ES2778836T3 - Cepas de bacterias que tienen una alta actividad antiinflamatoria - Google Patents
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Abstract
Composición para su uso en un método de tratamiento de enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa o para su uso en un método de tratamiento de diarrea y estreñimiento, en la que la composición se administra por vía oral, en la que la composición comprende bacterias vivas, y en la que las bacterias vivas pertenecen a una cepa seleccionada del grupo que consiste en Lactobacillus paracasei LMG P-21380, Lactobacillus plantarum LMG P-21021, Bifidobacterium lactis LMG P-21384 y Bifidobacterium breve DSM 16604, como inductor de interleucina-10.
Description
DESCRIPCIÓN
Cepas de bacterias que tienen una alta actividad antiinflamatoria
La presente invención se refiere a una composición para su uso en un método de tratamiento de enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa o para su uso en un método de tratamiento de diarrea y estreñimiento. La composición comprende cepas de bacterias probióticas que tienen una alta actividad antiinflamatoria.
Se sabe que los probióticos son microorganismos vivos que, cuando se administran en cantidades adecuadas, confieren unos beneficios para la salud al huésped. Las bifidobacterias y los lactobacilos probióticos se reconocen cada vez más como un modo para prevenir y/o tratar trastornos intestinales.
El documento WO 2006/013588 A1 describe cepas de bacterias productoras de ácido fólico pertenecientes al género Bifidobacterium, formulaciones farmacéuticas, veterinarias o alimenticias que contienen estas bacterias y usos de las mismas. En particular, la invención se refiere a nuevas cepas bacterianas de origen humano pertenecientes al género Bifidobacterium especie adolescentis, el género Bifidobacterium especie breve y el género Bifidobacterium pseudocatenulatum.
La mayoría de los encuentros con antígenos o agentes infecciosos se producen en superficies mucosas, que incluyen la superficie que reviste el tubo digestivo y los aparatos respiratorio y genitourinario. Dado que los probióticos se absorben normalmente por vía oral son, por tanto, ideales para influir en la respuesta inmunitaria en la “frontera mucosa” del tubo digestivo, representando más de 300 m2
El sistema inmunitario intestinal forma la parte más grande del sistema inmunitario. Interacciona con una carga antigénica compleja en forma de antígenos alimentarios, bacterias comensales y patógenos ocasionales. Las células dendríticas (DC, dendritic cells) son fundamentales en el reconocimiento bacteriano más temprano y en la conformación de respuestas de células T. Las células dendríticas detectan el antígeno en tejidos antes de migrar a los ganglios linfáticos de drenaje, en los que tienen la capacidad única para activar e influir en la diferenciación funcional de células T indiferenciadas. Las señales de Dc pueden determinar si se produce tolerancia o una respuesta inmunitaria activa para un antígeno particular y además influir en si predomina una respuesta inmunitaria Th1 o Th2: las DC regulan por incremento las moléculas coestimulatoras, CD80 y CD86, y producen IL-12 que contribuye a una respuesta Th1. Además, las DC pueden producir IL-10 e IL-4 que fomentan la generación de una respuesta Th2 o células T reguladoras.
El reconocimiento de microbios, alérgenos y toxinas peligrosos como agentes patógenos activa el sistema inmunitario gastrointestinal. Las células Treg específicas de antígeno, que median en la tolerancia oral a microbios comensales, diferencian entre habitantes inofensivos del intestino y patógenos. Una interrupción en el desarrollo o mantenimiento de la tolerancia oral puede dar como resultado una sorprendente variedad de trastornos inflamatorios perjudiciales, incluyendo enfermedad inflamatoria del intestino (EII) y colitis.
La EII y la colitis son estados en los que el sistema inmunitario de los pacientes reacciona de manera excesiva frente a bacterias intestinales endógenas. La reducción de células Treg en estos trastornos vulnera efectivamente la tolerancia y permite la inflamación extensa en el intestino. La transferencia in vivo de células Treg suprime el desarrollo de las enfermedades anteriores, a través de mecanismos dependientes de IL-10, TGF-p y CTLA-4.
Las cepas probióticas pueden inducir citocinas proinflamatorias tales como interleucina-1 (IL-1), IL-6, IL-12, factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a) e interferón gamma (IFN-y), así como citocinas antiinflamatorias tales como IL-10 y factor de crecimiento transformante p. El IFN-y y la IL-12 aumentan potencialmente las funciones de los macrófagos y linfocitos citolíticos naturales (células NK), que puede ser un posible mecanismo de su actividad anticarcinógena y antiinfecciosa. Por otro lado, se supone que la inducción de IL-10 y del factor de crecimiento transformante p participa en la regulación por disminución de la inflamación, dado que estas citocinas pueden inhibir las funciones de macrófagos y células T y fomentar el desarrollo de células T reguladoras. La IL-10 se produce por muchas células, incluyendo células Th2, DC, monocitos, células B, queratinocitos y células T reguladoras; tiene un efecto antiinflamatorio y actúa principalmente para inhibir la respuesta Th1. La IL-10 impulsa la generación de un subconjunto de células T CD4+, designadas como células T reguladoras de tipo 1 (Tr1), que suprime las respuestas inmunitarias específicas de antígeno y regula por disminución de manera activa una respuesta inmunitaria patológica in vivo.
Varios estados intestinales se encuentran reunidos en el término “enfermedad inflamatoria del intestino (EII)”, incluyendo enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa y reservoritis.
En la enfermedad inflamatoria del intestino, la IL-10 es una citocina de interés terapéutico particular dado que se ha demostrado en modelos animales que ratones con interleucina (IL)-10(-/-) desarrollan espontáneamente inflamación intestinal.
Se ha demostrado en modelos animales que las cepas probióticas que muestran un potencial in vitro para inducir
mayores niveles de la citocina antiinflamatoria IL-10 y menores niveles de la citocina inflamatoria IL-12, ofrecen la mejor protección frente a colitis in vivo en el modelo.
El documento EP 2002842 A2 describe un método para producir un regulador de la producción de interleucina que tiene tanto un efecto de mantenimiento o fomento de la producción de interleucina-10 como un efecto de mantenimiento o inhibición de la producción de interleucina-12. El método comprende la etapa de perturbar una célula de un microorganismo perteneciente al género Bifidobacterium; un regulador de la producción de interleucina producido mediante el método; y un producto farmacéutico y un alimento, que comprenden cada uno el regulador de la producción de interleucina.
La inmunomodulación mediada por probióticos representa una opción interesante en el tratamiento de EII y se demostró que los sistemas inmunitarios tanto sistémico como de la mucosa pueden modularse mediante bacterias administradas por vía oral. Sin embargo, no todos los probióticos candidatos han demostrado ser igualmente eficaces debido a las diferencias en supervivencia y persistencia de la cepa en el tubo digestivo, y/o a interacciones específicas de cepa del probiótico con el sistema inmunitario del huésped. Por tanto, la selección de una cepa protectora satisfactoria puede depender del examen apropiado de un gran número de cepas candidatas para determinar su rendimiento tecnológico e inmunomodulador.
Por tanto, sigue existiendo la necesidad de aislar y seleccionar cepas de bacterias que tengan una actividad antiinflamatoria notable. En particular, sigue existiendo la necesidad de aislar y seleccionar cepas de bacterias específicas como inductores fuertes de la producción de IL-10. Además, sigue existiendo la necesidad de aislar y seleccionar cepas de bacterias con una baja capacidad para estimular la producción de la IL-12 proinflamatoria, conduciendo así a una razón IL-10/IL-12 al menos mayor de uno. Finalmente, sigue existiendo la necesidad de hallar y seleccionar cepas de bacterias que muestren una alta persistencia en el tubo digestivo debido a su resistencia al jugo gástrico, sales biliares, secreción pancreática y a la adhesión a la pared intestinal. Por último, pero no menos importante, es de importancia seleccionar cepas de bacterias sin resistencias a antibióticos adquiridas.
El solicitante ha seleccionado un grupo de cepas de bacterias que son capaces de resolver los problemas pendientes presentes en la técnica anterior. Como resultado, la presente invención se refiere a una composición para su uso en un método de tratamiento de enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa o para su uso en un método de tratamiento de diarrea y estreñimiento,
en la que la composición se administra por vía oral,
en la que la composición comprende bacterias vivas, y
en la que las bacterias vivas pertenecen a una cepa seleccionada del grupo que consiste en Lactobacillus paracasei LMG P-21380, Lactobacillus plantarum LMG P-21021, Bifidobacterium lactis LMG P-21384 y Bifidobacterium breve DSM 16604, como inductor de interleucina-10.
El solicitante ha sometido a prueba cepas de bacterias pertenecientes a las siguientes especies: L. acidophilus, L. crispatus, L. gasseri, L. delbrueckii, L. salivarius, L. casei, L. paracasei, L. plantarum, L. rhamnosus, L. reuteri, L. brevis, L. buchneri, L. fermentum, B. adolescentis, B. angulatum, B. bifidum, B. breve, B. catenulatum, B. infantis, B. lactis, B. longum, B. pseudocatenulatum y S. thermophilus.
La tabla 1 muestra un grupo de cepas de bacterias que encuentran una aplicación válida en el contexto de la presente invención.
TABLA 1
De las bacterias mencionadas anteriormente, la presente invención hace uso particular de Lactobacillus paracasei LMG P-21380, Lactobacillus plantarum LMG P-21021, Bifidobacterium lactis LMG P-21384 y Bifidobacterium breve DSM 16604.
Las cepas de bacterias según la presente invención contribuyen a la prevención o el tratamiento de enfermedades inmunitarias incluyendo enfermedades autoinmunitarias tales como enfermedades inflamatorias del intestino, y contribuyen al mantenimiento de la homeostasis inmunológica (mantenimiento de la salud) de mamíferos tales como seres humanos, animales domésticos y mascotas.
Dicho de otro modo, las cepas de bacterias son muy seguras y pueden administrarse por vía oral. Por tanto, los microorganismos son útiles porque pueden inducirse eficazmente células inmunorreguladoras en el cuerpo haciendo uso del microorganismo como principio activo de productos farmacéuticos, un producto alimenticio y el pienso para animales.
Otros aspectos y características de la invención resultarán más fácilmente evidentes a partir de la siguiente divulgación y las reivindicaciones adjuntas.
La figura 1 es un diagrama que muestra una cantidad (pg/ml) de producción de citocina IL-10. Patrones específicos de cepa de la liberación de IL-10 e IL-12 para diferentes cepas de microorganismos.
La figura 2 es un diagrama que muestra la razón IL-10/IL-12. Razón IL-10/IL-12 específica de cepa para diferentes cepas de microorganismos.
La invención se describirá con detalle por medio de la siguiente descripción sin ningún efecto limitativo.
En la presente invención, una cepa de bacterias se selecciona del grupo que consiste en L. paracasei LMG P-21380, L. plantarum LMG P-21021, Bifidobacterium lactis LMG P-21384, Bifidobacterium breve dSm 16604, que induce la producción de interleucina-10. Además, dichas cepas de bacterias muestran una razón IL-10/IL-12 comprendida entre mayor de 1 y menor de 150, preferiblemente comprendida desde 10 hasta 100, más preferiblemente comprendida desde 30 hasta 60.
Ventajosamente, la cepa bacteriana es Bifidobacterium breve DSM 16604 que induce la producción de interleucina-10 y muestra una razón IL-10/Il-12 que está comprendida desde 50 hasta 100, preferiblemente desde 70 hasta 80. Las cepas de bacterias están en forma de bacterias vivas.
En una realización preferida, la composición está en forma de un producto alimenticio.
La composición de la invención es para su uso como medicamento para la prevención o el tratamiento de estados inflamatorios del intestino grueso y el intestino delgado o para la prevención o el tratamiento de trastornos funcionales del intestino. Los estados inflamatorios se seleccionan de enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa mientras que los trastornos funcionales del intestino se seleccionan de diarrea y estreñimiento.
Dichas cepas de bacterias inducen la producción de interleucina-10. Además, dichas cepas de bacterias muestran una razón IL-10/IL-12 comprendida desde mayor de 1 hasta menor de 150, preferiblemente comprendida desde 10 hasta 100, más preferiblemente comprendida desde 30 hasta 60. Ventajosamente, la cepa bacteriana es Bifidobacterium breve DSM 16604 que induce la producción de interleucina-10 y muestra una razón IL-10/IL-12 que está comprendida desde 50 hasta 100, preferiblemente desde 70 hasta 80.
En una realización preferida, la composición contiene cepas de bacterias, como principios activos, en una cantidad comprendida desde 1x106 hasta 1x1011 UFC/g, con respecto al peso de la composición, preferiblemente desde 1x108 hasta 1x1011 UFC/g.
En una realización preferida, la composición contiene cepas de bacterias, como principio activo, en una cantidad comprendida entre 1x106y 1x1011 UFC/dosis, preferiblemente desde 1x108 hasta 1x1010 UFC/dosis.
La dosis puede ser de 1 g, 3 g, 5 g y 10 g.
La composición puede comprender además aditivos y coformulaciones farmacéuticamente aceptables.
La composición de la presente invención puede incluir vitaminas (por ejemplo, ácido fólico, riboflavina, vitamina E, ácido ascórbico), compuestos antioxidantes (por ejemplo, polifenoles, flavonoides y proantocianidinas), aminoácidos (por ejemplo, glutamina, metionina) y también minerales (por ejemplo, selenio y zinc).
En otra realización particularmente preferida, la composición de la presente invención incluye además al menos una
sustancia que tiene propiedades prebióticas en una cantidad comprendida desde el 1 hasta el 30% en peso, con respecto al peso total de la composición, preferiblemente desde el 5 hasta el 20% en peso.
Dicha sustancia prebiótica incluye preferiblemente hidratos de carbono que no se digieren ni absorben por el organismo. Dichos hidratos de carbono se seleccionan preferiblemente de: fructooligosacáridos (o FOS), fructooligosacáridos de cadena corta, inulina, isomaltooligosacáridos, pectinas, xilooligosacáridos (o XOS), quitooligosacáridos (o COS), beta-glucanos, almidones resistentes y modificados con goma arábiga, polidextrosa, D-tagatosa, fibras de Acacia, bambú, algarrobo, avena y fibras de cítricos. Son prebióticos particularmente preferidos los fructooligosacáridos de cadena corta (por simplicidad, mostrados a continuación en el presente documento como FOSs-c.c); dichos FOSs-c.c. son glúcidos no digeribles, obtenidos generalmente mediante la conversión del azúcar de remolacha y que incluyen una molécula de sacarosa a la que se unen tres moléculas de glucosa.
En una realización preferida, la cepa de bacterias Bifidobacterium breve DSM 16604 está en combinación con al menos una de las cepas de bacterias seleccionadas del grupo que consiste en L. paracasei LMG P-21380, L. plantarum LMG P-21021 y Bifidobacterium lactis LMG P-21384.
Aunque se sometieron a prueba un número de bacterias y se describen a continuación, la invención está sujeta a las reivindicaciones adjuntas y hace uso de Lactobacillus paracasei LMG P-21380, Lactobacillus plantarum LMG P-21021, Bifidobacterium lactis LMG P-21384 y Bifidobacterium breve DSM 16604.
Se han sometido a pruebas las siguientes cepas de bacterias. Se seleccionaron tres cepas de Lactobacillus: L. rhamnosus (LR04) DSM 16605, L. paracasei (LPC 00) LMG P-21380, L. plantarum (LP 01) LMG P-21021, y dos cepas de Bifidobacterium: B. lactis (BS 01) LMG P-21384 y B. breve (b R 03) DSM 16604, pertenecientes a las especies más representativas de bacterias probióticas, basándose en su resistencia al ácido, enzima digestiva y bilis y otras características tales como resistencia a antibióticos y seguridad de uso.
Se prepararon muestras de bacterias vivas (viables) y muertas (jnactivadas) partiendo de una colección de reservas congeladas de la siguiente manera. Se cultivaron cepas de Lactobacillus puras en caldo De Man, Rogosa y Sharpe (MRS, DeMan et al. 1960) mientras que se cultivaron cepas de Bifidobacterium en caldo MRS o de triptona, fitona y levadura (TPY, Scardovi 1986), complementado con clorhidrato de L-cisteína al 0,05%. Se prepararon los cultivos a 37°C en condiciones anaerobias durante 16-22 horas. Se extrajeron todas las bacterias mediante centrifugación (3000 g durante 15 min) durante la fase de crecimiento exponencial y/o estacionario con el fin de recoger las células. Luego se lavaron las bacterias sedimentadas en solución salina tamponada con fosfato (PBS) y se determinó la concentración por medio del recuento de unidades formadoras de colonias (UFC).
Con referencia a la preparación de muestras de bacterias vivas (viables), se diluyeron las bacterias sedimentadas lavadas hasta una concentración de trabajo final de 1x109 UFC/ml en PBS que contenía glicerol al 20% y se almacenaron a -80°C hasta su uso para el ensayo. Alternativamente, podían diluirse bacterias en RPMI-1640 y se tomaron alícuotas de la suspensión y se almacenaron a -20°C.
Se determinó la supervivencia de las bacterias tras congelación y descongelación mediante la cantidad de bacterias vivas por medio del recuento de unidades formadoras de colonias (UFC) y/o con tinción para cFDA (vivas) y PI (muertas). Para todas las cepas sometidas a prueba, >80% estaban vivas tras descongelación. El porcentaje de viabilidad no dependía del tiempo de almacenamiento. Se descongeló una alícuota recién preparada para cada nuevo experimento para evitar la variabilidad en los cultivos entre experimentos.
Con referencia a la preparación de las muestras de bacterias muertas, puede usarse uno de los siguientes procedimientos. Se prepararon cultivos de bacterias inactivadas por calor calentando las bacterias sedimentadas lavadas anteriores resuspendidas en agua destilada a 100°C durante 30 min. Alternativamente, las bacterias pueden irradiarse con radiación y o someterse a sonicación. Aparte de uno de los procedimientos anteriores usados para tener una muestra de bacterias muertas, puede tratarse la muestra anterior en forma líquida o en forma liofilizada. Se cocultivaron las cepas de bacterias de la presente invención con PBMC (células mononucleares de sangre periférica) con el fin de estudiar la capacidad específica para inducir la producción de citocinas por células inmunopotentes.
Las PBMC se aislaron de sangre periférica de donantes sanos tal como se describe. En resumen, tras la centrifugación en gradiente de Ficoll, se recogieron células mononucleares, se lavaron en PBS y se ajustaron a 2x106 células/ml en un medio completo que consistía en RPMI 1640 complementado con L-glutamina (300 mg/l), penicilina (100 U/ml), estreptomicina (64 U/ml y FCS (suero bovino fetal) inactivado por calor al 10%.
Alternativamente, también puede obtenerse un medio completo RPMI mediante RPMI-1640 complementado con L-glutamina (300 mg/l), gentamicina (500 |ig/ml), penicilina (100 U/ml), estreptomicina (64 U/ml) y FCS al 10% o suero AB humano inactivado por calor al 20%.
Pueden purificarse monocitos a partir de las PBMC mediante clasificación celular magnética negativa. Las células
seleccionadas positivamente pueden usarse como fuente de linfocitos de sangre periférica (PBL). Los monocitos así como los PBL pueden contarse y resuspenderse a una concentración de 5x106 células/ml en medio RPMI completo. Para la crioconservación de células mononucleares (PBMC, monocitos y PBL) en nitrógeno líquido, esas células, recogidas después de la centrifugación en gradiente de Ficoll, se resuspendieron a una concentración de 1x106 células/ml en un medio completo que consistía en RPMI 1640 complementado con DMSO (dimetilsulfóxido) al 10%. Se configuraron cultivos de PBMC por duplicado o triplicado en placas de microtitulación de poliestireno de fondo redondo o fondo plano de 96 pocillos. Todos los cultivos contenían 0,1-0,5x106 PBMC (o monocitos o PBL) en medio completo. Las PBMC se cultivaron en medio solo o se estimularon con fitohemaglutinina (PHA) a una concentración final de 50 |ig/ml o lipopolisacáridos (LPS) a una concentración final de 0,5-1 |ig/ml. Se obtuvieron los cocultivos con las muestras de bacterias vivas añadiendo una alícuota descongelada de muestra de bacterias vivas a los cultivos de PBMC que tenían una razón célula:bacteria de 1:1, 1:10 ó 1:200.
La concentración óptima bacteria-célula anterior puede determinarse después de la prueba de proliferación con diferentes concentraciones relativas (por ejemplo, concentraciones variables de fracciones de células bacterianas desde 106 hasta 109 UFC/ml).
Con referencia a la prueba de cocultivos con muestras de bacterias muertas, se cultivaron PBMC con 5-20 |ig/ml (preferiblemente 10 |ig/ml) de muestras de bacterias muertas (inactivadas por calor, irradiadas con radiación y o sometidas a sonicación) en forma liofilizada o con muestras de bacterias muertas en forma líquida que tenían una razón bacteria:célula de desde 50:1 hasta 250:1 (preferiblemente 200:1).
Los cultivos de control contenían PBMC sin estimular, PBMC estimuladas con PHA, monocitos, PBL, todos sin cepas de bacterias o sólo muestra de bacterias vivas.
Se incubaron las placas a 37°C en el 5% de CO2. Se recogieron los sobrenadantes de los cultivos a las 24, 48, 72 horas y a los 5 días, se clarificaron mediante centrifugación y se almacenaron a -20°C hasta el análisis de citocinas. No se observó ni acidificación del medio ni proliferación bacteriana.
Se midieron los niveles de citocinas IL-10 e IL-12 mediante ensayo de inmunoabsorción ligado a enzimas (ELISA) convencional usando kits comerciales (como kits de Quantikine, R&D Systems, Mineápolis, MN), según las instrucciones del fabricante, tal como conoce bien el experto en la técnica.
En resumen, se añadieron patrones y muestras (sobrenadantes de los cocultivos anteriores) en las placas y se incubaron durante 2 h a temperatura ambiente. Se añadió el anticuerpo conjugado a peroxidasa del rábano picante específico a todos los pocillos después de lavarse 4 veces, y se incubaron las placas durante 1 hora a temperatura ambiente. Luego se lavaron las placas y se incubaron durante 30 minutos con disolución de reactivo de sustrato 3-3',5,5'-tetrametilbencidina. Se detuvo la reacción mediante la adición de H2SO4 1,8 M. Se leyó a 450 nm la absorbancia de todos los ELISA con un lector de placas de microtitulación. Se construyeron curvas patrón para las citocinas.
La dosis detectable mínima de IL-10 e IL-12 fue normalmente menor de 3,9 pg/ml y 5,0 pg/ml, respectivamente. Se realizaron análisis estadísticos con la prueba de Mann-Whitney-Wilcoxon para revelar diferencias significativas entre la producción de citocinas en respuesta a diferentes cepas de bacterias. Las diferencias se consideraron significativas a P<0,05.
Evaluación de la producción de IL-10 e IL-12
La inmunoestimulación in vitro por 5 cepas de bacterias vivas de PBMC recogidas de donantes sanos reveló una capacidad distinta de las cepas para inducir IL-10 e IL-12, de manera que los niveles de IL-10 e IL-12 presentaron un patrón específico de cepa, tal como se muestra en la figura 1.
La figura 1 muestra los patrones específicos de cepa de la liberación de IL-10 e IL-12 para diferentes cepas probióticas. Un experimento representativo de 5.
Las variaciones de concentraciones de IL-10 fueron sustanciales, oscilando los valores entre 200 y 1700 pg/ml dependiendo de la cepa bacteriana. Para la producción de IL-12, también se observaron variaciones significativas entre cepas, cubriendo un intervalo de niveles de citocina de 10 a 1200 pg/ml.
Bifidobacterium breve BR 03 es capaz de modular las respuestas inmunitarias induciendo la producción de IL-10 por células mononucleares cultivadas in vitro. Bifidobacterium breve BR 03 indujo fuertemente la producción de IL-10 (1688 pg/ml). Por el contrario, tienen una baja capacidad para estimular la producción de la IL-12 proinflamatoria (22 pg/ml).
La capacidad de la cepa probiótica B. breve BR 03 para potenciar la producción de IL-10 difirió considerablemente
entre otras cepas estudiadas, entre las que pueden considerarse los inductores más potentes, véase la figura 1. Además de un alto potencial de inducción de IL-10, es importante minimizar la inducción de IL-12 por las bacterias probióticas, cuando se considera seleccionar una cepa para una aplicación antiinflamatoria. La citocina proinflamatoria IL-12 se produce principalmente por células presentadoras de antígeno (APC) y fagocíticas como reacción rápida frente a bacterias, parásitos intracelulares u otros agentes infecciosos. Además de un papel importante en la primera línea de defensa frente a la infección, IL-12 limitará o inhibirá la diferenciación de células T Th2, actuando por sí misma como una molécula inmunorreguladora en la respuesta Th1. La IL-12 inducirá IFN-y y activará directa o indirectamente linfocitos citolíticos naturales, por tanto potencia la liberación adicional de citocinas proinflamatorias que fomentan una respuesta inmunitaria específica de antígeno.
Esta producción de IL-12 que potencia el mecanismo de retroalimentación, mediada por IFN-y, está conduciendo potencialmente a una producción de citocinas descontrolada. Afortunadamente, la IL-10, como citocina reguladora, es un potente inhibidor de la producción de IL-12 por estas células fagocíticas y puede suprimir la aparición de una respuesta Th1 desequilibrada, tal como la observada en el tubo digestivo de pacientes con EII en una fase aguda de inflamación; de ahí la importancia en la selección de cepas probióticas con una razón IL-10/IL-12 favorable.
Evaluación de la razón IL-10/IL-12
Es posible usar la razón IL-10/IL-12 para distinguir entre cepas que muestran un perfil “proinflamatorio” frente a “antiinflamatorio” (razón IL-10/IL-12 baja frente a alta, respectivamente). Se descubrió que este enfoque era útil para identificar cepas con perfiles opuestos marcados y puede usarse como prueba in vitro normalizada, que permite la clasificación preliminar de cepas probióticas candidatas según su capacidad de modulación inmunitaria que será predictiva de su efecto in vivo.
La importancia de la razón entre estas dos citocinas también se demostró recientemente por Peran et al. En el estudio, la administración de una cepa específica de Lactobacillus salivarius ssp. salivarius facilita la recuperación del tejido inflamado en el modelo de TNBS de colitis en rata. Este efecto beneficioso se asoció parcialmente a la capacidad de la cepa para modificar el perfil de citocinas en macrófagos, reduciendo la cantidad de la citocina inflamatoria IL-12, mientras aumentaba la cantidad de la citocina antiinflamatoria IL-10.
El uso de PBMC de una diversidad de donantes humanos sanos para examinar la actividad inmunomoduladora de cepas probióticas candidatas mediante estimulación directa parece ser un buen indicador predictivo de cepas antiinflamatorias in vivo.
A pesar del hecho de que este ensayo no aclara el/los mecanismo(s) fisiológico(s) implicado(s), parece imitar cómo puede detectar el sistema inmunitario la cepa bacteriana y, por consiguiente, polarizar la respuesta inmunitaria. Las cepas que conducen a una alta razón IL-10/IL-12 ralentizarán más fácilmente una respuesta Th1 temprana.
En este contexto, evaluando los efectos de 5 bacterias probióticas diferentes, se halló que Bifidobacterium breve BR 03 es la cepa “antiinflamatoria” más potente que provoca la mejor razón IL-10/IL-12, tal como se ilustra en la figura 2. La figura 2 muestra la razón IL-10/IL-12 específica de cepa para diferentes cepas probióticas. Un experimento representativo de 5.
Teniendo en cuenta lo anterior, todas las cepas de bacterias identificadas en la presente invención muestran:
- una fuerte capacidad para inducir la producción de IL-10 antiinflamatoria,
- baja capacidad para estimular la producción de la IL-12 proinflamatoria,
- potente actividad “antiinflamatoria” que provoca una alta razón IL-10/IL-12,
- alta persistencia en el tubo digestivo debido a su resistencia al jugo gástrico, sales biliares, secreción pancreática y a la adhesión a la pared intestinal, y
- seguridad de uso sin haber adquirido ninguna resistencia a antibióticos.
Claims (1)
- REIVINDICACIONESComposición para su uso en un método de tratamiento de enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa o para su uso en un método de tratamiento de diarrea y estreñimiento,en la que la composición se administra por vía oral,en la que la composición comprende bacterias vivas, yen la que las bacterias vivas pertenecen a una cepa seleccionada del grupo que consiste en Lactobacillus paracasei LMG P-21380, Lactobacillus plantarum LMG P-21021, Bifidobacterium lactis LMG P-21384 y Bifidobacterium breve DSM 16604, como inductor de interleucina-10.Composición para su uso según la reivindicación 1, en la que dicha bacteria muestra una razón IL-10/IL-12 comprendida entre mayor de 1 y menor de 150, preferiblemente comprendida desde 10 hasta 100, más preferiblemente comprendida desde 30 hasta 60.Composición para su uso según la reivindicación 1 ó 2, en la que la cepa de bacteria es Bifidobacterium breve DSM 16604 y que muestra una razón IL-10/Il-12 que está comprendida desde 50 hasta 100, preferiblemente desde 70 hasta 80E.Composición para su uso según la reivindicación 1 ó 2, en la que las bacterias vivas son la cepa de bacterias Bifidobacterium breve DSM 16604 en combinación con al menos una cepa de bacterias seleccionada del grupo que consiste en Lactobacillus paracasei LMG P-21380, Lactobacillus plantarum LMG P-21021 y Bifidobacterium lactis LMG P-21384.
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