg (p<0,05 frente al vehículo).
Ejemplo 1.D. de hipoxia inducida por sorafenib en tumores de ratones SCID portadores de xenoinjerto PLC/PRF/5
También se midió el nivel de hipoxia en otro cáncer, el cáncer hepatocelular PLC/PRF/5, después de la administración de sorafenib. La medición se llevó a cabo como anteriormente, excepto que se administró sorafenib a 20 o 40 mg/kg una vez al día durante 8 días. El tumor de PLC/PRF/5 (CCH) muestra una fracción hipóxica inicial del 4,3 %. El sorafenib indujo un aumento dependiente de la dosis en el volumen de hipoxia tumoral: 4,3 ± 0,4 % con el vehículo; 6,5 ± 0,6 % con la administración de 20 mg/kg de sorafenib; y 9,3 ± 0,7 % con sorafenib 40 mg/kg. Se observó un aumento significativo del volumen de hipoxia en el grupo tratado con 20 mg/kg (p<0,05 frente al vehículo) y en el grupo tratado con 40 mg/kg (p<0,001 frente al vehículo).
Ejemplo 2. TH-302 mejora la actividad antitumoral de agentes antiangiogénicos
La eficacia antineoplásica de TH-302 se demostró en combinación con antiangiogénico terapia. Los tumores de xenoinjerto se establecieron mediante implantación s.c. de 5 x 106 de células 786-0 de carcinoma renal humano (CCR), 5 x 106 de melanoma A375, o 1 x 106 de células de cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) humano H460 en los flancos de ratones desnudos, o 5xl06 de carcinoma hepatocelular (CCH) PLC/PRF/5 en los flancos de ratones con Inmunodeficiencia Combinada Grave (SCID). La hipoxia tumoral se detectó mediante inmunotinción con pimonidazol y se realizó un análisis morfométrico para determinar la fracción hipóxica. Cuando el tamaño del tumor era de aproximadamente 100-150 mm3, se administró sunitinib o sorafenib diariamente. Se administró sunitinib a 20, 40 u 80 mg/kg por vía oral diariamente durante 3 semanas (QDx21). Para todos estos estudios, excepto el estudio que utiliza el modelo de melanoma A375, la administración de TH-302 comenzó una semana después de la administración del agente antiangiogénico. En el modelo de melanoma A375, la administración de TH-302 se inició el mismo día que la administración de sorafenib. Se administró TH-302 a 50 mg/kg por vía i.p. diariamente durante 5 días de tratamiento y 2 días de descanso (QDx5) durante 2 semanas. El sunitinib se administró 4 horas antes de TH-302 en los días en que se administraron ambos agentes.
En el tumor de CCR, la actividad de sunitinib se mejoró con la terapia de combinación de TH-302: la inhibición del crecimiento tumoral (ICT) aumentó del 38 % con 40 mg/kg de sunitinib en monoterapia al 75 % con la administración conjunta de 50 mg/kg de TH-302.
En el tumor de CPNM, la actividad de sunitinib (80 mg/kg QDx21) se potenció con TH-302. El ICT aumentó del 78 % con 80 mg/kg de sunitinib en monoterapia al 97 % con el tratamiento combinado con 50 mg/kg de TH-302.
En otro estudio, se administró sunitinib durante 5 semanas, y TH-302 se administró durante 4 semanas, comenzando una semana después de que se inició el tratamiento con sunitinib, de acuerdo con los métodos de la invención. Con este régimen de dosificación más largo, la actividad antitumoral aumentó. La dosis media de sunitinib (40 mg/kg) en combinación con TH-302 alcanzó el 99 % de ICT y retrasó el crecimiento tumoral a 500 mm3 durante 29 días. Cabe destacar que la pérdida de peso corporal, un indicador de toxicidad, no aumentó significativamente con TH-302 en combinación con ninguno de los agentes antiangiogénicos en estos estudios.
También se observó un efecto complementario de TH-302 en combinación con sorafenib (una vez al día durante 16 días o QDx16) en múltiples tumores de xenoinjerto, incluyendo PLC/PRF/5 CCH, CPNM H460 y xenoinjertos de melanoma A375. Por ejemplo, se observó un 94 % de ICT para el tratamiento combinado, frente a menos del 80 % de ICT para cualquiera de las monoterapias en el tumor de CPNM. El tratamiento combinado con sorafenib también aumentó el ICT cuando se administró (QDx14) a ratones portadores de CCR 786-0 en combinación con TH-302 (QDx5/semana durante dos semanas, 50 mg/kg).
En otro estudio, se observó también el efecto de TH-302 (administrado a 50 mg por kg durante 19 días, QDx19, o dosificado durante 12 días a las 50 mpk a partir del día 8) en combinación con everolimus (administrado una vez al día durante 19 días o QDx19) en xenoinjertos de CCR 786-0. Por ejemplo, se observó un 84 % de ICT para el tratamiento combinado, frente a menos del 50 % de ICT para la monoterapia con everolimus o un 16 % de ICT en el grupo de TH-302 en monoterapia. Curiosamente, se observó aproximadamente el mismo ICT en ambos grupos de tratamiento con TH-302, lo que demuestra que retrasar la primera administración de TH-302 hasta después de que el everolimus tuviera tiempo para aumentar la fracción hipóxica del tumor proporcionó una mayor eficacia (es decir, una disminución de casi un tercio de la cantidad total de Th -302 administrada dio lugar a una eficacia similar a la dosis completa). Las siguientes tablas resumen los datos obtenidos en los estudios descritos anteriormente.
Tabla 1: La monoterapia con TH-302 mejoró el uso de sunitinib en el carcinoma de células renales 786-0
da de Peso TGI (% Pérdi) Corporal Máx. (%)
Vehículo o
TH-30250mpk 9,9 0,1
Sunitinib 20mpk 16,2 0
Sunitinib40mpk 37,9 0
Sunitinib 20mpk
TH-302 20,3 3,7
Sunitinib 40mpk
TH-302 75* 2,4
*, p<0,05 versus vehículo
Tabla 2: TH-302 mejoró la monoterapia con sunitinib en el cáncer de pulmón no microcítico H460
Sunitinib 3 semanas Sunitinib 5 semanas
+ TH-3022 semanas TH-3024 semanas
TGI (%) Pérdida de Peso TGI (%) Pérdida de Peso Corporal Máx. (%) Corporal Máx. (%) TH-30250mpk 67,6* 7,1 81* 0,6 Sunitinib40mpk 72,9* 0 83* 0,1
Sunitinib 80mpk 77,7* 0 96* 0,5 Sunitinib40mpk TH-302 86,7*b 1,5 99*,a, b 0,6
Sunitinib 80mpk TH-302 96,6*b 1,2 102*,a ' b 3,3
*, p<0,05 versus vehículo
a, p<0,05 versus la misma dosis de la monoterapia con sunitinib
b, p<0,05 versus TH-302 en monoterapia___________________
Tabla 3: TH-302 mejoró la monoterapia con sorafenib en tumores de xenoinjerto HCC: PLC/PRF/5 RCC: 786-O NSCLCL: H460 Melanoma: A375 (Sorafenib 20mpk) (Sorafenib 30mpk) (Sorafenib 20mpk) (Sorafenib 20mpk) Pérdida Pérdida Pérdida Pérdida TGI (%) de Peso TGI (%) de Peso TGI (%) de Peso TGI (%) de Peso Corporal Corporal Corporal Corporal Máx. (%) Máx. (%) Máx. (%) Máx. (%) Vehículo 5,9 0 0 0 TH-302
15 6,3 15 0 78 * 4,8 46 *
50mpk 1,8
56
Sorafenib * , 5,6 38 * 0,4 74 * 4,8 67 * 3,1
b
Sorafenib 81 *,a, b 16,6 63 * ,b 6,3 94 *a, b 10,4 90 * , b 8 TH-302
*, a, b son como se define anteriormente.
Tabla 4: TH-302 mejoró la monoterapia con everolimus en 786-0 CCR
TGI (%) Pérdida de Peso
Corporal Máx. (%)
Vehículo TH-302 50mpk (Día 1) 15,7 0 0,2
TH-30250mpk (Día 8) 14,2 0
Everolimus 5mpk 48,8* 0
Everolimus 5mpk TH-302 (Día 1) 84,7*,a, b 0
Everolimus 5mpk TH-302 (Día 8) 83,7*,a, b 0
*, a, b son como se define anteriormente.
Ejemplo 3, administración clínica de TH-302 con sunitinib para el tratamiento de los carcinomas de células renales avanzados. Tumores estromales gastrointestinales y tumores neuroendocrinos pancreáticos
Las investigaciones clínicas demuestran la seguridad, la tolerabilidad y las respuestas a la enfermedad clínicamente relevantes de TH-302 en combinación con sunitinib administrado a pacientes con carcinoma de células renales, tumores estromales gastrointestinales o tumores neuroendocrinos pancreáticos de acuerdo con los métodos de la invención. El sunitinib se administra por vía oral a diario del día 1 al día 28 de un ciclo de 42 días. TH-302 se administra en forma de infusión intravenosa de 30 a 60 minutos una vez a la semana el día 8, el día 15 y el día 22 del ciclo de 42 días. Los pacientes que completaron con éxito un ciclo de tratamiento de 6 semanas sin indicios de toxicidad significativa relacionada con el tratamiento o enfermedad progresiva continúan con el tratamiento y pueden recibir tratamiento durante un máximo de seis ciclos. En otras modalidades, pueden administrarse ciclos adicionales.
Un paciente con carcinoma de células renales avanzado ha sido tratado a una dosis de TH-302 de 240 mg/m2 en combinación con una dosis diaria de sunitinib de 50 mg.
Si bien ciertas modalidades se han ilustrado y descrito en los ejemplos anteriores, se debe entender que se pueden realizar cambios y modificaciones en los procesos anteriores de acuerdo con la habilidad ordinaria en la técnica sin apartarse de la presente invención en sus aspectos más amplios como se define en las siguientes reivindicaciones.

Claims (10)

REIVINDICACIONES
1. Una composición que comprende un agente antiangiogénico y un profármaco activado por hipoxia para su uso en un método para tratar a un paciente con cáncer que necesita de tal tratamiento, el método que comprende administrar a un paciente que lo necesita, una cantidad terapéuticamente efectiva del agente antiangiogénico y una cantidad terapéuticamente efectiva del profármaco activado por hipoxia al paciente, en donde el fármaco activado por hipoxia es TH- 302, y en donde la cantidad terapéuticamente efectiva de TH-302 es una dosis semanal de 480 mg/m2 a 670 mg/m2, en donde el agente antiangiogénico se selecciona del grupo que consiste en everolimus, sunitinib, sorafenib, y pazopanib.
2. La composición para el uso de la reivindicación 1, en donde la administración del profármaco activado por hipoxia ocurre solo después de que la administración del agente antiangiogénico ha resultado en un aumento de la fracción hipóxica del cáncer.
3. La composición para el uso de la reivindicación 2, en donde la primera administración del profármaco activado por hipoxia es al menos 7 días después de la primera administración del agente antiangiogénico.
4. La composición para el uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el agente antiangiogénico y el profármaco activado por hipoxia se administran secuencialmente.
5. La composición para el uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el cáncer se selecciona del grupo que consiste en cáncer de mama, cáncer colorrectal, glioblastoma, astrocitoma, carcinoma de células renales, cáncer pancreático, sarcoma, carcinoma de células hepáticas, tumor del estroma gastrointestinal y tumor neuroendocrino pancreático.
6. La composición para el uso de la reivindicación 5, en donde el agente antiangiogénico es pazopanib, en donde el cáncer se selecciona del grupo que consiste en cáncer pancreático, carcinoma de células renales y sarcoma.
7. La composición para el uso de la reivindicación 5, en donde el agente antiangiogénico es sorafenib en donde el cáncer se selecciona del grupo que consiste en carcinoma de células hepáticas y carcinoma de células renales.
8. La composición para el uso de la reivindicación 5, en donde el agente antiangiogénico es sunitinib, en donde el cáncer se selecciona del grupo que consiste en tumor del estroma gastrointestinal, carcinoma de células renales y tumor neuroendocrino pancreático.
9. La composición para el uso de la reivindicación 2, en donde la fracción hipóxica del cáncer se mide antes o después de la primera administración del agente antiangiogénico.
10. La composición para el uso de la reivindicación 1, en donde la cantidad terapéuticamente efectiva de TH-302 es una dosis semanal de 575 mg/m2
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