ES2693336T3

ES2693336T3 - Recipiente médico

Info

Publication number: ES2693336T3
Application number: ES13850127.5T
Authority: ES
Inventors: Takeru SANO; Kentaro UCHIHASHI
Original assignee: Kyoraku Co Ltd
Current assignee: Kyoraku Co Ltd
Priority date: 2012-10-31
Filing date: 2013-10-24
Publication date: 2018-12-11
Anticipated expiration: 2033-10-24
Also published as: EP2898872A1; JPWO2014069323A1; EP2898872A4; EP2898872B1; JP6390963B2; WO2014069323A1

Abstract

Un recipiente médico sometido a un tratamiento de esterilización mediante irradiación de radiación, que comprende: una superficie interna, en donde al menos la superficie interna está fabricada de una resina de polietileno que tiene una estructura ramificada de cadena larga y en donde el recipiente médico está fabricado de un producto de moldeo multicapa, caracterizado por que la capa más interna y la capa más externa del mismo están fabricadas de una resina de polietileno que tiene una estructura ramificada de cadena larga y al menos una capa está fabricada de resina de copolímero de etileno-alcohol vinílico y en donde la transmitancia de la longitud de onda de 450 nm es de 70% o más y la cantidad de transmisión por día a 55ºC es 0,008 o menos.

Description

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DESCRIPCION

Recipiente medico Campo tecnico

[0001] Esta invencion se refiere a un recipiente medico que se va a cargar con una diversidad de medicamentos ffquidos, particularmente a una mejora de un recipiente medico sometido a esterilizacion mediante irradiacion de radiacion.

Tecnica anterior

[0002] Un ejemplo de un recipiente medico que se va a cargar con una diversidad de medicamentos Ifquidos es una botella de moldeo por soplado, una bolsa de moldeo por soplado y similares formadas mediante moldeo por soplado de plastico. Mediante el moldeo por soplado, el recipiente es susceptible de ser fabricado de manera eficaz. En los ultimos anos, los recipientes medicos conocidos como viales tambien han sido fabricados mediante la tecnica de moldeo por soplado.

[0003] Sin embargo, en comparacion con un recipiente general, el recipiente medico esta sometido a requerimientos severos en terminos de resistencia qmmica, funcionamiento como barrera frente a los gases y similares. Se requiere que el recipiente medico tenga transparencia, resistencia mecanica y similares ademas de los funcionamientos anteriores. Con el fin de satisfacer tales requerimientos, se ha llevado a cabo una variedad de estudios sobre el material plastico para su uso en el recipiente medico y la estructura de capas.

[0004] Por ejemplo, la Bibliograffa relacionada con Patentes 1 describe un recipiente esterilizable fabricado de una pelfcula plastica que tiene al menos dos capas. El recipiente es flexible y se esteriliza previamente a su uso. La Bibliograffa relacionada con Patentes 1 describe adicionalmente que la primera capa esta fabricada de poli(etil vinil acetato) mientras que la segunda y tercera capas estan fabricadas de polietileno o similar. El recipiente descrito en la Bibliograffa relacionada con Patentes 1 no utiliza material que contenga plastificantes. Por lo tanto, el recipiente puede reducir al mmimo la transferencia del material tal como acido acetico al contenido del recipiente. Adicionalmente, el recipiente puede servir como un recipiente plastico flexible transparente que satisfaga la norma medica. El recipiente descrito en la Bibliograffa relacionada con Patentes 1 muestra una resistencia mecanica suficientemente duradera a la prueba de cafda, y se deforma o rompe apenas cuando se somete a esterilizacion por calor. El recipiente es excelente ya que que el recipiente no se pega a otro recipiente durante o despues de la esterilizacion por calor.

[0005] Asimismo, la Bibliograffa relacionada con Patentes 2 describe una herramienta medica fabricada de un producto laminado que tiene al menos tres capas. Cada capa del producto laminado tiene una densidad predeterminada y esta fabricada de polietileno polimerizado mediante un catalizador de metaloceno o un copolfmero de etilen-a-olefina. La herramienta medica descrita en la Bibliograffa relacionada con Patentes 2 es aplicable preferiblemente a una bolsa de almacenamiento tipo plaqueta o similar. La Bibliograffa relacionada con Patentes 2 describe que la herramienta medica tiene una flexibilidad, transparencia y adherencia excelentes, y que la herramienta medica se ajusta a la transmitancia de gases, y hace posible el moldeo por soplado y la esterilizacion mediante irradiacion de radiacion.

La Bibliograffa relacionada con Patentes 3 describe un recipiente medico que comprende una resina de polietileno que tiene una estructura ramificada de cadena larga (vease la reivindicacion 1). El recipiente puede tener multiples capas y se puede preparar mediante moldeo por soplado (vease el parrafo [0028]).

El documento EP 1391295 A1 describe un recipiente medico sometido a tratamiento de esterilizacion mediante irradiacion de radiacion, que esta fabricado a partir de un producto multicapa.

Lista de citas

Bibliograffa relacionada con atentes

[0006]

Bibliograffa relacionada con Patentes 1: JP-B-06-51049 Bibliograffa relacionada con Patentes 2: JP-A-2002-136572 Bibliograffa relacionada con Patentes 3: JP-A-2006-314490 Compendio de la invencion Problemas a ser resueltos por la invencion

[0007] El tratamiento de esterilizacion es necesario para recipientes medicos. Como tal tratamiento de esterilizacion se ha llevado a cabo, por ejemplo, la esterilizacion por vapor de agua. En los ultimos anos, se han propuesto diversos metodos de esterilizacion. Segun se describe en la Bibliograffa relacionada con Patentes 2, esta surgiendo un uso

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mas amplio del tratamiento de esterilizacion mediante irradiacion de radiacion. En comparacion con la esterilizacion por vapor de agua de alta presion por autoclave, la esterilizacion con gas con empleo de oxido de etileno, y similares, el tratamiento de esterilizacion mediante irradiacion de radiacion resulta ventajoso en terminos de bajo coste y el corto tiempo requerido para el tratamiento de esterilizacion. Adicionalmente, el tratamiento de esterilizacion mediante irradiacion de radiacion es tambien ventajoso, ya que no deja sustancias nocivas.

[0008] Por consiguiente, tambien se espera que los recipientes medicos fabricados de resina de polietileno (p. ej., aquellos descritos en las Bibliograffas relacionada con Patentes 1 y 2) esten sometidos a tratamiento de esterilizacion mediante irradiacion de radiacion. Sin embargo, las series de estudios llevadas a cabo por los autores de la presente invencion han demostrado que cuando un recipiente fabricado de resina de polietileno es sometido al tratamiento de esterilizacion mediante irradiacion de radiacion, se genera una sustancia acida (acido carboxflico).

[0009] De acuerdo con el experimento llevado a cabo por los autores de la presente invencion, cuando un ensayo de extraccion se lleva a cabo en un ensayo severo, los valores de pH se convierten en valores acidos. Como resultado, el recipiente puede no satisfacer la norma que requiere la diferencia con respecto al blanco este en 1,5. La produccion de una sustancia acida puede afectar negativamente al contenido del recipiente. Concretamente, en terminos del recipiente medico que se va a cargar con medicamentos lfquidos o similares, la produccion de las sustancias acidas necesita reducirse al mmimo.

[0010] La invencion se propone con los antecedentes descritos anteriormente. El objeto de la invencion es proporcionar un recipiente medico que tenga funcionamientos basicos excelentes tales como resistencia qmmica, funcionamiento como barrera frente a los gases, transparencia y resistencia mecanica, y que apenas genera sustancias acidas incluso cuando se somete a tratamiento de esterilizacion mediante irradiacion de radiacion.

Soluciones a los problemas.

[0011] En aras de los objetivos descritos anteriormente, los autores de la presente invencion se han dedicado a series de estudios durante un largo tiempo. Como resultado de las mismos, los autores de la presente invencion han descubierto que mediante el uso de un cierto polietileno, se reduce enormemente la produccion de sustancias acidas del recipiente medico incluso cuando se somete a tratamiento de esterilizacion mediante irradiacion de radiacion.

[0012] La invencion se ha completado basandose en la experiencia obtenida de los mismos. Mas espedficamente, un recipiente medico de acuerdo con un aspecto en la invencion se somete a tratamiento de esterilizacion mediante irradiacion de radiacion, y el recipiente medico incluye una superficie interna. En el recipiente medico, al menos la superficie interna esta fabricada de una resina de polietileno que tiene una estructura ramificada de cadena larga.

Efectos de la invencion.

[0013] De acuerdo con el aspecto de la invencion, el recipiente medico tiene funcionamientos basicos excelentes tales como resistencia qmmica, funcionamiento como barrera frente a los gases, transparencia y resistencia mecanica, y el recipiente medico apenas produce sustancias acidas incluso cuando se somete a tratamiento de esterilizacion mediante irradiacion de radiacion.

Descripcion de realizaciones.

[0014] En la siguiente descripcion, se describiran con detalle realizaciones de un recipiente medico de acuerdo con el aspecto de la invencion.

[0015] El recipiente medico de acuerdo con el aspecto de la invencion esta fabricado de una resina de polietileno. Los ejemplos tfpicos de polietileno son polietilenos de baja densidad y de alta presion (“LDPE” por sus siglas en ingles), polietileno de alta densidad y de media a baja presion (“HDPE” por sus siglas en ingles) y polietileno ramificado de cadenas cortas lineales (“LLDPE” por sus siglas en ingles). Sin embargo, en el aspecto de la invencion, se utiliza el polietileno que tiene una estructura ramificada de cadena larga.

[0016] Un ejemplo de tal polietileno que tiene una estructura ramificada de cadena larga (referido en adelante como polietileno ramificado de cadena larga) es el que se describe en el documento JP-A-2012-136598. El polietileno descrito en la publicacion tiene una estructura ramificada solo en el extremo terminal de una larga cadena de polietileno, y por lo tanto el numero de las estructuras ramificadas es pequeno en comparacion con el polietileno tfpico.

[0017] Semejante polietileno ramificado de cadena larga se fabrica al llevar a cabo la polimerizacion de etileno utilizando un catalizador fabricado de: un mineral de arcilla modificado organico formado mediante modificacion de mineral de arcilla clasificado como hectorita del grupo de la esmectfta por un cierto compuesto organico; y un compuesto de aluminio organico.

[0018] Las propiedades ffsicas del polietileno ramificado de cadena larga utilizado se pueden determinar adecuadamente. Por ejemplo, la densidad del polietileno ramificado de cadena larga esta preferiblemente en un intervalo de 925 a 970 kg/m3 (el valor de la densidad medida de acuerdo con JIS K7676). Mas preferiblemente la densidad esta en un intervalo de 930 a 960 kg/m3. Adicionalmente, el polietileno ramificado de cadena larga utilizado

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muestra preferiblemente dos picos en la medicion de peso molecular mediante GPC.

[0019] Adicionalmente, la razon (Mw/Mn) del peso molecular medio en peso (Mw) con respecto al peso molecular medio en numero (Mn) mostrada por el polietileno ramificado de cadena larga utilizado esta en un intervalo de 2,0 a 7,0, preferiblemente en un intervalo de 2,5 a 7,0, mas preferiblemente en un intervalo de 3,0 a 6,0. El peso molecular medio en numero (Mn) medido mediante GPC es preferiblemente 15.000 o mas, mas preferiblemente en un intervalo de 15.000 a 100.000, adicionalmente mas preferiblemente en un intervalo de 15.000 a 50.000.

[0020] El numero de ramificaciones de cadena larga en el polietileno ramificado de cadena larga utilizado es preferiblemente 0,02 o mas por 1.000 atomos de carbono en la cadena principal. El numero de ramificaciones de cadena larga en una fraccion que tiene un Mn de 100.000 o mas, que se obtiene por fraccionamiento de peso molecular, es 0,15 o mas por 1.000 atomos de carbono en la cadena principal. La razon de la fraccion que tiene el peso molecular medio en numero Mn de 100.000 o mas, que se obtiene mediante fraccionamiento de peso molecular, es preferiblemente menor que 40% del polfmero entero.

[0021] Los valores de propiedades ffsicas de tales polietilenos ramificados de cadena larga estan dentro del intervalo preferido para asegurar la conformabilidad para formar el recipiente medico, las propiedades mecanicas del recipiente conformado y similares.

[0022] El recipiente medico de acuerdo con el aspecto de la invencion esta fabricado del polietileno ramificado de cadena larga descrito anteriormente. La estructura de capas es una estructura multicapa.

[0023] La estructura es una estructura de tres capas o cualquier otra estructura multicapa que incluya tres o mas capas. Las capas interna y externa estan fabricadas del polietileno ramificado de cadena larga descrito anteriormente. En cualquier caso, al fabricar la capa mas interna del polietileno ramificado de cadena larga descrito anteriormente se puede reducir la influencia debida a la esterilizacion mediante irradiacion de radiacion (es decir, la influencia sobre el contenido debida a la produccion de sustancias acidas).

[0024] Las capas que no son la capa mas interna y la capa externa se pueden fabricar de cualquier material de resina. Por ejemplo, una cualquiera de las capas distinta de la capa mas interna se puede fabricar de polietileno ramificado de cadena larga. Alternativamente, una cualquiera de las capas distinta de la capa mas interna se puede fabricar de polietileno tfpico tal como polietileno de baja densidad y alta presion (LDPE), polietileno de alta densidad y media a baja presion (HDPE), y polietileno ramificado de cadena corta lineal (LLDPE). Adicionalmente, de manera alternativa, tales otras capas se pueden fabricar de cualquier otra resina de olefina, copolfmero, o similar.

[0025] Una de las capas se forma como una capa funcional con un funcionamiento como barrera frente a los gases excelente o similar. La capa funcional esta fabricada de una resina que tiene un buen funcionamiento como barrera frente a los gases. La resina de barrera frente a los gases es resina de copolfmero de etileno-alcohol vimlico.

[0026] Se pueden anadir diversos aditivos a las una o mas capas distintas de la capa mas interna. Los ejemplos de tales aditivos son agentes de proteccion contra la luz (p. ej., partfculas de oxido de titanio, partfculas de oxido de zinc, partfculas de oxido de silicio) y absorbentes de ultravioleta (p. ej., absorbente de ultravioleta de benzotriazol, absorbente de ultravioleta de benzofenona, absorbente de ultravioleta de cianoacrilato). Se pueden anadir a las mismas antioxidantes, colorantes y similares distintos a los anteriores.

[0027] El recipiente medico de acuerdo con el aspecto de la invencion es aplicable, por ejemplo, a un recipiente que se va a cargar con gotas oculares o cualquier otro medicamento lfquido, un vial, y una bolsa de transfusion (medicamento lfquido). Por norma, el recipiente medico de acuerdo con el aspecto de la invencion no esta limitado a la aplicabilidad anterior, si no que puede ser aplicable a cualquier recipiente medico en general para uso medico.

[0028] Se sabe poco sobre las razones o los mecanismos detallados por los que la utilizacion de polietileno ramificado de cadena larga conduce a la ausencia de sustancias acidas incluso despues del tratamiento de esterilizacion mediante irradiacion de radiacion. Sin embargo, este hecho ha sido confirmado experimentalmente. Por consiguiente, de acuerdo con el aspecto de la invencion, el recipiente medico mantiene los funcionamientos basicos tales como la resistencia qrnmica, funcionamiento como barrera frente a los gases, la transparencia y la resistencia mecanica, y reduce enormemente la produccion de sustancias acidas incluso cuando se somete a tratamiento de esterilizacion mediante irradiacion de radiacion. El aspecto de la invencion proporciona un recipiente medico altamente fiable.

[0029] En la descripcion realizada hasta ahora, se han descrito las realizaciones de la invencion. Sin embargo, no es necesario decir que la invencion no esta limitada a las realizaciones descritas anteriormente. La invencion se puede aplicar con una diversidad de modificaciones o mejoras siempre que tales modificaciones y mejoras no se aparten de la invencion.

Ejemplo

[0030] En la siguiente descripcion, los ejemplos a los que se aplica la invencion se describiran con referencia a los resultados del experimento. En este ejemplo, se fabricaron a partir de materiales distintos mediante moldeo por soplado dos recipientes cilmdricos, que teman cada uno un volumen interno de 8 ml y dos recipientes cilmdricos que

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teman cada uno un volumen interno de 32 ml. La densidad de los mismos se midio de acuerdo con JIS K7676 mientras la velocidad de flujo en estado fundido (“MFR”) se midio de acuerdo con JIS K7210. El punto de fusion se midio mediante calorimetna de barrido diferencial (DSC).

Ejemplo (no forma parte de la invencion)

[0031] Se fabrico un recipiente de una sola capa para gotas oculares de polietileno ramificado de cadena larga mediante moldeo por soplado. El polietileno ramificado de cadena larga utilizado tema una densidad de 0,928 g/cm3, una velocidad de flujo en estado fundido (MFR) de 1 g/10 min, y el punto de fusion de 113°C.

Ejemplo comparativo 1

[0032] Se fabrico el mismo recipiente que en el ejemplo mediante moldeo por soplado utilizando polietileno ramificado de cadena corta lineal (LLDPE) en lugar de polietileno ramificado de cadena larga. El polietileno ramificado de cadena corta lineal (LLDPE) utilizado tema una densidad de 0,919 g/cm3, una velocidad de flujo en estado fundido (MFR) de 2,1 g/10 min, y el punto de fusion 119°C.

Ejemplo comparativo 2

[0033] Se fabrico el mismo recipiente que en el ejemplo mediante moldeo por soplado utilizando polietileno de baja densidad y alta presion (HP-LDpE) en lugar de polietileno ramificado de cadena larga. El polietileno de baja densidad y alta presion (HP-LDPE) utilizado tema una densidad de 0,919 g/cm3, una velocidad de flujo en estado fundido (MFR) de 1 g/10 min, y el punto de fusion de 109°C.

Ejemplo comparativo 3

[0034] Se fabrico el mismo recipiente que en el ejemplo mediante moldeo por soplado utilizando polietileno de alta densidad (HDPE) en lugar de polietileno ramificado de cadena larga. El polietileno de alta densidad (HDPE) utilizado tema una densidad de 0,949 g/cm3, una velocidad de flujo en estado fundido (MFR) de 0,3 g/10 min, y el punto de fusion de 126°C.

Ejemplo comparativo 4

[0035] Se fabrico el mismo recipiente que en el ejemplo mediante moldeo por soplado utilizando polietileno ramificado de cadena corta lineal (LLDPE) en lugar de polietileno ramificado de cadena larga. El polietileno ramificado de cadena corta lineal (LLDPE) utilizado tema una densidad de 0,86 g/cm3, una velocidad de flujo en estado fundido (MFR) de 0,5 g/10 min, y el punto de fusion de 48°C.

Evaluacion

[0036] Con respecto a cada uno de los recipientes medicos (recipientes para gotas oculares) fabricados respectivamente como ejemplo y ejemplos comparativos, se llevo a cabo una evaluacion para observar la presencia de sustancias acidas, transparencia y funcionamiento como barrera al vapor de agua. La tabla 1 expone los resultados. Se determino la presencia de sustancias acidas conforme a las siguientes condiciones. El recipiente que tiene un volumen interno de 8 ml y sometido a la esterilizacion mediante irradiacion de radiacion se limpio dos veces con agua desionizada, y con agua Milipore una vez. Posteriormente se colocaron en el recipiente 2,69 ml de medicamento lfquido, y se sello el recipiente. El recipiente sellado se dejo en una camara termostatica durante un dfa a 70°C. Despues de eso, el recipiente sellado se saco de la camara termostatica, y se dejo a temperatura normal durante 1 hora. Posteriormente, de anadir 0,5 ml de medicamento lfquido con 0,0248 ml de cloruro de potasio, se midio el valor de pH. Cuando la diferencia entre el valor de pH medido y el valor de pH medido del mismo modo mediante el uso de un recipiente de vidrio era de 1,0 o mas, el recipiente se clasificaba como “NG”. Cuando la diferencia era de 0,5 a 1,0, el recipiente se clasificaba como “Favorable”. Cuando la diferencia era de 0,5 o menor, el recipiente se clasificaba como “OK”.

[0037] Para medir la transparencia se fabrico una pieza de ensayo que tema un tamano de 9 mm de ancho, 40 mm de longitud y 1 mm de grosor. Empapando la pieza de ensayo en una celula de medicion del espectro de absorcion ultravioleta, se midio la transmitancia de 450 nm de longitud de onda en agua. Cuando la transmitancia era de 70% o mas, la pieza de ensayo se clasificaba como “OK”. Cuando la transmitancia era de 50% o mas pero menos de 70%, la pieza de ensayo se clasificaba como “Favorable”. Cuando la transmitancia era menos de 50% la pieza de ensayo se clasificaba como “NG”.

[0038] En terminos del funcionamiento como barrera al vapor de agua, se colocaron 20 ml de agua en el recipiente con un volumen interno de 32 ml, y se midio la cantidad de transmision por dfa a 55°C (humedad-sequedad). Segun la norma, cuando la cantidad de transmision era 0,008 g o menos, el recipiente se clasificaba como “OK”. Cuando la cantidad de transmision era 0,008 g o mas, pero 0,015 g o menos, el recipiente se clasificaba como “Favorable”. Cuando la cantidad de transmision era mas de 0,015 g, el recipiente se clasificaba como “NG”.

Tabla 1

: Tipo de resina Densidad (g/cm3) MFR (g/10 min) Punto de fusion (°C) Sustancia acida Transparencia Funcionamiento como barrera al vapor de agua

Ejemplo: Polietileno molecular de cadena larga 0,928 1 113 OK OK OK

Ejemplo Comparativo 1: LLDPE 0,919 2,1 119 NG OK Favorable

Ejemplo Comparativo 2: HP-LDPE 0,919 1 109 Favorable OK Favorable

Ejemplo Comparativo 3: HDPE 0,949 0,3 126 Favorable NG OK

Ejemplo Comparativo 4: LLDPE 0,86 0,5 48 NG OK NG

[0039] Como resulta evidente a partir de la tabla 1, el recipiente medico (recipiente para gotas oculares) de acuerdo con el Ejemplo muestra una elevada transparencia y un excelente funcionamiento como barrera al vapor de agua, y produce pocas sustancias acidas. Por otra parte, en los recipientes medicos (recipientes para gotas oculares) de 5 acuerdo con los Ejemplos Comparativos 1 a 4 (es decir, los recipientes fabricados de polietileno tfpico), se ha observado la produccion de sustancias acidas, y por lo tanto preocupa la influencia sobre el contenido.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un recipiente medico sometido a un tratamiento de esterilizacion mediante irradiacion de radiacion, que comprende:

una superficie interna, en donde

5 al menos la superficie interna esta fabricada de una resina de polietileno que tiene una estructura ramificada de cadena larga y en donde

el recipiente medico esta fabricado de un producto de moldeo multicapa, caracterizado por que

la capa mas interna y la capa mas externa del mismo estan fabricadas de una resina de polietileno que tiene una estructura ramificada de cadena larga y al menos una capa esta fabricada de resina de copolfmero de etileno-alcohol 10 vimlico y

en donde la transmitancia de la longitud de onda de 450 nm es de 70% o mas y la cantidad de transmision por dfa a 55°C es 0,008 o menos.
2. El recipiente medico de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde el recipiente medico se forma por moldeo por soplado.

15 3. El recipiente medico de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en donde

la resina de polietileno que tiene una estructura ramificada de cadena larga tiene una densidad de 925 a 970 kg/m3 y una velocidad de flujo en estado fundido (MFR) de 0,1 a 100 g/10 min,

la resina de polietileno muestra dos picos en la medicion del peso molecular mediante cromatograffa de penetracion en gel,

20 la razon (Mw/Mn) de peso molecular medio en peso (Mw) con respecto a peso molecular medio en numero (Mn) mostrada por la resina de polietileno esta en el intervalo de 2,0 a 7,0, y

cuando la resina de polietileno se somete a fraccionamiento de peso molecular, el numero de ramificaciones de cadena larga en una fraccion que tiene Mn de 100.000 o mas es 0,15 o mas por 1.000 atomos de carbono en una cadena principal.