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ES2606148T3 - Composición de disgregación oral de agentes antihistamínicos - Google Patents

Composición de disgregación oral de agentes antihistamínicos Download PDF

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Publication number
ES2606148T3
ES2606148T3 ES12151435.0T ES12151435T ES2606148T3 ES 2606148 T3 ES2606148 T3 ES 2606148T3 ES 12151435 T ES12151435 T ES 12151435T ES 2606148 T3 ES2606148 T3 ES 2606148T3
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ES
Spain
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composition
peg
poloxamer
oral disintegration
ebastine
Prior art date
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Active
Application number
ES12151435.0T
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English (en)
Inventor
N S V Raju
Kandarapu Raghupathi
Sambasiva Rao Maram
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INOPHARM Ltd
Original Assignee
INOPHARM Ltd
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Publication date
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Abstract

Composición de disgregación oral de fármaco antihistamínico, en la que la composición comprende fármaco antihistamínico, tensioactivo de valor de equilibrio hidrófilo lipófilo (EHL) superior a 20, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, en la que el fármaco antihistamínico es la ebastina, en la que el tensioactivo de valor de EHL superior a 20 se selecciona de entre el grupo que consiste en poloxámero, en particular PEG-PPG-PEG poloxámero 188, PEG-PPG-PEG poloxámero 338, PEG-PPG-PEG poloxámero 237 y la combinación de los mismos, y en la que el tensioactivo de valor de EHL superior a 20 se encuentra presente en una cantidad inferior a 5% en peso en comparación con el peso total de la composición.

Description

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DESCRIPCION
Composicion de disgregacion oral de agentes antihistamlnicos.
La presente invencion se refiere a una composicion de disgregacion oral de agentes antihistamlnicos. Particularmente, la presente invencion se refiere a una composicion de disgregacion oral de ebastina. Mas particularmente, la presente invencion se refiere a una composicion no liofilizada de ebastina y al procedimiento para la preparacion de la misma.
La ebastina es una antagonista de receptor de la histamina H1 de accion prolongada y selectivo. Qulmicamente la ebastina es 4-(4-benzhidriloxi-1-piperidil)-1-(4-terc-butilfenil)butan-1-ona y presenta la estructura qulmica siguiente:
C(CH3)3
imagen1
Es practicamente insoluble en agua, es muy insoluble en cloruro de metileno y moderadamente soluble en metanol. Se utiliza para el tratamiento de la rinitis alergica estacional, asl como para el tratamiento sintomatico de la urticaria. Se encuentra disponible en forma de comprimidos de liberation inmediata, asl como de comprimidos de disgregacion oral en diversos merados. Los comprimidos de liberacion inmediata se encuentran disponibles bajo la marca comercial de KESTINE® y en los ultimos anos Almirall, Espana, ha desarrollado comprimidos de disgregacion oral utilizando tecnologla de liofilizacion. Estos comprimidos de disgregacion oral superan las dificultades de utilization de los comprimidos de liberacion inmediata comunes, tales como la administration facil en pacientes geriatricos, en pacientes pediatricos, en personas con problemas de deglucion; pueden administrarse durante un viaje sin necesidad de agua, etc. Las patentes siguientes dan a conocer diversas tecnologlas de formulation de comprimidos de disgregacion oral.
La patente EP134124 da a conocer y reivindica la ebastina y la preparacion de la misma.
La patente EP614362 da a conocer ebastina micronizada. Debido a su baja solubilidad, dicha patente da a conocer la utilizacion de ebastina micronizada. Dicha patente describe diversas pruebas de formulacion con ebastina micronizada y no micronizada mediante compresion directa y la tecnica de granulation por via humeda y concluye que en la prueba con grado micronizado de ebastina utilizando la granulacion por via humeda mejoro la disolucion. Esta patente da a conocer ademas un procedimiento de secado por congelation para la preparacion de ebastina con un tiempo de disgregacion mejorado inferior a 45 segundos. El tamano de partlcula medio de la ebastina micronizada preferido dado a conocer en dicha patente es inferior a 25 micras.
La patente EP1552851 da a conocer un comprimido de rapida disgregacion intrabucal que contiene D-manitol, un disgregante, y 0,01% a 0,5% en peso de acido estearico o un estearato metalico, en la que el tamano de partlcula medio de D-manitol es de 31 a 80 micras. Dicha patente indica ademas el procedimiento de preparacion de un comprimido de rapida disgregacion intrabucal, en el que los comprimidos se comprimen utilizando una tecnologla de "metodo de compresion lubricante externa" que implica pulverizar el lubricante acido estearico o un estearato metalico sobre los punzones sin anadir lubricante a la mezcla.
La patente EP1716848 da a conocer una composicion farmaceutica solida que contiene ebastina y agente tensioactivo no ionico. Los agentes tensioactivos no ionicos dados a conocer en dicha patente se seleccionan de entre el grupo que consiste en esteres grasos de sorbitan polietoxilenado, comercializado bajo el nombre Polysorbate 80. Dicha patente da a conocer diversos ejemplos de composiciones con agentes tensioactivos no ionicos (polisorbato) y tensioactivo anionico o anfotero como el laurilsulfato sodico, lecitina, docusato sodico y demuestra que la composicion con agentes tensioactivos no ionicos proporciona una buena disolucion en comparacion con agentes tensioactivos anionicos o anfoteros.
La patente EP1898882 da a conocer una composicion nanoparticulada de ebastina que contiene partlculas de tamano medio inferior a aproximadamente 2.000 nm y adicionalmente contiene uno o mas estabilizadores de superficie.
La patente EP 1944028 da a conocer una composicion en forma de matriz que contiene ebastina dispersada en tensioactivo no ionico. El tensioactivo no ionico preferido deberla presentar un valor de EHL de entre 10 y 20 y tambien un punto de fusion de entre 30°C y 70°C.
El documento CN 102218041 da a conocer dispersiones solidas que comprenden ebastina y poloxamero. Los documentos de la tecnica anterior mencionados anteriormente dan a conocer diversas tecnologlas para mejorar la
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solubilidad del farmaco, asf como la biodisponibilidad, tales como la ebastina micronizada, la utilizacion de D-manitol de 31 a 80 micras, la utilizacion de agentes tensioactivos no ionicos, nanopartfculas y la utilizacion de tensioactivo no ionico con un valor de EHL de entre 10 y 20. Sigue existiendo una necesidad de desarrollo de un procedimiento y composicion simples para comprimidos de disgregacion oral de ebastina. Los inventores de la presente invencion han desarrollado una composicion y un procedimiento simples de ebastina, que comprende tensioactivo con un valor de EHL superior a 20 y uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables.
De acuerdo con lo anteriormente expuesto, la presente invencion proporciona una composicion de disgregacion oral de un farmaco antihistamfnico que comprende tensioactivo con un valor de EHL (equilibrio hidrofilo-lipofilo) superior a 20 y uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables, en el que el farmaco antihistamfnico es la ebastina, en el que el tensioactivo de valor de EHL superior a 20 se selecciona de entre el grupo que consiste en poloxamero, en particular PEG-PPG-PEG poloxamero 188, PEG-PPG-PEG poloxamero 338, PEG-PPG-PEG poloxamero 237, y combinaciones de los mismos, y en el que el tensioactivo de valor de EHL superior a 20 se encuentra presente en una cantidad inferior a 5% en peso en comparacion con el peso total de la composicion.
Los comprimidos de disgregacion oral (CDO) han recibido mucha atencion como alternativa preferida a las formas de administracion oral convencionales, tales como comprimidos y capsulas. Un CDO es una forma de administracion solida que se disgrega y se disuelve en la boca (sobre o bajo la lengua o en la cavidad bucal) sin agua en 60 segundos o menos.
Dichos comprimidos se distinguen de los comprimidos sublinguales, comprimidos y comprimidos bucales convencionales, que requieren mas de un minuto para disolverse en la boca. En la literatura, los CDO tambien se denominan comprimidos de disgregacion oral, orodispersables, de disolucion bucal, de disolucion rapida, de fusion rapida y de disgregacion rapida y obleas liofilizadas.
El farmaco antihistamfnico segun la presente invencion es la ebastina o sales farmaceuticamente aceptables de la misma.
La expresion "una o mas sales farmaceuticamente aceptables", tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere a aquellas sales de farmacos antihistamfnicos que resultan seguras y eficaces para la utilizacion en mamfferos y que presentan la actividad biologica deseada. Las sales farmacologicamente aceptables adecuadas de los antihistamfnicos son, en particular, sales de adicion de acido solubles en agua e insolubles en agua con acidos tales como, por ejemplo, acido clorhfdrico, acido bromhfdrico, acido fosforico, acido nftrico, acido sulfurico, acido acetico, acido cftrico, acido D-gluconico, acido benzoico, acido 2-(4-hdiroxibenzoil)-benzoico, acido butfrico, acido sulfosalicflico, acido maleico, acido laurico, acido malico, acido fumarico, acido succfnico, acido oxalico, acido tartarico, acido embonico, acido estearico, acido toluenosulfonico, acido metanosulfonico o acido 1 -hidroxi-2- naftocio, utilizando los acidos en la preparacion de sales, dependiendo de si es un acido mono-basico o poli-basico y dependiendo de si se desea la sal, en una proporcion cuantitativa equimolar o una que difiere de la misma.
El farmaco antihistamfnico, en particular la ebastina, no se encuentra limitado por el tamano de partfcula y preferentemente se encuentra en una proporcion en peso comprendida entre 2% y 10%, mas preferentemente de entre 5% y 7%, en relacion al peso total de la composicion. El contenido de ebastina preferentemente se adapta para proporcionar una dosis de 10 mg o 20 mg de ebastina en cada comprimido.
El farmaco antihistamfnico, en particular la ebastina, puede encontrarse presente en la composicion en forma micronizada o en forma no micronizada, preferentemente el farmaco antihistamfnico, en particular la ebastina, se encuentra micronizado.
En una forma de realizacion preferida de la invencion, la composicion no ha sido liofilizada. La composicion se presenta ventajosamente en la forma de comprimidos.
La seleccion de excipientes adicionales representa un trabajo rutinario para el experto en la materia, considerando sus conocimientos generales comunes y los manuales y libros de referencia habituales de la tecnologfa farmaceutica, tales como Handbook of Pharmaceutical Excipientes, sexta edicion, editado por Raymond C. Rowe, Paul J. Sheskey y Marian E. Quinn.
El excipiente o excipientes farmaceuticamente aceptables se seleccionan preferentemente de entre el grupo que consiste en diluyentes, aglutinantes, disgregantes, agentes hidrofilos, agentes aromatizantes, agentes edulcorantes, lubricantes, deslizantes y combinaciones de los mismos.
Los diluyentes son excipientes inactivos que se utilizan generalmente para incrementar el volumen del comprimido, facilitando de esta manera la facil administracion de las preparaciones de comprimido o capsula. Los diluyentes adecuados utilizados segun la presente invencion pueden seleccionarse de entre celulosa microcristalina, manitol, lactosa, almidon, hidrogenofosfato de calcio, sorbitol, sacarosa, fosfato dicalcico y combinaciones de los mismos. Resulta preferido el manitol.
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Los aglutinantes se utilizan en la formacion de formas de administracion orales solidas para mantener juntos el principio farmaceutico activo y los ingredientes inactivos en una mezcla cohesiva. Los aglutinantes adecuados utilizados segun la presente invencion pueden seleccionarse de entre el grupo que consiste en povidona, almidon de patata, almidon de trigo, almidon de mafz, hidroxipropil-metilcelulosa, hidroxipropil-celulosa, hidroxietil-celulosa, gelatina y combinaciones de los mismos. Resulta preferida la hidroxipropil-metilcelulosa.
Los disgregantes son excipientes que provocan una rapida fragmentacion del comprimido en contacto con el medio acuoso y tambien una rapida disgregacion de los granulos, de manera que el farmaco antihistamfnico resulta rapidamente liberado. Los disgregantes adecuados utilizados segun la presente invencion pueden seleccionarse de entre el grupo que consiste en glicolato de almidon sodico, crospovidona, celulosa microcristalina, hidroxipropil- celulosa de baja sustitucion, croscarmelosa sodica, carmelosa calcica, croscarmelosa potasica, celulosa microcristalina silicificada y combinaciones de los mismos. Resultan preferidas la carmelosa calcica, la crospovidona, la celulosa microcristalina, la croscarmelosa sodica y las combinaciones de los mismos.
Los agentes hidrofilos adecuados utilizados en la presente invencion pueden seleccionarse de entre el grupo que consiste en povidona, hdiroxipropil-metilcelulos, hidroxipropil-celulosa, hidroxietil-celulosa, gelatina y combinaciones de los mismos. Resultan preferidas la hidroxipropil-metilcelulosa, la povidona, la gelatina y las combinaciones de los mismos.
Los agentes aromatizantes adecuados utilizados en la presente invencion pueden seleccionarse de entre el grupo que consiste en menta trusil, vainilla, acido adfpico, etilcelulosa, limoneno, acetato de isoamilo y combinaciones de los mismos.
Los agentes edulcorantes adecuados utilizados en la presente invencion pueden seleccionarse de entre el grupo que consiste en neotamo, aspartamo, sacarina, sucralosa, Stevia, ciclamato, sacarosa, manitol, acesulfamo potasio, alitamo y combinaciones de los mismos.
Los lubricantes son excipientes que reducen la tension entre las partfculas, favoreciendo la formacion de los comprimidos y evitando la adhesion entre las mismas. Los lubricantes adecuados utilizados segun la presente invencion pueden seleccionarse de entre el grupo que consiste en estearil-fumarato sodico, estearato de magnesio, estearato de calcio, aceite vegetal hidrogenado, acido estearico, behenato de glicerilo, talco y similares, y combinaciones de los mismos. Resulta preferido el estearato de magnesio.
Los deslizantes se utilizan para estimular el flujo de polvos mediante la reduccion de la friccion y cohesion entre partfculas. Los deslizantes adecuados utilizados segun la presente invencion pueden seleccionarse de entre el grupo que consiste en fosfato de calcio tribasico, celulosa en polvo, dioxido de silicio coloidal, oxido de magnesio, silicato de magnesio, trisilicato de magnesio, almidon, talco y combinaciones de los mismos. Resulta preferido el dioxido de silicio coloidal.
Los tensioactivos adecuados de EHL superior a 20 utilizados en la presente invencion pueden seleccionarse de entre el grupo que consiste en poloxamero, en particular PEG-PPG-PEG Pluronic® F-68 (sinonimo de Poloxamero 188), PEG-PPG-PEG Pluronic® F-108 (sinonimo de Poloxamero 338), PEG-PPG-PEG Pluronic® F-87 (sinonimo de Poloxamero 237) y combinaciones de los mismos. El tensioactivo preferido es el poloxamero 188.
Los poloxameros son tensioactivos no ionicos de copolfmero en bloque de polioxietileno-polioxipropileno. El segmento polioxietileno es hidrofilo, mientras que el segmento polioxipropileno es hidrofobo. Todos los poloxameros son de composicion qufmicamente similar, difiriendo unicamente en el porcentaje relativo de bloques de propileno y de etileno.
Los copolfmeros en bloque poloxameros se encuentran disponibles en BASF Corporation bajo el nombre comercial registrado Pluronic®. Los copolfmeros en bloque Pluronic® son copolfmeros sinteticos de oxido de etileno y oxido de propileno representados por la estructura qufmica siguiente:
HO(C2H4O)a(C3H6O)b(C2H4O)aH, en la que los bloques a y b presentan los valores siguientes:
Pluronic®
Poloxamero a b EHL
F68NF
188 80 27 >24
F87NF
237 64 37 >24
F108NF
338 141 44 >24
Tabla 1: copolfmeros en bloque poloxameros
Los tensioactivos adecuados de la invencion preferentemente presentan un valor de EHL inferior a 35, mas preferentemente inferior a 30.
La cantidad de poloxamero presente en la composicion es inferior a 5% en peso de poloxamero en relacion al peso
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total de la composicion. En una forma de realizacion preferida, la composicion contiene por lo menos 2% en peso de poloxamero en relacion al peso total de la composicion.
Una composicion preferida segun la invencion comprende:
- Ebastina
- Poloxamero, en particular el poloxamero 188 (HO(C2H4O)a(C3H6O)b(C2H4O)aH, en el que a es 80 y b es 27),
- por lo menos un diluyente, en particular manitol,
- por lo menos un aglutinante, en particular la hidroxipropil-metilcelulosa,
- por lo menos un disgregante, en particular seleccionado de entre el grupo que consiste en carmelosa calcica, crospovidona, celulosa microcristalina, croscarmelosa sodica y combinaciones de los mismos,
- por lo menos un agente hidrofilo, en particular seleccionado de entre el grupo que consiste en hidroxipropil- metilcelulosa, povidona, gelatina y combinaciones de los mismos,
- por lo menos un agente edulcorante,
- por lo menos un agente aromatizante,
- por lo menos un lubricante, en particular estearato de magnesio,
- por lo menos un deslizante, en particular dioxido de silicio coloidal,
- opcionalmente agua,
y preferentemente se presenta en forma de comprimido.
El contenido de cada ingrediente es ajustado por el experto en la materia basandose en sus conocimientos generales comunes y los manuales y libros de referencia habituales de tecnologfa farmaceutica. El comprimido preferentemente contiene 10 mg o 20 mg de ebastina.
En otra forma de realizacion de la presente invencion se proporciona un procedimiento para preparar comprimidos de disgregacion oral de farmaco antihistamfnico que comprende tensioactivo de valor de EhL superior a 20 (y preferentemente inferior a 35).
Los comprimidos de disgregacion oral de la presente invencion pueden prepararse mediante un procedimiento de granulacion por via humeda, granulacion por via seca y compresion directa. Preferentemente, los comprimidos de disgregacion oral segun la presente invencion se preparan mediante un procedimiento de granulacion por via humeda. Estos procedimientos son bien conocidos por el experto en la materia.
Los disolventes adecuados utilizados segun la presente invencion pueden seleccionarse de entre agua, etanol, alcohol isopropflico y combinaciones de los mismos.
Los comprimidos de disgregacion oral de ebastina segun la presente invencion pueden utilizarse para el tratamiento sintomatico de la rinitis alergica estacional y para el tratamiento permanente y sintomatico de la urticaria.
La invencion se ilustra mediante los ejemplos no limitativos siguientes.
Ejemplo 1: composicion de comprimidos de disgregacion oral de ebastina segun la presente invencion Ejemplo 2: composicion de comprimidos de disgregacion oral de ebastina sin poloxamero
Ejemplo 1 Ejemplo 2
Nombre de ingrediente
% p/p % p/p
Ebastina
6,6 6,6
Hidroxipropil-metilcelulosa
0,4 0,4
Povidona
0,5 0,5
Poloxamero 188
2 -
Gelatina
1,5 1,5
Croscarmelosa calcica
15,5 15,5
Crospovidona
8 8
Manitol
50 52
Celulosa microcristalina
10,55 10,55
Croscarmelosa sodica
2 2
Dioxido de silicio coloidal
1,66 1,66
Menta trusil
0,67 0,67
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Neotamo
0,07 0,07
Estearato de magnesio
0,55 0,55
Agua purificada
c.s. c.s.
Total
100,0 100,0
Tabla 2: ejemplos de formulacion (comparativa y de la invencion)
Procedimiento:
Ejemplo 1:
Tamizado: carmelosa calcica, manitol, crospovidona, croscarmelosa sodica, sflice hidratado coloidal, celulosa microcristalina, neotamo, menta trusil y estearato de magnesio se tamizaron separadamente a traves de una malla del n° 40.
Preparacion de la dispersion de farmaco: disolucion de povidona, hipromelosa y Poloxamero 188 en agua purificada bajo agitacion continua hasta obtener una disolucion transparente. Adicion de ebastina a dicha solucion bajo agitacion continua hasta obtener una dispersion homogenea.
Se calento agua purificada a 60°C y se anadio gelatina para disolverla. Esta disolucion de gelatina se anadio a la dispersion de farmaco anterior y se mezclo durante 15 minutos hasta obtener una dispersion de farmaco homogeneizada.
Granulacion: se cargo carmelosa calcica en un mezclador-granulador rapido y la disolucion-dispersion de farmaco se anadio lentamente y se granulo para obtener granulos consistentes. Se secaron los granulos en un secador de lecho fluido.
Mezcla:
Los granulos secos anteriormente indicados se mezclaron en un mezclador octogonal durante 15 minutos con manitol, croscarmelosa sodica, crospovidona, sflice hidratado coloidal, neotamo, celulosa microcristalina y aromatizante de menta trusil pre-tamizados.
Se anadio estearato de magnesio a la etapa anterior y se lubrico en el mezclador octogonal durante 3 minutos. Compresion:
Se comprimio la mezcla lubricante utilizando punzones de forma circular de bordes biselados y cara plana de 11,0 mm.
Ejemplo 2: el procedimiento fue igual al proporcionado en el Ejemplo 1 excepto por la adicion del poloxamero.
Se obtuvo el perfil de disolucion para los comprimidos de los Ejemplos 1 y 2 en tampon de acetato a pH 4,5 con medio SLS al 0,1%, 900 ml, utilizando un aparato USP 2 a 50 rpm.
Tiempo en minutos
Producto de referencia Ejemplo 1 Ejemplo 2
10
83 86 65
15
87 89 68
30
89 90 70
45
89 93 71
60
90 92 73
Tabla 3: perfil de disolucion
Los datos de disolucion anteriormente proporcionados revelaron que la utilizacion de poloxamero incremento la solubilidad de la ebastina y alcanzando el nivel del producto de referencia.

Claims (6)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    REIVINDICACIONES
    1. Composicion de disgregacion oral de farmaco antihistamfnico, en la que la composicion comprende farmaco antihistamfnico, tensioactivo de valor de equilibrio hidrofilo lipofilo (EHL) superior a 20, y uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables,
    en la que el farmaco antihistamfnico es la ebastina,
    en la que el tensioactivo de valor de EHL superior a 20 se selecciona de entre el grupo que consiste en poloxamero, en particular PEG-PPG-PEG poloxamero 188, PEG-PPG-PEG poloxamero 338, PEG-PPG-PEG poloxamero 237 y la combinacion de los mismos,
    y en la que el tensioactivo de valor de EHL superior a 20 se encuentra presente en una cantidad inferior a 5% en peso en comparacion con el peso total de la composicion.
  2. 2. Composicion de disgregacion oral segun la reivindicacion 1, en la que el tensioactivo de valor de EHL superior a 20 se encuentra presente en una cantidad de por lo menos 2% en peso en comparacion con el peso total de la composicion.
  3. 3. Composicion de disgregacion oral segun la reivindicacion 1 o 2, en la que uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables se seleccionan de entre el grupo que consiste en diluyentes, aglutinantes, disgregantes, agentes hidrofilos, agentes aromatizantes, agentes edulcorantes, lubricantes, deslizantes y combinaciones de los mismos.
  4. 4. Composicion de disgregacion oral segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el farmaco antihistamfnico, en particular la ebastina, esta micronizado.
  5. 5. Composicion de disgregacion oral segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la composicion se encuentra en forma de comprimidos.
  6. 6. Composicion de disgregacion oral segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la composicion se prepara mediante compresion directa, granulacion por via humeda y granulacion por via seca, mas preferentemente mediante granulacion por via humeda.
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