ES2618260T3

ES2618260T3 - 6-((S)-1-{1-[5-(2-hidroxi-etoxi)-piridin-2-il]-1h-pirazol-3-il}-etil)-3H-1,3-benzotiazol-2-ona como un antagonista del receptor ampa dependiente de tarp-gamma 8

Info

Publication number: ES2618260T3
Application number: ES13802786.7T
Authority: ES
Inventors: Jon Kevin Reel; Warren Jaye Porter; Jeffrey Michael Witkin
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 2012-11-27
Filing date: 2013-11-20
Publication date: 2017-06-21
Anticipated expiration: 2033-11-20
Also published as: AU2013352594A1; MA38126A1; AU2013352594B2; PL2925754T3; SI2925754T1; PH12015501154B1; CN104797578A; MX356478B; KR20150070401A; IL238831B; MX2015006697A; TWI618705B; CL2015001419A1; DOP2015000113A; CA2889243C; KR101693133B1; EP2925754B1; CN104797578B; TW201434834A; US20140148441A1

Abstract

Un compuesto de fórmula**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

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DESCRIPCION

6-((S)-1-{1-[5-(2-hidroxi-etoxi)-piridin-2-il]-1h-pirazol-3-il}-etil)-3H-1,3-benzotiazol-2-ona como un antagonista del receptor ampa dependiente de tarp-gamma 8

La epilepsia afecta a mas de 50 millones de personas en todo el mundo, siendo el 30-40% de los pacientes tratados resistentes a las farmacoterapias actuales y manteniendose solamente aproximadamente el 8% de los pacientes tratados libres de convulsiones. Frecuentemente, se dice que una persona padece epilepsia cuando tiene dos o mas convulsiones epilepticas no provocadas. La Liga Internacional Contra la Epilepsia (ILAE), define una convulsion epileptica como "una incidencia transitoria de signos y/o smtomas debido a una actividad neuronal sincronica o excesiva anormal en el cerebro". Se cree que las convulsiones tienen una serie de causas subyacentes que dificultan adicionalmente el tratamiento de la epilepsia. Las convulsiones han sido divididas segun su presentacion clmica incluyendo convulsiones generalizadas (ausencia, atonica, tonica-clonica (gran mal), y mioclonica), convulsiones de aparicion parcial simples y complejas, convulsiones gelasticas, convulsiones dacnsticas y estados epilepticos. Las terapias actuales se dirigen a una diversidad de mecanismos incluyendo agonismo del receptor GABA (acido y-aminobutrnco), bloqueadores del canal de calcio tipo-T, moduladores del canal de sodio, modulacion de la protema vesicular sinaptica SV2A, e inhibicion de GABA transaminasa. Mas recientemente, se han investigado antagonistas del receptor AMPA tambien para el tratamiento de convulsiones.

Los receptores AMPA (acido a-amino-4-hidroxil-5-metil-4-isoxazol-propionico) son canales ionicos sensibles al glutamato en las membranas post-sinapticas de las sinapsis excitadoras en el sistema nervioso central y son en gran medida responsables de la mediacion de la neurotransmision rapida a traves de los huecos sinapticos. Los antagonistas del receptor AMPA son agentes anticonvulsionantes conocidos y su capacidad de modular a la baja la neurotransmision excitadora es clave para su potencial terapeutico anti-epileptico. Sin embargo, debido a que la actividad del receptor AMPA es tan omnipresente en el SNC, el antagonismo general afecta a la mayona de las areas del SNC resultando en efectos indeseados, tales como ataxia, sedacion y/o vertigo, compartidos por todos los antagonistas del receptor AMPA generales conocidos. Tfpicamente, estos antagonistas generales tienen ventanas de dosificacion terapeuticas muy estrechas, lo que significa que tfpicamente las dosis necesarias para obtener actividad anti-convulsionante son cercanas a o se solapan con las dosis a las que se observan los efectos indeseados. (Michael A. Rogawski. "Revisiting AMPA Receptors as an Antiepileptic Drug Target" Epilepsy Currents 11.2 (2011)).

Las Protemas Reguladoras del Receptor AMPA de la Transmembrana (TARPs), son una familia de protemas, descubierta muy recientemente, que se ha encontrado que se asocian con y modulan la actividad de los receptores AMPA. Varias TARPs son bastante espedficas de la region en el cerebro, conduciendo a diferenciacion fisiologica de la actividad del receptor AMPA. Por ejemplo, los receptores AMPA dependientes de TARP y2 (estargazina) estan localizados principalmente en el cerebelo y la corteza cerebral y los receptores AMPA dependientes de TARP y8 estan localizados principalmente en el hipocampo, cuya region es particularmente relevante al origen y/o la propagacion de la convulsion. Se ha teorizado que el uso TARPs individuales como objetivo puede permitir la modulacion selectiva de circuitos cerebrales especficos sin afectar globalmente la transmision sinaptica. (Gill, Martin B. y Bredt, David S., Neuropsychopharmacology 36(1): 362-363 (2011)).

Levetiracetam ((S)-2-(2-oxopirrolidin-1-il)butanamida), gabapentina (acido 2-[1-(aminometil)ciclohexil]acetico), topiramato (sulfamato de 2,3:4,5-bis-O-(1-metiletiliden)-beta-D-fructopiranosa) y carbamazepina (5H-dibenzo[b,f]azepin-5- carboxamida) son farmacos terapeuticos principales actuales para convulsiones epilepticas. Ninguno de los farmacos aprobados actualmente parece actuar completamente a traves de la modulacion de los receptores AMPA.

Talampanel ((8R)-7-acetil-5-(4-aminofenil)-8,9-dihidro-8-metil-7H-1,3-dioxolo(4,5-h] [2,3]benzodiazepina), selurampanel (BGG492) (N-[7-isopropil-6-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-2,4-dioxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3- illmetansulfonamida) y

parampanel (5'-(2-cianofenil)-1'- feni1-2,3'-bipiridinil-6'(1'H)-ona) son antagonistas del receptor AMPA (no dependientes/no selectivos de TARP) generales que estan siendo ensayados como anti-epilepticos. El documento EP 1 300 396 A1 divulga derivados de 1,2-dihidropiridina como antagonistas de AMPA y kainato para el tratamiento de trastornos con degeneracion nerviosa, dano cerebrovascular, epilepsia y/o dolor.

En al presente memoria, se sugiere que un antagonista del receptor AMPA dependiente de TARP y8 no competitivo, selectivo, podrfa ser un terapeutico anti-convulsivo/anti-epileptico eficaz sin los efectos secundarios (por ejemplo, sedacion, ataxia y/o vertigos) de los antagonistas de AMPA (no dependientes/no selectivos de TARP) o los antagonistas de AMPA dependientes de TARP y2 generales, que se asocian mas con el antagonismo del receptor AMPA en el cerebelo.

La presente invencion proporciona un compuesto que exhibe una actividad antagonista del receptor AMPA dependiente de TARP y8, potente y selectiva, in vitro, asf como eficacia en modelos animales de convulsion y dolor. De esta manera, la presente invencion proporciona un compuesto que se cree que es util para el tratamiento de convulsiones en pacientes con epilepsia, tal como por ejemplo, convulsiones de aparicion parcial simples y/o complejas, y/o convulsiones

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generalizadas primarias y/o secundarias. Ademas, el compuesto de la invention puede ser util tambien en el tratamiento del dolor. Mas particularmente, la presente invencion proporciona el compuesto de Formula I

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(es decir 6-((S)-1 -{1 -(5-(2-hidroxi-etoxi)-piridin-2-il]-1H-pirazol-3-il}-etil)-3H-1,3-benzotiazol-2-ona), o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma.

En otro aspecto de la invencion, se proporciona una composition farmaceutica que comprende el compuesto de Formula I, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y uno o mas vetnculos, diluyentes, o excipientes farmaceuticamente aceptables. Ademas, este aspecto de la invencion proporciona una composicion farmaceutica para el tratamiento de convulsiones, tales como por ejemplo convulsiones de aparicion parcial simples y/o complejas, y/o convulsiones generalizadas primarias y/o secundarias, en pacientes con epilepsia, que comprende el compuesto de Formula I, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y uno o mas excipientes, vetnculos o diluyentes farmaceuticamente aceptables. Ademas, este aspecto de la invencion proporciona una composicion farmaceutica que comprende el compuesto de Formula I, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, un segundo agente terapeutico que es un farmaco antiepileptico, tal como por ejemplo levetiracetam, gabapentina, topiramato o carbamazepina, y uno o mas vetnculos, diluyentes o excipientes farmaceuticamente aceptables.

La presente invencion proporciona tambien un procedimiento de tratamiento de convulsiones, tales como por ejemplo convulsiones de aparicion parcial simples y/o complejas, y/o convulsiones generalizadas primarias y/o secundarias, en un mairnfero con epilepsia, que comprende la administration a un mairnfero en necesidad de dicho tratamiento de una cantidad eficaz del compuesto de Formula I, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo. En otra realization de este aspecto de la invencion, el procedimiento ademas comprende la administracion en combination simultanea, separada o secuencial, de un segundo agente terapeutico que es un farmaco antiepileptico, tal como por ejemplo levetiracetam, gabapentina, topiramato o carbamazepina. En una realizacion particular de estos procedimientos de tratamiento, el mairnfero es un ser humano.

La presente invencion proporciona tambien el compuesto de Formula I, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para uso en terapia. Dentro de este aspecto, la invencion proporciona el compuesto de Formula I, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de convulsiones, tal como por ejemplo convulsiones de aparicion parcial simples y/o complejas, y/o convulsiones generalizadas primarias y/o secundarias, en un mairnfero, particularmente un ser humano, con epilepsia. Ademas, este aspecto de la invencion proporciona el compuesto de Formula I, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para su uso en combinacion simultanea, separada o secuencial con un farmaco antiepileptico, tal como por ejemplo levetiracetam, gabapentina, topiramato o carbamazepina, en el tratamiento de convulsiones en un mairnfero, particularmente un ser humano, con epilepsia.

Otro aspecto de la presente invencion proporciona el uso del compuesto de Formula I, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en la fabrication de un medicamento para el tratamiento de convulsiones, tal como por ejemplo convulsiones de aparicion parcial simples y/o complejas, y/o convulsiones generalizadas primarias y/o secundarias, en un mairnfero, particularmente un ser humano, con epilepsia. Ademas, la invencion proporciona el uso del compuesto de Formula I, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de convulsiones, tales como por ejemplo convulsiones de aparicion parcial simples y/o complejas, y/o convulsiones generalizadas primarias y/o secundarias, en un mairnfero, particularmente un ser humano, con epilepsia, en el que dicho medicamento debe ser administrado en combinacion simultanea, separada o secuencial con un segundo agente terapeutico que es un farmaco antiepileptico, tal como por ejemplo levetiracetam, gabapentina, topiramato o carbamazepina.

Todavfa otro aspecto de la invencion proporciona una composicion farmaceutica para el tratamiento del dolor, que comprende el compuesto de Formula I, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y uno o mas excipientes, vetnculos o diluyentes farmaceuticamente aceptables.

Otro aspecto de la invencion proporciona un procedimiento de tratamiento del dolor en un mairnfero que comprende la

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administracion a un mairnfero en necesidad de dicho tratamiento de una cantidad eficaz del compuesto de Formula I, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo. En una realizacion particular de este procedimiento de tratamiento, el mamnfero es un ser humano.

Otro aspecto de la invention proporciona el compuesto de Formula I, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento del dolor, particularmente en un ser humano.

Otro aspecto de la presente invencion proporciona el uso del compuesto de Formula I, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento del dolor.

Los compuestos de la presente invencion tienen fragmentos basicos y acidos y, por consiguiente, reaccionan con un numero de acidos y bases organicos e inorganicos para formar sales farmaceuticamente aceptables. Las sales farmaceuticamente aceptables del compuesto de la presente invencion estan contempladas dentro del alcance de la presente solicitud. LA expresion "sal farmaceuticamente aceptable", tal como se usa en la presente memoria, se refiere a cualquier sal del compuesto de la invencion que es sustancialmente no toxica para organismos vivos. Dichas sales farmaceuticamente aceptables y la metodologfa comun para prepararlas son bien conocidas en la tecnica. Vease, por ejemplo, P. Stahl, et al., HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL SALTS: PROPERTIES, SELECTION AND USE, (VCHA/Wiley-VCH, 2008); y S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol 66, N° 1, Enero de 1977.

Las abreviaturas usadas en la presente memoria se definen como sigue:

"AMPA" significa acido a-amino-3-hidroxil-5-metil-4-isoxazol-propionico.

"Salmuera" significa NaCl saturado.

"CHO" significa ovario de hamster chino

"CTZ" significa ciclotiazida

"DCM" significa diclorometano

"DMEM” significa Medio Eagle Mfriimo de Dulbecco.

"DMSO" significa dimetilsulfoxido (perdeuterado (d6) si es para NMR).

"ED50" significa la dosis que produce 50% del efecto maximo observado.

"Eq" significa equivalente molar.

"EtOAc" significa acetato de etilo.

"EtOH" significa etanol.

"FLIPR" significa lector de placa de imagen fluorescente.

"HBSS" significa Solution Salina Tamponada de Hank.

"HEPES" significa acido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazin etansulfonico.

"HPLC" significa cromatograffa lfquida de alta presion.

"hr." o "h" significa hora u horas.

"IC50" significa la concentration a la que se consigue el 50% de la inhibition maxima.

"LCMS" significa espectrometna de masas para cromatograffa lfquida.

"MeOH" significa metanol.

"min." o "m" significa minutos.

"MS" significa espectroscopia de masas o espectro de masas.

"p.o." significa per os, por la boca "PTZ" significa pentilentetrazol.

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"RT" significa tiempo de retencion "S.C." significa subcutaneo.

"SEM" significa error estandar de la media.

"TARP" significa Protema Reguladora del Receptor AMPA de la Transmembrana.

"THF" significa tetrahidrofurano.

"VCD" significa dicrofsmo circular vibracional.

"XRPD" significa difraccion de rayos-X en polvo.

Quimica General

El compuesto de la presente invention puede ser preparado mediante procedimientos generales bien conocidos y apreciados en la tecnica. Las condiciones de reaction adecuadas para las etapas de estos esquemas de reaction son bien conocidas en la tecnica y las sustituciones apropiadas de disolventes y co-reactivos estan dentro de los conocimientos de la tecnica. De manera similar, las personas con conocimientos en la materia apreciaran que los intermediarios sinteticos pueden ser aislados y/o purificados mediante diversas tecnicas bien conocidas segun sea necesario o se desee y que frecuentemente sera posible usar diversos intermediarios directamente en etapas sinteticas subsecuentes con poca o ninguna purification. Ademas, la persona con conocimientos en la materia apreciara que, en algunas circunstancias, el orden en el que son introducidos los fragmentos no es cntico.

En las preparaciones y los ejemplos ilustrativos siguientes, los disolventes son eliminados generalmente bajo presion reducida (evaporados). En algunos procedimientos, los rendimientos indicados son rendimientos crudos representativos para productos que se afslan mediante evaporation o filtration y se usan directamente sin purificacion adicional.

Preparation 1: 6-acetil-3-(metoximetil)-3H-1,3-benzotiazol-2-ona

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Anadir carbonato de cesio (1,5 Eq; 310,5 moles; 101,1 g) a una solution de 6-acetil-3H-1,3-benzotiazol-2-ona (40,0 g, 207 mmoles) en dimetilformamida (690 ml). Anadir eter metilico de clorometilo (1,3 Eq, 269 mmoles, 20,4 ml) gota a gota y agitar a temperatura ambiente durante 18 hr. Transferir a un embudo separador, anadir EtOAc (1 l), lavar con agua 10 (2x200 ml) y, a continuation, salmuera (200 ml). Extraer nuevamente con DCM (300 ml). Secar las capas organicas combinadas sobre Na2SO4, filtrar y concentrar. Suspender el concentrado en 200 ml de hexanos/EtOAc (75:25), y filtrar para dar 6-acetil-3-(metoximetil)-3H-1,3-benzotiazol-2-ona como un solido blanco (37,0 g, 156 mmoles, 75% de rendimiento). LCMS (lenta) rt= 1,68 min., M+1=238.

Preparacion 2: 6-[1-hidroxi-1-(1-tetrahidropiran-2-il-1H-pirazol-5-il)etil]-3-(metoximetil)-3H-1,3-benzotiazol-2-ona (Mezcla racemica de diastereomeros)

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Anadir 1 -tetrahidropiran-2-il-pirazol (1,5 Eq, 202 mmoles, 30,8 g) (Aldrich) y THF (900 ml) a un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 2 l secado bajo llama y enfriar a -78°C (bano de hielo seco/acetona). Anadir t-butil litio (2,5 M en THF) (1,5 Eq, 202 mmoles; 81,0 ml) gota a gota, manteniendo al menos -68°C, y agitar durante 60 min. a -78°C. Anadir una

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solucion de 6-acetil-3-(metoximetil)-3H-1,3-benzotiazol-2-ona (32,0 g, 134 mmoles) en THF (450 ml) gota a gota durante 45 min, y agitar a -78 durante 30 min. Retirar el bano de hielo seco y dejar calentar a -50°C y agitar durante 1 hr. (no dejar que la temperature se eleve por encima de -45°C). Desactivar la reaccion con MeOH (80 ml). Transferir a un embudo separador, anadir EtOAc (2.000 ml), y lavar con agua (500 ml) y, a continuacion, salmuera (500 ml). Secar la capa organica sobre Na2SO4, filtrar y concentrar para dar un aceite amarillo crudo. Purificar el material mediante HPLC, eluyendo con hexanos/EtOAc (6:4) para dar 6-[1-hidroxi-1 -(1-tetrahidropiran-2-M-1H-pirazol-5-il)etil]-3-(metoximetil)-3H- 1,3-benzotiazol-2-ona como una espuma blanca (44g, 113 mmoles, 84% de rendimiento) (Mezcla racemica de diastereomeros). LCMS (lenta) rt=1,76 min., M+1-288, y rt=1,86 min., M+1= 288

Preparacion 3: 3-(metoximetil)-6-[1-(1H-pirazol-5- il)etenil]-3H-1,3-benzotiazol-2-ona

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Anadir acido trifluoroacetico (20 Eq (molar), 2,26 moles, 170 ml) a una solucion de 6-[1-hidroxi-1-(1-tetrahidropiran-2-il- 1H-pirazol-5-il)etil]-3-(metoximetil)- 3H-1,3-benzotiazol-2-ona (44 g, 113 mmoles) en DCM (0,2 M, 8,81 moles, 565 ml) y agitar a temperatura ambiente durante la noche (~16 hr.). Concentrar la mezcla de reaccion purpura oscura resultante, disolver en EtOAc (2 l) y neutralizar la solucion anadiendo lentamente bicarbonato de sodio acuoso saturado. Transferir a un embudo separador y extraer en EtOAc, lavar con agua (300 ml) y, a continuacion, salmuera (300 ml). Secar sobre Na2SO4, filtrar y concentrar. Purificar el material mediante HPLC, eluyendo con EtOAc/Hexanos (1:1) para dar 3- (metoximetil)-6-[1-(1H-pirazol-5-il)etenil]-3H-1,3-benzotiazol-2-ona (30 g, 104 mmoles, 92% de rendimiento) como un aceite amarillo viscoso. LCMS (lenta) pico de producto deseado a rt= 1,82 min., M+1= 288.

Preparacion 4: 3-(metoximetil)-6-[1-(1H-pirazol-5-il)etil)-3H-1,3-benzotiazol-2-ona

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Anadir 5% de paladio/carbono (15 g; 7,0 moles) a un matraz purgado con N2 y anadir EtOAc (250 ml). Anadir 3- (metoximetil)-6-(1-(1H-pirazol-5-il)etenil]-3H-1,3- benzotiazol-2-ona (29 g, 101 moles) como una solucion en EtOAc (250 ml). Desgasificar bajo vado y cargar con hidrogeno mediante un globo. Agitar durante la noche, evacuar el exceso de hidrogeno bajo presion y lavar con N2. Filtrar a traves de tierra diatomacea y concentrar para dar 3-(metoximetil)-6-[1-(1H- pirazol-5-il)etil]-3H-1,3- benzotiazol-2-ona como un aceite amarillo viscoso (27 g, 93 mmoles; 92% de rendimiento). El material puede llevarse a la siguiente etapa sin purificacion adicional. LCMS (lenta) rt=1,73 min., M+1=290.

Preparacion 5: 2-fluoro-5-[2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etoxi]piridina

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Anadir carbonato de cesio (3 Eq, 53,05 moles; 17,2 g) a una solucion de 2-fluoro-5-hidroxipiridina (2,0 g, 1,00 Eq, 17,68 mmoles) en dimetilformamida (0,3 M; 762,37 moles; 59,0 ml), seguido de 2-(2-bromoetoxi)tetrahidro-2H-pirano (17,7 mmoles, g) y agitar a temperatura ambiente durante la noche. Transferir a un embudo separador y anadir EtOAc (500 ml). Lavar la capa organica, lavar con agua (300 ml) seguido de salmuera (200 ml). Secar sobre Na2SO4 filtrar y concentrar. Purificar la mezcla cruda mediante HPLC eluyendo con hexanos/EtOAc 7/3 para dar 2-fluoro-5-[2- (tetrahidro-2H-piran-2- iloxi)etoxi]piridina como un aceite amarillo palido (3,9 g, 16,2 mmoles; 91% de rendimiento). LCMS (lenta) rt= 1,8 min., m+1=242.

Preparacion 6: 3-(metoximetil)-6-{1-[1-(5-{2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etoxi}piridin-2-il)-1H-pirazol-3-il]etil}-3H-1,3-

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Disolver 3-(metoximetil)-6-[1-(1H-pirazol-5-il)etil]-3H-1,3-benzotiazol-2-ona (7,7 g, 26,6 moles) en dimetilformamida (0,2 M; 133 ml). Anadir t-butoxido de litio ((1,5 Eq de una solucion molar 1,00 en THF), 39,9 mmoles; 39,9 ml)) y agitar durante 15 min. Anadir 2-fluoro-5-[2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etoxi]piridina (2,00 Eq; 53,2 mmoles; 12,8 g). Calentar la reaccion en un bano de aceite a 140°C y purgar con N2 para eliminar el THF. Calentar la mezcla a reflujo durante 5 hr. Enfriar la mezcla a temperatura ambiente y desactivar con cloruro de amonio saturado. Extraer en EtOAc (2x200 ml), lavar con agua (2x100 ml), seguido de salmuera (200 ml). Secar sobre sulfato de sodio, filtrar y concentrar. Purificar mediante HPLC (sflice) eluyendo con 40% EtOAc/hexanos para dar 3- (metoximetil)-6-{1-[1-(5-(2-(tetrahidro-2H-piran-2- iloxi)etoxi}piridin-2-il)-1H-pirazol-3-il]etil}-3H-1,3-benzotiazol-2-ona como un aceite amarillo palido (10 g; 19,6 mmoles, 74% de rendimiento). LCMS (lenta) rt= 2,6, M+1= 511.

Ejemplo 1: 6-(1-{1-[5-(2-hidroxi-etoxi)-piridin-2-il]-1H-pirazol-3-il}-etil)-3H-benzotiazol-2-ona, Racemato

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Disolver 3-(metoximetil)-6-{1-[1-(5-{2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etoxi}piridin-2-il)-1H-pirazol-3-il]etil}-3H-1,3-benzotiazol-2- ona (140 mg, 274,18 pmoles) en acido trifluoroacetico (0,05 M; 73 mmoles; 5,5 ml) y calentar a reflujo (~72°C) bajo N2 durante 2 hr. (se observa un color anaranjado despues de aproximadamente 10 min. y a 70°C). Enfriar la reaccion a temperatura ambiente y concentrar bajo presion. Disolver el residuo en THF (0,05 M; 67 mmoles, 5,5 ml), anadir28% de hidroxido de amonio (0,2 M; 9,9 moles; 1,4 ml) y agitar a temperatura ambiente durante ~1 hr. Diluir con EtOAc (100 ml), lavar con salmuera, secar sobre sulfato de sodio, filtrar y concentrar. Purificar mediante cromatograffa lfquida en una columna de gel de sflice de 25 g, eluyendo con un gradiente de 60-80% de EtOAc en hexanos para dar 6-(1-{1-[5-(2- hidroxi-etoxi)-piridin-2-il]-1H-pirazol-3-il}-etil)-3H-1,3-benzotiazol-2-ona como una espuma blanca (80 mg; 209 pmoles; 76% de rendimiento). LCMS (lenta) rt 1,8 min., M+1=383.

Ejemplo 2: 6-((S)-1-{1-[5-(2-hidroxi-etoxi)-piridin-2- i1]-1H-pirazol-3-il}-etil)-3H-1,3-benzotiazol-2-ona (Isomero 1)

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Disolver 6-(1-{1-[5-(2-hidroxi-etoxi)-piridin-2-i1]-1H-pirazol-3-il}-etil)-3H-1,3-benzotiazol-2-ona (330 mg) en MeOH (3,0 ml) y DCM (2,5 ml) y resolver en enantiomeros mediante cromatograffa quiral usando Chiralcel® OJ-H (2,1x15 cm, columna de 5 pm, Chiral Technologies Europe), eluyendo con 40% de MeOH/CO2 ffquido, 70 ml/min., deteccion a 225 nm, inyectando 300 pl de affcuotas por ensayo. Las fracciones que contienen los enantiomeros separados se combinan y se concentran bajo vado para dar el Isomero 1 (150 mg) y el Isomero 2 (169 mg) como solidos blancos amorfos. Una cromatograffa quiral analftica usando Chiracel® OJ-H (4,6 x 150 mm, columna de 5 pm, Chiral Technologies Europe), eluyendo con 40% de MeOH/CO2 ffquido, 5 ml/min., deteccion a 225 nm, caracteriza el Isomero 1 con rt = 2,03 min. y el Isomero 2 con rt = 2,66 min. LCMS (lenta): Isomero 1 rt 1,8 min., M+1= 383; Isomero 2, rt 1,8 min., M+1= 383.

Cristalizacion: Forma I:

Se disuelve 6-((S)-1-{1-[5-(2-hidroxi-etoxi)-piridin-2-il]-1H-pirazol-3-i1}-etil)-3H-1,3-benzotiazol-2-ona (Isomero 1) (56,9 mg) en 1:1 EtOH:heptano (3,0 ml), agitando durante 20 min. a 70°C. La solucion se filtra mientras esta caliente y se divide en dos porciones iguales; una de las cuales se transfiere a un vial a temperatura ambiente, se tapa y se agita durante la noche a 5°C. Los solidos se recuperan mediante filtracion y se secan bajo nitrogeno para dar la Forma I cristalina (23,9 mg, 84% de rendimiento).

Se confirma que la estereoqmmica absoluta para el Isomero I es 6-((S)-1-{1-(5-(2-hidroxi-etoxi)-piridin-2- il]-1H-pirazol-3- il}-etil)-3H-1,3-benzotiazol-2-ona mediante cristalograffa de rayos-X de cristal unico.

Difraccion de Rayos-X en Polvo

Los patrones de XRPD de los solidos cristalinos se obtienen en un difractometro de rayos-X en polvo Bruker D4 Endeavor equipado con una fuente de CuKa (X = 1,54060 A) y un detector Vantec, que opera a 35 kV y 50 mA. La muestra es barrida entre 4 y 40° en 20, con un tamano de etapa de 0,0087° en 20 y una velocidad de barrido de 0,5 segundos/etapa, y con 0,6 mm de divergencia, anti-difusor fijo de 5,28 mm y ranuras detectoras de 9,5 mm. El polvo seco es envasado en un retenedor de muestras de cuarzo y se obtiene una superficie lisa usando una laminilla de vidrio. Es bien conocido en la tecnica de la cristalograffa que, para cualquier forma de cristal determinada, las intensidades relativas de los picos de difraccion pueden variar debido a la orientacion preferida como resultado de factores tales como la morfologfa y el habito de cristalinos. Cuando los efectos de la orientacion preferida estan presentes, las intensidades pico se alteran, pero las posiciones de pico caractensticas del polimorfo se mantienen inalteradas. Vease, por ejemplo, The U. S. Pharmacopeia 33 - National Formulary 28 Chapter < 941> Characterization of Crystalline Solids by X-ray Powder Diffraction (XRPD) Official 1 de Octubre de 2010 1 de Febrero de 2011. Ademas, es bien sabido tambien en la tecnica de la cristalograffa que para cualquier forma de cristal determinada las posiciones de pico angulares pueden variar ligeramente. Por ejemplo, las posiciones de pico pueden desplazarse debido a una variacion en la temperatura o la humedad a las que una muestra es analizada, un desplazamiento de la muestra, o la presencia o ausencia de un estandar interno. En el presente caso, una variabilidad de posicion de pico de ± 0,2 en 20 tomara en cuenta estas potenciales variaciones sin obstaculizar la identificacion inequvoca de la forma cristalina indicada. La confirmacion de una forma cristalina puede realizarse en base a cualquier combinacion unica de picos distintivos (en unidades de °20), ffpicamente los picos mas prominentes. Los patrones de difraccion de la forma cristalina, recopilados a temperatura y humedad relativa ambiente, se ajustan en base a los picos estandares NIST 675 a 8,85 y 26,77 grados 2-theta.

6-((S)-1-{1-[5-(2-hidroxi-etoxi)-piridin-2-il]-1H-pirazol-3-il}-etil)-3H-1,3-benzotiazol-2-ona (Isomero 1) esta caracterizado por un patron XPRD usando radiacion CuKa que tiene picos de difraccion (valores 2-theta) segun se describe en la Tabla 1 a continuacion. Espedficamente, el patron contiene un pico en 15,81 en combinacion con uno o mas de los picos seleccionados de entre el grupo que consiste en 16,62, 14,39, 14,05, 11,54 y 10,99 con una tolerancia para los angulos de difraccion de 0,2 grados.

Tabla 1: Picos de difraccion de rayos-X en polvo de 6-((S)-1-{1-(5-(2-hidroxi-etoxi)-piridin-2-il]-1H- pirazol-3-il}-etil)-3H-1,3-benzotiazol-2-ona (Isomero 1) Forma 1

Pico: Angulo (2-Theta°) Intensidad (%)

1: 5,44 8

2: 7,85 21

3: 10,99 44

4: 11,54 34

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(Cont.)

5: 14,05 75

6: 14,39 26

7: 15,81 100

8: 16,62 27

9: 20,22 8

10: 21,61 16

11: 22,69 8

12: 23,41 14

13: 25,05 15

14: 26,24 9

15: 28,40 8

16: 35,08 11

Los datos generados in vitro y en estudios animales apoyan un papel para los antagonistas del receptor AMPA dependiente de TARP y8, y los compuestos de la presente invencion en particular, en el tratamiento de convulsiones. Espedficamente, se ha encontrado que el compuesto de la presente invencion antagoniza selectivamente con los receptores AMPA dependientes de TARP y8 con alta potencia y protege contra convulsiones en el modelo de convulsion inducido por pentilentetrazol (PTZ) en rata. El compuesto de la presente invencion demuestra tambien actividad analgesica en el modelo de dolor inducido por formalina en ratones.

Para demostrar adicionalmente las caractensticas de los compuestos de la presente invencion, los compuestos pueden ser usados en los siguientes ensayos in vitro e in vivo:

Ensayo funcional antagonista FLIRP

La selectividad del suptipo TARP de compuestos antagonistas del receptor AMPA se demuestra comparando las actividades de los compuestos en las subunidades GluAI del receptor AMPA de la isoforma flop co-expresadas en celulas CHO-S ya sea en una TARP de hipocampo enriquecida (TARP y-8), o una TARP de cerebelo enriquecida (TARP y-2). La dependencia de TARP de los compuestos antagonistas del receptor AMPA se demuestra comparando las actividades anteriores con la actividad en las subunidades GluAI del receptor AMPA de la isoforma flip expresadas en celulas CHO-S en ausencia de una TARP co-expresada.

Brevemente, se cultivaron celulas CHO-S (Invitrogen) en suspension en medio habitual 50/50 a una densidad de 1x107 celulas/ml (el medio habitual 50/50 es un medio bajo en calcio preparado como una mezcla 1:1 (v/v) de medio CD CHO (Gibco #10743) y un medio completo habitual. El medio completo habitual es preparado anadiendo 0,40 mg/l de tropolona, 5,00 mg/l de insulina, HEPES 20 mM y 0,075% de Pluronic® F68 a un medio basal habitual que tiene la formula siguiente: (valores en mg/l a menos que se especifique lo contrario) 11,01 de cloruro de calcio anhidro, 0,050 de nitrato ferrico-9H2O, 0,420 de sulfato ferroso-7H2O, 28,64 de cloruro de magnesio anhidro, 48,84 de sulfato de magnesio anhidro, 312,14 de KCl, 5.505,96 de NaCl, 62,57 de fosfato de sodio monobasico, 71,28 de fosfato de sodio dibasico anhidro, 0,432 de sulfato de zinc-7H2O, 10,0 de etanolamina HCl, 6000 de D-glucosa (dextrosa), 0,210 de acido lipoico DL tioctico, 0,081 de putresceina 2 HCl, 4,78 de hipoxantina de sodio, 220,24 de piruvato de sodio, 0,730 de timidina, 8,90 de L-alanina, 211,23 de L-arginina de HCl, 15,02 de L-asparagina H2O, 13,31 de acido L-aspartico, 62,67 de cistema 2 HCl, 7,360 de acido L-glutamico, 146,16 de L-Glutamina, 30,0 de glicina, 42,04 de L-histidina HCl 2 H2O, 105,11 de L- isoleucina, 105,11 de L-leucina, 146,16 de L-lisina HCl, 30,03 de L-metionina, 66,07 de L-fenilalanina, 17,27 de L-prolina, 42,04 de L-serina, 95,1 de L-treonina, 16,02 de L-triptofano, 104,11 de sal disodica de L-tirosina, 94,1 de L-valina, 8,99 de cloruro de colina, 4,00 de acido folico, 12,61 de I inositol, 4,00 de niacinamida, 4,00 de piridoxal HCl, 0,031 de piridoxina HCl, 0,400 de riboflavina, 4,00 de pantotenato de sodio, 4,00 de tiamina HCl, 0,680 de vitamina B12, y 2.200 de bicarbonato de sodio). Las celulas se centrifugan a 1.000 x g durante 15 min. y se vuelven a suspender en medio habitual fresco 50/50 a 2x106 celulas/ml. Para la transfeccion por lotes, se usan 2 mg de ADN(s) total para cada litro de celulas. Para transfeccion de GluA1-y8 de celulas CHO-S, se mezclan GluA1Qflop-Cacng8-pBudCE4.1 ADN humano (Qiagen) y

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EAAT3 pAN104 DNA (Qiagen, un transportador de glutamina) en una relacion de 2:3. Para la transfeccion Glua1-y2 de celulas CHO-S, se usa GluA1Qflop-Cacng2-pBudCE4.1 humano (Qiagen). Para la transfeccion de G1uA1 flip de celulas CHO-S, se uso GluAlflip pcDNA3.1 DNA humano (Qiagen). Los ADN(s) y el reactivo FreeStyle™ MAX (Invitrogen cat# 16447-500) se anaden a un medio habitual basal (vease anteriormente) en las proporciones de 10 |jg de ADN total: 10 |jg de Reactivo FreeStyle™MAX: 1 ml de medio, para formar un complejo de ADN. Despues de 15 minutos, se anade un volumen apropiado (20% v/v) de complejo de ADN al cultivo de celulas preparado. Las celulas CHO-S transfectadas temporalmente son recolectadas despues de 48 horas y congeladas en alfcuotas para su uso posterior. La funcion y la farmacologfa de los receptores AMPA en celulas transfectadas son verificadas en alfcuotas celulares tanto preparadas recientemente como descongeladas.

Las celulas CHO-S transfectadas congeladas que expresan receptores AMPA son descongeladas y colocadas en placas en Medio Eagle Modificado de Dulbecco (medio DMEM) (Gibco, cat# 11960) que contiene 5% de suero fetal bovino dializado (Gibco, cat# 26400-036) y HEPES 20 mM a 50.000 celulas por pocillo en placas revestidas de Poli-D-lisina de 384 cavidades (Becton Dickinson, cat#354663) y cultivadas durante la noche a 37°C. En el dfa del experimento, se preparan dos tampones de carga de tinte de fluorescencia. El tampon de carga de tinte Fluo-4 AM consiste en tinte Fluo-4 AM 5 jM (Molecular Probes, cat# F-14202) en solucion de sal balanceada de Hank (HBSS) que contiene HEPES 20 mM (pH 7,4), probenecida 2,5 mM (Sigma, cat# P8761, inhibe que los transportadores celulares bombeen hacia afuera el tinte), y Pluronic® F-127 5 nM (Molecular probes, cat# P3000MP). El tampon de carga de tinte Fluo-4 NW se prepara anadiendo 100 ml de HBSS que contiene HEPES 20 mM (pH 7,4) y probenecida 2,5 mM a una botella de tinte Fluo-4 NW (Molecular Probes, paquete de alto rendimiento, cat# F36205). Las celulas CHO-S GluA1-y8 y GluA1 y2 cultivadas se cargan con tampon de carga de tinte Fluo-4 AM y se incuban a 22°C durante 2 hr. Las celulas CHO-S GluAlflip se cargan con tampon de carga de tinte Fluo-4 NW y se incuban a 37°C durante 30 min. seguido de una incubacion adicional de 90 min. a 22°C. Antes del inicio de la exposicion de las celulas a los compuestos, el tampon de carga de tinte en la placa celular es retirado y se anade tampon de ensayo fresco. El tampon de ensayo consiste en HBSS con HEPES 20 mM (pH 7,4), probenecida 2,5 mM y CaCh 4 mM. El ensayo es iniciado mediante la adicion de compuestos seguido de estimulacion de las celulas con glutamato (concentracion final = 45 jM) y ciclotiazida (CTZ, concentracion final = 20 jM) en tampon de ensayo. Los cambios en [Ca++] intracelular se registran cineticamente mediante un lector de placa de imagen de fluorescencia (FLIPR). La inhibicion del efecto de glutamato por los compuestos de ensayo se expresa como un porcentaje de las respuestas estimuladas por glutamato mas CTZ en presencia de los compuestos de ensayo al efecto observado en ausencia de los compuestos. Los valores IC50 relativos se calculan usando una ecuacion logfstica no lineal de 4 parametros. Los compuestos se evaluan de manera similar usando celulas CHO-S que expresan GluAlflip solo o GIuA1 flop-y2 para confirmar la actividad dependiente de TARP y selectiva de TARP.

El compuesto del Ejemplo 2 es ensayado esencialmente tal como se ha descrito anteriormente y se encuentra que inhibe la activacion con glutamato mas CTZ de los receptores GluA1 flop dependientes de TARP y8 a aproximadamente 85,6 ± 0,7% (promedio ± SEM, n=9), con un valor IC50 de 74,5 ± 17,8 nM (promedio ± SEM, n=9), pero no inhibe la isoforma flip desprovista de TARP, ni los receptores GluA1 flop dependientes de TARP y2 (IC50s > lfmite de ensayo de 9.260 nM).

Por lo tanto, se espera que las dosis fisiologicamente relevantes de los compuestos de la invention proporcionen inhibicion sustancial de los receptores AMPA TARP y8 in vivo, mientras no interactuan sustancialmente con otros receptores fisiologicamente relevantes, tales como por ejemplo receptores independientes de TARP o receptores dependientes de TARP y2, y de esta manera pueden ser utiles en el tratamiento de convulsiones mientras se evitan los efectos indeseados asociados con los antagonistas del receptor AMPA no dependientes de TARP.

Modelo de convulsion inducida por pentilentetrazol (PTZ) en rata:

Ratas macho Sprague Dawley (de Harlan Sprague Dawley. Indianapolis, IN), que pesan 90-110 gramos en el momento del ensayo, son alojadas con 5 animales por jaula con agua y alimento ad libitum en una habitation de colonia grande con un ciclo de luz estandar (luces encendidas a las 6 am, luces apagadas a las 6 pm). Los animales son mantenidos en la habitacion de la colonia durante al menos 3 dfas antes del ensayo. Los animales son movidos a una habitacion tranquila 1 hr. Antes del inicio del ensayo. Los animales se usan solamente una vez.

Los animales son retirados y dosificados con el compuesto de ensayo o vehfculo (5% de DMSO, 10% de acacia y 0,05% de antiespuma Dow Corning® 1510-US), p.o., 10 ml/kg, y son devueltos a sus jaulas. Veinticinco minutos despues de la dosificacion, los animales son colocados en un tamiz y el tamiz es invertido 180 grados para ensayar su deterioro motriz. Los animales se puntuan 60 seg despues de la inversion como sigue: 0 si el animal escala sobre el tamiz; 1 si el animal esta colgando sobre el fondo del tamiz; 2 si el animal ha cafdo del tamiz. Despues de completar el ensayo del tamiz, los animales son dosificados S.C. con 35 mg/kg de PTZ en solucion salina en un volumen de 1 ml/kg. A continuation, los animales son colocados en una jaula de observation y son observados durante 30 minutos post-PTZ. El clono (clonus) se define como convulsion clonica de extremidades delanteras y/o traseras durante la cual la rata demuestra perdida de enderezamiento. La convulsion tonica se define como perdida de enderezamiento con extension de extremidad trasera tonica. Tambien ser registra la letalidad durante el periodo de observacion. Los animales son puntuados segun la presencia de un tipo espedfico de convulsion en cualquier momento durante el periodo de observacion. Los datos se

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indican como el numero de animales que tienen un tipo determinado de convulsion (por ejemplo, 4/5 de convulsiones clonicas significa que 4 de 5 animales exhibieron al menos una convulsion clonica de cualquier duracion en cualquier momento durante el periodo de observacion).

El compuesto del Ejemplo 2 es ensayado esencialmente tal como se ha descrito anteriormente en el intervalo de dosificacion de 1-10 mg/kg y se encuentra que protege las ratas contra convulsiones inducidas por PTZ con un valor ED50 estimado de 1,74 mg/kg y una proteccion del 100% a la dosis de 10 mg/kg, sin ningun deterioro motriz observado segun se mide mediante el ensayo de tamiz invertido. Estos datos indican que el compuesto del Ejemplo 2 es eficaz en un modelo de convulsion en rata y, por lo tanto, que los compuestos de la invencion pueden ser utiles en el tratamiento de la convulsion mientras evitan efectos indeseados asociados con los antagonistas del receptor AMPA no dependientes de TARP.

Modelo de dolor inducido por formalina manual

El modelo de dolor inducido por formalina manual es bien conocido para seleccionar compuestos segun sus propiedades analgesicas (Mogil J.S. et al., Heritability of nociception I: Responses of 11 inbred mouse strains on 12 measures of nociception. Pain 80 (1999) 67-82). El ensayo se realiza en cajas Plexiglas® de aproximadamente 10 cm x 10 cm x 10 cm de tamano. Un espejo colocado en la parte posterior de la jaula permite la observacion no obstaculizada de la pata inyectada con formalina. Ratones macho no sometidos a ayuno (Harlan (HSD) CD1-Icr) son colocados individualmente en los cubfculos al menos 60 min. antes del experimento. Todos los ensayos se realizan entre las 08:00 y las 16:00 hr. y la temperatura ambiente del ensayo se mantiene a 21-23°C. Se administran dosis multiples del compuesto de ensayo (3, 10 y 30 mg/kg), vehfculo (5% de DMSO en 10% de acacia, 0,05% de antiespuma) y un control positivo (tramadol 80 mg/kg en 1% de HEC, 0,25% de Tween 80, 0,05% de antiespuma) perifericamente (p.o.) en tiempos variables antes de la estimulacion con formalina. La formalina (20 pl de una solucion al 5% en 0,9% de solucion salina) se inyecta subcutaneamente en la superficie plantar de la pata trasera izquierda con una guja de calibre 27. La observacion se inicia inmediatamente despues de la inyeccion de formalina. El dolor inducido por formalina es cuantificado registrando el numero de segundos que dura cada evento de lamida en intervalos de 5 minutos. La puntuacion del dolor es medida durante 60 min. despues de la inyeccion de formalina. Se observan dos fases de comportamiento de dolor tal como se ha descrito previamente (Wheeler-Aceto, H., Porreca, F. y Cowan, A., The rat paw formalin test: comparison of noxious agents, Pain 40 (1990) 229-238.). La fase temprana se inicia inmediatamente despues de la inyeccion de formalina y dura aproximadamente 5 min., seguido de la fase tardfa que dura entre 10-15 minutos con una respuesta maxima observada tfpicamente aproximadamente 25-40 min. despues de la inyeccion de formalina. Despues del periodo de observacion de 60 min., los animales se sacrifican con CO2 seguido de dislocacion cervical. De entre los diferentes parametros de puntuacion indicados para el ensayo de formalina, el tiempo total lamiendo y mordiendo la pata inyectada se considera como el mas relevante (Abbott et al., The formalin test: scoring properties of the first and second phases of the pain response in rats, Pain 60 (1995) 91-102; Coderre et al., The formalin test: a validation of the weighted-scores method of the behavioral pain rating, Pain 54 (1993) 43-50)). La puntuacion de la fase temprana es la suma de tiempo de lamida (segundos) desde el tiempo 0 a 5 min. La puntuacion de la fase tardfa se obtiene sumando el numero total de segundos de lamida desde el minuto 15 hasta el min. 55 del periodo de observacion. Los datos se presentan como medias con errores estandares de la media (± SEM). Los datos se evaluan mediante un analisis de varianza de un factor (ANOVA) y los contrastes apropiados se analizan mediante la prueba "t" de Dunnett para comparaciones por pares. Las diferencias se consideran significantes si el valor-P es menor de 0,05. (Abbott, supra.; Coderre, supra.; y Wheeler-Aceto, supra).

El compuesto del Ejemplo 2 es ensayado esencialmente como se ha descrito anteriormente y se encuentra que reduce significantemente el comportamiento de dolor con un valor ED50 de 2,61 mg/kg derivado de las siguientes respuestas a dosis:

Dosis (mg/kg p.o): % de reduccion en tiempo total de lamida S.E.M

30: 90,0 3,4%

10: 80,4 8,6%

3: 53,9 7,2%

Por lo tanto, los compuestos de la invencion pueden ser utiles en el tratamiento del dolor.

Aunque es posible administrar los compuestos empleados en los procedimientos de la presente divulgacion directamente sin ninguna formulacion, los compuestos se administran normalmente en la forma de composiciones farmaceuticas que comprenden el compuesto de Formula I, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, como un ingrediente activo y al menos un vehfculo, diluyente y/o excipiente farmaceuticamente aceptable. Estas composiciones pueden ser administradas por una diversidad de rutas que incluyen oral, sublingual, nasal, subcutanea, intravenosa e intramuscular. Dichas composiciones farmaceuticas y procedimientos para prepararlas son bien conocidos en la tecnica. Vease, por ejemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy (University of the Sciences in Philadelphia, ed., 21a ed.,

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Lippincott Williams & Wilkins Co., 2005).

Las composiciones se formulan preferentemente en una forma de dosificacion unitaria, conteniendo cada dosificacion de aproximadamente 25 a aproximadamente 1.000 mg, mas normalmente de aproximadamente 50 a aproximadamente 500 mg, tal como por ejemplo aproximadamente 100 mg del ingrediente activo. La expresion "forma de dosificacion unitaria" se refiere a unidades ffsicamente discretas adecuadas como dosificaciones unitarias para sujetos humanos y otros mairnferos, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de material activo calculada para producir el efecto terapeutico deseado, en asociacion con al menos un vehfculo, diluyente y/o excipiente farmaceuticamente aceptable adecuado.

Los compuestos de Formula I son generalmente efectivos sobre un amplio intervalo de dosificacion. Por ejemplo, las dosificaciones diarias normalmente estan comprendidas dentro del intervalo de aproximadamente 0,3 mg/kg a aproximadamente 15 mg/kg mas normalmente de aproximadamente 0,7 mg/kg a aproximadamente 7,5 mg/kg, y por ejemplo de aproximadamente 1,5 mg/kg de peso corporal. En algunos casos, los niveles de dosificacion por debajo del lfmite del intervalo indicado anteriormente pueden ser mas que adecuados, mientras que en otros casos pueden emplearse dosificaciones todavfa mas grandes sin causar ningun efecto secundario nocivo y, por lo tanto, los intervalos de dosificacion anteriores no pretenden limitar e modo alguno el alcance de la invencion. Tambien puede ser ventajoso administrar la dosis diaria en partes durante el curso de cada dfa (por ejemplo, A dosis dos veces al dfa o 1/3 de dosis tres veces al dfa). Se entendera que la cantidad del compuesto administrada realmente sera determinada por un especialista, en vista de las circunstancias relevantes, que incluyen la afeccion a tratar, la ruta de administracion elegida, el compuesto o compuestos reales administrados, la edad, peso y la respuesta del paciente individual, y la gravedad de los smtomas del paciente.

Se contempla que el compuesto de la invencion, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, tal como por ejemplo en una composicion farmaceutica de la invencion, se usaran para el tratamiento de convulsiones mediante una administracion cronica para prevenir dichas convulsiones y/o mediante administracion aguda para controlar o detener convulsiones en curso.

Claims

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REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de formula

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o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
2. Compuesto segun la reivindicacion 1, que es 6-((S)-1 -{1 -[5-(2-hidroxi-etoxi)-piridin-2-il]-1H-pirazol-3-yl}-etil)-3H-1,3- benzotiazol-2-ona.
3. Una composicion farmaceutica que comprende el compuesto de la reivindicacion 1, 6-((S)-1-{1-[5-(2-hidroxi-etoxi)- piridin-2-il]-1H-pirazol-3-yl}-etil)-3H-1,3-benzotiazol-2-ona, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y uno o mas vehfculos, diluyentes o excipientes farmaceuticamente aceptables.
4. Compuesto o sal segun cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2 para su uso en terapia.
5. Compuesto o sal segun cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, para su uso en el tratamiento de convulsiones en un mairnfero con epilepsia.
6. Compuesto o sal para su uso segun la reivindicacion 5, en el que las convulsiones son convulsiones de aparicion parcial simples o complejas.
7. Compuesto o sal para su uso segun la reivindicacion 5, en el que las convulsiones son convulsiones primarias o secundarias generalizadas.
8. Compuesto o sal para su uso segun una cualquiera de las reivindicaciones 5, 6 o 7, en el que el mai^ero es un ser humano.
9. Compuesto o sal para su uso segun una cualquiera de las reivindicaciones 5, 6, 7 o 8, en el que el uso es en combinacion simultanea, separada o secuencial con otro farmaco antiepileptico.
10. Compuesto o sal para su uso segun la reivindicacion 9, en el que el otro anti-epileptico es levetiracetam, gabapentina, topiramato o carbamazepina.
11. Compuesto o sal segun cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, para su uso en el tratamiento del dolor en un mai^ero.
12. Compuesto o sal para uso segun la reivindicacion 11, en el que el mai^ero es un ser humano.