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ES2632988T3 - Derivados de oxoquinazolinil-butanamida - Google Patents

Derivados de oxoquinazolinil-butanamida Download PDF

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ES2632988T3
ES2632988T3 ES14739045.4T ES14739045T ES2632988T3 ES 2632988 T3 ES2632988 T3 ES 2632988T3 ES 14739045 T ES14739045 T ES 14739045T ES 2632988 T3 ES2632988 T3 ES 2632988T3
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ES
Spain
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piperidin
fluoro
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Dieter Dorsch
Hans-Peter Buchstaller
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Merck Patent GmbH
Original Assignee
Merck Patent GmbH
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Abstract

Compuestos de fórmula I**Fórmula** en la que Z indica**Fórmula** o **Fórmula** X indica CH o N, R1, R2 cada uno, independientemente entre sí, indican H, F o Cl, R3 indica H, F, Cl, CH3 u OCH3, R4 indica H, F, A, CN, OA o Y, R5 indica H, F, A u OA, R6 indica CN o 2-pirimidinilo, R7 indica Het2, A indica alquilo sin ramificar o ramificado con 1 - 8 átomos de C, en el que uno o dos grupos CH2 y/o CH no adyacentes pueden sustituirse por átomos de N y/u O y en el que 1-7 átomos de H pueden sustituirse por F, Cl y/u OH, Y indica pirazolilo, que puede sustituirse por A o (CH2)nHet1, Het1 indica pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo o piperazinilo, cada uno de los cuales puede sustituirse por A, Het2 indica pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirrolilo, tiazolilo, furanilo o tienilo, cada uno de los cuales puede sustituirse por A, n es 0, 1, 2, 3 ó 4, y sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos, incluyendo mezclas de los mismos en todas las razones.

Description

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Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración rectal pueden administrarse en forma de supositorios o enemas.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración nasal, en las que la sustancia portadora es un sólido, comprenden un polvo grueso que tiene un tamaño de partícula por ejemplo en el intervalo de 20-500 micrómetros, que se administra de la manera en que se aspira el rapé, es decir mediante inhalación rápida por las vías nasales desde un recipiente con el polvo, que se sujeta cerca de la nariz. Las formulaciones adecuadas para su administración como pulverización nasal o gotas nasales con un líquido como sustancia portadora engloban disoluciones de principio activo en agua o aceite.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración mediante inhalación engloban polvos de partículas finas o neblinas, que pueden generarse por medio de diferentes tipos de dispensadores a presión con aerosoles, nebulizadores o insufladores.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración vaginal pueden administrarse como óvulos vaginales, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones en pulverización.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración parenteral incluyen disoluciones de inyección estériles acuosas y no acuosas, que comprenden antioxidantes, tampones, agentes bacteriostáticos y solutos, a través de los cuales la formulación pasa a ser isotónica con la sangre del receptor que va a tratarse; y suspensiones estériles acuosas y no acuosas, que pueden comprender medios de suspensión y espesantes. Las formulaciones pueden administrarse en recipientes de dosis individual o múltiples dosis, por ejemplo ampollas y viales sellados, y almacenarse en estado secado por congelación (liofilizado), de modo que sólo es necesario añadir el líquido portador estéril, por ejemplo agua para fines de inyección, inmediatamente antes de su uso. Las suspensiones y las disoluciones inyectables preparadas según la receta pueden prepararse a partir de polvos, granulados y comprimidos estériles.
Se entiende que las formulaciones además de los componentes mencionados en particular anteriormente también pueden comprender otros agentes habituales en la técnica con respecto al tipo de formulación particular; así, por ejemplo, las formulaciones que son adecuadas para la administración oral pueden contener saborizantes.
Una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I depende de varios factores, incluyendo por ejemplo la edad y el peso del animal, el estado preciso que requiere el tratamiento, y su gravedad, la naturaleza de la formulación y el método de administración, y en última instancia la determina el médico o veterinario que realiza el tratamiento. Sin embargo, una cantidad eficaz de un compuesto según la invención se encuentra en general en el intervalo de 0,1 a 100 mg/kg de peso corporal del receptor (mamífero) por día y de manera particularmente típica en el intervalo de 1 a 10 mg/kg de peso corporal por día. Por tanto, para un mamífero adulto que pesa 70 kg, la cantidad real por día se encuentra habitualmente entre 70 y 700 mg, pudiendo administrarse esta cantidad como dosis individual por día o de manera más habitual en una serie de dosis parciales (tales como por ejemplo dos, tres, cuatro, cinco o seis) por día, de modo que la dosis diaria total es la misma. Una cantidad eficaz de una sal o solvato
o derivado fisiológicamente funcional de los mismos puede determinarse como fracción de la cantidad eficaz del compuesto según la invención per se. Puede suponerse que dosis similares son adecuadas para el tratamiento de otros estados mencionados anteriormente.
Un tratamiento combinado de este tipo puede lograrse con la ayuda de la dispensación simultánea, consecutiva o separada de componentes individuales del tratamiento. Los productos de combinación de este tipo emplean los compuestos según la invención.
La invención se refiere además a medicamentos que comprenden al menos un compuesto de fórmula I y/o sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables del mismo, incluyendo mezclas de los mismos en todas las razones, y al menos un principio activo de fármaco adicional.
La invención se refiere también a un conjunto (kit) que consiste en paquetes separados de
(a)
una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I y/o sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables del mismo, incluyendo mezclas de los mismos en todas las razones, y
(b)
una cantidad eficaz de un principio activo de medicamento adicional.
El conjunto comprende recipientes adecuados, tales como cajas, frascos individuales, bolsas o ampollas. El conjunto puede comprender, por ejemplo, ampollas separadas, que contienen cada una, una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I y/o sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos, incluyendo mezclas de los mismos en todas las razones, y una cantidad eficaz de un principio activo de fármaco adicional en forma disuelta o liofilizada.
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mitotano, nafarelina, nandrolona, nilutamida, octreótido, prednisolona, raloxifeno, tamoxifeno, tirotropina alfa, toremifeno, trilostano, triptorelina, dietilestilbestrol;
acolbifeno, danazol, deslorelina, epitiostanol, orteronel, enzalutamida1,3; Inhibidores de aromatasa tales como aminoglutetimida, anastrozol, exemestano, fadrozol, letrozol, testolactona; formestano; Inhibidores de cinasa de molécula pequeña tales como crizotinib, dasatinib, erlotinib, imatinib, lapatinib, nilotinib, pazopanib, regorafenib, ruxolitinib, sorafenib,
sunitinib, vandetanib, vemurafenib, bosutinib, gefitinib, axitinib; afatinib, alisertib, dabrafenib, dacomitinib, dinaciclib, dovitinib, enzastaurina, nintedanib, lenvatinib, linifanib, linsitinib, masitinib, midostaurina, motesanib, neratinib, orantinib, perifosina, ponatinib, radotinib, rigosertib, tipifarnib, tivantinib, tivozanib, trametinib, pimasertib, alaninato de brivanib, cediranib, apatinib4, S-malato de cabozantinib1,3, ibrutinib1,3, icotinib4, buparlisib2, cipatinib4, cobimetinib1,3, idelalisib1,3, fedratinib1, XL-6474;
Fotosensibilizantes tales como metoxsaleno3;
porfímero sódico, talaporfina, temoporfina; Anticuerpos tales como alemtuzumab, besilesomab, brentuximab vedotina, cetuximab, denosumab, ipilimumab, ofatumumab,
panitumumab, rituximab, tositumomab, trastuzumab, bevacizumab, pertuzumab2,3;
catumaxomab, elotuzumab, epratuzumab, farletuzumab, mogamulizumab, necitumumab, nimotuzumab, obinutuzumab, ocaratuzumab, oregovomab, ramucirumab, rilotumumab, siltuximab, tocilizumab, zalutumumab, zanolimumab, matuzumab, dalotuzumab1,2,3, onartuzumab1,3, racotumomab1, tabalumab1,3, EMD-5257974, nivolumab1,3;
Citocinas
tales como aldesleucina, interferón alfa2, interferón alfa2a3, interferón alfa2b2,3; celmoleucina, tasonermina, teceleucina, oprelvecina1,3, interferón beta-1a4 recombinante;
Conjugados de fármacos
tales como denileucina diftitox, ibritumomab tiuxetán, yobenguano 1123, prednimustina, trastuzumab emtansina, estramustina, gemtuzumab, ozogamicina, aflibercept;
cintredecina besudotox, edotreótido, inotuzumab ozogamicina, naptumomab estafenatox, oportuzumab monatox, tecnetio (99mTc) arcitumomab1,3, vintafolida1,3;
Vacunas
tales como sipuleucel3; vitespen3, emepepimut-S3, oncoVAX4, rindopepimut3, troVax4, MGN-16014, MGN-17034;
Resto
alitretinoina, bexaroteno, bortezomib, everolimús, ácido ibandrónico, imiquimod, lenalidomida, lentinan, metirosina, mifamurtida, ácido pamidrónico, pegaspargasa, pentostatina, sipuleucel3, sizofirán, tamibaroteno, temsirolimús, talidomida, tretinoina, vismodegib, ácido zoledrónico, vorinostat;
celecoxib, cilengitida, entinostat, etanidazol, ganetespib, idronoxilo, iniparib, ixazomib, lonidamina, nimorazol, panobinostat, peretinoina, plitidepsina, pomalidomida, procodazol, ridaforolimús, tasquinimod, telotristat, timalfasina,
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mediante centrifugación a través de una placa filtrante de 96 pocillos (0,65 µm). Se aísla la proteína axina 2 de los lisados celulares mediante incubación con un anticuerpo monoclonal anti-axina 2 (R&D Systems n.º MAB6078) que se une a carboxi-perlas fluorescentes. Entonces, se detecta específicamente la axina 2 unida con un anticuerpo policlonal anti-axina 2 (Cell Signaling n.º 2151) y un anticuerpo secundario PE-fluorescente apropiado. La cantidad de proteína axina 2 aislada se determina en una máquina Luminex200 (Luminex Corporation) según la instrucción del fabricante contando 100 acontecimientos por pocillo. La inhibición de tanquirasa mediante compuestos de prueba da como resultado mayores niveles de axina 2 que directamente se correlaciona con un incremento de fluorescencia detectable. Como controles, se tratan células con disolvente solo (control neutro) y con un inhibidor de tanquirasa de referencia IWR-2 (3E-06 M) que actúan como control para un incremento máximo de axina 2. Para el análisis, se normalizan los datos obtenidos frente al control con disolvente sin tratar y se ajustan para la determinación de los valores de CE50 usando el software Assay Explorer (Accelrys).
Descripción del ensayo de PARP1
Pruebas de actividad bioquímica de PARP-1: Ensayo de autoparsilación
El ensayo de autoparsilación se realiza en dos etapas: la reacción enzimática en la que Parp-1 con etiqueta de His se transfiere ADP-ribosa/ADP-ribosa biotinilada a sí misma desde NAD/NAD biotinilado como co-sustrato y la reacción de detección en la que se analiza una FRET con resolución en el tiempo entre anticuerpo anti-His marcado con criptato unido a la etiqueta de His de la enzima y estreptavidina marcada con Xlent® unida al residuo de parsilación con biotina. La actividad de autoparsilación es detectable directamente mediante el incremento en la señal de HTRF.
El ensayo de autoparsilación se realiza como formato de ensayo de 384 pocillos HTRF® (Cisbio, Codolet, Francia) en placas de microtitulación de 384 pocillos de bajo volumen nb de Greiner. Se incuban Parp-1 con etiqueta de His 35 nM (humana, recombinante, Enzo Life Sciences GmbH, Lörrach, Alemania) y una mezcla de bio-NAD 125 nM (Biolog, Life science Inst., Bremen, Alemania) y NAD 800 nM como co-sustrato en un volumen total de 6 µl (Tris 100 mM/HCl, cloruro de Mg 4 mM, IGEPAL® CA630 al 0,01%, DTT 1 mM, DMSO al 0,5%, pH 8, 13 ng/µl de ADN activado (BPS Bioscience, San Diego, EE.UU)) en ausencia o presencia del compuesto de prueba (concentraciones de dilución de 10) durante 150 min a 23ºC. La reacción se para mediante la adición de 4 µl de la disolución de parada/detección (SA-Xlent® 70 nM (Cisbio, Codolet, Francia), Anti-His-K® 2,5 nM (anti-His marcado con Eu, Cisbio, Codolet, Francia) en HEPES 50 mM, KF 400 mM, BSA al 0,1%, EDTA 20 mM, pH 7,0). Después de 1 h de incubación a temperatura ambiente se mide HTRF con un lector multimodo Envision (Perkin Elmer LAS Germany GmbH) a una longitud de onda de excitación de 340 nm (modo de láser) y longitudes de onda de emisión de 615 nm y 665 nm. Se determina la razón de las señales de emisión. El valor completo usado es la reacción libre de inhibidor. El valor de cero farmacológico usado es Olaparib (LClabs, Woburn, EE.UU.) en una concentración final de 1 µM. Se determinan los valores inhibidores (CI50) usando o bien el programa Symyx Assay Explorer® o Condosseo® de GeneData.
Descripción del ensayo de ELISA de TNKS1 y TNKS2
Pruebas de actividad bioquímica de TNKS 1 y 2: ELISA de actividad (ensayo de autoparsilación)
Para el análisis de la actividad de autoparsilación de TNKS 1 y 2 se realiza un ELISA de actividad: En la primera etapa se captura TNKS con etiqueta de GST en una placa recubierta con glutationa. Entonces se realiza el ensayo de actividad con NAD biotinilado en ausencia/presencia de los compuestos. Durante la reacción enzimática TNKS con etiqueta de GST se transfiere ADP-ribosa biotinilada a sí misma desde NAD biotinilado como co-sustrato. Para la detección se añade conjugado de estreptavidina-HRP que se une a la TNKS biotinilada y se captura de ese modo por las placas. Se detecta la cantidad de TNKS autoparsilada resp. biotinilada con un sustrato de luminiscencia para HRP. El nivel de la señal de luminiscencia se correlaciona directamente con la cantidad de TNKS autoparsilada y por tanto con la actividad de TNKS.
El ELISA de actividad se realiza en placas de microtitulación recubiertas con glutationa de 384 pocillos (placa recubierta con glutationa de captura rápida, Biocat, Heidelberg, Alemania). Las placas se pre-equilibran con PBS. Entonces se incuban las placas con 50 µl de 20 ng/pocillo de Tnks-1 con etiqueta de GST (1023-1327 aa, preparación propia), respectivamente Tnks-2 con etiqueta de GST (873-1166 aa, preparación propia) en tampón de ensayo (HEPES 50 mM, cloruro de Mg 4 mM, Pluronic F-68 al 0,05%, DTT 2 mM, pH 7,7) durante la noche a 4ºC. Se lavan las placas 3 veces con PBS-Tween-20. Se bloquean los pocillos mediante la incubación a temperatura ambiente durante 20 minutos con 50 µl de tampón de bloqueo (PBS, Tween-20 al 0,05%, BSA al 0,5%). Después de esto, se lavan las placas 3 veces con PBS-Tween-20. Se realiza la reacción enzimática en 50 µl de disolución de reacción (HEPES 50 mM, cloruro de Mg 4 mM, Pluronic F-68 al 0,05%, DTT 1,4 mM, DMSO al 0,5%, pH 7,7) con bio-NAD 10 µM (Biolog, Life science Inst., Bremen, Alemania) como co-sustrato en ausencia o presencia del compuesto de prueba (concentraciones de dilución de 10) durante 1 hora a 30ºC. Se para la reacción lavando 3 veces con PBS-Tween-20. Para la detección se añaden 50 µl de 20 ng/µl de conjugado de estreptavidina, HRP
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Datos farmacológicos Tabla 1 Inhibición de tanquirasas de algunos compuestos representativos de fórmula I
Compuesto n.º
CE50 [M] ensayo celular de TNKS
“A1”
1,6E-09
“A2”
6,5E-08
“A3”
3,4E-09
“A4”
5,6E-10
“A5”
2,6E-09
“A6”
2,7E08
“A7”
2,0E-8
“A8”
3,4E-9
“A9”
1,9E-8
“A10”
4,9E-9
“A11”
7,3E-9
“A12”
6,8E-9
“A13”
8,6E-10
“A14”
3,3E-09
“A15”
1,4E-09
“A16”
1E-08
“A17”
7,2E-07
“A18”
2,1E-08
“A19”
8,3E-10
“A20”
3,4E-09
“A21”
7,8E-09
“A22”
5,6E-07
“A23”
3,5-08
“A24”
1E-09
“A25”
2,1E-09
“A26”
1,3E-09
“A27”
4,4E-07
“A28”
4,2E-08
“A29”
6,2E-10
“A30”
1,2E-09
“A31”
2,9E-09
“A32”
2,3E-09
“A33”
1,3E-08
“A34”
3,4E-08
“A35”
1,8E-09
“A36”
2,0E-08
“A41”
9,0E-09
Los compuestos mostrados en la tabla 1 son compuestos particularmente preferidos según la invención. Tabla 2 Inhibición de tanquirasas de algunos compuestos representativos de fórmula I
Compuesto n.º
CI50 [M] PARP CI50 [M] ELISA de TNKS1 CI50 [M] ELISA de TNKS2
“A1”
1,4E-06 2,3E-10 1,1E-10
“A2”
7,3E-07 7,3E-10 5,5E-10
“A3”
2,9E-08 2,2E-10 1,3E-10
“A4”
1,7E-07 6,6E-11 8,9E-11
“A5”
7,8E-07 8,7E-11 1,6E-10
“A6”
6,5E-07 3,8E-10 9,3E-10
“A7”
8,1E-07 2,2E-10 1,9E-10
“A8”
6,8E-07 8,5E-11 1,5E-10
“A9”
7,4E-07 1,9E-10 3,3E-10
“A10”
1E-07 1E-10 1,6E-10
“A11”
3E-07 5,8E-11 1,2E-10
“A12”
6,5E-07 2,5E-10 3,5E-10
“A13”
9,9E-07 1E-10 1,3E-10
21
Compuesto n.º
CI50 [M] PARP CI50 [M] ELISA de TNKS1 CI50 [M] ELISA de TNKS2
“A14”
1E-06 8,6E-11 1,6E-10
“A15”
6,4E-08 8,8E-11 7,4E-11
“A16”
2,7E-06 1,1E-09 7,5E-10
“A17”
6,8E-07 1,5E-07 7,9E-08
“A18”
2,1E-06 7E-10 6,1E-10
“A19”
7,1E-07 3,1E-10 3,2E-10
“A20”
9,6E-07 2,5E-10 2,5E-10
“A21”
5,5E-07 7,5E-10 6,8E-10
“A22”
6,4E-07 1,3E-07 7,6E-08
“A23”
6,5E-07 8,4E-10 5,9E-10
“A24”
1E-06 1,6E-10 1,4E-10
“A25”
2,1E-06 2,8E-10 2E-10
“A26”
1,3E-06 3E-10 2E-10
“A27”
1,3E-09 1,5E-07 8,6E-08
“A28”
3,3E-06 8,7E-10 6,2E-10
“A29”
2,6E-06 1,2E-10 < 1E-10
“A30”
6,7E-07 4,1E-10 3,0E-1
“A31”
1,4E-06 2,1E-9 9,5E-10
“A32”
6,0E-07 3,2E-10 3,4E-10
“A33”
5,0E-06 1,3E-9 5,2E-10
“A34”
2,7E-06 3,3E-9 1,6E-9
“A35”
1,4E-06 4,9E-10 1,6E-10
“A36”
1,1E-06 1,9E-9 1,1E-9
“A37”
4,3E-06 1,1E-8
“A38”
4,3E-07 2,2E-8 8,4E-9
“A39”
2,7E-07 9,6E-9
“A40”
3,2E-06 8,2E-08 6,1E-08
“A41”
2,1E-06 5,8E-10 3,3E-10
Los compuestos mostrados en la tabla 2 son compuestos particularmente preferidos según la invención. Síntesis de productos intermedios Síntesis de ácido 4-(6,8-difluoro-4-oxo-3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-butírico
imagen17
5 Se somete a reflujo una mezcla de 2-amino-3,5-difluoro-benzamida (1,72 g, 10,0 mmol) y anhídrido glutárico (1,48 g, 13,0 mmol) en tolueno (37 ml) durante 2 días. Se elimina el disolvente a vacío y se añade NaOH 2 N (25 ml). Se calienta la suspensión resultante hasta 80ºC y se agita a esta temperatura durante 1 día. Se enfría la mezcla hasta temperatura ambiente y se acidifica con ácido acético hasta pH 5. Se recoge el sólido mediante filtración, se lava con agua y se seca a vacío para obtener ácido 4-(6,8-difluoro-4-oxo-3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-butírico como
10 cristales marrones claros; HPLC/EM 1,48 min (A), [M+H] 269.
Se prepara ácido 4-(4-oxo-3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-butírico de manera similar; sólido beis; HPLC/EM 1,37 min (A), [M+H] 233.
Síntesis de ácido 4-(6-fluoro-8-metil-4-oxo-3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-butírico
22
imagen18
imagen19
imagen20
sólido incoloro, amorfo; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,17 (sa, 1H), 8,86 (sa, 1H), 7,89-7,81 (m, 2H), 7,31 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,74-3,68 (m, 1H), 3,29-3,26 (m, 2H), 3,05-2,96 (m, 2H), 1,91-1,88 (m, 2H), 1,80-1,73 (m, 2H).
CL/EM (Método B): 238 (M+H), tR 2,32 min.
Síntesis de (4-bromo-fenil)-piperidin-4-il-metanona
imagen21
Se agita una mezcla de ácido 1-acetil-piperidin-4-carboxílico (10,00 g, 57,24 mmol) y cloruro de tionilo (20,85 g, 171,73 mmol) a temperatura ambiente durante 6 h bajo una atmósfera de nitrógeno. Se elimina el cloruro de tionilo a 10 presión reducida y se codestila el residuo con diclorometano (2 x 200 ml). Entonces, se añade este cloruro de ácido gota a gota a una suspensión de bromobenceno (27,24 g, 171,73 mmol) y cloruro de aluminio anhidro (9,25 g, 68,69 mmol) en 1,2-dicloroetano (200 ml) a 0ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agita la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 16 h, se extingue con hielo y se extrae con diclorometano (2 x 200 ml). Se lava la fase orgánica con agua (2 x 200 ml), salmuera (200 ml), se seca sobre Na2SO4 anhidro y se evapora a vacío. Se lleva el 15 residuo negro resultante a HCl acuoso 6 M (200 ml), se somete a reflujo durante 12 h y se concentra hasta la mitad de su volumen original. Se basifica la parte acuosa con bicarbonato de sodio al 10% y se extrae con diclorometano (2 x 200 ml), se lava con agua (2 x 200 ml), salmuera (200 ml), se seca sobre Na2SO4 anhidro y se evapora a vacío. Se purifica el material en bruto mediante cromatografía en columna usando gel de sílice (60-120) y diclorometano/metanol como elución en gradiente para obtener (4-bromo-fenil)-piperidin-4-il-metanona como goma
20 amarilla;
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,95-7,92 (m, 2H), 7,78-7,74 (m, 2H), 3,71-3,68 (m, 1H), 3,25-3,22 (m, 2H), 2,982,92 (m, 2H), 1,90-1,87 (m, 2H), 1,76-1,70 (m, 2H);
CL/EM (Método B): 268/270 (M+H), tR 2,73 min.
Síntesis de clorhidrato de (6-metoxi-piridin-3-il)-piperidin-4-il-metanona
25
imagen22
1.1 Éster terc-butílico del ácido 4-(6-metoxi-piridin-3-carbonil)-piperidin-1-carboxílico
A una disolución de 5-bromo-2-metoxi-piridina (6,60 g; 34,40 mmol) en THF (132 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno, se le añadió n-butil-litio (1,6 M en hexanos) (25,80 ml; 41,28 mmol) gota a gota a -78ºC y se agitó durante 5 1 h a la misma temperatura. Se añadió una disolución de éster terc-butílico del ácido 4-(metoxi-metil-carbamoil)piperidin-1-carboxílico (10,52 g; 37,84 mmol) en THF (25 ml) gota a gota a -78ºC y se agitó durante 4 h a -78ºC. Entonces, se permitió lentamente que la mezcla de reacción alcanzase la temperatura ambiente y se agitó durante 12 h. Se extinguió la mezcla de reacción mediante NH4Cl saturado (250 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 300 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con agua (200 ml), disolución de salmuera (200 ml), se secaron
10 sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron. Se purificó el material en bruto mediante cromatografía en columna usando gel de sílice (60-120) y éter de petróleo/acetato de etilo como elución en gradiente para obtener éster terc-butílico del ácido 4-(6-metoxipiridin-3-carbonil)-piperidin-1-carboxílico (5,00 g; 44,5%) como un aceite amarillo pálido;
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,80 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,14 (dd, J = 2,4, 8,7 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,2015 4,17 (m, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,35-3,27 (m, 1H), 2,92-2,86 (m, 2H), 1,85-1,82 (m, 2H), 1,76-1,66 (m, 2H), 1,47 (s, 9H);
CL/EM (B): 265 (M+H; masa escindida mediante BOC), tR: 4,64 min.
1.2 Clorhidrato de (6-metoxi-piridin-3-il)-piperidin-4-il-metanona
imagen23
Sólido incoloro; CL/EM (Método B): 221,0 (M+H), tR 1,84 min;
20 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,21 (s, 1H), 8,91 (d, J = 1,08 Hz, 2H), 8,23-8,20 (m, 1H), 6,95 (d, J = 8,76 Hz, 1H), 6,55 (sa, 3H), 6,09 (sa, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,78-3,67 (m, 1H), 3,29-3,26 (m, 2H), 3,04-2,95 (m, 2H), 1,93-1,90 (m, 2H), 1,82-1,71 (m, 2H).
Clorhidrato de (1-metil-1H-pirazol-4-il)-piperidin-4-il-metanona
imagen24
25 Se disolvieron 4-yodo-1-metil-1H-pirazol (1,12 g; 5,385 mmol) y éster terc-butílico del ácido 4-(metoximetilcarbamoil)-piperidin-1-carboxílico (1,47 g; 5,385 mmol) en THF seco (15 ml) bajo argón. Mientras se agitaba, la disolución amarilla clara transparente se enfrió hasta -60ºC y se añadió butil-litio (disolución al 15% en n-hexano) (3,72 ml; 5,923 mmol) gota a gota a esta temperatura a lo largo de un periodo de 10 min. Se agitó la mezcla de
26
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A una disolución de ácido 4-(4-oxo-3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-butírico (51,0 mg, 0,22 mmol), clorhidrato de (4metoxi-fenil)-piperidin-4-il-metanona (84,4 mg, 0,33 mmol) y hidrato de benzotriazol-1-ol (50,5 mg, 0,33 mmol) en DMF (0,5 ml) se le añaden clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etilcarbodiimida (74,8 mg, 0,30 mmol) y 4
5 metilmorfolina (39,5 mg, 0,39 mmol). Se agita la mezcla durante 18 horas a temperatura ambiente. Se reparte la mezcla de reacción entre agua y diclorometano. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio y se evapora. Se somete el residuo a cromatografía en una columna de gel de sílice con metanol/diclorometano como eluyente para obtener 2-{4-[4-(4-metoxibenzoil)-piperidin-1-il]-4-oxo-butil}-3H-quinazolin-4-ona como sólido incoloro, amorfo; HPLC/EM 1,71 min (A), [M+H] 435;
10 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,15 (s, 1H), 8,08 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 8,04 -7,95 (m, 2H), 7,76 (ddd, J = 8,5, 7,1, 1,6 Hz, 1H), 7,59 (dt, J = 8,1, 0,8 Hz, 1H), 7,45 (ddd, J = 8,1, 7,1, 1,2 Hz, 1H), 7,12 -6,99 (m, 2H), 4,40 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 3,93 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,65 (tt, J = 11,2, 3,6 Hz, 1H), 3,25 -3,11 (m, 1H), 2,73 (td, J = 12,8, 2,8 Hz, 1H), 2,65 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,42 (td, J = 7,3, 2,9 Hz, 2H), 1,98 (p, J = 7,2 Hz, 2H), 1,77 (m, 2H), 1,51 (qd, J = 12,1, 4,0 Hz, 1H), 1,34 (qd, J = 12,1, 4,1 Hz, 1H).
15 Se preparan los siguientes compuestos de manera análoga
2-[4-(4-benzoil-piperidin-1-il)-4-oxo-butil]-3H-quinazolin-4-ona (“A2”)
imagen30
HPLC/EM 1,68 min (A), [M+H] 404;
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,15 (s, 1H), 8,07 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 8,04 -7,94 (m, 2H), 7,76 (ddd, J = 8,5,
20 7,1, 1,6 Hz, 1H), 7,71 -7,62 (m, 1H), 7,62 -7,51 (m, 3H), 7,45 (ddd, J = 8,1, 7,2, 1,2 Hz, 1H), 4,39 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 3,93 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 3,70 (tt, J = 11,2, 3,6 Hz, 1H), 3,27 -3,08 (m, 1H), 2,75 (td, J = 12,5, 2,8 Hz, 1H), 2,65 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,42 (td, J = 7,3, 3,1 Hz, 2H), 1,98 (p, J = 7,2 Hz, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,59 -1,44 (m, 1H), 1,35 (qd, J = 12,3,4,1 Hz, 1H);
2-[4-(4-benzoil-piperidin-1-il)-4-oxo-butil]-6-fluoro-8-metil-3H-quinazolin-4-ona (“A3”)
31
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imagen46

Claims (2)

  1. imagen1
    imagen2
    N.º
    Nombre
    “A4”
    6-fluoro-2-{4-[4-(4-metoxi-benzoil)-piperidin-1-il]-4-oxo-butil}-8-metil-3H-quinazolin-4-ona
    “A5”
    6,8-difluoro-2-{4-[4-(4-metoxi-benzoil)-piperidin-1-il]-4-oxo-butil}-3H-quinazolin-4-ona
    “A6”
    2-[4-(4-benzoil-piperidin-1-il)-4-oxo-butil]-6,8-difluoro-3H-quinazolin-4-ona
    “A7”
    2-{4-[4-(3-metil-benzoil)-piperidin-1-il]-4-oxo-butil}-3H-quinazolin-4-ona
    “A8”
    2-{4-[4-(3-fluoro-4-metoxi-benzoil)-piperidin-1-il]-4-oxobutil}-3H-quinazolin-4-ona
    “A9”
    2-{4-[4-(3-metoxi-benzoil)-piperidin-1-il]-4-oxo-butil}-3H-quinazolin-4-ona
    “A10”
    2-(4-{4-[4-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-benzoil]-piperidin-1-il}-4-oxo-butil)-3H-quinazolin-4-ona
    “A11”
    2-[4-(4-{4-[1-(2-metoxi-etil)-1H-pirazol-4-il]-benzoil}-piperidin-1-il)-4-oxo-butil]-3H-quinazolin-4-ona
    “A12”
    2-[4-oxo-4-(4-{4-[1-(2-pirrolidin-1-il-etil)-1H-pirazol-4-il]-benzoil}-piperidin-1-il)-butil]-3H-quinazolin-4-ona
    “A13”
    2-[4-[4-(4-metoxi-3-metil-benzoil)-1-piperidil]-4-oxo-butil]-3H-quinazolin-4-ona
    “A14”
    6,8-difluoro-2-[4-[4-(4-metoxi-3-metil-benzoil)-1-piperidil]-4-oxo-butil]-3H-quinazolin-4-ona
    “A15”
    6-fluoro-2-[4-[4-(4-metoxi-3-metil-benzoil)-1-piperidil]-4-oxo-butil]-8-metil-3H-quinazolin-4-ona
    “A16”
    2-{4-[4-(6-metoxi-piridin-3-carbonil)-piperidin-1-il]-4-oxo-butil}-3H-quinazolin-4-ona
    “A17”
    4-{1-[4-(4-oxo-3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-butiril]-piperidin-4-iloxi}-benzonitrilo
    “A18”
    2-{4-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-4-oxo-butil}-3H-quinazolin-4-ona
    “A19”
    6-Fluoro-2-{4-[4-(4-metoxi-benzoil)-piperidin-1-il]-4-oxo-butil}-3H-quinazolin-4-ona
    “A20”
    6-Fluoro-2-{4-[4-(3-fluoro-4-metoxi-benzoil)-piperidin-1-il]-4-oxo-butil}-3H-quinazolin-4-ona
    “A21”
    6-Fluoro-2-{4-[4-(6-metoxi-piridin-3-carbonil)-piperidin-1-il]-4-oxo-butil}-3H-quinazolin-4-ona
    “A22”
    4-{1-[4-(6-Fluoro-4-oxo-3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-butiril]-piperidin-4-iloxi}-benzonitrilo
    “A23”
    6-Fluoro-2-{4-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-4-oxo-butil}-3H-quinazolin-4-ona
    “A24”
    6-Fluoro-2-{4-[4-(4-metoxi-3-metil-benzoil)-piperidin-1-il]-4-oxo-butil}-3H-quinazolin-4-ona
    “A25”
    8-Fluoro-2-{4-[4-(4-metoxi-benzoil)-piperidin-1-il]-4-oxo-butil}-3H-quinazolin-4-ona
    “A26”
    8-Fluoro-2-{4-[4-(3-fluoro-4-metoxi-benzoil)-piperidin-1-il]-4-oxo-butil}-3H-quinazolin-4-ona
    “A27”
    4-{1-[4-(8-Fluoro-4-oxo-3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-butiril]-piperidin-4-iloxi}-benzonitrilo
    “A28”
    8-Fluoro-2-{4-[4-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-1-il]-4-oxo-butil}-3H-quinazolin-4-ona
    “A29”
    8-Fluoro-2-{4-[4-(4-metoxi-3-metil-benzoil)-piperidin-1-il]-4-oxo-butil}-3H-quinazolin-4-ona
    “A30”
    2-[4-(6-Amino-5-pirimidin-2-il-3’,4’,5’,6’-tetrahidro-2’H-[3,4’]bipiridinil-1’-il)-4-oxo-butil]-3H-quinazolin-4-ona
    “A31”
    6-Amino-1’-[4-(6-fluoro-4-oxo-3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-butiril]-1’,2’,3’,4’,5’,6’-hexahidro-[3,4’]bipiridinil-5carbonitrilo
    “A32”
    2-[4-(6-Amino-5-pirimidin-2-il-3’,4’,5’,6’-tetrahidro-2’H-[3,4’]bipiridinil-1’-il)-4-oxo-butil]-6-fluoro-3Hquinazolin-4-ona
    “A33”
    8-Fluoro-2-{4-[4-(6-metoxi-piridin-3-carbonil)-piperidin-1-il]-4-oxo-butil}-3H-quinazolin-4-ona
    “A34”
    6-Amino-1’-[4-(8-fluoro-4-oxo-3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-butiril]-1’,2’,3’,4’,5’,6’-hexahidro-[3,4’]bipiridinil-5carbonitrilo
    “A35”
    2-[4-(6-Amino-5-pirimidin-2-il-3’,4’,5’,6’-tetrahidro-2’H-[3,4’]bipiridinil-1’-il)-4-oxo-butil]-8-fluoro-3Hquinazolin-4-ona
    “A36”
    6-Amino-1’-[4-(4-oxo-3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-butiril]-1’,2’,3’,4’,5’,6’-hexahidro-[3,4’]bipiridinil-5carbonitrilo
    “A37”
    8-Fluoro-2-(4-{4-[4-(1-hidroxi-1-metil-etil)-benzoil]-piperidin-1-il}-4-oxo-butil)-3H-quinazolin-4-ona
    “A38”
    2-(4-{4-[4-(1-Hidroxi-1-metil-etil)-benzoil]-piperidin-1-il}-4-oxo-butil)-3H-quinazolin-4-ona
    “A39”
    6-Fluoro-2-(4-{4-[4-(1-hidroxi-1-metil-etil)-benzoil]-piperidin-1-il}-4-oxo-butil)-3H-quinazolin-4-ona
    “A40”
    2-{4-[4-(1-metil-1H-imidazol-2-carbonil)-piperidin-1-il]-4-oxo-butil}-3H-quinazolin-4-ona
    “A41”
    2-{4-[4-(1-Metil-1H-pirazol-4-carbonil)-piperidin-1-il]-4-oxo-butil}-3H-quinazolin-4-ona
    “A42”
    6,8-Difluoro-2-{4-[4-(1-metil-1H-pirazol-4-carbonil)-piperidin-1-il]-4-oxo-butil}-3H-quinazolin-4-ona
    y solvatos, sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos, incluyendo mezclas de los mismos en todas las razones.
  2. 6. Procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula I según las reivindicaciones 1-5 y sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos, caracterizado porque un compuesto de fórmula II
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