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ES2865505T3 - Composiciones y métodos para tratar la hiperpermeabilidad intestinal - Google Patents

Composiciones y métodos para tratar la hiperpermeabilidad intestinal Download PDF

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ES2865505T3
ES2865505T3 ES17176231T ES17176231T ES2865505T3 ES 2865505 T3 ES2865505 T3 ES 2865505T3 ES 17176231 T ES17176231 T ES 17176231T ES 17176231 T ES17176231 T ES 17176231T ES 2865505 T3 ES2865505 T3 ES 2865505T3
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Abstract

Un régimen de tratamiento que incluye: · α-metil-DL-tirosina; · melanotan II; · 5,5-difenilhidantoina; y · N-[(2S,3R)-3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutiril]-L-leucina, para su uso en el tratamiento de hiperglicemia en un sujeto humano.

Description

DESCRIPCIÓN
Composiciones y métodos para tratar la hiperpermeabilidad intestinal
CAMPO TÉCNICO
La presentes invención se refieren de manera general a regímenes de tratamiento, composiciones y kits para el tratamiento de la hiperglicemia, como se define en las reivindicaciones.
ANTECEDENTES
Yamada Jun et al., Life Sciences, Pergamon Press, Oxford, GB, vol. 66, N°. 13, páginas 1213-1221, se refiere a: “Implicación de la adrenalina en hiperglicemia inducida por diazepam en ratones”. Fujimori K et al., Neuropharmacology, Pergamon Press, Oxford, GB, vol. 13, N° 4, se refiere a: “Mecanismos de respuesta hiperglicémica a clorpromazina administrada en el ventrículo lateral en ratas I: Posible papel del sistema nervioso dopaminérgico”.
El epitelio intestinal separa el contenido luminal del intersticio. Esta función está determinada principalmente por la integridad del epitelio y la unión estrecha que sella el espacio paracelular. Estas uniones estrechas intestinales son selectivamente permeables. Esta permeabilidad puede incrementarse fisiológicamente en respuesta a la presencia de nutrientes luminales. La permeabilidad también puede incrementarse patológicamente por las células inmunitarias de la mucosa y las citoquinas, el sistema nervioso entérico y por patógenos. Se cree que es fundamental que la mucosa intestinal evite que los contenidos potencialmente peligrosos de la luz intestinal, incluyendo los microorganismos que residen en ella, entren en las áreas internas y la circulación sistémica. Existen varias condiciones clínicas, tanto intestinales como sistémicas, que están asociadas con una función de la barrera intestinal comprometida.
Se ha propuesto un posible vínculo entre la hiperpermeabilidad intestinal y enfermedades. Esto ha llevado a un fuerte aumento en el diagnóstico de la hiperpermeabilidad intestinal, también conocido como "síndrome del intestino permeable". Las enfermedades que se han correlacionado con la hiperpermeabilidad intestinal incluyen diabetes, autismo, fibromialgia, enfermedad inflamatoria intestinal (EII), enfermedad de injerto contra huésped (EICH), VIH/SIDA, síndrome de disfunción orgánica múltiple, síndrome del intestino irritable (SII), enfermedad celíaca, eccema, psoriasis, pancreatitis aguda, enfermedad de Parkinson, depresión, síndrome de fatiga crónica, asma, esclerosis múltiple, artritis, espondilitis anquilosante, enfermedad del hígado graso no alcohólico, cirrosis alcohólica, enteropatía ambiental y kwashiorkor. Se cree que la restauración de la barrera intestinal mejorará o curará la enfermedad subyacente. Se han propuesto varios objetivos de fármacos que podrían potencialmente la restauración de la barrera, pero ninguno ha probado ser seguro y eficaz.
Por tanto, sigue habiendo una necesidad de desarrollar tratamientos o curas seguras y eficaces para la hipersensibilidad intestinal y numerosas enfermedades subyacentes.
SUMARIO
La presente invención se refiere a un régimen de tratamiento que incluye: a-metil-DL-tirosina; melanotan II; 5,5-difenilhidantoína; y N-[(2S,3R)-3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutiril]-L-leucina para su uso en el tratamiento de la hiperglicemia en un sujeto humano. La hiperglicemia es una afección subyacente de la hiperpermeabilidad intestinal que puede tratarse por la invención reivindicada. La presente divulgación proporciona métodos, composiciones y kits para tratar la hiperpermeabilidad intestinal en un sujeto con necesidad de ello, incluyendo las afecciones subyacentes como la diabetes, autismo, fibromialgia, enfermedad inflamatoria intestinal (EII), enfermedad de injerto contra huésped (EICH), VIH/SIDA, síndrome de disfunción multiorgánica, síndrome del intestino irritable (SII), enfermedad celíaca, eccema, psoriasis, pancreatitis aguda, enfermedad de Parkinson, depresión, síndrome de fatiga crónica, asma, esclerosis múltiple, artritis, espondilitis anquilosante, enfermedad del hígado graso no alcohólica, cirrosis alcohólica, enteropatía ambiental o kwashiorkor. La divulgación proporciona métodos que comprenden administrar a un sujeto con necesidad de ello una cantidad eficaz de un inhibidor de la tirosina hidroxilasa. La divulgación proporciona métodos que comprenden administrar a un sujeto con necesidad de ello una cantidad eficaz de un inhibidor de la tirosina hidroxilasa y un promotor de p4503A4.
La invención también proporciona composiciones farmacéuticas y kits para su uso como se define en las reivindicaciones.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE REALIZACIONES ILUSTRATIVAS
La presente materia puede entenderse más fácilmente haciendo referencia a la siguiente descripción detallada que forma parte de esta divulgación. Debe entenderse que esta invención no se limita a los productos, métodos, condiciones o parámetros específicos descritos y/o mostrados en la presente, y que la terminología usada en la presente tiene el propósito de describir realizaciones particulares a modo de ejemplo únicamente y no se pretende que sea una limitación de la invención reivindicada. El alcance de la presente invención, sin embargo, se define por las reivindicaciones adjuntas. Cualquier divulgación en la presente descripción no protegida por las reivindicaciones adjuntas no forma parte de la presente invención.
A menos que se defina lo contrario en la presente, los términos científicos y técnicos usados en relación con la presente solicitud tendrán los significados entendidos comúnmente por los expertos en la técnica. Además, a menos que el contexto requiera lo contrario, los términos singulares incluirán el plural y los términos plurales incluirán el singular.
Como se ha empleado anteriormente y a lo largo de la divulgación, se entenderá que los siguientes términos y abreviaturas, a menos que se indique lo contrario, tienen los siguientes significados.
En la presente divulgación, las formas singulares "un", "uno" y "el" incluyen la referencia plural, y la referencia a un valor numérico particular incluye por lo menos ese valor particular, a menos que el contexto indique claramente lo contrario. Así, por ejemplo, una referencia a "un compuesto" es una referencia a uno o más de tales compuestos y equivalentes de los mismos conocidos por los expertos en la técnica, y así sucesivamente. El término "pluralidad", como se usa en la presente, significa más de uno. Cuando se expresa un intervalo de valores, otra realización incluye desde un valor particular y/o al otro valor particular. De manera similar, cuando los valores se expresan como aproximaciones, mediante el uso del antecedente "aproximadamente", se entiende que el valor particular forma otra realización. Todos los intervalos son inclusivos y combinables.
Como se usa en la presente, los términos "componente", "composición", "composición de compuestos", "compuesto", "fármaco", "agente farmacológicamente activo", "agente activo", "agente terapéutico", "terapia", "tratamiento”, o "medicamento" se usan indistintamente en la presente para referirse a un compuesto o compuestos o composición de materia que, cuando se administra a un sujeto (humano o animal) induce un efecto farmacológico y/o fisiológico deseado por acción local y/o sistémica.
Como se usa en la presente, los términos "tratamiento" o "terapia" (así como diferentes formas de los mismos) incluyen tratamiento preventivo (por ejemplo, profiláctico), curativo o paliativo. Como se usa en la presente, el término "tratar" incluye aliviar o reducir por lo menos un efecto o síntoma adverso o negativo de una afección, enfermedad o trastorno. Esta afección, enfermedad o trastorno puede ser hiperpermeabilidad intestinal.
Como se ha empleado anteriormente y a lo largo de la divulgación, el término "cantidad eficaz" se refiere a una cantidad eficaz, a las dosificaciones y durante los períodos de tiempo necesarios, para lograr el resultado deseado con respecto al tratamiento del trastorno, afección o efecto secundario relevante. Se apreciará que la cantidad eficaz de componentes de la presente invención variará de un paciente a otro no solo con respecto al compuesto, componente o composición particular seleccionado, la vía de administración, y la capacidad de los componentes para provocar un resultado deseado en el individuo, sino también con respecto a factores como el estado de la enfermedad o la gravedad de la afección a aliviar, los niveles hormonales, la edad, el sexo, el peso del individuo, el estado del paciente, y la gravedad de la condición patológica que está siendo tratada, la medicación simultánea o dietas especiales seguidas por el paciente en particular, y otros factores que reconocerán los expertos en la técnica, quedando la dosificación apropiada a discreción del médico tratante. Los regímenes de dosificación pueden ajustarse para proporcionar una respuesta terapéutica mejorada. Una cantidad eficaz es también aquella en la que los efectos terapéuticamente beneficiosos superan cualquier efecto tóxico o perjudicial de los componentes.
"Farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que, dentro del alcance del buen juicio médico, son adecuados para el contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica u otras complicaciones del problema excesivas acordes con una relación beneficio/riesgo razonable.
"Nivel alto de glucosa en sangre" se usa indistintamente con "hiperglucemia" en la presente y se define como un nivel de glucosa en sangre en plasma en ayunas de 126 mg/dl o más en dos ocasiones separadas.
Dentro de la presente invención, los compuestos divulgados pueden prepararse en forma de sales farmacéuticamente aceptables. "Sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a derivados de los compuestos divulgados en los que el compuesto original se modifica haciendo sales de ácido o bases del mismo. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sales de ácidos minerales u orgánicos de residuos básicos como aminas; sales alcalinas u orgánicas de residuos ácidos como ácidos carboxílicos; y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales no tóxicas convencionales o las sales de amonio cuaternario del compuesto original formado, por ejemplo, a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos no tóxicos. Por ejemplo, tales sales no tóxicas convencionales incluyen las derivadas de ácidos inorgánicos como clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico, nítrico y similares; y las sales preparadas a partir de ácidos orgánicos como acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamoico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzoico, fumárico, toluenosulfónico, metanosulfónico, etano disulfónico, oxálico, isetiónico y similares. Estas sales fisiológicamente aceptables se preparan mediante métodos conocidos en la técnica, por ejemplo, disolviendo las bases de amina libres con un exceso del ácido en alcohol acuoso, o neutralizando un ácido carboxílico libre con una base de metal alcalino como un hidróxido, o con una amina.
Los compuestos descritos en la presente se pueden preparar en formas alternativas. Por ejemplo, pueden usarse o prepararse muchos compuestos que contienen amino como una sal de adición de ácido. A menudo, estas sales mejoran las propiedades de aislamiento y manipulación del compuesto. Por ejemplo, dependiendo de los reactivos, las condiciones de reacción y similares, los compuestos descritos en la presente pueden usarse o prepararse, por ejemplo, como sus sales de clorhidrato o tosilato. Las formas cristalinas isomórficas, todas las formas quirales y racémicas, N-óxido, hidratos, solvatos e hidratos de sales de ácidos, también se contemplan dentro del alcance de la presente invención.
Ciertos compuestos ácidos o básicos de la presente invención pueden existir como zwitteriones. Se contempla que todas las formas de los compuestos, incluyendo el ácido libre, la base libre y los zwitteriones, estén dentro del alcance de la presente invención. Es bien conocido en la técnica que los compuestos que contienen tanto grupos amino como carboxi existen a menudo en equilibrio con sus formas zwitteriónicas. Por tanto, cualquiera de los compuestos descritos en la presente que contienen, por ejemplo, grupos tanto amino como carboxi, también incluyen la referencia a sus zwitteriones correspondientes.
El término "estereoisómeros" se refiere a compuestos que tienen una constitución química idéntica, pero que difieren con respecto a la disposición de los átomos o grupos en el espacio. El término "enantiómeros" se refiere a estereoisómeros que son imágenes especulares entre sí que no pueden superponerse.
El término "administrar" significa o administrar directamente un compuesto o composición de la presente invención, o administrar un profármaco, derivado o análogo que formará una cantidad equivalente del compuesto o sustancia activa dentro del cuerpo.
Los términos "sujeto", "individuo" y "paciente" se usan indistintamente en la presente y se refieren a un animal, por ejemplo, un ser humano, al que se le proporciona tratamiento, incluyendo tratamiento profiláctico, con la composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención. El término "sujeto", como se usa en la presente, se refiere a animales humanos y no humanos. Los términos "animales no humanos" y "mamíferos no humanos" se utilizan indistintamente en la presente e incluyen todos los vertebrados, por ejemplo, mamíferos, como primates no humanos (particularmente primates superiores), ovejas, perros, roedores, (por ejemplo, ratones o ratas), cobayas, cabras, cerdos, gatos, conejos, vacas, caballos y no mamíferos como reptiles, anfibios, pollos y pavos.
El término "inhibidor", como se usa en la presente, incluye compuestos que inhiben la expresión o actividad de una proteína, polipéptido o enzima y no significa necesariamente una inhibición completa de la expresión y/o actividad. Más bien, la inhibición incluye la inhibición de la expresión y/o actividad de una proteína, polipéptido o enzima hasta cierto punto y durante un tiempo suficiente para producir el efecto deseado.
El término "promotor", como se usa en la presente, incluye compuestos que promueven la expresión o actividad de una proteína, polipéptido o enzima y no significa necesariamente una promoción completa de la expresión y/o actividad. Más bien, la promoción incluye la promoción de la expresión y/o la actividad de una proteína, polipéptido o enzima hasta cierto punto y durante un tiempo suficiente para producir el efecto deseado.
Aunque no se pretende estar limitado a ningún mecanismo de funcionamiento particular, se cree que los inhibidores de la tirosina hidroxilasa funcionan disminuyendo la cantidad de adrenalina secretada en el torrente sanguíneo.
En la presente se describen métodos para tratar la hiperpermeabilidad intestinal en un sujeto. Tales métodos pueden incluir administrar a un sujeto con necesidad de ello una cantidad eficaz de un inhibidor de la tirosina hidroxilasa. Otros de tales métodos incluyen administrar a un sujeto con necesidad de ello una cantidad eficaz de inhibidor de la tirosina hidroxilasa y un promotor de p4503A4. Este inhibidor de la tirosina hidroxilasa y el promotor de p4503A4 pueden administrarse simultáneamente.
La administración del inhibidor de la tirosina hidroxilasa o del inhibidor de la tirosina hidroxilasa y del promotor de p450 3A4 puede realizarse a través de varias vías, incluyendo por vía oral, nasal, subcutánea, intravenosa, intramuscular, transdérmica, vaginal, rectal o en cualquier combinación de las mismas. La administración transdérmica puede efectuarse usando, por ejemplo, ácido oleico, 1 -metil-2-pirrolidona, monoéter de dodecilnonaoxietilenglicol.
Como se describe en la presente, el inhibidor de la tirosina hidroxilasa y el promotor de p450 3A4 se administran durante un ciclo que consiste de cinco a siete días de administración del inhibidor de la tirosina hidroxilasa y el promotor de p4503A4, y de uno a dos días sin administrar el inhibidor de la tirosina hidroxilasa y el promotor de p450 3A4. Pueden realizarse por lo menos seis de dichos ciclos de administración. Pueden administrarse 25 mg del inhibidor de la tirosina hidroxilasa.
En la divulgación, el inhibidor de la tirosina hidroxilasa es un derivado de tirosina. El derivado de tirosina es capaz de existir en diferentes formas isoméricas, incluyendo estereoisómeros y enantiómeros. El derivado de tirosina puede existir, por ejemplo, tanto en forma L como en forma D. El derivado de tirosina, por ejemplo, también puede existir en una forma racémica. Los derivados de tirosina incluyen uno o más de (2R)-2-amino-3-(2-cloro-4 hidroxifenil)propanoato de metilo, clorhidrato de éster etílico de D-tirosina, (2R)-2-amino-3-(2,6-dicloro-3,4-dimetoxifenil)propanoato de metilo, clorhidrato de H-D-tirosina(tBu)-alil éster, (2R)-2-amino-3-(3-cloro-4,5-dimetoxifenil) propanoato de metilo, (2R)-2-amino-3-(2-cloro-3-hidroxi-4-metoxifenil) propanoato de metilo, (2R)-2-amino-3-(4-[(2-cloro-6-fluorofenil)metoxi]fenil) propanoato de metilo, (2R)-2-amino-3-(2-cloro-3,4-dimetoxifenil) propanoato de metilo, (2R)-2-amino-3-(3-cloro-5-fluoro-4-hidroxifenil) propanoato de metilo, 2-(acetilamino)-2-(4-[(2-cloro-6-fluorobenzil) oxi] benzil malonato de dietilo, (2R)-2-amino-3-(3-cloro-4-metoxifenil) propanoato de metilo, (2R)-2-amino-3-(3-cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil) propanoato de metilo, (2R)-2-amino-3-(2,6- dicloro-3-hidroxi-4-metoxifenil) propanoato de metilo, (2R)-2-amino-3-(3-cloro-4-hidroxifenil) propanoato de metilo, clorhidrato de H-DL-tirosina metil éster, clorhidrato de H-3,5-diiodo-tirosina metil éster, clorhidrato de H-D-3,5-diiodo-tirosina metil éster, clorhidrato de H-D-tirosina metil éster, clorhidrato de D-tirosina metil éster, clorhidrato de D-tirosina-metil éster, clorhidrato de metil D-tirosinato, H-D-tirosina metil éster^clorhidrato, clorhidrato de D-tirosina metil éster, clorhidrato de H-D-tirosina metil éster, ácido (2R)-2-amino-3-(4-hidroxifenil)propiónico, clorhidrato de (2R)-2-amino-3-(4-hidroxifenil) metil éster, clorhidrato de (2R)-2-amino-3-(4-hidroxifenil) propanoato de metilo, clorhidrato de (2R)-2-azanil-3-(4-hidroxifenil) propanoato de metilo, 3-cloro-L-tirosina, 3-nitro-L-tirosina, clorhidrato de 3-nitro-L-tirosina etil éster, DL-m-tirosina, DL-o-tirosina, Boc-tirosina (3,5-I2)-OSu, Fmoc-tirosina(3-NO2)-OH, a-metil-L-tirosina, a-metil-D-tirosina, y a-metil-DL-tirosina. Un derivado de tirosina es a-metil-L-tirosina. Otro derivado de tirosina es a-metil-D-tirosina. Otro derivado de tirosina es a-metil-DL-tirosina en forma racémica.
Como se define en las reivindicaciones, se administran por vía oral 60 mg del derivado de tirosina a-metil-DL-tirosina y se administran por vía subcutánea 0,25 ml de una suspensión de 2 mg/ml del derivado de tirosina.
Los promotores de p450 3A4 incluyen 5,5-difenilhidantoína, ácido valproico y carbamazepina. En una realización adecuada de la invención, la composición incluye de 5 mg a 25 mg de 5,5-difenilhidantoína. Los sujetos son humanos.
En algunas realizaciones de la invención, comprende además evaluar la progresión de dicho sujeto como se define en las reivindicaciones. Este paso de evaluación puede realizarse antes de dicho paso de administración o después de dicho paso de administración.
Las afecciones representativas que pueden tratarse con la presente invención incluyen hiperglucemia. Los síntomas de la afección de hiperglucemia pueden incluir: polifagia, polidipsia, poliuria, visión borrosa, fatiga (somnolencia), pérdida de peso, mala curación de heridas (cortes, raspaduras, etc.), boca seca, piel seca o con picores, hormigueo en pies o talones, disfunción eréctil, infecciones recurrentes, infecciones del oído externo (oído de nadador), arritmia cardíaca, estupor, coma y convulsiones. Las enfermedades representativas que pueden tratarse con los métodos descritos en la presente incluyen diabetes, autismo, fibromialgia, enfermedad inflamatoria intestinal (EII), enfermedad de injerto contra huésped (EICH), VIH/SIDA, síndrome de disfunción de múltiples órganos, síndrome del intestino irritable (SII), enfermedad celíaca, eccema, psoriasis, pancreatitis aguda, enfermedad de Parkinson, depresión, síndrome de fatiga crónica, asma, esclerosis múltiple, artritis, espondilitis anquilosante, enfermedad del hígado graso no alcohólico, cirrosis alcohólica, enteropatía ambiental, o kwashiorkor.
La administración de moléculas farmacéuticamente activas como inhibidores y/o promotores puede ser a través de varias vías, incluyendo vía oral, nasal, subcutánea, intravenosa, intramuscular, transdérmica, vaginal, rectal o cualquier combinación de las mismas. La administración transdérmica puede realizarse usando, por ejemplo, ácido oleico, 1 -metil-2-pirrolidona, monoéter de dodecilnonaoxietilenglicol.
El inhibidor de la tirosina hidroxilasa del tratamiento definido en las reivindicaciones puede administrarse durante un ciclo que consiste de cinco a siete días de administración del inhibidor de la tirosina hidroxilasa como se define en las reivindicaciones, y uno o dos días de no administración del inhibidor de la tirosina hidroxilasa como se define en las reivindicaciones. El inhibidor de la tirosina hidroxilasa como se define en las reivindicaciones puede administrarse durante el transcurso de por lo menos seis de dichos ciclos. En una realización adecuada de la invención, el inhibidor de la tirosina hidroxilasa como se define en las reivindicaciones se administra diariamente. En otra realización adecuada de la invención, el inhibidor de la tirosina hidroxilasa como se define en las reivindicaciones se administra varias veces al día.
El tratamiento representativo de acuerdo con la invención comprende administrar a un sujeto con necesidad de ello una cantidad eficaz de un inhibidor de la tirosina hidroxilasa o un inhibidor de la tirosina hidroxilasa y un promotor de p4503A4 como se define en las reivindicaciones.
Las realizaciones adecuadas pueden incluir una composición farmacéutica para su uso como se define en las reivindicaciones.
También se proporcionan en la presente kits para su uso como se define en las reivindicaciones.
Los siguientes ejemplos se proporcionan para complementar la divulgación anterior y para proporcionar una mejor comprensión de la materia descrita en la presente. No debe considerarse que estos ejemplos limitan la materia descrita.
Ejemplo 1
Inicialmente se examinaron doscientos pacientes. Treinta sujetos que cumplieron con los criterios del estudio dieron su consentimiento. Nueve (9) sujetos tenían niveles altos de glucosa en sangre (hiperglucemia) antes de dar su consentimiento para el estudio.
Un nivel alto de glucosa en sangre (hiperglucemia) se define como un nivel de glucosa en sangre en plasma en ayunas de 126 mg/dl o más en dos ocasiones separadas. La edad media del paciente fue de sesenta y dos años y la edad mediana del paciente fue de sesenta años. Seis de los pacientes eran mujeres y tres de los pacientes eran hombres. Cinco de los pacientes tenían entre cincuenta y sesenta años y cuatro de los pacientes tenían más de sesenta.
A los pacientes en el estudio se les administró un régimen de tratamiento que incluía un inhibidor de la tirosina hidroxilasa (es decir, a-metil-DL tirosina), un promotor de melanina (es decir, melanotan II), un promotor de p4503A4 (es decir, 5,5-difenilhidantoína) y un inhibidor de leucina aminopeptidasa (es decir, N-[(2S,3R)-3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutiril]-L-leucina). Estos compuestos se administraron cinco días a la semana durante un período de seis semanas, con uno o dos días de descanso entre los ciclos semanales. Se monitorizó el nivel de glucosa en sangre de todos los sujetos cada dos semanas. Los niveles de glucosa en sangre se determinaron mediante pruebas de glucosa en sangre diarias seguidas de pruebas de glucosa en sangre de laboratorio cada dos semanas.
Después de aproximadamente dos a cuatro semanas, los nueve sujetos tenían niveles de glucosa en sangre normales definidos como un nivel de glucosa en sangre en plasma en ayunas de 125 mg/dl o menos en dos ocasiones separadas.
En general, el tratamiento mencionado anteriormente fue bien tolerado por los sujetos, sin eventos adversos relacionados con el tratamiento, y se han documentado respuestas al tratamiento del 100%.

Claims (9)

REIVINDICACIONES
1. Un régimen de tratamiento que incluye:
• a-metil-DL-tirosina;
• melanotan II;
• 5,5-difenilhidantoina; y
• N-[(2S,3R)-3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutiril]-L-leucina,
para su uso en el tratamiento de hiperglicemia en un sujeto humano.
2. El régimen de tratamiento para el uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la a-metil-DL-tirosina y la 5,5-difenilhidantoina se administran simultáneamente.
3. El régimen de tratamiento para el uso de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde la a-metil-DL-tirosina, o la a-metil-DL-tirosina y la 5,5-difenilhidantoina se administran por vía oral, subcutánea, intravenosa, transdérmica, vaginal, rectal o cualquier combinación de las mismas, opcionalmente en donde la administración transdérmica se realiza en combinación con ácido oleico, 1 -metil-2-pirrolidona, o dodecilnonaoietilen glicol monoéter.
4. El régimen de tratamiento para el uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde la a-metil-DL-tirosina, o la a-metil-DL-tirosina y la 5,5-difenilhidantoina se administran durante un ciclo que consiste de cinco a siete días de administración de la a-metil-DL-tirosina, o la a-metil-DL-tirosina y la 5,5-difenilhidantoina, y de uno a dos días de no administración de la a-metil-DL-tirosina, o la a-metil-DL-tirosina y la 5,5-difenilhidantoina, opcionalmente incluyendo por lo menos seis de dichos ciclos.
5. La a-metil-DL-tirosina para el uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4; en donde se administran 60 mg de la a-metil-DL-tirosina por vía oral y se administran 0,25 ml de una suspensión de 2 mg/ml de la a-metil-DL-tirosina por vía subcutánea.
6. El régimen de tratamiento para el uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, el tratamiento comprendiendo además evaluar la progresión de la hiperpermeabilidad intestinal en dicho sujeto, opcionalmente en donde dicho paso de evaluación se realiza antes de dicho paso de administración, o en donde dicho paso de evaluación se realiza después de dicho paso de administración.
7. El régimen de tratamiento para el uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde el sujeto tiene un nivel de glucosa en sangre en plasma en ayunas de 126 mg/dl o más, medido en dos ocasiones separadas, antes del tratamiento.
8. El régimen de tratamiento para el uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, proporcionado como una composición farmacéutica.
9. El régimen de tratamiento para el uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en donde la a-metil-DL-tirosina y la 5,5-difenilhidantoina son para ser envasadas en un kit.
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