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ES2873601T3 - Formulaciones de honokiol y magnolol con estabilidad incrementada y absorción mejorada y procedimientos de uso de las mismas - Google Patents

Formulaciones de honokiol y magnolol con estabilidad incrementada y absorción mejorada y procedimientos de uso de las mismas Download PDF

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ES2873601T3
ES2873601T3 ES16836765T ES16836765T ES2873601T3 ES 2873601 T3 ES2873601 T3 ES 2873601T3 ES 16836765 T ES16836765 T ES 16836765T ES 16836765 T ES16836765 T ES 16836765T ES 2873601 T3 ES2873601 T3 ES 2873601T3
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ES
Spain
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honokiol
magnolol
vso
less
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Bomi P Framroze
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ST IP Holding AG
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Abstract

Una formulación que comprende, consiste esencialmente o consiste en i) aceite de salmón virgen (VSO), honokiol y magnolol, ii) VSO, honokiol, magnolol y vitamina A, iii) VSO, honokiol, magnolol, vitamina A y fosfatidilserina, iv) VSO, honokiol, magnolol, vitamina A, fosfatidilserina e hidroxitirosol, o v) VSO, honokiol, magnolol, vitamina A, fosfatidilserina, aceite de oliva e hidroxitirosol, opcionalmente en la que el pH de la formulación es de aproximadamente 6 a aproximadamente 8.

Description

DESCRIPCIÓN
Formulaciones de honokiol y magnolol con estabilidad incrementada y absorción mejorada y procedimientos de uso de las mismas
Solicitudes relacionadas
La presente solicitud reivindica el beneficio de prioridad a la solicitud de patente provisional india con número de serie 2534/DEL/2015, presentada el 17 de Agosto de 2015.
Antecedentes
Honokiol y magnolol (ilustrados a continuación) son lignanos aislados a partir de la corteza de árboles que pertenecen al género Magnolia.
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Debido a sus propiedades físicas, estos compuestos pueden atravesar fácilmente la barrera hematoencefálica y la barrera hemato-cerebroespinal. Como resultado, las formulaciones farmacéuticas que contienen estos agentes activos son terapias potencialmente potentes con alta biodisponibilidad. De hecho, las medicinales orientales tradicionales basadas en plantas que se conoce que contienen estos compuestos tienen una diversidad de usos, y la medicina moderna indica también que los compuestos tienen propiedades antitumorigénicas y neurotróficas.
Por ejemplo, el honokiol y el magnolol se han descrito como moduladores de la producción de cortisol y están asociados con la mejora del sueño y la pérdida de peso. Se desconoce en gran medida el mecanismo de absorción intestinal de honokiol y de magnolol. Se ha propuesto que las moléculas pequeñas de polaridad similar son absorbidas mediante una proteína de transporte activa en el intestino delgado. Sin embargo, debido a su naturaleza altamente lipófila, la absorción a partir de las formulaciones orales disponibles en la actualidad puede resultar problemática.
Existe una necesidad de formulaciones orales mejoradas que comprendan honokiol y magnolol y que tengan una buena vida útil y una absorción mejorada tras la administración.
Sumario
En ciertas realizaciones, la invención se refiere a una formulación que comprende, consiste esencialmente en, o consiste en aceite de salmón virgen (VSO), honokiol y magnolol.
En ciertas realizaciones, la invención se refiere a una formulación que comprende, consiste esencialmente en, o consiste en aceite de salmón virgen, honokiol, magnolol y vitamina A.
En ciertas realizaciones, la invención se refiere a una formulación que comprende, que consiste esencialmente en, o que consiste en aceite de salmón virgen, honokiol, magnolol, vitamina A y fosfatidilserina.
En ciertas realizaciones, la invención se refiere a una formulación que comprende, que consiste esencialmente en, o que consiste en aceite de salmón virgen, honokiol, magnolol, vitamina A, fosfatidilserina e hidroxitirosol.
En ciertas realizaciones, la invención se refiere a una formulación que comprende, que consiste esencialmente en, o que consiste en aceite de salmón virgen, honokiol, magnolol, vitamina A, fosfatidilserina, aceite de oliva e hidroxitirosol.
En ciertas realizaciones, la invención se refiere a una forma de dosificación oral que comprende cualquiera de las formulaciones descritas en la presente memoria.
En ciertas realizaciones, la invención se refiere a una formulación o una forma de dosificación oral de la invención para su uso en un procedimiento de tratamiento, de gestión o de prevención del insomnio o de la inquietud, aumento de la atención o la concentración o disminución de la ansiedad, comprendiendo el procedimiento administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad eficaz de cualquiera de las formulaciones descritas en la presente memoria, o cualquiera de las formas de dosificación oral descritas en la presente memoria.
En ciertas realizaciones, la invención se refiere a una formulación o forma de dosificación oral de la invención para su uso en un procedimiento para reducir el insomnio o la inquietud, aumentar la atención o la concentración o reducir la ansiedad, comprendiendo el procedimiento administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad eficaz de la formulación o de la dosis oral.
Descripción detallada
Definiciones
La expresión "cantidad eficaz", tal como se usa en la presente memoria, se refiere a la cantidad necesaria para causar la respuesta biológica deseada. Tal como apreciarán las personas expertas en esta técnica, la cantidad eficaz de un fármaco puede variar dependiendo de factores tales como el parámetro biológico deseado, el fármaco a administrar, la composición de cualquier ingrediente activo o inactivo adicional, el tejido objetivo, etc.
Tal como se usa en la presente memoria, el término "extracto" se refiere a un producto preparado mediante extracción. El extracto puede estar en forma de una solución en un disolvente, o el extracto puede ser un concentrado o una esencia que está libre o sustancialmente libre de disolvente. El extracto puede formularse también en una composición farmacéutica o un producto alimenticio, tal como se describe adicionalmente más adelante. El término extracto puede ser un extracto individual obtenido a partir de una etapa de extracción particular o una serie de etapas de extracción o el extracto puede ser también una combinación de extractos obtenidos a partir de etapas de extracción separadas o materias primas separadas. De esta manera, dichos extractos combinados están incluidos también en el término "extracto".
Tal como se usa en la presente memoria, "materia prima" se refiere generalmente a materia prima vegetal, que comprende plantas enteras solas o en combinación con una o más partes constituyentes de una planta que comprenden hojas, raíces, incluyendo, pero sin limitarse a, raíces principales, raíces finales y raíces de fibra, tallos, cortezas, hojas, bayas, semillas y flores, en la que la planta o las partes constituyentes pueden comprender material crudo, secado, cocido al vapor, calentado o si no sometido a procesamiento físico para facilitar el procesamiento, que puede comprender además material que está intacto, picado, cortado en cubitos, triturado, molido o si no procesado para afectar al tamaño y a la integridad física del material vegetal. Ocasionalmente, la expresión "materia prima" puede usarse para caracterizar un producto de extracción que se usará como fuente de alimentación para procedimientos de extracción adicionales.
Tal como se usa en la presente memoria, el término "fracción" significa la composición de extracción que comprende un grupo específico de compuestos químicos caracterizados por ciertas propiedades físicas, químicas o propiedades físicas o químicas.
Un "paciente", "sujeto" o "huésped" a ser tratado por el procedimiento en cuestión puede significar un animal humano o animal no humano.
La expresión "sales farmacéuticamente aceptables" está reconocida en la técnica y se refiere a las sales de adición de ácido orgánicos e inorgánicos, relativamente no tóxicas, de compuestos, que incluyen, por ejemplo, los contenidos en las composiciones de la invención.
El término "prevenir", cuando se usa con relación a una afección, se entiende bien en la técnica, e incluye la administración de una composición que reduce la frecuencia, o que retrasa la aparición, de los síntomas de una afección médica en un sujeto con relación a una enfermedad. sujeto que no recibe la composición.
La expresión tratamiento "profiláctico o terapéutico" está reconocida en la técnica e incluye la administración al anfitrión de una o más de las composiciones en cuestión. Si se administra antes de la manifestación clínica de la afección no deseada (por ejemplo, enfermedad u otro estado no deseado del animal huésped), entonces el tratamiento es profiláctico, es decir, protege al huésped contra el desarrollo de la afección no deseada, mientras que si se administra después de la manifestación de la afección no deseada, el tratamiento es terapéutico (es decir, su propósito es disminuir, mejorar o estabilizar la afección no deseada existente o los efectos secundarios de la misma).
El término "sinérgico" está reconocido en la técnica y se refiere a dos o más componentes que trabajan juntos de manera que el efecto total sea mayor que la suma de los componentes.
El término "tratar" está reconocido en la técnica y se refiere a curar, así como a mejorar al menos un síntoma de cualquier afección o trastorno.
Formulaciones ejemplares
En la presente memoria se describe una formulación que comprende, consiste esencialmente en, o consiste en un ácido graso poliinsaturado, honokiol y magnolol.
En la presente memoria se describe una formulación que comprende, consiste esencialmente en, o consiste en uno o más ácidos grasos poliinsaturados, honokiol y magnolol.
En la presente memoria se describe una formulación que comprende, consiste esencialmente en, o consiste en uno o más ácidos grasos poliinsaturados, honokiol, magnolol y vitamina A.
En la presente memoria se describe una formulación que comprende, consiste esencialmente en, o consiste en uno o más ácidos grasos poliinsaturados, honokiol, magnolol, vitamina A y fosfatidilserina.
En la presente memoria se describe una formulación que comprende, consiste esencialmente en, o consiste en uno o más ácidos grasos poliinsaturados, honokiol, magnolol, vitamina A, fosfatidilserina e hidroxitirosol.
En ciertas realizaciones, la invención se refiere a una formulación que comprende, consiste esencialmente en, o consiste en aceite de salmón virgen, honokiol y magnolol.
En ciertas realizaciones, la invención se refiere a una formulación que comprende, consiste esencialmente en, o consiste en aceite de salmón virgen, honokiol, magnolol y vitamina A.
En ciertas realizaciones, la invención se refiere a una formulación que comprende, que consiste esencialmente en, o que consiste en aceite de salmón virgen, honokiol, magnolol, vitamina A y fosfatidilserina.
En ciertas realizaciones, la invención se refiere a una formulación que comprende, que consiste esencialmente en, o que consiste en aceite de salmón virgen, honokiol, magnolol, vitamina A, fosfatidilserina e hidroxitirosol.
En ciertas realizaciones, la invención se refiere a una formulación que comprende, que consiste esencialmente en, o que consiste en aceite de salmón virgen, honokiol, magnolol, vitamina A, fosfatidilserina, aceite de oliva e hidroxitirosol.
En ciertas realizaciones, la invención se refiere a cualquiera de las formulaciones descritas en la presente memoria, en las que la concentración de ácidos grasos poliinsaturados (PUFA) en el VSO es de aproximadamente el 20% a aproximadamente el 40% en peso de VSO, por ejemplo, aproximadamente el 20%, aproximadamente el 21%, aproximadamente el 22%, aproximadamente el 23%, aproximadamente el 24%, aproximadamente el 25% aproximadamente el 26%, aproximadamente el 27%, aproximadamente el 28%, aproximadamente el 29% aproximadamente el 30%, aproximadamente el 31%, aproximadamente el 32%, aproximadamente el 33%, aproximadamente el 34%, aproximadamente el 35%, aproximadamente el 36%, aproximadamente el 37% aproximadamente el 38%, aproximadamente el 39% o aproximadamente el 40% en peso de VSO.
En ciertas realizaciones, la invención se refiere a cualquiera de las formulaciones descritas en la presente memoria, en las que el VSO comprende astaxantina.
En ciertas realizaciones, la invención se refiere a cualquiera de las formulaciones descritas en la presente memoria, en las que la concentración de VSO en la formulación es de aproximadamente el 40% a aproximadamente el 90% en peso de la formulación, por ejemplo, aproximadamente el 45%, aproximadamente el 50%, aproximadamente el 55%, aproximadamente el 60%, aproximadamente el 65%, aproximadamente el 70%, aproximadamente el 75%, aproximadamente el 80% o aproximadamente el 85% en peso de la formulación, preferentemente aproximadamente el 75% en peso de la formulación.
En ciertas realizaciones, la invención se refiere a cualquiera de las formulaciones descritas en la presente memoria, en las que la concentración de honokiol en la formulación es de aproximadamente el 1% a aproximadamente el 10% en peso de la formulación, por ejemplo, aproximadamente el 1%, aproximadamente el 2%, aproximadamente el 3%, aproximadamente el 4%, aproximadamente el 5%, aproximadamente el 6%, aproximadamente el 7%, aproximadamente el 8%, aproximadamente el 9% o aproximadamente el 10% en peso de la formulación, preferentemente aproximadamente el 2% en peso de la formulación.
En ciertas realizaciones, la invención se refiere a cualquiera de las formulaciones descritas en la presente memoria, en las que la concentración de magnolol en la formulación es de aproximadamente el 1% a aproximadamente el 10% en peso de la formulación, por ejemplo, aproximadamente el 1%, aproximadamente el 2%, aproximadamente el 3%, aproximadamente el 4%, aproximadamente el 5%, aproximadamente el 6%, aproximadamente el 7%, aproximadamente el 8%, aproximadamente el 9% o aproximadamente el 10% en peso de la formulación, preferentemente aproximadamente el 2% en peso de la formulación.
En ciertas realizaciones, la invención se refiere a cualquiera de las formulaciones descritas en la presente memoria, en las que la formulación comprende vitamina A; y la concentración de vitamina A en la formulación es de aproximadamente el 0,01% a aproximadamente el 1% en peso de la formulación, por ejemplo, aproximadamente el 0,01%, aproximadamente el 0,02%, aproximadamente el 0,03%, aproximadamente el 0,04%, aproximadamente el 0,05%, aproximadamente el 0,06%, aproximadamente el 0,07%, aproximadamente el 0,08%, aproximadamente el 0,09%, aproximadamente el 0,1%, aproximadamente el 0,2%, aproximadamente el 0,3%, aproximadamente el 0,4%, aproximadamente el 0,5%, aproximadamente el 0,6%, aproximadamente el 0,7%, aproximadamente el 0,8%, aproximadamente el 0,9%, o aproximadamente el 1% en peso de la formulación.
En ciertas realizaciones, la invención se refiere a cualquiera de las formulaciones descritas en la presente memoria, en las que la formulación comprende fosfatidilserina; y la concentración de fosfatidilserina en la formulación es de aproximadamente el 4% a aproximadamente el 20% en peso de la formulación, por ejemplo, aproximadamente el 4%, aproximadamente el 5%, aproximadamente el 6%, aproximadamente el 7%, aproximadamente el 8%, aproximadamente el 9%, aproximadamente el 10%, aproximadamente el 11% o aproximadamente el 12% en peso de la formulación, preferentemente aproximadamente el 7% en peso de la formulación.
En ciertas realizaciones, la invención se refiere a cualquiera de las formulaciones descritas en la presente memoria, en las que la formulación comprende aceite de oliva; y la concentración de aceite de oliva en la formulación es de aproximadamente el 5% a aproximadamente el 15% en peso de la formulación, por ejemplo, aproximadamente el 5%, aproximadamente el 6%, aproximadamente el 7%, aproximadamente el 8%, aproximadamente el 9%, aproximadamente el 10%, aproximadamente el 11%, aproximadamente el 12%, aproximadamente el 13%, aproximadamente el 14% o aproximadamente el 15% en peso de la formulación, preferentemente aproximadamente el 11% en peso de la formulación. En realizaciones alternativas, la invención se refiere a cualquiera de las formulaciones descritas en la presente memoria, en las que la formulación no comprende aceite de oliva.
En ciertas realizaciones, la invención se refiere a cualquiera de las formulaciones descritas en la presente memoria, en las que la formulación no comprende lecitina.
En ciertas realizaciones, la invención se refiere a cualquiera de las formulaciones descritas en la presente memoria, en las que el honokiol procede de un extracto de corteza de magnolia.
En ciertas realizaciones, la invención se refiere a cualquiera de las formulaciones descritas en la presente memoria, en las que el magnolol procede de un extracto de corteza de magnolia.
En ciertas realizaciones, la invención se refiere a cualquiera de las formulaciones descritas en la presente memoria, en las que el pH de la formulación es de aproximadamente 6 a aproximadamente 8. En ciertas realizaciones, la invención se refiere a cualquiera de las formulaciones descritas en la presente memoria, en las que el pH de la formulación es aproximadamente 6,0, aproximadamente 6,5, aproximadamente 7,0, aproximadamente 7,5 o aproximadamente 8,0.
En ciertas realizaciones, la invención se refiere a cualquiera de las formulaciones descritas en la presente memoria, en las que menos de aproximadamente el 18%, menos de aproximadamente el 17%, menos de aproximadamente el 16%, menos de aproximadamente el 15%, menos de aproximadamente el 14%, menos de aproximadamente el 13% %, menos de aproximadamente el 12%, menos de aproximadamente el 11%, menos de aproximadamente el 10%, menos de aproximadamente el 9%, menos de aproximadamente el 8% o menos de aproximadamente el 7% del honokiol o del magnolol presente en la formulación el día 0 se descompone tras el almacenamiento de la formulación a aproximadamente 54°C y aproximadamente al 75% de humedad relativa durante un período de 21 días. Sin desear ceñirse a ninguna teoría particular, en general, los aceites que contienen ácidos grasos poliinsaturados (PUFA) son mucho menos estables que los aceites que contienen ácidos grasos saturados (SFA). Sin embargo, las Tablas 1-4 indican que el honokiol y el magnolol se estabilizan con aceites que contienen una concentración particular o un número de insaturaciones (compárese el VSO con el aceite de coco, por ejemplo).
En ciertas realizaciones, la invención se refiere a cualquiera de las formulaciones descritas en la presente memoria, en las que más de aproximadamente el 11%, más de aproximadamente el 12% o más de aproximadamente el 13% del honokiol o del magnolol presente en la formulación en la capa apical en el tiempo 0 es absorbido en la capa basal después de 2 horas. Sin desear ceñirse a ninguna teoría particular, las formulaciones tienen una absorción celular mejorada en comparación con las formulaciones acuosas que comprenden honokiol y magnolol o formulaciones que contienen lecitina que comprenden honokiol y magnolol.
En ciertas realizaciones, la invención se refiere a cualquiera de las formulaciones descritas en la presente memoria, en las que la formulación está en la forma de una forma de dosificación oral.
En ciertas realizaciones, la invención se refiere a cualquiera de las formulaciones descritas en la presente memoria, en las que la forma de dosificación oral es una cápsula de gel blanda.
En ciertas realizaciones, la invención se refiere a una cápsula de gel blando que comprende, consiste esencialmente en, o consiste en cualquiera de las formulaciones descritas en la presente memoria.
En ciertas realizaciones, la invención se refiere a cualquiera de las formulaciones descritas en la presente memoria, que está formulada como una formulación farmacéutica, una formulación nutracéutica, un alimento funcional o un suplemento dietético.
En ciertas realizaciones, la invención se refiere a cualquier formulación descrita en la presente memoria en formas tales como una pasta, polvo, aceites, líquidos, suspensiones, soluciones u otras formas, que comprenden una o más fracciones o subfracciones a ser usadas como suplementos dietéticos, nutracéuticos, o cualquier otra preparación que pueda usarse para prevenir o tratar diversas dolencias humanas. Las formulaciones pueden ser procesadas para producir dichos artículos consumibles, por ejemplo, mezclando los mismos en un producto alimenticio, en una cápsula o un comprimido, o proporcionando la propia pasta para su uso como suplemento dietético, con edulcorantes o sabores añadidos, según sea apropiado. Por consiguiente, dichas formulaciones pueden incluir, pero no están limitadas a, formulaciones para administración oral en forma de comprimidos, cápsulas (tales como cápsulas de gel blandas), grageas, líquidos, emulsiones, polvos fluidos secos y comprimidos de disolución rápida. La magnitud de la dosis dietética de un ingrediente activo en el tratamiento agudo o crónico de un trastorno o una afección variará según la gravedad del trastorno o de la afección a tratar y la vía de administración. La dosis, y quizás la frecuencia de la dosis, variará también según la edad, el peso corporal, la respuesta y el historial médico anterior del consumidor o del sujeto. Los regímenes de dosificación adecuados pueden ser seleccionados fácilmente por las personas expertas en la técnica con la debida consideración de dichos factores. Por ejemplo, se esperaría que los sujetos se beneficiaran de dosis diarias comprendidas en el intervalo de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 1.000 mg. Por ejemplo, una cápsula de gel blando que comprende aproximadamente 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145 o 150 mg del extracto puede administrarse una o dos veces al día a un sujeto.
Las formulaciones pueden estar en forma de pasta, resina, aceite, polvo o líquido. Las formulaciones líquidas para la administración oral pueden adoptar, por ejemplo, la forma de soluciones, jarabes o suspensiones, o pueden presentarse como un producto seco para su reconstitución con agua u otro vehículo adecuado antes de la administración. Dichas formulaciones líquidas pueden prepararse mediante medios convencionales con aditivos farmacéuticamente aceptables, tales como agentes de suspensión (por ejemplo, jarabe de sorbitol, metilcelulosa o grasas comestibles hidrogenadas); agentes emulsionantes (por ejemplo, lecitina o acacia); vehículos no acuosos (por ejemplo, aceite de almendras, ésteres oleosos o alcohol etílico); conservantes (por ejemplo, p-hidroxibenzoatos de metilo o propilo o ácido sórbico); y colorantes o edulcorantes artificiales o naturales. Las formulaciones líquidas pueden administrarse a seres humanos o a animales en vehículos farmacéuticos conocidos por las personas expertas en la técnica. Dichos vehículos farmacéuticos incluyen, pero no están limitados a, cápsulas, pastillas, jarabes, aerosoles, enjuagues y enjuagues bucales.
Las formulaciones pueden comprender extractos procedentes de otras plantas, tales como, pero sin limitarse a, variedades de Gymnemia, cúrcuma, boswellia, guaraná, cereza, lechuga, equinacia, hoja de piper betel, areca catechu, muira puama, jengibre, sauce, suma, kava, hierba de cabra, ginkgo biloba, mate, ajo, abrojo, raíz de astrágalo ártico, eucommia, gastropodia y uncaria, o agentes farmacéuticos o nutracéuticos.
Se reconocerá que es posible que los suplementos dietéticos no usen los mismos ingredientes de formulación o tengan los mismos requisitos estériles y otros de la FDA que las composiciones farmacéuticas. Los suplementos dietéticos pueden estar en forma líquida, por ejemplo, soluciones, jarabes o suspensiones, o pueden estar en forma de un producto para su reconstitución con agua o cualquier otro líquido adecuado antes de su uso. Dichas preparaciones líquidas pueden prepararse mediante medios convencionales tales como té, bebida saludable, batido dietético, concentrado líquido o comprimido, cápsula, píldora o polvo soluble en líquido, de manera que la bebida pueda prepararse disolviendo el comprimido, la cápsula, la píldora o el polvo soluble en líquido dentro de un líquido y pueda consumirse la bebida resultante. De manera alternativa, los suplementos dietéticos pueden adoptar la forma de comprimidos o cápsulas, tales como cápsulas de gel blando, preparadas mediante medios convencionales y que incluyen opcionalmente otros suplementos dietéticos que incluyen vitaminas, minerales, otros suplementos de hierbas, agentes aglutinantes, cargas, agentes lubricantes, desintegrantes o humectantes, tales como los descritos anteriormente. Los comprimidos pueden revestirse mediante procedimientos bien conocidos en la técnica.
Procedimientos de tratamiento y de prevención ejemplares
En ciertas realizaciones, la invención se refiere a una formulación o forma de dosificación oral de la invención para su uso en un procedimiento de tratamiento, de gestión o de prevención del insomnio o de la inquietud, aumento de la atención o concentración o disminución de la ansiedad, comprendiendo el procedimiento administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad eficaz de cualquiera de las formulaciones descritas en la presente memoria. En ciertas realizaciones, los procedimientos se describen en publicación de solicitud PCT N° WO 2012/095731.
En ciertas realizaciones, el sujeto es un mamífero, por ejemplo, un ser humano.
Tal como se usa en la presente memoria, a menos que se especifique lo contrario, las expresiones "tratar el insomnio" o "tratamiento del insomnio" incluyen, pero no están limitadas a, prevenir o reducir las alteraciones para conciliar el sueño, permanecer dormido, la duración del sueño o los comportamientos anormales del sueño.
Tal como se usa en la presente memoria, a menos que se especifique lo contrario, las expresiones "tratar la inquietud", "tratamiento de la inquietud" o "prevenir la inquietud" incluyen, pero no están limitadas a, causar un descanso o relajación preferentemente sin inducir sedación o hipnosis, inducir la relajación sin inducir relajación muscular y alivio de la tensión nerviosa o el estrés. De esta manera, la invención abarca también la formulación o forma de dosificación oral de la invención para su uso en procedimientos para inducir la relajación sin reducción o pérdida de la función motora en seres humanos.
En ciertas realizaciones, la invención se refiere a la formulación o forma de dosificación oral de la invención para su uso en cualquiera de los procedimientos descritos en la presente memoria, en los que la formulación se administra en una cantidad suficiente para prevenir la aparición de insomnio o los síntomas relacionados con el insomnio. En otra realización, para sujetos que ya padecen insomnio, la formulación se administra en una cantidad suficiente para reducir el insomnio o los síntomas asociados con el insomnio, o en una cantidad suficiente para tratar el insomnio o los síntomas asociados con el insomnio.
En ciertas realizaciones, la invención se refiere a la formulación o forma de dosificación oral de la invención para su uso en cualquiera de los procedimientos descritos en la presente memoria, en los que la formulación se administra en una cantidad suficiente para prevenir la aparición de la inquietud o de los síntomas relacionados con la inquietud. En ciertas realizaciones, la invención se refiere a la formulación o forma de dosificación oral de la invención para su uso en cualquiera de los procedimientos descritos en la presente memoria, en los que la formulación se administra en una cantidad y en un intervalo regular suficiente para reducir o eliminar los síntomas relacionados con la inquietud en mamíferos que padecen inquietud. En ciertas realizaciones, la invención se refiere a la formulación o forma de dosificación oral de la invención para su uso en cualquiera de los procedimientos descritos en la presente memoria, en los que la formulación se administra en una cantidad terapéuticamente suficiente para prevenir o tratar la inquietud.
En ciertas realizaciones, la formulación induce la relajación sin pérdida de la función motora y un sueño reparador. Sin limitarse a ninguna teoría, se cree que el honokiol y el magnolol actúan de manera sinérgica o al menos más que de manera aditiva uniéndose a uno o más sitios receptores para reducir colectivamente los síntomas del insomnio o de la inquietud sin causar un efecto sedante o adictivo.
En ciertas realizaciones, la divulgación se refiere a un procedimiento para el tratamiento de una diversidad de trastornos del sistema nervioso central (SNC).
En ciertas realizaciones, la invención se refiere a la formulación o forma de dosificación oral de la invención para su uso en un procedimiento para aumentar la atención o la concentración en un sujeto que padece un trastorno de déficit de atención (TDA). Los TDAs se caracterizan por síntomas de hiperactividad, impulsividad o falta de atención que causan deterioro en el funcionamiento social, académico u ocupacional y, frecuentemente, están presentes en dos o más entornos, la escuela (o el trabajo) y el hogar, por ejemplo. Para el tipo de falta de atención, al menos 6 de los siguientes síntomas han persistido durante al menos 6 meses: muestra falta de atención a los detalles/errores por descuido; muestra falta de atención sostenida; es mal oyente; es incapaz de realizar tareas; es poco organizado; evita tareas que requieren un esfuerzo mental sostenido; pierde cosas; se distrae fácilmente; y es olvidadizo. Para el tipo hiperactivo-impulsivo, al menos 6 de los siguientes síntomas han persistido durante al menos 6 meses: está inquieto/se retuerce; se levanta; corre/trepa de manera inapropiada; tiene dificultades con actividades tranquilas; es "muy activo"; habla excesivamente; responde abruptamente; no puede esperar su turno y tiene un comportamiento intrusivo. El tipo combinado incluye comportamientos tanto de falta de atención como hiperactivos-impulsivos.
En ciertas realizaciones, la invención se refiere a la formulación o forma de dosificación oral de la invención para su uso en un procedimiento para reducir la ansiedad que es el resultado de un trastorno de ansiedad, tal como un trastorno de pánico con o sin agorafobia, agorafobia sin antecedentes de trastorno de pánico, fobias a animales y otras fobias, incluidas fobias sociales, trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos por estrés, incluyendo trastorno postraumático y por estrés agudo, y trastorno de ansiedad generalizado o inducido por sustancias; neurosis; convulsiones migraña; trastornos depresivos o bipolares, por ejemplo, trastorno depresivo mayor de episodio único o recurrente, trastorno distímico, trastornos maníacos bipolares I y bipolares II y trastorno ciclotímico; trastornos psicóticos, incluyendo esquizofrenia; neurodegeneración con origen en isquemia cerebral; trastorno por déficit de atención con hiperactividad; síndrome de Tourette; trastornos del habla, incluyendo tartamudez; y trastornos del ritmo circadiano, por ejemplo, en sujetos que padecen los efectos de desfases horarios o del trabajo por turnos.
En ciertas realizaciones, la invención se refiere a la formulación o forma de dosificación oral de la invención para su uso en cualquiera de los procedimientos descritos en la presente memoria, en los que la administración de la formulación reduce o evita los efectos adversos asociados con ciertos fármacos del SNC, tales como dependencia física, problemas de abstinencia, alteraciones de la coordinación, pérdida o reducción de la función motora, mayor tiempo de reacción, sedación, ganancia de peso, estreñimiento, boca seca, confusión, visión borrosa, náuseas, diarrea o dolores de cabeza.
En ciertas realizaciones, la invención se refiere a la formulación o forma de dosificación oral de la invención para su uso en cualquiera de los procedimientos descritos en la presente memoria, en los que la formulación se coadministra con otros agentes terapéuticos o técnicas conocidos para tratar, gestionar o prevenir el insomnio o la inquietud, aumentar la atención o la concentración o disminuir la ansiedad. Dichos agentes pueden incluir vitaminas y minerales, tales como magnesio, calcio o inductores del sueño no sedantes.
Ejemplificación
La invención se ilustra adicionalmente mediante los siguientes Ejemplos que no deberían interpretarse en modo alguno como limitativos. Los ejemplos y descubrimientos descritos en la presente memoria son representativos. Como tales, los estudios y resultados descritos en la sección de Ejemplos de la presente memoria pueden usarse como guía.
Ejemplo 1 - Estabilidad de las formulaciones de ácidos grasos que comprenden honokiol y magnolol Se prepararon formulaciones que comprendían honokiol y magnolol en diversos medios de ácidos grasos. I. Formulación de aceite de coco
10 mg de honokiol
10 mg de magnolol
50 mg de fosfatidilserina al 70%
50 mg de aceite de oliva (hidroxitirosol suplementado con 450-500 umol/kg de aceite)
0,5 mg de Vit A (tal como betacaroteno)
350 mg de aceite de coco
ii. Formulación de aceite de aguacate
10 mg de honokiol
10 mg de magnolol
50 mg de fosfatidilserina al 70%
50 mg de aceite de oliva (hidroxitirosol suplementado con 450-500 umol/kg de aceite)
0,5 mg de Vit A (como betacaroteno)
350 mg de aceite de aguacate
iii. Formulación de aceite de salmón virgen
10 mg de honokiol
10 mg de magnolol
50 mg de fosfatidilserina al 70%
50 mg de aceite de oliva (hidroxitirosol suplementado con 450-500 umol/kg de aceite)
0,5 mg de Vit A (tal como betacaroteno)
350 mg de aceite de salmón virgen
iv. Formulación de lecitina
10 mg de honokiol
10 mg de magnolol
50 mg de fosfatidilserina al 70%
50 mg de aceite de oliva (hidroxitirosol suplementado con 450-500 umol/kg de aceite)
0,5 mg de Vit A (tal como betacaroteno)
350 mg de lecitina de soja
v. Formulación de aceite de pescado
10 mg de honokiol
10 mg de magnolol
50 mg de fosfatidilserina al 70%
50 mg de aceite de oliva (hidroxitirosol suplementado con 450-500 umol/kg de aceite)
0,5 mg de Vit A (tal como betacaroteno)
350 mg de aceite de pescado
Tabla 1. Descripción de ácidos grasos en varias formulaciones.
Figure imgf000009_0001
La principal diferencia entre FO y VSO es que FO se somete a un procesamiento de múltiples etapas: blanqueo para decolorar/desodorizar con solución cáustica, hidrólisis ácida a ácidos grasos libres, destilación y reesterificación a ésteres metílicos/etílicos. Como resultado, el FO se concentra solo en dos PUFAs: ácido eicosapentaenoico (EPA) y ácido docosahexaenoico (DHA). Por otra parte, el VSO no se procesa en absoluto y, por lo tanto, tiene la gama completa natural de PUFA en concentraciones naturales. En el VSO hay presentes también antioxidantes naturales tales como astaxantina, que se destruyen durante el procesamiento de FO. Los componentes de FO y de VSO se describen en la Tabla 2.
Tabla 2. Componentes de FO y VSO
Figure imgf000009_0002
Las muestras se almacenaron a 54°C y 75% de humedad relativa. Periódicamente, la concentración de ambos activos que quedaban en la formulación se determinó mediante cromatografía de gases.
Tabla 3. % de honokiol a lo largo del tiempo
Figure imgf000009_0003
Tabla 4. % de magnolol a lo largo del tiempo
Figure imgf000010_0002
Tabla 5. Sumario de la estabilidad del agente activo después de 21 días
Figure imgf000010_0001
Ejemplo 2 - Un estudio comparativo acerca de la absorción de honokiol y magnolol entre una formulación de aceite con PUFA moderado, una formulación de aceite de lecitina y una formulación acuosa tamponada de pH 4 usando un ensayo celular in vitro con Caco-2
Objetivo
El objetivo de este estudio es usar un kit de absorción de Caco-2 para medir la absorción intestinal de los ingredientes activos honokiol y magnolol (H&K) de Magnolia Bark a partir de una solución equimolar en una emulsión de aceite de PUFA moderado, una emulsión a base de lecitina y una formulación acuosa tamponada con pH 4.
Antecedentes
Los cultivos de células intestinales, tales como líneas celulares Caco-2, han ganado popularidad como modelo de absorción intestinal in vitro. La línea celular de carcinoma de colon humano, Caco-2, se cultiva en membranas microporosas en cámaras bifurcadas y las células se diferencian espontáneamente en enterocitos bipolares que exhiben muchas de las características de las células epiteliales normales (microvellosidades, uniones intercelulares estrechas y enzimas asociadas con el borde). Las células crecen diferenciadas de manera que el polo apical se extiende al interior de la cámara superior y el polo lateral basal está expuesto a la cámara inferior. Entonces, el estudio puede medir la absorción de H&K desde la cámara apical, el transporte al interior de la célula y la secreción al interior de la cámara basal.
Se compararon dos emulsiones 1:1 de matriz de aceite diferentes a pH 7 con una matriz acuosa tamponada de pH 4. Cabe señalar que, en la actualidad, los extractos de corteza de Magnolia solo están disponibles formulados como polvos en cápsulas de dos piezas.
Procedimientos
Preparación del ensayo
En este estudio se usó directamente un kit de cultivo celular Caco-2 de 24 pocillos comercial.
Preparación de la muestra
1. Se preparó H&K en una formulación con una cantidad moderada de PUFA mezclando 50 mg de cada uno de entre honokiol y magnolol en 10 ml de VSO y se sonicó para dar la solución A de ensayo de H&K al 0,1%.
2. Se preparó H&K en una formulación de lecitina mezclando 50 mg de cada uno de entre honokiol y magnolol en 10 ml de aceite de lecitina y se sonicó para dar la solución B de ensayo de H&K al 0,1%.
3. Se preparó H&K en una formulación de tampón acuoso mezclando 50 mg de cada uno de entre honokiol y magnolol en 10 ml de una solución tamponada con acetato de pH 4 que contenía tensioactivo Tween al 0,5% (SigmaAldrich Chemicals Inc.) y se sonicó durante 2 horas para dar la solución C de ensayo de H&K al 0,1%.
Nota: La estabilidad de H&K en todas las 3 soluciones se confirmó al final de 4 horas a 37°C mediante el % de área de GC para confirmar la estabilidad de la formulación durante el tiempo del protocolo de ensayo Caco-2.
Sumario del experimento
1. Se usaron dos emulsiones, 1:1 y 1:4 de las formulaciones A, B, C de ensayo anteriores en HBSS.
2. Se preparó una placa de Caco-2 de 24 pocillos según los protocolos normales (250 pl en cámara apical y 750 pl en cámara basal). Las etapas de lavado se repitieron dos veces antes de la etapa 3.
3. Los compartimentos apicales de la placa Transwell se llenaron por triplicado con 275 pl de emulsiones A, B, C de ensayo diluidas 1:1 y 1:10. Los 6 pocillos restantes se trataron con diluciones de amarillo Lucifer-CH como marcador de permeabilidad paracelular y para confirmar la integridad de la monocapa de Caco-2 a lo largo del ensayo.
4. Cada uno de los compartimentos basales correspondientes de la placa Transwell se llenó con 750 pl de HBSS precalentado (37°C).
5. Se recuperaron 25 pl desde los compartimentos apicales (muestra apical en el tiempo 0 h) y se almacenaron a 20°C para su análisis.
6. Los compartimentos apicales integrados de la placa Transwell se transfirieron a la parte superior de los compartimentos basales.
7. Se incubó durante 2 h.
8. La placa se retiró de la incubadora y los compartimentos apicales se dividieron de los compartimentos basales con el fin de detener el ensayo de permeabilidad.
9. Se recuperaron 25 pl desde los compartimentos apicales (muestra Apical en el tiempo 2 h) y se almacenaron a 20°C para su análisis.
10. Se recuperaron 25 pl desde los compartimentos basales (muestras basales en el tiempo 2 h) en tubos Eppendorff y se almacenaron a 20°C hasta su análisis.
11. Se analizaron muestras de inyección de 2 pl de cada una de las 3 x 18 fracciones de los compartimentos de ensayo apical y basal para la cuantificación de H&K mediante análisis de % de área de GC en comparación con el estándar. Resultados y discusión
Este ensayo de absorción de Caco-2 se usó para medir la absorción de H+K a partir de tres formulaciones diferentes y los resultados se resumen a continuación.
Tabla 6. Efecto de una exposición de 2 h a H+K en las formulaciones de ensayo A, B y C
Figure imgf000011_0001
Los resultados con la dilución 1:1 tuvieron un buen equilibrio de masas entre las capas apical y basal al final de una incubación de 2 h usando análisis del % de área de GC. Los resultados con una dilución 1:10 siguieron una tendencia similar para la absorción, pero el equilibrio de masas fue demasiado pobre para sacar ninguna conclusión relevante.
En ambas formulaciones de emulsión de aceite A y B, H+K mostraron una absorción mucho mejor en comparación con la formulación tamponada acuosa C (es decir, el superíndice a y el superíndice b son estadísticamente diferentes entre sí).
Ejemplo 3 - Procedimientos ejemplares de obtención de extracto que comprende honokiol y magnolol
Las partes vegetales de la planta Magnoliaceae pueden cortarse en trozos pequeños o pueden triturarse en polvo. Preferentemente, la parte de la planta incluye un extracto de la planta Magnoliaceae. Durante un procedimiento de extracción típico, el cuerpo de la planta Magnoliaceae, preferentemente cortado en trozos pequeños o triturado en polvo, se coloca en un extractor Soxhlet y se extrae con cualquier disolvente adecuado. Los disolventes típicos incluyen, pero no están limitados a, agua, alcoholes inferiores o mezclas de los mismos. Preferentemente, los disolventes usados en la extracción incluyen agua, etanol y mezclas de los mismos. El disolvente se mantiene a reflujo y el cuerpo de la planta Magnoliaceae se extrae durante aproximadamente 8 horas a aproximadamente 48 horas. Preferentemente, la planta Magnoliaceae se extrae durante aproximadamente 12 horas a aproximadamente 40 horas y más preferentemente durante aproximadamente 18 horas a aproximadamente 30 horas.
Posteriormente, el disolvente se separa y se reduce en volumen. Opcionalmente, el disolvente puede extraerse con un segundo disolvente. A continuación, los disolventes de extracción se recogen y se reducen en volumen a baja presión o mediante evaporación para formar un residuo. Opcionalmente, el residuo se diluye y se purifica mediante cromatografía por gravedad usando al menos un disolvente adecuado determinado fácilmente por una persona experta en la materia con poca o ninguna experimentación como la fase móvil. Opcionalmente, la relación de disolventes en el interior de la mezcla de disolventes puede cambiarse gradualmente.
Un procedimiento de extracción alternativo comprende añadir un disolvente adecuado al cuerpo de la planta Magnoliaceae, triturado en polvo o cortado en pedazos. Los disolventes incluyen, pero no están limitados a, agua, un alcohol inferior y mezclas de los mismos. Preferentemente, los disolventes son agua, etanol o mezclas de los mismos. La mezcla de la planta Magnoliaceae y el disolvente se deja reposar durante la noche, preferentemente durante aproximadamente 6 horas a aproximadamente 40 horas, preferentemente durante aproximadamente 8 horas a aproximadamente 18 horas. Posteriormente, la mezcla se filtra, separando los sólidos del filtrado. Los sólidos se mezclan con más disolvente y se dejan asentar durante la noche, preferentemente de aproximadamente 6 horas a aproximadamente 40 horas, preferentemente de aproximadamente 12 horas a 32 horas, y más preferentemente de aproximadamente 8 horas a aproximadamente 18 horas. La mezcla se separa una segunda vez mediante filtración y los filtrados de ambas extracciones se combinan y se concentran a presión reducida para obtener un residuo. El residuo se seca al vacío durante aproximadamente 1 a aproximadamente 10 horas, preferentemente durante aproximadamente 1 a aproximadamente 2 horas a temperatura ambiente.
Todavía otro procedimiento de extracción alternativo comprende combinar un disolvente adecuado para el cuerpo de la planta Magnoliaceae, triturado en polvo o cortado en pedazos, en una relación de aproximadamente 4:1 a aproximadamente 7:1 en volumen para formar una mezcla. La mezcla se calienta a una temperatura de aproximadamente -17,22°C (1°F) por debajo del punto de ebullición del disolvente y se agita durante aproximadamente una hora. Preferentemente, si se usa agua como disolvente, la temperatura es de aproximadamente 100°C (212°F). La mezcla se filtra y el filtrado se lava con disolvente fresco en una relación en volumen de aproximadamente 1:1. Posteriormente, el filtrado se concentra a volumen reducido y se seca en un horno de vacío. En este procedimiento, los disolventes adecuados incluyen etanol, metanol, disolventes clorados, propanol, 2-propanol, agua, alcohol desnaturalizado de calidad industrial tal como SDA-35 y mezclas de los mismos. Preferentemente, los disolventes adecuados incluyen agua, etanol, SDA-35 y mezclas de los mismos.

Claims (16)

REIVINDICACIONES
1. Una formulación que comprende, consiste esencialmente o consiste en
i) aceite de salmón virgen (VSO), honokiol y magnolol,
ii) VSO, honokiol, magnolol y vitamina A,
iii) VSO, honokiol, magnolol, vitamina A y fosfatidilserina,
iv) VSO, honokiol, magnolol, vitamina A, fosfatidilserina e hidroxitirosol, o
v) VSO, honokiol, magnolol, vitamina A, fosfatidilserina, aceite de oliva e hidroxitirosol,
opcionalmente en la que el pH de la formulación es de aproximadamente 6 a aproximadamente 8.
2. La formulación según la reivindicación 1, en la que la concentración de ácidos grasos poliinsaturados (PUFA) en el VSO es de aproximadamente el 20% a aproximadamente el 40% en peso de VSO y/o en la que el VSO comprende astaxantina.
3. La formulación según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en la que la concentración de VSO en la formulación es de aproximadamente el 40% a aproximadamente el 90% en peso de la formulación.
4. La formulación según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en la que
i) la concentración de honokiol en la formulación es de aproximadamente el 1% a aproximadamente el 10% en peso de la formulación, y/o
ii) la concentración de magnolol en la formulación es de aproximadamente el 1% a aproximadamente el 10% en peso de la formulación, y/o
iii) la formulación comprende vitamina A; y la concentración de vitamina A en la formulación es de aproximadamente el 0,01% a aproximadamente el 1% en peso de la formulación, y/o
iv) la formulación comprende fosfatidilserina; y la concentración de fosfatidilserina en la formulación es de aproximadamente el 4% a aproximadamente el 20% en peso de la formulación, y/o
v) la formulación comprende aceite de oliva; y la concentración de aceite de oliva en la formulación es de aproximadamente el 5% a aproximadamente el 15% en peso de la formulación.
5. La formulación según una cualquiera de las partes (i) -(iv) de la reivindicación 1, la reivindicación 2, la reivindicación 3 o las partes (i) -(iv) de la reivindicación 4, en la que la formulación no comprende aceite de oliva.
6. La formulación según una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en la que la formulación no comprende lecitina.
7. La formulación según una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en la que el honokiol procede de extracto de corteza de magnolia y/o en la que el magnolol procede de extracto de corteza de magnolia.
8. La formulación según una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en la que menos de aproximadamente el 18%, menos de aproximadamente el 17%, menos de aproximadamente el 16%, menos de aproximadamente el 15%, menos de aproximadamente el 14%, menos de aproximadamente el 13%, menos de aproximadamente el 12%, menos de aproximadamente el 11%, menos de aproximadamente el 10%, menos de aproximadamente el 9%, menos de aproximadamente el 8% o menos de aproximadamente el 7% del honokiol o el magnolol presente en la formulación el día 0 se descompone tras el almacenamiento de la formulación a aproximadamente 54°C y aproximadamente 75% de humedad relativa durante un período de 21 días.
9. La formulación según una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en la que más de aproximadamente el 11%, más de aproximadamente el 12% o más de aproximadamente el 13% del honokiol o el magnolol presente en la formulación en la capa apical en el tiempo 0 se absorbe en la capa basal después de 2 horas.
10. Una forma de dosificación oral que comprende una formulación de una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en la que opcionalmente la forma de dosificación oral es una cápsula de gel suave.
11. Una formulación según una cualquiera de las reivindicaciones 1-9 o una forma de dosificación oral según la reivindicación 10 para su uso en un procedimiento de tratamiento, gestión o prevención del insomnio o de la inquietud, aumento de la concentración o disminución de la ansiedad, comprendiendo el procedimiento administrar una cantidad eficaz de la formulación o de la dosificación oral a un sujeto que lo necesita.
12. La formulación o forma de dosificación oral para su uso según la reivindicación 11, en la que el sujeto es un mamífero, por ejemplo, un ser humano.
13. La formulación o forma de dosificación oral para su uso según la reivindicación 11 o la reivindicación 12, en la que el sujeto es un sujeto que padece un trastorno por déficit de atención (TDA).
14. La formulación o forma de dosificación oral para uso según una cualquiera de las reivindicaciones 11-13, en la que el sujeto es un sujeto incapaz de atender a los detalles; comete errores por descuido; muestra falta de atención sostenida; es un mal oyente; es incapaz de realizar tareas; es poco organizado; evita tareas que requieren un esfuerzo mental sostenido; pierde cosas; se distrae fácilmente; o es olvidadizo.
15. La formulación o forma de dosificación oral para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 11-14, en la que el sujeto es un sujeto que padece un trastorno de ansiedad, opcionalmente en el que el trastorno de ansiedad es un trastorno de pánico con o sin agorafobia, agorafobia sin antecedentes de trastorno de pánico, fobias a animales y otras fobias, incluyendo fobias sociales, trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos por estrés que incluyen trastorno por estrés postraumático y agudo, y trastorno de ansiedad generalizado o inducido por sustancias; neurosis; convulsiones migraña; trastornos depresivos o bipolares, por ejemplo, trastorno depresivo mayor de episodio único o recurrente, trastorno distímico, trastornos maníacos bipolares I y bipolares II y trastorno ciclotímico; trastornos psicóticos, incluyendo esquizofrenia; neurodegeneración con origen en isquemia cerebral; desorden por déficit de atención con hiperactividad; síndrome de Tourette; trastornos del habla, incluyendo tartamudez; o trastornos del ritmo circadiano, por ejemplo, en sujetos que padecen los efectos de desfases horarios o del trabajo por turnos.
16. Una formulación según una cualquiera de las reivindicaciones 1-9 o una forma de dosificación oral según la reivindicación 10 para su uso en un procedimiento para reducir el insomnio o la inquietud, aumentar la atención o la concentración, o disminuir la ansiedad, comprendiendo el procedimiento administrar una cantidad eficaz de la formulación o la dosificación oral a un sujeto que lo necesita.
ES16836765T 2015-08-17 2016-01-18 Formulaciones de honokiol y magnolol con estabilidad incrementada y absorción mejorada y procedimientos de uso de las mismas Active ES2873601T3 (es)

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