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ES2605582T3 - Síntesis de mesilato de 1-amino-1,3,3,5,5-pentametilciclohexano - Google Patents

Síntesis de mesilato de 1-amino-1,3,3,5,5-pentametilciclohexano Download PDF

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ES2605582T3
ES2605582T3 ES10715503.8T ES10715503T ES2605582T3 ES 2605582 T3 ES2605582 T3 ES 2605582T3 ES 10715503 T ES10715503 T ES 10715503T ES 2605582 T3 ES2605582 T3 ES 2605582T3
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amino
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Simona Negura
Gergely Tasi
Pál KOCSÁN
Federico Sbrogio
Michael Pyerin
Herbert Koller
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Merz Pharma GmbH and Co KGaA
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Abstract

Procedimiento para producir mesilato de 1-amino-1,3,3,5,5-pentametil-ciclohexano que comprende la etapa (i): (i) hacer reaccionar 1-amino-1,3,3,5,5-pentametilciclohexano con ácido metanosulfónico en un disolvente, en el que el disolvente es anisol.

Description

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recristalización:
(iii) recristalizar el producto formado en la etapa (i) o la etapa (ii) en anisol.
5 El término “recristalización” define un procedimiento en el que al menos la mayoría, es decir, más del 50% en peso del mesilato producido, está en un estado disuelto dentro del disolvente, y precipita si, por ejemplo, se reduce la temperatura o si se añade un anti-disolvente.
Resulta de particular interés una etapa de recristalización según la etapa (iii), en la que sólo se necesita una
10 cantidad relativamente pequeña de disolvente, sin embargo, que es no obstante adecuada para purificar sumamente el producto y al mismo tiempo da como resultado un alto rendimiento de producto recristalizado y purificado, es decir, sólo quedan cantidades relativamente pequeñas de producto en las aguas madres. Tal disolvente es particularmente interesante para la realización técnica del procedimiento debido a motivos económicos y para propiedades del producto debido a la calidad e idoneidad como sal farmacéuticamente aceptable.
15 El término “sal farmacéuticamente aceptable” en relación con mesilato de neramexano significa que dicha sal no afecta a la salud de un ser humano y/o se tolera bien por un ser humano tras la administración.
En una realización, no es necesario aislar el mesilato formado en la etapa (i) de reacción, por ejemplo, para aislar el
20 mesilato según la etapa (ii) de cristalización. En una realización, en primer lugar se realiza la etapa (i) de reacción y posteriormente la etapa (iii) de recristalización, por ejemplo, aumentando la temperatura de reacción inicial empleada en la etapa (i). En otra realización, la etapa (iii) de recristalización puede realizarse junto con la etapa (i) de reacción, es decir, ambas etapas se realizan simultáneamente, es decir, la etapa (i) se realiza a una temperatura en la que se produce recristalización.
25 En otra realización, se aísla el mesilato formado en la etapa (i) de reacción, por ejemplo, se aísla según la etapa (ii) de cristalización. Tras el aislamiento, se somete el mesilato a la etapa (iii) de recristalización empleando el mismo disolvente que el usado en la etapa (i).
30 Anisol como disolvente
Los inventores han descubierto que el anisol cumple con los requisitos anteriormente mencionados.
Por consiguiente, la invención se refiere a un procedimiento para la preparación de mesilato de 1-amino-1,3,3,5,535 pentametilciclohexano que comprende la etapa (i):
(i) hacer reaccionar 1-amino-1,3,3,5,5-pentametilciclohexano con ácido metanosulfónico en un disolvente, en el que el disolvente es anisol.
40 En una realización, el procedimiento comprende, además de la etapa (ii) mencionada anteriormente, una etapa (iii) adicional:
(iii) recristalizar el producto formado en la etapa (i) o la etapa (ii) en anisol.
45 En una realización, para la etapa (i) y/o la etapa (iii), se usan de 5 a 15 ml de anisol, o de 8 a 12 ml de anisol, o 10 ml por gramo de 1-amino-1,3,3,5,5-pentametilciclohexano o mesilato de 1-amino-1,3,3,5,5-pentametilciclohexano.
En una realización, la etapa (i) y/o la etapa (iii) se realizan a un intervalo de temperatura de desde 60ºC hasta 120ºC,
o de 60ºC a 100ºC, o de 70ºC a 100ºC, o de 80ºC a 100ºC.
50 En una realización, para la etapa (i) y/o la etapa (iii), se usan de 5 a 15 ml de anisol, o de 8 a 12 ml de anisol, o 10 ml de anisol por gramo de 1-amino-1,3,3,5,5-pentametilciclohexano o el mesilato del mismo, y la etapa (i) y/o la etapa (ii) se realizan en un intervalo de temperatura de desde 60ºC hasta 100ºC, o de 80ºC a 100ºC.
55 En una realización, para la etapa (i) y/o la etapa (iii), se usan de 8 a 12 ml de anisol, o 10 ml de anisol por gramo de 1-amino-1,3,3,5,5-pentametilciclohexano o el mesilato del mismo, y la etapa (i) y/o la etapa (iii) se realizan en un intervalo de temperatura de desde 80ºC hasta 100ºC.
En una realización, las etapas (i) y (iii) se realizan simultáneamente.
60 En una realización, las cantidades requeridas de anisol y 1-amino-1,3,3,5,5-pentametilciclohexano se calientan hasta una temperatura de aproximadamente 80ºC a 90ºC. Después, se añade ácido metanosulfónico, opcionalmente diluido con anisol. En una realización, las cantidades requeridas de anisol y 1-amino-1,3,3,5,5-pentametilciclohexano se seleccionan de tal manera que el mesilato formado permanece disuelto en el intervalo de temperatura
65 mencionado. Comúnmente, el mesilato formado comienza a precipitar por debajo de una temperatura de 80ºC.
7
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necesite molienda adicional de los cristales antes de prensarlos para formar un comprimido. Sin embargo, está dentro del ámbito de la presente invención moler o tamizar las partículas según se obtienen a partir del procedimiento tal como se reivindica en el presente documento.
5 En una realización de la presente invención, se usa anisol como disolvente y la cristalización según la etapa (ii) y/o la recristalización según la etapa (iii) se llevan a cabo de tal manera que el mesilato de neramexano se obtiene con tamaños de partícula que permiten la formación directa de comprimidos, es decir, se obtienen de tal manera que no se necesita molienda o tamizado.
10 En una realización de la presente invención, se usa anisol como disolvente y se lleva a cabo una etapa de siembra según la etapa (iv) además de la etapa (ii) de cristalización y/o la etapa (iii) de recristalización con el fin de obtener el mesilato de neramexano en tamaños de partícula tal como se definieron anteriormente, lo cual permite la formación directa de comprimidos, es decir, se obtienen de tal manera que no se necesita molienda o tamizado.
15 Con respecto a esto, resulta notable que con frecuencia los cristales que tienen tamaños de partícula de más de 500 µm, sólo pueden prensarse directamente para obtener una composición farmacéutica tal como una forma de comprimido con dificultades, ya que son relativamente gruesos y duros y hacen que el comprimido no sea homogéneo. Antes del prensado, puede ser necesario romper tales cristales gruesos y duros mediante medios apropiados conocidos en la técnica.
20 Tal como se conoce a partir de la técnica anterior (Schweizer, disertación, página 200), aproximadamente el 20% en peso de la población de partículas del mesilato dado a conocer en la misma tienen un diámetro de menos de 10 µm. Schweizer notifica que dicho material particulado tiene una mejor sorción de vapor de agua debido a la superficie relativamente grande de las partículas que partículas más grandes. Sin embargo, dicha sorción de vapor de agua es
25 desventajosa y debe evitarse para composiciones farmacéuticas.
Los inventores han descubierto de manera inesperada que mesilato de 1-amino-1,3,3,5,5-pentametilciclohexano producido según el procedimiento de la invención tiene comúnmente una cantidad menor de material particulado en comparación con el mesilato de la técnica anterior.
30 El término “material particulado” abarca partículas de mesilato de 1-amino-1,3,3,5,5-pentametilciclohexano que tienen un diámetro de 10 µm y menos.
En una realización, menos del 20% en peso de las partículas totales o la población de partículas tienen un diámetro 35 de10 µm y menos, o menos del 15% en peso tienen un diámetro de 10 µm y menos, o incluso menos del 10% en peso tienen un diámetro de 10 µm y menos.
El tamaño de partícula se determina según los métodos conocidos empleando difracción láser tal como ya se mencionó anteriormente y determinando los tamaños modales de distribución.
40 Por tanto, mesilato de 1-amino-1,3,3,5,5-pentametilciclohexano tal como se produce según el procedimiento de la presente invención empleando el disolvente definido en la misma tiene, debido a su cantidad considerablemente inferior de material particulado, una sorción ventajosamente reducida de vapor de agua en comparación con mesilato de 1-amino-1,3,3,5,5-pentametilciclohexano conocido a partir de la técnica anterior.
45 Por consiguiente, en un aspecto, la invención da a conocer partículas de mesilato de 1-amino-1,3,3,5,5pentametilciclohexano, en las que menos del 20% en peso de las partículas totales tienen un diámetro de 10 µmy menos, o menos del 15% en peso tienen un diámetro de 10 µm y menos, o menos del 10% en peso tienen un diámetro de 10 µm y menos.
50 En vista de un procedimiento industrial económico, por ejemplo, con respecto al rendimiento del compuesto objetivo, que debe ser lo más alto posible, el producto obtenido según la etapa (i) de reacción y/o la etapa (ii) de cristalización y/o la etapa (iii) de recristalización y/o la etapa (iv) de siembra no se somete a una etapa de eliminación de material particulado a partir del producto, por ejemplo, eliminando material particulado mediante una etapa de tamizado.
55 Por consiguiente, en un aspecto, la invención da a conocer partículas de mesilato de 1-amino-1,3,3,5,5pentametilciclohexano, en las que menos del 20% en peso de las partículas totales o la población de partículas tienen un diámetro de 10 µm y menos, o menos del 15% en peso tienen un diámetro de 10 µm y menos, o menos del 10% en peso tienen un diámetro de 10 µm y menos; y en las que las partículas de mesilato de 1-amino-1,3,3,5,5
60 pentametilciclohexano o la población de partículas no se someten a una etapa de eliminación de material particulado.
En una realización que emplea anisol como disolvente, la distribución de tamaño de partícula d(90) está en el intervalo de desde 100 µm hasta 500 µm, o desde 200 µm hasta 400 µm. 65
10
En otra realización, la distribución de tamaño de partícula d(90) está en el intervalo de desde 100 µm hasta 500 µm, y menos del 20% en peso de las partículas totales tienen un diámetro de 10 µm y menos, o menos del 15% en peso tienen un diámetro de 10 µm y menos, o menos del 10% en peso tienen un diámetro de 10 µm y menos.
5 En otra realización, la distribución de tamaño de partícula d(90) está en el intervalo de desde 200 µm hasta 400 µm, y menos del 20% en peso de las partículas totales tienen un diámetro de 10 µm y menos, o menos del 15% en peso tienen un diámetro de 10 µm y menos, o menos del 10% en peso tienen un diámetro de 10 µm y menos.
Los inventores han descubierto además que la distribución de tamaño de partícula puede verse ventajosamente 10 influida mediante la formación de cristales con forma de estrella tal como se describió en la etapa (iv) anterior.
Por consiguiente, realizando la etapa (i) de reacción y/o la etapa (ii) de cristalización y/o la etapa (iii) de recristalización en combinación con la etapa (iv) de siembra, en la que el disolvente es anisol, la distribución de tamaño de partícula d(90) puede desplazarse ventajosamente hacia intervalos de partículas más pequeñas en
15 comparación con un procedimiento en el que no se realiza ninguna siembra. En tal procedimiento, no se necesita una etapa de molienda adicional.
En una realización, la distribución de tamaño de partícula d(90) obtenida es de desde 100 µm hasta 300 µm, o desde 100 µm hasta 250 µm, si se realizan al menos las etapas (iii) y (iv).
20 En una realización, se obtienen cristales con forma de estrella realizando al menos las etapas (iii) y (iv), en las que se usa anisol como disolvente.
En una realización, las simientes se añaden a la temperatura a la que el mesilato se disuelve en el disolvente.
25 En otra realización, las simientes se añaden a una temperatura que es aproximadamente 5ºC inferior a la temperatura a la que el mesilato se disuelve en el disolvente.
En la siguiente tabla se dan a conocer intervalos de distribución de tamaño de partícula según se determinan 30 mediante difracción láser con mesilatos obtenidos en anisol, cumeno, metil etil cetona, metil isobutil cetona y acetato de n-butilo realizando al menos la etapa (iii) de recristalización y la etapa (iv) de siembra:
PSD [µm]
anisol cumeno metil etil cetona dimetil isobutil cetona acetato de n-butilo
d(90)
184 152 210 137 136
d(50)
74 62 79 57 58
d(10)
15 12 5 11 12
Si el procedimiento se lleva a cabo sin realizar la etapa (iv) de siembra, los tamaños de partícula d(90) obtenidos son
35 más grandes, aproximadamente en un factor de 1,5 ó 2 o más, dependiendo del disolvente usado y las condiciones de reacción. d(50) y d(10) aumentan en consecuencia.
En una realización, empleando al menos la etapa (iii) de recristalización en combinación con la etapa (iv) de siembra y usando anisol como disolvente; la distribución de tamaño de partícula d(90) está en el intervalo de desde 100 µm
40 hasta 300 µm, y menos del 20% en peso de las partículas totales tienen un diámetro de 10 µm y menos, o menos del 15% en peso tienen un diámetro de 10 µm y menos, o menos del 10% en peso tienen un diámetro de 10 µmy menos.
En otra realización, empleando al menos la etapa (iii) de recristalización en combinación con la etapa (iv) de siembra
45 y usando anisol como disolvente; la distribución de tamaño de partícula d(90) está en el intervalo de desde 100 µm hasta 250 µm, y menos del 20% en peso de las partículas totales tienen un diámetro de 10 µm y menos, o menos del 15% en peso tienen un diámetro de 10 µm y menos, o incluso menos del 10% en peso tienen un diámetro de 10 µm y menos. Cumeno, metil etil cetona, metil isobutil cetona y acetato de n-butilo no son disolventes usados en el procedimiento según la invención.
50 Etapa (v)
Según otro aspecto, en caso de que los cristales de la etapa (i) de reacción y/o la etapa (ii) de cristalización y/o la etapa (iii) de recristalización y/o la etapa (iv) de siembra formen aglomerados, dichos aglomerados pueden
55 desaglomerarse.
El término “aglomerado” abarca cristales que se adhieren entre sí.
Por consiguiente, en una realización, la distribución de tamaño de partícula de cristales aglomerados expresada en 60 d(90) supera 500 µm.
11
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Claims (1)

  1. imagen1
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