ES2752144T3

ES2752144T3 - Derivados de tetrahidrobencimidazol como moduladores de la actividad de TNF

Info

Publication number: ES2752144T3
Application number: ES14808650T
Authority: ES
Inventors: Jag Paul Heer; Victoria Elizabeth Jackson; Boris Kroeplien; Fabien Claude Lecomte; John Robert Porter
Original assignee: UCB Biopharma SRL
Current assignee: UCB Biopharma SRL
Priority date: 2013-12-09
Filing date: 2014-12-08
Publication date: 2020-04-03
Anticipated expiration: 2034-12-08
Also published as: EP3080091A1; GB201321744D0; RU2684637C1; CN105814025B; JP6483702B2; CA2930142A1; US10093652B2; JP2016539978A; BR112016012258A2; US20160297795A1; EP3080091B1; RU2016126659A; CN105814025A; CA2930142C; WO2015086513A1

Abstract

Un compuesto de fórmula (IIA) o un N-óxido del mismo, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo:**Fórmula** en la que E representa -CH2-; Q representa -CH(OH)-; Z representa piridinilo; R11 representa hidrógeno o halógeno; R12 representa hidrógeno, fluoro, cloro, trifluorometilo, metilo o etoxicarboniletilo; R15 representa hidrógeno, fluoro, cloro, metilo, trifluorometilo, metoxi, difluorometoxi o trifluorometoxi; y R16 representa hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-6, trifluorometilo, difluorometoxi o amino.

Description

DESCRIPCIÓN

Derivados de tetrahidrobencimidazol como moduladores de la actividad de TNF

La presente invención se refiere a una clase de derivados de imidazol condensados y a su uso en terapia. Más en particular, la presente invención se refiere a derivados farmacológicamente activos de 4,5,6,7-tetrahidrobencimidazol sustituido. Estos compuestos son moduladores de la señalización de TNFa y son en consecuencia beneficiosos como agentes farmacéuticos, especialmente en el tratamiento de trastornos inflamatorios y autoinmunitarios adversos, trastornos neurológicos y neurodegenerativos, trastornos del dolor y nociceptivos, trastornos cardiovasculares, trastornos metabólicos, trastornos oculares y trastornos oncológicos.

TNFa es el miembro prototípico de la superfamilia del factor de necrosis tumoral (TNF) de proteínas que comparten una función primaria de regulación de la supervivencia celular y muerte celular. Una característica estructural común a todos los miembros conocidos de la superfamilia de TNF es la formación de complejos triméricos que se unen con, y activan, receptores específicos de la superfamilia de TNF. A modo de ejemplo, TNFa existe en formas solubles y de transmembrana y señales a través de dos receptores, conocidos como TNFR1 y TNFR2, con criterios de valoración funcionales distintos.

Ya hay disponibles en el mercado diversos productos capaces de modular la actividad de TNFa. Todos están aprobados para el tratamiento de trastornos inflamatorios y autoinmunitarios, tales como artritis reumatoide y enfermedad de Crohn. Todos los productos aprobados en la actualidad son macromoleculares y actúan mediante la inhibición de la unión de TNFa humano con su receptor. Los inhibidores de TNFa macromoleculares típicos incluyen anticuerpos anti-TNFa; y proteínas de fusión de receptores de TNFa solubles. Los ejemplos de anticuerpos anti-TNFa disponibles en el mercado incluyen anticuerpos completamente humanos tales como adalimumab (Humira®) y golimumab (Simponi®), anticuerpos quiméricos, tales como infliximab (Remicade®), y fragmentos Fab' pegilados, tales como certolizumab pegol (Cimzia®). Un ejemplo de una proteína de fusión de receptor de TNFa soluble disponible en el mercado es etanercept (Enbrel®).

Los miembros de la superfamilia de TNF, incluyendo TNFa en sí mismo, están implicados en una diversidad de funciones fisiológicas y patológicas que se cree que desempeñan un papel en una serie de condiciones de importancia médica significativa (véanse, por ejemplo, M.G. Tansey y D.E. Szymkowski, Drug Discovery Today^, 2009, 14, 1082 1088; y F.S. Carneiro et al., J. Sexual Medicine ^, 2010, 7, 3823-3834).

Los compuestos de acuerdo con la presente invención, que son potentes moduladores de la actividad de TNFa humano, son, por tanto, beneficiosos en el tratamiento y/o la prevención de diversas enfermedades humanas. Estas incluyen trastornos autoinmunitarios e inflamatorios; trastornos neurológicos y neurodegenerativos; trastornos del dolor y nociceptivos; trastornos cardiovasculares; trastornos metabólicos; trastornos oculares; y trastornos oncológicos.

Además, los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden resultar beneficiosos como patrones farmacológicos para su uso en el desarrollo de nuevos ensayos biológicos y en la búsqueda de nuevos agentes farmacológicos. Por tanto, en una realización, los compuestos de la presente invención pueden resultar útiles como radioligandos en ensayos para la detección de compuestos farmacológicamente activos. En una realización alternativa, determinados compuestos de la presente invención pueden resultar útiles para el acoplamiento con un fluoróforo para proporcionar conjugados fluorescentes que pueden utilizarse en ensayos (por ejemplo, un ensayo de polarización de fluorescencia) para la detección de compuestos farmacológicamente activos.

Las solicitudes de patente internacionales en trámite junto con la presente WO 2013/186229 (publicada el 19 de diciembre de 2013), WO 2014/009295 (publicada el 16 de enero de 2014) y WO 2014/009296 (también publicada el 16 de enero de 2014) describen derivados de imidazol condensados que son moduladores de la actividad de TNFa humano.

Ninguna de las técnicas anteriores disponibles hasta la fecha, sin embargo, desvela o sugiere la clase estructural precisa de derivados de 4,5,6,7-tetrahidrobencimidazol proporcionados por la presente invención.

Los compuestos de acuerdo con la presente invención inhiben potentemente la unión de un conjugado de fluorescencia a TNFa cuando se someten a ensayo en el ensayo de polarización de fluorescencia descrito en el presente documento. De hecho, cuando se someten a ensayo en ese ensayo, los compuestos de la presente invención presentan un valor de CI⁵⁰de 50 pM o menos, generalmente de 20 pM o menos, por lo general de 5 pM o menos, normalmente de 1 pM o menos, adecuadamente de 500 nM o menos, idealmente de 100 nM o menos y preferentemente de 20 nM o menos (el experto en la materia apreciará que una cifra de CI⁵⁰ menor indica un compuesto más activo^{) .}

Determinados compuestos de acuerdo con la presente invención neutralizan potentemente la actividad de TNFa en una estirpe celular indicadora derivada de HEK-293 disponible en el mercado conocida como HEK-Blue™ CD40L. Esta es una estirpe celular transfectada con HEK-293 estable que expresa SEAP (fosfatasa alcalina embrionaria secretada) con el control del promotor mínimo de IFNp condensado con cinco sitios de unión a NF-kB. La secreción de SEAP por estas células se estimula de una manera dependiente de la concentración mediante TNFa. Cuando se someten a ensayo en el bioensayo HEK-293, también denominado en el presente documento el ensayo de genes indicadores, determinados compuestos de la presente invención presentan un valor de CI⁵⁰de 50 pM o menos, generalmente de 20 pM o menos, por lo general de 5 pM o menos, normalmente de 1 pM o menos, adecuadamente de 500 nM o menos, idealmente de 100 nM o menos y preferentemente de 20 nM o menos (como anteriormente, el experto en la materia apreciará que una cifra de CI⁵⁰ menor indica un compuesto más activo).

El documento DE1913184 analiza antioxidantes de tetrahidrobencimidazol para caucho natural/el documento US3987054 analiza tetrahidrobencimidazoles como conservantes e inhibidores de la corrosión.

El documento GB1310998 analiza 4,5,6,7-tetrahidrobencimidazoles.

El documento WO2006102645 analiza las amidas derivadas que son antagonistas o agonistas potentes de VR1. El documento US3920678 analiza el 4,5,6,7-tetrahidrobencimidazol como antioxidantes e inhibidores de la corrosión.

ILA SIRCAR ET AL, JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, (1987), vol. 30, n.° 11, páginas 1955-1962 analiza la inhibición de la nucleótido cíclico fosfodiesterasa usando 4,5-dihidro-6-[4-(1H-imidazol-1-il)fenil]-3(2H)-piridazinonas.

MEI-YING LI ET AL, SYNTHETIC COMMUNICATIONS, (2007), vol. 37, n.° 6, páginas 1001-1009, analiza la síntesis de tetrahidrobencimidazoles N-aril-2-sustituidos.

WOEN SUSANTO ET AL, TETRAHEDRON, vol. 67, n.° 43, (2011), páginas 8353-8359 analiza las reacciones de oxidación de tetrahidrobencimidazoles usando 2-bencenosulfonil-3-(4-nitrofenil)oxaziridina soportada en polímero.

I. E. EFREMOVA ET AL, RUSSIAN JOURNAL OF GENERAL CHEMISTRY, (2010), vol. 80, n.° 11, páginas 2298 2305 analiza la síntesis de 1-fenil-2-N-fenilamino-4,5,6,7-tetrahidrobencimidazol.

SIRANTHA PERERA ET AL, CHIRALITY, (2012), vol. 25, n.° 2, páginas 133-140 analiza la separación enantiomérica de una serie de 17 analitos racémicos de tetrahidrobencimidazol.

La presente invención proporciona un compuesto de fórmula (IIA) o un N-óxido del mismo, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo:

en la que

E representa -CH²-;

Q representa -CH(OH)-;

Z representa piridinilo;

R¹¹representa hidrógeno o halógeno;

R¹²representa hidrógeno, fluoro, cloro, trifluorometilo, metilo o etoxicarboniletilo;

R¹⁵representa hidrógeno, fluoro, cloro, metilo, trifluorometilo, metoxi, difluorometoxi o trifluorometoxi; y

R¹⁶representa hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C^{1 -6}, trifluorometilo, difluorometoxi o amino.

En el presente documento, también se desvela un compuesto de fórmula (I) o un N-óxido del mismo, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un derivado de glucurónido del mismo o un cocristal del mismo:

en la que

E representa un enlace covalente; o E representa -S(O)²- o -N(R⁴)-; o E representa una cadena de alquileno C^1-4opcionalmente sustituida, lineal o ramificada;

Q representa un enlace covalente; o Q representa -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)²-, -S(O)(NR⁵)-, -N(R⁵)-, -C(O)N(R⁵)-, -N(R⁵)C(O)-, -S(O)²N(R⁵)- o -N(R⁵)S(O)²; o Q representa una cadena de alquileno C^1-6lineal o ramificada opcionalmente sustituida que comprende, opcionalmente, una, dos o tres uniones que contienen heteroátomos seleccionadas independientemente entre -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)²-, -S(O)(NR⁵)-, -N(R⁵)-, -C(O)N(R⁵)-, -N(R⁵)C(O)-, -S(O)²N(R⁵)- y -N(R⁵)S(O)²-;

Y representa cicloalquilo C^{3 -7}, arilo, heterocicloalquilo C^3-7o heteroarilo, cualquiera de los grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes;

Z representa hidrógeno, halógeno o trifluorometilo; o Z representa alquilo C^{1 -6}, cicloalquilo C^{3 -7}, arilo, heterocicloalquilo C^{3 -7}, heterocicloalquenilo C^3-7o heteroarilo, cualquiera de los grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; o Z representa -Z¹-Z²o -Z¹-C(O)-Z², cualquiera de los restos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes;

Z¹representa un radical divalente derivado de un arilo, grupo heterocicloalquilo C^3-7o heteroarilo;

Z²representa arilo, heterocicloalquilo C^{3 -7}, heterocicloalquenilo C^3-7o heteroarilo;

R¹, R²y R³representan independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, -OR^a, -SR^a, -SOR^a, -SO²R^a, -SF⁵, -NR^bR^c, -NR^cCOR^d, -NR^cCO²R^d, -NHCONR^bR^c, -NR^cSO²R^e, -N(SO²R^e)², -NHSO²NR^bR^c, -COR^d, -CO²R^d, -CONR^bR^c, -CON(OR^a)R^b, -SO²NR^bR^cor -SO(NR^b)R^d; o alquilo C^{1 -6}, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, cicloalquilo C^{3 -7}, cicloalquenilo C^{4 -7}, cicloalquil C^3-7-alquilo C^{1 -6}, arilo, aril-alquilo (C^{1 -6}), heterocicloalquilo C^{3 -7}, heterocicloalquil C^3-7-alquilo (C^{1 -6}), heterocicloalquenilo C^{3 -7}, heterobicicloalquilo C^4-9, heteroarilo, heteroaril-alquilo (C^{1 -6}), heterocicloalquil (C^3-7)-alquilaril (C^{1 -6})-, heteroaril-heterocicloalquilo (C^{3 -7})-, cicloalquil (C^3-7)-heteroaril-, cicloalquil (C^3-7)-alquil (C^{1 -6})-heteroaril-, cicloalquenil (C^4-7)-heteroaril-, bicicloalquil (C^4-9)-heteroaril-, heterocicloalquil (C^3-7)-heteroaril-, heterocicloalquil (C^3-7)-alquil (C^{1 -6})-heteroaril-, heterocicloalquenil (C^3-7)-heteroaril-, heterobicicloalquil (C^4-9)-heteroaril- o espiroheterocicloalquil (C^4-9)-heteroaril-, cualquiera de los grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes;

R⁴y R⁵representan independientemente hidrógeno o alquilo C^{1 -6};

R^arepresenta alquilo C^{1 -6}, arilo, aril-alquilo (C^{1 -6}), heteroarilo o heteroaril-alquilo (C^{1 -6}), cualquiera de los grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes;

R^by R^crepresentan independientemente hidrógeno o trifluorometilo; o alquilo C^{1 -6}, cicloalquilo C^{3 -7}, cicloalquil C^3-7-alquilo C^{1 -6}, arilo, aril-alquilo (C^{1 -6}), heterocicloalquilo C^{3 -7}, heterocicloalquil C^3-7-alquilo (C^{1 -6}), heteroarilo o heteroaril-alquilo (C^{1 -6}), cualquiera de los grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; o

R^by R^c, cuando se toman en conjunto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos, representan azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, oxazolidin-3-ilo, isoxazolidin-2-ilo, tiazolidin-3-ilo, isotiazolidin-2-ilo, piperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, piperazin-1-ilo, homopiperidin-1-ilo, homomorfolin-4-ilo u homopiperazin-1-ilo, cualquiera de los grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes;

R^drepresenta hidrógeno; o alquilo C^{1 -6}, cicloalquilo C^{3 -7}, arilo, heterocicloalquilo C^3-7o heteroarilo, cualquiera de los grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; y

R^erepresenta alquilo C^{1 -6}, arilo o heteroarilo, cualquiera de los grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.

La presente invención también proporciona un compuesto de fórmula (IIA), como se ha definido anteriormente, o un W-óxido del mismo, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en terapia.

Un compuesto de fórmula (IIA) como se ha definido anteriormente o un W-óxido del mismo, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, puede usarse en el tratamiento y/o la prevención de trastornos para los que se indica la administración de un modulador de la función del TNFa.

En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (IIA), como se ha definido anteriormente, o un W-óxido del mismo, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento y/o la prevención de un trastorno inflamatorio o autoinmunitario, un trastorno neurológico o neurodegenerativo, un trastorno del dolor o nociceptivo, un trastorno cardiovascular, un trastorno metabólico, un trastorno ocular o un trastorno oncológico.

En los casos en los que se indica que cualquiera de los grupos en los compuestos de fórmula (IIA) anteriores está opcionalmente sustituido, este grupo puede estar no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes. Normalmente, dichos grupos estarán no sustituidos o sustituidos con uno o dos sustituyentes.

Para su uso en medicina, las sales de los compuestos de fórmula (IIA) serán sales farmacéuticamente aceptables. Otras sales pueden, sin embargo, ser útiles en la preparación de los compuestos de uso en la invención o de sus sales farmacéuticamente aceptables. Se describen los principios convencionales que subyacen a la selección y preparación de sales farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, en Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, ed. P.H. Stahl y C.G. Wermuth, Wiley-VCH, 2002. Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos de uso en la presente invención incluyen sales de adición de ácidos que pueden, por ejemplo, formarse mezclando una solución del compuesto de uso en la invención con una solución de un ácido farmacéuticamente aceptable, tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido acético, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido tartárico o ácido fosfórico. Adicionalmente, en los casos en los que los compuestos de uso en la invención portan un resto ácido, por ejemplo, carboxi, las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de los mismos pueden incluir sales de metales alcalinos, por ejemplo, sales de sodio o potasio; sales de metales alcalinotérreos, por ejemplo, sales de calcio o magnesio; sales de amonio; y sales formadas con ligandos orgánicos adecuados, por ejemplo, sales de amonio cuaternario y sales de meglumina.

La presente invención incluye dentro de su alcance solvatos de los compuestos de fórmula (IIA) anteriores. Dichos solvatos pueden formarse con disolventes orgánicos comunes, por ejemplo, disolventes de hidrocarburo, tales como benceno o tolueno; disolventes clorados, tales como cloroformo o diclorometano; disolventes alcohólicos, tales como metanol, etanol o isopropanol; disolventes etéreos, tales como dietil éter o tetrahidrofurano; o disolventes de éster, tales como acetato de etilo. Como alternativa, los solvatos de los compuestos de fórmula (IIA) se pueden formar con agua, en cuyo caso serán hidratos.

También se desvelan en el presente documento cocristales de los compuestos anteriores. El término técnico "cocristal" se usa para describir la situación donde hay presentes componentes moleculares neutros dentro de un compuesto cristalino en una relación estequiométrica definida. La preparación de cocristales farmacéuticos hace posible que se realicen modificaciones en la forma cristalina de un ingrediente farmacéutico activo, que, a su vez, puede alterar sus propiedades fisicoquímicas sin afectar a su actividad biológica prevista (véase Pharmaceutical Salts and Co-crystals, ed. J. Wouters & L. Quere, RSC Publishing, 2012). Los ejemplos típicos de formadores de cocristales, que pueden estar presentes en el cocristal junto al ingrediente farmacéutico activo, incluyen ácido L-ascórbico, ácido cítrico, ácido glutárico, urea y nicotinamida.

También se desvelan en el presente documento profármacos de los compuestos de fórmula (IIA) anteriores. En general, dichos profármacos serán derivados funcionales de los compuestos de fórmula (IIA) que se pueden convertir fácilmente in vivo en el compuesto requerido de fórmula (IIA). Se describen procedimientos convencionales para la selección y preparación de derivados de profármaco adecuados, por ejemplo, en Design of Prodrugs, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.

Los grupos alquilo adecuados que pueden estar presentes en los compuestos desvelados en el presente documento incluyen grupos alquilo C^1-6de cadena lineal y ramificada, por ejemplo, grupos alquilo C^{1 -4}. Los ejemplos típicos incluyen grupos metilo y etilo, y propilo de cadena lineal o ramificada, grupos butilo y pentilo. Los grupos alquilo particulares incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, 2,2-dimetilpropilo y 3-metilbutilo. Las expresiones derivadas, tales como "alcoxi C^1-6", "alquiltio C^1-6", "alquilsulfonilo C^1-6" y "alquilamino C^1-6" deben interpretarse en consecuencia.

La expresión "cadena de alquileno C^1-4" se refiere a una cadena de alquileno divalente lineal o ramificada que contiene de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos típicos incluyen metileno, etileno, metilmetileno, etilmetileno y dimetilmetileno.

Los grupos alquenilo C^2-6adecuados incluyen vinilo y alilo.

Los grupos alquinilo C^2-6adecuados incluyen etinilo, propargilo y butinilo.

La expresión "cicloalquilo C^3-7", como se usa en el presente documento, se refiere a grupos monovalentes de 3 a 7 átomos de carbono derivados de un hidrocarburo monocíclico saturado y puede comprender análogos benzocondensados de los mismos. Los grupos cicloalquilo C^3-7adecuados incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, benzociclobutenilo, ciclopentilo, indanilo, ciclohexilo y cicloheptilo.

La expresión "cicloalquenilo C^4-7", como se usa en el presente documento, se refiere a grupos monovalentes de 4 a 7 átomos de carbono derivados de un hidrocarburo monocíclico parcialmente insaturado. Los grupos cicloalquenilo C^4-7adecuados incluyen ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo y cicloheptenilo.

La expresión "bicicloalquilo C^4-9", como se usa en el presente documento, se refiere a grupos monovalentes de 4 a 9 átomos de carbono derivados de un hidrocarburo bicíclico saturado. Los grupos bicicloalquilo típicos incluyen bicido[3.1.0]hexanilo, biciclo[4.1.0]heptanilo y biciclo[2.2.2]octanilo,

El término "arilo", como se usa en el presente documento, se refiere a grupos aromáticos carbocíclicos monovalentes derivados de un solo anillo aromático o múltiples anillos aromáticos condensados. Los grupos arilo adecuados incluyen fenilo y naftilo, preferentemente fenilo.

Los grupos aril-alquilo (C^{1 -6}) adecuados incluyen bencilo, feniletilo, fenilpropilo y naftilmetilo.

La expresión "heterocicloalquilo C^3-7", como se usa en el presente documento, se refiere a anillos monocíclicos saturados que contienen de 3 a 7 átomos de carbono y al menos un heteroátomo seleccionado entre oxígeno, azufre y nitrógeno y puede comprender análogos benzo-condensados de los mismos. Los grupos heterocicloalquilo adecuados incluyen oxetanilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, dihidrobenzofuranilo, dihidrobenzotienilo, pirrolidinilo, indolinilo, isoindolinilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, imidazolidinilo, tetrahidropiranilo, cromanilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidinilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, piperazinilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinoxalinilo, hexahidro-[1,2,5]tiadiazolo[2,3-a]pirazinilo, homopiperazinilo, morfolinilo, benzoxazinilo, tiomorfolinilo, azepanilo, oxazepanilo, diazepanilo, tiadiazepanilo y azocanilo.

La expresión "heterocicloalquenilo C^3-7", como se usa en el presente documento, se refiere a anillos monocíclicos monoinsaturados o poliinsaturados que contienen de 3 a 7 átomos de carbono y al menos un heteroátomo seleccionado entre oxígeno, azufre y nitrógeno y puede comprender análogos benzo-condensados de los mismos. Los grupos heterocicloalquenilo adecuados incluyen tiazolinilo, isotiazolinilo, imidazolinilo, dihidropiranilo, dihidrotiopiranilo y 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo.

La expresión "heterobicicloalquilo C^4-9", como se usa en el presente documento, corresponde a bicicloalquilo C ^4-9en el que uno o más de los átomos de carbono se han reemplazado por uno o más heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre y nitrógeno. Los grupos heterobicicloalquilo típicos incluyen 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptanilo, 6-azabiciclo[3.2.0]heptanilo, 3-azabiciclo[3.1.1]heptanilo, 3-azabiciclo[4.1.0]heptanilo, 2-oxabiciclo[2.2.2]octanilo, quinuclidinilo, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.2]octanilo, 3-azabiciclo-[3.2.1]octanilo, 8-azabiciclo-[3.2.1]octanilo, 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 3,8-diazabiciclo[3.2.1]octanilo, 3,6-diazabiciclo[3.2.2]nonanilo, 3-oxa-7-azabiciclo[3.3.1]nonanilo y 3,9-diazabiciclo-[4.2.1]nonanilo.

La expresión "espiroheterocicloalquilo C^4-9", como se usa en el presente documento, se refiere a sistemas de anillos bicíclicos saturados que contienen de 4 a 9 átomos de carbono y al menos un heteroátomo seleccionado entre oxígeno, azufre y nitrógeno, en los que los dos anillos están unidos mediante un átomo común. Los grupos espiroheterocicloalquilo adecuados incluyen 5-azaespiro[2.3]hexanilo, 5-azaespiro[2.4]-heptanilo, 2-azaespiro[3.3]-heptanilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptanilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.4]octanilo, 2-oxa-6-azaespiro-[3.5]nonanilo, 7-oxa-2-azaespiro-[3.5]nonanilo, 2-oxa-7-azaespiro-[3.5]nonanilo y 2,4,8-triazaespiro[4.5]decanilo.

El término "heteroarilo", como se usa en el presente documento, se refiere a grupos aromáticos monovalentes que contienen al menos 5 átomos derivados de un solo anillo o múltiples anillos condensados, en los que uno o más átomos de carbono se han reemplazado con uno o más heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre y nitrógeno. Los grupos heteroarilo adecuados incluyen grupos furilo, benzofurilo, dibenzofurilo, tienilo, benzotienilo, tieno[2,3-c]pirazolilo, tieno[3,4-b][1,4]dioxinilo, dibenzotienilo, pirrolilo, indolilo, pirrolo[2,3-b]piridinilo, pirrolo[3,2-c]piridinilo, pirrolo[3,4-b]piridinilo, pirazolilo, pirazolo[1,5-a]piridinilo, pirazolo[3,4-d]pirimidinilo, indazolilo, 4,5,6,7-tetrahidroindazolilo, oxazolilo, benzoxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, benzotiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, benzoimidazolilo, imidazo[2,1 -b ]tiazolilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, imidazo[4,5-b]piridinilo, purinilo, imidazo[1,2-a]pirimidinilo, imidazo[1,2-a]pirazinilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, [1,2,4]triazolo[1,5-a]-pirimidinilo, benzotriazolilo, tetrazolilo, piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, naftiridinilo, piridazinilo, cinolinilo, ftalazinilo, pirimidinilo, quinazolinilo, pirazinilo, quinoxalinilo, pteridinilo, triazinilo y cromenilo.

Se pretende que el término "halógeno", como se usa en el presente documento, incluya átomos de flúor, cloro, bromo y yodo, normalmente flúor, cloro o bromo.

Cuando los compuestos de la divulgación tienen uno o más centros asimétricos, éstos pueden existir en consecuencia como enantiómeros. En los casos en los que los compuestos de uso en la invención poseen dos o más centros asimétricos, pueden existir adicionalmente como diastereómeros. Ha de comprenderse que la invención se extiende al uso de todos los enantiómeros y diastereómeros de este tipo, y a mezclas de los mismos en cualquier proporción, incluyendo racematos. La fórmula (I) y las fórmulas representadas en lo sucesivo en el presente documento están destinadas a representar todos los estereoisómeros individuales y todas las mezclas posibles de los mismos, a menos que se indique o se demuestre lo contrario. Además, los compuestos de fórmula (I) pueden existir como tautómeros, por ejemplo tautómeros ceto (CH²C=O)^-enol (CH=CHOH) o tautómeros amida (NHC=O)^hidroxiimina (N=COH). La fórmula (I) y las fórmulas representadas en lo sucesivo en el presente documento están destinadas a representar todos los tautómeros individuales y todas las mezclas posibles de los mismos, a menos que se indique o se demuestre lo contrario.

Ha de apreciarse que cada átomo presente individual en la fórmula (I) o en las fórmulas que se representan en lo sucesivo en el presente documento, puede, de hecho, estar presente en forma de cualquiera de sus isótopos de origen natural, prefiriéndose el isótopo o isótopos más abundantes. Por tanto, a modo de ejemplo, cada átomo de hidrógeno individual presente en la fórmula (I), o en las fórmulas que se representan en lo sucesivo en el presente documento, puede estar presente como un átomo de ¹H, ²H (deuterio) o ³H (tritio), preferentemente ¹H. De manera similar, a modo de ejemplo, cada átomo de carbono individual presente en la fórmula (I) o en las fórmulas que se representan en lo sucesivo en el presente documento, puede estar presente como un átomo de ¹²C, ¹³C o ¹⁴C, preferentemente ¹²C.

En un aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto de fórmula (I), como se ha representado anteriormente, o un W-óxido del mismo, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un derivado de glucurónido del mismo o un cocristal del mismo, en la que

Q representa -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)²-, -S(O)(NR⁵)-, -N(R⁵)-, -C(O)N(R⁵)-, -N(R⁵)C(O)-, -S(O)²N(R⁵)- o -N(R⁵)S(O)²; o Q representa una cadena de alquileno C^1-6lineal o ramificada opcionalmente sustituida que comprende, opcionalmente, una, dos o tres uniones que contienen heteroátomos seleccionadas independientemente entre -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)²-, -S(O)(NR⁵)-, -N(R⁵)-, -C(O)N(R⁵)-, -N(R⁵)C(O)-, -S(O)²N(R⁵)- y -N(R⁵)S(O)²-;

Z representa cicloalquilo C^{3 -7}, arilo, heterocicloalquilo C^{3 -7}, heterocicloalquenilo C^3-7o heteroarilo, cualquiera de los grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; o Z representa -Z¹-Z²o -Z¹-C(O)-Z², cualquiera de los restos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; y

E, Y, R¹, R², R³, R⁵, Z¹y Z²son como se han definido anteriormente.

En otro aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto de fórmula (I), como se ha representado anteriormente, o un W-óxido del mismo, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un derivado de glucurónido del mismo o un cocristal del mismo, en la que

R¹representa halógeno o ciano; o alquilo C^{1 -6}, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, cicloalquilo C^{3 -7}, cicloalquenilo C^{4 -7}, cicloalquil C^3-7-alquilo C^{1 -6}, arilo, aril-alquilo (C^{1 -6}), heterocicloalquilo C^{3 -7}, heterocicloalquil C^3-7-alquilo (C^{1 -6}), heterocicloalquenilo C^{3 -7}, heterobicicloalquilo C^4-9, heteroarilo, heteroaril-alquilo (C^{1 -6}), heterocicloalquil (C^3-7)-alquilaril (C^{1 -6})-, heteroaril-heterocicloalquilo (C^{3 -7})-, cicloalquil (C^3-7)-heteroaril-, cicloalquil (C^3-7)-alquil (C^{1 -6})-heteroaril-, cicloalquenil (C^4-7)-heteroaril-, bicicloalquil (C^4-9)-heteroaril-, heterocicloalquil (C^3-7)-heteroaril-, heterocicloalquil (C^{3 -7})-alquil (C^{1 -6})-heteroaril-, heterocicloalquenil (C^3-7)-heteroaril-, heterobicicloalquil (C^4-9)-heteroaril- o espiroheterocicloalquil (C^4-9)-heteroaril-, cualquiera de los grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; y

E, Q, Y, Z, R²y R³son como se han definido anteriormente.

Cuando los compuestos de acuerdo con la divulgación comprenden una cadena de alquileno lineal o ramificada opcionalmente sustituida, los valores típicos de la misma incluyen metileno (-CH²-), (metil)metileno, etileno (-CH²CH²-), (etil)metileno, (dimetil)-metileno, (metil)etileno, propileno (-CH²CH²CH²-), (propil)metileno y (dimetil)etileno, cualquiera de las cadenas puede estar opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes. De manera adecuada, dichas cadenas están no sustituidas, monosustituidas o disustituidas. Normalmente, dichas cadenas están no sustituidas o monosustituidas. En una realización, dichas cadenas están no sustituidas. En otra realización, dichas cadenas están monosustituidas. En una realización adicional, dichas cadenas están disustituidas.

Los ejemplos de sustituyentes típicos en la cadena de alquileno que puede estar presente en un compuesto de acuerdo con la divulgación incluye halógeno, ciano, trifluorometilo, oxo, hidroxi, alcoxi C^{1 -6}, carboxi-alcoxi (C^{1 -6}), trifluorometoxi, amino, alquilamino C^{1 -6}, dialquilamino (C^{1 -6}), alquilcarbonilamino C^2-6, carboxi, benciloxicarbonilo, tetrazolilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C^1-6y dialquilaminocarbonilo (C^{1 -6}).

Los ejemplos específicos de sustituyentes adecuados en la cadena de alquileno que puede estar presente en un compuesto de acuerdo con la divulgación incluyen flúor, ciano, trifluorometilo, hidroxi, metoxi, carboximetoxi, amino, acetilamino, carboxi, benciloxicarbonilo y tetrazolilo.

A continuación, se exponen realizaciones y aspectos adicionales de los compuestos de fórmula (I).

En una primera realización, E representa un enlace covalente, por lo que el número entero Y se une directamente al anillo de imidazol.

En una segunda realización, E representa -S(O)²- o -N(R⁴)-. En un primer aspecto de esa realización, E representa -S(O)²-. En un segundo aspecto de esa realización, E representa -N(R⁴)-.

En una tercera realización, E representa una cadena de alquileno C^1-4opcionalmente sustituida, lineal o ramificada. En un primer aspecto de esa realización, E representa un enlace de metileno (-CH²-) opcionalmente sustituido. En un segundo aspecto de esa realización, E representa un enlace de (metil)metileno opcionalmente sustituido. En un tercer aspecto de esa realización, E representa un enlace de (etil)metileno opcionalmente sustituido.

En general, E representa un enlace covalente; o E representa -N(R⁴)-; o E representa una cadena de alquileno C^1-4opcionalmente sustituida, lineal o ramificada.

Normalmente, E representa -N(R⁴)-; o E representa una cadena de alquileno C^1-4opcionalmente sustituida, lineal o ramificada.

De manera adecuada, E representa un enlace covalente; o E representa -N(R⁴)-; o E representa metileno (-CH²-), (metil)metileno o (etil)metileno, cualquiera de los grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.

En general, E representa -N(R⁴)-; o E representa metileno (-CH²-) o (etil)metileno, cualquiera de los grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.

Acertadamente, E representa -N(R⁴)- o metileno opcionalmente sustituido.

Los ejemplos seleccionados de sustituyentes típicos en la unión representada por E incluyen halógeno, trifluorometilo, oxo, hidroxi, alcoxi C^{1 -6}, carboxi-alcoxi (C^{1 -6}), trifluorometoxi, amino, alquilamino C^{1 -6}, dialquilamino (C^{1 -6}), alquilcarbonilamino C^2-6, carboxi, benciloxicarbonilo y tetrazolilo.

Los ejemplos específicos de sustituyentes típicos en la unión representada por E incluyen flúor, trifluorometilo, oxo, hidroxi, metoxi, carboximetoxi, trifluorometoxi, amino, metilamino, dimetilamino, acetilamino, carboxi, benciloxicarbonilo y tetrazolilo.

Los valores típicos de E incluyen -N(R⁴)-, -CH²-, -C(O)-, -CH(OCH^a)-, -CH(OCH²CO²H)-, -CH(NHCOCH^a)-, -CH(CO²bencil)-, -CH(CH³)- y -CH(CH²CH³)-; o E puede representar un enlace covalente.

Los valores ilustrativos de E incluyen -CH²- y -C(O)-.

Los valores adecuados de E incluyen -N(R⁴)- y -CH²-. En una realización, E representa -N(R⁴)-. En otra realización, E representa -CH²-.

En otra realización, E representa -C(O)-.

En otra realización, E representa -CH(OCH³)-.

En una realización adicional, E representa -CH(CH³)-. En un aspecto particular de esa realización, la unión de -CH(CH³)- representada por E está en la configuración estereoquímica (S).

En una realización adicional, E representa -CH(CH²CH³)-.

En una primera realización, Q representa un enlace covalente, por lo que el número entero Z se une directamente al anillo de imidazol.

En una segunda realización, Q representa -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)²-, -S(O)(NR⁵)-, -N(R⁵)-, -C(O)N(R⁵)-, -N(R⁵)C(O)-, -S(O)²N(R⁵)- o -N(R⁵)S(O)²-. En un primer aspecto de esa realización, Q representa -O-. En un segundo aspecto de esa realización, Q representa -S-. En un tercer aspecto de esa realización, Q representa -S(O)-. En un cuarto aspecto de esa realización, Q representa -S(O)²-. En un quinto aspecto de esa realización, Q representa -S(O)(NR⁵)-. En un sexto aspecto de esa realización, Q representa -N(R⁵)-. En un séptimo aspecto de esa realización, Q representa -C(O)N(R⁵)-. En un octavo aspecto de esa realización, Q representa -N(R⁵)C(O)-. En un noveno aspecto de esa realización, Q representa -S(O)²N(R⁵)-. En un décimo aspecto de esa realización, Q representa -N(R⁵)S(O)²-.

En una tercera realización, Q representa una cadena de alquileno C^1-6lineal o ramificada opcionalmente sustituida que comprende opcionalmente una, dos o tres uniones que contienen heteroátomos seleccionadas independientemente entre -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)²-, -S(O)(NR⁵)-, -N(R⁵)-, -C(O)N(R⁵)-, -N(R⁵)C(O)-, -S(O)²N(R⁵)- y -N(R⁵)S(O)²-. En un primer aspecto de esa realización, Q representa una cadena de alquileno C^1-6lineal o ramificada opcionalmente sustituida. En un segundo aspecto de esa realización, Q representa una cadena de alquileno C^1-6lineal o ramificada opcionalmente sustituida que comprende una unión que contiene heteroátomos seleccionada independientemente entre -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)²-, -S(O)(NR⁵)-, -N(R⁵)-, -C(O)N(R⁵)-, -N(R⁵)C(O)-, -S(O)²N(R⁵)- y -N(R⁵)S(O)²-. En un tercer aspecto de esa realización, Q representa una cadena de alquileno C^1-6lineal o ramificada opcionalmente sustituida que comprende dos uniones que contienen heteroátomos seleccionadas independientemente entre -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)²-, -S(O)(NR⁵)-, -N(R⁵)-, -C(O)N(R⁵)-, -N(R⁵)C(O)-, -S(O)²N(R⁵)- y -N(R⁵)S(O)²-. En un cuarto aspecto de esa realización, Q representa una cadena de alquileno C^1-6lineal o ramificada opcionalmente sustituida que comprende tres uniones que contienen heteroátomos seleccionadas independientemente entre -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)²-, -S(O)(NR⁵)-, -N(R⁵)-, -C(O)N(R⁵)-, -N(R⁵)C(O)-, -S(O)²N(R⁵)- y -N(R⁵)S(O)²-. En un quinto aspecto de esa realización, Q representa una cadena de alquileno C^1-6lineal o ramificada opcionalmente sustituida que comprende una, dos o tres uniones que contienen heteroátomos seleccionadas independientemente entre -O-, -S-, -N(R⁵)-, -C(O)N(R⁵)- y -N(R⁵)C(O)-.

Normalmente, Q representa un enlace covalente; o Q representa -S(O)- o -S(O)²-; Q representa una cadena de alquileno C^1-6lineal o ramificada opcionalmente sustituida que comprende, opcionalmente, una o dos uniones que contienen heteroátomos seleccionadas entre -O-, -S-, -N(R⁵)-, -C(O)N(R⁵)- y -N(R⁵)C(O)-.

Los ejemplos seleccionados de sustituyentes típicos en la unión representada mediante Q incluyen halógeno, ciano, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi C^1-6y amino.

Los ejemplos específicos de sustituyentes típicos en la unión representada por Q incluyen flúor, ciano, trifluorometilo, hidroxi, metoxi y amino.

De manera adecuada, Q representa un enlace covalente; o Q representa -S(O)-, -S(O)²- o -N(R⁵); o Q representa -CH²-, -CH(F)-, -CF²-, -CH(CN)-, -CH(CH^a)-, -CH(OH)-, -CH(CH²OH)-, -CH(OCH^a)-, -CH(NH²)-, -CH²CH²-, -CH(OH)CH²-, -CH(OH)CF²-, -CH(OCH^s)CH²-, -CH²O-, -CH(CH^a)O-, -C(CH³)²O-, -CH(CH²CH^a)O-, -CH(CF³)O-, -CH²S-, -CH²S(O)-, -CH²S(O)²-, -CH²N(R⁵)-, -CH²CH²CH²-, -CH(OH)CH²CH²-, -CH(OCH^a)CH²CH²-, -CH²CH²O-, -CH²OCH²-, -CH²OCH(F)-, -CH²OCF²-, -CH²OCH(CH^a)-, -CH(CH^a)OCH²-, -CH²OC(CH^a)²-, -C(CH^a)²OCH²-, -CH²SCH²-, -CH²S(O)CH²-, -CH²S(O)²CH²-, -CH²CH²N(R⁵)-, -CH²N(R⁵)CH²-, -CH²N(R⁵)C(O)-, -CH²CH²OCH²-, -CH²CH²N(R⁵)C(O)-, -CH²OCH²CH²-, -CH²OCH²CF²-, -CH²OCH²CH(CH^a)-, -CH²OCH(CH^a)CH²-, -CH²OC(CH^a)²CH²-, -CH²OCH²CH(CH^a)CH²-, -CH²OCH²CH²O-, -CH²OCH²C(O)N(R⁵)- or -CH²OCH²CH²OCH²-.

Acertadamente, Q representa un enlace covalente; o Q representa -CH²-, -CH(CN)-, -CH(OH)-, -CH(OCH^a)-, -CH²O-, -CH²N(R⁵)- o -CH²OCH²-.

Los valores particulares de Q incluyen -CH²-, -CH(OH)-, -CH²O-, -CH²S- y -CH²OCH²-. En una primera realización, Q representa -CH²-. En una segunda realización, Q representa -CH(OH)-. En una tercera realización, Q representa -CH²O-. En una cuarta realización, Q representa -CH²S-. En una quinta realización, Q representa -CH²OCH²-.

En general, Y representa cicloalquilo C^a-7, arilo o heteroarilo, cualquiera de los grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.

Normalmente, Y representa arilo o heteroarilo, cualquiera de los grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.

En una primera realización, Y representa cicloalquilo C^a-7opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, Y representa cicloalquilo C^a-7no sustituido. En otro aspecto de esa realización, Y representa cicloalquilo C^a-7monosustituido. En un aspecto adicional de esa realización, Y representa cicloalquilo C^a-7disustituido.

En una segunda realización, Y representa arilo opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, Y representa arilo no sustituido. En otro aspecto de esa realización, Y representa arilo monosustituido. En un aspecto adicional de esa realización, Y representa arilo disustituido.

En una tercera realización, Y representa heterocicloalquilo C^a-7opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, Y representa heterocicloalquilo C^a-7no sustituido. En otro aspecto de esa realización, Y representa heterocicloalquilo C^a-7monosustituido. En un aspecto adicional de esa realización, Y representa heterocicloalquilo C^a-7disustituido.

En una cuarta realización, Y representa heteroarilo opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, Y representa heteroarilo no sustituido. En otro aspecto de esa realización, Y representa heteroarilo monosustituido. En un aspecto adicional de esa realización, Y representa heteroarilo disustituido.

De manera adecuada, Y representa benzociclobutenilo, fenilo, tienilo, tiazolilo o piridinilo, cualquiera de los grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.

Adecuadamente, Y representa fenilo, tienilo o tiazolilo, cualquiera de los grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.

Acertadamente, Y representa fenilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.

Los ejemplos de sustituyentes opcionales que pueden estar presentes en el resto Y incluyen uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, ciano, nitro, alquilo C^{1 -6}, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi C^{1 -6}, difluorometoxi, trifluorometoxi, alquiltio C^{1 -6}, alquilsulfinilo C^{1 -6}, alquilsulfonilo C^{1 -6}, alquilsulfoniloxi (C^{1 -6}), amino, alquilamino C^{1 -6}, dialquilamino (C^{1 -6}), arilamino, alquilcarbonilamino C^2-6, alquilsulfonilamino C^{1 -6}, formilo, alquilcarbonilo C^2-6, cicloalquilcarbonilo C^a-6, heterocicloalquilcarbonilo C^a-6, carboxi, alcoxicarbonilo C^2-6, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C^{1 -6}, dialquilaminocarbonilo (C^{1 -6}), aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C^1-6y dialquilaminosulfonilo (C^{1 -6}).

Los ejemplos típicos de sustituyentes opcionales en el resto Y incluyen alquilo C^{1 -6}.

Los ejemplos de sustituyentes particulares en el resto Y incluyen flúor, cloro, bromo, ciano, nitro, metilo, isopropilo, trifluorometilo, hidroxi, metoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, metiltio, metilsulfinilo, metilsulfonilo, metilsulfoniloxi, amino, metilamino, ferc-butilamino, dimetilamino, fenilamino, acetilamino, metil-sulfonilamino, formilo, acetilo, ciclopropilcarbonilo, azetidinilcarbonilo, pirrolidinilcarbonilo, piperidinilcarbonilo, piperazinilcarbonilo, morfolinilcarbonilo, carboxi, metoxicarbonilo, aminocarbonilo, metilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, aminosulfonilo, metilaminosulfonilo y dimetilaminosulfonilo.

Los ejemplos típicos de sustituyentes particulares en el resto Y incluyen metilo.

Los valores típicos de Y incluyen benzociclobutenilo, fenilo, fluorofenilo (incluyendo 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo y 4-fluorofenilo), clorofenilo (incluyendo 2-clorofenilo, 3-clorofenilo y 4-clorofenilo), difluorofenilo (incluyendo 2,6-difluorofenilo), (cloro)(fluoro)fenilo (incluyendo 5-cloro-2-fluorofenilo y 2-cloro-5-fluorofenilo), diclorofenilo (incluyendo 2.5- diclorofenilo y 2,6-diclorofenilo), metilfenilo (incluyendo 4-metilfenilo), dimetilfenilo (incluyendo 2,5-dimetilfenilo y 2.6- dimetilfenilo), (trifluorometil)fenilo [incluyendo 2-(trifluorometil)fenilo], (cloro)(trifluorometil)fenilo [incluyendo 5-cloro-2-(trifluorometil)fenilo], (metil)-(trifluorometil)fenilo [incluyendo 2-metil-5-(trifluorometil)fenilo], bis(trifluorometil)fenilo [incluyendo 2,5-bis(trifluorometil)fenilo], metoxifenilo (incluyendo 2-metoxifenilo), (difluorometoxi)fenilo [incluyendo 2-(difluorometoxi)fenilo y 3-(difluorometoxi)fenilo], (difluorometoxi)(fluoro)fenilo [incluyendo 2-(difluorometoxi)-5-fluorofenilo y 2-(difluorometoxi)-6-fluorofenilo], (cloro)(difluorometoxi)fenilo [incluyendo 5-cloro-2-(difluorometoxi)fenilo y 6-cloro-2-(difluorometoxi)fenilo], (ciano)(difluorometoxi)fenilo [incluyendo 6-ciano-2-(difluorometoxi)fenilo], (trifluorometoxi)fenilo [incluyendo 2-(trifluorometoxi)-fenilo], metilsulfoniloxifenilo, (amino)(cloro)fenilo (incluyendo 5-amino-2-clorofenilo), metiltienilo (incluyendo 3-metiltien-2-ilo), metiltiazolilo (incluyendo 2-metil-1,3-tiazol-4-ilo), (cloro)(metil)tiazolilo (incluyendo 5-cloro-2-metil-1,3-tiazol-4-ilo), dimetiltiazolilo (incluyendo 2,4-dimetil-1,3-tiazol-5-ilo) y piridinilo (incluyendo piridin-3-ilo y piridin-4-ilo).

Los valores seleccionados de Y incluyen diclorofenilo, dimetilfenilo, (difluorometoxi)-fenilo, (difluorometoxi)(fluoro)fenilo, metilsulfoniloxifenilo, metiltienilo y dimetiltiazolilo.

En una realización, Y representa 2,5-diclorofenilo.

En otra realización, Y representa 2,5-dimetilfenilo.

En una realización particular, Y representa 2-(difluorometoxi)fenilo.

En otra realización, Y representa (difluorometoxi)(fluoro)fenilo.

En otra realización, Y representa 3-metiltien-2-ilo.

En otra realización, Y representa 2,4-dimetil-1,3-tiazol-5-ilo.

En una realización, Z representa hidrógeno.

En otra realización, Z es distinto de hidrógeno.

En una realización seleccionada, Z representa hidrógeno; o Z representa alquilo C^{1 -6}, cicloalquilo C^{3 -7}, arilo, heterocicloalquilo C^{3 -7}, heterocicloalquenilo C^3-7o heteroarilo, cualquiera de los grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; o Z representa -Z¹-Z²o -Z¹-C(O)-Z², cualquiera de los restos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.

En una realización adicional, Z representa alquilo C^{1 -6}, cicloalquilo C^{3 -7}, arilo, heterocicloalquilo C^{3 -7}, heterocicloalquenilo C^3-7o heteroarilo, cualquiera de los grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; o Z representa -Z¹-Z²o -Z¹-C(O)-Z², cualquiera de los restos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.

De manera adecuada, Z representa hidrógeno; o Z representa alquilo C^{1 -6}, arilo o heteroarilo, cualquiera de los grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; o Z representa -Z¹-Z², resto que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.

De manera ilustrativa, Z representa heteroarilo, grupo que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.

Normalmente, Z representa hidrógeno, flúor o trifluorometilo; o Z representa metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, ferc-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, indolinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, morfolinilo, azocanilo, tiazolinilo, furilo, tienilo, pirazolilo, 4,5,6,7-tetrahidroindazolilo, benzoxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, benzotiazolilo, imidazolilo, benzoimidazolilo, [1,2,4]triazolo[1,5-a]-pirimidinilo, tetrazolilo, piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, ftalazinilo, pirimidinilo o pirazinilo, cualquiera de los grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes; o Z representa -Z1-Z2 o -Z1-C(O)-Z2, cualquiera de los restos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.

Acertadamente, Z representa fenilo, grupo que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes. El resto Z¹representa un radical divalente derivado de un grupo arilo, heterocicloalquilo C^3-7o heteroarilo, cualquiera de los grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes. Normalmente, el resto Z¹representa un radical divalente derivado de un grupo fenilo, pirrolidinilo, piperazinilo, pirazolilo, tiazolilo, triazolilo, tetrazolilo o piridinilo, cualquiera de los grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes. Los valores típicos del resto Z¹incluyen los grupos de fórmula (Za), (Zb), (Zc), (Zd), (Ze), (Zf), (Zg), (Zh), (Zj) y (Zk):

en la que

los símbolos # representan los puntos de unión del resto Z¹al resto de la molécula; y

los asteriscos (*) representan el sitio de unión de sustituyentes opcionales.

Los valores particulares del resto Z¹incluyen los grupos de fórmula (Za), (Zc), (Ze), (Zf), (Zg), (Zh) y (Zj) como se ha representado anteriormente.

El resto Z²representa arilo, heterocicloalquilo C^{3 -7}, heterocicloalquenilo C^3-7o heteroarilo, cualquiera de los grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes. Normalmente, Z²representa fenilo, pirrolidinilo, oxazolidinilo, imidazolidinilo, morfolinilo, imidazolinilo, tiazolilo, imidazolilo, tetrazolilo o piridinilo, cualquiera de los grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.

Los ejemplos adicionales de sustituyentes opcionales que pueden estar presentes en el resto Z, Z¹o Z²incluyen uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, ciano, nitro, alquilo C^{1 -6}, trifluorometilo, oxo, hidroxi, hidroxialquilo (C^{1 -6}), alcoxi C^{1 -6}, difluorometoxi, trifluorometoxi, alquilenodioxi C^{1 -3}, alquiltio C^{1 -6}, alquilsulfinilo C^{i -6}, alquilsulfonilo C^{i -6}, amino, alquilamino C ^{i -6}, dialquilamino (C ^{i -6}), dialquil (C^{1 -6})aminoalquilo (C^{i -6}), alquilcarbonilamino C^2-6, alquilsulfonilamino C^{1 -6}, formilo, alquilcarbonilo C^2-6, carboxi, alcoxicarbonilo C^2-6, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C^{1 -6}, dialquilaminocarbonilo (C^{1 -6}), aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C^{1 -6}, dialquilaminosulfonilo (C^{1 -6}), aminocarbonilamino e hidrazinocarbonilo.

Los ejemplos de sustituyentes particulares en el resto Z, Z¹o Z²incluyen flúor, cloro, bromo, ciano, nitro, metilo, etilo, isopropilo, trifluorometilo, oxo, hidroxi, hidroximetilo, metoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, metilenodioxi, metiltio, metilsulfinilo, metilsulfonilo, amino, metilamino, terc-butilamino, dimetilamino, dimetilaminometilo, dimetilaminoetilo, acetilamino, metilsulfonilamino, formilo, acetilo, carboxi, metoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, aminocarbonilo, metilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, aminosulfonilo, metilaminosulfonilo, dimetilaminosulfonilo, aminocarbonilamino e hidrazinocarbonilo.

Los valores típicos de Z²incluyen fenilo, hidroxifenilo, oxopirrolidinilo, dioxopirrolidinilo, (hidroxi)(oxo)pirrolidinilo, (amino)(oxo)pirrolidinilo, (oxo)oxazolidinilo, oxoimidazolidinilo, morfolinilo, imidazolinilo, metiltiazolilo, formiltiazolilo, imidazolilo, tetrazolilo y piridinilo.

Los valores seleccionados de Z²incluyen oxopirrolidinilo y (oxo)oxazolidinilo. En una realización, Z²representa oxopirrolidinilo. En otra realización, Z²representa (oxo)oxazolidinilo.

Los valores típicos de Z incluyen hidrógeno, fluoro, trifluorometilo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, isobutilo, terc-butilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, oxociclohexilo, fenilo, bromofenilo, cianofenilo, nitrofenilo, metoxifenilo, difluorometoxifenilo, trifluorometoxifenilo, metilenodioxifenilo, metilsulfonilfenilo, dimetilaminofenilo, acetilaminofenilo, metilsulfonilaminofenilo, carboxifenilo, aminocarbonilfenilo, metilaminocarbonilfenilo, dimetilaminocarbonilfenilo, aminocarbonilaminofenilo, tetrahidrofuranilo, oxopirrolidinilo, dimetilamino-pirrolidinilo, terc-butoxicarbonilpirrolidinilo, indolinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, etilpiperidinilo, terc-butoxicarbonilpiperidinilo, aminocarbonilpiperidinilo, 2-oxo-3,4-dihidroquinolinilo, morfolinilo, azocanilo, oxotiazolinilo, furilo, hidroximetilfurilo, tienilo, metilpirazolilo, dimetilpirazolilo, 4,5,6,7-tetrahidroindazolilo, benzoxazolilo, metilisoxazolilo, dimetilisoxazolilo, metiltiazolilo, aminotiazolilo, benzotiazolilo, metilbenzotiazolilo, aminobenzotiazolilo, imidazolilo, metilimidazolilo, metilbencimidazolilo, dimetil[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidinilo, dimetilaminoetiltetrazolilo, piridinilo, fluoropiridinilo, cloropiridinilo, cianopiridinilo, metilpiridinilo, (ciano)-(metil)piridinilo, trifluorometilpiridinilo, oxopiridinilo, metoxipiridinilo, metilsulfonilpiridinilo, dimetilaminometilpiridinilo, acetilaminopiridinilo, carboxipiridinilo, metoxicarbonilpiridinilo, aminocarbonilpiridinilo, (aminocarbonil)(fluoro)-piridinilo, metilaminocarbonilpiridinilo, dimetilaminocarbonilpiridinilo, hidrazinocarbonilpiridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, (metil)(oxo)ftalazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, oxopirrolidinilfenilo, dioxopirrolidinilfenilo, (hidroxi)(oxo)pirrolidinilfenilo, (amino)(oxo)pirrolidinilfenilo, (oxo)oxazolidinilfenilo, oxoimidazolidinilfenilo, imidazolinilfenilo, metiltiazolilfenilo, formiltiazolilfenilo, imidazolilfenilo, tetrazolilfenilo, fenilpirrolidinilo, hidroxifenilpiperazinilo, (metil)-(fenil)pirazolilo, oxoimidazolidiniltiazolilo, hidroxifeniltriazolilo, morfoliniltetrazolilo, oxopirrolidinilpiridinilo, (oxo)oxazolidinilpiridinilo, oxoimidazolidinilpiridinilo, piridiniltiazolilo, piridiniltetrazolilo y morfolinilcarbonilfenilo.

Los valores particulares de Z incluyen hidrógeno, metilo, fenilo, metilsulfonilfenilo, piridinilo, metilsulfonilpiridinilo, oxopirrolidinilfenilo, (hidroxi)(oxo)pirrolidinilfenilo y (oxo)oxazolidinilfenilo. En una primera realización, Z representa hidrógeno. En una segunda realización, Z representa metilo. En una tercera realización, Z representa fenilo. En una cuarta realización, Z representa metilsulfonilfenilo. En un aspecto de esa realización, Z representa 3-(metilsulfonil)fenilo. En otro aspecto de esa realización, Z representa 4-(metilsulfonil)fenilo. En una quinta realización, Z representa piridinilo. En un aspecto de esa realización, Z representa piridin-4-ilo. En una sexta realización, Z representa oxopirrolidinilfenilo. En un aspecto de esa realización, Z representa 3-(2-oxopirrolidin-1-il)fenilo. En una séptima realización, Z representa (hidroxi)(oxo)pirrolidinilfenilo. En un aspecto de esa realización, Z representa 3-(3-hidroxi-2-oxopirrolidin-1-il)fenilo. En otro aspecto de esa realización, Z representa 3-(4-hidroxi-2-oxopirrolidin-1-il)fenilo. En una octava realización, Z representa (oxo)oxazolidinilfenilo. En un aspecto de esa realización, Z representa 3-(2-oxo-oxazolidinil-3-il)fenilo. En una novena realización, Z representa metilsulfonilpiridinilo.

De manera adecuada, R¹, R²o R³representan independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, trifluorometilo o -CO²R^d; o alquilo C^{1 -6}, alquinilo C^2-6, arilo, heterocicloalquilo C^{3 -7}, heterocicloalquenilo C^{3 -7}, heteroarilo, heterocicloalquil (C^3-7)-alquil (C^{1 -6})-aril-, heteroaril-heterocicloalquil (C^{3 -7})-, cicloalquil (C^3-7)-heteroaril-, cicloalquil (C^3-7)-alquilheteroaril (C^{1 -6})-, cicloalquenil (C^4-7)-heteroaril-, bicicloalquil (C^4-9)-heteroaril-, heterocicloalquil (C^3-7)-heteroaril-, heterocicloalquil (C^3-7)-alquil (C^{1 -6})-heteroaril-, heterocicloalquenil (C^3-7)-heteroaril-, heterobicicloalquil (C^4-9)-heteroaril- o espiroheterocicloalquil (C^4-9)-heteroaril-, cualquiera de los grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.

Los ejemplos de sustituyentes opcionales que pueden estar presentes en R¹, R²o R³incluyen uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, haloalquilo (C^{1 -6}), ciano, cianoalquilo (C^{1 -6}), nitro, nitroalquilo (C^{1 -6}), alquilo C^{1 -6}, difluorometilo, trifluorometilo, difluoroetilo, trifluoroetilo, alquenilo C^2-6, hidroxi, hidroxialquilo (C^{1 -6}), alcoxi C^{1 -6}, difluorometoxi, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, carboxicicloalquiloxi (C^{3 -7}), alquilenodioxi C^{1 -3}, alcoxi C^1-6-alquilo (C^{1 -6}), alquiltio C^{1 -6}, alquilsulfinilo C^{1 -6}, alquilsulfonilo C^{1 -6}, alquilsulfonil (C^{1 -6})-alquilo (C^{1 -6}), oxo, amino, aminoalquilo (C^{1 -6}), alquilamino C^{1 -6}, dialquilamino (C^{1 -6}), hidroxialquilamino (C^{1 -6}), alcoxiamino C^{1 -6}, alcoxi (C^{1 -6})-alquilamino (C^{1 -6}), [alcoxi (C^{1 -6})](hidroxi)alquilamino (C^{1 -6}), [alquiltio (C^{1 -6})](hidroxi)alquilamino (C^{1 -6}), A/-[alquil (C^{1 -6})]/V-[hidroxialquil (C ^{i -6})]amino, dialquilamino (C ^{i - a})-alquilamino (C^{i - a}), /V-[dialquil (C ^{i - a})aminoalquil (C^{i - a})]-N-[hidroxialquil(C^{i - a})]amino, hidroxialquil (C ^{i - a})-ci^doalquilamino (C^{3 -7}), (hidroxi)[cicloalquil (C^3-7)-alquil (C^{i - a})]amino, heterocicloalquil (C^3-7)-alquilamino (C ^{i - a}), oxoheterocicloalquil (C^3-7)-alquilamino (C^{i - a}), alquilheteroarilamino (C ^{i - a}), heteroaril-alquilamino (C^{i - a}), alquilheteroaril (C^{i - a})-alquilamino (C ^{i - a}), alquilcarbonilamino C^{2 -a}, /V-[alquil (C ^{i - a})]-N-[alquilcarbonil (C^{2 -a})]amino, alquilcarbonilamino (C^{2 -a})-alquilo(C^{i - a}), alquenilcarbonilamino C^3-a, bis[alquenilcarbonil (C^3-a)]amino, N-[alquil (C^{i - a})]-W-[cicloalquilcarbonil (C^3-7)]amino, alcoxicarbonilamino C^{2 -a}, alcoxicarbonil C^2-a-alquilamino (C^{i - a}), alquilaminocarbonilamino C ^{i - a}, alquilsulfonilamino C^{i - a}, N-[alquil (C^{i - a})]-N-[alquilsulfonil (C^{i - a})]amino, bis[alquilsulfonil (C^{i - a})]amino, N-[alquil (C ^{i - a})]-A/-[carboxialquil (C ^{i - a})]amino, carboxicicloalquilamino (C^{3 -7}), carboxicicloalquil (C^3-7)-alquilamino (C ^{i - a}), formilo, alquilcarbonilo C^{2 -a}, cicloalquilcarbonilo (C^{3 -7}), fenilcarbonilo, alquilcarboniloxi (C^{2 -a})-alquilo (C^{i - a}), carboxi, carboxialquilo (C^{i - a}), alcoxicarbonilo C^{2 -a}, alcoxicarbonil C^2-a-alquilo (C ^{i -a}), morfolinilalcoxicarbonilo (C^{i - a}), alcoxicarbonilmetilidenilo C^{2 -a}, un resto de profármaco o isóstero de ácido carboxílico O, -alquil (C ^{i - a})-Q, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C ^{i - a}, hidroxialquilaminocarbonilo (C^{i - a}), dialquilaminocarbonilo (C^{i - a}), aminocarbonilalquilo (C ^{i - a}), aminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo (C ^{i - a}), alquilsulfoximinilo (C ^{i - a})y [alquil (C^{i -a})][N-alquil (C^{i - a})]-sulfoximinilo.

Por la expresión "resto de profármaco o isóstero de ácido carboxílico" se entiende cualquier grupo funcional, estructuralmente distinto de un resto de ácido carboxílico, que un sistema biológico reconocerá que es similar a, y por ello capaz de mimetizar, un resto de ácido carboxílico o será fácilmente convertible por un sistema biológico in vivo en un resto de ácido carboxílico. Una sinopsis de algunos isósteros de ácido carboxílico comunes se presenta por N.A. Meanwell en J. Med. Chem., 20 ii, 54, 2529-259i (véanse, en particular, las Figuras 25 y 2a). Un isóstero de ácido carboxílico alternativo se describe en N Pemberton et al. en ACS Med. Chem. Lett., 20i2, 3, 574-578. Los ejemplos típicos de restos de profármaco o isóstero de ácido carboxílico adecuados representados por O incluyen los grupos funcionales de fórmula (i) a (xliii):

i3

en la que

el asterisco (*) representa el sitio de unión al resto de la molécula;

n es cero, 1 o 2;

X representa oxígeno o azufre;

R^frepresenta hidrógeno, alquilo C^1-6o -CH²CH(OH)CH²OH;

R^grepresenta alquilo C^{1 -6}, trifluorometilo, -CH²CH²F, -CH²CHF², -CH²CF³o -CF²CF³;

R^hrepresenta hidrógeno, ciano o -CO²R^d, en el que R^des como se ha definido anteriormente; y

R^jrepresenta hidrógeno o halógeno.

En una realización, n es cero. En otra realización, n es 1. En una realización adicional, n es 2.

En una realización, X representa oxígeno. En otra realización, X representa azufre.

En una realización, R^frepresenta hidrógeno. En otra realización, R^frepresenta alquilo C^{1 -6}, especialmente metilo. En una realización adicional, R^fes -CH²CH(OH)CH²OH.

En una realización, R^grepresenta alquilo C^{1 -6}, especialmente metilo. En otra realización, R^grepresenta trifluorometilo, -CH²CH²F, -CH²CHF², -CH²CF³o -CF²CF³. En un primer aspecto de esa realización, R^grepresenta trifluorometilo. En un segundo aspecto de esa realización, R^grepresenta -CH²CH²F. En un tercer aspecto de esa realización, R^grepresenta -CH²CHF². En un cuarto aspecto de esa realización, R^grepresenta -CH²CF³. En un quinto aspecto de esa realización, R^grepresenta -CF²CF³.

En una realización, R^hes hidrógeno. En otra realización, R^hrepresenta ciano. En una realización adicional, R^hrepresenta -CO²R^d, especialmente metoxicarbonilo.

En una realización, R^jrepresenta hidrógeno. En otra realización, R^jrepresenta halógeno, especialmente cloro.

En una realización seleccionada, O representa tetrazolilo, especialmente un resto tetrazolilo unido a C de fórmula (xxiv) o (xxv), como se ha representado anteriormente, en particular, un grupo de fórmula (xxiv), como se ha representado anteriormente.

En otra realización, O representa alquilsulfonilaminocarbonilo C^{1 -6}, es decir, un resto de fórmula (iii), como se ha representado anteriormente, en la que R^grepresenta alquilo C^{1 -6}.

En otra realización, O representa alquilaminosulfonilo C^{1 -6}, es decir, un resto de fórmula (x), como se ha representado anteriormente, en la que R^grepresenta alquilo C^{1 -6}.

En una realización adicional, O representa alquilcarbonilaminosulfonilo (C^{1 -6}), es decir, un resto de fórmula (v), como se ha representado anteriormente, en la que R^grepresenta alquilo C^{1 -6}.

Los ejemplos de sustituyentes particulares en R¹, R²o R³incluyen flúor, cloro, bromo, fluorometilo, fluoroisopropilo, ciano, cianoetilo, nitro, nitrometilo, metilo, etilo, isopropilo, isobutilo, tere-butilo, difluorometilo, trifluorometilo, difluoroetilo, trifluoroetilo, etenilo, hidroxi, hidroximetilo, hidroxiisopropilo, metoxi, isopropoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, carboxiciclobutiloxi, metilenodioxi, etilendioxi, metoximetilo, metoxietilo, metiltio, metilsulfinilo, metilsulfonilo, metilsulfoniletilo, oxo, amino, aminometilo, aminoisopropilo, metilamino, etilamino, dimetilamino, hidroxietilamino, hidroxipropilamino, (hidroxi)(metil)propilamino, metoxiamino, metoxietilamino, (hidroxi)-(metoxi)(metil)propilamino, (hidroxi) (metiltio) butilamino, W-(hidroxietil)-W-(metil)amino, dimetilaminoetilamino, (dimetilamino)(metil)propilamino, W-(dimetilaminoetil)-W-(hidroxietil)amino, hidroximetilciclopentilamino, hidroxiciclobutilmetilamino, (ciclopropil)(hidroxi)propilamino, morfoliniletilamino, oxopirrolidinilmetilamino, etiloxadiazolilamino, metiltiadiazolilamino, tiazolilmetilamino, tiazoliletilamino, pirimidinilmetilamino, metilpirazolilmetilamino, acetilamino, W-acetil-W-metilamino, W-isopropilcarbonil-W-metilamino, acetilaminometilo, etenilcarbonilamino, bis(etenilcarbonil)amino, W-ciclopropilcarbonil-W-metilamino, metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, tere-butoxicarbonilamino, metoxicarboniletilamino, etilaminocarbonilamino, butilaminocarbonilamino, metilsulfonilamino, W-metil-W-(metilsulfonil)amino, bis(metilsulfonil)amino, W-(carboximetil) W-metilamino, W-(carbox¡et¡l)-W-metilam¡no, carboxiciclopentilamino, carboxiciclopropilmetilamino, formilo, acetilo, isopropilcarbonilo, ciclobutilcarbonilo, fenilcarbonilo, acetoxiisopropilo, carboxi, carboximetilo, carboxietilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-butoxicarbonilo, ferc-butoxicarbonilo, metoxicarbonilmetilo, etoxicarbonilmetilo, etoxicarboniletilo, morfoliniletoxicarbonilo, etoxicarbonilmetilidenilo, metilsulfonilaminocarbonilo, acetilaminosulfonilo, metoxiaminocarbonilo, tetrazolilo, tetrazolilmetilo, hidroxioxadiazolilo, aminocarbonilo, metilaminocarbonilo, hidroxietilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, aminocarbonilmetilo, aminosulfonilo, metilaminosulfonilo, dimetilaminosulfonilo, metilsulfoximinilo y (metilXW-meti^sulfoximinilo.

Normalmente, R¹representa hidrógeno, halógeno, ciano o -CO²R^d; o alquilo C^{1 -6}, alquinilo C^2-6, arilo, heterocicloalquilo C^{3 -7}, heterocicloalquenilo C^{3 -7}, heteroarilo, heterocicloalquil (C^3-7)-alquil (C^{1 -6})-aril-, heteroaril-heterocicloalquilo (C^{3 -7})-, cicloalquil (C^3-7)-heteroaril-, cicloalquil (C^3-7)-alquil (C^{1 -6})-heteroaril-, cicloalquenil (C^4-7)-heteroaril-, bicicloalquil (C^4-9)-heteroaril-, heterocicloalquil (C^3-7)-heteroaril-, heterocicloalquil (C^3-7)-alquil (C^{1 -6})-heteroaril-, heterocicloalquenil (C^{3 -7})-heteroaril-, heterobicicloalquil (C^4-9)-heteroaril- o espiroheterocicloalquil (C^4-9)-heteroaril-, cualquiera de los grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.

De manera adecuada, R¹representa halógeno, ciano o -CO²R^d; o alquilo C^{1 -6}, alquinilo C^2-6, arilo, heterocicloalquilo C^{3 -7}, heterocicloalquenilo C^{3 -7}, heteroarilo, heterocicloalquil (C^3-7)-alquil (C^{1 -6})-aril-, heteroaril-heterocicloalquilo (C^{3 -7})-, cicloalquil (C^3-7)-heteroaril-, cicloalquil (C^3-7)-alquil (C^{1 -6})-heteroaril-, cicloalquenil (C^4-7)-heteroaril-, bicicloalquil (C^4-9)-heteroaril-, heterocicloalquil (C^3-7)-heteroaril-, heterocicloalquil (C^3-7)-alquil (C^{1 -6})-heteroaril-, heterocicloalquenil (C^{3 -7})-heteroaril-, heterobicicloalquil (C^4-9)-heteroaril- o espiroheterocicloalquil (C^4-9)-heteroaril-, cualquiera de los grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.

En general, R¹representa halógeno o ciano; o alquilo C^{1 -6}, alquinilo C^2-6, arilo, heterocicloalquilo C^{3 -7}, heterocicloalquenilo C^{3 -7}, heteroarilo, heterocicloalquil (C^3-7)-alquil (C^{1 -e})-aril-, heteroaril-heterocicloalquilo (C^{3 -7})-, cicloalquil (C^3-7)-heteroaril-, cicloalquil (C^3-7)-alquil (C^{1 -6})-heteroaril-, cicloalquenil (C^4-7)-heteroaril-, bicicloalquil (C^4-9)-heteroaril-, heterocicloalquil (C^3-7)-heteroaril-, heterocicloalquil (C^3-7)-alquil (C^{1 -6})-heteroaril-, heterocicloalquenil (C^{3 -7})-heteroaril-, heterobicicloalquil (C^4-9)-heteroaril- o espiroheterocicloalquil (C^4-9)-heteroaril-, cualquiera de los grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.

En una primera realización, R¹representa hidrógeno.

En una segunda realización, R¹representa halógeno. En un aspecto de esa realización, R¹representa bromo. En otro aspecto de esa realización, R¹representa cloro.

En una tercera realización, R¹representa ciano.

En una cuarta realización, R¹representa -CO²R^d.

En una quinta realización, R¹representa alquilo C^1-6opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, R¹representa etilo opcionalmente sustituido.

En una sexta realización, R¹representa alquinilo C^2-6opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, R¹representa butinilo opcionalmente sustituido.

En una séptima realización, R¹representa arilo opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, R¹representa fenilo opcionalmente sustituido.

En una octava realización, R¹representa heterocicloalquilo C^3-7opcionalmente sustituido.

En una novena realización, R¹representa heterocicloalquenilo C^3-7opcionalmente sustituido.

En una décima realización, R¹representa heteroarilo opcionalmente sustituido. En aspectos seleccionados de esa realización, R¹representa benzofurilo, tienilo, indolilo, pirazolilo, indazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, quinolinilo, piridazinilo, pirimidinilo o pirazinilo, cualquiera de los grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.

En una decimoprimera realización, R¹representa heterocicloalquil (C^3-7)-alquil (C^{1 -6})-aril- opcionalmente sustituido. En un primer aspecto de esa realización, R¹representa pirrolidinilmetilfenil- opcionalmente sustituido. En un segundo aspecto de esa realización, R¹representa piperazinilmetilfenil- opcionalmente sustituido.

En una decimosegunda realización, R¹representa heteroaril-heterocicloalquil (C^{3 -7})- opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, R¹representa piridinilpiperazinil- opcionalmente sustituido.

En una decimotercera realización, R¹representa cicloalquil (C^3-7)-heteroaril- opcionalmente sustituido. En un primer aspecto de esa realización, R¹representa ciclohexilpirazolil- opcionalmente sustituido. En un segundo aspecto de esa realización, R¹representa ciclohexilpiridinil- opcionalmente sustituido. En un tercer aspecto de esa realización, R¹ representa ciclopropilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un cuarto aspecto de esa realización, R¹representa ciclobutilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un quinto aspecto de esa realización, R¹representa ciclopentilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un sexto aspecto de esa realización, R¹representa ciclohexilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un séptimo aspecto de esa realización, R¹representa ciclohexilpirazinil- opcionalmente sustituido.

En una decimocuarta realización, R¹representa cicloalquenil (C^4-7)-heteroaril- opcionalmente sustituido.

En una decimoquinta realización, R¹representa heterocicloalquil (C^3-7)-heteroaril- opcionalmente sustituido. En un primer aspecto de esa realización, R¹representa pirrolidinilpiridinil- opcionalmente sustituido. En un segundo aspecto de esa realización, R¹representa tetrahidropiranilpiridinil- opcionalmente sustituido. En un tercer aspecto de esa realización, R¹representa piperidinilpiridinil- opcionalmente sustituido. En un cuarto aspecto de esa realización, R¹representa piperazinilpiridinil- opcionalmente sustituido. En un quinto aspecto de esa realización, R¹representa morfolinilpiridinil- opcionalmente sustituido. En un sexto aspecto de esa realización, R¹representa tiomorfolinilpiridinilopcionalmente sustituido. En un séptimo aspecto de esa realización, R¹representa diazepanilpiridinil- opcionalmente sustituido. En un octavo aspecto de esa realización, R¹representa oxetanilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un noveno aspecto de esa realización, R¹representa azetidinilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un décimo aspecto de esa realización, R¹representa tetrahidrofuranilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un decimoprimer aspecto de esa realización, R¹representa pirrolidinilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un decimosegundo aspecto de esa realización, R¹representa tetrahidropiranilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un decimotercer aspecto de esa realización, R¹representa piperidinilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un decimocuarto aspecto de esa realización, R¹representa piperazinilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un decimoquinto aspecto de esa realización, R¹representa morfolinilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un decimosexto aspecto de esa realización, R¹representa tiomorfolinilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un decimoséptimo aspecto de esa realización, R¹representa azepanilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un decimoctavo aspecto de esa realización, R¹representa oxazepanilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un decimonoveno aspecto de esa realización, R¹representa diazepanilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un vigésimo aspecto de esa realización, R¹representa tiadiazepanilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un vigesimoprimer aspecto de esa realización, R¹representa oxetanilpirazinil- opcionalmente sustituido. En un vigesimosegundo aspecto de esa realización, R¹representa piperidinilpirazinil- opcionalmente sustituido.

En una decimosexta realización, R¹representa heterocicloalquil (C^3-7)-alquil (C^{1 -6})-heteroaril- opcionalmente sustituido. En un primer aspecto de esa realización, R¹representa morfolinilmetiltienil- opcionalmente sustituido. En un segundo aspecto de esa realización, R¹representa morfoliniletilpirazolil- opcionalmente sustituido.

En una decimoséptima realización, R¹representa heterocicloalquenil (C^3-7)-heteroaril- opcionalmente sustituido.

En una decimoctava realización, R¹representa heterobicicloalquil (C^4-9)-heteroaril- opcionalmente sustituido.

En una decimonovena realización, R¹representa espiroheterocicloalquil (C^4-9)-heteroaril- opcionalmente sustituido.

En una vigésima realización, R¹representa cicloalquil (C^3-7)-alquil (C^{1 -6})-heteroaril- opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, R¹representa ciclohexilmetilpirimidinil- opcionalmente sustituido.

En una vigesimoprimera realización, R¹representa bicicloalquil (C^4-9)-heteroaril- opcionalmente sustituido.

Acertadamente, R¹representa hidrógeno, cloro, bromo, ciano o -CO²R^d; o etilo, butinilo, fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, benzofurilo, tienilo, indolilo, pirazolilo, indazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, quinolinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirrolidinilmetilfenilo, piperazinilmetilfenilo, piridinilpiperazinilo, ciclohexilpirazolilo, ciclohexilpiridinilo, ciclopropilpirimidinilo, ciclobutilpirimidinilo, ciclopentilpirimidinilo, ciclohexilpirimidinilo, ciclohexilpirazinilo, ciclohexilmetilpirimidinilo, ciclohexenilpiridinilo, ciclohexenilpirimidinilo, biciclo[3.1.0]hexanilpiridinilo, biciclo[3.1.0]hexanilpirimidinilo, biciclo[4.1.0]heptanilpirimidinilo, biciclo[2.2.2]octanilpirimidinilo, pirrolidinilpiridinilo, tetrahidropiranilpiridinilo, piperidinilpiridinilo, piperazinilpiridinilo, morfolinilpiridinilo, tiomorfolinilpiridinilo, diazepanilpiridinilo, oxetanilpirimidinilo, azetidinilpirimidinilo, tetrahidrofuranilpirimidinilo, pirrolidinilpirimidinilo, tetrahidropiranilpirimidinilo, piperidinilpirimidinilo, piperazinilpirimidinilo, hexahidro-[1,2,5]tiadiazolo[2,3-a]-pirazinilpirimidinilo, morfolinilpirimidinilo, tiomorfolinilpirimidinilo, azepanilpirimidinilo, oxazepanilpirimidinilo, diazepanilpirimidinilo, tiadiazepanilpirimidinilo, oxetanilpirazinilo, piperidinilpirazinilo, morfolinilmetiltienilo, morfoliniletilpirazolilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilpiridinilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilpiridazinilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilpirimidinilo, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptanilpirimidinilo, 3-azabiciclo[3.1.1]heptanilpirimidinilo, 3-azabiciclo[4.1.0]heptanilpiridinilo, 3-azabiciclo[4.1.0]heptanilpirimidinilo, 2-oxabiciclo[2.2.2]octanilpirimidinilo, 3-azabiciclo[3.2.1]octanilpirimidinilo, 8-azabiciclo[3.2.1]octanilpirimidinilo, 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octanilpirimidinilo, 3,6-diazabiciclo[3.2.2]nonanilpirimidinilo, 3-oxa-7-azabiciclo[3.3.1]nonanilpirimidinilo, 5-azaespiro[2.3]hexanilpirimidinilo, 5-azaespiro-[2.4]heptanilpirimidinilo, 2-azaespiro[3.3]heptanilpirimidinilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.3]-heptanilpirimidinilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.4]octanilpirimidinilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.5]nonanilpirimidinilo, 2-oxa-7-azaespiro[3.5]nonanilpirimidinilo o 2,4,8-triazaespiro[4.5]-decanilpirimidinilo, cualquiera de los grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.

Los ejemplos típicos de sustituyentes opcionales en R¹incluyen uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, haloalquilo (C^{1 -6}), ciano, cianoalquilo (C^{1 -6}), nitroalquilo (C^{1 -6}), alquilo C^{1 -6}, trifluorometilo, trifluoroetilo, alquenilo C^2-6, hidroxi, hidroxialquilo (C^{1 -6}), alcoxi C^{1 -6}, trifluoroetoxi, carboxicicloalquiloxi (C^{3 -7}), alquiltio C^{1 -6}, alquilsulfonilo C^{1 -6}, alquilsulfonil (C^{1 -e})-alquilo (C^{1 -6}), oxo, amino, aminoalquilo (C^{1 -6}), alquilamino C^{1 -6}, dialquilamino (C^{1 -6}), alcoxi (C^{1 -6})-alquilamino (C^{1 -6}), W-[alquil (C^{1 -6})]-W-[hidroxialquil (C^{1 -6})]amino, alquilcarbonilamino (C^2-6)-alquilo(C^{1 -6}), alquilsulfonilamino C^{1 -6}, W-[alquil (C^{1 -6})]-W-[alquilsulfonil (C^{1 -6})]amino, bis[alquilsulfonil (C^{1 -6})]amino, W-[alquil (C^{1 -6})]-W-[carboxialquil (C^{1 -6})]amino, carboxicicloalquilamino (C^{3 -7}), carboxicicloalquil (C^3-7)-alquilamino (C^{1 -6}), formilo, alquilcarbonilo C^2-6, alquil-carboniloxi (C^2-6)alquilo (C^{1 -6}), carboxi, carboxialquilo (C^{1 -6}), alcoxicarbonilo C^2-6, alcoxicarbonil C^2-6-alquilo (C^{1 -6}), morfolinilalcoxicarbonilo (C^{1 -6}), alcoxicarbonilmetilidenilo C^2-6, un resto de profármaco o isóstero de ácido carboxílico O, como se define en el presente documento, -alquil (C^{1 -6})-O, aminocarbonilo, aminosulfonilo, alquilsulfoximinilo (C^{1 -6}) y [alquil (C^{1 -6})][W-alquil (C^{1 -6})]sulfoximinilo.

Los ejemplos típicos de sustituyentes particulares en R¹incluyen uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre fluoro, cloro, fluorometilo, fluoroisopropilo, ciano, cianoetilo, nitrometilo, metilo, etilo, isopropilo, trifluorometilo, trifluoroetilo, etenilo, hidroxi, hidroximetilo, hidroxiisopropilo, metoxi, isopropoxi, trifluoroetoxi, carboxiciclobutiloxi, metiltio, metilsulfonilo, metilsulfoniletilo, oxo, amino, aminometilo, aminoisopropilo, metilamino, dimetilamino, metoxietilamino, W-(hidroxietil)-W-(metil)amino, acetilaminometilo, metilsulfonilamino, W-metil-W-(metilsulfonil)amino, bis(metilsulfonil)amino, W-(carboxietil)-W-(metil)amino, carboxiciclopentilamino, carboxiciclopropilmetilamino, formilo, acetilo, acetoxiisopropilo, carboxi, carboximetilo, carboxietilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-butoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, metoxicarbonilmetilo, etoxicarbonilmetilo, etoxicarboniletilo, morfoliniletoxicarbonilo, etoxicarbonilmetilidenilo, metilsulfonilaminocarbonilo, acetilaminosulfonilo, metoxiaminocarbonilo, tetrazolilo, tetrazolilmetilo, hidroxioxadiazolilo, aminocarbonilo, aminosulfonilo, metilsulfoximinilo y (metil)(W-metil)sulfoximinilo.

En una realización particular, R¹está sustituido con hidroxialquilo (C^{1 -6}). En un aspecto de esa realización, R¹está sustituido con hidroxiisopropilo, especialmente 2-hidroxiprop-2-ilo.

Los valores seleccionados de R¹incluyen hidrógeno, cloro, bromo, ciano, -CO²R^d, metoxicarboniletilo, etoxicarboniletilo, hidroxibutinilo, clorofenilo, hidroxifenilo, metilsulfonilfenilo, aminometilfenilo, aminoisopropilfenilo, acetilaminometilfenilo, acetilfenilo, metoxicarbonilfenilo, aminocarbonilfenilo, aminosulfonilfenilo, acetilaminosulfonilfenilo, (metoxicarbonil)(metil)-pirrolidinilo, oxopiperidinilo, etoxicarbonilpiperidinilo, metilsulfonilpiperazinilo, morfolinilo, metilsulfonil-1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, acetil-1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, terc-butoxicarbonil-1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, metoxicarbonilmetil-1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, benzofurilo, tienilo, indolilo, pirazolilo, metilpirazolilo, dimetilpirazolilo, (metil)[W-metil-W-(metilsulfonil)amino]pirazolilo, metilindazolilo, dimetilisoxazolilo, hidroxiisopropiltiazolilo, metilimidazolilo, dimetilimidazolilo, piridinilo, fluoropiridinilo, cianopiridinilo, metilpiridinilo, (ciano)(metil)piridinilo, dimetilpiridinilo, trifluorometilpiridinilo, etenilpiridinilo, hidroxiisopropilpiridinilo, metoxipiridinilo, (metoxi)(metil)piridinilo, isopropoxipiridinilo, trifluoroetoxipiridinilo, (metil)(trifluoroetoxi)piridinilo, metilsulfonilpiridinilo, oxopiridinilo, (metil)(oxo)piridinilo, (dimetil)(oxo)piridinilo, aminopiridinilo, metilaminopiridinilo, dimetilaminopiridinilo, metoxietilaminopiridinilo, W-(hidroxietil)-W-(metil)aminopiridinilo, metilsulfonilaminopiridinilo, [bis(metilsulfonil)amino]piridinilo, carboxipiridinilo, quinolinilo, hidroxipiridazinilo, pirimidinilo, fluoroisopropilpirimidinilo, hidroxiisopropilpirimidinilo, metoxipirimidinilo, carboxiciclobutiloxipirimidinilo, metiltiopirimidinilo, metilsulfonilpirimidinilo, oxopirimidinilo, aminopirimidinilo, dimetilaminopirimidinilo, metoxietilaminopirimidinilo, W-(carboxietil)-W-(metil)aminopirimidinilo, carboxiciclopentilaminopirimidinilo, carboxiciclopropilmetilaminopirimidinilo, acetoxiisopropilpirimidinilo, etoxicarboniletilpirimidinilo, hidroxipirazinilo, hidroxiisopropilpirazinilo, pirrolidinilmetilfenilo, piperazinilmetilfenilo, piridinilpiperazinilo, carboxiciclohexilpirazolilo, carboxiciclohexilpiridinilo, fluorometilciclopropilpirimidinilo, acetilaminometilciclopropilpirimidinilo, hidroxiciclobutilpirimidinilo, carboxiciclopentilpirimidinilo, carboxiciclohexilpirimidinilo, (carboxi)(metil)ciclohexilpirimidinilo, (carboxi)(hidroxi)ciclohexilpirimidinilo, carboximetilciclohexilpirimidinilo, etoxicarbonilciclohexilpirimidinilo, (metoxicarbonil)(metil)ciclohexilpirimidinilo, (etoxicarbonil)-(metil)ciclohexilpirimidinilo, carboxiciclohexilpirazinilo, carboxiciclohexilmetilpirimidinilo, carboxiciclohexenilpiridinilo, carboxiciclohexenilpirimidinilo, etoxicarbonilciclohexenilpirimidinilo, carboxibiciclo[3.1.0]hexanilpiridinilo, carboxibiciclo[3.1.0]hexanilpirimidinilo, etoxicarbonilbiciclo[3.1.0]hexanilpirimidinilo, carboxibiciclo[4.1.0]heptanilpirimidinilo, carboxibiciclo[2.2.2]octanilpirimidinilo, pirrolidinilpiridinilo, hidroxipirrolidinilpiridinilo, hidroxitetrahidropiranilpiridinilo, piperidinilpiridinilo, acetilpiperidinilpiridinilo, (carboxi)(metil)piperidinilpiridinilo, [(carboxi)(metil)piperidinil](fluoro)piridinilo, [(carboxi)(metil)piperidinil](cloro)piridinilo, piperazinilpiridinilo, (metil)-(piperazinil)piridinilo, cianoetilpiperazinilpiridinilo, trifluoroetilpiperazinilpiridinilo, metilsulfonilpiperazinilpiridinilo, metilsulfoniletilpiperazinilpiridinilo, oxopiperazinilpiridinilo, acetilpiperazinilpiridinilo, (terc-butoxicarbonilpiperazinil)-(metil)piridinilo, carboximetilpiperazinilpiridinilo, carboxietilpiperazinilpiridinilo, etoxicarbonilmetilpiperazinilpiridinilo, etoxicarboniletilpiperazinilpiridinilo, morfolinilpiridinilo, tiomorfolinilpiridinilo, oxotiomorfolinilpiridinilo, dioxotiomorfolinilpiridinilo, oxodiazepanilpiridinilo, fluorooxetanilpirimidinilo, hidroxioxetanilpirimidinilo, hidroxiazetidinilpirimidinilo, (hidroxi)(metil)-azetidinilpirimidinilo, carboxiazetidinilpirimidinilo, (terc-butoxicarbonil)(hidroxi)-azetidinilpirimidinilo, tetrazolilazetidinilpirimidinilo, hidroxitetrahidrofuranilpirimidinilo, hidroxipirrolidinilpirimidinilo, carboxipirrolidinilpirimidinilo, (carboxi)(metil)pirrolidinilpirimidinilo, carboximetilpirrolidinilpirimidinilo, etoxicarbonilpirrolidinilpirimidinilo, fluorotetrahidropiranilpirimidinilo, hidroxitetrahidropiranilpirimidinilo, difluoropiperidinilpirimidinilo, (ciano)(metil)-piperidinilpirimidinilo, (hidroxi)(nitrometil)piperidinilpirimidinilo, (hidroxi)-(metil)piperidinilpirimidinilo, (hidroxi)(trifluorometil)piperidinilpirimidinilo, (hidroximetil)(metil)piperidinilpirimidinilo, metilsulfonilpiperidinilpirimidinilo, oxopiperidinilpirimidinilo, (formil)(metil)piperidinilpirimidinilo, carboxipiperidinilpirimidinilo, (carboxi)(fluoro)piperidinilpirimidinilo, (carboxi)(metil)piperidinilpirimidinilo, (carboxi)(etil)piperidinilpirimidinilo, (carboxi)(trifluorometil)-piperidinilpirimidinilo, (carboxi)(hidroxi)piperidinilpirimidinilo, (carboxi)-(hidroximetil)piperidinilpirimidinilo, (carboxi)(metoxi)piperidinilpirimidinilo, (amino)(carboxi)piperidinilpirimidinilo, carboximetilpiperidinilpirimidinilo, metoxicarbonilpiperidinilpirimidinilo, etoxicarbonilpiperidinilpirimidinilo, (etoxicarbonil)(fluoro)piperidinilpirimidinilo, (metoxicarbonil)(metil)piperidinilpirimidinilo, (etil)(metoxicarbonil)piperidinilpirimidinilo, (isopropil)-(metoxicarbonil)piperidinilpirimidinilo, (etoxicarbonil)(metil)piperidinilpirimidinilo, (n-butoxicarbonilXmetil)piperidinilpirimidinilo, (etoxicarbonil)(trifluorometil)piperidinilpirimidinilo, (etoxicarbonil)(hidroximetil)piperidinilpirimidinilo, (metoxi)(metoxicarbonil)piperidinilpirimidinilo, (carboxi)-(metoxicarbonil)piperidinilpirimidinilo, (metil)-(morfoliniletoxicarbonil)-piperidinilpirimidinilo, etoxicarbonilmetilpiperidinilpirimidinilo, metilsulfonilaminocarbonilpiperidinilpirimidinilo, acetilaminosulfonilpiperidinilpirimidinilo, metoxiaminocarbonilpiperidinilpirimidinilo, tetrazolilpiperidinilpirimidinilo, hidroxioxadiazolilpiperidinilpirimidinilo, aminosulfonilpiperidinilpirimidinilo, piperazinilpirimidinilo, metilsulfonilpiperazinilpirimidinilo, oxopiperazinilpirimidinilo, carboxipiperazinilpirimidinilo, carboxietilpiperazinilpirimidinilo, terc-butoxicarbonilpiperazinilpirimidinilo, tetrazolilmetilpiperazinilpirimidinilo, trioxohexahidro-[1,2,5]tiadiazolo[2,3-a]pirazinilo, morfolinilpirimidinilo, dimetilmorfolinilpirimidinilo, hidroximetilmorfolinilpirimidinilo, carboximorfolinilpirimidinilo, (carboxi)(metil)morfolinilpirimidinilo, carboximetilmorfolinilpirimidinilo, tiomorfolinilpirimidinilo, dioxotiomorfolinilpirimidinilo, carboxiazepanilpirimidinilo, carboxioxazepanilpirimidinilo, oxodiazepanilpirimidinilo, (oxodiazepanil)(trifluorometil)pirimidinilo, (oxodiazepanil)(metoxi)pirimidinilo, (metil)(oxo)diazepanilpirimidinilo, dioxotiadiazepanilpirimidinilo, hidroxioxetanilpirazinilo, (carboxi)(metil)piperidinilpirazinilo, (etoxicarbonil)(metil)piperidinilpirazinilo, morfolinilmetiltienilo, morfoliniletilpirazolilo, carboxi-3-azabiciclo-[3.1.0]hexanilpiridinilo, carboxi-3-azabiciclo[3.1.0]hexanilpiridazinilo, carboxi-3-azabiciclo[3.1.0]hexanilpirimidinilo, (carboxi)(metil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexanil-pirimidinilo, metoxicarbonil-3-azabiciclo[3.1.0]hexanilpirimidinilo, etoxicarbonil-3-azabiciclo[3.1.0]hexanilpirimidinilo, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptanilpirimidinilo, carboxi-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptanilpirimidinilo, carboxi-3-azabiciclo[3.1.1]-heptanilpirimidinilo, carboxi-3-azabiciclo[4.1.0]heptanilpiridinilo, carboxi-3-azabiciclo[4.1.0]heptanilpirimidinilo, metoxicarbonil-3-azabiciclo[4.1.0]heptanil-pirimidinilo, etoxicarbonil-3-azabiciclo[4.1.0]heptanilpirimidinilo, (hidroxi)(metil)-(oxo)-2-oxabiciclo[2.2.2]octanilpirimidinilo, carboxi-3-azabiciclo[3.2.1]octanil-pirimidinilo, metoxicarbonil-3-azabiciclo[3.2.1]octanilpirimidinilo, oxo-8-azabiciclo-[3.2.1]octanilpirimidinilo, etoxicarbonilmetilidenil-8-azabiciclo[3.2.1]octanil-pirimidinilo, 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octanilpirimidinilo, oxo-3,6-diazabiciclo[3.2.2]-nonanilpirimidinilo, carboxi-3-oxa-7-azabiciclo[3.3.1]nonanilpirimidinilo, carboxi-5-azaespiro[2.3]hexanilpirimidinilo, (carboxi)(metil)-5-azaespiro[2.3]hexanilpirimidinilo, carboxi-5-azaespiro[2.4]heptanilpirimidinilo, carboxi-2-azaespiro[3.3]heptanil-pirimidinilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptanilpirimidinilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.4]octanilpirimidinilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.5]nonanilpirimidinilo, 2-oxa-7-azaespiro[3.5]nonanilpirimidinilo y (dioxo)(metil)-2,4,8-triazaespiro[4.5]decanilpirimidinilo.

Normalmente, R2 representa hidrógeno, halógeno, trifluorometilo o -ORa; o R2 representa alquilo C^1-6opcionalmente sustituido.

Los ejemplos típicos de sustituyentes opcionales en R2 incluyen alcoxicarbonilo C²-⁶.

Los ejemplos típicos de sustituyentes particulares en R2 incluyen etoxicarbonilo.

En una primera realización, R2 representa hidrógeno. En una segunda realización, R2 representa halógeno. En un aspecto de esa realización, R2 representa flúor. En otro aspecto de esa realización, R2 representa cloro. En una tercera realización, R2 representa trifluorometilo. En una cuarta realización, R2 representa -ORa. En una quinta realización, R2 representa alquilo C^1-6opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, R2 representa metilo no sustituido. En otro aspecto de esa realización, R2 representa etilo no sustituido. En un aspecto adicional de esa realización, R2 representa metilo monosustituido o etilo monosustituido.

Los valores típicos de R2 incluyen hidrógeno, fluoro, cloro, trifluorometilo, -ORa, metilo y etoxicarboniletilo.

En una realización particular, R3 representa hidrógeno.

De manera adecuada, R4 representa hidrógeno o metilo.

En una primera realización, R4 representa hidrógeno. En una segunda realización, R4 representa alquilo C¹-⁶, especialmente metilo.

De manera adecuada, R5 representa hidrógeno, metilo o etilo.

En una primera realización, R5 representa hidrógeno. En una segunda realización, R5 representa alquilo C¹-⁶, especialmente metilo o etilo. En un aspecto de esa realización, R⁵representa metilo. En otro aspecto de esa realización, R⁵representa etilo.

Los ejemplos típicos de sustituyentes adecuados en R^a, R^b, R^c, R^do R^e, o en el resto heterocíclico -NR^bR^c, incluyen halógeno, alquilo C^{1 -6}, alcoxi C^{1 -6}, difluorometoxi, trifluorometoxi, alcoxi C^1-6-alquilo (C^{1 -6}), alquiltio C^{1 -6}, alquilsulfinilo C^{1 -6}, alquilsulfonilo C^{1 -6}, hidroxi, hidroxialquilo (C^{1 -6}), aminoalquilo (C^{1 -6}), ciano, trifluorometilo, oxo, alquilcarbonilo C^2-6, carboxi, alcoxicarbonilo C^2-6, alquilcarboniloxi C^2-6, amino, alquilamino C^{1 -6}, dialquilamino (C^{1 -6}), fenilamino, piridinilamino, alquilcarbonilamino C^2-6, alquilcarbonilamino C^2-6-alquilo (C^{1 -6}), alcoxicarbonilamino C^2-6, alquilsulfonilamino C^{1 -6}, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C^1-6y dialquilaminocarbonilo (C^{1 -6}).

Los ejemplos típicos de sustituyentes específicos en R^a, R^b, R^c, R^do R^e, o en el resto heterocíclico -NR^bR^c, incluyen flúor, cloro, bromo, metilo, etilo, isopropilo, metoxi, isopropoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, metoximetilo, metiltio, etiltio, metilsulfinilo, metilsulfonilo, hidroxi, hidroximetilo, hidroxietilo, aminometilo, ciano, trifluorometilo, oxo, acetilo, carboxi, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, ferc-butoxicarbonilo, acetoxi, amino, metilamino, etilamino, dimetilamino, fenilamino, piridinilamino, acetilamino, ferc-butoxicarbonilamino, acetilaminometilo, metilsulfonilamino, aminocarbonilo, metilaminocarbonilo y dimetilaminocarbonilo.

De manera adecuada, R^arepresenta alquilo C^{1 -6}, aril-alquilo (C^{1 -6}) o heteroaril-alquilo (C^{1 -6}), cualquiera de los grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.

Los valores seleccionados de R^aincluyen metilo, etilo, bencilo e isoindolilpropilo, cualquiera de los grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.

Los ejemplos seleccionados de sustituyentes adecuados en R^aincluyen alcoxi C^1-6y oxo.

Los ejemplos seleccionados de sustituyentes específicos en R^aincluyen metoxi y oxo.

En una realización, R^arepresenta alquilo C^1-6opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, R^arepresenta idealmente alquilo C^1-6no sustituido, especialmente metilo. En otro aspecto de esa realización, R^arepresenta idealmente alquilo C^1-6sustituido, por ejemplo, metoxietilo. En otra realización, R^arepresenta arilo opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, R^arepresenta arilo no sustituido, especialmente fenilo. En otro aspecto de esa realización, R^arepresenta arilo monosustituido, especialmente metilfenilo. En otra realización, R^arepresenta aril-alquilo (C^{1 -6}) opcionalmente sustituido, idealmente aril-alquilo (C^{1 -6}) no sustituido, especialmente bencilo. En una realización adicional, R^arepresenta heteroarilo opcionalmente sustituido. En una realización adicional, R^arepresenta heteroaril-alquilo (C^{1 -6}) opcionalmente sustituido, por ejemplo, dioxoisoindolilpropilo.

Los valores específicos de R^aincluyen metilo, metoxietilo, bencilo y dioxoisoindolilpropilo.

En un aspecto particular, Rb representa hidrógeno o trifluorometilo; o alquilo C^{1 -6}, cicloalquilo C^{3 -7}, cicloalquil C^3-7-alquilo C^{1 -6}, arilo, aril-alquilo (C^{1 -6}), heterocicloalquilo C^{3 -7}, heterocicloalquil C^3-7-alquilo (C^{1 -6}), heteroarilo o heteroarilalquilo (C^{1 -6}), cualquiera de los grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.

Los valores seleccionados de R^bincluyen hidrógeno; o alquilo C^{1 -6}, aril-alquilo (C^{1 -6}), heterocicloalquilo C^3-7o heterocicloalquil C^3-7-alquilo (C^{1 -6}), cualquiera de los grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.

Los valores típicos de R^bincluyen hidrógeno y alquilo C^{1 -6}.

De manera ilustrativa, Rb representa hidrógeno o trifluorometilo; o metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, 2-metilpropilo, ferc-butilo, pentilo, hexilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, fenilo, bencilo, feniletilo, azetidinilo, tetrahidrofurilo, tetrahidrotienilo, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, morfolinilo, azetidinilmetilo, tetrahidrofurilmetilo, pirrolidinilmetilo, pirrolidiniletilo, pirrolidinilpropilo, tiazolidinilmetilo, imidazolidiniletilo, piperidinilmetilo, piperidiniletilo, tetrahidroquinolinilmetilo, piperazinilpropilo, morfolinilmetilo, morfoliniletilo, morfolinilpropilo, piridinilo, indolilmetilo, pirazolilmetilo, pirazoliletilo, imidazolilmetilo, imidazoliletilo, bencimidazolilmetilo, triazolilmetilo, piridinilmetilo o piridiniletilo, cualquiera de los grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.

Los valores representativos de R^bincluyen hidrógeno; o metilo, etilo, n-propilo, bencilo, pirrolidinilo o morfolinilpropilo, cualquiera de los grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.

Los ejemplos seleccionados de sustituyentes adecuados en R^bincluyen alcoxi C^{1 -6}, alquiltio C^{1 -6}, alquilsulfinilo C^{1 -6}, alquilsulfonilo C^{1 -6}, hidroxi, ciano, alcoxicarbonilo C^2-6, dialquilamino (C^{1 -6}) y alcoxicarbonilamino C^2-6.

Los ejemplos seleccionados de sustituyentes específicos en R^bincluyen metoxi, metiltio, metilsulfinilo, metilsulfonilo, hidroxi, ciano, ferc-butoxicarbonilo, dimetilamino y ferc-butoxicarbonilamino.

Los valores específicos de R^bincluyen hidrógeno, metilo, metoxietilo, metiltioetilo, metilsulfiniletilo, metilsulfoniletilo, hidroxietilo, cianoetilo, dimetilaminoetilo, terc-butoxicarbonilaminoetilo, dihidroxipropilo, bencilo, pirrolidinilo, terc-butoxicarbonilpirrolidinilo y morfolinilpropilo.

En una realización, R^brepresenta hidrógeno. En otra realización, R^brepresenta alquilo C^{1 -6}, especialmente metilo. Los valores seleccionados de R^cincluyen hidrógeno; o alquilo C^{1 -6}, cicloalquilo C^3-7o heterocicloalquilo C^{3 -7}, cualquiera de los grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.

En un aspecto particular, R^crepresenta hidrógeno, alquilo C^1-6o cicloalquilo C^{3 -7}.

Los valores representativos de R^cincluyen hidrógeno; o metilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, tetrahidropiranilo y piperidinilo, cualquiera de los grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.

Los ejemplos seleccionados de sustituyentes adecuados en R^cincluyen alquilcarbonilo C^2-6y alcoxicarbonilo C^2-6. Los ejemplos seleccionados de sustituyentes específicos en R^cincluyen acetilo y terc-butoxicarbonilo.

Los valores específicos de R^cincluyen hidrógeno, metilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, tetrahidropiranilo, acetilpiperidinilo y terc-butoxicarbonilpiperidinilo.

De manera adecuada, R^crepresenta hidrógeno o alquilo C^{1 -6}. En una realización, R^ces hidrógeno. En otra realización, R^crepresenta alquilo C^{1 -6}, especialmente metilo o etilo, en particular metilo. En una realización adicional, R^crepresenta cicloalquilo C^{3 -7}, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.

Como alternativa, el resto -NR^bR^cpuede representar adecuadamente azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, oxazolidin-3-ilo, isoxazolidin-2-ilo, tiazolidin-3-ilo, isotiazolidin-2-ilo, piperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, piperazin-1-ilo, homopiperidin-1-ilo, homomorfolin-4-ilo u homopiperazin-1-ilo, cualquiera de los grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.

Los ejemplos seleccionados de sustituyentes adecuados en el resto heterocíclico -NR^bR^cincluyen alquilo C^{1 -6}, alquilsulfonilo C^{1 -6}, hidroxi, hidroxialquilo (C^{1 -6}), aminoalquilo (C^{1 -6}), ciano, oxo, alquilcarbonilo C^2-6, carboxi, alcoxicarbonilo C^2-6, amino, alquilcarbonilamino C^2-6, alquilcarbonilamino C^2-6-alquilo (C^{1 -6}), alcoxicarbonilamino C^2-6, alquilsulfonilamino C^1-6y aminocarbonilo.

Los ejemplos seleccionados de sustituyentes específicos en el resto heterocíclico -NR^bR^cincluyen metilo, metilsulfonilo, hidroxi, hidroximetilo, aminometilo, ciano, oxo, acetilo, carboxi, etoxicarbonilo, amino, acetilamino, acetilaminometilo, terc-butoxicarbonilamino, metilsulfonilamino y aminocarbonilo.

Los valores específicos del resto -NR^bR^cincluyen azetidin-1-ilo, hidroxiazetidin-1-ilo, hidroximetilazetidin-1-ilo, (hidroxi)(hidroximetil)azetidin-1-ilo, aminometilazetidin-1-ilo, cianoazetidin-1-ilo, carboxiazetidin-1-ilo, aminoazetidin-1-ilo, aminocarbonilazetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, aminometilpirrolidin-1-ilo, oxopirrolidin-1-ilo, acetilaminometilpirrolidin-1-ilo, terc-butoxicarbonilaminopirrolidin-1-ilo, oxooxazolidin-3-ilo, hidroxiisoxazolidin-2-ilo, tiazolidin-3-ilo, oxotiazolidin-3-ilo, dioxoisotiazolidin-2-ilo, piperidin-1-ilo, hidroxipiperidin-1-ilo, hidroximetilpiperidin-1-ilo, aminopiperidin-1-ilo, acetilaminopiperidin-1-ilo, terc-butoxicarbonilaminopiperidin-1-ilo, metilsulfonilaminopiperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, piperazin-1-ilo, metilpiperazin-1-ilo, metilsulfonilpiperazin-1-ilo, oxopiperazin-1-ilo, acetilpiperazin-1-ilo, etoxicarbonilpiperazin-1-ilo y oxohomopiperazin-1-ilo.

De manera adecuada, R^drepresenta hidrógeno; o alquilo C^{1 -6}, arilo o heteroarilo, cualquiera de los grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.

Los ejemplos seleccionados de valores adecuados para R^dincluyen hidrógeno, metilo, etilo, isopropilo, 2-metilpropilo, terc-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, fenilo, tiazolidinilo, tienilo, imidazolilo y tiazolilo, cualquiera de los grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.

Los ejemplos seleccionados de sustituyentes adecuados en R^dincluyen halógeno, alquilo C^{1 -6}, alcoxi C^{1 -6}, oxo, alquilcarboniloxi C^2-6y dialquilamino (C^{1 -6}).

Los ejemplos seleccionados de sustituyentes particulares en R^dincluyen flúor, metilo, metoxi, oxo, acetoxi y dimetilamino.

En una realización, R^drepresenta hidrógeno. En otra realización, R^drepresenta alquilo C^1-6opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, R^drepresenta idealmente alquilo C^1-6no sustituido, por ejemplo, metilo, etilo, isopropilo, 2-metilpropilo o terc-butilo, especialmente metilo. En otro aspecto de esa realización, R^drepresenta idealmente alquilo C^1-6sustituido, por ejemplo, metilo sustituido o etilo sustituido, incluyendo acetoximetilo, dimetilaminometilo y trifluoroetilo. En otra realización, R^drepresenta arilo opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, R^drepresenta arilo no sustituido, especialmente fenilo. En otro aspecto de esa realización, R^drepresenta arilo monosustituido, especialmente metilfenilo. En un aspecto adicional de esa realización, R^drepresenta arilo disustituido, por ejemplo, dimetoxifenilo. En una realización adicional, R^drepresenta heteroarilo opcionalmente sustituido, por ejemplo, tienilo, clorotienilo, metiltienilo, metilimidazolilo o tiazolilo. En otra realización, R^drepresenta cicloalquilo C^3-7opcionalmente sustituido, por ejemplo, ciclopropilo o ciclobutilo. En una realización adicional, R^drepresenta heterocicloalquilo C^3-7opcionalmente sustituido, por ejemplo, tiazolidinilo u oxotiazolidinilo.

Los ejemplos seleccionados de valores específicos para R^dincluyen hidrógeno, metilo, acetoximetilo, dimetilaminometilo, etilo, trifluoroetilo, isopropilo, 2-metilpropilo, terc-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, fenilo, dimetoxifenilo, tiazolidinilo, oxotiazolidinilo, tienilo, clorotienilo, metiltienilo, metilimidazolilo y tiazolilo.

De manera adecuada, R^erepresenta arilo o alquilo C^{1 -6}, cualquiera de los grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.

Los ejemplos seleccionados de sustituyentes adecuados en R^eincluyen alquilo C^{1 -6}, especialmente metilo.

En una realización, R^erepresenta alquilo C^1-6opcionalmente sustituido, idealmente alquilo C^1-6no sustituido, por ejemplo, metilo o propilo, especialmente metilo. En otra realización, R^erepresenta arilo opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, R^erepresenta arilo no sustituido, especialmente fenilo. En otro aspecto de esa realización, R^erepresenta arilo monosustituido, especialmente metilfenilo. En una realización adicional, R^erepresenta heteroarilo opcionalmente sustituido.

Los valores seleccionados de R^eincluyen metilo, propilo y metilfenilo.

Una subclase de compuestos de acuerdo con la divulgación está representada por los compuestos de fórmula (IIA) y W-óxidos de los mismos, y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, y derivados de glucurónido de los mismos, y cocristales de los mismos:

en la que

R¹¹representa hidrógeno o halógeno; o R¹¹representa alquilo C^{1 -6}, alquinilo C^2-6, arilo, heterocicloalquilo C^{3 -7}, heterocicloalquenilo C^{3 -7}, heteroarilo, heterocicloalquil (C^3-7)-alquil (C^{1 -6})-aril-, heteroaril-heterocicloalquilo (C^{3 -7})-, cicloalquil (C^3-7)-heteroaril-, cicloalquil (C^3-7)-alquil (C^{1 -6})-heteroaril-, cicloalquenil (C^4-7)-heteroaril-, bicicloalquil (C^4-g)-heteroaril-, heterocicloalquil (C^3-7)-heteroaril-, heterocicloalquil (C^3-7)-alquil (C^{1 -6})-heteroaril-, heterocicloalquenil (C^3-7)-heteroaril-, heterobicicloalquil (C^4-9)-heteroaril- o espiroheterocicloalquil (C^4-9)-heteroaril-, cualquiera de los grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes;

R¹²representa hidrógeno, halógeno, trifluorometilo o alquilo C^1-6opcionalmente sustituido;

R¹⁵y R¹⁶representan independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, alquilo C^{1 -6}, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi C^{1 -6}, difluorometoxi, trifluorometoxi, alquiltio C^{1 -6}, alquilsulfinilo C^{1 -6}, alquilsulfonilo C^{1 -6}, amino, alquilamino C^{1 -6}, dialquilamino (C^{1 -6}), arilamino, alquilcarbonilamino C^2-6, alquilsulfonilamino C^{1 -6}, formilo, alquilcarbonilo C^2-6, cicloalquilcarbonilo C^3-6, heterocicloalquilcarbonilo C^3-6, carboxi, alcoxicarbonilo C^2-6, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C^{1 -6}, dialquilaminocarbonilo (C^{1 -6}), aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C^1-6o dialquilaminosulfonilo (C^{1 -6}); y

E, Q y Z son como se han definido anteriormente.

A continuación, se exponen realizaciones y aspectos adicionales de los compuestos de fórmula (IIA) desvelados en el presente documento.

Los ejemplos de sustituyentes opcionales que pueden estar presentes en R¹¹incluyen uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, haloalquilo (C^{1 -6}), ciano, cianoalquilo (C^{1 -6}), nitro, nitroalquilo (C^1-6), alquilo C^{1 -6}, difluorometilo, trifluorometilo, difluoroetilo, trifluoroetilo, alquenilo C^2-6, hidroxi, hidroxialquilo (C^{1 -6}), alcoxi C^{1 -6}, difluorometoxi, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, carboxicicloalquiloxi (C^{3 -7}), alquilenodioxi C^{1 -3}, alcoxi C^1-6-alquilo (C^1- ⁶), alquiltio C^{i -6}, alquilsulfinilo C^{i -6}, alquilsulfonilo C^{i -6}, alquilsulfonil (C^{i -6})-alquilo (C ^{i -6}), oxo, amino, aminoalquilo (C^{i -6}), alquilamino C^{i -6}, dialquilamino (C ^{i -6}), hidroxialquilamino (C ^{i -6}), alcoxiamino C^{i -6}, alcoxi (C^{i -6})-alquilamino (C^{i -6}), [alcoxi (C ^{i -6})](hidroxi)alquilamino (C^{i -6}), [alquiltio (C ^{i -6})](hidroxi)alquilamino (C ^{i -6}), N-[alquil (C^{i -6})]-N-[hidroxialquil (C^{i -6})]amino, dialquilamino (C^{i -6})-alquilamino (C ^{i -6}), N-[dialquil (C ^{i -6})aminoalquil (C ^{i -6})]-N-[hidroxialquil(C^{i -6})]amino, hidroxialquil (C ^{i -6})-cicloalquilamino (C^{3 -7}), (hidroxi)[cicloalquil (C^3-7)-alquil (C^{i -6})]amino, heterocicloalquil (C^{3 -7})-alquilamino (C^{i -6}), oxoheterocicloalquil (C^3-7)-alquilamino (C^{i -6}), alquilheteroarilamino (C^{i -6}), heteroaril-alquilamino (C ^{i -6}), alquilheteroaril (C ^{i -6})-alquilamino (C^{i -6}), alquilcarbonilamino C^2-6, N-[alquil (C ^{i -6})]-N-[alquilcarbonil (C^2-6)]amino, alquilcarbonilamino (C^2-6)-alquilo(C^{i - 6}), alquenilcarbonilamino C^3-6, bis[alquenilcarbonil (C^3-6)]amino, N-[alquil (C^{i -6})]-N-[cicloalquilcarbonil (C^3-7)]amino, alcoxicarbonilamino C^2-6, alcoxicarbonil C^2-6-alquilamino (C^{i -6}), alquilaminocarbonilamino C ^{i -6}, alquilsulfonilamino C^{i -6}, N-[alquil (C^{i -6})]-N-[alquilsulfonil (C^{i -6})]amino, bis[alquilsulfonil (C^{i -6})]amino, N-[alquil (C ^{i -6})]-N-[carboxialquil (C^{i -6})]amino, carboxi-cicloalquilamino (C^{3 -7}), carboxi-cicloalquil (C^3-7)-alquilamino (C^{i -6}), formilo, alquilcarbonilo C^2-6, cicloalquilcarbonilo (C^{3 -7}), fenilcarbonilo, alquilcarboniloxi (C^2-6)-alquilo (C^{i -6}), carboxi, carboxialquilo (C ^{i -6}), alcoxicarbonilo C^2-6, alcoxicarbonil C^2-6-alquilo (C ^{i -6}), morfolinilalcoxicarbonilo (C ^{i -6}) , alcoxicarbonilmetilidenilo C^2-6, un resto de profármaco o isóstero de ácido carboxílico O, como se define en el presente documento, -alquil (C^{i -6})-O, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C ^{i -6}, hidroxialquilaminocarbonilo (C^{i -6}), dialquilaminocarbonilo (C^{i -6}), aminocarbonilalquilo (C^{i -6}), aminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo (C^{i -6}), alquilsulfoximinilo (C ^{i -6})y [alquil (C^{i -6})][N-alquil (C ^{i -6})]-sulfoximinilo.

Los ejemplos de sustituyentes particulares en R¹¹incluyen flúor, cloro, bromo, fluorometilo, fluoroisopropilo, ciano, cianoetilo, nitro, nitrometilo, metilo, etilo, isopropilo, isobutilo, tere-butilo, difluorometilo, trifluorometilo, difluoroetilo, trifluoroetilo, etenilo, hidroxi, hidroximetilo, hidroxiisopropilo, metoxi, isopropoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, carboxiciclobutiloxi, metilenodioxi, etilendioxi, metoximetilo, metoxietilo, metiltio, metilsulfinilo, metilsulfonilo, metilsulfoniletilo, oxo, amino, aminometilo, aminoisopropilo, metilamino, etilamino, dimetilamino, hidroxietilamino, hidroxipropilamino, (hidroxi)(metil)propilamino, metoxiamino, metoxietilamino, (hidroxi)-(metoxi)(metil)propilamino, (hidroxi) (metiltio) butilamino, N-(hidroxietil)-N-(metil)amino, dimetilaminoetilamino, (dimetilamino)(metil)propilamino, N-(dimetilaminoetil)-N-(hidroxietil)amino, hidroximetilciclopentilamino, hidroxiciclobutilmetilamino, (ciclopropil)(hidroxi)propilamino, morfoliniletilamino, oxopirrolidinilmetilamino, etiloxadiazolilamino, metiltiadiazolilamino, tiazolilmetilamino, tiazoliletilamino, pirimidinilmetilamino, metilpirazolilmetilamino, acetilamino, N-acetil-N-metilamino, N-isopropilcarbonil-N-metilamino, acetilaminometilo, etenilcarbonilamino, bis(etenilcarbonil)amino, N-ciclopropilcarbonil-N-metilamino, metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, tere-butoxicarbonilamino, metoxicarboniletilamino, etilaminocarbonilamino, butilaminocarbonilamino, metilsulfonilamino, N-metil-N-(metilsulfonil)amino, bis(metilsulfonil)amino, N-(carboximetil)-N-metilamino, N-(carboxietil)-N-metilamino, carboxiciclopentilamino, carboxiciclopropilmetilamino, formilo, acetilo, isopropilcarbonilo, ciclobutilcarbonilo, fenilcarbonilo, acetoxiisopropilo, carboxi, carboximetilo, carboxietilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-butoxicarbonilo, tere-butoxicarbonilo, metoxicarbonilmetilo, etoxicarbonilmetilo, etoxicarboniletilo, morfoliniletoxicarbonilo, etoxicarbonilmetilidenilo, metilsulfonilaminocarbonilo, acetilaminosulfonilo, metoxiaminocarbonilo, tetrazolilo, tetrazolilmetilo, hidroxioxadiazolilo, aminocarbonilo, metilaminocarbonilo, hidroxietilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, aminocarbonilmetilo, aminosulfonilo, metilaminosulfonilo, dimetilaminosulfonilo, metilsulfoximinilo y (metil)(N-metil)sulfoximinilo.

En general, R¹¹representa alquilo C^{i -6}, alquinilo C^2-6, arilo, heterocicloalquilo C^{3 -7}, heterocicloalquenilo C^{3 -7}, heteroarilo, heterocicloalquil (C^3-7)-alquil (C ^{i -6})-aril-, heteroaril-heterocicloalquil (C^{3 -7})-, cicloalquil (C^3-7)-heteroaril-, cicloalquil (C^3-7) -alquilheteroaril (C^{i -6})-, cicloalquenil (C^4-7)-heteroaril-, bicicloalquil (C^4-9)-heteroaril-, heterocicloalquil (C^3-7)-heteroaril-, heterocicloalquil (C^3-7)-alquil (C^{i -6})-heteroaril-, heterocicloalquenil (C^3-7)-heteroaril-, heterobicicloalquilheteroaril (C^4-9)- o espiroheterocicloalquil (C^4-9)-heteroaril-, cualquiera de los grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.

En una primera realización, R¹¹representa hidrógeno.

En una segunda realización, R¹¹representa halógeno. En un aspecto de esa realización, R¹¹representa bromo. En otro aspecto de esa realización, R¹¹representa cloro.

En una tercera realización, R¹¹representa alquilo C^{i -6}opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, R¹¹representa etilo opcionalmente sustituido.

En una cuarta realización, R¹¹representa alquinilo C^2-6opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, R¹¹representa butinilo opcionalmente sustituido.

En una quinta realización, R¹¹representa arilo opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, R¹¹representa fenilo opcionalmente sustituido.

En una sexta realización, R¹¹representa heterocicloalquilo C^3-7opcionalmente sustituido.

En una séptima realización, R¹¹representa heterocicloalquenilo C^3-7opcionalmente sustituido.

En una octava realización, R¹¹representa heteroarilo opcionalmente sustituido. En aspectos seleccionados de esa realización, R¹¹representa benzofurilo, tienilo, indolilo, pirazolilo, indazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, quinolinilo, piridazinilo, pirimidinilo o pirazinilo, cualquiera de los grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.

En una novena realización, R¹¹representa heterocicloalquil (C^3-7)-alquil (C^{1 -6})-aril- opcionalmente sustituido. En un primer aspecto de esa realización, R¹¹representa pirrolidinilmetilfenil- opcionalmente sustituido. En un segundo aspecto de esa realización, R¹¹representa piperazinilmetilfenil- opcionalmente sustituido.

En una décima realización, R¹¹representa heteroaril-heterocicloalquil (C^{3 -7})- opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, R¹¹representa piridinilpiperazinil- opcionalmente sustituido.

En una decimoprimera realización, R¹¹representa cicloalquil (C^3-7)-heteroaril- opcionalmente sustituido. En un primer aspecto de esa realización, R¹¹representa ciclohexilpirazolil- opcionalmente sustituido. En un segundo aspecto de esa realización, R¹¹representa ciclohexilpiridinil- opcionalmente sustituido. En un tercer aspecto de esa realización, R¹¹representa ciclopropilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un cuarto aspecto de esa realización, R¹¹representa ciclobutilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un quinto aspecto de esa realización, R¹¹representa ciclopentilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un sexto aspecto de esa realización, R¹¹representa ciclohexilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un séptimo aspecto de esa realización, R¹¹representa ciclohexilpirazinil- opcionalmente sustituido.

En una decimosegunda realización, R¹¹representa cicloalquenil (C^4-7)-heteroaril- opcionalmente sustituido.

En una decimotercera realización, R¹¹representa heterocicloalquil (C^3-7)-heteroaril- opcionalmente sustituido. En un primer aspecto de esa realización, R¹¹representa pirrolidinilpiridinil- opcionalmente sustituido. En un segundo aspecto de esa realización, R¹¹representa tetrahidropiranilpiridinil- opcionalmente sustituido. En un tercer aspecto de esa realización, R¹¹representa piperidinilpiridinil- opcionalmente sustituido. En un cuarto aspecto de esa realización, R¹¹representa piperazinilpiridinil- opcionalmente sustituido. En un quinto aspecto de esa realización, R¹¹representa morfolinilpiridinil- opcionalmente sustituido. En un sexto aspecto de esa realización, R¹¹representa tiomorfolinilpiridinilopcionalmente sustituido. En un séptimo aspecto de esa realización, R¹¹representa diazepanilpiridinil- opcionalmente sustituido. En un octavo aspecto de esa realización, R¹¹representa oxetanilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un noveno aspecto de esa realización, R¹¹representa azetidinilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un décimo aspecto de esa realización, R¹¹representa tetrahidrofuranil-pirimidinil- opcionalmente sustituido. En un decimoprimer aspecto de esa realización, R¹¹representa pirrolidinilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un decimosegundo aspecto de esa realización, R¹¹representa tetrahidropiranilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un decimotercer aspecto de esa realización, R¹¹representa piperidinilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un decimocuarto aspecto de esa realización, R¹¹representa piperazinilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un decimoquinto aspecto de esa realización, R¹¹representa morfolinilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un decimosexto aspecto de esa realización, R¹¹representa tiomorfolinilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un decimoséptimo aspecto de esa realización, R¹¹representa azepanilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un decimoctavo aspecto de esa realización, R¹¹representa oxazepanilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un decimonoveno aspecto de esa realización, R¹¹representa diazepanilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un vigésimo aspecto de esa realización, R¹¹representa tiadiazepanilpirimidinil- opcionalmente sustituido. En un vigesimoprimer aspecto de esa realización, R¹¹representa oxetanilo pirazinil- opcionalmente sustituido. En un vigesimosegundo aspecto de esa realización, R¹¹representa piperidinilpirazinil- opcionalmente sustituido.

En una decimocuarta realización, R¹¹representa heterocicloalquil (C^3-7)-alquil (C^{1 -6})-heteroaril- opcionalmente sustituido. En un primer aspecto de esa realización, R¹¹representa morfolinilmetiltienil- opcionalmente sustituido. En un segundo aspecto de esa realización, R¹¹representa morfoliniletilpirazolil- opcionalmente sustituido.

En una decimoquinta realización, R¹¹representa heterocicloalquenil (C^3-7)-heteroaril- opcionalmente sustituido.

En una decimosexta realización, R¹¹representa heterobicicloalquil (C^4-9)-heteroaril- opcionalmente sustituido.

En una decimoséptima realización, R¹¹representa espiroheterocicloalquil (C^4-9)-heteroaril- opcionalmente sustituido.

En una decimoctava realización, R¹¹representa cicloalquil (C^3-7)-alquil (C^{1 -6})-heteroaril- opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, R¹¹representa ciclohexilmetilpirimidinil- opcionalmente sustituido.

En una decimonovena realización, R¹¹representa bicicloalquil (C^4-9)-heteroaril- opcionalmente sustituido.

Acertadamente, R¹¹representa hidrógeno, cloro o bromo; o R¹¹representa etilo, butinilo, fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, benzofurilo, tienilo, indolilo, pirazolilo, indazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, quinolinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirrolidinilmetilfenilo, piperazinilmetilfenilo, piridinilpiperazinilo, ciclohexilpirazolilo, ciclohexilpiridinilo, ciclopropilpirimidinilo, ciclobutilpirimidinilo, ciclopentilpirimidinilo, ciclohexilpirimidinilo, ciclohexilpirazinilo, ciclohexilmetilpirimidinilo, ciclohexenilpiridinilo, ciclohexenilpirimidinilo, biciclo[3.1.0]hexanilpiridinilo, biciclo[3.1.0]hexanilpirimidinilo, biciclo[4.1.0]heptanilpirimidinilo, bicido[2.2.2]-octanilpirimidinilo, pirrolidinilpiridinilo, tetrahidropiranilpiridinilo, piperidinilpiridinilo, piperazinilpiridinilo, morfolinilpiridinilo, tiomorfolinilpiridinilo, diazepanilpiridinilo, oxetanilpirimidinilo, azetidinilpirimidinilo, tetrahidrofuranilpirimidinilo, pirrolidinilpirimidinilo, tetrah idropiranilpirimidinilo, piperidinilpirimidinilo, piperazinilpirimidinilo, hexahidro[1,2,5]tiadiazolo[2,3-a]pirazinilpirimidinilo, morfolinilpirimidinilo, tiomorfolinilpirimidinilo, azepanilpirimidinilo, oxazepanilpirimidinilo, diazepanilpirimidinilo, tiadiazepanilpirimidinilo, oxetanilpirazinilo, piperidinilpirazinilo, morfolinilmetiltienilo, morfoliniletilpirazolilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilpiridinilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilpiridazinilo, 3-azabiciclo-[3.1.0]hexanilpirimidinilo, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptanilpirimidinilo, 3-azabiciclo-[3.1.1]heptanilpirimidinilo, 3-azabiciclo[4.1.0]heptanilpiridinilo, 3-azabiciclo[4.1.0]-heptanilpirimidinilo, 2-oxabiciclo[2.2.2]octanilpirimidinilo, 3-azabiciclo[3.2.1]octanilpirimidinilo, 8-azabiciclo[3.2.1]octanilpirimidinilo, 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octanilpirimidinilo, 3,6-diazabiciclo[3.2.2]nonanilpirimidinilo, 3-oxa-7-azabiciclo[3.3.1]-nonanilpirimidinilo, 5-azaespiro[2.3]hexanilpirimidinilo, 5-azaespiro[2.4]heptanilpirimidinilo, 2-azaespiro[3.3]heptanilpirimidinilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptanilpirimidinilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.4]octanilpirimidinilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.5]nonanilpirimidinilo, 2-oxa-7-azaespiro[3.5]nonanilpirimidinilo o 2,4,8-triazaespiro[4.5]decanilpirimidinilo, cualquiera de los grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.

Los ejemplos típicos de sustituyentes opcionales en R¹¹incluyen uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, haloalquilo (C^{1 -6}), ciano, cianoalquilo (C^{1 -6}), nitroalquilo (C^{1 -6}), alquilo C^{1 -6}, trifluorometilo, trifluoroetilo, alquenilo C^2-6, hidroxi, hidroxialquilo (C^{1 -6}), alcoxi C^{1 -6}, trifluoroetoxi, carboxicicloalquiloxi (C^{3 -7}), alquiltio C^{1 -6}, alquilsulfonilo C^{1 -6}, alquilsulfonil (C^{1 -e})-alquilo (C^{1 -6}), oxo, amino, aminoalquilo (C^{1 -6}), alquilamino C^{1 -6}, dialquilamino (C^{1 -6}), alcoxi (C^{1 -6})-alquilamino (C^{1 -6}), W-[alquil (C^{1 -6})]-W-[hidroxialquil (C^{1 -6})]amino, alquilcarbonilamino (C^2-6)-alquilo(C^{1 -6}), alquilsulfonilamino C^{1 -6}, W-[alquil (C^{1 -6})]-W-[alquilsulfonil (C^{1 -6})]amino, bis[alquilsulfonil (C^{1 -6})]amino, W-[alquil (C^{1 -6})]-W-[carboxialquil (C^{1 -6})]amino, carboxicicloalquilamino (C^{3 -7}), carboxicicloalquil (C^3-7)-alquilamino (C^{1 -6}), formilo, alquilcarbonilo C^2-6, alquilcarboniloxi (C^2-6)-alquilo (C^{1 -6}), carboxi, carboxialquilo (C^{1 -6}), alcoxicarbonilo C^2-6, alcoxicarbonil C^2-6-alquilo (C^{1 -6}), morfolinilalcoxicarbonilo (C^{1 -6}), alcoxicarbonilmetilidenilo C^2-6, un resto de profármaco o isóstero de ácido carboxílico O, como se define en el presente documento, -alquil (C^{1 -6})-O, aminocarbonilo, aminosulfonilo, alquilsulfoximinilo (C^{1 -6}) y [alquil (C^{1 -6})][W-alquil (C^{1 -6})]sulfoximinilo.

Los ejemplos típicos de sustituyentes particulares en R¹¹incluyen uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre fluoro, cloro, fluorometilo, fluoroisopropilo, ciano, cianoetilo, nitrometilo, metilo, etilo, isopropilo, trifluorometilo, trifluoroetilo, etenilo, hidroxi, hidroximetilo, hidroxiisopropilo, metoxi, isopropoxi, trifluoroetoxi, carboxiciclobutiloxi, metiltio, metilsulfonilo, metilsulfoniletilo, oxo, amino, aminometilo, aminoisopropilo, metilamino, dimetilamino, metoxietilamino, W-(hidroxietil)-W-(metil)amino, acetilaminometilo, metilsulfonilamino, W-metil-W-(metilsulfonil)amino, bis(metilsulfonil)amino, W-(carboxietil)-W-(metil)amino, carboxiciclopentilamino, carboxiciclopropilmetilamino, formilo, acetilo, acetoxiisopropilo, carboxi, carboximetilo, carboxietilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-butoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, metoxicarbonilmetilo, etoxicarbonilmetilo, etoxicarboniletilo, morfoliniletoxicarbonilo, etoxicarbonilmetilidenilo, metilsulfonilaminocarbonilo, acetilaminosulfonilo, metoxiaminocarbonilo, tetrazolilo, tetrazolilmetilo, hidroxioxadiazolilo, aminocarbonilo, aminosulfonilo, metilsulfoximinilo y (metil)(W-metil)sulfoximinilo.

En una realización particular, R¹¹está sustituido con hidroxialquilo (C^{1 -6}). En un aspecto de esa realización, R¹¹está sustituido con hidroxiisopropilo, especialmente 2-hidroxiprop-2-ilo.

Los valores seleccionados de R¹¹incluyen hidrógeno, cloro, bromo, metoxicarboniletilo, etoxicarboniletilo, hidroxibutinilo, clorofenilo, hidroxifenilo, metilsulfonilfenilo, aminometilfenilo, aminoisopropilfenilo, acetilaminometilfenilo, acetilfenilo, metoxicarbonilfenilo, aminocarbonilfenilo, aminosulfonilfenilo, acetilaminosulfonilfenilo, (metoxicarbonil)(metil)pirrolidinilo, oxopiperidinilo, etoxicarbonilpiperidinilo, metilsulfonilpiperazinilo, morfolinilo, metilsulfonil-1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, acetil-1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, terc-butoxicarbonil-1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, metoxicarbonilmetil-1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, benzofurilo, tienilo, indolilo, pirazolilo, metilpirazolilo, dimetilpirazolilo, (metil)[W-metil-W-(metilsulfonil)amino]pirazolilo, metilindazolilo, dimetilisoxazolilo, hidroxiisopropiltiazolilo, metilimidazolilo, dimetilimidazolilo, piridinilo, fluoropiridinilo, cianopiridinilo, metilpiridinilo, (ciano)(metil)piridinilo, dimetilpiridinilo, trifluorometilpiridinilo, etenilpiridinilo, hidroxiisopropilpiridinilo, metoxipiridinilo, (metoxi)(metil)piridinilo, isopropoxipiridinilo, trifluoroetoxipiridinilo, (metil)-(trifluoroetoxi)piridinilo, metilsulfonilpiridinilo, oxopiridinilo, (metil)(oxo)-piridinilo, (dimetil)(oxo)piridinilo, aminopiridinilo, metilaminopiridinilo, dimetilaminopiridinilo, metoxietilaminopiridinilo, W-(hidroxietil)-W-(metil)aminopiridinilo, metilsulfonilaminopiridinilo, [bis(metilsulfonil)amino]piridinilo, carboxipiridinilo, quinolinilo, hidroxipiridazinilo, pirimidinilo, fluoroisopropilpirimidinilo, hidroxiisopropilpirimidinilo, metoxipirimidinilo, carboxiciclobutiloxipirimidinilo, metiltiopirimidinilo, metilsulfonilpirimidinilo, oxopirimidinilo, aminopirimidinilo, dimetilaminopirimidinilo, metoxietilaminopirimidinilo, W-(carboxietil)-W-(metil)aminopirimidinilo, carboxiciclopentilaminopirimidinilo, carboxiciclopropilmetilaminopirimidinilo, acetoxiisopropilpirimidinilo, etoxicarboniletilpirimidinilo, hidroxipirazinilo, hidroxiisopropilpirazinilo, pirrolidinilmetilfenilo, piperazinilmetilfenilo, piridinilpiperazinilo, carboxiciclohexilpirazolilo, carboxiciclohexilpiridinilo, fluorometilciclopropilpirimidinilo, acetilaminometilciclopropilpirimidinilo, hidroxiciclobutilpirimidinilo, carboxiciclopentilpirimidinilo, carboxiciclohexilpirimidinilo, (carboxi)(metil)ciclohexilpirimidinilo, (carboxi)(hidroxi)ciclohexilpirimidinilo, carboximetilciclohexilpirimidinilo, etoxicarbonilciclohexilpirimidinilo, (metoxicarbonil)(metil)-ciclohexilpirimidinilo, (etoxicarbonil)(metil)ciclohexilpirimidinilo, carboxiciclohexilpirazinilo, carboxiciclohexilmetilpirimidinilo, carboxiciclohexenilpiridinilo, carboxiciclohexenilpirimidinilo, etoxicarbonilciclohexenilpirimidinilo, carboxibicido[3.1.0]hexanilpiridinilo, carboxibicido[3.1.0]hexanilpirimidinilo, etoxicarbonilbicido[3.1.0]hexanilpirimidinilo, carboxibicido[4.1.0]heptanilpirimidinilo, carboxibicido[2.2.2]octanilpirimidinilo, pirrolidinilpiridinilo, hidroxipirrolidinilpiridinilo, hidroxitetrahidropiranilpiridinilo, piperidinilpiridinilo, acetilpiperidinilpiridinilo, (carboxi)(metil)piperidinilpiridinilo, [(carboxi)(metil)-piperidinil](fluoro)piridinilo, [(carboxi)(metil)piperidinil](cloro)piridinilo, piperazinilpiridinilo, (metil)(piperazinil)piridinilo, cianoetilpiperazinilpiridinilo, trifluoroetilpiperazinilpiridinilo, metilsulfonilpiperazinilpiridinilo, metilsulfoniletilpiperazinilpiridinilo, oxopiperazinilpiridinilo, acetilpiperazinilpiridinilo, (terc-butoxicarbonilpiperazinil)(metil)piridinilo, carboximetilpiperazinilpiridinilo, carboxietilpiperazinilpiridinilo, etoxicarbonilmetilpiperazinilpiridinilo, etoxicarboniletilpiperazinilpiridinilo, morfolinilpiridinilo, tiomorfolinilpiridinilo, oxotiomorfolinilpiridinilo, dioxotiomorfolinilpiridinilo, oxodiazepanilpiridinilo, fluorooxetanilpirimidinilo, hidroxioxetanilpirimidinilo, hidroxiazetidinilpirimidinilo, (hidroxi)(metil)azetidinilpirimidinilo, carboxiazetidinilpirimidinilo, (terc-butoxicarbonil)(hidroxi)azetidinilpirimidinilo, tetrazolilazetidinilpirimidinilo, hidroxitetrahidrofuranilpirimidinilo, hidroxipirrolidinilpirimidinilo, carboxipirrolidinilpirimidinilo, (carboxi)(metil)pirrolidinilpirimidinilo, carboximetilpirrolidinilpirimidinilo, etoxicarbonilpirrolidinilpirimidinilo, fluorotetrahidropiranilpirimidinilo, hidroxitetrahidropiranilpirimidinilo, difluoropiperidinilpirimidinilo, (ciano)(metil)piperidinilpirimidinilo, (hidroxi)(nitrometil)piperidinilpirimidinilo, (hidroxi)(metil)piperidinilpirimidinilo, (hidroxi)(trifluorometil)-piperidinilpirimidinilo, (hidroximetil)(metil)piperidinilpirimidinilo, metilsulfonilpiperidinilpirimidinilo, oxopiperidinilpirimidinilo, (formil)(metil)-piperidinilpirimidinilo, carboxipiperidinilpirimidinilo, (carboxi)(fluoro)piperidinilpirimidinilo, (carboxi)(metil)piperidinilpirimidinilo, (carboxi)(etil)piperidinilpirimidinilo, (carboxi)(trifluorometil)piperidinilpirimidinilo, (carboxi)(hidroxi)-piperidinilpirimidinilo, (carboxi)(hidroximetil)piperidinilpirimidinilo, (carboxi)-(metoxi)piperidinilpirimidinilo, (amino)(carboxi)piperidinilpirimidinilo, carboximetilpiperidinilpirimidinilo, metoxicarbonilpiperidinilpirimidinilo, etoxicarbonilpiperidinilpirimidinilo, (etoxicarbonil)(fluoro)piperidinilpirimidinilo, (metoxicarbonil)(metil)piperidinilpirimidinilo, (etil)(metoxicarbonil)piperidinilpirimidinilo, (isopropil)(metoxicarbonil)piperidinilpirimidinilo, (etoxicarbonil)-(metil)piperidinilpirimidinilo, (nbutoxicarbonil)(metil)piperidinilpirimidinilo, (etoxicarbonil)(trifluorometil)piperidinilpirimidinilo, (etoxicarbonil)-(hidroximetil)piperidinilpirimidinilo, (metoxi)(metoxicarbonil)piperidinilpirimidinilo, (carboxi)(metoxicarbonil)piperidinilpirimidinilo, (metil)-(morfoliniletoxicarbonil)piperidinilpirimidinilo, etoxicarbonilmetilpiperidinilpirimidinilo, metilsulfonilaminocarbonilpiperidinilpirimidinilo, acetilaminosulfonilpiperidinilpirimidinilo, metoxiaminocarbonilpiperidinilpirimidinilo, tetrazolilpiperidinilpirimidinilo, hidroxioxadiazolilpiperidinilpirimidinilo, aminosulfonilpiperidinilpirimidinilo, piperazinilpirimidinilo, metilsulfonilpiperazinilpirimidinilo, oxopiperazinilpirimidinilo, carboxipiperazinilpirimidinilo, carboxietilpiperazinilpirimidinilo, terc-butoxicarbonilpiperazinilpirimidinilo, tetrazolilmetilpiperazinilpirimidinilo, trioxohexahidro-[1,2,5]tiadiazolo[2,3-a]pirazinilpirimidinilo, morfolinilpirimidinilo, dimetilmorfolinilpirimidinilo, hidroximetilmorfolinilpirimidinilo, carboximorfolinilpirimidinilo, (carboxi)(metil)morfolinilpirimidinilo, carboximetilmorfolinilpirimidinilo, tiomorfolinilpirimidinilo, dioxotiomorfolinilpirimidinilo, carboxiazepanilpirimidinilo, carboxioxazepanilpirimidinilo, oxodiazepanilpirimidinilo, (oxodiazepanil)(trifluorometil)pirimidinilo, (oxodiazepanil)(metoxi)pirimidinilo, (metil)(oxo)diazepanilpirimidinilo, dioxotiadiazepanilpirimidinilo, hidroxioxetanilpirazinilo, (carboxi)(metil)piperidinilpirazinilo, (etoxicarbonil)(metil)piperidinilpirazinilo, morfolinilmetiltienilo, morfoliniletilpirazolilo, carboxi-3-azabiciclo[3.1.0]hexanilpiridinilo, carboxi-3-azabiciclo[3.1.0]hexanilpiridazinilo, carboxi-3-azabiciclo[3.1.0]hexanilpirimidinilo, (carboxi)(metil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexanilpirimidinilo, metoxicarbonil-3-azabiciclo[3.1.0]hexanilpirimidinilo, etoxicarbonil-3-azabiciclo[3.1.0]hexanilpirimidinilo, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptanilpirimidinilo, carboxi-2-oxa-5-azabiciclo -[2,2,1]heptanilpirimidinilo, carboxi-3-azabiciclo[3.1.1]heptanilpirimidinilo, carboxi-3-azabiciclo[4.1.0]heptanilpiridinilo, carboxi-3-azabiciclo[4.1.0]heptanilpirimidinilo, metoxicarbonil-3-azabiciclo[4.1.0]heptanilpirimidinilo, etoxicarbonil-3-azabiciclo-[4.1.0]heptanilpirimidinilo, (hidroxi)(metil)(oxo)-2-oxabiciclo[2.2.2]octanilpirimidinilo, carboxi-3-azabiciclo[3.2.1]octanilpirimidinilo, metoxicarbonil-3-azabiciclo[3.2.1]octanilpirimidinilo, oxo-8-azabiciclo[3.2.1]octanilpirimidinilo, etoxicarbonilmetilidenil-8-azabiciclo[3.2.1]octanilpirimidinilo, 3-oxa-8-azabiciclo-[3.2.1]octanilpirimidinilo, oxo-3,6-diazabiciclo[3.2.2]nonanilpirimidinilo, carboxi-3-oxa-7-azabiciclo[3.3.1]nonanilpirimidinilo, carboxi-5-azaespiro[2.3]hexanilpirimidinilo, (carboxi)(metil)-5-azaespiro[2.3]hexanilpirimidinilo, carboxi-5-azaespiro[2.4]heptanilpirimidinilo, carboxi-2-azaespiro[3.3]heptanilpirimidinilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptanilpirimidinilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.4]octanilpirimidinilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.5]nonanilpirimidinilo, 2-oxa-7-azaespiro[3.5]nonanilpirimidinilo y (dioxo)(metil)-2,4,8-triazaespiro[4.5]decanilpirimidinilo.

Los ejemplos típicos de sustituyentes opcionales en R12 incluyen alcoxicarbonilo C²-⁶.

Los ejemplos típicos de sustituyentes particulares en R12 incluyen etoxicarbonilo.

En una primera realización, R12 representa hidrógeno. En una segunda realización, R12 representa halógeno. En un aspecto de esa realización, R12 representa flúor. En otro aspecto de esa realización, R12 representa cloro. En una tercera realización, R12 representa trifluorometilo. En una cuarta realización, R12 representa alquilo C^1-6opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realización, R12 representa metilo no sustituido. En otro aspecto de esa realización, R12 representa etilo no sustituido. En un aspecto adicional de esa realización, R12 representa metilo monosustituido o etilo monosustituido.

Los valores típicos de R¹²incluyen hidrógeno, fluoro, cloro, trifluorometilo, metilo y etoxicarboniletilo. Normalmente, R¹⁵y R¹⁶pueden representar independientemente hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, ciano, nitro, metilo, isopropilo, trifluorometilo, hidroxi, metoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, metiltio, metilsulfinilo, metilsulfonilo, amino, metilamino, ferc-butilamino, dimetilamino, fenilamino, acetilamino, metilsulfonilamino, formilo, acetilo, ciclopropilcarbonilo, azetidinilcarbonilo, pirrolidinilcarbonilo, piperidinilcarbonilo, piperazinilcarbonilo, morfolinilcarbonilo, carboxi, metoxicarbonilo, aminocarbonilo, metilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, aminosulfonilo, metilaminosulfonilo y dimetilaminosulfonilo.

Los valores típicos de R¹⁵incluyen hidrógeno, halógeno, alquilo C^{1 -6}, trifluorometilo, alcoxi C^{1 -6}, difluorometoxi y trifluorometoxi.

Los valores ilustrativos de R¹⁵incluyen alquilo C^{1 -6}.

En una primera realización, R¹⁵representa hidrógeno. En una segunda realización, R¹⁵representa halógeno. En un primer aspecto de esa realización, R¹⁵representa flúor. En un segundo aspecto de esa realización, R¹⁵representa cloro. En una tercera realización, R¹⁵representa alquilo C^{1 -6}. En un aspecto de esa realización, R¹⁵representa metilo. En una cuarta realización, R¹⁵representa trifluorometilo. En una quinta realización, R¹⁵representa alcoxi C^{1 -6}. En un aspecto de esa realización, R¹⁵representa metoxi. En una sexta realización, R¹⁵representa difluorometoxi. En una séptima realización, R¹⁵representa trifluorometoxi.

Los valores seleccionados de R¹⁵incluyen hidrógeno, fluoro, cloro, metilo, trifluorometilo, metoxi, difluorometoxi y trifluorometoxi.

Los valores particulares de R¹⁵incluyen metilo.

Los valores típicos de R¹⁶incluyen hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C^{1 -6}, trifluorometilo, difluorometoxi y amino. Los valores ilustrativos de R¹⁶incluyen alquilo C^{1 -6}.

En una primera realización, R¹⁶representa hidrógeno. En una segunda realización, R¹⁶representa halógeno. En un primer aspecto de esa realización, R¹⁶representa flúor. En un segundo aspecto de esa realización, R¹⁶representa cloro. En una tercera realización, R¹⁶representa ciano. En una cuarta realización, R¹⁶representa alquilo C^{1 -6}. En un aspecto de esa realización, R¹⁶representa metilo. En una quinta realización, R¹⁶representa trifluorometilo. En una sexta realización, R¹⁶representa difluorometoxi. En una séptima realización, R¹⁶representa amino.

Los valores seleccionados de R¹⁶incluyen hidrógeno, fluoro, cloro, ciano, metilo, trifluorometilo, difluorometoxi y amino. Los valores particulares de R¹⁶incluyen metilo.

En una realización particular, R¹⁶está unido en la posición para del anillo de fenilo con respecto al número entero R¹⁵. Un subgrupo particular de los compuestos de fórmula (IIA) anterior está representado por los compuestos de fórmula (IIB) y W-óxidos de los mismos, y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, y derivados de glucurónido de los mismos, y cocristales de los mismos:

en la que

V representa C-R²²o N;

R²¹representa hidrógeno, halógeno, haloalquilo (C^{1 -6}), ciano, alquilo C^{1 -6}, trifluorometilo, alquenilo C^2-6, alquinilo C^2-6, hidroxi, hidroxialquilo (C^{1 -6}), alcoxi C^{1 -6}, alcoxi (C^{1 -6})-alquilo (C^{1 -6}), difluorometoxi, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, carboxicicloalquiloxi (C^{3 -7}), alquiltio C^{1 -6}, alquilsulfonilo C^{1 -6}, alquilsulfonil (C^{1 -6})-alquilo (C^{1 -6}), amino, aminoalquilo (C^{1 -6}), alquilamino C^{1 -6}, dialquilamino (C^{1 -6}), alcoxi (C ^{i -6})-alquilamino (C^{1 -6}), ^-[alquil (C^{1 -6})]-W-[hidroxialquil (C ^{i -6})]amino, alquilcarbonilamino C^2-6, alquilcarbonilamino (C^2-6)-alquilo (C^{1 -6}), alcoxicarbonilamino C^2-6, ^-[alquil (C^1-6)]-W-[carboxialquil (C^{1 -6})]amino, carboxicicloalquilamino (C^{3 -7}), carboxicicloalquil (C^3-7)-alquilamino (C^{1 -6}), alquilsulfonilamino C^{1 -6}, alquilsulfonilamino C^1-6-alquilo (C^{1 -6}), formilo, alquilcarbonilo C^2-6, alquilcarboniloxi (C^2-6)-alquilo (C^{1 -6}), carboxi, carboxialquilo (C^{1 -6}), alcoxicarbonilo C^2-6, morfolinilalcoxicarbonilo (C^{1 -6}), alcoxicarbonil C^2-6-alquilo (C^{1 -6}), alcoxicarbonilmetilidenilo C^2-6, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C ^{1 -6}, dialquilaminocarbonilo (C^{1 -6}), aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C^{1 -6}, dialquilaminosulfonilo (C^{1 -6}), alquilsulfoximinilo (C^{1 -6}) o [alquil (C^{1 -6})][W-alquil (C^{1 -6})]sulfoximinilo; o R²¹representa cicloalquilo (C^{3 -7}), cicloalquil (C^3-7)-alquilo C^{1 -6}, cicloalquenilo (C^{4 -7}), bicicloalquilo (C^4-9), heterocicloalquilo (C^{3 -7}), heterocicloalquenilo (C^{3 -7}), heterobicicloalquilo (C^4-9) o espiroheterocicloalquilo (C^4-9), cualquiera de los grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes;

R²²representa hidrógeno, halógeno o alquilo C^{1 -6};

R²³representa hidrógeno, alquilo C^{1 -6}, trifluorometilo o alcoxi C^{1 -6}; y

E, Q, Z, R¹², R¹⁵y R¹⁶son como se han definido anteriormente.

Se exponen a continuación realizaciones y aspectos adicionales de los compuestos de fórmula (IIB).

En una realización, V representa C-R²²En otra realización, V representa N.

Normalmente, R²¹representa hidrógeno, halógeno, haloalquilo (C^{1 -6}), ciano, alquilo C^{1 -6}, trifluorometilo, alquenilo C^2-6, hidroxi, hidroxialquilo (C^{1 -6}), alcoxi C^{1 -6}, trifluoroetoxi, carboxicicloalquiloxi (C^{3 -7}), alquiltio C^{1 -6}, alquilsulfonilo C^{1 -6}, amino, alquilamino C^{1 -6}, dialquilamino (C^{1 -6}), alcoxi (C^{1 -6})-alquilamino (C^{1 -6}), ^-[alquil (C^{1 -6})]-W-[hidroxialquil (C^{1 -6})]-amino, ^-[alquil (C^{1 -6})]-W-[carboxialquil (C^{1 -6})]amino, carboxicicloalquilamino (C^{3 -7}), carboxicicloalquil (C^3-7)-alquilamino (C^{1 -6}), alquilsulfonilamino C^{1 -6}, alquilcarboniloxi (C^2-6)-alquilo (C^{1 -6}), carboxi, morfolinilalcoxicarbonilo (C^{1 -6}), alcoxicarbonil C^2-6-alquilo (C^{1 -6}) o alcoxicarbonilmetilidenilo C^2-6; o R²¹representa cicloalquilo (C^{3 -7}), cicloalquil (C^{3 -7})-alquilo (C^{1 -6}), cicloalquenilo (C^{4 -7}), bicicloalquilo (C^4-9), heterocicloalquilo (C^{3 -7}), heterobicicloalquilo (C^4-9) o espiroheterocicloalquilo (C^4-9), cualquiera de los grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.

En los casos en los que R²¹representa un grupo cicloalquilo (C^{3 -7}) opcionalmente sustituido, los valores típicos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo, cualquiera de los grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.

En los casos en los que R²¹representa un grupo cicloalquil (C^3-7)-alquilo (C^{1 -6}) opcionalmente sustituido, un valor típico es ciclohexilmetilo, grupo que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.

En los casos en los que R²¹representa un grupo cicloalquenilo (C^{4 -7}) opcionalmente sustituido, los valores típicos incluyen ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo y cicloheptenilo, cualquiera de los grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.

En los casos en los que R²¹representa un grupo bicicloalquilo (C^4-9) opcionalmente sustituido, los valores típicos incluyen biciclo[3.1.0]hexanilo, biciclo[4.1.0]heptanilo y biciclo[2.2.2]octanilo, cualquiera de los grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.

En los casos en los que R²¹representa un grupo heterocicloalquilo (C^3-7) opcionalmente sustituido, los valores típicos incluyen oxetanilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, piperazinilo, hexahidro-[1,2,5]tiadiazolo[2,3-a]pirazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, azepanilo, oxazepanilo, diazepanilo y tiadiazepanilo, cualquiera de los grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.

En los casos en los que R²¹representa un grupo heterocicloalquenilo (C^3-7) opcionalmente sustituido, un valor típico es 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo opcionalmente sustituido.

En los casos en los que R²¹representa un grupo heterobicicloalquilo (C^4-9) opcionalmente sustituido, los valores típicos incluyen 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptanilo, 3-azabiciclo[3.1.1]heptanilo, 3-azabiciclo[4.1.0]heptanilo, 2-oxabiciclo[2.2.2]octanilo, quinuclidinilo, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.2]octanilo, 3-azabiciclo-[3.2.1]octanilo, 8-azabiciclo-[3.2.1]octanilo, 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 3,8-diazabiciclo[3.2.1]octanilo, 3,6-diazabiciclo[3.2.2]nonanilo, 3-oxa-7-azabiciclo[3.3.1]nonanilo y 3,9-diazabiciclo-[4.2.1]nonanilo, cualquiera de los grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.

En los casos en los que R²¹representa un grupo espiroheterocicloalquilo (C^4-9) opcionalmente sustituido, los valores típicos incluyen 5-azaespiro[2.3]hexanilo, 5-azaespiro[2.4]heptanilo, 2-azaespiro[3.3]-heptanilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptanilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.4]octanilo, 2-oxa-6-azaespiro-[3.5]nonanilo, 2-oxa-7-azaespiro[3.5]nonanilo y 2,4,8-triazaespiro[4.5]-decanilo, cualquiera de los grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.

De manera ilustrativa, R21 representa hidroxi, hidroxialquilo (Ci-6), metoxi, carboxiciclobutiloxi, metiltio, metilsulfonilo, metilamino, W-[carboxietil]-W-metilamino, carboxiciclopentilamino, carboxicidopropilmetilamino o etoxicarboniletilo; o R 21 representa ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclohexilmetilo, ciclohexenilo, biciclo[3.1.0]hexanilo, biciclo[4.1.0]heptanilo, biciclo[2.2.2]octanilo, oxetanilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, piperazinilo, hexahidro-[1,2,5]tiadiazolo[2,3-a]pirazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, azepanilo, oxazepanilo, diazepanilo, tiadiazepanilo, 3-azabiciclo[3.1.0]-hexanilo, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptanilo, 3-azabiciclo[3.1.1]heptanilo, 3-azabiciclo-[4,1,0]heptanilo, 2-oxabiciclo[2.2.2]octanilo, 3-azabiciclo-[3.2.1]octanilo, 8-azabiciclo-[3.2.1]octanilo, 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 3,6-diazabiciclo[3.2.2]nonanilo, 3-oxa-7-azabiciclo[3.3.1]nonanilo, 5-azaespiro[2.3]hexanilo, 5-azaespiro[2.4]heptanilo o 2-azaespiro-[3.3]heptanilo, cualquiera de los grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes.

Los ejemplos de sustituyentes opcionales que pueden estar presentes en R21 incluyen uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, haloalquilo (C¹-⁶), ciano, cianoalquilo (C¹-⁶), nitro, nitroalquilo (C¹-6), alquilo C¹-⁶, trifluorometilo, trifluoroetilo, alquenilo C²-⁶, hidroxi, hidroxialquilo (C¹-⁶), alcoxi C¹-⁶, difluorometoxi, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, alquiltio C¹-⁶, alquilsulfonilo C¹-⁶, alquilsulfonil (C¹-e)-alquilo (C¹-⁶), oxo, amino, alquilamino C¹-⁶, dialquilamino (C¹-⁶), alquilcarbonilamino C²-⁶, alquilcarbonilamino (C²-⁶)-alquilo (C¹-⁶), alcoxicarbonilamino C²-⁶, alquilsulfonilamino C¹-⁶, formilo, alquilcarbonilo C²-⁶, carboxi, carboxialquilo (C¹-⁶), alcoxicarbonilo C²-⁶, morfolinilalcoxicarbonilo (C¹-⁶), alcoxicarbonil C²-⁶-alquilo (C¹-⁶), alcoxicarbonilmetilidenilo C²-⁶, un resto de profármaco o isóstero de ácido carboxílico O, como se define en el presente documento, -alquil (C¹-⁶)-O, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C¹-⁶, dialquilaminocarbonilo (C¹-⁶), aminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo (C¹-⁶), alquilsulfoximinilo (C¹-⁶)y [alquil (C¹-⁶)][W-alquil (C¹-⁶)]-sulfoximinilo.

Los ejemplos adecuados de sustituyentes opcionales en R21 incluyen uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre fluoro, fluorometilo, cloro, bromo, ciano, cianometilo, cianoetilo, nitro, nitrometilo, metilo, etilo, isopropilo, trifluorometilo, trifluoroetilo, etenilo, hidroxi, hidroximetilo, metoxi, etoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, metiltio, metilsulfonilo, metilsulfonilmetilo, metilsulfoniletilo, oxo, amino, metilamino, dimetilamino, acetilamino, acetilaminometilo, metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, terc-butoxicarbonilamino, metilsulfonilamino, formilo, acetilo, carboxi, carboximetilo, carboxietilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-butoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, morfoliniletoxicarbonilo, metoxicarbonilmetilo, etoxicarbonilmetilo, etoxicarboniletilo, etoxicarbonilmetilidenilo, acetilaminosulfonilo, metoxiaminocarbonilo, tetrazolilo, tetrazolilmetilo, hidroxioxadiazolilo, aminocarbonilo, metilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, metilsulfonilaminocarbonilo, aminosulfonilo, metilaminosulfonilo, dimetilaminosulfonilo, metilsulfoximinilo y (metil)(W-metil)sulfoximinilo.

Normalmente, R21 representa hidrógeno, fluoro, fluoroisopropilo, ciano, metilo, trifluorometilo, etenilo, hidroxi, hidroxiisopropilo, metoxi, isopropoxi, trifluoroetoxi, carboxiciclobutiloxi, metiltio, metilsulfonilo, amino, metilamino, dimetilamino, metoxietilamino, W-(hidroxietil)-W-(metil)amino, W-[carboxietil]-W-metilamino, carboxiciclopentilamino, carboxiciclopropilmetilamino, metilsulfonilamino, acetoxiisopropilo, carboxi, etoxicarboniletilo, fluorometilciclopropilo, acetilaminometilciclopropilo, hidroxiciclobutilo, carboxiciclopentilo, carboxiciclohexilo, (carboxi)(metil)ciclohexilo, (carboxi)(hidroxi)ciclohexilo, carboximetilciclohexilo, etoxicarbonilciclohexilo, (metoxicarbonil)(metil)-ciclohexilo, (etoxicarbonil)(metil)ciclohexilo, carboxiciclohexilmetilo, carboxiciclohexenilo, etoxicarbonilciclohexenilo, carboxibiciclo[3.1.0]hexanilo, etoxicarbonilbiciclo[3.1.0]hexanilo, carboxibiciclo[4.1.0]heptanilo, carboxibiciclo-[2.2.2]octanilo, fluorooxetanilo, hidroxioxetanilo, hidroxiazetidinilo, (hidroxi)(metil)-azetidinilo, carboxiazetidinilo, (terc-butoxicarbonil)(hidroxi)azetidinilo, tetrazolilazetidinilo, hidroxitetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, hidroxipirrolidinilo, carboxipirrolidinilo, (carboxi)(metil)pirrolidinilo, carboximetilpirrolidinilo, etoxicarbonilpirrolidinilo, fluorotetrahidropiranilo, hidroxitetrahidropiranilo, piperidinilo, difluoropiperidinilo, (ciano)(metil)piperidinilo, (hidroxi)(nitrometil)piperidinilo, (hidroxi)-(metil)piperidinilo, (hidroxi)(trifluorometil)piperidinilo, (hidroximetil)(metil)-piperidinilo, metilsulfonilpiperidinilo, oxopiperidinilo, (formil)(metil)piperidinilo, acetilpiperidinilo, carboxipiperidinilo, (carboxi)(fluoro)piperidinilo, (carboxi)(metil)-piperidinilo, (carboxi)(etil)piperidinilo, (carboxi)(trifluorometil)piperidinilo, (carboxi)-(hidroxi)piperidinilo, (carboxi)(hidroximetil)piperidinilo, (carboxi)(metoxi)-piperidinilo, (amino)(carboxi)piperidinilo, carboximetilpiperidinilo, metoxicarbonil-piperidinilo, (metoxicarbonil)(metil)piperidinilo, (etil)(metoxicarbonil)piperidinilo, (isopropil)(metoxicarbonil)piperidinilo, (metoxi)(metoxicarbonil)piperidinilo, (carboxi)(metoxicarbonil)piperidinilo, etoxicarbonilpiperidinilo, (etoxicarbonil)-(fluoro)piperidinilo, (etoxicarbonil)(metil)piperidinilo, (etoxicarbonil)(trifluorometil)piperidinilo, (etoxicarbonil)(hidroximetil)piperidinilo, (nbutoxicarbonil)-(metil)piperidinilo, (metil)(morfoliniletoxicarbonil)piperidinilo, etoxicarbonilmetilpiperidinilo, metilsulfonilaminocarbonilpiperidinilo, acetilaminosulfonilpiperidinilo, metoxiaminocarbonilpiperidinilo, tetrazolilpiperidinilo, hidroxioxadiazolilpiperidinilo, aminosulfonilpiperidinilo, piperazinilo, cianoetilpiperazinilo, trifluoroetilpiperazinilo, metilsulfonilpiperazinilo, metilsulfoniletilpiperazinilo, oxopiperazinilo, acetilpiperazinilo, carboxipiperazinilo, terc-butoxicarbonilpiperazinilo, carboximetilpiperazinilo, carboxietilpiperazinilo, etoxicarbonilmetilpiperazinilo, etoxicarboniletilpiperazinilo, tetrazolilmetilpiperazinilo, trioxohexahidro-[1,2,5]tiadiazolo[2,3-a]pirazinilo, morfolinilo, dimetilmorfolinilo, hidroximetilmorfolinilo, carboximorfolinilo, (carboxi)(metil)morfolinilo, carboximetilmorfolinilo, tiomorfolinilo, oxotiomorfolinilo, dioxotiomorfolinilo, carboxiazepanilo, carboxioxazepanilo, oxodiazepanilo, (metil)(oxo)diazepanilo, dioxotiadiazepanilo, carboxi-3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, (carboxi)(metil)-3-azabiciclo-[3.1.0]hexanilo, metoxicarbonil-3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, etoxicarbonil-3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptanilo, carboxi-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptanilo, carboxi-3-azabiciclo-[3.1.1]heptanilo, carboxi-3-azabiciclo-[4.1.0]heptanilo, metoxicarbonil-3-azabiciclo[4.1.0]heptanilo, etoxicarbonil-3-azabiciclo[4.1.0]heptanilo, (hidroxi)(metil)(oxo)-2-oxabiciclo[2.2.2]octanilo, carboxi-3-azabicido[3.2.1]octanilo, metoxicarbonil-3-azabiciclo[3.2.1]octanilo, oxo-8-azabicido[3.2.1]octanilo, etoxicarbonilmetilidenil-8-azabicido[3.2.1]octanilo, 3-oxa-8-azabiddo[3.2.1]odanilo, oxo-3,6-diazabicido[3.2.2]nonanilo, carboxi-3-oxa-7-azabicido[3.3.1]nonanilo, carboxi-5-azaespiro[2,3]hexanilo, (carboxi)(metil)-5-azaespiro-[2.3]hexanilo, carboxi-5-azaespiro[2.4]heptanilo, carboxi-2-azaespiro[3.3]heptanilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptanilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.4]octanilo, 2-oxa-6-azaespiro-[3.5]nonanilo, 2-oxa-7-azaespiro[3.5]nonanilo o (dioxo)(metil)-2,4,8-triazaespiro[4.5]decanilo.

En una realización particular, R21 representa hidroxialquilo (Ci-6). En un aspecto de esa realización, R21 representa hidroxMsopropilo, especialmente 2-hidroxiprop-2-ilo.

En general, R22 representa hidrógeno o alquilo C m

De manera adecuada, R22 representa hidrógeno, cloro o metilo.

Normalmente, R22 representa hidrógeno o metilo.

En una realización, R22 representa hidrógeno. En otra realización, R22 representa alquilo C¹-⁶, especialmente metilo. En una realización adicional, R22 representa halógeno. En un aspecto de esa realización, R22 representa flúor. En otro aspecto de esa realización, R22 representa cloro.

En general, R23 representa hidrógeno o alquilo C¹-⁶.

De manera adecuada, R23 representa hidrógeno, metilo, trifluorometilo o metoxi.

Normalmente, R23 representa hidrógeno o metilo.

En una realización, R23 representa hidrógeno. En otra realización, R23 representa alquilo C¹-⁶, especialmente metilo. En una realización adicional, R23 representa trifluorometilo. En una realización adicional, R23 representa alcoxi C¹-⁶, especialmente metoxi.

Subgrupos particulares de los compuestos de la fórmula (IIB) anterior se representan por los compuestos de fórmula (IIC), (IID), (IIE), (IIF), (IIG), (IIH), (IIJ), (IIK) y (IIL) y W-óxidos de los mismos, y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, y derivados de glucurónido de los mismos, y cocristales de los mismos:

en la que

T representa -CH²- o -CH²CH²-;

U representa C(O) o S(O)²;

W representa O, S, S(O), S(O)², S(O)(NR⁵), N(R³¹) o C(R³²)(R³³);

-M- representa -CH²- o -CH²CH²-;

R³¹representa hidrógeno, cianoalquilo (C^{1 -6}), alquilo C^{1 -6}, trifluorometilo, trifluoroetilo, alquilsulfonilo C^{1 -6}, alquilsulfonil (C^{1 -6})-alquilo (C^{1 -6}), formilo, alquilcarbonilo C^2-6, carboxi, carboxialquilo (C^{1 -6}), alcoxicarbonilo C^2-6, alcoxicarbonil C^2-6-alquilo (C^{1 -6}), un resto de profármaco o isóstero de ácido carboxílico O, -alquil (C^{1 -6})-O, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C^{1 -6}, dialquilaminocarbonilo (C^{1 -6}), aminosulfonilo o dialquilaminosulfonilo (C^1-6);

R³²representa hidrógeno, halógeno, ciano, hidroxi, hidroxialquilo (C^{1 -6}), alquilsulfonilo C^{1 -6}, formilo, alquilcarbonilo C^2-6, carboxi, carboxialquilo (C^{1 -6}), alcoxicarbonilo C^2-6, alcoxicarbonil C^2-6-alquilo (C^{1 -6}), aminosulfonilo, alquilsulfoximinilo (C^{1 -6}), [alquil (C^{1 -6})][W-alquil (C^{1 -6})]sulfoximinilo, un resto de profármaco o isóstero de ácido carboxílico O o -alquil (C^{1 -6})-O;

R³³representa hidrógeno, halógeno, alquilo C^{1 -6}, trifluorometilo, hidroxi, hidroxialquilo (C^{1 -6}), alcoxi C^{1 -6}, amino o carboxi;

R³⁴representa hidrógeno, halógeno, haloalquilo (C^{1 -6}), hidroxi, alcoxi C^{1 -6}, alquiltio C^{1 -6}, alquilsulfinilo C^{1 -6}, alquilsulfonilo C^{1 -6}, amino, alquilamino C^{1 -6}, dialquilamino (C^{1 -6}), alquilcarbonilamino (C^2-6), alquilcarbonilamino (C^2-6)-alquilo(C^{1 -6}), alquilsulfonilamino (C^{1 -6}) o alquilsulfonilamino (C^{1 -e})-alquilo (C^{1 -6}); y

V, E, Q, Z, R⁵, R¹², R¹⁵, R¹⁶, R²³y O son como se han definido anteriormente.

Realizaciones y aspectos adicionales de los compuestos de fórmula (IIC), (IID), (IIE), (IIF), (IIG), (IIH), (IIJ), (IIK) y (IIL) se exponen a continuación.

En una primera realización, T representa -CH²-. En una segunda realización, T representa -CH²CH²-.

En una primera realización, U representa C(O). En una segunda realización, U representa S(O)².

En general, W representa O, S(O)², N(R³¹) o C(R³²)(R³³).

Normalmente, W representa O, N(R³¹) o C(R³²)(R³³).

En una primera realización, W representa O. En una segunda realización, W representa S. En una tercera realización, W representa S(O). En una cuarta realización, W representa S(O)². En una quinta realización, W representa S(O)(NR⁵). En una sexta realización, W representa N(R³¹). En una séptima realización, W representa C(R³²)(R³³).

En una realización, -M- representa -CH²-. En otra realización, -M- representa -CH²CH²-.

Normalmente, R³¹representa hidrógeno, cianoalquilo (C^{1 -6}), alquilo C^{1 -6}, trifluorometilo, trifluoroetilo, alquilsulfonilo C^{1 -6}, alquilsulfonil (C^{1 -6})-alquilo (C^{1 -6}), formilo, alquilcarbonilo C^2-6, carboxi, carboxialquilo (C^{1 -6}), alcoxicarbonilo C^2-6, alcoxicarbonil C^2-6-alquilo (C^{1 -6}), tetrazolilalquilo (C^{1 -6}), aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C^{1 -6}, dialquilaminocarbonilo (C^{i -6}), aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C^{i -6}o dialquilaminosulfonilo (C^{i -6}).

Los valores típicos de R³¹incluyen hidrógeno, cianoetilo, metilo, etilo, isopropilo, trifluorometilo, trifluoroetilo, metilsulfonilo, metilsulfoniletilo, formilo, acetilo, carboxi, carboximetilo, carboxietilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, ferc-butoxicarbonilo, etoxicarbonilmetilo, etoxicarboniletilo, tetrazolilmetilo, aminocarbonilo, metilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, aminosulfonilo, metilaminosulfonilo y dimetilaminosulfonilo.

En general, R³²representa halógeno, carboxi, carboxialquilo (C^{1 -6}), alcoxicarbonilo C^2-6, alcoxicarbonil C^2-6-alquilo (C ^{i -6}), un resto de profármaco o isóstero de ácido carboxílico O o -alquil (C^{i -6})-Q.

Normalmente, R³²representa hidrógeno, halógeno, ciano, hidroxi, hidroxialquilo (C^{1 -6}), alquilsulfonilo C^{1 -6}, formilo, carboxi, carboxialquilo (C^{1 -6}), alcoxicarbonilo C^2-6, alcoxicarbonil C^2-6-alquilo (C^{1 -6}), aminosulfonilo, alquilsulfoximinilo (C^{1 -6}), [alquil (C^{1 -6})][W-alquil (C^{1 -6})]sulfoximinilo, alquilsulfonilaminocarbonilo (C^{1 -6}), alquilcarbonilaminosulfonilo (C^2-6), alcoxiaminocarbonilo (C^{1 -6}), tetrazolilo o hidroxioxadiazolilo.

Los valores típicos de R³²incluyen hidrógeno, fluoro, ciano, hidroxi, hidroximetilo, metilsulfonilo, formilo, carboxi, carboximetilo, carboxietilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, ferc-butoxicarbonilo, metoxicarbonilmetilo, metoxicarboniletilo, etoxicarbonilmetilo, etoxicarboniletilo, aminosulfonilo, metilsulfoximinilo, (metil)(W-metil)sulfoximinilo, metilsulfonilaminocarbonilo, acetilaminosulfonilo, metoxiaminocarbonilo, tetrazolilo e hidroxioxadiazolilo.

En una realización seleccionada, R³²representa carboxi.

En general, R³³representa hidrógeno, halógeno o alquilo C^{1 -6}.

De manera adecuada, R³³representa hidrógeno o alquilo C^{1 -6}.

Los valores seleccionados de R³³incluyen hidrógeno, fluoro, metilo, etilo, isopropilo, trifluorometilo, hidroxi, hidroximetilo, metoxi, amino y carboxi.

Los valores seleccionados de R³³incluyen hidrógeno y metilo.

En una primera realización, R³³representa hidrógeno. En una segunda realización, R³³representa halógeno. En un aspecto de esa realización, R³³representa flúor. En una tercera realización, R³³representa alquilo C^{1 -6}. En un primer aspecto de esa realización, R³³representa metilo. En un segundo aspecto de esa realización, R³³representa etilo. En un tercer aspecto de esa realización, R³³representa isopropilo. En una cuarta realización, R³³representa trifluorometilo. En una quinta realización, R³³representa hidroxi. En una sexta realización, R³³representa hidroxialquilo (C^{1 -6}). En un aspecto de esa realización, R³³representa hidroximetilo. En una séptima realización, R³³representa alcoxi C^{1 -6}. En un aspecto de esa realización, R³³representa metoxi. En una octava realización, R³³representa amino. En una novena realización, R³³representa carboxi.

En una primera realización, R³⁴representa hidrógeno. En una segunda realización, R³⁴representa halógeno. En un aspecto de esa realización, R³⁴representa flúor. En una tercera realización, R³⁴representa haloalquilo (C^{1 -6}). En un aspecto de esa realización, R³⁴representa fluorometilo. En una cuarta realización, R³⁴representa hidroxi. En una quinta realización, R³⁴representa alcoxi C^{1 -6}, especialmente metoxi. En una sexta realización, R³⁴representa alquiltio C^{1 -6}, especialmente metiltio. En una séptima realización, R³⁴representa alquilsulfinilo C^{1 -6}, especialmente metilsulfinilo. En una octava realización, R³⁴representa alquilsulfonilo C^{1 -6}, especialmente metilsulfonilo. En una novena realización, R³⁴representa amino. En una décima realización, R³⁴representa alquilamino C^{1 -6}, especialmente metilamino. En una decimoprimera realización, R³⁴representa dialquilamino (C^{1 -6}), especialmente dimetilamino. En una decimosegunda realización, R³⁴representa alquilcarbonilamino (C^2-6), especialmente acetilamino. En una decimotercera realización, R³⁴representa alquilcarbonilamino (C^2-6)-alquilo (C^{1 -6}), especialmente acetilaminometilo. En una decimocuarta realización, R³⁴representa alquilsulfonilamino (C^{1 -6}), especialmente metilsulfonilamino. En una decimoquinta realización, R³⁴representa alquilsulfonilamino (C^{1 -6})-alquilo (C^{1 -6}), especialmente metilsulfonilaminometilo.

Normalmente, R³⁴representa hidrógeno, halógeno, haloalquilo (C^{1 -6}), hidroxi o alquilcarbonilamino (C^2-6)-alquilo (C^{1 -6}).

Los valores seleccionados de R³⁴incluyen hidrógeno, fluoro, fluorometilo, hidroxi, metoxi, metiltio, metilsulfinilo, metilsulfonilo, amino, metilamino, dimetilamino y acetilaminometilo.

Los valores particulares de R³⁴incluyen hidrógeno, fluoro, fluorometilo, hidroxi y acetilaminometilo.

De manera adecuada, R³⁴representa hidrógeno o hidroxi.

Una subclase alternativa de compuestos de acuerdo con la divulgación está representada por los compuestos de fórmula (IIM) y W-óxidos de los mismos, y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, y derivados de glucurónido de los mismos, y cocristales de los mismos:

en la que

E, Q, Z, W, R12, R15, R16 y R21 son como se han definido anteriormente.

Con referencia específica a la fórmula (IIM), el número entero W es, adecuadamente, O, S o N-R31, especialmente S o N-R31.

Los compuestos específicos de acuerdo con la presente divulgación incluyen cada uno de los compuestos cuya preparación se describe en los Ejemplos adjuntos, y las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, y los cocristales de los mismos.

Los compuestos de acuerdo con la presente invención resultan beneficiosos en el tratamiento y/o la prevención de diversas enfermedades humanas. Estas incluyen trastornos autoinmunitarios e inflamatorios; trastornos neurológicos y neurodegenerativos; trastornos del dolor y nociceptivos; trastornos cardiovasculares; trastornos metabólicos; trastornos oculares; y trastornos oncológicos.

Los trastornos inflamatorios y autoinmunitarios incluyen trastornos autoinmunitarios sistémicos, trastornos endocrinos autoinmunitarios y trastornos autoinmunitarios específicos de órgano. Los trastornos autoinmunitarios sistémicos incluyen lupus eritematoso sistémico (LES), psoriasis, artropatía psoriásica, vasculitis, polimiositis, esclerodermia, esclerosis múltiple, esclerosis sistémica, espondilitis anquilosante, artritis reumatoide, artritis inflamatoria no específica, artritis inflamatoria juvenil, artritis idiopática juvenil (incluyendo formas oligoarticulares y poliarticulares de la misma), anemia de enfermedad crónica (AEC), enfermedad de Still (de aparición juvenil y/o en adultos), enfermedad de Behcet y síndrome de Sjogren. Los trastornos endocrinos autoinmunitarios incluyen tiroiditis. Los trastornos autoinmunitarios específicos de órgano incluyen enfermedad de Addison, anemia hemolítica o perniciosa, lesión de riñón aguda (LRA; incluyendo LRA inducida por cisplatino), nefropatía diabética (ND), uropatía obstructiva (incluyendo uropatía obstructiva inducida por cisplatino), glomerulonefritis (incluyendo síndrome de Goodpasture, glomerulonefritis mediada por complejo inmunitario y glomerulonefritis asociada a anticuerpos citoplasmáticos antineutrófilos (ANCA)), nefritis lúpica (NL), enfermedad de cambio mínimo, enfermedad de Graves, púrpura trombocitopénica idiopática, enfermedad inflamatoria intestinal (incluyendo enfermedad de Crohn), colitis ulcerosa, colitis indeterminada y reservoritis), pénfigo, dermatitis atópica, hepatitis autoinmunitaria, cirrosis biliar primaria, neumonitis autoinmunitaria, carditis autoinmunitaria, miastenia grave, infertilidad espontánea, osteoporosis, osteopenia, enfermedad ósea erosiva, condritis, degeneración y/o destrucción de cartílago, trastornos fibrosantes (incluyendo diversas formas de fibrosis hepática y pulmonar), asma, rinitis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), síndrome de dificultad respiratoria, septicemia, fiebre, distrofia muscular (incluyendo distrofia muscular de Duchenne) y rechazo de trasplante de órganos (incluyendo rechazo de aloinjerto de riñón).

Los trastornos neurológicos y neurodegenerativos incluyen enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, isquemia, ictus, esclerosis lateral amiotrófica, lesión de la médula espinal, traumatismo craneal, ataques y epilepsia.

Los trastornos cardiovasculares incluyen trombosis, hipertrofia cardíaca, hipertensión, contractilidad irregular del corazón (por ejemplo, durante insuficiencia cardíaca) y trastornos sexuales (incluyendo disfunción eréctil y disfunción sexual femenina). Los moduladores de la función de TNFa también pueden resultar útiles en el tratamiento y/o la prevención del infarto de miocardio (véase J.J. Wu et al., JAMA, 2013, 309, 2043-2044).

Los trastornos metabólicos incluyen diabetes (incluyendo diabetes mellitus insulinodependiente y diabetes juvenil), dislipidemia y síndrome metabólico.

Los trastornos oculares incluyen retinopatía (incluyendo retinopatía diabética, retinopatía proliferativa, retinopatía no proliferativa y retinopatía del prematuro), edema macular (incluyendo edema macular diabético), degeneración macular relacionada con la edad (DMRE), vascularización (incluyendo vascularización corneal y neovascularización), oclusión de la vena retiniana y diversas formas de uveítis y queratitis.

Los trastornos oncológicos, que pueden ser agudos o crónicos, incluyen trastornos proliferativos, especialmente cáncer y complicaciones asociadas al cáncer (incluyendo complicaciones esqueléticas, caquexia y anemia). Las categorías particulares del cáncer incluyen neoplasia maligna hemática (incluyendo leucemia y linfoma) y neoplasia maligna no hemática (incluyendo cáncer de tumor sólido, sarcoma, meningioma, glioblastoma multiforme, neuroblastoma, melanoma, carcinoma gástrico y carcinoma de células renales). La leucemia crónica puede ser mieloide o linfoide. Las variedades de leucemia incluyen leucemia de linfocitos T linfoblásticos, leucemia mielógena crónica (LMC), leucemia linfocítica/linfoide crónica (LLC), leucemia por tricoleucocitos, leucemia linfoblástica aguda (LLA), leucemia mielógena aguda (LMA), síndrome mielodisplásico, leucemia neutrófila crónica, leucemia linfoblástica aguda de linfocitos T, plasmacitoma, leucemia inmunoblástica de células grandes, leucemia de células del manto, mieloma múltiple, leucemia megacarioblástica aguda, leucemia megacariocítica aguda, leucemia promielocítica y eritroleucemia. Las variedades de linfoma incluyen linfoma maligno, linfoma de Hodgkin, linfoma no de Hodgkin, linfoma linfoblástico de linfocitos T, linfoma de Burkitt, linfoma folicular, linfoma MALT1 y linfoma de zona marginal. Las variedades de neoplasia maligna no hemática incluyen cáncer de próstata, pulmón, mama, rectal, colon, ganglio linfático, vejiga, riñón, páncreas, hígado, ovario, útero, cuello del útero, cerebro, piel, hueso, estómago y músculo. También pueden usarse moduladores de la función del TNFa para aumentar la seguridad del efecto antineoplásico potente del TNF (véase F.V. Hauwermeiren et al., J. Clin. Invest., 2013, 123, 2590-2603).

La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la invención como se ha descrito anteriormente o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en asociación con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables.

Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención pueden adoptar una forma adecuada para la administración oral, bucal, parenteral, nasal, tópica, oftálmica o rectal, o una forma adecuada para la administración por inhalación o insuflación.

Para la administración oral, las composiciones farmacéuticas pueden adoptar la forma de, por ejemplo, comprimidos, grageas o cápsulas preparados por medios convencionales con excipientes farmacéuticamente aceptables, tales como agentes aglutinantes (por ejemplo, almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o hidroxipropil metil celulosa); cargas (por ejemplo, lactosa, celulosa microcristalina o hidrógeno fosfato de calcio); lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, talco o sílice); disgregantes (por ejemplo, almidón de patata o glicolato de sodio); o agentes humectantes (por ejemplo, lauril sulfato de sodio). Los comprimidos pueden recubrirse mediante métodos bien conocidos en la técnica. Las preparaciones líquidas para la administración oral pueden adoptar la forma de, por ejemplo, soluciones, jarabes o suspensiones, o pueden presentarse en forma de un producto seco para su constitución con agua u otro vehículo adecuado antes de su uso. Dichas preparaciones líquidas pueden prepararse por medios convencionales con aditivos farmacéuticamente aceptables, tales como agentes de suspensión, agentes emulsionantes, vehículos no acuosos o conservantes. Las preparaciones también pueden contener sales tamponantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes o agentes edulcorantes, según sea adecuado.

Las preparaciones para la administración oral pueden formularse de manera adecuada para proporcionar una liberación controlada del compuesto activo.

Para la administración bucal, las composiciones pueden adoptar la forma de comprimidos o grageas formulados de manera convencional.

Los compuestos de fórmula (I) pueden formularse para la administración parenteral mediante inyección, por ejemplo, mediante inyección o infusión en embolada. Las formulaciones para inyección pueden presentarse en forma de dosificación unitaria, por ejemplo, en ampollas de vidrio o recipientes de múltiples dosis, por ejemplo, viales de vidrio. Las composiciones para inyección pueden adoptar formas, tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos y pueden comprender agentes de formulación, tales como agentes de suspensión, estabilizantes, conservantes y/o dispersantes. Como alternativa, el principio activo puede encontrarse en forma de polvo para su constitución con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua estéril apirógena, antes de su uso.

Además de las formulaciones descritas anteriormente, los compuestos de fórmula (I) también pueden formularse como una preparación de depósito. Dichas formulaciones de acción prolongada pueden administrarse mediante implante o mediante inyección intramuscular.

Para la administración nasal o la administración mediante inhalación, los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden administrarse convenientemente en forma de una presentación de pulverización en aerosol en envases presurizados o un nebulizador, con el uso de un propulsor adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, fluorotriclorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas o mezcla de gases adecuados.

Las composiciones pueden, si se desea, presentarse en un envase o dispositivo dosificador que puede contener una o más formas de dosificación unitarias que contienen el principio activo. El envase o dispositivo dosificador puede acompañarse de instrucciones para la administración.

Para la administración tópica, los compuestos de uso en la presente invención pueden formularse convenientemente en una pomada adecuada que contiene el componente activo suspendido o disuelto en uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. Los vehículos particulares incluyen, por ejemplo, aceite mineral, petróleo líquido, propilenglicol, polioxietileno, polioxipropileno, cera emulsionante y agua. Como alternativa, los compuestos de uso en la presente invención pueden formularse en una loción adecuada que contiene el componente activo suspendido o disuelto en uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. Los vehículos particulares incluyen, por ejemplo, aceite mineral, monoestearato de sorbitano, polisorbato 60, cera de ésteres cetílicos, alcohol cetearílico, alcohol bencílico, 2-octildodecanol y agua.

Para la administración oftálmica los compuestos de uso en la presente invención pueden formularse convenientemente como suspensiones micronizadas en solución salina isotónica de pH ajustado, con o sin un conservante, tal como un agente bactericida o fungicida, por ejemplo, nitrato fenilmercúrico, cloruro de bencilalconio o acetato de clorhexidina. Como alternativa, para la administración oftálmica, los compuestos pueden formularse en una pomada, tal como vaselina.

Para la administración rectal, los compuestos de uso en la presente invención pueden formularse convenientemente como supositorios. Estos pueden prepararse mediante la mezcla del componente activo con un excipiente no irritante adecuado que sea sólido a temperatura ambiente, pero líquido a temperatura rectal y, por tanto, se derretirá en el recto para liberar el componente activo. Dichos materiales incluyen, por ejemplo, manteca de cacao, cera de abeja y polietilen glicoles.

La cantidad de un compuesto de uso en la invención requerida para la profilaxis o el tratamiento de una afección particular variará dependiendo del compuesto elegido y la afección del paciente que se ha de tratar. En general, sin embargo, las dosificaciones diarias pueden variar de aproximadamente 10 ng/kg a 1.000 mg/kg, normalmente de 100 ng/kg a 100 mg/kg, por ejemplo, de aproximadamente 0,01 mg/kg a 40 mg/kg de peso corporal, para la administración oral o bucal, de aproximadamente 10 ng/kg a 50 mg/kg de peso corporal para la administración parenteral y de aproximadamente 0,05 mg a aproximadamente 1.000 mg, por ejemplo, de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 1.000 mg para la administración nasal o administración mediante inhalación o insuflación.

Si se desea, un compuesto de acuerdo con la presente invención puede coadministrarse con otro agente farmacéuticamente activo, por ejemplo, una molécula antiinflamatoria, tal como metotrexato o prednisolona.

Los compuestos de fórmula (I) anteriores pueden prepararse mediante un proceso que comprende reducir un compuesto de fórmula (III):

en la que E, Q, Y, Z, R1, R2 y R3 son como se han definido anteriormente.

La reducción del Compuesto (III) se efectúa adecuadamente mediante hidrogenación catalítica, que generalmente comprende someter a tratamiento el Compuesto (III) con un catalizador de hidrogenación, por ejemplo, paladio sobre carbón vegetal, en una atmósfera de gas de hidrógeno. La reacción se realiza convenientemente en un disolvente adecuado, por ejemplo, un ácido orgánico, tal como ácido acético.

Los compuestos de fórmula (III) anteriores pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula ZQ-CO²H o una sal de carboxilato del mismo (por ejemplo, una sal de carboxilato con un metal alcalino tal como litio, sodio o potasio) con un compuesto de fórmula (IV):

en la que E, Q, Y, Z, R¹, R²y R³son como se han definido anteriormente.

La reacción puede realizarse ventajosamente en presencia de un reactivo de acoplamiento de péptidos tal como 3-óxido hexafluorofosfato de 1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]-piridinio (HATU), opcionalmente en presencia de una base adecuada, por ejemplo, una base orgánica, tal como N,Ndiisopropiletilamina. La reacción se efectúa convenientemente a temperatura ambiente o elevada en un disolvente adecuado, por ejemplo, N,N-dimetilformamida o un disolvente clorado tal como diclorometano. El producto obtenido de este modo se trata adecuadamente con un ácido, idealmente un ácido orgánico tal como el ácido acético o un ácido mineral tal como el ácido clorhídrico, normalmente a una temperatura elevada.

Como alternativa, la reacción puede efectuarse convenientemente en presencia de un reactivo de acoplamiento tal como clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC), normalmente a temperatura ambiente en un disolvente adecuado, por ejemplo, un disolvente clorado tal como diclorometano, en presencia de una base adecuada, por ejemplo, una base orgánica, tal como trietilamina.

Como alternativa, la reacción puede efectuarse convenientemente a una temperatura elevada en presencia de un ácido mineral, por ejemplo, ácido clorhídrico.

Como alternativa, la reacción puede efectuarse convenientemente a una temperatura elevada en presencia de un alcanol inferior, por ejemplo, un alcanol C^{1 -4}, tal como metanol.

En un procedimiento alternativo, los compuestos de fórmula (III) anteriores en los que E representa un enlace covalente o una cadena de alquileno C^1-4lineal o ramificada opcionalmente sustituida pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula L¹-E¹-Y con un compuesto de fórmula (V):

en la que Q, Y, Z, R¹, R²y R³son como se han definido anteriormente, E¹representa un enlace covalente o una cadena de alquileno C^1-4lineal o ramificada opcionalmente sustituida y L¹representa un grupo saliente adecuado. El grupo saliente L¹es normalmente un átomo de halógeno, por ejemplo, cloro o bromo.

La reacción se efectúa convenientemente a temperatura ambiente o elevada en un disolvente adecuado, por ejemplo, un disolvente aprotico dipolar tal como N,N-dimetilformamida o un disolvente clorado tal como diclorometano. La reacción puede realizarse en presencia de una base adecuada, por ejemplo, una base inorgánica tal como carbonato de potasio, carbonato de cesio o hidruro de sodio.

Los intermedios de fórmula (V) anteriores pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula ZQ-CO²H o una sal de carboxilato del mismo (por ejemplo, una sal de carboxilato con un metal alcalino tal como litio, sodio o potasio) con un compuesto de fórmula (VI):

en la que Q, Z, R¹, R²y R³son como se han definido anteriormente; en condiciones análogas a las descritas anteriormente para la reacción entre el compuesto (IV) y un compuesto de fórmula ZQ-CO²H o una sal de carboxilato del mismo.

Los intermedios de fórmula (IV) anteriores pueden prepararse reduciendo un compuesto de fórmula (VII):

en la que E, Y, R¹, R²y R³son como se han definido anteriormente.

La transformación se realiza convenientemente mediante hidrogenación catalítica del compuesto (VII), que normalmente comprende tratar el compuesto (VII) con hidrógeno gaseoso en presencia de un catalizador de hidrogenación tal como paladio sobre carbono.

Como alternativa, la reducción del compuesto (VII) puede efectuarse mediante tratamiento con cinc o hierro elemental, normalmente a una temperatura elevada en presencia de cloruro de amonio.

Como alternativa, la reducción del compuesto (VII) puede efectuarse mediante tratamiento con cloruro de estaño (II), normalmente a una temperatura elevada en presencia de un ácido mineral tal como el ácido clorhídrico.

Los intermedios de fórmula (VII) en la que E representa un enlace covalente o una cadena de alquileno C^1-4lineal o ramificada opcionalmente sustituida pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula L¹-E¹-Y con un compuesto de fórmula (VIII):

en la que E1, Y, R¹, R², R³y L¹son como se han definido anteriormente; en condiciones análogas a las descritas anteriormente para la reacción entre el compuesto (V) y un compuesto de fórmula L¹-E¹-Y.

Como alternativa, los intermedios de la fórmula (VII) en la que E representa un enlace covalente o una cadena de alquileno C^1-4lineal o ramificada opcionalmente sustituida puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula Y-E¹-NH²con un compuesto de fórmula (IX):

en la que E1, Y, R1, R2 y R3 son como se han definido anteriormente.

La reacción se efectúa convenientemente a temperatura ambiente o elevada en un disolvente adecuado, por ejemplo, 1-metil-2-pirrolidinona (NMP), un éter cíclico tal como tetrahidrofurano o un disolvente aprótico dipolar tal como N,N-dimetilformamida. La reacción puede realizarse en presencia de una base adecuada, por ejemplo, una base inorgánica tal como carbonato de potasio.

En otro procedimiento, los compuestos de fórmula (III) anteriores, en los que Q corresponde a un grupo de fórmula -CH(OH)-Q1-, pueden preparase haciendo reaccionar un aldehído de fórmula OHC-Q1-Z con un compuesto de fórmula (X):

en la que E, Y, Z, R1, R2 y R3 son como se han definido anteriormente.

De manera similar, los compuestos de fórmula (I) anteriores, en los que Q corresponde a un grupo de fórmula -CH(OH)-Q1-, pueden prepararse mediante un proceso que comprende hacer reaccionar un aldehído de fórmula OHC-Q1-Z con un compuesto de fórmula (XI):

en la que E, Y, Z, R1, R2 y R3 son como se han definido anteriormente.

La reacción entre el aldehído de fórmula OHC-Q1-Z y compuesto (X) o (XI) se realiza convenientemente en presencia de una base fuerte, por ejemplo, n-butillitio o diisopropilemida de litio (LDA). La reacción se realiza en un disolvente adecuado, por ejemplo un éter cíclico tal como tetrahidrofurano.

Los intermedios de fórmula (X) o (XI) anteriores en los que E representa un enlace covalente o una cadena de alquileno C^1-4lineal o ramificada opcionalmente sustituida pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula L1-E1-Y con un compuesto de fórmula (XII) o (XIII) respectivamente:

en la que E1, Y, R1, R2, R3 y L1 son como se han definido anteriormente; en condiciones análogas a las descritas anteriormente para la reacción entre el compuesto (V) y un compuesto de fórmula L1-E1-Y.

Como alternativa, los intermedios de fórmula (X) anteriores pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (IV) como se ha definido anteriormente con ácido fórmico, idealmente a temperatura ambiente.

Los intermedios de fórmula (XIII) anteriores pueden prepararse reduciendo un compuesto de fórmula (XII) como se ha definido anteriormente en condiciones análogas a las descritas anteriormente para la reducción del compuesto (III). Los intermedios de fórmula (X) anteriores en los que E representa -N(H)- pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula L2-Y con un compuesto de fórmula (XIV):

en la que Y, R1, R2 y R3 son como se han definido anteriormente y L2 representa un grupo saliente adecuado; en presencia de un catalizador de metal de transición.

El grupo saliente L2 es normalmente un átomo de halógeno, por ejemplo, bromo.

Un catalizador de metal de transición adecuado para su uso en la reacción anterior es tris(dibencilidenoacetone)dipaladio(0), en cuyo caso la reacción se realiza convenientemente en presencia de 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo. La reacción se realiza adecuadamente a una temperatura elevada en un disolvente adecuado, por ejemplo, W,W-dimetilformamida, normalmente en presencia de una base, por ejemplo, una base inorgánica, tal como carbonato de cesio.

En un procedimiento adicional, los compuestos de fórmula (III) anteriores en los que Z representa un resto 1H-[1,2,3]triazol-1-ilo, opcionalmente sustituido en la posición 4, pueden prepararse mediante un proceso que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula H-CeC-Rz con un compuesto de fórmula (XV):

en la que E, Q, Y, R1, R2 y R3 son como se han definido anteriormente y Rz representa un sustituyente opcional en Z. La reacción se realiza convenientemente en presencia de pentahidrato de sulfato de cobre y ascorbato de sodio. De manera adecuada, la reacción se realiza a temperatura ambiente en un disolvente adecuado, por ejemplo, un disolvente de éter cíclico tal como tetrahidrofurano, normalmente en mezcla con agua.

Los intermedios de fórmula (XV) anteriores en los que E representa un enlace covalente o una cadena de alquileno C^1-4lineal o ramificada opcionalmente sustituida pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XVI):

en la que Q, R1, R2 y R3 son como se han definido anteriormente y L3 representa un grupo saliente adecuado; con azida sódica; seguido de la reacción del compuesto resultante con un compuesto de fórmula L1-E1-Y en condiciones análogas a las descritas anteriormente para la reacción entre el compuesto (V) y un compuesto de fórmula L1-E1-Y. El grupo saliente L3 es normalmente un átomo de halógeno, por ejemplo, cloro.

La reacción entre el compuesto (XVI) y la azida sódica se realiza convenientemente a temperatura ambiente en un disolvente adecuado, por ejemplo, N,N-dimetilformamida.

Los compuestos de fórmula (III) anteriores en los que Q representa -S- pueden prepararse mediante un proceso que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula Z-S-Z con un compuesto de fórmula (X) como se ha definido anteriormente.

La reacción se efectúa convenientemente a temperatura ambiente en un disolvente adecuado, por ejemplo, N,N-dimetilformamida. La reacción puede realizarse en presencia de una base adecuada, por ejemplo, una base inorgánica tal como carbonato de potasio.

En un procedimiento adicional, los compuestos de la fórmula (III) anteriores pueden prepararse mediante un proceso que comprende la ciclación de un compuesto de fórmula (XVII):

en la que E, Q, Y, Z, R1, R2 y R3 son como se han definido anteriormente.

La reacción de ciclación se realiza convenientemente mediante el calentamiento de compuesto (XVII) en ácido acético. Los intermedios de la fórmula (XVII) anteriores pueden prepararse mediante un proceso que comprende hacer reaccionar un derivado de aldehído de fórmula Y-E2-CHO con un compuesto de fórmula (XVIII):

en la que Q, Y, Z, R¹, R²y R³son como se han definido anteriormente y -E²-CH²- corresponde a un grupo E como se ha definido anteriormente; en presencia de un agente reductor.

El agente reductor para su uso en la reacción anterior es adecuadamente triacetoxiborohidruro de sodio o borohidruro de sodio.

En un procedimiento adicional, los compuestos de fórmula (III) anteriores en los que -Q-Z representa dimetilamino pueden prepararse mediante un proceso que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IV) como se ha definido anteriormente con cloruro de (diclorometilen)dimetilamonio.

La reacción se efectúa convenientemente en un disolvente adecuado, por ejemplo, un disolvente clorado tal como diclorometano, normalmente en presencia de una base, por ejemplo, una base orgánica, tal como N,N-diisopropiletilamina.

Como se apreciará, los compuestos de fórmula (XI) anteriores corresponden a compuestos de fórmula (I) en los que Q representa un enlace covalente y Z es hidrógeno.

Cuando no están disponibles en el mercado, los materiales de partida de fórmula (VI), (VIII), (IX), (XII), (XIV), (XVI) y (XVIII) pueden prepararse por métodos análogos a los que se describen en los Ejemplos adjuntos, o por métodos convencionales bien conocidos de la técnica.

Se entenderá que cualquier compuesto de fórmula (I) obtenido inicialmente a partir de cualquiera de los procesos anteriores puede, cuando sea adecuado, elaborarse posteriormente en un compuesto adicional de fórmula (I) mediante técnicas conocidas de la técnica. A modo de ejemplo, un compuesto de fórmula (I) en la que E representa -CH²- puede convertirse en el compuesto correspondiente en el que E representa -CH(CH³)- por tratamiento con un haluro de metilo, por ejemplo, yoduro de metilo, en presencia de una base, tal como hexametildisilazida de litio.

Un compuesto de fórmula (I) que contiene un grupo hidroxi puede alquilarse por tratamiento con el haluro de alquilo apropiado en presencia de una base, por ejemplo, hidruro de sodio u óxido de plata. Un compuesto de fórmula (I) en la que -Q-Z representa ²-CH²OH puede arilarse en un procedimiento de dos etapas que comprende: (i) tratamiento con cloruro de tionilo; y (ii) tratamiento del derivado de cloro obtenido de este modo con el hidróxido de heteroarilo o arilo adecuado. Un compuesto de fórmula (I) en la que -Q-Z representa ²-CH²OH puede convertirse en el compuesto correspondiente de fórmula (I), en la que -Q-Z representa -CH²S-Z mediante un procedimiento de dos etapas que comprende: (i) tratamiento con cloruro de tionilo; y (ii) tratamiento del derivado clorado obtenido de este modo con un compuesto de fórmula Z-SH, normalmente en presencia de una base, por ejemplo, una base inorgánica tal como carbonato de potasio. Un compuesto de fórmula (I) en la que -Q-Z representa ²-CH²OH puede convertirse en el compuesto correspondiente de fórmula (I) en la que -Q-Z representa -CH²CN a través de un procedimiento de dos etapas que comprende: (i) tratamiento con cloruro de tionilo; y (ii) tratamiento del derivado clorado obtenido de este modo con una sal de cianuro tal como cianuro sódico. Un compuesto de fórmula (I) que contiene hidroxi puede convertirse en el compuesto sustituido con flúor correspondiente por tratamiento con trifluoruro de dietilaminoazufre (DAST en inglés) o trifluoruro de bis(2-metoxietil)aminoazufre (BAST en inglés). Un compuesto de fórmula (I) que contiene hidroxi puede convertirse en el compuesto sustituido con diflúor correspondiente a través de un procedimiento de dos etapas que comprende: (i) el tratamiento con un agente de oxidación, por ejemplo, dióxido de manganeso; y (ii) el tratamiento del compuesto que contiene carbonilo obtenido de este modo con DASt .

Un compuesto de fórmula (I) en la que -Q-Z representa ²-CH²OH puede convertirse en el compuesto correspondiente en el que -Q-Z representa -CH(OH)Z en un procedimiento de dos etapas que comprende: (i) oxidación con un agente oxidante adecuado, por ejemplo, peryodinano de Dess-Martin u óxido de manganeso (IV); y (ii) el tratamiento del derivado de aldehído obtenido de este modo con un reactivo de Grignard, por ejemplo, un compuesto de fórmula Z-MgBr o Z-MgCl.

Un compuesto de fórmula (I) en la que -Q-Z- representa ²-CH²OH puede convertirse en el compuesto correspondiente en el que -Q-Z representa -CH(o H)CF³en un procedimiento de dOs etapas que comprende: (i) oxidación con un agente oxidante adecuado, por ejemplo, peryodinano de Dess-Martin u óxido de manganeso (IV); y (ii) el tratamiento del derivado de aldehido obtenido de este modo con (trifluorometil)trimetilsilano y fluoruro de cesio.

Un compuesto de fórmula (I) que contiene un resto N-H puede alquilarse por tratamiento con el haluro de alquilo adecuado, normalmente a una temperatura elevada en un disolvente orgánico, tal como acetonitrilo; o a temperatura ambiente en presencia de una base, por ejemplo, un carbonato de metal alcalino, tal como carbonato de potasio o carbonato de cesio, en un disolvente adecuado, por ejemplo, un disolvente aprótico dipolar, tal como N,N-dimetilformamida. Como alternativa, un compuesto de fórmula (I) que contiene un resto N-H puede alquilarse por tratamiento con el tosilato de alquilo apropiado en presencia de una base, por ejemplo, una base inorgánica, tal como hidruro de sodio, o una base orgánica, tal como 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU).

Un compuesto de fórmula (I) que contiene un resto N-H puede metilarse por tratamiento con formaldehído en presencia de un agente reductor, por ejemplo, triacetoxiborohidruro de sodio.

Un compuesto de fórmula (I) que contiene un resto N-H puede acilarse por tratamiento con el cloruro ácido apropiado, por ejemplo, cloruro de acetilo, o con el anhidro de ácido carboxílico adecuado, por ejemplo, anhídrido acético, normalmente a temperatura ambiente en presencia de una base, por ejemplo, una base orgánica, tal como trietilamina.

Un compuesto de fórmula (I) que contiene un resto N-H puede convertirse en el compuesto correspondiente en el que el átomo de nitrógeno se sustituye con alquilsulfonilo C¹-⁶, por ejemplo, metilsulfonilo, por tratamiento con el cloruro de alquilsulfonilo C^1-6adecuado, por ejemplo, cloruro de metanosulfonilo, o con el anhídrido de ácido alquilsulfónico C^1-6adecuado, por ejemplo, anhídrido metanosulfónico, normalmente a temperatura ambiente en presencia de una base, por ejemplo, una base orgánica, tal como trietilamina o N,N-diisopropiletilamina.

Un compuesto de fórmula (I) sustituido con amino (-NH²) puede convertirse en el compuesto correspondiente sustituido con alquilsulfonilamino C¹-⁶, por ejemplo, metilsulfonilamino o bis[alquilsulfonil (C¹-⁶)]amino, por ejemplo, bis(metilsulfonil)amino, por tratamiento con el haluro de alquilsulfonilo C^1-6adecuado, por ejemplo, un cloruro de alquilsulfonilo C¹-⁶, tal como cloruro de metanosulfonilo. De manera similar, un compuesto de fórmula (I) sustituido con hidroxi (-OH) puede convertirse en el correspondiente compuesto sustituido con alquilsulfoniloxi C-6, por ejemplo, metilsulfoniloxi, por tratamiento con el haluro de alquilsulfonilo C^1-6adecuado, por ejemplo, un cloruro de alquilsulfonilo C¹-⁶, tal como cloruro de metanosulfonilo.

Un compuesto de fórmula (I) que contiene el resto -S- puede convertirse en el correspondiente compuesto que contiene el resto -S(O)- por tratamiento con ácido 3-cloroperoxibenzoico. Análogamente, un compuesto de fórmula (I) que contiene el resto -S(O)- puede convertirse en el correspondiente compuesto que contiene el resto -S(O)²- por tratamiento con ácido 3-cloroperoxibenzoico. Como alternativa, un compuesto de fórmula (I) que contiene el resto -S-puede convertirse en el correspondiente compuesto que contiene el resto -S(O)²- por tratamiento con Oxone® (peroximonosulfato potásico).

Un compuesto de fórmula (I) que contiene un átomo de nitrógeno aromático puede convertirse en el derivado de N-óxido correspondiente por tratamiento con ácido 3-cloroperoxibenzoico.

Un derivado de bromofenilo de fórmula (I) puede convertirse en el derivado de 2-oxopirrolidin-1-ilfenilo o 2-oxooxazolidin-3-ilfenilo opcionalmente sustituido correspondiente por tratamiento con pirrolidin-2-ona u oxazolidin-2-ona, o un análogo adecuadamente sustituido de las mismas. La reacción se efectúa convenientemente a una temperatura elevada en presencia de yoduro de cobre(I), frans-N,N'-dimetilc¡clohexano-1,2-d¡am¡na y una base inorgánica tal como carbonato potásico.

Un compuesto en el que R1 representa halógeno, por ejemplo, bromo, puede convertirse en el compuesto correspondiente en el que R1 representa un resto arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido por tratamiento con el ácido aril o heteroaril borónico adecuadamente sustituido o un éster cíclico del mismo formado con un diol orgánico, por ejemplo, pinacol, 1,3-propanodiol o neopentil glicol. La reacción se efectúa normalmente en presencia de un catalizador de metal de transición, por ejemplo, [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II), dicloro[1,1'-bis(diterc-butilfosfino)ferroceno]paladio (II), tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0), o complejo bis[3-(difenilfosfanil)ciclopenta-2,4-dien-1-il]hierro-dicloropaladio-diclorometano, y una base, por ejemplo, una base inorgánica, tal como carbonato de sodio o carbonato de potasio o fosfato de potasio.

Un compuesto en el que R1 representa halógeno, por ejemplo, bromo, puede convertirse en el compuesto correspondiente en el que R1 representa un arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo o resto heterocicloalquenilo mediante un procedimiento de dos etapas que comprende: (i) reacción con bispinacolatodiboro o bis(neopentil glicolato)diboro; y (ii) reacción del compuesto obtenido de este modo con un derivado de arilo, heteroarilo o heterocicloalquenilo halo- o tosiloxi-sustituido funcionalizado apropiadamente. La etapa (i) se efectúa convenientemente en presencia de catalizador metálico de transición tal como [1,1'-bis-(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II), o complejo bis[3-(difenilfosfanil)-ciclopenta-2,4-dien-1-il]hierrodicloropaladio-diclorometano. La etapa (ii) se efectúa convenientemente en presencia de un catalizador de metal de transición, tal como tetraquis(trifenilfosfina)-paladio (0) o complejo de bis[3-(difenilfosfanil)ciclopenta-2,4-dien-1-il]hierro-dicloropaladio-diclorometano, y una base, por ejemplo, una base inorgánica, tal como carbonato de sodio o carbonato de potasio.

Un compuesto en el que R¹representa halógeno, por ejemplo, bromo, puede convertirse en el compuesto correspondiente en el que R¹representa un resto alquinilo C^2-6opcionalmente sustituido por tratamiento con un derivado de alquino adecuadamente sustituido, por ejemplo, 2-hidroxibut-3-ino. La reacción se completa convenientemente con la ayuda de un catalizador de metal de transición, por ejemplo, tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0), normalmente en presencia de yoduro de cobre(I) y una base, por ejemplo, una base orgánica, tal como trietilamina.

Un compuesto en el que R¹representa halógeno, por ejemplo, bromo, puede convertirse en el compuesto correspondiente en el que R¹representa un resto imidazol-1-ilo opcionalmente sustituido por tratamiento con el derivado de imidazol adecuadamente sustituido, normalmente en presencia de acetato de cobre (II), y una base orgánica, tal como N,N,N',N'-tetrametiletilenodiamina (TMEDA).

Un compuesto en el que R¹representa halógeno, por ejemplo, bromo, puede convertirse en el compuesto correspondiente en el que R¹representa 2-(metoxicarbonil)etilo a través de un procedimiento de dos etapas que comprende: (i) reacción con acrilato de metilo; e (ii) hidrogenación catalítica del derivado de alquenilo obtenido de este modo, normalmente por tratamiento con un catalizador de hidrogenación, por ejemplo, paladio sobre carbón vegetal, en una atmósfera de gas de hidrógeno. La etapa (i) se efectúa normalmente en presencia de un catalizador de metal de transición, por ejemplo, acetato de paladio (II) o bis(dibencilidenoacetona)paladio (0), y un reactivo, tal como tri(ortotolil)fosfina.

En general, un compuesto de fórmula (I) que contiene una funcionalidad -C=C- puede convertirse en el compuesto correspondiente que contiene una funcionalidad -CH-CH- mediante hidrogenación catalítica, normalmente por tratamiento con un catalizador de hidrogenación, por ejemplo, paladio sobre carbón vegetal, en una atmósfera de gas de hidrógeno, opcionalmente en presencia de una base, por ejemplo un hidróxido metálico alcalino tal como hidróxido sódico.

Un compuesto de fórmula (I) en la que R¹representa 6-metoxipiridin-3-ilo puede convertirse en el compuesto correspondiente en el que R¹representa 2-oxo-1,2-dihidropiridin-5-ilo por tratamiento con clorhidrato de piridina; o mediante el calentamiento con un ácido mineral, tal como ácido clorhídrico. Mediante la utilización de una metodología similar, un compuesto de fórmula (I) en la que R¹representa 6-metoxi-4-metilpiridin-3-ilo puede convertirse en el compuesto correspondiente en el que R¹representa 4-metil-2-oxo- 1,2-dihidropiridin-5-ilo; y un compuesto de fórmula (I), en la que R¹representa 6-metoxi-5-metilpiridin-3-ilo puede convertirse en el compuesto correspondiente en el que R¹representa 3-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-5-ilo.

Un compuesto de fórmula (I) en la que R¹representa 2-oxo-1,2-dihidropiridin-5-ilo puede convertirse en el compuesto correspondiente en el que R¹representa 2-oxopiperidin-5-ilo mediante hidrogenación catalítica, normalmente por tratamiento con hidrógeno gaseoso en presencia de un catalizador de hidrogenación, tal como óxido de platino(IV).

Un compuesto de fórmula (I) que contiene un resto éster, por ejemplo, un grupo alcoxicarbonilo C^2-6, tal como metoxicarbonilo o etoxicarbonilo, puede convertirse en el compuesto correspondiente que contiene un resto carboxi (-CO²H) por tratamiento con un ácido, por ejemplo, un ácido mineral, tal como ácido clorhídrico.

Un compuesto de fórmula (I) que contiene un resto N-(terc-butoxicarbonilo) puede convertirse en el compuesto correspondiente que contiene un resto N-H por tratamiento con un ácido, por ejemplo, un ácido mineral, tal como ácido clorhídrico, o un ácido orgánico, tal como ácido trifluoroacético.

Un compuesto de fórmula (I) que contiene un resto éster, por ejemplo, un grupo alcoxicarbonilo C^2-6, tal como metoxicarbonilo o etoxicarbonilo, como alternativa, puede convertirse en el compuesto correspondiente que contiene un resto carboxi (-CO²H) por tratamiento con una base, por ejemplo, un hidróxido de metal alcalino seleccionado entre hidróxido de litio, hidróxido de sodio e hidróxido de potasio; o una base orgánica, tal como metóxido de sodio o etóxido de sodio.

Un compuesto de fórmula (I) que contiene un resto carboxi (-CO²H) puede convertirse en el compuesto correspondiente que contiene un resto amida por tratamiento con la amina adecuada en presencia de un agente de condensación, tal como 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida.

Un compuesto de fórmula (I) que contiene un resto carbonilo (C=O) puede convertirse en el compuesto correspondiente que contiene un resto -C(CH3)(OH)- por tratamiento con bromuro de metilmagnesio. De manera similar, un compuesto de fórmula (I) que contiene un resto carbonilo (C=O) puede convertirse en el compuesto correspondiente que contiene un resto -C(CF3)(OH)- mediante tratamiento con (trifluorometil)trimetilsilano y fluoruro de cesio. Un compuesto de fórmula (I) que contiene un resto carbonilo (C=O) puede convertirse en el compuesto correspondiente que contiene un resto -C(CH²NO²)(OH)- mediante tratamiento con nitrometano.

Un compuesto de fórmula (I) que contiene un resto hidroximetilo puede convertirse en el compuesto correspondiente que contiene un resto formilo (-CHO) mediante tratamiento con un agente de oxidación, tal como peryodinano de Dess-Martin. Un compuesto de fórmula (I) que contiene un resto hidroximetilo puede convertirse en el compuesto correspondiente que contiene un resto carboxi mediante tratamiento con un agente de oxidación, tal como perrutenato de tetrapropilamonio.

Un compuesto en el que R1 representa un sustituyente que contiene al menos un átomo de nitrógeno, sustituyente que está unido al resto de la molécula a través de un átomo de nitrógeno, puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto en el que R1 representa halógeno, por ejemplo, bromo, con el compuesto apropiado de fórmula R1-H [por ejemplo 1-(piridin-3-il)piperazina o morfolina]. La reacción se efectúa convenientemente con la ayuda de un catalizador de metal de transición, por ejemplo tris(dibencilideno-acetona)dipaladio(0), en presencia de un ligando de aminación tal como 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropil-bifenilo (XPhos) o 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftaleno (BINAP) y una base, por ejemplo, una base inorgánica, tal como ferc-butóxido de sodio. Como alternativa, la reacción puede efectuarse usando diacetato de paladio, en presencia de un reactivo, tal como [2',6'-bis(propan-2-iloxi)-bifenil-2-il](diciclohexil)fosfano, y una base, por ejemplo, una base inorgánica, tal como carbonato de cesio.

Un compuesto de fórmula (I) que contiene un resto oxo puede convertirse en el compuesto correspondiente que contiene un resto etoxicarbonilmetilideno por tratamiento con fosfonoacetato de trietilo en presencia de una base, tal como hidruro de sodio.

Un compuesto de fórmula (IIB) en la que R21 representa etenilo puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (IIB) en la que R21 representa halógeno, por ejemplo, cloro, con vinil trifluoroborato de potasio. La reacción se efectúa normalmente en presencia de un catalizador de metal de transición, por ejemplo, [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II), y una base, por ejemplo, una base orgánica, tal como trietilamina.

Un compuesto de fórmula (IIB) en la que R21 representa halógeno, por ejemplo, cloro, puede convertirse en el compuesto correspondiente en el que R21 representa un resto cicloalquenilo C^4-7opcionalmente sustituido por tratamiento con el ácido cicloalquenil borónico adecuadamente sustituido o un éster cíclico del mismo formado con un diol orgánico, por ejemplo, pinacol, 1,3-propanodiol o neopentil glicol. La reacción se efectúa normalmente en presencia de un catalizador de metal de transición, por ejemplo, complejo de bis[3-(difenilfosfanil)ciclopenta-2,4-dien-1-il]hierro-dicloropaladio-diclorometano, y una base, por ejemplo, una base inorgánica tal como carbonato de potasio.

Un compuesto de fórmula (IIB) en la que R21 representa un sustituyente que contiene al menos un átomo de nitrógeno, sustituyente que está unido al resto de la molécula a través de un átomo de nitrógeno, puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (IIB) en la que R21 representa halógeno, por ejemplo, cloro, con el compuesto apropiado de fórmula R21-H [por ejemplo 2-metoxietilamina, A/-metil-L-alanina, ácido 2-aminociclopentanocarboxílico, ácido 3-aminociclopentanocarboxílico, ácido 1-(aminometil)ciclopropanocarboxílico, azetidina-3-carboxilato de metilo, pirrolidin-3-ol, ácido pirrolidina-3-carboxílico, ácido piperidina-2-carboxílico, ácido piperidina-3-carboxílico, 4-(1H-tetrazol-5-il)piperidina, piperazina, 1-(metilsulfonil)piperazina, piperazin-2-ona, ácido 2-(piperazin-1-il)propanoico, morfolina, ácido morfolina-2-carboxílico, tiomorfolina, 1,1-dióxido de tiomorfolina, 1,4-diazepan-5-ona, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano o un azaespiroalcano adecuadamente sustituido], opcionalmente en presencia de una base, por ejemplo, una base orgánica, tal como trietilamina o W,W-diisopropiletilamina y/o 1-metil-2-pirrolidinona o piridina, o una base inorgánica, tal como carbonato de potasio.

En los casos en los que se obtiene una mezcla de productos a partir de cualquiera de los procesos descritos anteriormente para la preparación de compuestos de acuerdo con la invención, el producto deseado puede separarse de la misma en una etapa adecuada mediante métodos convencionales, tales como HPLC preparativa; o cromatografía en columna utilizando, por ejemplo, sílice y/o alúmina junto con un sistema de disolventes adecuado.

En los casos en los que los procesos descritos anteriormente para la preparación de los compuestos de acuerdo con la invención dan lugar a mezclas de estereoisómeros, estos isómeros pueden separarse mediante técnicas convencionales. En particular, en los casos en los que se desea obtener un enantiómero particular de un compuesto de fórmula (I), este puede producirse a partir de una mezcla de enantiómeros correspondiente usando cualquier procedimiento convencional adecuado para resolver enantiómeros. Por tanto, por ejemplo, los derivados diastereoméricos, por ejemplo, las sales, pueden producirse mediante la reacción de una mezcla de enantiómeros de fórmula (I), por ejemplo, un racemato, y un compuesto quiral adecuado, por ejemplo, una base quiral. Después, los diastereómeros pueden separarse mediante cualquier medio conveniente, por ejemplo, mediante cristalización, y el enantiómero se puede recuperar, por ejemplo, por tratamiento con un ácido en el caso donde el diastereómero es una sal. En otro proceso de resolución, un racemato de fórmula (I) puede separarse usando HPLC quiral. Además, si se desea, puede obtenerse un enantiómero particular mediante el uso de un producto intermedio quiral adecuado en uno de los procesos descritos anteriormente. Como alternativa, puede obtenerse un enantiómero particular mediante la realización de una biotransformación enzimática específica de enantiómero, por ejemplo, una hidrólisis de éster usando una esterasa, y, después, mediante la purificación de únicamente el ácido hidrolizado enantioméricamente puro de la antípoda de éster sin reaccionar. La cromatografía, la recristalización y otros procedimientos de separación convencionales también pueden usarse con intermedios o productos finales donde se desee obtener un isómero geométrico particular de la invención.

Durante cualquiera de las secuencias de síntesis anteriores, puede resultar necesario y/o deseable proteger grupos sensibles o reactivos en cualquiera de las moléculas implicadas. Esto puede conseguirse por medio de grupos protectores convencionales, tales como aquellos descritos en Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; y T.W. Greene & P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 3a edición, 1999. Los grupos protectores pueden retirarse en cualquier fase posterior conveniente utilizando métodos conocidos de la técnica.

Los siguientes Ejemplos ilustran la preparación de los compuestos de acuerdo con la invención.

Los compuestos de acuerdo con la presente invención inhiben potentemente el enlace de un conjugado de fluorescencia a TNFa cuando se someten a ensayo en el ensayo de polarización de fluorescencia que se describe a continuación. Además, determinados compuestos de acuerdo con la presente invención inhiben potentemente la activación de NF-kB inducida por TNFa en la prueba de genes indicadores descrita más adelante.

Ensayo de polarización de fluorescencia

Preparación del Compuesto (A)

Puede prepararse 1-(2,5-dimetilbencil)-6-[4-(piperazin-1-ilmetil)fenil]-2-(piridin-4-il-metil)-1H-bencimidazol, en lo sucesivo en el presente documento denominado como "Compuesto (A)", mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 499 del documento WO 2013/186229 (publicado el 19 d diciembre de 2013); o mediante un procedimiento análogo al mismo.

Preparación del conjugado de fluorescencia

Se disolvió Compuesto (A) (27,02 mg, 0,0538 mmol) en DMSO (2 ml). Se disolvió éster de succinimilo de 5(-6)carboxifluoresceína (24,16 mg, 0,0510 mmol) número de catálogo de Invitrogen: C1311) en DMSO (1 ml) para dar una solución de color amarillo brillante. Las dos soluciones se mezclaron a temperatura ambiente, volviéndose la mezcla de color rojo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente. Poco después de la mezcla, una alícuota de 20 pl se retiró y diluyó en una mezcla de 80:20 de AcOH:H²O para un análisis de Cl-EM en el sistema de CL-EM 1200RR-6140. El cromatograma mostró dos picos de elución cercanos en los tiempos de retención de 1,42 y 1,50 minutos, ambos con una masa (M+H)⁺= 860,8 uma, que correspondían a los dos productos formados con el grupo carboxifluoresceína 5-y 6-sustituido. Un pico adicional en el tiempo de retención de 2,21 minutos tuvo una masa de (M+H)⁺= 502,8 uma, que correspondía al Compuesto (A). No se observó ningún pico para el éster de succinimilo de 5(-6)carboxifluoresceína. Las áreas de pico fueron del 22,0 %, 39,6 % y 31,4 % para las tres señales, lo que indicaba una conversión del 61,6 % en los dos isómeros del conjugado de fluorescencia deseado en ese punto de tiempo. Se extrajeron alícuotas de 20 pl adicionales después de varias horas y, a continuación, después de agitar durante una noche, se diluyeron como anteriormente y se sometieron a análisis de CL-EM. El porcentaje de conversión se determinó que era del 79,8 % y el 88,6 %, respectivamente, en estos puntos temporales. La mezcla se purificó en un sistema de HPLC preparativa dirigido por UV. Las fracciones purificadas agrupadas se liofilizaron para retirar el exceso de disolvente. Después de la liofilización, se recuperó un sólido de color naranja (23,3 mg), equivalente a 0,027 mmol de conjugado de fluorescencia, que correspondía a un rendimiento global del 53 % para la reacción y la purificación por HPLC preparativa.

Inhibición del enlace de conjugados de fluorescencia a TNFa

Los compuestos se sometieron a ensayo a 10 concentraciones partiendo de 25 pM en una concentración de ensayo final de DMSO al 5 %, mediante la incubación previa con TNFa durante 60 minutos a temperatura ambiente en Tris 20 mM, NaCl 150 mM, Tween 20 al 0,05 %, antes de la adición del conjugado de fluorescencia y una incubación adicional durante 20 horas a temperatura ambiente. Las concentraciones finales de TNFa y el conjugado de fluorescencia fueron 10 nM y 10 nM, respectivamente, en un volumen de prueba total de 25 pl. Las placas se leyeron en un lector de placas capaz de detectar la polarización de fluorescencia (por ejemplo, un lector de placas Analyst HT; o un lector de placas Envision). Se calculó un valor de CI⁵⁰usando XLfit™ (modelo logístico de 4 parámetros) en ActivityBase.

Cuando se sometieron a ensayo en el ensayo de polarización de fluorescencia, se halló que todos los compuestos de los Ejemplos adjuntos presentaban valores de CI⁵⁰de 50 pM o mejores.

Ensayo de genes indicadores

Inhibición de la activación de NF-kB inducida por TNFa

La estimulación de células HEK-293 mediante TNFa conduce a la activación de la vía de NF-kB. La estirpe celular indicadora usada para determinar la actividad de TNFa se adquirió a través de InvivoGen. HEK-Blue™ CD40L es una estirpe celular transfectada con HEK-293 estable que expresa SEAP (fosfatasa alcalina embrionaria secretada) con el control del promotor mínimo de IFNp condensado con cinco sitios de enlace a NF-kB. La secreción de SEAP mediante estas células se estimula de una manera dependiente de la dos mediante TNFa, con una CE50 de 0,5 ng/ml para TNFa humano. Los compuestos se diluyeron de soluciones de trabajo de DMSO 10 mM (concentración final de ensayo de DMSO al 0,3 %) para generar una curva de dilución seriada 3 veces de 10 puntos (por ejemplo concentración final 30.000 nM a 2 nM). El compuesto diluido se preincubó con TNFa durante 60 minutos antes de añadir a una placa de microvaloración de 384 pocillos e incubar durante 18 h. La concentración final de TNFa en la placa de ensayo fue 0,5 ng/ml. La actividad de SEAP se determinó en el sobrenadante usando un sustrato colorimétrico, por ejemplo, medio de detección QUANTI-Blue™ o HEK-Blue™ (InvivoGen). Se calculó el porcentaje de inhibiciones para diluciones del compuesto entre un control de DMSO e inhibición máxima (por exceso de compuesto de control) y un valor de CI⁵⁰calculado usando XLfit™ (modelo logístico de 4 parámetros) en ActivityBase.

Cuando se sometieron a ensayo en el ensayo de genes indicadores, se halló que determinados compuestos de los Ejemplos adjuntos presentaban valores de CI⁵⁰de 50 pM o mejores.

Ejemplos

Abreviaturas

DCM: diclorometano THF: tetrahidrofurano

DMF: W,W-dimetilformamida DMSO: dimetilsulfóxido h: hora M: masa

HPLC: cromatografía líquida de alto rendimiento

CL-EM: cromatografía líquida-espectrometría de masas

EN+: ionización positiva por electronebulización TR: tiempo de retención

Nomenclatura

Los compuestos se nombraron con la ayuda de ACD/Name Batch (Network) versión 11.01 y/o Accelrys Draw 4.0.

Condiciones analíticas

HPLC analítica

Método A

Columna: Waters Atlantis dC18 (columna de 2,1 x 30 mm, 3 pm)

Caudal: 1,0 ml/minuto

Disolvente A: 0,1 % de ácido fórmico/agua

Disolvente B: 0,1 % de ácido fórmico/acetonitrilo

Volumen de inyección: 3 pl

Longitud de onda de 215 nm

detección UV:

Eluyente: 0,00-1,50 minutos, gradiente constante del 95 % de disolvente A 5 % de disolvente B al 100 % de disolvente B; 1,50-1,60 minutos, 100 % de disolvente B; 1,60-1,61 minutos, gradiente constante del 100 % de disolvente B al 95 % de disolvente A 5 % de disolvente B; 1,61-2,00 minutos, 95 % de disolvente A 5 % de disolvente B.

Detección de EM usando Waters LCT o LCT Premier, o ZQ o ZMD.

detección UV usando conjunto de fotodiodos Waters 2996 o Waters 2787 UV o Waters 2788 UV.

Método B

Columna: Waters Atlantis dC18 (columna de 2,1 x 100 mm, 3 pm)

Caudal: 0,6 ml/minuto

Disolvente A: 0,1 % de ácido fórmico/agua

Disolvente B: 0,1 % de ácido fórmico/acetonitrilo

Volumen de inyección: 3 pl

Temperatura de la columna: 40 °C

Longitud de onda de 215 nm

detección UV:

Eluyente: 0,00-5,00 minutos, gradiente constante del 95 % de disolvente A 5 % de disolvente B al 100 % de disolvente B;

5,00-5,40 minutos, 100 % de disolvente B; 5,40-5,42 minutos, gradiente constante del 100 % de disolvente B al 95 % de disolvente A 5 % de disolvente B; 5,42-7,00 minutos, 95 % de disolvente A 5 % de disolvente B.

Método C (pH alto)

Columna: Phenomenex, Gemini C18 (columna de 2,0 mm x 100 mm, 3 |jm)

Caudal: 0,5 ml/minuto

Disolvente A: hidrógeno carbonato de amonio 2 nM en agua

Disolvente B: acetonitrilo

Volumen de inyección: 3 jl

Temperatura de la columna: 50 °C

Longitud de onda de detección 215 nm

UV:

Eluyente: 0,00-5,50 minutos, gradiente constante del 95 % de disolvente A 5 % de disolvente B al 100 % de disolvente B; 5,50-5,90 minutos, 100 % de disolvente B. Detección de EM usando Waters LCT o LCT Premier, o ZQ o ZMD.

INTERMEDIO 1

4.5.6.7-Tetrahidro-1H-bencim¡dazol

Una suspensión de bencimidazol (3,0 g, 25,4 mmol) y Pd/C (Degussa al 5 % en peso; 1,3 g) en ácido acético (50 ml) se añadió a una bomba Parr y se calentó durante la noche a 80 °C por debajo de 1,38 MPa (200 psi) de hidrógeno. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se filtró a través de celite y el lecho de celite se lavó varias veces con agua. Los filtrados combinados se basaron con K²CO³sólido a pH 9, después se añadió acetato de etilo y las capas se separaron. La capa orgánica se secó en sulfato de magnesio y se concentró al vacío para producir el compuesto del título (2,4 g, 77 %) en forma de un sólido de color blanco. 5h (400 MHz, CDCb) 1,82-1,85 (m, 4H), 2,06 2,10 (m, 4H), 7,55 (s, 1H), 10,21 (s a, NH). CLEM (EN+) 123 (M+H)⁺, TR frente de disolvente (método A).

INTERMEDIO 2

1-[(2.5-D¡met¡lfen¡l)met¡l1-4.5.6.7-tetrah¡drobenc¡m¡dazol

A una solución de Intermedio 1 (2,1 g, 17 mmol) en DMF (6 ml) se le añadieron 2-(clorometil)-1,4-dimetilbenceno (2,6 g, 17 mmol) y carbonato de potasio (4,8 g, 35 mmol). La mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Se añadió agua (5 ml) y la mezcla se agitó durante otros 10 minutos. La mezcla de reacción se vertió en acetato de etilo/agua y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó tres veces con salmuera, después se secó sobre sulfato de magnesio y se secó mediante evaporación al vacío, para producir el compuesto del título (1,2 g, 29 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido. 5^h(400 MHz, d⁶-DMsO) 7,40 (s, 1H), 7,07-7,09 (m, 1H), 7,00 (d, J 7,6 Hz, 1H), 6,57 (s, 1H), 5,02 (s, 2H), 2,50-2,51 (m, 3H), 2,31-2,35 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,20 (s, 3H). CLEM (EN+) 241 (M+H)⁺, TR 1,46 minutos (método A).

Ejemplo 1

(1-^(2.5-D¡met¡lfen¡l)met¡l1-4.5.6.7-tetrah¡drobenc¡m¡dazol-2-¡l}(p¡r¡d¡n-4-¡l)metanol

A una solución de Intermedio 2 (0,8 g, 3,3 mmol) en THF (10 ml) a -78 °C se le añadió n-butilolítico 1,6 M en hexano (5 mmol) durante 1 minuto. La mezcla de reacción se agitó durante 20 minutos, después se añadió 4-piridinacarboxaldehído (0,7 g, 6,6 mmol) en THF (2 ml) durante 1 minuto. Después de 10 minutos adicionales, la mezcla de reacción se inactivó con agua (1 ml) y se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en acetato de etilo/agua. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó tres veces con agua, después se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró por evaporación al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de sílice en gradiente, eluyendo con acetato de etilo al 0-60 % en DCM, seguido de cromatografía preparativa, para producir el compuesto del título (105 mg, 9 %) en forma de un sólido de color blanco. 5^h(400 MHz, d⁶-DMSO) 8,36 (d, J 6,0 Hz, 2H), 7,21 (d, J 5,8 Hz, 2H), 7,00 (d, J 7,6 Hz, 1H), 6,87 (d, J 7,8 Hz, 1H), 6,28 (d, J 5,2 Hz, 1H), 5,96 (s, 1H), 5,75 (d, J 5,2 Hz, 1H), 5,08 (dd, J^{a b}17,2 Hz, 2H), 2,33-2,37 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,17-2,19 (m, 2H), 2,05 (s, 3H), 1,66-1,68 (m, 4H). CLEM (EN+) 348 (M+H)⁺, TR 1,60 minutos (método C); 348 (M+H)⁺, TR 2,52 minutos (método B).

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de fórmula (IIA) o un N-óxido del mismo, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo:

en la que

E representa -CH²-;

Q representa -CH(OH)-;

Z representa piridinilo;

R11 representa hidrógeno o halógeno;

R12 representa hidrógeno, fluoro, cloro, trifluorometilo, metilo o etoxicarboniletilo;

R15 representa hidrógeno, fluoro, cloro, metilo, trifluorometilo, metoxi, difluorometoxi o trifluorometoxi; y

R16 representa hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C¹-⁶, trifluorometilo, difluorometoxi o amino.

2. El compuesto como se reivindica en la reivindicación 1 que es {1-[(2,5-dimetilfenil)-metil]-4,5,6,7-tetrahidrobencimidazol-2-il} (piridin-4-il)metanol.

3. Un compuesto de fórmula (IIA) como se define en la reivindicación 1 o un N-óxido del mismo, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en terapia.

4. Un compuesto de fórmula (IIA) como se define en la reivindicación 1 o un N-óxido del mismo, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento y/o la prevención de un trastorno inflamatorio 0 autoinmunitario, un trastorno neurológico o neurodegenerativo, un trastorno del dolor o nociceptivo, un trastorno cardiovascular, un trastorno metabólico, un trastorno ocular o un trastorno oncológico.

5. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (IIA) como se define en la reivindicación 1 o un N-óxido del mismo, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en asociación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

6. Una composición farmacéutica como se reivindica en la reivindicación 5 que comprende adicionalmente un principio activo farmacéutico adicional.