ES2693507T3 - Un procedimiento de fabricación de una válvula cardíaca hecha de un material de polímero y válvula cardíaca obtenida de este modo - Google Patents

Abstract

Un procedimiento para fabricar una válvula cardíaca hecha de un material de polímero (9), que comprende las etapas de: a) proporcionar un molde (16) conformado para replicar el perfil que se va a otorgar a la válvula (9); b) insertar un soporte anular (10) sobre el molde (16), de modo que el conjunto de molde y soporte forme un formador (24); c) proporcionar un aparato (22) para depositar un material de polímero sobre el formador, que comprende un par de pistolas de pulverización (28) dispuestas transversalmente con respecto a un eje longitudinal del formador (A); d) girar el formador (24) sobre el eje longitudinal (A); e) alimentar por separado una pistola de pulverización con una solución de polímero que comprende: (i) un copolímero que contiene una silicona intracatenaria, tal como polidimetilsiloxano (PDMS) y un polímero seleccionado del grupo que consiste en un poli(carbonato-uretano) fluorado (F-PCU), un policarbonato-uretano (PCU), un poliéter-uretano (PEtU), una poliuretano-urea (PUR), una policaprolactona (PCL); (ii) un PDMS funcionalizado extracatenario, que termina en dos grupos diacetoxisililo, que se puede reticular por sí mismo formando, de este modo, una red polimérica semiinterpenetrante (semi-IPN) con el copolímero (i); y (iii) un disolvente; y la otra pistola de pulverización con un compuesto no disolvente para la solución de polímero, seleccionándose dicho compuesto no disolvente del grupo que comprende agua, alcoholes y mezclas de los mismos, para generar dos chorros (30) que se int ersecan a lo largo de una dirección sustancialmente transversal a dicho eje longitudinal (A); f) mantener los chorros (30) focalizados sobre una o más secciones de la superficie lateral (20a) del formador hasta que se cumplan los parámetros deseados de espesor y distribución del polímero sobre la superficie lateral (20a) del formador; g) dirigir los chorros (30) para que impacten contra una superficie frontal (20b) del formador (24); h) mantener los chorros (30) focalizados frontalmente contra el formador, hasta que se cumplan los parámetros deseados de espesor y distribución del polímero por toda la superficie frontal (20b) del formador; i) eliminar las trazas de disolventes residuales; l) insertar el formador en un molde exterior (42) que comprende módulos de molde exterior (48); m) comprimir radialmente el formador (24) en los módulos (48), continuar ejerciendo la fuerza de compresión durante las etapas de procedimiento posteriores; n) calentar el molde exterior (42) que contiene el formador (24) hasta que se complete la reticulación del material de polímero depositado sobre el formador; o) retirar el material en exceso de la válvula polimérica (9); p) abrir el molde (48), retirar la fuerza de compresión radial del molde exterior (48) contra el formador (24) y extraer el formador (24) del molde exterior (42); y q) retirar la válvula polimérica (9), incluyendo el anillo de soporte (10), del molde (16).

Description

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DESCRIPCION

Un procedimiento de fabricacion de una valvula cardiaca hecha de un material de polimero y valvula cardiaca obtenida de este modo

Campo tecnico

La presente invencion se refiere, en general, al campo de los dispositivos cardiovasculares; en particular, la invencion se refiere a una tecnica para la fabricacion de valvulas cardiacas a traves del uso de materiales de polimero.

Tecnica conocida

Las protesis valvulares estan entre los dispositivos cardiovasculares mas ampliamente usados y su demanda es creciente. En la actualidad, los dispositivos clinicos disponibles se limitan a valvulas mecanicas y biologicas. Sin embargo, las aplicaciones clinicas a largo plazo de dichas valvulas son altamente problematicas, dados algunos problemas criticos persistentes, tales como la trombogenicidad y la vida util.

De hecho, las valvulas mecanicas tienen una vida util y no necesitan una nueva cirugia, en tanto que no estan sujetas a fallos estructurales, pero, debido a que dan lugar a complicaciones tromboembolicas, los pacientes tienen que tomar tratamientos anticoagulantes durante toda su vida. Las protesis de valvulas biologicas hechas de pericardio porcino, bovino o equino modeladas y suturadas sobre estructuras de soporte (endoprotesis vasculares) reproducen las caracteristicas biomecanicas funcionales de las valvulas naturales, dan lugar a menos complicaciones tromboembolicas, pero, en muchos casos, se tienen reemplazar 10-15 anos despues de su implante debido a la aparicion de problemas de calcificacion y danos ocasionados por los tratamientos de descelularizacion experimentados a fin de reducir los problemas asociados con la respuesta inmunologica.

Hasta ahora se ha limitado el uso de xenoinjertos (valvulas enteras tomadas de animales) y aloinjertos (valvulas enteras tomadas de cadaveres) por problemas de rechazo y una disponibilidad muy baja.

Las valvulas cardiacas polimericas (a continuacion en el presente documento VCP) se han investigado durante mucho tiempo, pero su exito se ha obstaculizado por una vida util muy corta debido a los problemas de calcificacion, complicaciones tromboembolicas y propiedades mecanicas insuficientes de las valvas, que son la causa del mal funcionamiento durante las etapas de apertura/cierre. Sin embargo, han encontrado un uso que se limita a los dispositivos de asistencia ventricular para uso temporal. De hecho, el uso en estos sistemas es menos critico, debido a que estan destinadas a un uso paracorporeo temporal (meses o, como mucho, muy pocos anos) y, no obstante, los pacientes siempre reciben tratamiento anticoagulante.

Idealmente, una VCP deberia combinar la vida util de las valvulas mecanicas y la hemocompatibilidad de las valvulas biologicas, superando las desventajas, principalmente la trombogenicidad de las valvulas mecanicas y la mala vida util de las valvulas biologicas. Ademas, las nuevas alternativas terapeuticas de reciente aparicion, tales como la valvuloplastia mediante un abordaje percutaneo minimamente invasivo, que requieren dispositivos que se puedan plegar e introducir en cateteres de pequeno diametro, han atraido una mayor atencion hacia la opcion con VCP. Otro nuevo concepto en el tratamiento de las valvuloplastias, la ingenieria tisular de VCP, que usa polimeros sinteticos biodegradables como andamiaje, ha incrementado recientemente el interes por los materiales de polimero.

La eleccion del material es importante para el desarrollo de las VCP, debido a que el material ayuda a proporcionar a la valvula durabilidad y biocompatibilidad, a fin de superar los problemas clinicos asociados tanto con las valvulas mecanicas como biologicas, tales como los acontecimientos tromboembolicos, los acontecimientos no deseados debidos a los anticoagulantes y el fallo prematuro, proporcionando una funcionalidad hemodinamica y una vida util mejoradas.

Por tanto, debido a que las VCP se estan convirtiendo en una opcion alternativa valida para el tratamiento de las valvuloplastias, el polimero seleccionado no solo debe tener caracteristicas aceptables con respecto a la bioestabilidad, hemocompatibilidad, antitrombogenicidad, resistencia a la degradacion y a la calcificacion, sino que tambien debe tener una buena afinidad por las celulas endoteliales.

Se han usado diversos polimeros sinteticos como materiales para las valvas de valvula, incluyendo los sinteticos inertes, tales como goma de silicona y de poliolefina, pero estos han demostrado tener una vida util inadecuada y, por lo tanto, posteriormente se ha renunciado a ellos. El politetrafluoroetileno (PTFE) no ha tenido exito como material para las VCP por motivos similares, en tanto que ha dado lugar a una alta incidencia de trombosis y calcificacion.

Los poliuretanos (PU) estan entre los materiales mas populares y exitosos para aplicaciones biomedicas. De hecho, esta clase de materiales de polimero tiene una serie de propiedades favorables que derivan de una microestructura en dos etapas que consiste en segmentos cristalinos rigidos y segmentos elastomericos blandos, dando lugar la

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proporcion entre los mismos a importantes propiedades del material, tales como la rigidez. Los segmentos rigidos se forman mediante la reaccion de un diisocianato con un diol o diamina de cadena corta ("extensores de cadena"), tipicamente 1,4-butanodiol o etilendiamina. Los segmentos blandos se forman mediante la reaccion del diisocianato con polioles de alto peso molecular, tipicamente en el intervalo de 1000-2000 daltons, tales como polieteres, poliesteres o policarbonatos. Sus versatiles caracteristicas, tales como, por ejemplo, la hemocompatibilidad y las propiedades hemodinamicas y mecanicas mejoradas, hacen que los materiales de PU sean utiles para el desarrollo de dispositivos cardiovasculares.

Sin embargo, la principal desventaja asociada con las aplicaciones a largo plazo es su baja bioestabilidad, que esta provocada principalmente por su susceptibilidad a la degradacion. La degradacion de los PU se ocasiona por la oxidacion, la hidrolisis acida o las secuencias enzimaticas y da como resultado la perdida de las propiedades mecanicas y, con el tiempo, la creacion de laceraciones o grietas en las valvas de valvula. La segunda y mas seria desventaja de los PU es su tendencia a la calcificacion, lo que sigue siendo un obstaculo apreciable para su uso en los implantes a largo plazo.

A fin de hacer frente a estos problemas, se han realizado esfuerzos para mejorar las propiedades de los poliuretanos modificando los segmentos blandos, que se consideran los componentes mas vulnerables. Hasta ahora se han desarrollado tres tipos principales de PU con diferentes segmentos blandos, es decir, poliester-uretanos (PEsU), polieter-uretanos (PEtU) y policarbonato-uretanos (PCU) y, por consiguiente, se han sometido a prueba en aplicaciones biomedicas.

La primera generacion de PU usados en dispositivos medicos fueron los PEsU, pero demostraron ser inadecuados para los implantes a largo plazo debido a la rapida hidrolisis del segmento de poliester blando. Por el contrario, los PEtU tienen una excelente estabilidad frente a la hidrolisis y, por lo tanto, han reemplazado a los PEsU en dispositivos medicos implantables durante un par de decadas.

Sin embargo, varios estudios han demostrado recientemente que el segmento blando de polieter tambien es susceptible a la degradacion oxidativa y padece agrietamiento por tension ambiental en las condiciones de los implantes in vivo.

Posteriormente, la tercera clase de PU, los PCU, se han sometido a prueba y han demostrado que tienen una mayor estabilidad frente a la oxidacion. En comparacion con los PEtU, el grado de biodegradacion de los PCU ha demostrado ser significativamente mas bajo y restringido a una capa superficial delgada. Tambien se han hecho reemplazos de la estructura quimica de los PU en un intento de incrementar su bioestabilidad. La union de las moleculas resistentes a la biodegradacion al polimero ha demostrado ser un procedimiento eficaz para incrementar la bioestabilidad de los PU. Por ejemplo, se han realizado intentos para incorporar polidimetilsiloxano (PDMS) (una molecula que confiere buena estabilidad termica y oxidativa) a la cadena de PU en presencia de poli(oxido de hexametileno) (PHMO), que es un polieter de compatibilizacion que facilita la incorporacion del macrodiol PDMS no polar al PU.

La idea que subyace a esta patente propuesta es el desarrollo de un nuevo diseno de VCP con una geometria similar a la de una valvula aortica natural (y, por lo tanto, la de protesis de valvulas biologicas) que no este sujeta a calcificacion, tenga una larga vida util y una morfologia de tal manera que reduzca al minimo las complicaciones tromboembolicas debido a su interaccion con el torrente sanguineo y con el tejido cardiaco y vascular.

La valvula, un unico cuerpo incorporado con la endoprotesis vascular de soporte, se hace usando una red polimerica semiinterpenetrante (semi-IPN) recien sintetizada sobre la base de un copolimero de poli(carbonato-uretano) (PCU) y polimetilsiloxano (PDMS), reticulado con una silicona funcionalizada (PDMS funcional) y que pueda combinar la mejor resistencia mecanica, biocompatibilidad y propiedades de bioestabilidad superiores del PCU con las excelentes propiedades de hemocompatibilidad y resistencia a la calcificacion de la silicona (PDMS) como material de fabricacion.

La presencia de silicona en la cadena de poliuretano, junto con la de la silicona de reticulacion que forma la semi- IPN, hace posible variar la flexibilidad (duracion respecto a la flexion) y la resistencia a la biodegradacion de las nuevas valvulas.

En lo relativo al diseno de las VCP, se sabe bien que la anatomia estructural de la valvula natural desempena una parte esencial en su funcion operativa, proporcionando una estructura adecuada y estable con caracteristicas anatomicas e histologicas especificas. En vista de la compleja anatomia de las valvulas naturales, es dificil crear estructuras que tengan las caracteristicas anatomicas y funcionales precisas de una valvula natural. Sin embargo, a diferencia de sus equivalentes biologicos, se pueden disenar valvulas con valvas sinteticas de practicamente cualquier forma, yesto enfatiza la posible importancia de las estrategias de diseno estructural.

El procedimiento de fabricacion de valvulas tambien es un factor esencial que influye en el rendimiento de las VCP, ya que se ha demostrado su efecto sobre la durabilidad de las valvulas y sus funciones hemodinamicas.

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Se han investigado diferentes procedimientos de produccion de VCP, tales como recubrimiento por inmersion, fabricacion de peliculas, moldeo con cavidad y moldeo por inyeccion.

El recubrimiento por inmersion implica el uso de un formador disenado especificamente que experimenta ciclos de sumersion repetidos en la solucion de polimero y una consolidacion posterior en aire o en una estufa de aire seco hasta que se alcanza el espesor deseado. La concentracion de la solucion de polimero puede variar de acuerdo con el polimero elegido y la etapa de fabricacion. Normalmente, el procedimiento de recubrimiento por inmersion comprende la sumersion repetida en una solucion de polimero de baja concentracion.

La gran desventaja de este procedimiento es que es dificil controlar con precision la distribucion del espesor en la valva. Algunos han propuesto que las valvas se hagan usando una unica sumersion en solucion de polimero concentrada. Esto permitiria una reproducibilidad mas exacta y reduciria al minimo la dependencia del cirujano, pero, debido a la solucion de polimero concentrada, podria aparecer una densificacion no deseada del material en diferentes partes de las valvas.

En la fabricacion de peliculas, se depositan peliculas de polimero hasta un espesor particular y las valvas se producen cortando la pelicula a la conformacion deseada. A continuacion, las valvas se anclan a la estructura de soporte de valvula, que se fabrica por separado, a traves del uso de disolventes. Finalmente, se usa un procedimiento de conformacion termica para obtener la geometria de valvula deseada. Una desventaja potencial de esta tecnica radica en las debilidades que se pueden crear en el punto donde las valvas se anclan a la estructura de la valvula debido al uso del disolvente de polimero.

El moldeo con cavidad usa un molde con cavidad que comprende una parte estatica (hembra) y una parte movil (macho); se usa el molde para fabricar toda la estructura de valvula a traves de la introduccion de polimero caliente, despues de lo cual se dispone el molde sellado en un bano de agua y se somete a ciclos de congelacion/descongelacion alternativos para formar una pelicula de polimero delgada.

La desventaja de este procedimiento reside en el hecho de que el material se tiene que someter a diferentes ciclos termicos que pueden afectar las caracteristicas de resistencia a la fatiga de la valvula de una manera que sea dificil de prever.

En el moldeo por inyeccion, se usa una maquina de moldeo por inyeccion para fabricar las valvas de valvula en una posicion parcialmente abierta sobre un formador, despues de lo cual se aplican banos repetidos de agua fria y caliente a fin de producir la valvula final. Aqui, de nuevo, los ciclos termicos repetidos pueden afectar a las caracteristicas mecanicas y de bioestabilidad de la valvula.

Soldani et al., Biomaterials 31, 2010, 2592-2605 divulgan un procedimiento para hacer injertos mediante pulverizacion e inversion de fase de una solucion de polieter-uretano y PDMS terminado en diacetoxisililo sobre un mandril giratorio. Los grupos acetoxi de una cadena de PDMS reaccionan con los de otras cadenas para formar una red que interpenetra en el polieter-uretano lineal.

Se entiende que estas limitaciones hacen dificil fabricar valvulas cardiacas que tengan estandares de durabilidad y hemocompatibilidad.

Sumario de la invencion

Un objetivo de la presente invencion es superar las limitaciones mencionadas anteriormente a traves de una VCP que se haya obtenido con ayuda de una tecnologia de maquina de pulverizacion que pueda producir estructuras tridimensionales partiendo de soluciones de polimero.

La maquina de pulverizacion comprende un torno de precision que pueda albergar formadores giratorios y dos pistolas de pulverizacion que se puedan posicionar en un carro con capacidad de movimiento lateral para pulverizar, al mismo tiempo, pero por separado, los componentes enumerados en los parrafos 1) y 2) a continuacion.

1) Una solucion de copolimero como se define en el parrafo e) de la reivindicacion 1 adjunta, en la que el copolimero esta presente en una concentracion de preferentemente entre un 1 y un 3 % (p/v) por volumen de solucion. En un modo de realizacion preferente, el disolvente de solucion de copolimero se selecciona del grupo que comprende tetrahidrofurano (THF), dioxano (DX), dimetilacetamida (DMAc) y sus mezclas. Los disolventes particularmente preferentes son mezclas 1:1 (v/v) de THF y DX y de THF y DMAc. En el caso del copolimero de PCU-PDMS, la silicona intracatenaria esta presente preferentemente como un 20 % (p/p) del peso total del copolimero. Se anade una cantidad variable, preferentemente de un 30 a un 60 % (p/p), de una silicona funcionalizada extracatenaria, como se define en el parrafo e) de la reivindicacion 1 adjunta, a la solucion anterior. La cantidad mencionada anteriormente se refiere al peso total del copolimero. En otro modo de realizacion preferente, el copolimero de PCU-PDMS (por ejemplo, un 20 % intracatenario) acaba en atomos de fluor (fluorado) y tambien se puede anadir una cantidad variable, preferentemente desde un 30 a un 60 % (p/p) de una silicona funcionalizada extracatenaria, a esta formulacion.

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2) Un compuesto no disolvente para la solucion de polimero, preferentemente seleccionado de agua y un alcohol y sus mezclas; el alcohol, por ejemplo, es alcohol etilico, alcohol propilico, alcohol bencilico, etc.

En otro modo de realizacion preferente, el compuesto no disolvente puede contener un polimero de polisacarido en solucion, por ejemplo, un polimero de polisacarido que comprenda unidades repetidas de maltotriosa, conocida como pululano, y/o gelatina. Las sustancias disueltas en el compuesto no disolvente se incorporan a la matriz sintetica de la VCP durante el deposito por pulverizacion y se pueden reticular posteriormente para estabilizar su estructura en la matriz sintetica. Por ejemplo, en el caso de la incorporacion de gelatina, una vez que se ha formado la VCP, se expone a vapores de glutaraldehido para reticular la gelatina sin contacto directo con el agente de reticulacion. A continuacion, el glutaraldehido se neutraliza mediante lavado repetido en glicina. De esta manera, la VCP que contiene gelatina y/o pululano representa un sustrato optimo para la ingenieria tisular.

Meramente a modo de informacion y sin limitacion, a continuacion se proporciona una descripcion mas detallada del copolimero de PCU-PDMS mencionado anteriormente y su reaccion de reticulacion.

PCU-PDMS es un copolimero de bloque termoplastico de policarbonato-uretano-silicona que contiene silicona como segmento blando. El copolimero se sintetiza por medio de un procedimiento continuo a traves del cual la silicona [polidimetilsiloxano (PDMS)] se incorpora en el segmento blando del polimero junto con un policarbonato alifatico con un grupo hidroxilo terminal. El segmento rigido esta formado por un diisocianato aromatico [difenilmetano-4,4'- diisocianato (MDI)], junto con un glicol de bajo peso molecular como extensor de cadena. Las cadenas de copolimero, formadas por bloques basados en ester carbonato de 4,4'-bis-difenol-2,2'-propano, pueden terminar en silicona o bien en fluor.

Se anade una cantidad variable de desde un 30 a un 60 % de una silicona con una terminacion en diacetoxisililo (tetraacetoxi funcional) que pueda reaccionar con otras moleculas de la misma especie en presencia de agua formando reticulacion de PDMS que sea semiinterpenetrante en la molecula de PCU al material anterior con un grupo terminal de silicona o bien de fluor (fluorado).

La reticulacion del PDMS con los grupos funcionales extracatenarios iniciada por el compuesto no disolvente (por ejemplo, agua) durante el procedimiento de deposito por pulverizacion se completa colocando un dispositivo de valvula en agua calentada a aproximadamente 60 0C mientras se retira el disolvente, o disponiendolo en una estufa calentada y, posteriormente, colocandolo en agua calentada a aproximadamente 60 0C.

Las pistolas de pulverizacion focalizan sus chorros sobre un punto especifico sobre el formador. En el documento EP 1 431 019.se describe una maquina de pulverizacion que tiene caracteristicas similares.

La interseccion de los flujos induce una rapida precipitacion del polimero sobre el formador (inversion de fase), reproduciendo fielmente su geometria y haciendo posible generar una estructura filamentosa tridimensional "no tejida" que puede tener diferentes porosidades, propiedades y caracteristicas morfologicas dependiendo del ajuste de las variables de fabricacion.

La VCP obtenida usando esta tecnologia se puede almacenar eficazmente incluso en forma deshidratada, para que se rehidrate en el momento de su uso, y en forma hidratada, manteniendose en sumersion en una solucion acuosa.

La valvula obtenida mediante el procedimiento de acuerdo con la presente invencion se caracteriza por el hecho de que comprende una unica pieza y no tiene ninguna discontinuidad, y, por lo tanto, da como resultado una muy buena hemocompatibilidad, y no requiriendo tratamiento anticoagulante prolongado, y una funcionalidad y vida util tales que permitan que se implante en un ser humano o animal como protesis de valvulas permanente.

Los anteriores y otros objetivos y ventajas se consiguen de acuerdo con un aspecto de la invencion mediante un sistema que tiene las caracteristicas definidas en la reivindicacion 1. Los modos de realizacion preferentes de la invencion se definen en las reivindicaciones dependientes.

Breve descripcion de los dibujos

Ahora se describiran las caracteristicas funcionales y estructurales de algunos modos de realizacion preferentes de una tecnica para la fabricacion de valvulas cardiacas polimericas de acuerdo con la invencion. Se hara referencia a los dibujos adjuntos, en los que:

las figuras 1A y 1B son vistas esquematicas en perspectiva de una valvula cardiaca polimerica obtenida mediante un modo de realizacion del procedimiento de acuerdo con la invencion, en las configuraciones abierta y cerrada;

las figuras 2A y 2B son vistas esquematicas en perspectiva de un molde y soporte para la fabricacion de la valvula ilustrada en las figuras 1A y 1B;

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la figura 3 muestra un esquema funcional parcial del equipo para fabricar la valvula cardiaca polimerica en las figuras precedentes de acuerdo con un modo de realizacion del procedimiento de acuerdo con la invencion;

las figuras 4A, 4B y 4C son vistas esquematicas en perspectiva de detalles de la maquina en la figura 3 durante etapas particulares en el procedimiento de acuerdo con la invencion;

las figuras desde 5A a 5F son vistas esquematicas en perspectiva de algunas etapas en el procedimiento de acuerdo con un modo de realizacion de la invencion.

Descripcion detallada

Antes de explicar en detalle la pluralidad de modos de realizacion de la invencion, se debe senalar que, en su aplicacion, la invencion no se limita a los detalles y configuraciones de construccion de los componentes descritos en la descripcion a continuacion o ilustrados en los dibujos. La invencion puede adoptar otros modos de realizacion y se puede implementar o llevar a cabo en la practica de diferentes maneras, como se define en las reivindicaciones. Tambien se debe entender que la fraseologia y terminologia son de naturaleza descriptiva y no se deben entender como limitantes. El uso de "incluye" y "comprende" y sus variaciones se debe entender como que incluyen los elementos enumerados a continuacion y sus equivalentes, asi como elementos adicionales y sus equivalentes.

Inicialmente, con referencia a la figura 1, una valvula cardiaca polimerica 9 comprende un soporte anular 10 y una pluralidad de valvas flexibles o valvas 12, conformadas para formar un paso conformado en Y 14. Este paso 14 se dilata y cierra a medida que los bordes superiores 12a de las valvas 12 se separan o juntan de tal manera que, en lugar de inhibir, permitan que el torrente sanguineo pase a traves de la valvula 9.

El soporte anular 10 (que se puede ver en la figura 2B), comprende, en general, un anillo inferior 10a sobre el que se monta una corona ondulada formada por tres salientes redondos 10b, unidos entre si en la parte inferior mediante secciones arqueadas 10c. De las pruebas hechas para prevenir el desgarro de las valvas de valvula 12, los salientes redondos 10b deben tener una altura de entre 13 y 3 mm, medida desde el vertice del saliente 10b a la base de la corona (o anillo inferior 10a). Si los salientes 10b son de una altura mas corta, la corona esta mas nivelada y, como consecuencia, existe una concentracion mas pequena de tensiones que se cargan sobre las lineas de union entre la corona y las valvas.

La arquitectura global de la valvula, que se conoce por si misma, no se describira adicionalmente.

A fin de fabricar la valvula a partir del material de polimero preseleccionado, cuyas caracteristicas y composicion se han descrito previamente, se prepara un molde 16 (que se puede ver en la figura 2A) provisto de un eje 18 y conformado de tal manera que el polimero forma el perfil de la valvula 9 cuando se acopla a la superficie exterior 20 del molde 16. El molde 16, que en el ejemplo ilustrado tiene una conformacion que se puede inscribir en un cilindro ligeramente ahusado o conformacion frustoconica, tiene una superficie lateral 20a que se extiende a lo largo del eje longitudinal A del molde y una superficie frontal 20b que sobresale a lo largo del eje A en el plano de confluencia de las valvas o en el plano que contiene la linea conformada en Y donde las valvas flexibles de la valvula 9 se unen en la parte superior. A continuacion, el soporte anular 10, al que se adherira la base de las valvas 12 a lo largo de su arco inferior se hace de una pieza con el molde 16.

La figura 3 muestra el esquema del circuito para una parte de una maquina de pulverizacion 22 para la fabricacion de la valvula cardiaca 9. En una primera etapa del procedimiento de fabricacion de valvulas de acuerdo con la invencion, el molde y el soporte se unen entre si en una pieza, formando el conjunto un formador 24, y se hace girar sobre el eje longitudinal A, por ejemplo, acoplando el eje 18 del formador a una alcachofa de aspiracion giratoria 26 localizada sobre la maquina 22.

Un par de pulverizadores 28 se orienta de tal manera que dirige dos chorros de pulverizador 30 generados por boquillas respectivas sobre el formador 24 a lo largo de una direccion que es sustancialmente transversal con respecto al eje longitudinal A.

En toda esta descripcion y en las reivindicaciones, los terminos y expresiones que indican posiciones y orientaciones, tal como "longitudinal", "transversal", "vertical" u "horizontal", se refieren al eje longitudinal A.

Cada pulverizacion 28 se alimenta por separado a traves de los correspondientes depositos 32 de tal manera que se produzcan dos chorros independientes 30 que se intersecan cerca del formador 24, dando lugar al fenomeno conocido como inversion de fase. Opcionalmente, los pulverizadores se pueden orientar, incluso de forma independiente, de tal manera que hagan que los chorros 30 converjan o diverjan, para concentrar o diluir el polimero en la zona de interseccion.

Un pulverizador, respectivamente, se alimentara con una solucion de polimero, mientras que el otro generara un flujo de compuesto no disolvente que, al intersecar con el chorro de la solucion de polimero, dara lugar a la

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precipitacion del polimero sobre el formador. El deposito del polimero sobre el formador 24 dara lugar a una estructura filamentosa tridimensional de tipo "no tejido".

Las calidades de la estructura filamentosa, tales como porosidad, espesor y otras caracteristicas morfologicas, se pueden ajustar ajustando la resistencia de los chorros por medio de una unidad de control central 34, que altera la orientacion de los chorros y/o su posicion con respecto al eje longitudinal del formador 24. De acuerdo con un modo de realizacion de la invencion, los pulverizadores 28 se posicionan sobre un carro motorizado 36 que se puede mover lateralmente a lo largo de una direccion paralela al eje longitudinal A del formador, de tal manera que varie el punto de incidencia de los chorros a lo largo de la longitud del eje longitudinal A.

En un modo de realizacion que no se ilustra, se pueden acoplar los pulverizadores al carro motorizado por medio de conectores esfericos que hagan posible orientar el eje de los chorros de tal manera que tambien sean incidentes sobre el formador en direcciones que no sean perpendiculares con respecto al eje A.

Preferentemente, un cabezal de succion 38 se localiza en un lado opuesto a las boquillas con respecto al eje longitudinal A del formador, de tal manera que se retiren las sustancias que no precipitan sobre el formador. El cabezal 38 se puede mover longitudinalmente en sincronia con el movimiento similar de las boquillas.

Convenientemente, una vez que se ha completado el procesamiento con los chorros orientados para generar el deposito del polimero sobre el formador en una direccion sustancialmente transversal con respecto al eje longitudinal A, o cuando el polimero depositado sobre la superficie lateral 20a del molde ha alcanzado la uniformidad y espesor deseados, el formador se hace girar 90 ° hacia los pulverizadores de modo que los chorros producidos por las boquillas sean incidentes sobre la superficie frontal 20b del molde.

De acuerdo con un modo de realizacion que no se ilustra, es posible disponer la maquina 22 de tal manera que, en lugar de hacer que el formador gire (por ejemplo, retirando el eje 18 de la alcachofa de aspiracion giratoria 26 y fijandolo a una placa de soporte 40, como se puede ver en la figura 4C), se puede hacer que los pulverizadores giren 90 ° de tal manera que los chorros se localicen frontalmente con respecto al formador, o tengan el efecto de que los chorros se intersecan a lo largo de una direccion paralela o coincidente con el eje longitudinal A. Por ejemplo, se puede alcanzar un posicionamiento similar de los pulverizadores haciendo que el carro se mueva a lo largo de una trayectoria de guia curvada que se interseca con el eje longitudinal A.

De acuerdo con un modo de realizacion adicional de la invencion (no ilustrado), despues de que se haya depositado una capa preliminar de material de polimero sobre el formador 24 (es decir, interrumpiendo la etapa de deposito del polimero sobre la superficie lateral 20a del formador antes de que dicho polimero haya alcanzado el espesor final deseado), es posible cubrir este material con una malla de refuerzo delgada, en forma de cofia, preferentemente hecha usando hilos de material elastomerico como una urdimbre interconectada, cuyo diametro puede variar entre 10 y 100 micrometros y el tamano de la abertura de malla puede variar entre 0,2 y 2,0 mm. Los hilos elastomericos se pueden hacer de diferentes materiales elasticos, por ejemplo: copolimeros de uretano-poliester (PEsU), uretano- polieter (PEtU), urea-poliuretano (PUR) o los basados en uretano-policarbonato (PCU) y uretano-policarbonato (PCU) con polidimetilsiloxano (PDMS). Posiblemente, despues de que se haya interrumpido el deposito del polimero sobre la superficie lateral 20a del formador (antes de que dicho polimero haya alcanzado el espesor final deseado), tambien se puede depositar una capa preliminar similar de material sobre la superficie frontal 20b del formador a fin de insertar, a continuacion, la malla de refuerzo.

Una vez insertada, la malla elastomerica coincide con la geometria del formador y se incorpora con el material previamente depositado sobre el. Despues de esta etapa, se continua el deposito de polimero sobre el formador 24 hasta que la malla delgada se incorpora completamente en el espesor de las valvas de valvula y se alcanza el espesor y uniformidad deseados del material que recubre el formador. La presencia de la malla elastomerica en las valvas de valvula esta destinada a incrementar su resistencia mecanica a la fatiga, previniendo posibles roturas y desgarros de las valvas.

Una vez que se ha completado este ciclo de deposito del polimero sobre el formador, se retira cualquier disolvente en exceso, por ejemplo, mediante sumersion en agua destilada calentada a aproximadamente 60 0C.

A continuacion, el formador se alberga en un molde exterior 42, que se puede ver en la figura 5B. Preferentemente, el molde exterior 42 comprende un cuerpo 44 sobre el que se trazan convenientemente ranuras conformadas en Y 46, que fluyen hacia un punto central P en el que se inserta el eje del formador.

Un molde exterior modular 48 comprende partes o modulos separados 48a que se pueden deslizar en las ranuras 46 en el cuerpo 44 de tal manera que se cierren sobre el formador, adhiriendose al mismo para conferir la curvatura deseada sobre las valvas 12. De hecho, dichos modulos 48a tienen una superficie interna cuya conformacion confiere el perfil preseleccionado de las valvas sobre el tejido no tejido depositado sobre el formador. En el caso ilustrado aqui, debido a que las valvas de valvula 9 son tres en numero, la matriz 48 se subdivide en el mismo numero de modulos 48a.

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A continuacion, los modulos de molde 48a se presionan radialmente contra el formador 24 para conferir la conformacion de la valvula como se disena sobre el polimero precipitado; la presion del molde exterior sobre el formador da lugar a un escape parcial de material de polimero a traves de los huecos entre los modulos, debido a la compresion del material en el molde exterior. Esta accion de compresion se mantiene durante las etapas posteriores del procedimiento hasta que el molde se reabre.

A fin de hacer esto, el molde, una vez que los modulos se han presionado contra el formador para formar un conjunto de conformacion cilindrica, se mantiene en la posicion cerrada, por ejemplo, por medio de un anillo de metal 50 de tal manera que las etapas posteriores del procedimiento no permitan que el material de polimero prensado se expanda y los modulos del molde se separen.

El conjunto de formador, molde exterior y anillo que contiene metal se dispone en agua calentada a aproximadamente 60 0C o en una estufa calentada y posteriormente en agua calentada a aproximadamente 60 0C durante el tiempo requerido para completar la reticulacion del material y la retirada del disolvente. La fuerza del molde exterior tambien favorece la compactacion de la estructura de material compuesto de polimero depositado/malla de refuerzo de hilo elastomerico, donde se proporciona la etapa de cubrir el formador con dicha malla de refuerzo.

Una vez que se ha completado el ciclo de calor y se han consolidado los materiales de polimero, se retira el conjunto mencionado anteriormente del bano o estufa calentado y del bano calentado posterior. El material en exceso que sale del molde 48 a traves de la fuerza de compresion ejercida mediante el molde exterior sobre el formador se retira mediante medios adecuados (por ejemplo, una cuchilla 52 como se ilustra en la figura 5E o un corte con laser).

Finalmente, los modulos 48a del molde exterior se separan y el molde abierto permite, de esta manera, que se extraiga el formador, despues de lo cual el molde 16 se separa de la valvula cardiaca formada finalmente mediante el deposito de polimero sobre la parte exterior del soporte anular 10 (anillo inferior 10a culminado con una corona ondulada formada por tres salientes redondos 10b).

La ventaja conseguida es la de obtener una valvula cardiaca de material de polimero hecha de tal manera que el material de polimero se dosifique de una manera optima, al mismo tiempo que garantice la maxima flexibilidad y exactitud al definir los parametros estructurales de la valvula.

Se han descrito diferentes aspectos y modos de realizacion de una tecnica para la fabricacion de valvulas cardiacas polimericas de acuerdo con la invencion. Se pretende que cada modo de realizacion se pueda combinar con cualquier otro modo de realizacion. La invencion tampoco se limita a los modos de realizacion descritos, sino que se puede variar dentro del alcance definido por las reivindicaciones adjuntas.

Claims (14)

1. 5

   10

   15

   20

   25

   30

   35

   40

   45

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   55

   60

   65

   REIVINDICACIONES

   1. Un procedimiento para fabricar una valvula cardiaca hecha de un material de polimero (9), que comprende las etapas de:

   a) proporcionar un molde (16) conformado para replicar el perfil que se va a otorgar a la valvula (9);

   b) insertar un soporte anular (10) sobre el molde (16), de modo que el conjunto de molde y soporte forme un formador (24);

   c) proporcionar un aparato (22) para depositar un material de polimero sobre el formador, que comprende un par de pistolas de pulverizacion (28) dispuestas transversalmente con respecto a un eje longitudinal del formador (A);

   d) girar el formador (24) sobre el eje longitudinal (A);

   e) alimentar por separado una pistola de pulverizacion con una solucion de polimero que comprende:

   (i) un copolimero que contiene una silicona intracatenaria, tal como polidimetilsiloxano (PDMS) y un polimero seleccionado del grupo que consiste en un poli(carbonato-uretano) fluorado (F-PCU), un policarbonato-uretano (PCU), un polieter-uretano (PEtU), una poliuretano-urea (PUR), una policaprolactona (PCL); (ii) un PDMS funcionalizado extracatenario, que termina en dos grupos diacetoxisililo, que se puede reticular por si mismo formando, de este modo, una red polimerica semiinterpenetrante (semi-IPN) con el copolimero (i); y (iii) un disolvente; y la otra pistola de pulverizacion con un compuesto no disolvente para la solucion de polimero, seleccionandose dicho compuesto no disolvente del grupo que comprende agua, alcoholes y mezclas de los mismos,

   para generar dos chorros (30) que se intersecan a lo largo de una direccion sustancialmente transversal a dicho eje longitudinal (A);

   f) mantener los chorros (30) focalizados sobre una o mas secciones de la superficie lateral (20a) del formador hasta que se cumplan los parametros deseados de espesor y distribucion del polimero sobre la superficie lateral (20a) del formador;

   g) dirigir los chorros (30) para que impacten contra una superficie frontal (20b) del formador (24);

   h) mantener los chorros (30) focalizados frontalmente contra el formador, hasta que se cumplan los parametros deseados de espesor y distribucion del polimero por toda la superficie frontal (20b) del formador;

   i) eliminar las trazas de disolventes residuales;

   l) insertar el formador en un molde exterior (42) que comprende modulos de molde exterior (48);

   m) comprimir radialmente el formador (24) en los modulos (48), continuar ejerciendo la fuerza de compresion durante las etapas de procedimiento posteriores;

   n) calentar el molde exterior (42) que contiene el formador (24) hasta que se complete la reticulacion del material de polimero depositado sobre el formador;

   o) retirar el material en exceso de la valvula polimerica (9);

   p) abrir el molde (48), retirar la fuerza de compresion radial del molde exterior (48) contra el formador (24) y extraer el formador (24) del molde exterior (42); y

   q) retirar la valvula polimerica (9), incluyendo el anillo de soporte (10), del molde (16).
2. 2. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 1, caracterizado por que el copolimero (i) contiene un poli(carbonato-uretano) fluorado (F-PCU) y una silicona intracatenaria, tal como polidimetilsiloxano (PDMS), y el copolimero esta presente en la solucion de polimero a una concentracion que oscila desde un 1 % a un 3 % p/v por volumen de solucion.
3. 3. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 2, caracterizado por que la silicona intracatenaria (PDMS) esta presente en aproximadamente un 20 % (p/p) del peso total del copolimero.

   5

   10

   15

   20

   25

   30

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   40

   45
4. 4. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado por que el disolvente se selecciona del grupo que comprende tetrahidrofurano, dioxano, dimetilacetamida y mezclas de los mismos.
5. 5. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 4, caracterizado por que el disolvente es una mezcla 1:1 (v/v) de tetrahidrofurano y dioxano o tetrahidrofurano y dimetilacetamida.
6. 6. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado por que el PDMS funcionalizado extracatenario que termina en dos grupos diacetoxisililo esta presente en la solucion de polimero a una concentracion que varia entre un 30 % y un 60 % (p/p) del peso total de material de polimero.
7. 7. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado por que el compuesto no disolvente se selecciona del grupo que comprende agua, alcohol etilico, alcohol propilico, alcohol bencilico y mezclas de los mismos.
8. 8. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 7, caracterizado por que el compuesto no disolvente contiene pululano y/o gelatina en solucion.
9. 9. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado por que durante las etapas (f) y/o (g) y/o (h) se hacen converger o divergir los chorros (30) con respecto a las direcciones impuestas sobre los chorros en la etapa/etapas previa(s), para ajustar la densidad polimerica en el area en la que se intersecan los chorros mencionados anteriormente.
10. 10. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado por que la etapa

    (f) se lleva a cabo moviendo lateralmente las pistolas de pulverizacion (28) a lo largo de una direccion paralela al eje longitudinal (A).
11. 11. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado por que la etapa

    (g) se lleva a cabo mientras se mantienen los chorros (30) orientados como en la etapa (f) y se gira el formador (24) de modo que el eje longitudinal (A) se disponga paralelo a dicha direccion de los chorros.
12. 12. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado por que entre la etapa (f) y la etapa (g), o entre la etapa (h) y la etapa (i), se interpone la etapa de recubrimiento del formador (24) con una malla elastica de refuerzo, estando seguida dicha etapa, respectivamente, por la repeticion de la etapa (f) o por la repeticion de las etapas (f) a (h), hasta que se cumplan los parametros deseados de espesor y distribucion del polimero sobre el formador.
13. 13. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 caracterizado por que en la etapa (b) el anillo de soporte (10) comprende una corona ondulada formada por tres salientes redondos 10b, mutuamente redondeados en la parte inferior mediante secciones arqueadas 10c, teniendo los salientes redondos 10b una altura de entre 13 mm y 3 mm medida desde la parte superior del saliente 10b hasta el anillo inferior 10a.
14. 14. Una valvula cardiaca polimerica, caracterizada por que es obtenible mediante el procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 y por que tiene una estructura polimerica de una unica pieza sin discontinuidades.