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ES2606467T3 - Composiciones que contienen compuestos de amonio cuaternario - Google Patents

Composiciones que contienen compuestos de amonio cuaternario Download PDF

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ES2606467T3
ES2606467T3 ES07787998.9T ES07787998T ES2606467T3 ES 2606467 T3 ES2606467 T3 ES 2606467T3 ES 07787998 T ES07787998 T ES 07787998T ES 2606467 T3 ES2606467 T3 ES 2606467T3
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Frederic Lallemand
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Abstract

Una emulsión de aceite en agua que comprende: a) una fase oleosa, b) 0.001 a 0.02 % en peso de haluro de amonio cuaternario C16-alquilo como agente catiónico c) surfactante, d) opcionalmente agentes tonificantes, de viscosidad, de ajuste de pH, amortiguadores, conservantes, solubilizantes, quelantes o espesantes, e) agua.

Description

imagen1
imagen2
imagen3
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imagen5
opcionalmente uno o más principios activos y un haluro de amonio cuaternario C16-alquilo y con componente(s) activos de superficie, con una fase acuosa y después, (2) diluir un volumen del preconcentrado resultante con 2 a 50 volúmenes de agua.
5 De acuerdo con una modalidad, la emulsificación es tal que el tamaño de las gotitas o la distribución del tamaño de gota en el preconcentrado es aproximadamente el mismo como el tamaño de las gotitas o la distribución del tamaño de las gotas de la emulsión terapéutica de aceite en agua.
De acuerdo con una modalidad, el agua de dilución puede comprender aditivos seleccionados del grupo que comprende
10 agentes de tonicidad, tales como por ejemplo NaCl, glicerol o manitol, agentes viscosificantes, agentes amortiguadores, conservantes, antioxidantes o colorantes.
De acuerdo con una modalidad, el agua de dilución también puede comprender un haluro de amonio cuaternario C16alquilo.
15 Después, de acuerdo con la invención, un preconcentrado de esta emulsión deseada se produce al mezclar el aceite adecuado para uso oftálmico, con una fase acuosa y con componente(s) activos de superficie; el balance hidrofílicolipofílico promedio (HLB) de componente(s) activos de superficie puede ventajosamente ser aproximadamente igual al HLB o al HLB del requerimiento promedio de la emulsión del aceite o aceites usados en las presentes composiciones.
20 Una ventaja de esta invención es producir grandes volúmenes de emulsiones sin tener que extrapolar el proceso de emulsión.
Esta invención se relaciona con un procedimiento para la fabricación de una emulsión terapéutica de aceite en agua de
25 acuerdo con la invención, que comprende la fabricar un concentrado de acuerdo con el proceso antes mencionado y luego diluir dicho concentrado, mediante la mezcla de 1 volumen de concentrado con 2 a 50 volúmenes de agua, para obtener una emulsión terapéutica final que tiene un contenido en aceite de 5 % v/v o menos, preferentemente de 3 % v/v o menos, con mayor preferencia de 2 % v/v o menos, aún con mayor preferencia de 1 % v/v o menos.
30 Esta invención se relaciona además con un método para el tratamiento de enfermedades o afecciones oculares que consisten en la administración a un paciente de una emulsión oftálmica preparada a partir de un preconcentrado, de acuerdo con el proceso descrito anteriormente.
La invención también se relaciona con emulsiones de aceite en agua obtenenibles por el procedimiento de la invención,
35 es decir, mediante la fabricación de un concentrado que incluye opcionalmente un principio activo, y a continuación, la dilución de dicho concentrado con 2 a 50 volúmenes de agua, dicha agua opcionalmente comprende aditivos, tal como por ejemplo agentes de tonicidad, agentes viscosificantes, agentes amortiguadores, conservantes, antioxidantes o colorantes.
40 Una ventaja de la invención es que las emulsiones de aceite en agua obtenidas por dilución de los concentrados se forman con aporte reducido de energía.
Los siguientes ejemplos y figuras ilustran la invención y no deben interpretarse en modo alguno como la reducción del alcance de esta invención.
45
La Figura 1 se refiere a los tiempos de aparición de enrojecimiento de la superficie ocular.
La Figura 2 se refiere a la evaluación de la Prueba Draize.
50 EJEMPLOS:
Todas las concentraciones en las fórmulas de emulsión se expresan en peso/peso de la formulación total, a menos que se indique de modo diferente.
55 Ejemplo 1: Reducción de la toxicidad de aminas cuaternarias cuando se incorporan en las emulsiones
Materiales:
1. Solución al 0.02 % de BAK (BAK Sol)
60
imagen6
5. PBS
Métodos:
5 Conejos albinos se administraron con 1 gota (50 µl) cada 5 minutos, durante 15 veces.
1/ Evaluación de la toxicidad por el tiempo de enrojecimiento y los puntos analizados por la prueba de Draize en H4 y D1.
10 Se evaluó el tiempo de inicio del enrojecimiento en la conjuntiva en las siguientes 15 veces de instilaciones (Figura 1). PBS no indujo ningún enrojecimiento durante todo el período de la instilación (datos no mostrados). BAK Sol indujo enrojecimiento conjuntival muy rápido, de aproximadamente 10 a 15 minutos después de la primera instilación (después de 2 a 3 gotas). Los grupos instilados con BAK Em, CKC Sol mostraron enrojecimiento en aproximadamente 25 a 35 minutos posteriores a la primera instilación de gotas para los ojos (después de 5 a 7 gotas). CKC Em presentó un
15 enrojecimiento visible casi al final de la experimentación: 60 a 65 minutos después de la primera instilación (después de 12 a 13 gotas).
La prueba de Draize mostró claramente que a las cuatro horas (H4) después de la última instilación ocular, la irritación fue lo más importante en el grupo instilado con BAK Sol, que fue superior a los grupos BAK Em y CKC Sol (sin
20 diferencia entre estos dos grupos). BAK Sol, BAK Em, CKC Sol todos mostraron mayor irritación ocular que Em CKC, que no presentó diferencia con el grupo instilado con PBS (Figura 2).
Un día después de que las administraciones (D1), PBS, BAK Em, CKC Sol y CKC Em todos regresaron al aspecto normal, sin diferencias entre ellos. Pero BAK Sol indujo irritación ocular aún más importante que todos los otros grupos
25 (p <0.0001).
Ejemplo 2: Estabilidad de las emulsiones de la invención
1. Composición de las emulsiones
30
A continuación se describen algunas emulsiones:
35
40
imagen7
Z01EM206 Z01EM209
MCT
2 % 2 %
Tiloxapol
0.3 % 0.3 %
BAK C16 (CKC)
0.02 % 0.025 mM
Poloxámero 188
0.1 % 0.1 %
glicerina
2.25 % 2.25 %
agua
csp100 csp100
45
50
55
5
10
15
20
25
30
Composición
Z01EM419 Z01EM264 Z01EM387 Z01EM418 Z01EM418
Aceite mineral ligero
0.5 % 0.5 % 0.5 % 0.5 % 0.5 %
Aceite mineral pesado
0.5 % 0.5 % 0.5 % 0.5 % 0.5 %
Tiloxapol
0.3 % 0.3 % 0.3 % 0.3 % 0.3 %
Poloxámero 188
0.1 % 0.1 % - - -
PG
- - 0.19 % - -
PEG 300
- - 0.19 % - -
PEG 400
- - 0.19 % - -
Manitol
3.3 % - 2 % 2.5 % 2.9 %
Glicerina
- 1.6 % 0.19 % 0.19 % -
Cloruro de cetalconio (CKC)
0.002 % 0.002 % 0.002 % 0.002 % 0.002 %
Trometamina
0.006 % 0.006 % - - -
Tris HCl
0.071 % 0.071 % - - -
Agua
Hasta 100 % Hasta 100 % Hasta 100 % Hasta 100 % Hasta 100 %
imagen8
imagen9 imagen10 imagen11 imagen12 imagen13
Composición
Z01EM393-4 Z01EM395-6
MCT
1-2 % 1-2 %
Tiloxapol
0.3 % 0.3 %
PG
0.4 % -
Manitol
- 0.9 %
Glicerina
1 % 1 %
Cloruro de cetalconio (CKC)
0.01 % 0.01 %
Agua
Hasta 100 % Hasta 100 %
35
2. Preparación de la emulsiones
Las fases oleosas y acuosas de la emulsión, que pueden contener o no un principio activo, pueden calentarse por
40 separado a una temperatura adecuada. Esta temperatura puede ser la misma en ambos casos. Los surfactantes pueden disolverse en el aceite, en la fase acuosa o en ambos. Una primera emulsión gruesa se genera mediante agitación magnética, y el tamaño de las gotitas se reduce por el alto cizallamiento de mezclado, homogeneización a alta presión, o ambos.
45 Las emulsiones de aceite en agua de la presente invención pueden esterilizarse después de la preparación mediante el uso de calor, por ejemplo, esterilización por autoclave a vapor.
3. Impacto de la longitud de la cadena en las características de las emulsiones
50 a) Tamaño de las gotas en la emulsión
El diámetro medio de las gotitas de aceite se determina por la dispersión dinámica de la luz mediante el uso de un Medidor de Partículas de Alto Rendimiento tipo HPPS 5001 (Malvern Instruments, Worcestershire, GB). Las mediciones se realizaron a 25 °C después de la dilución de la emulsión en agua doblemente destilada.
55
Tabla 1: Valores del tamaño de gota de las emulsiones (nm)
Las emulsiones de la Tabla 1 y la Tabla 2 contienen 2 % de MCT, 0.3 % de Tiloxapol y 0.1 % de Poloxámero 188 y 2.25 % de glicerol y composiciones de BAK; Las concentraciones BAK en un intervalo de 0.001 a 0.1 % en peso respecto al
60 peso de la emulsión.
imagen14
0.001 % 0.0025 % 0.005 % 0.01 % 0.02 % 0.04 % 0.1 %
BAK C12
- - 198 263 230 225 180
BAK C14
- 204 190 190 155 238 185
BAK C16
220 210 148 180 155 188 183
10
b) Potencial zeta de la emulsión
El potencial zeta puede medirse por un zetámetro tal como Zetasizer 2000, Malvern Instruments Ltd, Reino Unido. El potencial zeta de la superficie de la gotita de emulsión se determina mediante movilidad electroforética. Las mediciones 15 se realizaron a 25 °C después de la dilución a 1:250 de la emulsión en agua doblemente destilada. La movilidad electroforética se convierte en valores de potencial zeta a través de la ecuación de Smoluchowsky. La siguiente tabla y el gráfico muestran la evolución del potencial zeta (indicativo de la carga superficial) en concentraciones crecientes de QA. Puede observarse que para mayores longitudes de cadena lipofílicas (más largas), las cargas positivas se alcanzan más rápidamente y en concentraciones más bajas, lo que sugiere una partición preferencial dentro de la superficie de
20 gotitas de aceite.
Tabla 2: Valores de potencial zeta de las emulsiones (mV)
imagen15
0.001 % 0.0025 % 0.005 % 0.01 % 0.02 % 0.04 % 0.1 %
BAK C12
- - -6.9 +4.2 +7.9 +16.8 +23.8
BAK C14
- +11.4 +19.6 +22.9 +28.4 +39.3 +44.5
BAK C16
+16.2 +24.4 +31.4 +36.7 +44.1 +47.2 +48.9
30
c) Estabilidad de la emulsión en el tiempo
La estabilidad de las emulsiones puede evaluarse por la evolución de su aspecto, con una puntuación visual que va 35 desde 13 -mejor aspecto a 1-separación total de la fase.
Puede observarse en la siguiente tabla que, a una concentración equimolar, QA de longitudes de cadena más largas (más lipofílicos) resultan en emulsiones más estables.
40
45
50
Tipo y conc. de QA
Después de la preparación (TO) Después de 3 meses a 40 ° C
0.25 mM BAK C12
12 2
0.25 mM BAK C14
13 7
0.25 mM BAK C16
13 9
0.5 mM BAK C12
10 2
0.5 mM BAK C14
13 7
0.5 mM BAK C16
11 9
55

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  1. imagen1
    imagen2
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