ES2783824T3 - Moduladores de ROR-gamma - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de acuerdo con la Fórmula I **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la que: - A11 - A14 son N o CR11, CR12, CR13, CR14, respectivamente, con la condición de que no más de dos de las cuatro posiciones A puedan ser simultáneamente N; - R1 es alquilo C(2-6), cicloalquilo C(3-6), cicloalquil C(3-6)alquilo C(1-3), (di)cicloalquilamino C(3-6) o (di)(cicloalquil C(3-6)alquil (1-3))amino, con todos los átomos de carbono de los grupos alquilo opcionalmente sustituidos con uno o más F y todos los átomos de carbono de los grupos cicloalquilo opcionalmente sustituidos con uno o más F o metilo; - R2 y R3 son independientemente H, F, metilo, etilo, hidroxi, metoxi o R2 y R3 juntos es carbonilo, todos los grupos alquilo, si están presentes, están opcionalmente sustituidos con uno o más F; - R4 es H o alquilo C(1-6); - R5 es H, hidroxietilo, metoxietilo, alquilo C(1-6), arilo C(6-10), aril C(6-10)alquilo C(1-3), heteroarilo C(1-9), heteroaril C(1-9)alquilo C(1-3), cicloalquilo C(3-6), cicloalquil C(3-6)alquilo C(1-3), heterocicloalquilo C(2-5) o heterocicloalquil C(2-5)-alquilo C(1-3), todos los grupos opcionalmente sustituidos con uno o más F, Cl, alquilo C(1-2), alcoxi C(1-2) o ciano; - el grupo sulfonilo con R1 está representado por uno de R7, R8 o Rg; - los restantes R6-R14 son independientemente H, halógeno, amino, alcoxi C(1-3), (di)alquilamino C(1-3) o alquilo C(1-6), todos los grupos alquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más F; - R15 es H, alquilo C(1-6), cicloalquilo C(3-6), cicloalquil C(3-6)alquilo C(1-3), arilo C(6-10), aril C(6-10)alquilo C(1-3), heteroarilo C(1-9), heteroaril C(1-9)alquilo C(1-3), hetericicloalquilo C(2-5) o heterocicloalquil C(2-5)alquilo (1-3), todos los grupos opcionalmente sustituidos con uno o más F, Cl, alquilo C(1-2), alcoxi C(1-2) o ciano; y, - R16 es alquilo C(1-6), cicloalquilo C(3-6), cicloalquil C(3-6)alquilo C(1-3), arilo C(6-10), aril C(6-10)alquilo C(1-3), heteroarilo C(1-9), heteroaril C(1-9)alquilo C(1-3), hetericicloalquilo C(2-5) o heterocicloalquil C(2-5)alquilo (1-3), todos los grupos opcionalmente sustituidos con uno o más F, Cl, alquilo C(1-2), alcoxi C(1-2) o ciano.
Description
DESCRIPCIÓN
Moduladores de RORy
La presente invención se refiere a moduladores de RORy, a composiciones farmacéuticas que comprenden los mismos y a dichos compuestos para su uso en el tratamiento de enfermedades o afecciones mediadas por RORy, en particular enfermedades autoinmunitarias y enfermedades inflamatorias.
El receptor huérfano relacionado con el receptor de ácido retinoico Yt (RORyt, forma sigla de retinoic-acid-receptorrelated orphan receptor Yt) actúa como un regulador clave del desarrollo de los linfocitos Th17, pero también como un componente crítico en células productoras de IL-17 que no son Th17, tal como, por ejemplo, los linfocitos T y6. La familia de genes ROR es parte de la superfamilia de receptores nucleares de hormonas y consiste en tres miembros (RORa, RORp y RORy). Cada gen se expresa en distintas isoformas, que difieren principalmente en su secuencia N-terminal. Se han identificado dos isoformas de RORy: RORyl y RORy2 (también conocida como RORyt). El término RORy se usa en este caso para describir a RORyl y/o RORy2.
El documento WO2013/29338 (Glaxo Group Ltd.) se refiere a moduladores del receptor huérfano relacionado con retinoides gamma (RORy) y a su uso en el tratamiento de enfermedades mediadas por RORy. Más particularmente, esta cita se refiere a compuestos de fórmula que se muestra a continuación en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos:
en la que: A y B son independientemente fenilo o heteroarilo; C es fenilo o heteroarilo monocíclico; cada R1 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en -OCF3, -OCHF2, -CF3 , -halo, -C, -alquilo C1-C3, -piperidinilmetilo o piperidinilidenometilo o piperazinilmetilo, en el que dicho piperidinilo o piperazinilo está sustituido con C(O)Ra o alquilo C1-C3, -(CH2)nOH, -C(O)Ra; -(CH2)nNRaRa, -(CH2)nC(O)ORa, -heterocicloalquilo, -fenilo, -heteroarilo monocíclico y -ORb en el que Rb se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C1-C4, cicloalquilo, fenilo, heterocicloalquilo y heteroarilo monocíclico; cada R2 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en -halo, -alquilo C1-C6 , -alquenilo C2-C6 , -OH, -OCF3 , -OCH2CF3 , -alcoxi C1-C4 , -CF3 , -CN, -C(O)Ra, -C(O)NRaRa, -NRaRa, -ORb en la que Rb es heteroarilo monocíclico o alquilo C1-C6 , -fenilcarbonilo, -heterocicloalquilo y -heteroarilo monocíclico; cada R3 se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C3 y OH; cada R4 se selecciona entre el grupo que consiste en halo, CN y C(O)NH2 ; R5 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C1-C3 , (CH2)nNRaRa, (CH2)nOH y NHC(O)CH3; m, r y t son independientemente 0, 1 o 2; cada n es 0, 1 o 2; s es 1 o 2; y, cada Ra es H o alquilo C1-C3.
La presente invención se refiere a compuestos novedosos de acuerdo con la Fórmula I
Meta o para (Fórmula I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que
- A11 - A14 son N o CR11, CR12, CR13, CR14, respectivamente, con la condición de que no más de dos de las cuatro posiciones A puedan ser simultáneamente N;
- R1 es alquilo C(2-6), cicloalquilo C(3-6), cicloalquil C(3-6)alquilo C(1-3), (di)cicloalquilamino C(3-6) o (di)(cicloalquil C(3-6)alquil (1-3))amino, con todos los átomos de carbono de los grupos alquilo opcionalmente sustituidos con uno o más F y todos los átomos de carbono de los grupos cicloalquilo opcionalmente sustituidos con uno o más F o metilo;
R2 y R3 son independientemente H, F, metilo, etilo, hidroxi, metoxi o R2 y R3 juntos es carbonilo, todos los grupos alquilo, si están presentes, están opcionalmente sustituidos con uno o más F;
- R4 es H o alquilo C(1-6);
- R5 es H, hidroxietilo, metoxietilo, alquilo C(1-6), arilo C(6-10), aril C(6-10)alquilo C(1-3), heteroarilo C(1-9), heteroaril C(1-9)alquilo C(1-3), cicloalquilo C(3-6), cicloalquil C(3-6)alquilo C(1-3), heterocicloalquilo C(2-5) o heterocicloalquil C(2-5)-alquilo C(1-3), todos los grupos opcionalmente sustituidos con uno o más F, Cl, alquilo C(1-2), alcoxi C(1-2) o ciano;
- el grupo sulfonilo con R1 está representado por uno de R7 , R8 o R9 ;
- los restantes R6-R14 son independientemente H, halógeno, amino, alcoxi C(1-3), (di)alquilamino C(1-3) o alquilo C(1-6), todos los grupos alquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más F;
- R15 es H, alquilo C(1-6), cicloalquilo C(3-6), cicloalquil C(3-6)alquilo C(1-3), arilo C(6-10), aril C(6-10)alquilo C(1-3), heteroarilo C(1-9), heteroaril C(1-9)alquilo C(1-3), hetericicloalquilo C(2-5) o heterocicloalquil C(2-5)alquilo (1 3), todos los grupos opcionalmente sustituidos con uno o más F, Cl, alquilo C(1-2), alcoxi C(1-2) o ciano;
- y R16 es alquilo C(1-6), cicloalquilo C(3-6), cicloalquil C(3-6)alquilo C(1-3), arilo C(6-10), aril C(6-10)alquilo C(1-3), heteroarilo C(1-9), heteroaril C(1-9)alquilo C(1-3), hetericicloalquilo C(2-5) o heterocicloalquil C(2-5)alquilo (1-3), todos los grupos opcionalmente sustituidos con uno o más F, Cl, alquilo C(1-2), alcoxi C(1-2) o ciano.
la expresión alquilo C(1-6) como se usa en el presente documento, significa un grupo alquilo ramificado o sin ramificar que tiene de 1-6 átomos de carbono, por ejemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, terc-butilo, n-pentilo y n-hexilo. Todos los átomos de carbono pueden opcionalmente sustituirse con uno o más halógeno.
la expresión alquilo C(2-6) como se usa en el presente documento, significa un grupo alquilo ramificado o sin ramificar que tiene de 2-6 átomos de carbono, por ejemplo etilo, propilo, isopropilo, butilo, terc-butilo, n-pentilo y nhexilo. Todos los átomos de carbono pueden opcionalmente sustituirse con uno o más halógeno.
La expresión alquilo C(1-4) como se usa en el presente documento, significa un grupo alquilo que tiene de 1-4 átomos de carbono, es decir metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo o terc-butilo. Todos los átomos de carbono pueden opcionalmente sustituirse con uno o más halógeno.
La expresión alquilo C(2-4) como se usa en el presente documento, significa un grupo alquilo que tiene de 2-4 átomos de carbono, es decir etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo o terc-butilo. Todos los átomos de carbono pueden opcionalmente sustituirse con uno o más halógeno.
La expresión alquilo C(1-3) como se usa en el presente documento, significa un grupo alquilo que tiene de 1-3 átomos de carbono, es decir metilo, etilo, propilo o isopropilo. Todos los átomos de carbono pueden opcionalmente sustituirse con uno o más halógeno.
La expresión alquilo C(1-2) como se usa en el presente documento, significa un grupo alquilo que tiene de 1-2 átomos de carbono es decir metilo o etilo. Todos los átomos de carbono pueden opcionalmente sustituirse con uno o más halógeno.
La expresión C(6-10) como se usa en el presente documento, significa un grupo hidrocarburo aromático que tiene de 6-10 átomos de carbono, por ejemplo fenilo o naftilo. El grupo hidrocarburo aromático preferido es fenilo. Todos los átomos de carbono pueden opcionalmente sustituirse con uno o más halógeno.
La expresión arilo C(6) como se usa en el presente documento, significa un grupo hidrocarburo aromático que tiene de 6 átomos de carbono, es decir fenilo. Todos los átomos de carbono pueden opcionalmente sustituirse con uno o más halógeno.
La expresión aril C(6-10)alquilo C(1-3) como se usa en el presente documento, significa un grupo arilo C(6-10) unido a un grupo alquilo C(1-3), ambos con el mismo significado como se ha definido previamente.
La expresión aril C(6)alquilo C(1-3) como se usa en el presente documento, significa un grupo arilo C(6) unido a un grupo alquilo C(1-3), ambos con el mismo significado como se ha definido previamente.
El término heteroátomo, como se usa en el presente documento, se refiere aun átomo de nitrógeno, azufre u oxígeno.
La expresión heteroarilo C(1-9) como se usa en el presente documento, significa un grupo aromático que tiene de 1 9 átomos de carbono y 1-4 heteroátomos, los cuales pueden unirse a través de un átomo de nitrógeno si es posible
o un átomo de carbono. Los ejemplos incluyen imidazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, furilo, pirazolilo, isoxazolilo, tetrazolilo y quinolilo. Todos los átomos de carbono pueden opcionalmente sustituirse con uno o más halógeno o metilo.
La expresión heteroarilo C(3) como se usa en el presente documento, significa un grupo aromático que tiene 3 átomos de carbono y 2 heteroátomos, los cuales pueden unirse a través de un átomo de nitrógeno si es posible o un átomo de carbono. Los ejemplos incluyen imidazolilo, pirazolilo y isoxazolilo. Todos los átomos de carbono pueden opcionalmente sustituirse con uno o más halógeno o metilo.
La expresión heteroaril C(1-9)alquilo C(1-3) como se usa en el presente documento, significa un grupo heteroarilo C(1-9) unido a un grupo alquilo C(1-3), ambos con el mismo significado como se ha definido previamente.
La expresión cicloalquilo C(3-6) como se usa en el presente documento, significa un hidrocarburo cíclico saturado que tiene de 3-6 átomos de carbono, es decir ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo. Todos los átomos de carbono pueden opcionalmente sustituirse con uno o más halógeno o metilo.
La expresión cicloalquilo C(3-5) como se usa en el presente documento, significa un hidrocarburo cíclico saturado que tiene de 3-5 átomos de carbono, es decir ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo. Todos los átomos de carbono pueden opcionalmente sustituirse con uno o más halógeno o metilo.
La expresión cicloalquilo C(3-4) como se usa en el presente documento, significa un hidrocarburo cíclico saturado que tiene de 3-4 átomos de carbono, es decir ciclopropilo o ciclobutilo. Todos los átomos de carbono pueden opcionalmente sustituirse con uno o más halógeno o metilo.
La expresión cicloalquil C(3-6)alquilo (1-3) como se usa en el presente documento, significa un grupo cicloalquilo C(3-6) unido a un grupo alquilo C(1-3), ambos con el mismo significado como se ha definido previamente. Un ejemplo es ciclopropilmetilo.
La expresión cicloalquil C(3-5)alquilo (1-3) como se usa en el presente documento, significa un grupo cicloalquilo C(3-5) unido a un grupo alquilo C(1-3), ambos con el mismo significado como se ha definido previamente.
El término ciclopropilmetilo como se usa en el presente documento, significa un grupo metilo sustituido con ciclopropilo. Todos los átomos de carbono están opcionalmente sustituidos con uno o más halógeno o metilo.
La expresión heterocicloalquilo C(2-5) como se usa en el presente documento, significa un hidrocarburo cíclico saturado que tiene de 2-5 átomos de carbono y 1-3 heteroátomos, los cuales pueden unirse a través de un átomo de nitrógeno si es posible o un átomo de carbono. Los ejemplos incluyen piperazinilo, pirazolidililo, piperidinilo, morfolinilo y pirrolidinilo. Todos los átomos de carbono pueden opcionalmente sustituirse con uno o más halógeno o metilo.
La expresión heterocicloalquil C(2-5)alquilo C(1-3) como se usa en el presente documento, significa un grupo heterocicloalquilo C(2-5) unido a un grupo alquilo C(1-3), ambos con el mismo significado como se ha definido previamente.
El término amino, como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo NH2.
La expresión (di)alquilamino C(1-6)como se usa en el presente documento, significa un grupo amino, el cual está monosustituido o disustituido con un grupo alquilo C(1-6), teniendo este último el mismo significado que se definió previamente.
Debe apreciarse que en los grupos (di)alquilamino C(1-6) que contienen dos grupos alquilo C(1-6), uno de los grupos alquilo C(1-6) puede reemplazarse por un grupo cicloalquilo C(3-6) como se ha definido previamente.
La expresión (di)alquilamino C(1-3)como se usa en el presente documento, significa un grupo amino, el cual está monosustituido o disustituido con un grupo alquilo C(1-3), teniendo este último el mismo significado que se definió previamente.
La expresión (di)alquilamino C(1-2)como se usa en el presente documento, significa un grupo amino, el cual está monosustituido o disustituido con un grupo alquilo C(1-2), teniendo este último el mismo significado que se definió previamente. Un ejemplo es dimetilamino.
La expresión (di)cicloalquilamino C(3-6) como se usa en el presente documento, significa un grupo amino, el cual está monosustituido o disustituido con un grupo cicloalquilo C(3-6), teniendo este último el mismo significado que se definió previamente. Un ejemplo es ciclopropilamino.
La expresión (di)cicloalquilamino C(3-4) como se usa en el presente documento, significa un grupo amino, el cual está monosustituido o disustituido con un grupo cicloalquilo C(3-4), teniendo este último el mismo significado que se definió previamente.
El término ciclopropilamino significa un grupo amino sustituido con ciclopropilo. Todos los átomos de carbono pueden opcionalmente sustituirse con uno o más halógeno o metilo.
la expresión (di)(cicloalquil C(3-6)alquil C(1-3))amino como se usa en el presente documento, significa un grupo amino, el cual está monosustituido o disustituido con un grupo cicloalquil C(3-6)alquilo C(1-3) como se ha definido previamente.
Debe apreciarse que en los grupos (di)(cicloalquil C(3-6)alquil C(1-3))amino que contiene dos grupos cicloalquil C(3-6)alquilo (1-3), uno de los grupos cicloalquil C(3-6)alquilo C(1-3)puede reemplazarse por un grupo alquilo C(1-6) o un cicloalquilo C(3-6), ambos como se ha definido previamente.
La expresión alcoxi C(1-3)significa un grupo alcoxi que tiene de 1-3 átomos de carbono, estando el resto alquilo ramificado o sin ramificar. Todos los átomos de carbono están opcionalmente sustituidos con uno o más F.
La expresión alcoxi C(1-2) significa un grupo alcoxi que tiene de 1-2 átomos de carbono. Se prefiere el metoxi. Todos los átomos de carbono pueden opcionalmente sustituirse con uno o más F.
El término halógeno como se usa en el presente documento, significa Cl o F.
En las definiciones anteriores con grupos multifuncionales, el punto de conexión está en el último grupo.
Cuando, en la definición de un sustituyente, se indica que "todos los grupos alquilo" de dicho sustituyente están opcionalmente sustituidos, esto también incluye el resto alquilo de un grupo alcoxi.
El término "sustituido" significa que uno o más hidrógenos en el átomo/átomos designados es/son reemplazados con una selección del grupo indicado, siempre que no se exceda la valencia normal del átomo designado en las circunstancias existentes, y que la sustitución resulte en un compuesto estable. Las combinaciones de sustituyentes y/o variables son permisibles solo si tales combinaciones dan como resultado compuestos estables. "Compuesto estable" o "estructura estable" se define como un compuesto o estructura que es suficientemente robusto para sobrevivir al aislamiento hasta un grado útil de pureza de una mezcla de reacción, y la formulación en un agente terapéutico eficaz.
La expresión "opcionalmente sustituido" significa sustitución opcional con los grupos, radicales o restos especificados.
La expresión sal farmacéuticamente aceptable representa aquellas sales que, dentro del ámbito del juicio médico, son adecuadas para su uso en contacto con los tejidos de humanos y animales inferiores sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica y similares, y son proporcionales a una relación de beneficio/riesgo razonable. Las sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas en la técnica. Pueden obtenerse durante el aislamiento final y la purificación de los compuestos de la invención, o por separado haciendo reaccionar la función de base libre con un ácido mineral adecuado, tal como ácido clorhídrico, ácido fosfórico o ácido sulfúrico, o con un ácido orgánico, tal como por ejemplo ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido láctico, ácido maleico, ácido malónico, ácido fumárico, ácido glicólico, ácido succínico, ácido propiónico, ácido acético, ácido metanosulfónico y similares. La función ácida se puede hacer reaccionar con una base orgánica o mineral, como hidróxido sódico, hidróxido potásico o hidróxido de litio.
De acuerdo con la presente invención, los compuestos distinguidos son aquellos de Fórmula I en los cuales:
- A11 - A14 son N o CR11, CR12, CR13, CR14, respectivamente, con la condición de que no más de dos de las cuatro posiciones A puedan ser simultáneamente N;
- R1 es alquilo C(2-6), cicloalquil C(3-6)alquilo C(1-3) o (di)cicloalquilamino C(3-6), con todos los átomos de carbono de los grupos alquilo opcionalmente sustituidos con uno o más F y todos los átomos de carbono de los grupos cicloalquilo opcionalmente sustituidos con uno o más F o metilo;
R2 y R3 son independientemente H, metilo, o R2 y R3 juntos es carbonilo, todos los grupos alquilo, si están presentes, están opcionalmente sustituidos con uno o más F;
- R4 es H;
- R5 es H, hidroxietilo, metoxietilo, alquilo C(1-6), aril C(6-10)alquilo C(1-3), heterocicloalquilo C(2-5) o heterocicloalquil C(2-5)-alquilo C(1-3), todos los grupos opcionalmente sustituidos con uno o más F, alquilo C(1-2), alcoxi C(1-2) o ciano;
- el grupo sulfonilo con R1 está representado por R8;
- los restantes R6-R14 son independientemente H, halógeno, alcoxi C(1-3) o alquilo C(1-6), todos los grupos alquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más F;
- R15 es alquilo C(1-6) opcionalmente sustituido con uno o más F, o heteroarilo C(1-9) sustituido con un alquilo C(1-2);
- y R16 es alquilo C(1-6), cicloalquilo C(3-6), cicloalquil C(3-6)alquilo C(1-3), arilo C(6-10), aril C(6-10)alquilo C(1-3), heterocicloalquilo C(2-5) o heterocicloalquil C(2-5)-alquilo C(1-3), todos los grupos opcionalmente sustituidos con uno o más F.
- De acuerdo con la presente invención, los compuestos distinguidos son aquellos de Fórmula I en los cuales:
- A11 - A14 es CR11, CR12, CR13, CR14;
- R1 es alquilo C(2-6), cicloalquil C(3-6)alqu¡lo C(1-3) o (d¡)c¡cloalqu¡lam¡no C(3-6), con todos los átomos de carbono de los grupos alqu¡lo opc¡onalmente sust¡tu¡dos con uno o más F y todos los átomos de carbono de los grupos c¡cloalqu¡lo opc¡onalmente sust¡tu¡dos con uno o más F o met¡lo;
R2 y R3 son ¡ndepend¡entemente H, met¡lo, o R2 y R3 juntos es carbon¡lo, todos los grupos alqu¡lo, s¡ están presentes, están opc¡onalmente sust¡tu¡dos con uno o más F;
- R4 es H;
- R5 es H, h¡drox¡et¡lo, metox¡et¡lo, alqu¡lo C(1-6), ar¡l C(6-10)alqu¡lo C(1-3), heteroc¡cloalqu¡lo C(2-5) o heteroc¡cloalqu¡l C(2-5)-alqu¡lo C(1-3), todos los grupos opc¡onalmente sust¡tu¡dos con uno o más F, alqu¡lo C(1-2), alcox¡ C(1-2) o c¡ano;
- el grupo sulfon¡lo con R1 está representado por Rs;
- los restantes R6-R14 son ¡ndepend¡entemente H, halógeno, alcox¡ C(1-3) o alqu¡lo C(1-6), todos los grupos alqu¡lo están opc¡onalmente sust¡tu¡dos con uno o más F;
- R15 es alqu¡lo C(1-6) opc¡onalmente sust¡tu¡do con uno o más F, o heteroar¡lo C(1-9) sust¡tu¡do con un alqu¡lo C(1-2);
- y R16 es alqu¡lo C(1-6), c¡cloalqu¡lo C(3-6), c¡cloalqu¡l C(3-6)alqu¡lo C(1-3), ar¡lo C(6-10), ar¡l C(6-10)alqu¡lo C(1-3), heteroc¡cloalqu¡lo C(2-5) o heteroc¡cloalqu¡l C(2-5)-alqu¡lo C(1-3), todos los grupos opc¡onalmente sust¡tu¡dos con uno o más F.
De acuerdo con la presente ¡nvenc¡ón, los compuestos d¡st¡ngu¡dos son aquellos de Fórmula I en los cuales: una o dos pos¡c¡ones A en A11 - A14 son N, las restantes pos¡c¡ones A en A11-A14 son CR11, CR12, CR13 o CR14, respect¡vamente;
- R1 es alqu¡lo C(2-6), c¡cloalqu¡l C(3-6)alqu¡lo C(1-3) o (d¡)c¡cloalqu¡lam¡no C(3-6), con todos los átomos de carbono de los grupos alqu¡lo opc¡onalmente sust¡tu¡dos con uno o más F y todos los átomos de carbono de los grupos c¡cloalqu¡lo opc¡onalmente sust¡tu¡dos con uno o más F o met¡lo;
R2 y R3 son ¡ndepend¡entemente H, met¡lo, o R2 y R3 juntos es carbon¡lo;
- R4 es H;
- R5 es H, h¡drox¡et¡lo, metox¡et¡lo, alqu¡lo C(1-6), ar¡l C(6-10)alqu¡lo C(1-3), heteroc¡cloalqu¡lo C(2-5) o heteroc¡cloalqu¡l C(2-5)-alqu¡lo C(1-3), todos los grupos opc¡onalmente sust¡tu¡dos con uno o más F, alqu¡lo C(1-2), alcox¡ C(1-2) o c¡ano;
- el grupo sulfon¡lo con R1 está representado por Rs;
- los restantes R6-R14 son ¡ndepend¡entemente H, halógeno, alcox¡ C(1-3) o alqu¡lo C(1-6), todos los grupos alqu¡lo están opc¡onalmente sust¡tu¡dos con uno o más F;
- R15 es alqu¡lo C(1-6), todos los grupos alqu¡lo opc¡onalmente sust¡tu¡dos con uno o más F;
- y R16 es alqu¡lo C(1-6), c¡cloalqu¡lo C(3-6), c¡cloalqu¡l C(3-6)alqu¡lo C(1-3), ar¡lo C(6-10), ar¡l C(6-10)alqu¡lo C(1-3), heteroc¡cloalqu¡lo C(2-5) o heteroc¡cloalqu¡l C(2-5)-alqu¡lo C(1-3), todos los grupos opc¡onalmente sust¡tu¡dos con uno o más F.
De acuerdo con la presente ¡nvenc¡ón, los compuestos d¡st¡ngu¡dos son aquellos de Fórmula I en los cuales:
- A11 - A14 es CR11, CR12, CR13, CR14;
- R1 es alqu¡lo C(2-6), c¡cloalqu¡l C(3-6)alqu¡lo C(1-3), (di)cicloalquilamino C(3-6);
R2 y R3 son ¡ndepend¡entemente H o met¡lo;
- R4 es H;
- R5 es H, alqu¡lo C(1-6) o ar¡l C(6-10)alqu¡lo C(1-3);
- el grupo sulfon¡lo con R1 está representado por Rs;
- los restantes R6-R14 son ¡ndepend¡entemente H o alqu¡lo C(1-6);
- R15 es alqu¡lo C(1) opc¡onalmente sust¡tu¡do con uno o más F, o heteroar¡lo C(3) sust¡tu¡do con un met¡lo;
- y R16 es alqu¡lo C(1-6), c¡cloalqu¡lo C(3-6), ar¡lo C(6-10) o ar¡l C(6-10)alqu¡lo C(1-3), todos los grupos opc¡onalmente sust¡tu¡dos con uno o más F.
De acuerdo con la presente ¡nvenc¡ón, los compuestos d¡st¡ngu¡dos son aquellos de Fórmula I en los cuales:
- A11 - A14 es CR11, CR12, CR13, CR14;
- R1 es et¡lo, c¡cloprop¡lmet¡lo, c¡cloprop¡lam¡no;
R2 y R3 son ¡ndepend¡entemente H o met¡lo;
- R4 es H;
- R5 es H, met¡lo, et¡lo, prop¡lo, ¡soprop¡lo, but¡lo o benc¡lo;
- el grupo sulfon¡lo con R1 está representado por Rs;
- los restantes R6-R14 son ¡ndepend¡entemente H o met¡lo;
- R15 es met¡lo, CF3 o 5-met¡l-¡soxazol-3-¡lo;
- y R16 es met¡lo, CHF2 , CF3 , et¡lo, 2,2-d¡met¡lprop¡lo, prop¡lo, ¡soprop¡lo, but¡lo, ¡sobut¡lo, terc-but¡lo, c¡cloprop¡lo, c¡clopent¡lo, fen¡lo o benc¡lo.
De acuerdo con la presente ¡nvenc¡ón, los compuestos d¡st¡ngu¡dos son aquellos de Fórmula I en los cuales:
- A11 o A14 es N, siendo la restante posición A, CR11 o CR14;
- A12 y A13 son respectivamente CR12 y CR13;
- R1 es cicloalquil C(3-6)alquilo C(1-3);
R2 y R3 son, de manera independiente, H;
- R4 es H;
- R5 es H;
- el grupo sulfonilo con R1 está representado por R8;
- los restantes R6-R14 son H;
- R15 y R16 son alquilo C(1), con todos los átomos de carbono de los grupos alquilo opcionalmente sustituidos con uno o más F.
De acuerdo con la presente invención, los compuestos distinguidos son aquellos de Fórmula I en los cuales:
- A11 o A14 es N, siendo la restante posición A, CR11 o CR14;
- A12 y A13 son respectivamente CR12 y CR13;
- R1 es ciclopropilmetilo;
R2 y R3 son, de manera independiente, H;
- R4 es H;
- R5 es H;
- el grupo sulfonilo con R1 está representado por R8;
- los restantes R6-R14 son independientemente H o metilo;
- R15 y R16 son CF3.
La invención también se refiere a un compuesto de acuerdo con la Fórmula I en la que R1 es alquilo C(2-4), cicloalquil C(3-5)alquilo C(1-3) o (di)cicloalquilamino C(3-4).
En una realización la invención también se refiere a un compuesto de acuerdo con la Fórmula I en la que R1 es (di)cicloalquilamino C(3-4).
En una realización la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la Fórmula I en la que R1 es etilo.
En una realización la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la Fórmula I en la que R1 es ciclopropilamino.
En una realización la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la Fórmula I en la que R1 es ciclopropilmetilo.
La invención también se refiere a un compuesto de acuerdo con la Fórmula I en la que R2 y R3 independientemente son H o metilo.
En una realización la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la Fórmula I en la que R2 y R3 independientemente son H.
La invención también se refiere a un compuesto de acuerdo con la Fórmula I en la que R4 es H.
La invención también se refiere a un compuesto de acuerdo con la Fórmula I en la que R5 es H, hidroxietilo, metoxietilo, alquilo C(1-6), aril C(6-10)alquilo C(1-3), heterocicloalquilo C(2-5) o heterocicloalquil C(2-5)-alquilo C(1-3), todos los grupos opcionalmente sustituidos con uno o más F, alquilo C(1-2), alcoxi C(1-2) o ciano;
En una realización, R5 en la Fórmula I es H, alquilo C(1-6) o aril C(6-10)alquilo C(1-3).
En una realización, R5 en la Fórmula I es H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo o bencilo.
En una realización, R5 en la Fórmula I es H.
En una realización, R5 en la Fórmula I es alquilo C(1-6).
En una realización, R5 en la Fórmula I es aril C(6-10)alquilo C(1-3).
La invención también se refiere a un compuesto de acuerdo con la Fórmula I en la que uno de los grupos R7 , R8, R9 es el grupo sulfonilo con R1 unido a él y los otros que incluyen R6 y R10 son independientemente H o alquilo C(1-6). En una realización el grupo sulfonilo está representado por R8, es decir el grupo sulfonilo está unido a la posición para del anillo arilo.
La invención también se refiere a un compuesto de acuerdo con la Fórmula I en la que R11-R14 son independientemente H, halógeno, metilo o metoxi.
En una realización la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la Fórmula I en la que R11-R14 son independientemente H o metilo.
En una realización la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la Fórmula I en la que A11-A14 son átomos de carbono.
En una realización la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la Fórmula I en la que A11 o A14 es nitrógeno, la restante posición A es CR11 o CR14.
La invención también se refiere a un compuesto de acuerdo con la Fórmula I en la que
R15 es alquilo C(1-6) opcionalmente sustituido con uno o más F o heteroarilo C(1-9) sustituido con un alquilo C(1-2); y R16 es alquilo C(1-6), cicloalquilo C(3-6), cicloalquil C(3-6)alquilo C(1-3), arilo c (6-10), aril C(6-10)alquilo c (1-3), hetericicloalquilo C(2-5) o heterocicloalquil C(2-5)alquilo (1-3), todos los grupos opcionalmente sustituidos con uno o más F.
En una realización la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la Fórmula I en la que R15 es metilo opcionalmente sustituido con uno o más F, o heteroarilo C(3) sustituido con un metilo;
y R16 es alquilo C(1-6), cicloalquilo C(3-6), arilo C(6-10) o aril C(6-10)alquilo C(1-3), todos los grupos opcionalmente sustituidos con uno o más F.
En una realización la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con Fórmula I en la que R15 es metilo, CF3 o 5-metil-isoxazol-3-il
y R16 es metilo, CHF2, CF3, etilo, 2,2-dimetilpropilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, ciclopropilo, ciclopentilo, fenilo o bencilo.
En una realización la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la Fórmula I en la que ambos R15 y R16 es CF3.
En una realización la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la Fórmula I en la que R15 o R16 es CF3. En una realización la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la Fórmula I en la que R15 es CF3 y R16 es alquilo C(1-6), cicloalquilo C(3-6), arilo C(6-10) o aril C(6-10)alquilo C(1-3), todos los grupos opcionalmente sustituidos con uno o más F.
En una realización la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la Fórmula I en la que R15 es CF3 y R16 es metilo, CHF2 , CF3 , etilo, 2,2-dimetilpropilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, ciclopropilo, ciclopentilo, fenilo o bencilo.
En una realización la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la Fórmula I en la que R15 es CF3 y R16 es alquilo C(1-6), con todos los átomos de carbono del grupo alquilo opcionalmente sustituidos con uno o más F.
En una realización la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la Fórmula I en la que R15 es CF3 y R16 es metilo, CHF2 , CF3 , etilo, 2,2-dimetilpropilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo.
En una realización la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la Fórmula I en la que R15 es CF3 y R16 es cicloalquilo C(3-6).
En una realización la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la Fórmula I en la que R15 es CF3 y R16 es ciclopropilo o ciclopentilo.
En una realización la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la Fórmula I en la que R15 es CF3 y R16 es arilo C(6-10).
En una realización la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la Fórmula I en la que R15 es CF3 y R16 es fenilo.
En una realización la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la Fórmula I en la que R15 es CF3 y R16 es o aril C(6-10)alquilo C(1-3).
En una realización la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la Fórmula I en la que R15 es CF3 y R16 es bencilo.
La invención también se refiere a un compuesto de acuerdo con la Fórmula I en la que R5 es H y R15 es CF3 y R16 es alquilo C(1-6), cicloalquilo C(3-6), arilo C(6-10) o aril C(6-10)alquilo C(1-3).
En una realización la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la Fórmula I en la que R5 es H, R15 es CF3 y R16 es alquilo C(1-6), con todos los átomos de carbono del grupo alquilo opcionalmente sustituidos con uno o más F.
En una realización la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la Fórmula I en la que R5 es H, R15 es CF3 y R16 es metilo, CHF2 , CF3 , etilo, 2,2-dimetilpropilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo.
En una realización la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la Fórmula I en la que R5 es H y ambos
R15 y Ri6 son CF3.
En una realización la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la Fórmula I en la que R5 es H, R15 es CF3 y R16 es arilo C(6-10).
En una realización la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la Fórmula I en la que R5 es H, R15 es CF3 y R16 es fenilo.
En una realización la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la Fórmula I en la que R5 es H, R15 es CF3 y R16 es cicloalquilo C(3-6).
En una realización la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la Fórmula I en la que R5 es H, R15 es CF3 y R16 es ciclopropilo o ciclopentilo.
En una realización la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la Fórmula I en la que R5 es H, R15 es CF3 y R16 es aril C(6-10)alquilo C(1-3).
En una realización la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la Fórmula I R5 es H, R15 es CF3 y R16 es bencilo.
La invención también se refiere a aquellos compuestos en los que todas las definiciones específicas para A11 a A14, R1 a R16, y todos los grupos sustituyentes en los diversos aspectos de las invenciones definidas aquí anteriormente ocurren en cualquier combinación dentro de la definición del compuesto de Fórmula I.
En otro aspecto, la invención se refiere a compuestos de Fórmula I que tienen un pIC50 de 5 o superior. En otro aspecto más, la invención se refiere a compuestos de acuerdo con la Fórmula I con un pIC50 de más de 6. En otro aspecto más, la invención se refiere a compuestos de acuerdo con la Fórmula I con un pIC50 de más de 7.
En otro aspecto más, la invención se refiere a compuestos de acuerdo con la Fórmula I seleccionado como se describe en los ejemplos 1 - 38.
Entre los compuestos de acuerdo con la invención, se pueden mencionar especialmente los siguientes compuestos:
(continuación)
(continuación)
(continuación)
(continuación)
(continuación)
(continuación)
(continuación)
(continuación)
(continuación)
(continuación)
(continuación)
(continuación)
Los compuestos de Fórmula I pueden formar sales, las cuales también están dentro del ámbito de esta invención. Se entiende que la referencia a un compuesto de Fórmula I en el presente documento incluye referencia a sales del mismo, a menos que se indique lo contrario.
Los compuestos de Fórmula I pueden contener centros asimétricos o quirales y, por lo tanto, existen en diferentes formas estereoisoméricas. Se pretende que todas las formas estereoisoméricas de los compuestos de Fórmula I, así como sus mezclas, incluidas las mezclas racémicas, formen parte de la presente invención.
Las mezclas diastereoméricas se pueden separar en sus diastereómeros individuales en función de sus diferencias físico-químicas mediante procedimientos bien conocidos por los expertos en la materia, tales como, por ejemplo, cromatografía y/o cristalización fraccionada. Los enantiómeros se pueden separar convirtiendo la mezcla enantiomérica en una mezcla diastereomérica por reacción con un compuesto ópticamente activo apropiado (por ejemplo, auxiliar quiral tal como un alcohol quiral o cloruro de ácido de Mosher), separando los diastereómeros y convirtiendo (por ejemplo, hidrolizando) los diastereómeros individuales en los enantiómeros puros correspondientes. Los enantiómeros también se pueden separar mediante el uso de una columna de HPLC quiral. El experto en la materia reconocerá que los valores deseables de CI50 dependen del compuesto probado. Por
ejemplo, un compuesto con un valor de CI50 inferior a 10-5 M se considera generalmente un candidato para la selección de fármacos. Preferentemente, este valor es inferior a 10-6 M. Sin embargo, un compuesto que tiene un valor CI50 más alto, pero es selectivo para el receptor particular, puede ser incluso un mejor candidato.
Los compuestos de la invención inhiben la actividad de RORy. La modulación de la actividad de RORy se puede medir utilizando, por ejemplo, estudios biofísicos (naturales) de desplazamiento de ligando, ensayos bioquímicos AlphaScreen o f ReT, ensayos celulares de gene indicador GAL4, ensayo de indicador de promotor de IL-17 celular o ensayos de ELISA de IL-17 funcional utilizando, por ejemplo, esplenocitos de ratón o células mononucleares de sangre periférica humana (las CMSP) cultivadas en condiciones de polarización de Th17.
En tales ensayos, la interacción de un ligando con RORy puede determinarse midiendo, por ejemplo, la interacción modulada de ligando de péptidos derivados de cofactores con el dominio de unión a ligando de RORy, o midiendo los productos génicos de la transcripción mediada por RORy modulada por ligando utilizando, por ejemplo, ensayos de indicador luciferasa o ensayos de ELISA IL-17.
La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende compuestos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, que tienen la Fórmula general I en mezcla con excipientes farmacéuticamente aceptables y, opcionalmente, otros agentes terapéuticos. La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende al menos un agente terapéuticamente activo. Los excipientes deben ser "aceptables" en el sentido de ser compatibles con los otros ingredientes de la composición y no perjudiciales para los receptores de los mismos.
La invención incluye adicionalmente un compuesto de Fórmula I en combinación con uno o más de otros fármacos. Las composiciones incluyen, por ejemplo, las adecuadas para administración oral, sublingual, subcutánea, intravenosa, intramuscular, tópica, nasal, local o rectal, y similares, todas en formas de dosificación unitarias para la administración.
Para la administración oral, el principio activo puede presentarse como unidades discretas, tales como comprimidos, cápsulas, polvos, gránulos, soluciones, suspensiones y similares.
Para la administración parenteral, la composición farmacéutica de la invención puede presentarse en envases de dosis unitarias o multidosis, por ejemplo, líquidos para inyección en cantidades predeterminadas, por ejemplo, en viales y ampollas sellados, y también pueden almacenarse en un estado criodesecado (liofilizado) que precisa únicamente la adición de un vehículo líquido estéril, por ejemplo, agua, antes de su uso.
Mezclado con tales excipientes farmacéuticamente aceptables, el agente activo puede comprimirse en unidades de dosificación sólidas, tales como las píldoras, comprimidos, o procesarlo en cápsulas o supositorios. El agente activo puede aplicarse como una composición fluida mediante líquidos farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, como preparación de inyección, en forma de una solución, suspensión, emulsión, o como un aerosol, por ejemplo, un aerosol nasal.
Para fabricar unidades de dosificación sólidas, se contempla el uso de aditivos convencionales, tales como cargas, colorantes, aglutinantes poliméricos y similares. En general, se puede usar cualquier aditivo farmacéuticamente aceptable que no interfiera con la función de los compuestos activos. Los vehículos adecuados con los que el agente activo de la invención se puede administrar como composiciones sólidas incluyen lactosa, almidón, derivados de celulosa y similares, o mezclas de los mismos, utilizados en cantidades adecuadas. Para la administración parenteral, pueden usarse suspensiones acuosas, soluciones salinas isotónicas y soluciones inyectables estériles, que contengan agentes de dispersión farmacéuticamente aceptables y/o agentes humectantes, tales como propilenglicol o butilenglicol.
La invención proporciona adicionalmente una composición farmacéutica, como se describe anteriormente, en combinación con material de envasado adecuado para dicha composición, incluyendo dicho material de envasado instrucciones para el uso de la composición, para el uso como se ha descrito anteriormente en el presente documento.
La dosis exacta y el régimen de administración del principio activo, o una composición farmacéutica del mismo, pueden variar con el compuesto particular, la vía de administración y la edad y el estado del sujeto a quien se le administrará el medicamento.
En general, la administración parenteral precisa dosificaciones más bajas que otros procedimientos de administración que dependen más de la absorción. Sin embargo, una dosis para seres humanos contiene preferentemente 0,0001-100 mg por kg de peso corporal. La dosis deseada puede presentarse como una dosis o como múltiples subdosis administradas a intervalos adecuados a lo largo del día.
Los compuestos de acuerdo con la invención pueden utilizarse en terapias.
Un aspecto adicional de la invención reside en los compuestos de acuerdo con la invención o una sal
farmacéuticamente aceptable de los mismos, para su uso en el tratamiento de enfermedades mediadas por RORy o afecciones mediadas por RORy.
Los compuestos de acuerdo con la invención pueden utilizarse en un medicamento.
Otro aspecto de la invención reside en los compuestos que tienen la Fórmula general I o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, para su uso en el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias, en particular las enfermedades en las que los linfocitos Th17 y los linfocitos que no son Th17, que expresan las citocinas distintivas de los Th17, desempeñan un papel destacado. Estas incluyen, pero sin limitación, el tratamiento de la artritis reumatoide, la psoriasis, la enfermedad inflamatoria intestinal, la enfermedad de Crohn y la esclerosis múltiple.
En otro aspecto, los compuestos que tienen la Fórmula general I o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos se pueden utilizar para el tratamiento de enfermedades inflamatorias en las que los linfocitos Th17 y/o los linfocitos que no son Th17, que expresan citocinas distintivas de los Th17, desempeñan un papel destacado, tales como, pero sin limitación, enfermedades respiratorias, artrosis y asma. Además, los compuestos o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos que tienen la Fórmula general I se pueden utilizar para el tratamiento de enfermedades infecciosas en las que los linfocitos Th17 y/o los linfocitos que no son Th17, que expresan citocinas distintivas de los Th17, desempeñan un papel destacado, tales como, pero sin limitación, leishmaniosis mucosa.
Los compuestos que tienen la Fórmula general I o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos también se pueden utilizar para el tratamiento de otras enfermedades en las que los linfocitos Th17 y/o los linfocitos que no son Th17, que expresan citocinas distintivas de los Th17, desempeñan un papel destacado, tales como, pero sin limitación, la enfermedad de Kawaski y la tiroiditis de Hashimoto.
En aún otro aspecto, la invención reside en los compuestos que tienen la Fórmula general I para su uso en el tratamiento de la esclerosis múltiple, la enfermedad inflamatoria intestinal, la enfermedad de Crohn, la psoriasis, la artritis reumatoide, el asma, la artrosis, la enfermedad de Kawaski, la tiroiditis de Hashimoto, el cáncer y la leishmaniasis mucosa.
En otro aspecto, los compuestos de acuerdo con la invención pueden utilizarse en terapias para tratar o prevenir la esclerosis múltiple, la enfermedad inflamatoria intestinal, la enfermedad de Crohn, la psoriasis y la artritis reumatoide, el asma, la artrosis, la enfermedad de Kawasaki, la tiroiditis de Hashimoto, el cáncer y la leishmaniasis mucosa.
En otro aspecto, los compuestos de acuerdo con la invención pueden utilizarse para tratar o prevenir la psoriasis.
En aún otro aspecto, los compuestos de acuerdo con la invención pueden utilizarse para tratar la enfermedad inflamatoria intestinal.
La invención se ilustra mediante los siguientes Ejemplos.
Ejemplos
Como se representa en los ejemplos a continuación, en ciertas realizaciones ejemplares, los compuestos se preparan de acuerdo con los siguientes procedimientos generales. Se apreciará que, aunque los procedimientos generales representan la síntesis de ciertos compuestos de la invención, los siguientes procedimientos generales, y otros procedimientos conocidos por un experto en la técnica, pueden aplicarse a todos los compuestos y subclases y especies de cada uno de estos compuestos, como se describe en el presente documento.
PROCEDIMIENTOS GENERALES DE PREPARACIÓN.
Los compuestos descritos en el presente documento, incluyendo compuestos de la Fórmula general I, los bloques de construcción II, III, IV y V pueden prepararse fácilmente de acuerdo con los siguientes esquemas de reacción y ejemplos, o modificaciones de los mismos, usando materiales de partida, reactivos y procedimientos de síntesis convencionales fácilmente disponibles. Muchas de las reacciones también se pueden llevar a cabo en condiciones de microondas o usando calentamiento convencional o utilizando otras tecnologías como reactivos/depuradores de fase sólida o química de flujo. Por ejemplo, las reacciones de hidrogenación se pueden realizar usando un aparato químico de flujo continuo, tal como el H-Cube Pro® de ThalesNano Nanotechnology company de Budapest, Hungría. En estas reacciones, también es posible hacer uso de variantes que son conocidas por los expertos en la materia, pero que no se mencionan con mayor detalle. Por ejemplo, cuando se mencionan ácidos, bases, reactivos, agentes de acoplamiento, disolventes, etc. específicos, se entiende que se pueden usar otros ácidos, bases, reactivos, agentes de acoplamiento, disolventes, etc. adecuados y se incluyen dentro del ámbito de la presente invención. Además, otros procedimientos para preparar los compuestos de la invención serán fácilmente evidentes para una persona con conocimientos ordinarios en la materia a la luz de los siguientes esquemas y ejemplos de reacción. En los casos en que los productos intermedios y finales sintéticos contienen grupos funcionales potencialmente reactivos, por ejemplo grupos amino, hidroxilo, tiol y ácido carboxílico que pueden interferir con la reacción deseada, puede ser ventajoso emplear formas protegidas del intermedio. Los procedimientos para la selección, introducción y
posterior retirada de grupos protectores son bien conocidos por los expertos en la materia. Los compuestos obtenidos mediante el uso de las secuencias de reacción generales pueden ser de pureza insuficiente. Los compuestos pueden purificarse utilizando cualquiera de los procedimientos de purificación de compuestos orgánicos, por ejemplo, cristalización o gel de sílice o cromatografía en columna de alúmina, usando diferentes disolventes en proporciones adecuadas. Todos los estereoisómeros posibles están previstos dentro del ámbito de la invención. En la discusión a continuación, las variables tienen el significado indicado anteriormente a menos que se indique lo contrario.
Las abreviaturas usadas en estos detalles experimentales se enumeran a continuación y otras adicionales deben considerarse conocidas por una persona experta en la materia de la química sintética.
Las abreviaturas usadas en el presente documento son como siguen a continuación: HATU: hexafluorofosfato de 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio; DMF: Dimetilformamida; DiPEA: Diisopropiletilamina; DMAP: 4-(dimetilamino)piridina; CH2CI2 , DCM: diclorometano; DCC: N,N'-Diciclohexilcarbodiimida; mCPBA: ácido 3-cloroperoxibenzoico; TFA: Ácido trifluoroacético; TFAA: anhídrido trifluoroacético; THF: Tetrahidrofurano; cont.: continuo; DMSO: Dimetilsulfóxido; PTSA: Ácido p-toluenosulfónico; PyBOP: Hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-iloxi)tripirrolidinofosfonio; EtOH: Etanol; DIAD: Azodicarboxilato de diisopropilo; TLC: Cromatografía de capa fina; Pd(dba)2 : Bis(dibencilidenoacetona)paladio (0); PPh3: Trifenil fosfina; NMP: W-Metil-2-pirrolidinona; EDCI: Clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida; BuLi: n-Butil litio; TBAF: Fluoruro de tetra-W-butilamonio; TMS: Trimetilsililo; EtOAc: acetato de etilo; ACN, CH3CN: acetonitrilo; TA: temperatura ambiente; MeOH: metanol; Et3N, TEA: trietilamina, K2CO3 : carbonato potásico, MgSO4 : sulfato de magnesio; NaOH: hidróxido sódico, NaHCO3: bicarbonato sódico; Na2SO3 : sulfito sódico; TMSCF3 : Trifluorometiltrimetilsilano; H2O: agua; HCl: ácido clorhídrico; LiOH: hidróxido de litio; HBTU: Hexafluorofosfato de W,W,W',W-tetrametil-O-(1H-benzotriazol-1-il)uronio. Los nombres químicos son los nombres preferidos de IUPAC, generados con Accelrys Draw 4.1.
Si se hace referencia a un compuesto químico usando una estructura química y un nombre químico, y existe una ambigüedad entre la estructura y el nombre, predomina la estructura.
PROCEDIMIENTOS GENERALES
Condiciones: i) EDCI, DMAP, CH2CI2.
Como se representa en el esquema 1, los derivados de la invención que tienen la Fórmula I pueden prepararse por procedimientos conocidos en la técnica de la química orgánica. Los compuestos de la invención pueden obtenerse, por ejemplo, mediante una reacción de acoplamiento de amida entre un derivado de amina del bloque de construcción II, en la que R1, R2 , R3, R4 , R6, R7, Rs, R9 y R10 son como se definen para el compuesto de Fórmula I y un derivado de ácido carboxílico del bloque de construcción III (X1 es OH), en la que R5 , R15, R16, A11, A12, A13 y A14 son como se definen para el compuesto de Fórmula I, usando un reactivo de acoplamiento, tal como EDCI, HATU, DCC o PyBOP o similares, en presencia de una base adecuada, tal como DiPEA o DMAP.
Como alternativa, el derivado de ácido carboxílico del bloque de construcción III (X1 = OH) puede convertirse en un derivado de cloruro de acilo del bloque de construcción III (X1 = Cl), usando por ejemplo sOCh o cloruro de oxalilo. El derivado de cloruro de acilo obtenido del bloque de construcción III (X1 = CI), en la que R5 , R15, R16, A11, A12, A13 y A14 son como se define para los compuestos de Fórmula I, puede acoplarse con un derivado de amina del bloque de
construcción II, en la que Ri, R2 , R3 , R4 , R6, R7 , Rs, R9 y R10 tiene el significado como se ha descrito previamente en presencia de una base adecuada, tal como Et3N o similar.
El esquema 2 demuestra una ruta alternativa para la preparación de derivados de fórmula I en la que Ri, R2 , R3 , R4, R6, R7 , Rs, R9 , R10, R15, R16, A11, A12, A13 y A14 son como se definen para los compuestos de Fórmula I.
Los compuestos de la invención pueden obtenerse, por ejemplo, mediante un acoplamiento de un derivado de bromuro (X2 = Br) o yoduro (X2 = I) de arilo del bloque de construcción IV y un derivado de sal de ácido sulfínico del bloque de construcción V, tal como un sulfinato sódico, usando un catalizador de cobre (I), tal como un complejo de trifluorometanosulfonato de cobre (I) benceno, yoduro de cobre (I) o similares, en presencia de un ligando adecuado, tal como trans-1,2-diaminociclohexano, fenantrolina, dimetilimidazolidinona o similares. La reacción se realiza calentando la mezcla en un disolvente polar, tal como DMSO, DMF o similares a una temperatura entre 80 y 140 °C usando microondas o condiciones de calentamiento convencionales.
Condiciones: i) Na2SO3, NaHCO3, agua, 70 °C; ii) alquilhaluro, DMSO anhidro, 100 °C; iii) K2CO3 , alquilhaluro, CH3CN, TA; iv) mCPBA, DCM, 0 °C -> TA; v) H2, Ni Raney, NH3/MeOH, 70 °C.
El Esquema 3 ilustra procedimientos generales para la preparación de bloques de construcción II en los que Ri, R6, R7 , R9 y R10 son como se definen para los compuestos de Fórmula I.
Los derivados de cloruro de 4-cianobencenosulfonilo 1 en reacción con sulfito sódico en presencia de una base adecuada, tal como bicarbonato sódico dan los derivados de sulfinato 2correspondientes, que pueden alquilarse con un alquilhaluro apropiado para dar derivados de alquilsulfonilbenzonitrilo 5.
Como alternativa, los derivados de 4-mercapto-2-metilbenzonitrilo 3 pueden alquilarse en presencia de una base adecuada, tal como carbonato potásico para dar los derivados de tioéter 4 correspondientes. La oxidación, usando por ejemplo, mCPBA, da los derivados de alquilsulfonilbenzonitrilo 5, los cuales después de la hidrogenación del resto nitrilo usando un catalizador adecuado, tal como níquel Raney dan bencilaminas de Fórmula II.
Condiciones: i) una amina primaria o secundaria adecuada, Et3N, DCM, TA; ii) H2 , Ni Raney, Nhb/MeOH, flujo cont., 70 °C.
El Esquema 4 ilustra un esquema de reacción general para la preparación de bloques de construcción II en los que Ri es (di)cicloalquilamino C(3-6) o (di)(cicloalquil C(3-6)alquil C(1-3))amino como se ha descrito previamente y R6, R7 , R9 y R10 son como se define para los compuestos de Fórmula I. Los derivados de cloruro de 4-cianobencenosulfonilo 1 en reacción con aminas primarias o secundarias en presencia de una base adecuada, tal como TEA, dio los derivados de sulfonamida 6 correspondientes, los cuales pueden hidrogenarse usando un catalizador adecuado, tal como níquel Raney para obtener bencilaminas de Fórmula II en la que R1 es (di)cicloalquilamino C(3-6) o (di)(cicloalquil C(3-6)alquil C(1-3))amino como se ha descrito previamente.
Algunos de los bloques de construcción II usados en los ejemplos de Fórmula general I están disponibles en le mercado, son conocidos o se preparan de acuerdo con procedimientos conocidos por los expertos en la materia.
Condiciones: (R-is = CF3) i) TMSCF3 , TBAF, THF; ii) NaOH, THF, EtOH; iii) alquilhaluro adecuado, base, disolvente.
El Esquema 5 ilustra un esquema de reacción general para la preparación de bloques de construcción III en los que
R15 es CF3 y R5 , R16, A11, A12, A13 y A14 son como se definen para los compuestos de Fórmula I.
Los derivados de cetona 7_en los que R es H o alquilo inferior, tal como metilo o etilo pueden tratarse con TMSCF3 y TBAF para dar los derivados de 8 correspondientes, los cuales pueden hidrolizarse por una fuente de hidróxido, tal como NaOH para obtener bloques de construcción III en los que R15 es CF3 , R5 es H y R16, A11, A12, A13 como se han descrito previamente. En el caso en el que R es H, la etapa de hidrólisis no es necesaria ya que los derivados del alcohol 8 en los que R es H corresponden a los bloques de construcción III en los que R15 es CF3 y R5 es H.
Los derivados de alcohol 8 pueden alquilarse con un alquil haluro adecuado en presencia de una base, tal como carbonato potásico, hidruro sódico o similares para dar derivados de éter 9 que después, pueden hidrolizarse a bloques de construcción III en los que R15 es CF3 y R5, R16, A11, A12, A13 y A14 con la condición de que R5 no sea H.
En determinados casos, cuando está disponible en el mercado, los derivados de alcohol 8 en los que R es H pueden dialquilarse con 2 equivalentes de un aquil haluro adecuado en presencia de una base para dar derivados de éter 9 en los que R = R5 , el cual puede después hidrolizarse a bloques de construcción III en los que R15 es CF3 y R5 no es
H.
Algunos de los bloques de construcción III usados en los ejemplos de Fórmula general I están disponibles en el mercado, son conocidos o se preparan de acuerdo con procedimientos conocidos para los expertos en la materia.
Como se representa en el esquema 6, los bloques de construcción IV pueden prepararse por una reacción de acoplamiento de amida entre un derivado de a amina 10, en la que R2 , R3 , R4, R6, R7 , Rs, R9, R10 son como se han descrito previamente y X2 es Br o I y un derivado del bloque de construcción III, en la que R5, R15, R16, A11, A12, A13 y A14 son como se define para los compuestos de Fórmula I, usando un reactivo de acoplamiento, tal como EDCI, HATU, DCC o PyBOP o similares, en presencia de una base adecuada, tal como DiPEA o DMAP.
Esquema 7:
Bloque de construcción V
Condiciones: i) Na2SO3, NaHCO3, H2O, 50 °C.
El Esquema 7 muestra un esquema de reacción general para la preparación de bloques de construcción V en los que R1 tiene el significado como se ha descrito previamente.
Los cloruro de sulfonilo 1_1 pueden convertirse a derivados de sulfinato sódico de bloque de construcción V por tratamiento con sulfito sódico en agua en presencia de una base adecuada, tal como bicarbonato sódico.
Algunos de los bloques de construcción V están disponibles en el mercado, son conocidos o se preparan de acuerdo con procedimientos conocidos para los expertos en la materia.
Condiciones: i) IH-imidazol, CH3CN, TA; ii) tBuOK, THF, nitrometano, reflujo iii) PTSA, acetato de isopropenilo, reflujo iv) LiOH, H2O, THF, TA; v) HBTU, TEA, DMF, TA; vi) R16MgX, THF, 0 °C después TA.
El Esquema 8 ilustra un procedimiento para la preparación de derivados de Fórmula I, en la que R5 es H, R15 es 5 metilisoxazol-3-ilo, R16 es alquilo C(1-6) o cicloalquilo C(3-6) como se ha descrito previamente y R1, R2 , R3, R4, R6, R7 , R8, Rg, R10, A11, A12, A13 y A14 son como se definen para los compuestos de Fórmula I.
Los derivados de cloruro de ácido 12, en los que R es alquilo inferior, tal como metilo o etilo en reacción con 1 H-imidazol fa, los derivados de N-acil imidazol 13 correspondientes, los cuales pueden convertirse a los derivados de a-nitrocetona 14 usando nitrometano en presencia de una base adecuada, tal como tBuOK. La reacción de los derivados 14 con acetato de isopropenilo usando condiciones catalizadas por ácido produce los derivados 1_5, los cuales pueden hidrolizarse mediante una fuente de hidróxido, tal como LiOH para obtener los derivados 16. Los derivados 17, pueden prepararse mediante una reacción de acoplamiento de amida entre un derivado de amina del bloque de construcción II y un derivado de ácido carboxílico 16, usando un reactivo de acoplamiento, tal como HBTU, en presencia de una base adecuada, tal como TEA o similar. La reacción de los derivados 17 con un haluro de alquil magnesio apropiado (R16MgX), en el que R16 es alquilo C(1-6) o cicloalquilo C(3-6) y X es Cl o Br, da los derivados de Fórmula I, en la que R5 es H, R15 es 5-metil-isoxazol-3-ilo, R16 es alquilo C(1-6) o cicloalquilo C(3-6) como se ha descrito previamente y R1, R2, R3 , R4 , R6, R7 , R8, R9, R10, A11, A12, A13 y A14 son como se definen para los compuestos de Fórmula I.
Intermedios
Bloques de construcción II-1-II-3
II-1: [4-(ciclopropilmetilsulfonil)fenil]metanamina.
i) A una solución de cloruro de 4-cianobencenosulfonilo (75 g) en agua (281 ml) se le añadió en porciones NaHCO3 (62,5 g) seguido de sulfito sódico (93,8 g). La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a 70 °C, después se enfrió a TA y se concentró a presión reducida. Se añadió MeOH (500 ml) y la mezcla se concentró hasta un volumen pequeño, después se filtró. El sólido se recogió en MeOH (500 ml), se agitó mecánicamente, después, se filtró. Los filtrados combinados se recogieron en EtOAc y se concentraron a alto vacío para obtener 71 g de 4-cianobencenosulfinato sódico. EM(ES-) m/z 166 [M-H]-.
ii) Una solución del compuesto obtenido en la etapa precedente (5 g) en dimetilsulfóxido anhidro (50 ml) y bromometilciclopropano (2,6 ml) se agitó durante 1 hora y 45 minutos a 100 °C en un autoclave. Después, se añadió bromometilciclopropano (2,6 ml) y la mezcla se agitó otra hora a 100 °C. Después de enfriarse a TA, la mezcla de reacción se vertió en agua (150 ml) y se extrajo con EtOAc (3x50 ml). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (4x100 ml), se secaron sobre MgSO4 y se concentraron a presión reducida para obtener 3,8 g de 4-(ciclopropilmetilsulfonil)benzonitrilo. EM(ES+) m/z 222 [M+H]+.
iii) Una solución del compuesto obtenido en la etapa precedente (1,7 g) en amoniaco 2 N en MeOH (250 ml) se pasó a través del aparato de hidrogenación de flujo continuo H-Cube Pro® equipado con un cartucho de níquel Raney reciente (70 X 4mm d.i.) usando la configuración: caudal 1 ml/min, presión de H2 de 5 MPa y una temperatura de cartucho (70 °C). Después, la mezcla de reacción se evaporó y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando MeOH de 0 % al 18 % en EtOAc como eluyente para obtener 1,6 g del producto esperado. EM(ES+) m/z 226,0 [M+H]+.
II-2: [4-(ciclopropilmetilsulfonil)-2-metil-fenil]metanamina.
i) A una solución de 2-metil-4-sulfanil-benzonitrilo (3,0 g) en ACN (55 ml) en argón se le añadieron K2CO3 (7,0 g) seguido de bromometilciclopropano (2,3 ml). La mezcla de reacción se agitó a TA durante una noche, se filtró y después se concentró a presión reducida para obtener 4,06 g de 4-(ciclopropilmetilsulfanil)-2-metil-benzonitrilo. EM(ES+) m/z 204 [M+H]+.
ii) A una solución del compuesto obtenido en la etapa precedente (4,06 g) en DCM (180 ml) preenfriado hasta 0 °C, se le añadió en porciones mCPBA (13,4 g). Después, la mezcla de reacción se agitó a TA durante una hora, se lavó con una solución acuosa saturada con NaHCO3, después con agua y finalmente con salmuera. El extracto se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando EtOAc de 0 % al 20 % en heptano como eluyente para obtener 3,93 g de 4-(ciclopropilmetilsulfonil)-2-metilbenzonitrilo. EM(ES+) m/z 236 [M+H]+.
iii) Una solución de 1,0 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en amoniaco 2 N en MeOH (80 ml) y níquel Raney (24,9 mg) se agitó en una corriente de H2 (5 MPa) en un autoclave durante 4 horas a 70 °C. Después de enfriarse a TA, la mezcla de reacción se filtró sobre celite y se concentró a presión reducida para obtener 1,03 g del producto esperado. EM(ES+) m/z 240,1 [M+H]+.
II-3: 4-(aminometil)-N-ciclopropil-bencenosulfonamida.
i) Se añadieron ciclopropanamina (0,4 ml) y después TEA (1,5 ml) a una solución de cloruro de 4-cianobencenosulfonilo (1,0 g) en DCM (10 ml). La reacción fue exotérmica y la temperatura se mantuvo por debajo de 35 °C. Después de agitar durante una noche a TA, la mezcla de reacción se vertió en agua (15 ml) y se extrajo con DCM (2x20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando DCM como eluyente para obtener 449 mg de 4-ciano-N-ciclopropil-bencenosulfonamida. EM(ES') m/z 221 [M-H]'.
ii) Una solución del compuesto obtenido en la etapa precedente (449 mg) en amoniaco 2 N en MeOH (250 ml) se pasó a través del aparato de hidrogenación de flujo continuo H-Cube Pro® equipado con un cartucho de níquel Raney reciente (70 X 4mm d.i.) usando la configuración: caudal 1 ml/min, presión de H2 de 5 MPa y una temperatura de cartucho (70 °C). Después, la mezcla de reacción se evaporó y se purificó por cromatografía en
columna sobre gel de sílice, usando MeOH de 0 % al 18 % en EtOAc como eluyente para obtener 367 mg del producto esperado. EM(ES+) m/z 226,0 [M+H]+.
Bloques de construcción III-1-III-14
III-1: ácido 4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-metil-etil)benzoico.
i) A una solución de 4-acetilbenzoato de metilo (1 g) en THF anhidro (10 ml) se le añadió TMSCF3 (2,5 ml) seguido de la adición gota a gota de una solución 1 M de TBAF en THF (15,7 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 18 horas a TA, después se recogió en éter (50 ml), se lavó con agua (50 ml) y salmuera (50 ml), se secó sobre MgSO4 y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando EtOAc de 0 % al 30 % en ciclohexano como eluyente para obtener 750 mg de 4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-metil-etil)benzoato de metilo. EM(ES+) m/z 249,0 [M+H]+.
ii) A una solución del compuesto obtenido en la etapa precedente (600 mg) en THF (10 ml) se le añadió una solución acuosa 1 N de NaOH (3,6 ml). Después de agitar durante 18 horas a TA, la reacción no se completó. Se añadió una solución acuosa 1 N de NaOH (1,2 ml) adicional. La mezcla de reacción se agitó durante un adicional de 5 horas a TA, después se recogió en éter (40 ml) y agua (20 ml). La capa acuosa se separó, se acidificó con una solución acuosa 1 N de HCl (2 equivalentes), se extrajo dos veces con éter (50 ml), se secó sobre MgSO4 y se concentró a presión reducida para obtener 550 mg del producto esperado. EM(ES-) m/z 233,0 [M-H]-.
Siguiendo un procedimiento análogo al que se describe para el compuesto MU, se prepararon los siguientes compuestos.
III-2: ácido 4-[1-(difluorometil)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-etil]benzoico.
EM(ES-) m/z 269,0 [M-H]-.
III-3: ácido 4-[1-hidroxi-1-(trifluorometil)propil]benzoico.
EM(ES-) m/z 247,0 [M-H]-.
III-4: ácido 4-[1-hidroxi-1-(trifluorometil)butil]benzoico.
EM(ES-) m/z 261,0 [M-H]-.
III-5: ácido 4-[1-hidroxi-1-(trifluorometil)pentil]benzoico.
EM(ES-) m/z 275,1 [M-H]'.
III-6: ácido 4-[1-hidroxi-3-metil-1-(trifluorometil)butil]benzoico.
EM(ES-) m/z 275,0 [M-H]-.
III-7: ácido 4-[1-hidroxi-3,3-dimetil-1-(trifluorometil)butil]benzoico.
EM(ES-) m/z 289,0 [M-H]-.
III-8: ácido 4-[1-hidroxi-2-metil-1-(trifluorometil)propil]benzoico.
EM(ES-) m/z 261,0 [M-H]-.
III-9: ácido 4-(1-ciclopropil-2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-etil)benzoico.
EM(ES-) m/z 259,0 [M-H]-.
III-10: ácido 4-(1-ciclopentil-2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-etil)benzoico.
EM(ES-) m/z 287,0 [M-H]-.
III-11: ácido 4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-fenil-etil)benzoico.
EM(ES') m/z 295,0 [M-H]'.
III-12: ácido 4-(1-bencil-2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-etil)benzoico.
EM(ES+) m/z 311,0 [M+H]+.
III-13: ácido 3-metil-4-[2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-(trifluorometil)etil]benzoico.
EM(ES-) m/z 301,1 [M-H]-.
III-14: ácido 5-[2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-(trifluorometil)etil]piridin-2-carboxílico.
EM(ES-) m/z 287,9 [M-H]-.
Bloques de construcción III-15 - III-21
III-15: ácido 4-[1-etoxi-2,2,2-trifluoro-1-(trifluorometil)etil]benzoico.
i) A una solución de ácido 4-[2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-(trifluorometil)etil]benzoico (500 mg) en acetona (10 ml) se le añadieron K2CO3 (959,27 mg) seguido de yodoetano (1,08 g). La mezcla de reacción se agitó durante una noche a TA, después, se calentó a 60 °C durante 5 horas, se concentró a presión reducida y se recogió en DCM/agua. El extracto se separó y se concentró a presión reducida para obtener 510 mg de 4-[1-etoxi-2,2,2-trifluoro-1-(trifluorometil)etil]benzoato de etilo. EM(ES+) m/z 345 [M+H]+.
ii) A una solución del compuesto obtenido en la etapa precedente (510 mg) en THF (3 ml) y etanol (3 ml) se le añadió una solución acuosa 2 M de NaOH (1,48 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a TA, después se vertió en una solución acuosa 2 M de HCl (3,1 ml) y se extrajo con EtOAc. El extracto se lavó con salmuera y se concentró a presión reducida para obtener 430 mg del compuesto esperado. EM(ES-) m/z 315,0 [M-H]-.
Siguiendo un procedimiento análogo al que se describe para el compuesto III-15, se prepararon los siguientes compuestos.
III-16: ácido 4-[2,2,2-trifluoro-1-metoxi-1-(trifluorometil)etil]benzoico.
EM(ES-) m/z 300,9 [M-H]-.
III-17: ácido 4-[2,2,2-trifluoro-1-propoxi-1-(trifluorometil)etil]benzoico.
EM(ES-) m/z 329,0 [M-H]'.
III-18: ácido 4-[1-butoxi-2,2,2-trifluoro-1-(trifluorometil)etil]benzoico.
EM(ES-) m/z 343,0 [M-H]-.
III-19: ácido 4-[2,2,2-trifluoro-1-isopropoxi-1-(trifluorometil)etil]benzoico.
EM(ES-) m/z 329,0 [M-H]-.
III-20: ácido 4-[1-benciloxi-2,2,2-trifluoro-1-(trifluorometil)etil]benzoico.
EM(ES-) m/z 377,0 [M-H]-.
III-21: ácido 4-[1-metoxi-3,3-dimetil-1-(trifluorometil)butil]benzoico.
EM(ES+) m/z 305,2 [M+H]+.
Bloques de construcción IV-1- IV-2
IV-1: N-[(1R)-1-(4-bromofenil)etil]-4-[2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-(trifluorometil)etil]benzamida.
i) A una solución de (1R)-1-(4-bromofenil)etanamina (694 mg) en DCM (25 ml) se le añadieron ácido 4-[2,2,2-trifluoro-1 -hidroxi-1 -(trifluorometil)etil]benzoico (1 g), EDCI (679 mg) y DMAP (85 mg). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 30 minutos. Se añadieron DCM y agua. La mezcla se filtró en un cartucho de filtro repelente al agua y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando EtOAc al 20 % en heptano como eluyente, para obtener 950 mg del compuesto esperado. EM(ES+) m/z 470 [M+H]+. Siguiendo un procedimiento análogo al que se describe para el compuesto IV-1, se preparó el siguiente compuesto. IV-2: N-[(1S)-1-(4-bromofenil)etil]-4-[2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-(trifluorometil)etil]benzamida.
EM(ES+) m/z 469,9 [M+H]+.
Bloques de construcción V-1
V-1: Ciclopropilmetanosulfinato sódico.
i) Una solución de Na2SÜ3 (414 mg) en agua (1,3 ml) se agitó durante 10 minutos a TA. A la mezcla resultante se le añadió NaHCÜ3 (547 mg). Después de agitar durante 1 hora a 50 °C, se añadió gota a gota cloruro de ciclopropilmetanosulfonilo (430 mg). La mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 4 horas. El agua se evaporó mediante la descarga de argón. El residuo se secó a alto vacío. El residuo se recogió en MeOH (1,3 ml), se filtró y se concentró a presión reducida para obtener 380 mg del producto esperado. EM(ES+) m/z 120,9 [M+H]+.
Ejemplos 1 - 35:
1: N-[[4-(ciclopropilmetilsulfonil)fenil]metil]-4-[1-hidroxi-1-(trifluorometil)propil]benzamida.
i) A una solución de una amina M-1 (100 mg) en DCM (3 ml) se le añadieron secuencialmente ácido 111-2 (121 mg), EDCI (107,5 mg) y DMAP (11 mg). La mezcla se agitó a tA durante 2 horas. Se añadieron EtOAc (50 ml) y agua (50 ml). La capa acuosa se separó y se extrajo dos veces con EtOAc. Los extractos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando EtOAc del 0 % al 60 % en ciclohexano como eluyente, para obtener 130 mg del producto esperado. EM(ES+) m/z 456,0 [M+H]+.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) ó ppm 9,17 (t, J = 6,02 Hz, 1 H) 7,83 - 7,94 (m, 4 H) 7,65 (d, J = 8,28 Hz, 2 H) 7,58 (d, J = 8,28 Hz, 2 H) 6,49 (s a, 1 H) 4,59 (d, J = 6,02 Hz, 2 H) 3,20 - 3,28 (m, 2 H) 2,23 (dc, J = 14,21, 7,31 Hz, 1 H) 1,97 - 2,07 (m, 1 H) 0,77 - 0,87 (m, 1 H) 0,67 (t, J = 7,40 Hz, 3 H) 0,41 - 0,47 (m, 2 H) 0,09 - 0,14 (m, 2 H)
Los 2 enantiómeros del ejemplo 1 se separaron por cromatografía quiral de fluidos supercríticos usando una columna Chiralcel OJ 20pm, 50 x 350 mm a 35 °C y una fase móvil, C0 2 al 75 % MeOH al 25 % TEA al 0,1 % seguido de MeOH al 35 %, 300 ml/min, 10 MPa con detección UV a 230 nm.
Comenzando a partir de 115 mg de racemato, después de la concentración, se obtuvieron 48 mg de (-)-N-[[4-(ciclopropilmetilsulfonil)fenil]metil]-4-[1-hidroxi-1-(trifluorometil)propil]benzamida (primer isómero que eluirá) y 48 mg de (+)-N-[[4-(ciclopropilmetilsulfonil)fenil]metil]-4-[1-hidroxi-1-(trifluorometil)propil]benzamida.
D -L (-) -N-[[4-(ciclopropilmetilsulfonil)fenil]metil]-4-[1-hidroxi-1-(trifluorometil)propil]benzamida
Rotación óptica: [a]c20 = -16,9° (c = 0,4352, DMSO).
(+)-1: (+) -N-[[4-(ciclopropilmetilsulfonil)fenil]metil]-4-[1-hidroxi-1-(trifluorometil)propil]benzamida
Rotación óptica: [a]c20 = 16,0 ° (c = 0,4554, DMSO).
Siguiendo un procedimiento análogo al descrito para el Ejemplo 1, usando los bloques de construcción apropiados I| y IN o cualquiera disponible comercialmente, se prepararon los siguientes compuestos.
2: N-[[4-(ciclopropilmetilsulfonil)fenil]metil]-4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-metil-etil)benzamida.
EM(ES+) m/z 442,0 [M+H]+.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 9,17 (t, J = 6,02 Hz, 1 H) 7,83 - 7,94 (m, 4 H) 7,70 (d, J = 8,28 Hz, 2 H) 7,57 (d, J = 8,28 Hz, 2 H) 6,70 (s, 1 H) 4,60 (d, J = 5,77 Hz, 2 H) 3,19 - 3,25 (m, 2 H) 1,71 (s, 3 H) 0,77 - 0,87 (m, 1 H) 0,41 - 0,47 (m, 2 H) 0,08 - 0,14 (m, 2 H).
3: N-[[4-(cidopropilmetilsulfonil)fenil]metil]-4-(1-hidroxi-1-metiletil)benzamida.
EM(ES+) m/z 388,2 [M+H]+.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 9,06 (t, J = 5,90 Hz, 1 H) 7,82 - 7,88 (m, 4 H) 7,56 (d, J = 8,28 Hz, 4 H) 5,10 (s, 1 H) 4,58 (d, J = 6,02 Hz, 2 H) 3,22 (d, J = 7,03 Hz, 2 H) 1,44 (s, 6 H) 0,77 - 0,87 (m, 1 H) 0,41 - 0,47 (m, 2 H) 0,09 - 0,14 (m, 2 H).
4 N-[[4-(ddopropNmetNsulfoml)feml]metN]-4-[2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-(tnfluorometN)etN]benzamida.
EM(ES+) m/z 496,2 [M+H]+.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 9,2 (m, 1 H) 8,8 (s, 1 H) 7,9 (m, 2 H) 7,7 (m, 2 H) 7,6 (m, 2 H) 7,5 (m, 2 H) 4,5 (m, 2 H) 3,1 (m, 2 H) 0,7 (m, 1 H) 0,3 (m, 2 H) 0,0 (m, 2 H).
5: N-[[4-(ciclopropilmetilsulfonil)fenil]metil]-4-[1-(difluorometil)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-etil]benzamida.
EM(ES+) m/z 478,1 [M+H]+.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 9,23 (t, J = 5,90 Hz, 1 H) 7,98 (d, J = 8,53 Hz, 2 H) 7,93 (s a, 1 H) 7,83 - 7,89 (m, 2 H) 7,77 (d, J = 8,53 Hz, 2 H) 7,58 (d, J = 8,53 Hz, 2 H) 6,58 - 6,97 (m, 1 H) 4,60 (d, J = 6,02 Hz, 2 H) 3,20 -3,28 (m, 2 H) 0,77 - 0,88 (m, 1 H) 0,38 - 0,48 (m, 2 H) 0,09 - 0,17 (m, 2 H).
6: N-[[4-(ciclopropilmetilsulfonil)fenil]metil]-4-[1-hidroxi-1-(trifluorometil)butil]benzamida.
EM(ES+) m/z 470,1 [M+H]+.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 9,16 (t, J = 5,90 Hz, 1 H) 7,83 - 7,93 (m, 4 H) 7,65 (d, J = 8,53 Hz, 2 H) 7,57 (d, J = 8,28 Hz, 2 H) 6,52 (s, 1 H) 4,59 (d, J = 5,77 Hz, 2 H) 3,22 (d, J = 7,28 Hz, 2 H) 2,13 - 2,22 (m, 1 H) 1,90 - 1,99 (m, 1 H) 1,26 - 1,38 (m, 1 H) 0,77 - 0,89 (m, 5 H) 0,41 - 0,46 (m, 2 H) 0,09 - 0,13 (m, 2 H).
7; N-[[4-(ciclopropilmetilsulfonil)fenil]metil]-4-[1-hidroxi-1-(trifluorometil)pentil]benzamida.
EM(ES+) m/z 484,1 [M+H]+.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 9,16 (t, J = 6,02 Hz, 1 H) 7,91 (d, J = 8,53 Hz, 2 H) 7,85 (d, J = 8,28 Hz, 2 H) 7,65 (d, J = 8,28 Hz, 2 H) 7,58 (d, J = 8,28 Hz, 2 H) 6,51 (s a, 1 H) 4,59 (d, J = 6,02 Hz, 2 H) 3,22 (d, J = 7,03 Hz, 2 H) 2,13 - 2,25 (m, 1 H) 1,90 - 2,03 (m, 1 H) 1,19 - 1,34 (m, 3 H) 0,75 - 0,85 (m, 5 H) 0,40 - 0,48 (m, 2 H) 0,08 - 0,15 (m, 2 H).
8: N-[[4-(cidopropilmetilsulfonil)fenil]metil]-4-[1-hidroxi-3-metil-1-(trifluorometil)butil]benzamida.
EM(ES+) m/z 484,1 [M+H]+.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 9,17 (t, J = 6,02 Hz, 1 H) 7,83 - 7,93 (m, 4 H) 7,67 (d, J = 8,53 Hz, 2 H) 7,58 (d, J = 8,53 Hz, 2 H) 6,51 (s, 1 H) 4,59 (d, J = 6,02 Hz, 2 H) 3,18 - 3,28 (m, 2 H) 2,16 (dd, J = 14,18, 5,65 Hz, 1 H) 1,86 (dd, J = 14,31, 7,03 Hz, 1 H) 1,52 (dquint., J = 13,05, 6,53, 6,53, 6,53, 6,53 Hz, 1 H) 0,76 - 0,89 (m, 4 H) 0,59 (d, J = 6,53 Hz, 3 H) 0,40 - 0,48 (m, 2 H) 0,09 - 0,17 (m, 2 H).
9: N-[[4-(cidopropilmetilsulfonil)fenil]metil]-4-[1-hidroxi-3,3-dimetil-1-(trifluorometil)butil]benzamida.
EM(ES+) m/z 498,2 [M+H]+.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 9,17 (t, J = 6,02 Hz, 1 H) 7,83 - 7,92 (m, 4 H) 7,72 (d, J = 8,28 Hz, 2 H) 7,58 (d, J = 8,28 Hz, 2 H) 6,41 (s, 1 H) 4,59 (d, J = 6,02 Hz, 2 H) 3,22 (d, J = 7,03 Hz, 2 H) 2,24 (d, J = 14,31 Hz, 1 H) 1,97 (d, J = 14,56 Hz, 1 H) 0,77 - 0,89 (m, 1 H) 0,70 - 0,75 (m, 9 H) 0,41 - 0,47 (m, 2 H) 0,09 - 0,14 (m, 2 H).
0. N-[[4-(ddopropNmetNsulfoml)feml]metN]-4-[1-hidroxi-2-metN-1-(trifluorometN)propN]benzamida.
EM(ES+) m/z 470,1 [M+H]+.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 9,16 (t, J = 5,90 Hz, 1 H) 7,83 - 7,94 (m, 4 H) 7,56 - 7,67 (m, 4 H) 6,36 (s a, 1 H) 4,59 (d, J = 6,02 Hz, 2 H) 3,20 - 3,25 (m, 2 H) 2,47 - 2,51 (m, 1 H) 1,07 (d a, J = 6,27 Hz, 3 H) 0,77 - 0,88 (m, 1 H) 0,63 (d, J = 6,78 Hz, 3 H) 0,40 - 0,48 (m, 2 H) 0,09 - 0,17 (m, 2 H).
11: N-[[4-(cidopropilmetilsulfonil)fenil]metil]-4-(1-cidopropil-2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-etil)benzamida.
EM(ES+) m/z 468,0 [M+H]+.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 9,17 (t, J = 6,02 Hz, 1 H) 7,83 - 7,94 (m, 4 H) 7,74 (d, J = 8,53 Hz, 2 H) 7,57 (d, J = 8,28 Hz, 2 H) 6,19 (s, 1 H) 4,60 (d, J = 6,02 Hz, 2 H) 3,22 (d, J = 7,28 Hz, 2 H) 1,69 (tt, J = 8,34, 5,21 Hz, 1 H) 0,75 - 0,87 (m, 2 H) 0,51 - 0,60 (m, 1 H) 0,41 - 0,48 (m, 2 H) 0,31 - 0,40 (m, 1 H) 0,20 - 0,30 (m, 1 H) 0,09 - 0,17 (m, 2 H).
12: 4-(1-cidopentil-2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-etil)-N-[[4-(cidopropilmetilsulfonil)fenil]metil]benzamida.
EM(ES+) m/z 496,2 [M+H]+.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 9,16 (t, J = 6,00 Hz, 1 H) 7,91 (m, J = 8,53 Hz, 2 H) 7,85 (m, J = 8,28 Hz, 2 H) 7,67 (m, J = 8,53 Hz, 2 H) 7,58 (m, J = 8,28 Hz, 2 H) 6,34 (s, 1 H) 4,59 (d, J = 6,02 Hz, 2 H) 3,22 (d, J = 7,03 Hz, 2 H) 2,75 (quint., J = 8,97 Hz, 1 H) 1,33 - 1,89 (m, 6 H) 1,04 - 1,27 (m, 2 H) 0,72 - 0,94 (m, 1 H) 0,41 - 0,46 (m, 2 H) 0,09 -0,13 (m, 2 H).
13: N-[[4-(ddopropNmetNsulfonN)fenN]metN]-4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-fenN-etN)benzamida.
EM(ES+) m/z 504,0 [M+H]+.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 9,17 (t, J = 5,90 Hz, 1 H) 7,83 - 7,93 (m, 4 H) 7,34 - 7,58 (m, 10 H) 4,59 (d, J = 6,02 Hz, 2 H) 3,19 - 3,28 (m, 2 H) 0,76 - 0,88 (m, 1 H) 0,41 - 0,46 (m, 2 H) 0,08 - 0,13 (m, 2 H).
14: 4-(1-bendl-2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-etN)-N-[[4-(ddopropNmetNsulfonN)fenN]metN]benzamida.
EM(ES+) m/z 518,1 [M+H]+.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 9,12 (t, J = 5,90 Hz, 1 H) 7,83 (t, J = 8,53 Hz, 4 H) 7,63 (d, J = 8,28 Hz, 2 H) 7,56 (d, J = 8,53 Hz, 2 H) 7,03 - 7,14 (m, 5 H) 6,87 (s, 1 H) 4,56 (d, J = 5,77 Hz, 2 H) 3,55 (d, J = 14,05 Hz, 1 H) 3,31
- 3,39 (m, 1 H) 3,19 - 3,28 (m, 2 H) 0,76 - 0,86 (m, 1 H) 0,40 - 0,47 (m, 2 H) 0,08 - 0,15 (m, 2 H)
15: N-[[4-(ciclopropilmetilsulfonil)fenil]metil]-3-metil-4-[2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-(trifluorometil)etil]benzamida.
EM(ES+) m/z 510,1 [M+H]+.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 9,21 (t, J = 5,90 Hz, 1 H) 8,67 (s a, 1 H) 7,76 - 7,87 (m, 4 H) 7,55 - 7,61 (m, 3 H) 4,59 (d, J = 6,02 Hz, 2 H) 3,22 (d, J = 7,03 Hz, 2 H) 2,64 (s, 3 H) 0,77 - 0,87 (m, 1 H) 0,40 - 0,48 (m, 2 H) 0,09 -0,17 (m, 2 H).
16: N-[[4-(ciclopropilmetilsulfonil)fenil]metil]-5-[2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-(trifluorometil)etil]piridin-2-carboxamida.
EM(ES+) m/z 497,0 [M+H]+.
17: N-[(4-etilsulfonilfenil)metil]-4-[1-hidroxi-1-(trifluorometil)propil]benzamida.
EM(ES+) m/z 430,1 [M+H]+.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 9,17 (t, J = 5,90 Hz, 1 H) 7,92 (d, J = 8,53 Hz, 2 H) 7,81 - 7,87 (m, 2 H) 7,65 (d, J = 8,53 Hz, 2 H) 7,59 (d, J = 8,53 Hz, 2 H) 6,49 (s, 1 H) 4,59 (d, J = 6,02 Hz, 2 H) 3,25 (c, J = 7,36 Hz, 2 H) 2,23
(dc, J = 14,31, 7,36 Hz, 1 H) 1,97 - 2,08 (m, 1 H) 1,09 (t, J = 7,28 Hz, 3 H) 0,67 (t, J = 7,28 Hz, 3 H).
18: N-[(4-etilsulfonilfenil)metil]-4-[1-hidroxi-3,3-dimetil-1-(trifluorometil)butil]benzamida.
EM(ES+) m/z 472,1 [M+H]+.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 9,17 (t, J = 5,90 Hz, 1 H) 7,90 (d, J = 8,78 Hz, 2 H) 7,82 - 7,87 (m, 2 H) 7,72 (d, J = 8,28 Hz, 2 H) 7,59 (d, J = 8,53 Hz, 2 H) 6,40 (s, 1 H) 4,58 (d, J = 5,77 Hz, 2 H) 3,25 (c, J = 7,36 Hz, 2 H) 2,24 (d, J = 14,56 Hz, 1 H) 1,97 (d, J = 14,56 Hz, 1 H) 1,09 (t, J = 7,40 Hz, 3 H) 0,72 (s, 9 H).
19: N-[(4-etNsulfomlfenN)metN]-4-[2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-(tnfluorometN)etN]benzamida.
EM(ES+) m/z 470 [M+H]+.
20: N-[[4-(cidopropilsulfamoil)fenil]metil]-4-[1-hidroxi-1-(trifluorometil)pentil]benzamida.
EM(ES+) m/z 485,1 [M+H]+.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 9,14 (t, J = 5,90 Hz, 1 H) 7,91 (d, J = 8,53 Hz, 2 H) 7,85 (s a, 1 H) 7,77 (m, J = ,28 Hz, 2 H) 7,65 (m, J = 8,28 Hz, 2 H) 7,53 (d, J = 8,28 Hz, 2 H) 6,51 (s, 1 H) 4,57 (d, J = 6,02 Hz, 2 H) 2,15 - 2,24 (m, 1 H) 2,07 (tt, J = 6,87, 3,54 Hz, 1 H) 1,92 - 2,01 (m, 1 H) 1,19 - 1,33 (m, 3 H) 0,75 - 0,83 (m, 4 H) 0,35 - 0,49 (m,
4 H).
21: N-[[4-(ciclopropilsulfamoil)fenil]metil]-4-[2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-(trifluorometil)etil]benzamida.
EM(ES+) m/z 497,2 [M+H]+.
22: N-[[4-(ciclopropilmetilsulfonil)fenil]metil]-4-[2,2,2-trifluoro-1-metoxi-1-(trifluorometil)etil]benzamida.
EM(ES+) m/z 510,1 [M+H]+.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 9,33 (s, 1 H) 8,07 - 8,10 (m, 2 H) 7,84 - 7,87 (m, 2 H) 7,71 (d, J = 8,28 Hz, 2 H) 7,59 (d, J = 8,53 Hz, 2 H) 4,61 (d, J = 6,02 Hz, 2 H) 3,48 (s, 3 H) 3,23 (d, J = 7,28 Hz, 2 H) 0,77 - 0,88 (m, 1 H) 0,42 - 0,46 (m, 2 H) 0,08 - 0,15 (m, 2 H).
23: N-[[4-(ciclopropilmetilsulfonil)fenil]metil]-4-[1-etoxi-2,2,2-trifluoro-1-(trifluorometil)etil]benzamida.
EM(ES+) m/z 524,1 [M+H]+.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 9,32 (t, J = 5,90 Hz, 1 H) 8,08 (d, J = 8,78 Hz, 2 H) 7,86 (d, J = 8,53 Hz, 2 H) 7,70 (d, J = 8,28 Hz, 2 H) 7,58 (d, J = 8,28 Hz, 2 H) 4,61 (d, J = 6,02 Hz, 2 H) 3,61 (c, J = 7,03 Hz, 2 H) 3,20 - 3,28 (m, 2 H) 1,31 (t, J = 7,03 Hz, 3 H) 0,77 - 0,87 (m, 1 H) 0,41 - 0,47 (m, 2 H) 0,09 - 0,14 (m, 2 H).
24: N-[[4-(ciclopropilmetilsulfonil)fenil]metil]-4-[2,2,2-trifluoro-1-propoxi-1-(trifluorometil)etil]benzamida.
EM(ES+) m/z 538,1 [M+H]+.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 9,31 (t, J = 5,90 Hz, 1 H) 8,06 - 8,10 (m, 2 H) 7,84 - 7,87 (m, 2 H) 7,69 (m, J = 8,28 Hz, 2 H) 7,58 (m, J = 8,53 Hz, 2 H) 4,61 (d, J = 6,02 Hz, 2 H) 3,51 (t, J = 6,40 Hz, 2 H) 3,20 - 3,29 (m, 2 H) 1,72 (sext, J = 7,08 Hz, 2 H) 0,94 (t, J = 7,40 Hz, 3 H) 0,77 - 0,87 (m, 1 H) 0,41 - 0,46 (m, 2 H) 0,09 - 0,13 (m, 2 H).
25: 4-[1-butoxi-2,2,2-trifluoro-1-(trifluorometil)etil]-N-[[4-(ciclopropilmetilsulfonil)fenil]metil]benzamida.
EM(ES+) m/z 552,1 [M+H]+.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 9,31 (t, J = 6,02 Hz, 1 H) 8,07 (d, J = 7,96 Hz, 2 H) 7,84 - 7,88 (m, 2 H) 7,69 (m, J = 8,28 Hz, 2 H) 7,59 (d, J = 8,53 Hz, 2 H) 4,61 (d, J = 6,02 Hz, 2 H) 3,55 (t, J = 6,53 Hz, 2 H) 3,23 (d, J = 7,03 Hz, 2 H) 1,64 - 1,72 (m, 2 H) 1,40 (dc, J = 15,00, 7,38 Hz, 2 H) 0,91 (t, J = 7,40 Hz, 3 H) 0,77 - 0,87 (m, 1 H) 0,41 -0,47 (m, 2 H) 0,09 - 0,14 (m, 2 H).
26: N-[[4-(ciclopropilmetilsulfonil)fenil]metil]-4-[2,2,2-trifluoro-1-isopropoxi-1-(trifluorometil)etil]benzamida.
EM(ES+) m/z 538,1 [M+H]+.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 9,31 (t, J = 5,90 Hz, 1 H) 8,06 (d, J = 7,89 Hz, 2 H) 7,86 (d, J = 7,77 Hz, 2 H) 7,77 (d, J = 8,28 Hz, 2 H) 7,59 (d, J = 8,28 Hz, 2 H) 4,61 (d, J = 6,02 Hz, 2 H) 3,98 (dt, J = 12,05, 6,02 Hz, 1 H) 3,21 -3,28 (m, 2 H) 1,25 (d, J = 6,02 Hz, 6 H) 0,77 - 0,87 (m, 1 H) 0,41 - 0,47 (m, 2 H) 0,09 - 0,15 (m, 2 H).
27: 4-[1-benciloxi-2,2,2-trifluoro-1-(trifluorometil)etil]-N-[[4-(cidopropilmetilsulfonil)fenil]metil]benzamida.
EM(ES+) m/z 586,1 [M+H]+.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 9,33 (t, J = 6,02 Hz, 1 H) 8,11 (d, J = 8,78 Hz, 2 H) 7,85 (d, J = 7,93 Hz, 2 H) 7,75 (d, J = 8,28 Hz, 2 H) 7,59 (d, J = 8,28 Hz, 2 H) 7,37 - 7,47 (m, 5 H) 4,60 - 4,67 (m, 4 H) 3,20 - 3,27 (m, 2 H) 0,77 - 0,87 (m, 1 H) 0,40 - 0,46 (m, 2 H) 0,09 - 0,14 (m, 2 H).
28: N-[[4-(ddopropNmetNsulfoml)-2-metN-feml]metN]-4-[2,2,2-trifluoro-1-metoxi-1-(trifluorometN)etN]benzamida.
EM(ES+) m/z 524,1 [M+H]+.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 9,22 (t, J = 5,77 Hz, 1 H) 8,09 (d, J = 7,27 Hz, 2 H) 7,67 - 7,74 (m, 4 H) 7,49 (d, J = 8,03 Hz, 1 H) 4,56 (d, J = 5,77 Hz, 2 H) 3,48 (s, 3 H) 3,20 - 3,25 (m, 2 H) 2,44 (s, 3 H) 0,78 - 0,87 (m, 1 H) 0,42 - 0,48 (m, 2 H) 0,11 - 0,16 (m, 2 H).
29: N-[[4-(ciclopropilmetilsulfonil)-2-metil-fenil]metil]-4-[1-etoxi-2,2,2-trifluoro-1-(trifluorometil)etil]benzamida.
EM(ES+) m/z 538,2 [M+H]+.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 9,21 (t, J = 5,77 Hz, 1 H) 8,08 (d, J = 8,53 Hz, 2 H) 7,67 - 7,73 (m, 4 H) 7,49 (d, J = 8,03 Hz, 1 H) 4,56 (d, J = 5,77 Hz, 2 H) 3,61 (c, J = 6,78 Hz, 2 H) 3,19 - 3,25 (m, 2 H) 2,44 (s, 3 H) 1,31 (t, J = 6,90 Hz, 3 H) 0,77 - 0,87 (m, 1 H) 0,42 - 0,47 (m, 2 H) 0,11 - 0,15 (m, 2 H).
30: N-[[4-(ciclopropilsulfamoil)fenil]metil]-4-[2,2,2-trifluoro-1-metoxi-1-(trifluorometil)etil]benzamida.
EM(ES+) m/z 511,0 [M+H]+.
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 9,31 (t, J = 5,87 Hz, 1 H) 8,09 (d, J = 8,56 Hz, 2 H) 7,86 (s a, 1 H) 7,77 (m, J = 8,31 Hz, 2 H) 7,71 (m, J = 8,31 Hz, 2 H) 7,54 (d, J = 8,31 Hz, 2 H) 4,59 (d, J = 5,87 Hz, 2 H) 3,48 (s, 3 H) 2,05 - 2,10 (m, 1 H) 0,36 - 0,48 (m, 4 H).
31: N-[[4-(ciclopropilsulfamoil)fenil]metil]-4-[1-etoxi-2,2,2-trifluoro-1-(trifluorometil)etil]benzamida.
EM(ES+) m/z 525,1 [M+H]+.
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 9,30 (s a, 1 H) 8,08 (d a, J = 8,31 Hz, 2 H) 7,86 (s a, 1 H) 7,77 (m, J = 7,82 Hz, 2 H) 7,70 (m, J = 7,82 Hz, 2 H) 7,54 (d a, J = 7,82 Hz, 2 H) 4,59 (d a, J = 4,89 Hz, 2 H) 3,61 (d a, J = 6,60 Hz, 2 H) 2,07 (s a, 1 H) 1,31 (t a, J = 6,72 Hz, 3 H) 0,46 (d a, J = 5,14 Hz, 2 H) 0,37 (s a, 2 H).
32: N-[[4-(ciclopropilsulfamoil)fenil]metil]-4-[2,2,2-trifluoro-1-propoxi-1-(trifluorometil)etil]benzamida.
EM(ES+) m/z 539,1 [M+H]+.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 9,29 (t a, J = 5,90 Hz, 1 H) 8,08 (d a, J = 8,53 Hz, 2 H) 7,85 (s a, 1 H) 7,77 (d a, J = 8,28 Hz, 2 H) 7,69 (d a, J = 8,03 Hz, 2 H) 7,54 (d a, J = 8,28 Hz, 2 H) 4,59 (d a, J = 5,77 Hz, 2 H) 3,51 (t a, J = 6,27 Hz, 2 H) 2,07 (s a, 1 H) 1,67 - 1,76 (m, 2 H) 0,94 (t, J = 7,40 Hz, 3 H) 0,35 - 0,50 (m, 4 H).
33: N-[[4-(ciclopropilmetilsulfonil)fenil]metil]-4-[1-metoxi-3,3-dimetil-1-(trifluorometil)butil]benzamida.
EM(ES+) m/z 512,2 [M+H]+.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 9,09 (t, J = 5,90 Hz, 1 H) 7,73 - 7,83 (m, 4 H) 7,62 (d, J = 8,28 Hz, 2 H) 7,47
(d, J = 8,28 Hz, 2 H) 4,48 (d, J = 5,77 Hz, 2 H) 3,42 (d, J = 2,01 Hz, 3 H) 3,12 (d, J = 7,03 Hz, 2 H) 2,14 - 2,23 (m, 1 H) 2,00 - 2,06 (m, 1 H) 0,67 - 0,77 (m, 1 H) 0,64 (s, 9 H) 0,29 - 0,37 (m, 2 H) -0,01 - 0,03 (m, 2 H).
34: N-[(1 R)-1 -[4-(ciclopropilmetilsulfonil)fenil]etM]-4-[2,2,2-trifluoro-1 -hidroxi-1 -(trifluorometil)etil]benzamida.
i) A una solución de N-[(1R)-1-(4-bromofenil)etil]-4-[2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-(trifluorometil)etil]benzamida (250 mg) en dimetilsulfóxido (3 ml) se le añadieron sulfinatometilciclopropano sódico (110 mg), (+/-)-transciclohexano-1,2-diamina (26 |jl), complejo de trifluorometanosulfonato de cobre (I) benceno (45 mg). La mezcla resultante se calentó a 125 °C con irradiación con microondas durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en agua/éter y se extrajo tres veces con éter. Los extractos combinados se concentraron a presión reducida, se recogieron en DCM/agua, se filtraron en un cartucho de filtro repelente al agua y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando EtOAc del 10 % al 30 % en heptano como eluyente, seguido de trituración con éter/pentano para obtener 75 mg del producto esperado. EM(ES+) m/z 510,1 [M+H]+.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 9,03 (d, J = 7,78 Hz, 1 H) 8,89 (s a, 1 H) 7,97 - 8,03 (m, 2 H) 7,83 - 7,88 (m, 2 H) 7,79 (d, J = 8,28 Hz, 2 H) 7,65 (d, J = 8,28 Hz, 2 H) 5,24 (quint., J = 7,22 Hz, 1 H) 3,22 (d, J = 7,28 Hz, 2 H) 1,51 (d, J = 7,03 Hz, 3 H) 0,76 - 0,89 (m, 1 H) 0,40 - 0,49 (m, 2 H) 0,09 - 0,16 (m, 2 H).
35: N-[(1S)-1-[4-(ciclopropilmetilsulfonil)fenil]etil]-4-[2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-(trifluorometil)etil]benzamida.
EM(ES+) m/z 510,1 [M+H]+.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 9,03 (d, J = 7,78 Hz, 1 H) 8,88 (s a, 1 H) 7,99 (d, J = 7,96 Hz, 2 H) 7,85 (d, J = 7,84 Hz, 2 H) 7,79 (d, J = 8,28 Hz, 2 H) 7,65 (d, J = 8,28 Hz, 2 H) 5,24 (t, J = 7,15 Hz, 1 H) 3,22 (d, J = 7,03 Hz, 2 H) 1,51 (d, J = 7,03 Hz, 3 H) 0,75 - 0,89 (m, 1 H) 0,42 - 0,47 (m, 2 H) 0,10 - 0,14 (m, 2 H).
Ejemplos 36 - 38:
36: N-[[4-(ciclopropilmetilsulfonil)fenil]metil]-4-[1-hidroxi-2-metil-1-(5-metilisoxazol-3-il) propil]benzamida
i) A una solución de metil-4-clorocarbonilbenzoato (1,2 g) en acetonitrilo anhidro (10 ml) se le añadió en porciones 1H-imidazol (747 mg). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a TA. Después, la mezcla de reacción se vertió en agua (60 ml) y se extrajo con EtOAc (3x100 ml). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre MgSO4 y se concentraron a presión reducida para obtener 1,25 g de 4-(1H-imidazol-1-carbonil)benzoato de metilo. EM(ES+) m/z 231 [M+H]+.
ii) A una solución de terc-butóxido potásico (1,21 mg) en THF anhidro (25 ml) se le añadió gota a gota nitrometano (662 mg) en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó durante 20 min a TA. Después, se añadió gota a gota 4-(1H-imidazol-1-carbonil)benzoato de metilo (1,25 g). La mezcla de reacción se agitó durante una noche a reflujo. La sal nitronato se retiró por filtración, se lavó con diclorometano (2x50 ml) y se disolvió en agua fría (100 ml). La solución acuosa se acidificó lentamente con HCl 2 M a pH 3 y se extrajo con AcOEt (3 x 50 ml). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre MgSO4 y se concentraron a presión reducida para dar 338 mg de 4-(2-nitroacetil)benzoato de metilo. EM(ES+) m/z 224 [M+H]+.
iM Una solución de 4-(2-nitroacetil)benzoato de metilo (670 mg) y PTSA (34,6 mg) en acetato de isopropenilo (5 ml) se calentó a reflujo en una atmósfera de nitrógeno seco durante 5 horas. Después, la mezcla de reacción de color oscuro-pardo. transparente se vertió en agua (10 ml) y se extrajo con EtOAc (3x30 ml). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre MgSO4 y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando EtOAc del 0 % al 20 % en heptano como eluyente para obtener 490 mg de 4-(5-metilisoxazol-3-carbonil)benzoato de metilo. EM(ES+) m/z 246 [M+H]+.
ÍV) A una solución del compuesto obtenido en la etapa precedente (345 mg) en THF (10 ml) se le añadieron agua (10 ml) y LiOH (40 mg). Después de agitar durante 2 horas a TA, la reacción no se completó. Se añadió LiOH (40 mg) adicional. La mezcla resultante se agitó vigorosamente durante un adicional de 3 horas a TA. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y después, el residuo en bruto se vertió en agua (10 ml). La solución acuosa se acidificó lentamente con HCl 2 M a pH 2 y el precipitado obtenido se retiró por filtración, se lavó con agua (15 ml) y se secó a presión reducida para dar 307 mg de ácido 4-(5-metilisoxazol-3-carbonil)benzoico. EM(ES+) m/z 232 [M+H]+.
V) A una solución de ácido 4-(5-metilisoxazol-3-carbonil)benzoico (307 mg) en DMF (15 ml) se le añadió TEA (407 pl) y HBTU (679 mg). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 15 minutos. Se añadió la amina 11-1 (382 mg) y la mezcla de reacción se agitó durante 6 horas a TA. Se retiró la DMF por evaporación rotatoria a presión reducida y después, el residuo en bruto se vertió en agua (25 ml) y se extrajo con EtOAc (3x30 ml). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (2x20 ml), se secaron sobre MgSO4 y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando EtOAC del 0 % al 20 % en heptano como eluyente para obtener 465 mg de N-[4-((ciclopropilmetil)sulfonil)bencil]-4-(5-metilisoxazol-3-carbonil)benzamida. e M(ES+) m/z 439 [M+H]+.
v i A una solución de N-[4-((ciclopropilmetil)sulfonil)bencil]-4-(5-metilisoxazol-3-carbonil)benzamida (100 mg) en THF anhidro (5 ml) a 0 °C, en una atmósfera de nitrógeno, se le añadió gota a gota bromuro de isopropil magnesio (197 pl, 2,9 M en metiltetrahidrofurano). La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a TA. Después, la mezcla de reacción se vertió en agua (15 ml) y se extrajo con EtOAc (3x20 ml). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre MgSO4 y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando EtOAc del 0 % al 20 % en diclorometano como eluyente para obtener 59 mg de N-[(4-(ciclopropilmetilsulfonil)fenil)metil]-4-[1-hidroxi-2-metil
1-(5-metilisoxazol-3-il)propil]benzamida.
EM(ES+) m/z 483 [M+H]+.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 9,12 (t, J = 6,14 Hz, 1 H) 7,82 - 7,84 (m, 4 H) 7,53 - 7,57 (m, 4 H) 6,16 (s, 1 H) 5,82 (s, 1 H) 4,57 (d, J = 5,34 Hz, 2 H) 3,23 (d, J = 7,20 Hz, 2 H) 2,60 - 2,64 (m, 1 H) 2,32 (s, 3H) 0,92 (d, J = 6,66 Hz, 3H) 0,76 - 0,83 (m, 1 H) 0,67 (d, J = 6,66 Hz, 3 H) 0,41 - 0,43 (m, 2 H) 0,08 - 0,10 (m, 2 H).
Siguiendo un procedimiento análogo al descrito para el Ejemplo 36, usando los bloques de construcción apropiados II o cualquiera disponible comercialmente, se prepararon los siguientes compuestos.
37: 4-[ciclopropil-hidroxi-(5-metilisoxazol-3-il)metil]-N-[[4-(ciclopropilmetilsulfonil)fenil]metil]benzamida
EM(ES+) m/z 481 [M+H]+.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 9,12 (t, J = 6,05 Hz, 1 H) 7,83 - 7,85 (m, 4 H) 7,53 - 7,56 (m, 4 H) 6,14 (s, 1 H) 5,80 (s, 1H) 4,57 (d, J = 5,87 Hz, 2 H) 3,22 (d, J = 7,20 Hz, 2 H) 2,35 (s, 3H) 1,66 - 1,72 (m, 1H) 0,77 - 0,85 (m, 1H) 0,58 - 0,61 (m, 1 H) 0,40 - 0,43 (m, 3 H) 0,32 - 0,38 (m, 2H) 0,09 - 0,16 (m, 2 H)
38: N-[(4-(ciclopropilmetilsulfonil)fenil)metil]-4-[1-hidroxi-2,2-dimetil-1-(5-metilisoxazol-3-il)propil]benzamida
EM(ES+) m/z 497 [M+H]+.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 9,12 (t, J = 6,14 Hz, 1 H) 7,82 - 7,85 (m, 4 H) 7,66 - 7,68 (d J=8,09 Hz, 2H) 7,54 - 7,56 (d, J = 8,09 Hz, 2 H) 6,15 (s, 1 H) 5,99 (s, 1H) 4,57 (d, J = 5,39 Hz, 2 H) 3,24 (d, J = 7,15 Hz, 2 H) 2,37 (s, 3H) 0,95 (s, 9H) 0,78 - 0,85 (m, 1 H) 0,40-0,48 (m, 2H) 0,08 - 0,14 (m, 2 H)
Ejemplo 39
Ensayos de gen indicador GAL4 de RORy
Los inhibidores de ejemplo 1-38 se analizaron en cuanto a su capacidad para inhibir la actividad de RORy en un ensayo de gen indicador GAL4 de RORy. El procedimiento de ensayo y los resultados se describen a continuación. Descripción del ensayo de gen indicador GAL4 de RORy
Se estableció un sistema indicador de GAL4 de un híbrido que emplea lectura de luciferasa para determinar la inhibición de RORy en células 293FT. El dominio de unión a ligando (DUL) de RORy se fusionó con el dominio de unión a ADN (DUA) de GAL4 de levadura, y se colocó bajo el control del promotor temprano inmediato de citomegalovirus humano (CMV), utilizando el vector de expresión pFN26A (Promega) y procedimientos convencionales de clonación de ADN recombinante. Para servir como control en el ensayo, se generó un vector
similar en que el DUA de GAL4 fusionó con la proteína 16 (VP16) del virus del herpes simple, un activador transcripcional constitutivo.
Para controlar el efecto inhibidor de los compuestos sobre RORy, se utilizó una construcción indicadora de la transcripción. El vector pGL4.35 (Promega) contiene nueve copias de la secuencia activadora cadena arriba GAL4 (UAS). Esta secuencia impulsa la transcripción del gen indicador de luciferasa luc2P en respuesta a la unión de una proteína de fusión que contiene el dominio de unión a ADN de GAL4, como, por ejemplo, expresado por los vectores de expresión GAL4-RORy-DUL y GAL4-VP16 descritos anteriormente. Para permitir que una proteína de fusión de GAL4 impulse la expresión del indicador luciferasa, el vector de expresión pGL4.35 y el vector de expresión de la proteína de fusión de GAL4 apropiado se transfectaron de forma conjunta en las células 293FT utilizando técnicas de transfección convencionales.
El día después de la transfección, las células se sembraron en placas de 96 pocillos, se añadió compuesto de prueba y las placas se incubaron durante una noche. Posteriormente, la actividad de luciferasa de luciérnaga se cuantificó utilizando reactivo de detección de luciferasa y lectura de luminiscencia.
Descripción detallada del ensayo
Las células 293FT (Invitrogen) se transfectaron con un vector de expresión de proteína de fusión de GAL4 (como se describe anteriormente), y la construcción de indicador transcripcional (pGL4.35, Promega). Se añadieron gota a gota 60 pl de reactivo de transfección TransIT-293 (Mirus Bio) a 1500 pl de medio de suero reducido Opti-MEM I (Invitrogen) y se incubó a TA (TA) durante 5 a 20 minutos. Se añadieron 1500 pl de esta mezcla de reactivos a 5 pg del vector de expresión de la proteína de fusión de GAL4 y 5 pg de la construcción de informador transcripcional, y se incubó a TA durante 20 minutos.
Para recoger las células 293FT de un matraz T75, en primer lugar, se retiró el medio de cultivo de las células. Posteriormente, las células se lavaron con solución salina tamponada con fosfato (PBS) (Lonza), después de lo cual se eliminó el PBS. Para disociar las células, se añadió 1 ml de TrypLE Express (Invitrogen) al matraz, seguido de incubación a TA hasta que se observaba que las células comenzaban a separarse. Las células se recogieron en 5 ml de medio de ensayo (medio de cultivo DMEM (Lonza), SFB dializado al 10 % (Invitrogen) y Pen/Estrep (Lonza)) para lograr una suspensión de células individuales. Se centrifugaron 10x106 células y se resuspendieron en 10 ml de medio de ensayo. Posteriormente, la suspensión celular se añadió al tubo de mezcla de transfección y después se transfirió en su totalidad a un matraz T75 (Greiner), seguido de una incubación durante una noche (16-24 horas) a 37 °C y CO2 al 5 %.
Para la exploración de compuestos, se recogieron las células (como se describe anteriormente) y contaron. Se centrifugaron 13x106 células, se aspiró el sobrenadante y se resuspendieron las células en 17,3 ml de medio de ensayo, obteniendo una suspensión de células celular de 0,75x106 células/ml. Se sembraron en placas 80 pl de suspensión celular (60.000 células) por pocillo en placas de exploración de 96 pocillos blancas, de fondo plano, tratadas para cultivo de tejidos (Greiner).
Los compuestos de prueba se diluyeron, a partir de una solución madre de dimetilsulfóxido (DMSO) 10 mM, en diluciones en serie en DMSO a 500x la concentración de prueba final. Posteriormente, estas soluciones se diluyeron a 5x la concentración de prueba final en dos etapas de dilución de factor 10 en medio de ensayo. La concentración final de DMSO de la solución de compuesto de prueba 5x fue del 1 %. Se añadieron 20 pl de la solución de compuesto de prueba 5x a cada pocillo de prueba de la placa de 96 pocillos previamente sembrada con 80 pl de suspensión celular, dando como resultado la concentración final de prueba con DMSO al 0,2 %.
Las placas se incubaron durante una noche (16-24 horas) a 37 °C y CO2 al 5 %.
Para la lectura de la luciferasa, se llevó a TA el reactivo de luciferasa (Britelite Plus, Perkin Elmer). Para cada pocillo de prueba de las placas de exploración, se añadieron 100 pl de reactivo Britelite Plus diluido 2,5 veces, seguido de incubación a TA durante 10 minutos. La señal de luminiscencia de la luciferasa se midió utilizando un lector de microplacas Wallac Victor (Perkin Elmer).
Los valores de la mitad de la concentración inhibidora máxima (CI50) para los compuestos de prueba se calcularon a partir de la señal de la luciferasa utilizando el programa informático GraphPad Prism (software GraphPad).
Se encontró que los Ejemplos 1, (+)-1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37 y38 tenían valores de pCI 50 medios superiores a 5.
Se encontró que los Ejemplos 1, (-)-1, (+)-1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 18, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 35, 36, 37 y 38 tenían valores de pCI 50 medios por encima de o igual a 6.
Se encontró que los Ejemplos 1, (+)-1, 4, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 14, 15, 22, 23, 24, 25, 26, 28, 29, 33, 36 y 38 tenían valores de pCI 50 medios por encima de o igual a 7.
De forma inesperada, el ejemplo 3 tiene un pCI50 por debajo de 5.
Ejemplo 40
Ensayo de IL-17 en células mononucleares de sangre periférica (CMSP)
Se analizó el inhibidor de ejemplo 5 en cuanto a su capacidad para inhibir la producción de IL-17A en células mononucleares de sangre periférica (CMSP) aisladas de sangre humana estimuladas con anti-CD3/anti-CD28. El procedimiento de ensayo y los resultados se describen a continuación.
Descripción del ensayo de IL-17 en CMSP
Este ensayo está diseñado para medir los niveles de IL-17A secretados por las CMSP estimuladas con anti-CD3/anti-CD28 con el objetivo de medir la inhibición de la producción de IL-17A mediada por RORy.
El medio de ensayo consiste en 90 % de RPMI 1640 (Lonza), suero fetal bovino inactivado con calor al 10 % (SFB, Lonza) y solución de penicilina/estreptomicina 100 U/ml.
Descripción del ensayo
El anticuerpo anti-CD3 (BD Pharmingen) se diluyó a 10 pg/ml en PBS (Lonza). Se añadieron 30 pl de solución anti-CD3 de 10 pg/ml a los 60 pocillos internos, excluyendo cualquier pocillo de control negativo, de una placa de 96 pocillos de fondo en U tratada para cultivo celular (Greiner). Las placas se incubaron durante una noche (16-24 horas) a 37 °C y CO2 al 5 %.
Se separaron células mononucleares de sangre periférica de las capas leucoplaquetaria (Sanquin) utilizando medio de separación Ficoll-Paque PREMIUM (GE Healthcare Life Sciences) de acuerdo con el protocolo del fabricante, y se resuspendieron en medio de ensayo a 37 °C.
Los compuestos de prueba se diluyeron, a partir de una solución madre de dimetilsulfóxido (DMSO) 10 mM, en diluciones en serie en DMSO a 200x la concentración de prueba final. Posteriormente, estas soluciones se diluyeron en dos etapas de dilución en medio de ensayo, hasta 10x la concentración de prueba final. La concentración de DMSO de la solución de compuesto de prueba 10x fue del 5 %.
El anticuerpo anti-CD28 (BD Pharmingen) se diluyó a 20 pg/ml en PBS. Las CMSP se diluyeron a una concentración de 2,5x106 células/ml en medio de ensayo a 37 °C.
Para la exploración de compuestos, las placas recubiertas con anti-CD3 se lavaron tres veces con PBS, posteriormente los pocillos se aspiraron utilizando vacío. A cada pocillo de exploración se añadieron 80 pl de la suspensión de CMSp , 10 pl de la solución anti-CD28 y 10 pl de la solución del compuesto de prueba 10x, dando como resultado la concentración final de prueba con DMSO al 0,5 %.
Todos los pocillos externos se llenaron con medio de ensayo para impedir la evaporación. Las placas se incubaron durante 5 días a 37 °C y CO2 al 5 %.
Después de la incubación, las placas se centrifugaron a 1500 rpm durante 4 minutos y se recogió el sobrenadante. Posteriormente, los niveles de IL-17A en los sobrenadantes se determinaron utilizando un kit de ELISA para IL-17 (IL-17 DuoSet humano, R&D systems) de acuerdo con el protocolo del fabricante.
Los valores de la mitad de la concentración inhibidora máxima (CI50) para los compuestos de prueba se calcularon a partir de la señal de IL-17A utilizando el programa informático GraphPad Prism (software GraphPad).
Se encontró que el ejemplo 5 analizado tenía un valor de pCI50 medio igual a 7.
Claims (14)
1. Un compuesto de acuerdo con la Fórmula I
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la que:
- A11 - A14 son N o CR11, CR12, CR13, CR14, respectivamente, con la condición de que no más de dos de las cuatro posiciones A puedan ser simultáneamente N;
- R1 es alquilo C(2-6), cicloalquilo C(3-6), cicloalquil C(3-6)alquilo C(1-3), (di)cicloalquilamino C(3-6) o (di)(cicloalquil C(3-6)alquil (1-3))amino, con todos los átomos de carbono de los grupos alquilo opcionalmente sustituidos con uno o más F y todos los átomos de carbono de los grupos cicloalquilo opcionalmente sustituidos con uno o más F o metilo;
- R2 y R3 son independientemente H, F, metilo, etilo, hidroxi, metoxi o R2 y R3 juntos es carbonilo, todos los grupos alquilo, si están presentes, están opcionalmente sustituidos con uno o más F;
- R4 es H o alquilo C(1-6);
- R5 es H, hidroxietilo, metoxietilo, alquilo C(1-6), arilo C(6-10), aril C(6-10)alquilo C(1-3), heteroarilo C(1-9), heteroaril C(1-9)alquilo C(1-3), cicloalquilo c (3-6), cicloalquil C(3-6)alquilo C(1 -3), heterocicloalquilo C(2-5) o heterocicloalquil C(2-5)-alquilo C(1-3), todos los grupos opcionalmente sustituidos con uno o más F, Cl, alquilo C(1-2), alcoxi C(1-2) o ciano;
- el grupo sulfonilo con R1 está representado por uno de R7, R8 o Rg;
- los restantes R6-R14 son independientemente H, halógeno, amino, alcoxi C(1-3), (di)alquilamino C(1-3) o alquilo C(1-6), todos los grupos alquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más F;
- R15 es H, alquilo C(1-6), cicloalquilo C(3-6), cicloalquil C(3-6)alquilo C(1-3), arilo C(6-10), aril C(6-10)alquilo C(1-3), heteroarilo C(1-9), heteroaril C(1-9)alquilo C(1-3), hetericicloalquilo C(2-5) o heterocicloalquil C(2-5)alquilo (1 3), todos los grupos opcionalmente sustituidos con uno o más F, Cl, alquilo C(1-2), alcoxi C(1-2) o ciano; y, - R16 es alquilo C(1-6), cicloalquilo C(3-6), cicloalquil C(3-6)alquilo C(1-3), arilo C(6-10), aril C(6-10)alquilo C(1-3), heteroarilo C(1-9), heteroaril C(1-9)alquilo C(1-3), hetericicloalquilo C(2-5) o heterocicloalquil C(2-5)alquilo (1-3), todos los grupos opcionalmente sustituidos con uno o más F, Cl, alquilo C(1-2), alcoxi C(1-2) o ciano.
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que:
- A11 - A14 son N o CR11, CR12, CR13, CR14, respectivamente, con la condición de que no más de dos de las cuatro posiciones A puedan ser simultáneamente N;
- R1 es alquilo C(2-6), cicloalquil C(3-6)alquilo C(1-3) o (di)cicloalquilamino C(3-6), con todos los átomos de carbono de los grupos alquilo opcionalmente sustituidos con uno o más F y todos los átomos de carbono de los grupos cicloalquilo opcionalmente sustituidos con uno o más F o metilo;
- R2 y R3 son independientemente H, metilo, o R2 y R3 juntos es carbonilo, todos los grupos alquilo, si están presentes, están opcionalmente sustituidos con uno o más F;
- R4 es H;
- R5 es H, hidroxietilo, metoxietilo, alquilo C(1-6), aril C(6-10)alquilo C(1-3), heterocicloalquilo C(2-5) o heterocicloalquil C(2-5)-alquilo C(1-3), todos los grupos opcionalmente sustituidos con uno o más F, alquilo C(1-2), alcoxi C(1-2) o ciano;
- el grupo sulfonilo con R1 está representado por R8;
- los restantes R6-R14 son independientemente H, halógeno, alcoxi C(1-3) o alquilo C(1-6), todos los grupos alquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más F;
- R15 es alquilo C(1-6) opcionalmente sustituido con uno o más F, o heteroarilo C(1-9) sustituido con un alquilo C(1-2); y,
- R16 es alquilo C(1-6), cicloalquilo C(3-6), cicloalquil C(3-6)alquilo C(1-3), arilo C(6-10), aril C(6-10)alquilo C(1-3), heterocicloalquilo C(2-5) o heterocicloalquil C(2-5)-alquilo C(1-3), todos los grupos opcionalmente sustituidos con uno o más F.
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que:
- A11 - A14 es CR11, CR12, CR13, CR14;
- R1 es alquilo C(2-6), cicloalquil C(3-6)alquilo C(1-3), (di)cicloalquilamino C(3-6); ^
- R2 y R3 son independientemente H o metilo;
- R4 es H;
- R5 es H, alquilo C(1-6) o aril C(6-10)alquilo C(1-3);
- el grupo sulfonilo con R1 está representado por R8;
- los restantes R6-R14 son independientemente H o alquilo C(1-6);
- R15 es alquilo C(1) opcionalmente sustituido con uno o más F, o heteroarilo C(3) sustituido con un metilo; y, - R16 es alquilo C(1-6), cicloalquilo C(3-6), arilo C(6-10) o aril C(6-10)alquilo C(1-3), todos los grupos opcionalmente sustituidos con uno o más F.
4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que:
- A11 o A14 es N, siendo la restante posición A, CR11 o CR14;
- A12 y A13 son respectivamente CR12 y CR13;
- R1 es cicloalquil C(3-6)alquilo C(1-3);
- R2 y R3 son independientemente H;
- R4 es H;
- R5 es H;
- el grupo sulfonilo con R1 está representado por R8;
- los restantes R6-R14 son independientemente H o metilo; y,
- R15 y R16 son alquilo C(1), con todos los átomos de carbono de los grupos alquilo opcionalmente sustituidos con uno o más F.
5. El compuesto definido en la reivindicación 1 que se selecciona entre el grupo de:
• N-[[4-(ciclopropilmetilsulfonil)fenil]metil]-4-[1-hidroxi-1-(trifluorometil)propil]benzamida;
• (-)-N-[[4-(ciclopropilmetilsulfonil)fenil]metil]-4-[1-hidroxi-1-(trifluorometil)propil]benzamida;
• (+)-N-[[4-(ciclopropilmetilsulfonii)feni¡]meti¡]-4-[1-hidroxi-1-(trifluorometii)propi¡]benzamida;
• N-[[4-(ciclopropilmetilsulfonil)fenil]metil]-4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-metiletil)benzamida;
• N-[[4-(ciclopropilmetilsulfonil)fenil]metil]-4-(1-hidroxi-1-metil-etil)benzamida
• N-[[4-(ciclopropilmetilsulfonil)fenil]metil]-4-[2,2,2-trifluoro-1 -hidroxi-1 -(trifluorometil)etil]benzamida;
• N-[[4-(ciclopropilmetilsulfonil)fenil]metil]-4-[1-(difluorometil)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-etN]benzamida;
• N-[[4-(ciclopropilmetilsulfonil)fenil]metil]-4-[1 -hidroxi-1 -(trifluorometil)butil]benzamida;
• N-[[4-(ciclopropilmetilsulfonil)fenil]metil]-4-[1-hidroxi-1-(trifluorometil)pentil]benzamida;
• N-[[4-(ciclopropilmetilsulfonil)fenil]metil]-4-[1-hidroxi-3-metil-1-(trifluorometil)butil]benzamida;
• N-[[4-(ciclopropilmetilsulfonil)fenil]metil]-4-[1-hidroxi-3,3-dimetil-1-(trifluorometil)butil]benzamida;
• N-[[4-(ciclopropilmetilsulfonil)fenil]metil]-4-[1-hidroxi-2-metil-1-(trifluorometil)propil]benzamida;
• N-[[4-(ciclopropilmetilsulfonil)fenil]metil]-4-(1-ciclopropil-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)benzamida;
• 4-(1-ciclopentil-2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-etil)-N-[[4-(ciclopropilmetilsulfonil)fenil]metil]benzamida;
• N-[[4-(ciclopropilmetilsulfonil)fenil]metil]-4-(2,2,2-trifluoro-1 -hidroxi-1 -feniletil)benzamida;
• 4-(1-bencil-2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-etil)-N-[[4-(ciclopropilmetilsulfonil)fenil]metil]benzamida;
• N-[[4-(ciclopropilmetilsulfonil)fenil]metil]-3-metil-4-[2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-(trifluorometil)etil]benzamida;
• N-[[4-(ciclopropilmetilsulfonil)fenil]metil]-5-[2,2,2-trifluoro-1 -hidroxi-1 -(trifluorometil)etil]piridin-2-carboxamida; • N-[(4-etilsulfonilfenil)metil]-4-[1-hidroxi-1-(trifluorometil)propil]benzamida
• N-[(4-etilsulfonilfenil)metil]-4-[1-hidroxi-3,3-dimetil-1-(trifluorometil)butil]benzamida;
• N-[(4-etilsulfonilfenil)metil]-4-[2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1 -(trifluorometil)etil]benzamida;
• N-[[4-(ciclopropilsulfamoil)fenil]metil]-4-[1-hidroxi-1-(trifluorometil)pentil]benzamida;
• N-[[4-(ciclopropilsulfamoil)fenil]metil]-4-[2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-(trifluorometil)etil]benzamida;
• N-[[4-(ciclopropilmetilsulfonil)fenil]metil]-4-[2,2,2-trifluoro-1-metoxi-1-(trifluorometil)etil]benzamida;
• N-[[4-(ciclopropilmetilsulfonil)fenil]metil]-4-[1-etoxi-2,2,2-trifluoro-1-(trifluorometil)etil]benzamida;
• N-[[4-(ciclopropilmetilsulfonil)fenil]metil]-4-[2,2,2-trifluoro-1-propoxi-1-(trifluorometil)etil]benzamida;
• 4-[1-butoxi-2,2,2-trifluoro-1-(trifluorometil)etil]-N-[[4-(ciclopropilmetilsulfonil)fenil]metil]benzamida;
• N-[[4-(ciclopropilmetilsulfonii)fenil]metil]-4-[2,2,2-trifluoro-1-isopropoxi-1-(trifluorometil)etil]benzamida;
• 4-[1-benciloxi-2,2,2-trifluoro-1-(trifluorometil)etil]-N-[[4-(ciclopropilmetilsulfonil)fenil]metil]benzamida;
• N-[[4-(ciclopropilmetilsulfonil)-2-metil-fenil]metil]-4-[2,2,2-trifluoro-1-metoxi-1-(trifluorometil)etil]benzamida; • N-[[4-(ciclopropilmetilsulfonil)-2-metil-fenil]metil]-4-[1-etoxi-2,2,2-trifluoro-1-(trifluorometil)etil]benzamida;
• N-[[4-(ciclopropilsulfamoil)fenil]metil]-4-[2,2,2-trifluoro-1-metoxi-1-(trifluorometil)etil]benzamida;
• N-[[4-(ciclopropilsulfamoil)fenil]metil]-4-[1-etoxi-2,2,2-trifluoro-1-(trifluorometil)etil]benzamida;
• N-[[4-(ciclopropilsulfamoil)fenil]metil]-4-[2,2,2-trifluoro-1-propoxi-1-(trifluorometil)etil]benzamida;
• N-[[4-(ciclopropilmetilsulfonil)fenil]metil]-4-[1-metoxi-3,3-dimetil-1-(trifluorometil)butil]benzamida;
• N-[(1 R)-1-[4-(ciclopropilmetilsulfonil)fenil]etil]-4-[2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-(trifluorometil)etil]benzamida;
• N-[(1 S)-1-[4-(ciclopropilmetilsulfonil)fenil]etil]-4-[2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-(trifluorometil)etil]benzamida;
• N-[[4-(ciclopropilmetilsulfonil)fenil]metil]-4-[1-hidroxi-2-metil-1-(5-metilisoxazol-3-il) propil]benzamida;
• 4-[ciclopropil-hidroxi-(5-metilisoxazol-3-il)metil]-N-[[4-(ciclopropilmetilsulfonil)fenil]metil]benzamida; y,
• N-[(4-(ciclopropilmetilsulfonil)fenil)metil]-4-[1-hidroxi-2,2-dimetil-1-(5-metilisoxazol-3-il)propil]benzamida.
6. Medicamento, caracterizado porque comprende un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
7. Compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en terapia.
8. Composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
9. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 8, que comprende además al menos un agente terapéuticamente activo adicional.
10. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de la artritis reumatoide, psoriasis, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de Crohn o esclerosis múltiple.
11. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de la artrosis o asma.
12. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de la leishmaniosis mucosa.
13. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de la enfermedad de Kawaski o la tiroiditis de Hashimoto.
14. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento del cáncer mediado por RORy, de enfermedades autoinmunitarias mediadas por RORy o de enfermedades respiratorias mediadas por RORy.
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