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ES2683096T3 - Forma farmacéutica oral a base de microgránulos de liberación prolongada resistente al alcohol - Google Patents

Forma farmacéutica oral a base de microgránulos de liberación prolongada resistente al alcohol Download PDF

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ES2683096T3
ES2683096T3 ES09783697.7T ES09783697T ES2683096T3 ES 2683096 T3 ES2683096 T3 ES 2683096T3 ES 09783697 T ES09783697 T ES 09783697T ES 2683096 T3 ES2683096 T3 ES 2683096T3
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ES
Spain
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coating
pharmaceutical form
microgranules
alcohol
derivatives
Prior art date
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Application number
ES09783697.7T
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English (en)
Inventor
Catherine Herry
Laury Trichard
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Ethypharm SAS
Original Assignee
Ethypharm SAS
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Publication date
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Abstract

Forma farmacéutica oral a base de microgránulos de liberación prolongada de por lo menos un principio activo, que comprende - un soporte neutro que es insoluble en agua o en una solución alcohólica, que comprende - por lo menos una primera capa de montaje que comprende por lo menos un principio activo y eventualmente un agente aglutinante farmacéuticamente aceptable; comprendiendo el conjunto - por lo menos un recubrimiento a base de por lo menos un polímero hidrófobo. - para su utilización en un procedimiento terapéutico para evitar o limitar una descarga inmediata del principio activo inducida por el consumo de alcohol, estando dicha forma farmacéutica caracterizada por que el soporte neutro hecho insoluble se obtiene recubriendo un soporte neutro con uno o varios excipientes de naturaleza hidrófoba y seleccionados de entre los derivados de la celulosa, y por que dicha forma farmacéutica comprende por lo menos un plastificante en el recubrimiento.

Description

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descripcion
Forma farmaceutica oral a base de microgranulos de liberacion prolongada resistente al alcohol.
La invencion tiene por objeto la utilizacion de una forma farmaceutica oral a base de microgranulos de liberacion prolongada de por lo menos un principio activo, siendo dicha forma resistente a la descarga inmediata de la dosis de principio activo en presencia de alcohol.
Existen en el mercado numerosas formas farmaceuticas de liberacion prolongada para administracion oral. La liberacion del principio activo debe ser controlada en funcion del objetivo terapeutico y de las propiedades farmacologicas del principio activo. Ciertos principios activos pueden resultar muy toxicos, incluso mortales, si la dosis ingerida excede un cierto umbral.
Por lo tanto, es imperativo que sus propiedades de "retraso" sean estrechamente controladas, y ello con el fin de asegurar que no se pueda producir una liberacion rapida del principio activo, o "dose-dumping", en particular cuando tiene lugar una toma concomitante de alcohol. El consumo de una gran cantidad de alcohol al mismo tiempo que una toma de medicamento puede de hecho alterar la forma farmaceutica que libera entonces muy rapidamente la totalidad del principio activo que contiene.
La solicitud PCT WO 9611675 describe unas microcapsulas de liberacion modificada para la administracion per os de principios activos medicamentosos y/o nutricionales, cuyo tamano es inferior o igual a 1000 pm. Estas microcapsulas estan constituidas por unas partfculas recubiertas por un material de recubrimiento constituido por una mezcla de un polfmero filmogeno (etilcelulosa), de un plastificante hidrofobo (aceite de ricino), de un agente tensioactivo o lubricante (estearato de magnesio) y de un polfmero nitrogenado (polivinilpirrolidona: povidona, PVP). Estas microcapsulas tambien se caracterizan por su aptitud para permanecer durante un periodo prolongado (por lo menos 5 h) en el intestino delgado y para permitir, durante este tiempo, la absorcion del PA durante un periodo superior al tiempo de transito natural en el intestino delgado.
La solicitud PCT WO 2007093642 describe una forma farmaceutica oral multiparticulada de un diametro medio inferior a 2000 pm, constituido por lo menos por un polfmero hidrofilo, por un nucleo que comprende el principio activo y recubierto por un recubrimiento que comprende por lo menos un polfmero insoluble en los Kquidos del tracto digestivo, por lo menos un agente plastificante y eventualmente por lo menos un agente tensioactivo.
Con el fin de evaluar la resistencia al alcohol de las composiciones farmaceuticas, la FDA (Food And Drug Administration) sugiere realizar pruebas de disolucion in vitro para comparar las cineticas obtenidas en un medio HCl 0,1 N (representativo del pH gastrico) con las cineticas obtenidas en el mismo medio sustituido en 5, 20 y 40% (v/v) por etanol. Segun Walden et al. (The Effect of Ethanol on the Release of Opioids from Oral Prolonged- Release Preparations, Drug Development and Industrial Pharmacy, 33:10, HOI-1111, 2007), el hecho de exponer in vitro una forma farmaceutica durante un periodo de 2 h se considera representativo del tiempo de exposicion de estas formas farmaceuticas in vivo.
Un objetivo esencial de la presente invencion es proponer una forma farmaceutica a base de microgranulos de liberacion prolongada de por lo menos un principio activo destinado a la administracion por via oral, que permita evitar o limitar una descarga inmediata del principio activo inducida por el consumo de alcohol cuando tiene lugar la administracion de esta forma farmaceutica.
Definiciones en el contexto de la presente descripcion de la invencion:
Soporte neutro
Se entiende por "soporte neutro" o "nucleo neutro" o de manera mas simple "neutro", unos soportes inertes esfericos o casi esfericos de tamano comprendido entre 50 pm y 3 mm, preferentemente entre 1OO pm y 1OOO pm, tales como los utilizados habitualmente en la industria farmaceutica como soporte de base de principios activos para la constitucion de microgranulos por ejemplo.
Soporte neutro hecho insoluble
Se entiende por soporte neutro hecho insoluble en agua o en una solucion alcoholica, un soporte neutro constituido por unos materiales solubles en agua o en una solucion alcoholica recubierto con por lo menos una capa de materiales insolubles en agua o en una solucion alcoholica y cuya funcion es limitar, e incluso impedir, la penetracion de dichos medios hacia el nucleo del soporte.
Microgranulos
Los microgranulos de la presente invencion se refieren a unas unidades galenicas esfericas, constituidas en su centro por un soporte neutro, recubierto por lo menos por una capa que contiene el principio activo que esta recubierto a su vez por lo menos por una capa polimerica.
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Liberacion prolonaada
En la presente solicitud, se utilizara el termino liberacion prolonaada para desianar un perfil de liberacion del principio activo modificado con respecto al que habna presentado el principio activo solo en un sistema de liberacion inmediata como el definido por la Farmacopea Europea (cantidad de principio activo liberado en 45 minutos por lo menos iaual al 75%, Ph. Eur., 6a edicion 2,9,3.)
Alcohol
El termino "alcohol" representa el etanol y los terminos "solucion alcoholica" o "medio alcoholico" representan una solucion acuosa de etanol.
El objetivo de la presente invencion es ofrecer una nueva composicion farmaceutica oral a base de microaranulos constituidos por tres partes distintas. Estos microaranulos as^ estan constituidos, desde el centro hasta la periferia, por lo menos por un soporte neutro hecho insoluble en aaua o en una solucion alcoholica, despues por lo menos por una capa activa que comprende el o los principios activos y finalmente por lo menos por una capa que comprende por lo menos un polfmero de interes, es decir, un polfmero cuyas propiedades se desea aprovechar para influir en el perfil de liberacion del principio activo.
En la tecnica anterior, por ejemplo en el documento WO 2007093642, las micropartfculas que permiten la liberacion prolonaada del principio activo en una solucion alcoholica estan constituidas aeneralmente por un nucleo de principio activo que puede ser principio activo bruto (puro) en forma pulverulenta, y/o un aranulado matricial de principio activo mezclado con otros inaredientes diferentes, y/o un soporte neutro, por ejemplo de celulosa o de azucar, recubierto por lo menos por una capa que comprende principio activo. Sin embarao, este documento preve la incorporacion sistematica de un compuesto farmaceuticamente aceptable cuya velocidad o capacidad para hidratarse o para solvatarse es superior en medio acuoso exento de alcohol que en solucion alcoholica (el aaente D), de diferentes formas (en el nucleo de principio activo, en el recubrimiento de las micropartfculas y/o la fase aalutinante de los aranulos). Ahora bien, el ejemplo 3 de la presente invencion demuestra que la incorporacion de un aaente D en la formulacion de microaranulos seaun las proporciones reivindicadas en el documento WO 2007093642 puede provocar la perdida del efecto de liberacion prolonaada en un medio desprovisto de alcohol. La incorporacion de un aaente D puede ser por lo tanto un inconveniente principal para formular microaranulos LP resistentes al alcohol.
Ademas, el documento WO 2007093642 no ensena que la utilizacion de un neutro insoluble en aaua en presencia de un recubrimiento polimerico constituido unicamente por un polfmero de naturaleza hidrofoba esta adaptada para la liberacion prolonaada del principio activo en una solucion alcoholica.
Esta es la razon por la cual el problema tecnico que la invencion intenta resolver radica en la utilizacion de una forma farmaceutica a base de microaranulos de liberacion prolonaada resistente al alcohol que comprenden un neutro hecho insoluble en aaua o en una solucion alcoholica en presencia de un recubrimiento polimerico con efecto retardo.
Breve descripcion de las figuras
Fiaura 1: Perfiles de disolucion del Diltiazem HCl a partir de los neutros de azucar recubiertos con etilcelulosa + TEC (CL 10%) en diferentes medios.
Fiaura 2: Perfiles de disolucion del Diltiazem HCl a partir de los neutros de celulosa recubiertos con etilcelulosa + TEC (CL 10%) en diferentes medios.
Fiaura 3: Perfiles de disolucion del Diltiazem HCl a partir de los neutros de celulosa recubiertos con etilcelulosa + TEC (CL 20%) en diferentes medios.
Fiaura 4: Perfiles de disolucion del Diltiazem HCl a partir de los microaranulos preparados seaun la invencion WO 2007093642 en diferentes medios (neutros de celulosa).
Fiaura 5: Perfiles de disolucion del Diltiazem HCl a partir de los neutros de azucar hechos insolubles y recubiertos con etilcelulosa + TEC (CL 20%) en diferentes medios.
Fiaura 6: Perfiles de disolucion del Diltiazem HCl a partir de los neutros de celulosa recubiertos con etilcelulosa + Triacetina (CL 20%) en diferentes medios.
Fiaura 7: Perfiles de disolucion del Diltiazem HCl a partir de los neutros de celulosa recubiertos con etilcelulosa + Myvacet 9-45 (CL 20%) en diferentes medios.
Fiaura 8: Perfiles de disolucion del Diltiazem HCl a partir de los neutros de celulosa recubiertos con
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etilcelulosa + DBS (CL 20%) en diferentes medios.
Figura 9: Perfiles de disolucion del Carvedilol Fosfato a partir de los neutros de azucar recubiertos con etilcelulosa + TEC (CL 5%) en diferentes medios.
Figura 10: Perfiles de disolucion del Carvedilol Fosfato a partir de los neutros de celulosa recubiertos con etilcelulosa + TEC (CL 5%) en diferentes medios.
Figura 11: Perfiles de disolucion del Carvedilol Fosfato a partir de los neutros de azucar hechos insolubles y recubiertos con etilcelulosa + TEC (CL 5%) en diferentes medios.
Figura 12: Perfiles de disolucion de granulos de Tolterodina recubiertos con Surelease + hipromelosa en diferentes medios.
Descripcion detallada de la invencion
La forma farmaceutica oral segun la invencion comprende unos microgranulos de liberacion prolongada de por lo menos un principio activo, comprendiendo cada microgranulo un soporte neutro hecho insoluble en agua o en una solucion alcoholica, que comprende por lo menos una primera capa de montaje que comprende por lo menos un principio activo y eventualmente un agente aglutinante farmaceuticamente aceptable, comprendiendo la totalidad por lo menos un recubrimiento a base de por lo menos un polfmero hidrofobo y un plastificante. El poKmero hidrofobo impide la liberacion inmediata del principio activo. El soporte neutro hecho insoluble se obtiene recubriendo un soporte neutro con uno o varios excipientes de naturaleza hidrofoba, y seleccionados de entre los derivados de la celulosa.
Eventualmente, la forma farmaceutica de la invencion comprende por lo menos un agente tensioactivo preferentemente en la capa de montaje. La forma farmaceutica segun la invencion es para su utilizacion en un procedimiento terapeutico para evitar o limitar una descarga inmediata del principio activo inducida por el consumo de alcohol. La forma farmaceutica oral segun la invencion es preferentemente resistente a la descarga inmediata de la dosis de principio activo en alcohol, y se caracteriza por que el porcentaje de activo liberado despues de 2 h en un medio acido-alcoholico HCl 0,1 N que contiene alcohol y preferentemente una cantidad de etanol comprendida entre 4% y 30%, no es superior en mas de 15 puntos (15% en valor absoluto) comparada con el liberado en un medio de acido HCl 0,1 N.
Preferentemente, el o Ios principios activos estan integrados en la capa activa en combinacion con un agente aglutinante farmaceuticamente aceptable, tal como Ios utilizados habitualmente en la industria farmaceutica para la fijacion de principios activos a la superficie de soportes neutros. De esta manera, el procedimiento de fijacion de la capa activa descrito en la patente EP 1 200 071 se puede utilizar ciertamente para la fijacion de la capa activa en el marco de la presente invencion.
Preferentemente, la capa activa de Ios microgranulos de acuerdo con la invencion se aplica por pulverizacion de una dispersion de principio activo en un solvente (denominada dispersion de montaje). Ventajosamente, esta dispersion tambien contiene el agente aglutinante.
Entre Ios agentes aglutinantes farmaceuticamente aceptables, se utilizaran preferentemente unos agentes aglutinantes de naturaleza hidrofila y en particular unos derivados de la celulosa tales como el HPMC, en particular Ios grados Pharmacoat® 603 y Pharmacoat® 606, unos derivados de la polivinilpirrolidona, en particular el grado PVP K-30 y tambien unos derivados del polietilenglicol, en particular polietilenglicol cuyo peso molecular vale entre 3000 y 70o0, tales como el PEG4000 y el PEG6000 en particular, y sus mezclas.
El solvente de la dispersion de montaje pulverizada debe ser adecuado para el principio activo o para la mezcla de principios activos utilizados. Se podra utilizar as^ por ejemplo agua, unos solventes organicos, entre Ios cuales el etanol o unas soluciones hidroalcoholicas de varias concentraciones para realizar la solucion en la base de la capa activa.
Se puede anadir un agente tensioactivo a la fase de montaje para mejorar la solubilidad del principio activo o estabilizar la suspension de montaje. El agente tensioactivo se utiliza en cantidades de 0 a 50%, preferentemente entre 0 y 20%. Entre Ios agentes tensioactivos que se pueden utilizar, se pueden citar las sales alcalinas o alcalinoterreas de Ios acidos grasos, siendo preferidos el dodecilsulfato de sodio y el docusato sodico; Ios aceites polioxietilenados, preferentemente el aceite de ricino hidrogenado polioxietilenado, Ios copolfmeros de polioxietileno-polioxipropileno; Ios esteres de sorbitan polioxietilenados, Ios derivados del aceite de ricino polioxietilenado, Ios estearatos, preferentemente de calcio, de magnesio, de aluminio o de zinc, Ios polisorbatos, Ios estearilfumaratos, preferentemente de sodio, el behenato de glicerol, el cloruro de benzalconio, el bromuro de acetiltrimetilamonio, el alcohol cetilico y sus mezclas.
En la medida de lo posible, es preferible utilizar unos solventes no toxicos y facilmente eliminables por evaporacion en el secado con el fin de que no quede ningun rastro en Ios microgranulos.
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El recubrimiento que permite controlar la liberacion contiene un poUmero hidrofobo que impide la liberacion Inmedlata del principio activo en cantidad comprendida entre el 50% y el 100%, preferentemente del 70% al 100%, del peso seco de dicha capa de recubrimiento.
La tasa de recubrimiento representa la relacion entre la cantidad de peso seco que constituye el recubrimiento que asegura una liberacion prolongada del principio activo y el peso total del microgranulo antes del recubrimiento (en peso seco). La tasa de recubrimiento esta comprendida entre el 0,1% al 50% p/p, preferentemente, del 2% al 30% p/p, y muy preferentemente aun del 5% al 30% p/p. En otras palabras, la relacion entre el peso de barniz seco (=polfmero y eventuales aditivos en peso seco) que constituyen el recubrimiento que impide la liberacion inmediata del principio activo y el peso total del microgranulo antes del recubrimiento (en peso seco) esta comprendida entre el 0,1% al 50% p/p, preferentemente del 2% al 30% p/p, y muy preferentemente aun del 5% al 30% p/p.
Los polfmeros utilizados para asegurar una liberacion prolongada del principio activo son unos polfmeros de naturaleza hidrofoba, preferentemente seleccionados de entre el grupo de productos siguiente: los derivados no hidrosolubles de la celulosa, los derivados de (co)polfmeros (met)acnlicos, los derivados de los acetatos de polivinilo y sus mezclas.
Mas preferentemente, el o Ios poUmeros hidrofobos que impiden la liberacion inmediata del principio activo se seleccionan de entre el grupo de productos siguiente: la etilcelulosa, el acetato-butirato de celulosa, el acetato de celulosa, Ios copolfmeros metacrilato de amonio de tipo A y tipo B vendidos con el nombre comercial Eudragit®, en particular Eudragit® RS 30D, Eudragit NE 30D, Eudragit® RL 30D, Eudragit® RS PO y Eudragit® RL PO de la familia de Ios poli(etilacrilato, metilmetacrilato, trimetilamonioetilmetacrilato), Ios acetatos de polivinilo y sus mezclas.
Cuando se realiza el recubrimiento en via acuosa, se puede anadir un agente plastificante a la dispersion de recubrimiento a razon del 0% al 50% p/p, preferentemente del 2% al 25% p/p, en peso seco de polfmero de recubrimiento.
El agente plastificante se selecciona en particular de entre el grupo de productos siguientes: el glicerol y sus esteres, preferentemente en el subgrupo siguiente: Ios trigliceridos de cadenas medias, Ios gliceridos acetilados, monoestearato de glicerilo, triacetato de glicerilo, tributirato de glicerilo, Ios ftalatos, preferentemente en el subgrupo siguiente: ftalato de dibutilo, ftalato de dietilo, ftalato de dimetilo, ftalato de dioctilo, Ios citratos, preferentemente en el subgrupo siguiente: citrato de acetil tributilo, citrato de acetil trietilo, citrato de tributilo, citrato de trietilo, Ios sebacatos, preferentemente en el subgrupo siguiente: sebacato de dietilo, sebacato de dibutilo, Ios adipatos, Ios azelatos, Ios benzoatos, el clorobutanol, Ios polietilenglicoles, Ios aceites vegetales, Ios fumaratos, preferentemente el fumarato de dietilo, Ios malatos, preferentemente el malato de dietilo, Ios oxalatos, preferentemente el oxalato de dietilo, Ios succinatos, preferentemente el succinato de dibutilo, Ios butiratos, Ios esteres del alcohol cetilico, Ios malonatos, preferentemente el malonato de dietilo, el aceite de ricino (siendo este particularmente preferido) y sus mezclas.
Mas preferentemente, el agente plastificante se selecciona de entre el grupo de productos siguientes: Ios monogliceridos acetilados, en particular Myvacet® 9-45, el citrato de trietilo (TEC), el sebacato de dibutilo, la triacetina y sus mezclas.
El agente tensioactivo esta eventualmente presente en el recubrimiento a razon de 0% a 30% p/p, preferentemente de 0% a 20% p/p, y mas preferentemente aun de 5% a 15% del peso seco de plastificante. El agente tensioactivo se selecciona preferentemente de entre el grupo de productos siguientes: las sales alcalinas o alcalinoterreas de acidos grasos, siendo preferidos el dodecilsulfato de sodio y el docusato sodico, Ios aceites polioxietilenados, preferentemente el aceite de ricino hidrogenado polioxietilenado; Ios copoUmeros de polioxietileno-polioxipropileno, Ios esteres de sorbitan polioxietilenados, Ios derivados del aceite de ricino polioxietilenados, Ios estearatos, preferentemente de calcio, de magnesio, de aluminio o de zinc, Ios polisorbatos, Ios estearilfumaratos, preferentemente de sodio, en behenato de glicerol, el cloruro de benzalconio, el bromuro de acetiltrimetilamonio, el alcohol cetilico y sus mezclas.
Una carga inerte puede estar presente en el recubrimiento a razon de 0% a 50% p/p, preferentemente de 0% a 20% p/p, y muy preferentemente aun de 5% a 20% del peso seco del polfmero de recubrimiento.
La carga inerte distribuida uniformemente en el recubrimiento se selecciona de entre el grupo que comprende en particular el talco, la sflice coloidal anhidra, el estearato de magnesio, el monoestearato de glicerol y sus mezclas.
El fenomeno de resistencia a liberacion inmediata del principio activo observado por el solicitante en un medio acido-alcoholico muestra una dependencia segun la naturaleza del neutro usado y la tasa de recubrimiento de Ios microgranulos.
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El principio activo
La capa activa que constituye los microgranulos de acuerdo con la invencion comprende por lo menos un principio activo farmaceutico que puede ser de cualquier naturaleza.
Los microgranulos segun la presente invencion pueden comprender como principio activo, las hormonas o sus derivados, por ejemplo, los principios activos que actuan sobre el sistema nervioso central, los principios activos que actuan sobre el sistema cardiovascular, los antibioticos, los antivirales y los analgesicos.
Los principios activos que actuan sobre el sistema nervioso central se seleccionan preferentemente de entre los antiepilepticos, los antiparkinsonianos, los psicoestimulantes, los psicotropicos, los antidepresivos, los ansioltticos y los antipsicoticos por ejemplo.
Los principios activos que actuan sobre el sistema cardiovascular se seleccionan preferentemente de entre los antihipertensivos, los antitromboticos, los antiagregantes y los hipocolesterolemicos en particular.
Los antibioticos se pueden seleccionar de entre las beta-lactaminas, las ciclinas, los aminoglucosidos, los macrolidos, las quinolonas, los antibioticos glicopeptfdicos, los imidazoles, las sulfamidas, los antituberculosos y los anti-leprosos en particular.
Los antivirales se pueden seleccionar de entre los inhibidores de replicacion o de la multiplicacion viral en particular.
Los analgesicos se pueden seleccionar de entre los analgesicos no opiaceos, opiaceos debiles, opioides mixtos, morfmicos o espasmodicos, en particular la hidrocodona, la hidromorfona, la morfina, la oxicodona, la oximorfona, el tramadol, la gabapentina y sus derivados.
Procedimiento de preparacion de los microgranulos
La presente invencion tiene ademas por objeto el procedimiento de preparacion de los microgranulos descritos anteriormente que comprende las etapas siguientes: - la introduccion de soportes esfericos neutros insolubles o hechos insolubles en un recinto de reaccion de lecho fluidizado, - la pulverizacion sobre estos soportes neutros esfericos de por lo menos un principio activo en solucion o en suspension en un solvente organico y/o acuoso complementado con por lo menos un polfmero hidrosoluble o no hidrosoluble (agente aglutinante), - la pulverizacion de una suspension de recubrimiento que comprende por lo menos un polfmero hidrofobo sobre las partfculas recubiertas obtenidas en la etapa anterior, - eventualmente, el secado de los microgranulos medicamentosos as^ obtenidos.
Preparacion de la dispersion de montaje
La etapa de montaje de capa activa de acuerdo con la presente invencion permite obtener unos microgranulos cuyo contenido en activo es al mismo tiempo preciso y uniforme.
La dispersion de montaje es la dispersion en la cual los principios activos seran disueltos o puestos en suspension (dispersados) y que sera pulverizada en la superficie de los microgranulos. Esta dispersion contiene ventajosamente un agente aglutinante convencional tambien disuelto.
Montaje de la capa activa
El principio activo se aplica sobre los granulos de manera convencional por pulverizacion, en lecho fluidizado o en turbina perforada por ejemplo. Generalmente, este procedimiento se basa en la pulverizacion simultanea a traves de una boquilla, del o de los principios activos y eventualmente de un aglutinante que se disuelven o se dispersan en la solucion de montaje, lo cual garantiza para esta etapa del procedimiento una perfecta homogeneidad de contenido.
El tiempo necesario para el montaje es muy variable y depende de la cantidad de activo a pulverizar y de su solubilidad en la solucion de montaje. Generalmente esta comprendido entre 1 y 10 horas.
Al final de la etapa de montaje, los microgranulos se secan en lecho fluidizado o en turbina perforada y despues se tamizan.
Recubrimiento de los microgranulos
El polfmero de recubrimiento se aplica a los microgranulos anteriores de una manera convencional por pulverizacion, en lecho fluidizado o en turbina perforada por ejemplo. Generalmente, este procedimiento se basa en la pulverizacion simultanea a traves de una boquilla, de o de los polfmeros de recubrimiento y eventualmente de un plastificante y/o de un agente tensioactivo y/o de una carga inerte que se disuelven o se dispersan en un
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solvente adecuado.
Se puede usar una solucion organica de poUmero para el recubrimiento: en este caso, el procedimiento consiste en la pulverizacion de la solucion y un secado en el mismo equipo.
Si el vedculo es el agua, se utiliza una dispersion acuosa de poUmero, se debe anadir un plastificante para mejorar la calidad del recubrimiento. El procedimiento consiste entonces en la pulverizacion de la dispersion, un secado en el mismo aparato y, si es necesario, una etapa de maduracion de la pelfcula de recubrimiento (tambien denominada endurecimiento) que permite obtener una pelfcula homogenea y uniforme. Se puede realizar el endurecimiento en lecho fluidizado, en turbina perforada o en horno por ejemplo.
El tiempo necesario para el recubrimiento es muy variable y depende de la cantidad de polfmero a pulverizar. Generalmente esta comprendido entre 1 y 10 horas.
Al final de la etapa de recubrimiento, los microgranulos se secan en lecho de aire fluidizado y despues se tamizan.
Las pruebas de disolucion y de dosificacion
Generalmente, las condiciones de dosificacion y de disolucion de los microgranulos de acuerdo con la invencion son las prescritas por las diversas farmacopeas, en particular europea, americana o Japonesa.
De esta manera, para determinar las cineticas de liberacion de los diferentes sistemas estudiados, se puede utilizar un aparato de disolucion termostatado convencional de paletas o de canastas. Las unidades medicamentosas son introducidas en cada matraz y se extraen muestras periodicamente para determinar la cantidad de principio activo liberado con el tiempo. La extraccion de muestras puede ser manual o automatica y se pueden realizar los analisis directamente con un espectrofotometro UV/visible o despues de separacion por CLHp (cromatograffa Kquida de alto rendimiento) acoplada a una deteccion UV/visible, por ejemplo.
Segun otro aspecto, la invencion se refiere a la utilizacion de una forma farmaceutica oral a base de microgranulos de liberacion prolongada, que comprenden un soporte neutro insoluble en agua o en una solucion alcoholica, o un neutro hecho insoluble en agua o en una solucion alcoholica, que comprende por lo menos un montaje que comprende por lo menos un principio activo y eventualmente un agente aglutinante; comprendiendo el conjunto por lo menos un segundo recubrimiento a base de por lo menos un polfmero hidrofobo que impide la liberacion inmediata del principio activo, estando dicha forma farmaceutica destinada a evitar o limitar una descarga inmediata del principio activo inducida por el consumo de alcohol cuando tiene lugar la administracion de esta forma farmaceutica.
Ejemplos
Ejemplo 1: Microgranulos de Diltiazem HCl de liberacion prolongada resistentes al alcohol (tasa de recubrimiento del 10%) (ejemplo de referenda)
a) Preparacion de los microgranulos de Diltiazem HCl de liberacion prolongada
El principio activo utilizado es el clorhidrato de diltiazem (Zambon), de formula C22H26N2O4S, HCl.
Los nucleos neutros utilizados son unas esferas de azucar (Suglets® 30 NPPharm) y unas esferas de celulosa (Ethispheres® 600 NPPharm). El tamano de estos soportes es del orden de 500 a 700 pm.
El agente aglutinante utilizado es la polivinilpirrolidona (PVP K 30, BASF). Se solubiliza en agua y despues se anade el Diltiazem HCl a esta solucion acuosa, constituyendo la solucion de montaje.
La composicion de solucion de montaje y las cantidades de materiales utilizados para la etapa de montaje son las siguientes:
Cantidad (gramos) Composicion centesimal en materia seca (%)
Neutros de azucar Neutros de celulosa
Nucleos neutros
800 1500 78
PVP K 30
25 47 2
Diltiazem HCl
200 375 20
Agua purificada
800 1500 n/a
Total en peso seco
1025 1922 100
N/A: no aplicable
Los nucleos son introducidos en un lecho fluidizado (OHLMANN) equipado con un Wurster. La solucion de
montaje es pulverizada en la parte inferior con una boquilla de 1,2 mm de diametro. Se realiza un tamizado con unas rejillas de abertura de mallas 500 y 900 pm despues del montaje con el fin de eliminar respectivamente los finos y los dobles.
5 La suspension de recubrimiento se realiza a partir de una preparacion comercial de Aquacoat® ECD 30 (FMC) que es una dispersion acuosa que contiene del 29 al 32% de materia seca que incluye 24,5 a 29,5% de etilcelulosa, 0,9 a 1,7% laurilsulfato de sodio y 1,7 a 3,3% de alcohol cetflico. Un plastificante, el citrato de trietilo (Vertellus), se anade a esta suspension. La suspension se diluye a continuacion con el fin de obtener una dispersion acuosa con 15% de peso seco.
10
La composicion de la suspension de recubrimiento final es la siguiente:
Composicion centesimal (%) Composicion centesimal de materia seca (%)
Aquacoat® ECD 30
40,3
(peso seco)
(12,09) 15
Citrato de trietilo
2,9
Agua purificada
56,8 n/a
La suspension de recubrimiento es pulverizada sobre los microgranulos montados con el Diltiazem HCl. 15
Las cantidades de materias utilizadas para la etapa de recubrimiento son las siguientes:
Cantidad (gramos) para obtener una tasa de recubrimiento de 10%
Nucleos montados con el Diltiazem HCl
900
Suspension de recubrimiento
ROD
con 15% de materia seca
(90)
(peso seco)
Total en peso seco
990
El recubrimiento se realiza en lecho fluidizado (OHLMANN), equipado con un Wurster. La pulverizacion se 20 efectua en la parte inferior con una boquilla de 1,2 mm de diametro. Despues de la etapa de recubrimiento, se realiza un tamizado con unas rejillas de apertura de mallas de 500 y 1000 pm con el fin de eliminar respectivamente los finos y los dobles.
Se realiza una maduracion de la pelfcula de recubrimiento en horno (FIRLABO) durante 24 h a 60°C y con 75% 25 de humedad relativa (RH).
Las composiciones cualitativa y cuantitativa de los microgranulos de Diltiazem HCl se resumen en la tabla siguiente.
Composicion centesimal para obtener una tasa de recubrimiento de 10% (%)
Soporte neutro 70,6
Montaje
PVP K-30 2,2
Diltiazem HCl 17,6
Recubrimiento
Aquacoat® ECD 30 (en peso seco) 7,3
Citrato de trietilo 1,8
Lubricacion
Aerosil® R972 0,5
30
b) Dosificacion y disolucion de los microgranulos
Las pruebas de liberacion in vitro del principio activo se realizan en un aparato de disolucion con palas giratorias (Farmacopea Europea, Sotax AT7, software IDIS). El analisis se realiza con un espectrofotometro UV/visible a 35 una longitud de onda de 237 nm (espectrofotometro Kontron Instruments UVIKON 922).
Las muestras son sometidas a una agitacion constante en unos matraces que contienen cada uno 900 ml de medio de disolucion, y la temperatura se mantiene constante a 37°C (+0,5°C). Los medios de disolucion utilizados estan compuestos o bien por HCl 0,1 N o bien por una mezcla HCl 0,1 N/etanol absoluto con una 40 concentracion en etanol absoluto igual a 10 o 20% (v/v). La velocidad de rotacion de las palas se fija a 100 rpm.
Se toman muestras continuamente durante 24 horas en cada uno de los 6 matraces del aparato. Para cada lote, la prueba se lleva a cabo en 3 matraces, con 3 tomas de muestras de ensayo de microgranulos equivalentes cada una a 150 mg de PA.
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10
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35
40
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50
55
c) Perfiles obtenidos en funcion de Ios dos tipos de soportes
Los perfiles de disolucion obtenidos en el HCl 0,1 N y las mezclas HCl 0,1 N/Etanol absoluto concentradas a 10 y 20% (v/v) en etanol absoluto para los microgranulos que presentan una tasa de recubrimiento del 10% se presentan en las figuras 1 y 2.
La figura 1 muestra que la velocidad de liberacion del Diltiazem HCl montado sobre soportes de azucar incrementa con un aumento de la concentracion en etanol con respecto al medio compuesto por HCl 0,1 N solo. El perfil obtenido en presencia de concentracion de alcohol al 20% (v/v) es un perfil inmediato. Por lo tanto hay perdida del efecto prolongado en presencia de alcohol para esta formulacion de microgranulos LP. Por el contrario, los sistemas a base de neutros de celulosa presentan de hecho una liberacion prolongada en los medio que tienen una concentracion en alcohol de 0, 10 y 20% (v/v).
Se puede calcular la variacion en los porcentajes de Diltiazem HCl liberado en los medios acido-alcoholicos o en HCl 0,1 N para cada sistema estudiado. La tabla siguiente presenta estas variaciones para el tiempo de 2 h, que es el mas representativo de una resistencia al alcohol basandose en la velocidad de absorcion gastrointestinal del etanol (Cmax< 2 h), segun la experiencia colectiva INSERM (2001).
Etanol al 10% (%) Etanol al 20% (%)
Neutros de azucar
Variacion a t (2 h) 17 34
Neutros de celulosa
Variacion a t (2 h) -20 11
Para los sistemas a base de neutros de azucar, todas las variaciones son superiores al 15%. Por el contrario, las variaciones observadas con los sistemas a base de neutros de celulosa son inferiores al 15% para las dos concentraciones en etanol. El sistema que utiliza la celulosa como soporte parece por lo tanto presentar un potencial mayor para el desarrollo de formas de liberacion prolongada resistentes al alcohol que el sistema que utiliza el azucar.
Ejemplo 2: Microgranulos de Diltiazem HCl de liberacion prolongada resistentes al alcohol (tasa de recubrimiento del 20%) (ejemplo de referenda)
Segun una variante del ejemplo 1, los microgranulos de Diltiazem HCl resistentes al alcohol se pueden obtener realizando una tasa de recubrimiento del 20%.
Los procedimientos de preparacion, de dosificacion y de disolucion de los microgranulos son identicos al ejemplo 1, excepto por su composicion cuantitativa que se resume en la tabla siguiente.
Composicion centesimal para obtener una tasa de recubrimiento del 20%
Soporte neutro de celulosa
64,7
Montaje PVP K30
2,0
Diltiazem HCl
16,2
0 .. . . Aquacoat® ECD 30 (en peso seco)
13,4
Citrato de trietilo
3,2
Lubricacion Aerosil® R972
0,5
Los perfiles de disolucion obtenidos en el HCl 0,1 N y la mezcla HCl 0,1 N/Etanol absoluto concentrado al 20% (v/v) en etanol absoluto para los microgranulos que presentan una tasa de recubrimiento del 20% se presentan en la figura 3.
La variacion de los porcentajes de activo liberado al cabo de 2 horas en el HCl 0,1 N con respecto al medio acido-alcoholico es del 1%, lo cual demuestra que estos microgranulos LP son resistentes al alcohol.
Ejemplo 3: Microgranulos de Diltiazem HCl que incorporan un agente D segun la patente WO 2007093642 (ejemplo de referenda)
Segun una variante del ejemplo 2, un compuesto farmaceuticamente aceptable cuya velocidad o capacidad para hidratarse o para solvatarse es superior en medio acuoso exento de alcohol que en solucion alcoholica, descrito como "agente D" en el documento WO 2007093642, se incorporo en la formulacion de los microgranulos. Segun el segundo modo de realizacion de la invencion WO 2007093642, el agente D se incorporo en el recubrimiento, a razon de 10% del peso total de este recubrimiento, como se describe preferentemente en dicho documento.
Los procedimientos de preparacion, de dosificacion y de disolucion de los microgranulos siguen siendo identicos al ejemplo 1. El agente D se incorpora a la suspension de recubrimiento que contiene el pohmero de recubrimiento y el plastificante. La composicion cuantitativa de los microgranulos se resume en la tabla siguiente:
5
10
15
20
25
30
35
40
Composicion centesimal para obtener una tasa de recubrimiento del 20%
Soporte neutro de celulosa 60,7
Montaje
PVP K30 1,9
Diltiazem HCI 15,2
Aquacoat® ECD 30 (en peso seco) 15,5
Citrato de trietilo 3,9
Recubrimiento
HPMC Pharmacoat 603 (agente D) 2,3
Lubricacion
Aerosil® R972 0,5
Los perfiles de disolucion obtenidos en el HCI 0,1 N y la mezcla HCI 0,1 N/Etanol absoluto concentrado al 20% (v/v) en etanol absoluto para los microgranulos que presentan una tasa de recubrimiento del 20% se presentan en la figura 4.
El porcentaje de principio activo liberado en el medio exento de etanol alcanza 70% en 30 minutos y despues 93% en 1 hora. Estos microgranulos preparados segun la invencion WO 2007093642 no constituyen por lo tanto una forma multipartfculada de liberacion prolongada resistente al alcohol.
Ejemplo 4: Microgranulos de Diltiazem HCI a base de neutros hechos insolubles, de liberacion prolongada resistentes al alcohol
Segun una variante del ejemplo 1, que demuestra que los microgranulos de Diltiazem HCI preparados a partir de neutros de azucar no son resistentes al alcohol, se pueden obtener unos microgranulos de Diltiazem HCI resistentes al alcohol haciendo los neutros de azucar insolubles en agua o en una solucion alcoholica.
Los neutros de azucar insolubles en agua o en una solucion alcoholica se obtienen procediendo al montaje de una capa de excipientes insolubles en agua o en una solucion alcoholica en estos neutros. La composicion de solucion de montaje utilizada y las cantidades de materiales utilizadas son las siguientes:
Cantidad (gramos) Composicion centesimal en materia seca (%)
Neutros de azucar
700 72
Aquacoat® ECD 30 (peso seco)
CO o CO CD LO t- 16
Citrato de trietilo
40 4
Talco
80 8
Agua purificada
1213 n/a
Total en peso seco
980 100
Los neutros de azucar hechos insolubles en agua o en una solucion alcoholica asf preparados son esfericos y su diametro se aumenta en aproximadamente 15% (diametro entre 600 pm y 800 pm) con respecto a los neutros de azucar no recubiertos.
Los neutros insolubles se utilizan a continuacion para preparar unos microgranulos de Diltiazem HCI de liberacion prolongada. Los procedimientos de preparacion, de dosificacion y de disolucion de estos microgranulos siguen siendo identicos al ejemplo 1, excepto por su posicion cuantitativa resumida en la tabla siguiente.
Los perfiles de disolucion obtenidos en el HCI 0,1 N y la mezcla de HCI 0,1 N/Etanol absoluto concentrado al 20% (v/v) para los microgranulos preparados con una tasa de recubrimiento del 20% se presentan en la figura 5.
En el ejemplo 1, se muestra que los microgranulos preparados a partir de neutros de azucar pierden su propiedad de liberacion prolongada en presencia de etanol. En la figura 5, aparece claramente que los microgranulos preparados a partir de neutros de azucar hechos insolubles en agua o en una solucion alcoholica conservan su propiedad de liberacion prolongada en presencia de alcohol. La variacion de los porcentajes de activo liberado despues de dos horas en el HCI 0,1 N con respecto al medio acido-alcoholico es de -7%, lo que demuestra que estos microgranulos LP son resistentes al alcohol.
Ejemplo 5: Microgranulos del Diltiazem HCI de liberacion prolongada resistentes al alcohol - Efecto del plastificante
Composicion centesimal para obtener una tasa de recubrimiento del 20%
Soporte neutro de azucar
46,2
Neutros hechos insolubles Aquacoat® ECD 30 (en peso seco)
10,6
Citrato de trietilo
2,6
5
10
15
20
25
30
35
40
Composicion centesimal para obtener
una tasa de recubrimiento del 20%
Talco
5,3
Montaje
PVP K30 o CN
Diltiazem HCl
16,2
Recubrimiento
Aquacoat® ECD 30 (en peso seco) 13,3
Citrato de trietilo
3,3
Lubricacion
Aerosil® R972 0,5
Utilizacion de triacetina como plastificante
Segun una variante del ejemplo 1, la preparacion de microgranulos de Diltiazem HCl resistentes al alcohol se puede realizar con la ayuda de la triacetina (Oleo Chemical) como plastificante en la suspension de recubrimiento. Se presentan dos tasas de recubrimiento: 15 y 20%.
Los procedimientos de preparacion, de dosificacion y de disolucion de los microgranulos siguen siendo identicos al ejemplo 1, excepto por sus composiciones cuantitativa y cualitativa que se resumen en la tabla siguiente (composicion de referenda:
Composicion centesimal para obtener una tasa de recubrimiento del 15% Composicion centesimal para obtener una tasa de recubrimiento del 20%
Soporte neutro de celulosa Montaje PVP K30 Diltiazem HCl
67,5 2,1 16,9 64,7 2,0 16,2
.. . . Aquacoat® ECD 30 (en peso seco) Recubrimiento r ' Triacetina
10.5 2.5 13,4 3,2
Lubricacion Aerosil® R972
0,5 0,5
Los perfiles de disolucion obtenidos en el HCl 0,1 N y la mezcla HCl 0,1 N/Etanol absoluto concentrado al 20% (v/v) en etanol absoluto para los microgranulos preparados con una tasa de recubrimiento del 20% se presentan en la figura 6.
La variacion de los porcentajes de activo liberado de estos microgranulos LP al cabo de 2 horas en el HCL 0,1 N con respecto al medio acido-alcoholico es respectivamente del 2 y -18% para las tasas de recubrimiento del 15 y 20%.
Uso de los monogliceridos acetilados como plastificante
Segun una variante del ejemplo 1, la preparacion de microgranulos de Diltiazem HCl resistentes al alcohol se puede realizar usando como plastificantes unos monogliceridos acetilados, en particular el Myvacet® 9-45 (Kerry). En el presente ejemplo, la tasa de recubrimiento es del 20%.
Los procedimientos de preparacion, de dosificacion y de disolucion de los microgranulos siguen siendo identicos al ejemplo 1, excepto por sus composiciones cuantitativa y cualitativa que se resumen en la tabla siguiente (composicion de referenda):
Composicion centesimal para obtener
una tasa de recubrimiento del 20%
Soporte neutro de celulosa
64,7
Montaje PVP K30
2,0
Diltiazem HCl
16,2
0 . . . . Aquacoat® ECD 30 (en peso seco)
13,4
..... Myvacet® 9-45
3,2
Lubricacion Aerosil® R972
0,5
Los perfiles de disolucion obtenidos en el HCl 0,1 N y la mezcla HCl 0,1 N/Etanol absoluto concentrado al 20% (v/v) en etanol absoluto para estos microgranulos se presentan en la figura 7.
La variacion de los porcentajes de activo liberado al cabo de 2 horas en le HCl 0,1 N con respecto al medio acido-alcoholico es del 9%, lo cual demuestra que estos microgranulos LP son resistentes al alcohol.
Utilizacion del sebacato de dibutilo como plastificante
Segun la variante del ejemplo 1, los microgranulos del Diltiazem HCl resistentes al alcohol se pueden preparar usando sebacato de dibutilo como plastificante en la suspension de recubrimiento. La tasa de recubrimiento
5
10
15
20
25
30
35
40
presentada es del 20%.
Los procedimientos de preparacion, de dosificacion y de disolucion de los microgranulos siguen siendo identicos al ejemplo 1, excepto por sus composiciones cuantitativa y cualitativa que se resumen en la tabla siguiente (composicion de referenda):
Composicion centesimal para obtener una tasa de recubrimiento del 20%
Soporte neutro de celulosa 64,7
Montaje
PVP K30 2,0
Diltiazem HCl 16,2
Aquacoat® ECD 30 (en peso seco) 13,4
Sebacato de dibutilo 3,2
Lubricacion
Aerosil® R972 0,5
Los perfiles de disolucion obtenidos en el HCl 0,1 N y la mezcla de HCl 0,1 N/Etanol absoluto concentrado al 20% (v/v) en etanol absoluto para estos microgranulos se presentan en la figura 8.
La variacion de los porcentajes de activo liberado al cabo de 2 horas en el HCl 0,1 N con respecto al medio de acido-alcoholico es del 7%, lo cual muestra que estos microgranulos LP son resistentes al alcohol.
Ejemplo 6: Microgranulos de Carvedilol Fosfato de liberacion prolongada resistentes al alcohol (ejemplo de referenda)
a) Preparacion de los microgranulos de Carvedilol Fosfato de liberacion prolongada
El principio activo utilizado es el Carvedilol Fosfato hemi-hidrato (Zambon) de formula C24H26N2O4 H3PO4 I/2H2O. Los nucleos neutros utilizados son unas esferas de azucar (Suglets® 30 NPPharm) y unas esferas de celulosa (Ethispheres® 600 NPPharm). El tamano de estos soportes es del orden de 500 a 700 pm. El agente aglutinante utilizado es la polivinilpirrolidona (PVP K 30, BASF) y se utilizan varios tensioactivos para estabilizar la suspension de montaje: Simeticona (emulsion al 30%, Dow Corning) y Polisorbato 80 (Seppic).
La composicion de suspension de montaje y las cantidades de materias utilizadas para la etapa de montaje son las siguientes:
Cantidad (gramos) Composicion centesimal de materia seca (%)
Neutros de azucar
Neutros de celulosa Neutros de azucar Neutros de celulosa
Nucleos neutros
1000 1000 68,2 62,8
PVP K 30
150 240 10,2 15,1
Polisorbato 80
15 32 1,0 2,0
Simeticona (emulsion al 30%) (peso seco)
1 (0,3) 1 (0,3) 0,02 0,02
Carvedilol Fosfato
300 320 20,5 20,1
Agua purificada
1832 1943 n/a n/a
Total en peso seco
1465,3 1592,3 100 100
N/A: No aplicable
Los nucleos neutros son introducidos en un lecho fluidizado (GPCG1, Glatt) equipado con un Wurster. La suspension de montaje es pulverizada en el fondo con una boquilla de 1,2 mm de diametro.
Se realiza un tamizado con unas rejillas de abertura de mallas de 500 y 900 pm despues del montaje con el fin de eliminar respectivamente los finos y los dobles.
La suspension de recubrimiento se realiza a partir de una preparacion comercial de Aquacoat ECD 30 (FMC) a la cual se anade un plastificante, el citrato de trietilo (TEC). La suspension se diluye a continuacion con el fin de obtener una dispersion acuosa al 15% en peso seco.
La composicion de la suspension de recubrimiento final es la siguiente:
Composicion centesimal (%) Composicion centesimal en materia seca (%)
Aquacoat® CD 30 (peso seco)
40,3 (12,09) 15
5
10
15
20
25
30
35
40
Composicion centesimal (%) Composicion centesimal en materia seca (%)
Citrato de trietilo
2,9
Agua purificada
56,8 n/a
La suspension de recubrimiento es pulverizada sobre Ios microgranulos montados con Carvedilol Fosfato. Las cantidades de materias utilizadas para la etapa de recubrimiento son las siguientes:
Cantidad (gramos) para obtener una tasa de recubrimiento del 5%
Nucleos montados con el Carvedilol Fosfato
750,0
Suspension de recubrimiento al 15% de materia seca
250,0
(peso seco)
37,5
Total en peso seco
787,5
El lecho fluidizado (GPCG1, Glatt) esta equipado con un Wurster. La pulverizacion se efectua en la parte inferior con una boquilla de 1,2 mm de diametro. Se realiza un tamizado con unas rejillas de abertura de mallas de 500 pm y 1000 pm despues del recubrimiento con el fin de eliminar respectivamente Ios finos y Ios dobles.
Se realiza la maduracion de la pelfcula de recubrimiento en horno (FIRLABO) 24 ha 60°C con 75% de humedad relativa (HR).
Las composiciones cualitativa y cuantitativa de Ios microgranulos de Carvedilol se resumen en la tabla siguiente:
Composicion centesimal (%) para obtener
una tasa de recubrimiento del 5%
Neutros de azucar Neutros de celulosa
Soportes neutros 64,7 59,5
PVP K30 9,7 14,3
Montaje
Polysorbate 80 1,0 1,9
Simeticona (peso seco) 0,02 0,02
Carvedilol Fosfato 19,4 19,0
Recubrimiento
Aquacoat® ECD 30 (peso seco) 3,8 3,8
Citrato de trietilo
0,9 0,9
Lubricacion
Aerosil® R972 0,5 0,5
b) Dosificacion y disolucion de microgranulos
Los ensayos de liberacion in vitro del principio activo se llevan a cabo en un aparato de disolucion de palas giratorias (Farmacopea Europea, Sotax AT7, software IDIS). El analisis se realiza con un espectrofotometro UV/visible (espectrofotometro de Kontron Instruments UVIKON 922), a una longitud de onda de 241 nm.
Las muestras se sometieron a agitacion constante en unos matraces que conteman cada uno 900 ml de medio de disolucion, y la temperatura se mantiene constante a 37°C (±0,5°C). Los medios de disolucion utilizados estan compuestos o bien por HCl 0,1 N o bien por una mezcla HCl 0,1 N/Etanol absoluto con una concentracion en etanol absoluto igual al 20% (v/v). Las velocidad de rotacion de las palas se fija a 100 rpm.
Se realiza un muestre continuo durante 24 h en cada uno de Ios 6 matraces del aparato. Para cada lote, la prueba se realiza en 3 matraces, con 3 muestras de ensayo de microgranulos equivalentes cada una a 80 mg de
pa.
Los perfiles de disolucion obtenidos en el HCl 0,1 N y la mezcla de HCl 0,1 N/Etanol absoluto concentrado al 20% (v/v) en etanol absoluto para estos microgranulos se presentan en las figuras 9 y 10.
La figura 9 muestra que la velocidad de liberacion del Carvedilol Fosfato montado en neutros de azucar se acelera mas en presencia de etanol con respecto al medio compuesto por HCl 0,1 N soIo. La variacion de Ios porcentajes de Carvedilol Fosfato liberado de estos microgranulos LP al cabo de 2 h es del 28%. Estos microgranulos LP no son por Io tanto resistentes al alcohol.
A la inversa, Ios sistemas a base de neutros de celulosa conservan su propiedad de liberacion prolongada del Carvedilol Fosfato en presencia de etanol (figura 10). La variacion de Ios porcentajes de Carvedilol Fosfato liberado de estos microgranulos LP al cabo de 2 h en en HCl 0,1 N con respecto al medio acido-alcoholico es de -5%, Io cual demuestra la resistencia de este sistema al alcohol.
5
10
15
20
25
30
35
40
Ejemplo 7: Microgranulos de Carvedilol Fosfato de liberacion prolongada resistentes al alcohol preparados a partir de soportes de azucar hechos insolubles
Segun una variante del ejemplo 8, que demuestra que Ios microgranulos de Carvedilol Fosfato preparados a partir de neutros de azucar no son resistentes al alcohol, se pueden obtener unos microgranulos de Carvedilol Fosfato resistentes al alcohol haciendo Ios neutros de azucar insolubles en agua o en una solucion alcoholica.
Los neutros de azucar insolubles en agua o en una solucion alcoholica se obtienen procediendo al montaje de una capa de excipientes que son insolubles en agua o en una solucion alcoholica sobre estos neutros. La composicion de la solucion de montaje utilizada y las cantidades de Ios materiales utilizadas son las siguientes:
Cantidad (gramos) Composicion centesimal en materia seca (%)
Neutros de azucar
700 72
Aquacoat® ECD 30
533 16
(peso seco)
(160)
Citrato de trietilo
40 4
Talco
80 8
Agua purificada
1213 n/a
Total en peso seco
980 100
Los neutros de azucar hechos insolubles en agua o en una solucion alcoholica asf preparados son esfericos y su diametro ha aumentado aproximadamente 15% (diametro comprendido entre 600 pm y 800 pm) con respecto a Ios neutros de azucar no recubiertos.
Los neutros insolubles se utilizan para preparar unos microgranulos de Carvedilol Fosfato de liberacion prolongada. Los procedimientos de preparacion, de dosificacion y de disolucion de dichos microgranulos siguen siendo identicos al ejemplo 8, excepto por su composicion cuantitativa que se resume en la tabla siguiente:
Composicion centesimal para obtener una tasa de recubrimiento del 5%
Recubrimiento neutro
Soporte neutro de azucar Aquacoat® ECD 30 (peso seco) Citrato de trietilo Talco 40,0 9.2 2.3 4,6
PVP K-30 12,5
Montaje
Polisorbato 80 1,3
Simeticona (peso seco) Carvedilol Fosfato
0,02 24,9
Recubrimiento
Aquacoat® ECD 30 (peso seco) Citrato de trietilo 3,8 0,9
Lubricacion
Aerosil® R972 0,5
Los perfiles de disolucion obtenidos en el HCl 0,1 N y la mezcla de HCl 0,1 N/Etanol absoluto concentrado al 20% (v/v) en etanol absoluto para Ios microgranulos preparados con una tasa de recubrimiento del 20% se presentan en la figura 11.
En el ejemplo 6 se muestra que Ios microgranulos preparados a partir de neutros de azucar pierden su propiedad de liberacion prolongada en presencia de etanol. En la figura 11 aparece claramente que Ios microgranulos preparados a partir de neutros de azucar hechos insolubles en agua o en una solucion alcoholica conservan su propiedad de liberacion prolongada en presencia de alcohol. La variacion de Ios porcentajes de activo liberado al cabo de 2 h en el HCl 0,1 N con respecto al medio acido-alcoholico es del 8%, Io cual muestra que estos microgranulos LP son resistentes al alcohol.
Ejemplo 8: Microgranulos de Tolterodina de liberacion prolongada resistentes al alcohol (ejemplo de referenda)
a) Preparacion de Ios microgranulos de tartrato de Tolterodina de liberacion prolongada
Los nucleos neutros utilizados son unas esferas de celulosa (Celpheres® 507, Asahi Kasei) cuyo tamano es del orden de 500 a 710 pm. El agente aglutinante utilizado es la hipromelosa 606 (Pharmacoat 606, Shin-Etsu).
Composicion
Composicion en peso (g) Composicion centesimal (%)
Celphere® 507
744,0 92,62
Tartrato de Tolterodina
21,0 2,73
Pharmacoat 606
5,0 0,65
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Composicion
Composicion en peso (g) Composicion centesimal (%)
Agua purificada
1400,0
Total en peso seco
770,0 100,00
Los nucleos neutros son introducidos en un lecho fluidizado (GPCG1, Glatt) equipado con un Wurster. La suspension de montaje es pulverizada en el fondo con una boquilla de 1,2 mm de diametro.
Se realiza un tamizado con unas rejillas de abertura de mallas 500 y 900 pm despues del montaje con el fin de eliminar respectivamente los finos y los dobles.
La suspension de recubrimiento se realiza a partir de una preparacion comercial de Surelease® (Colorcon). Se trata de una dispersion acuosa al 25% de etilcelulosa lista para su uso, pre-plastificada con unos trigliceridos de cadenas medianas, que comprende unos estabilizantes y co-estabilizantes (acido oleico, solucion acuosa de hidroxido de amonio) y eventualmente un anti-adherente ^lice coloidal). La suspension de recubrimiento es pulverizada sobre los microgranulos montados con la Tolterodina. Las cantidades de materias utilizadas para la etapa de recubrimiento son las siguientes:
Composicion
Composicion en peso (g) Composicion centesimal (%)
Neutros montados con Tolterodina
390,0 73,00
Surelease®
480,84
(peso seco)
(120,21) 22,5
Pharmacoat® 606
24,04 4,50
Agua purificada
480,84 n/a
Total peso seco
534,25 100,00
El lecho fluidizado (GPCG1, Glatt) es equipado con un Wurster. La pulverizacion se efectua en el fondo con una boquilla de 1,2 mm de diametro. Se realiza un tamizado con unas rejillas de abertura de mallas 500 pm y 1000 pm despues del recubrimiento con el fin de eliminar respectivamente los finos y los dobles.
Se realiza una maduracion de la pelfcula de recubrimiento en horno durante 4 ha 55°C.
Las composiciones cualitativa y cuantitativa de los microgranulos de Tolterodina se resumen en la tabla siguiente.
Composicion relativa (%)
Celphere® 507
70,53
Tartrato de Tolterodina
2,00
Pharmacoat® 606
4,97
Surelease® (peso seco)
22,5
Total
100,00
b) Dosificacion y disolucion de los microgranulos
Los ensayos de liberacion in vitro del principio activo se realizan en un aparato de disolucion equipado con canastas (Farmacopea Europea).
Las muestras son sometidas a una agitacion constante en unos matraces que contienen cada uno 900 ml de medio de disolucion, y la temperatura se mantiene constante a 37°C (±0,5°C). Los medios de disolucion utilizados estan compuestos o bien por un medio con pH 6,8 o bien por una mezcla de HCI 0,1 N/Etanol absoluto con una concentracion en etanol absoluto igual al 20% (v/v). La velocidad de rotacion de las canastas se fija a 100 rpm.
Se realizan unas extracciones de muestras en las primeras cuatro horas de disolucion en cada uno de los 6 matraces del aparato. Para cada lote, la prueba se realiza en 3 matraces, con 3 extracciones de muestras de ensayo de microgranulos equivalentes cada una a 4 mg de PA.
Los perfiles de disolucion obtenidos en el medio con pH 6,8 y la mezcla HCI 0,1 N/Etanol absoluto concentrado al 20% (v/v) en etanol absoluto para estos microgranulos se presentan en la figura 12.
La variacion de los porcentajes de Tolterodina liberada al cabo de 2 h en un medio acuoso y en el medio hidro- alcoholico es del -7,7%, que indica que este sistema es resistente a la presencia de alcohol en el medio de disolucion.

Claims (7)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    reivindicaciones
    1. Forma farmaceutica oral a base de microgranulos de liberacion prolongada de por Io menos un principio activo, que comprende
    - un soporte neutro que es insoluble en agua o en una solucion alcoholica, que comprende
    - por Io menos una primera capa de montaje que comprende por Io menos un principio activo y eventualmente un agente aglutinante farmaceuticamente aceptable; comprendiendo el conjunto
    - por Io menos un recubrimiento a base de por Io menos un polfmero hidrofobo.
    para su utilizacion en un procedimiento terapeutico para evitar o limitar una descarga inmediata del principio activo inducida por el consumo de alcohol, estando dicha forma farmaceutica caracterizada por que el soporte neutro hecho insoluble se obtiene recubriendo un soporte neutro con uno o varios excipientes de naturaleza hidrofoba y seleccionados de entre Ios derivados de la celulosa, y por que dicha forma farmaceutica comprende por Io menos un plastificante en el recubrimiento.
  2. 2. Forma farmaceutica para su utilizacion segun la reivindicacion 1, caracterizada por que el porcentaje de activo liberado al cabo de 2 h en un medio acido-alcoholico HCI 0,1 N que contiene alcohol y preferentemente una cantidad de etanol comprendida entre 4% y 30%, no es superior en mas de 15 puntos comparado con el liberado en un medio acido HCI 0,1 N.
  3. 3. Forma farmaceutica para su utilizacion segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, caracterizada por que el agente aglutinante farmaceuticamente aceptable se selecciona de entre el grupo constituido por Ios derivados de la celulosa tales como el HPMC, Ios derivados de la polivinilpirrolidona, y asimismo Ios derivados del polietilenglicol, y sus mezclas.
  4. 4. Forma farmaceutica para su utilizacion segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada por que dicha forma farmaceutica comprende por Io menos un agente tensioactivo en la capa de montaje.
  5. 5. Forma farmaceutica para su utilizacion segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada por que el polfmero hidrofobo del recubrimiento se selecciona de entre el grupo constituido por: Ios derivados no hidrosolubles de la celulosa, Ios derivados de (co)polfmeros (met)acnlicos, Ios derivados de acetato de polivinilo y sus mezclas.
  6. 6. Forma farmaceutica para su utilizacion segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada por que la tasa de recubrimiento esta comprendida entre el 0,1% al 50% p/p, preferentemente del 2% al 30% p/p, y, mas preferentemente aun, del 5% al 30%.
  7. 7. Forma farmaceutica para su utilizacion segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada por que el principio activo se selecciona de entre las hormonas o sus derivados, Ios principios activos que actuan sobre el sistema nervioso central, Ios principios activos que actuan sobre el sistema cardiovascular, Ios antibioticos, Ios antivirales y Ios analgesicos.
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