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ES2654362T3 - Furopiridinas como inhibidores de bromodominio - Google Patents

Furopiridinas como inhibidores de bromodominio Download PDF

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Publication number
ES2654362T3
ES2654362T3 ES14709932.9T ES14709932T ES2654362T3 ES 2654362 T3 ES2654362 T3 ES 2654362T3 ES 14709932 T ES14709932 T ES 14709932T ES 2654362 T3 ES2654362 T3 ES 2654362T3
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ES
Spain
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methyl
mmol
pyridin
formula
methylsulfonyl
Prior art date
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Active
Application number
ES14709932.9T
Other languages
English (en)
Inventor
Dominique AMANS
Paul Bamborough
Michael David Barker
Rino Antonio Bit
John Alexander Brown
Matthew Campbell
Neil Stuart Garton
Matthew J Lindon
Tracy Jane SHIPLEY
Natalie Hope THEODOULOU
Christopher Roland Wellaway
Susan Marie Westaway
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
GlaxoSmithKline Intellectual Property No 2 Ltd
Original Assignee
GlaxoSmithKline Intellectual Property No 2 Ltd
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Publication date
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I): **(Ver fórmula)** en la que: V es N o C-R2 W es N o C-R8; X es N, CH o C(CH3); Y es N o C-R5; Z es N o C-R15; Q es N o CH; R1 es alquilo C1-4 o alquilo C1-4 deuterado; R2, cuando está presente, es H, OH, alquilo C1-4, halo, -CF3, -NH2, -Oalquilo C1-4, -NHC(O)H, -NHC(O)alquilo C1- 4, -N(CH3)C(O)alquilo C1-4, -NHC(O)NH2, -NHC(O)alquilen C1-4NH2, -N(CH3)C(O)NH2, -N(CH3)C(O)alquilen C1- 4NH2, -NHalquilen C2-4OCH3, -N(CH3)alquilen C2-4OCH3, -Oalquilen C2-4OCH3, -Oalquilen C2-4OH o R2 es un grupo seleccionado entre -G-CH2CH(R3)(R4), -G-CH(R3)(R4) y -G-R3 en los que G es NH, N(CH3), O, C(O)NH o NHC(O); R3 es fenilo, piridinilo, cicloalquilo C3-7 o un heterociclo opcionalmente sustituido con >=O; y R4 es H o alquilo C1-4; R5, cuando está presente, es H, alquilo C1-4, halo, -CF3, CN, OH, -Oalquilo C1-4, -CH2NH2, -OCF3, -SO2CH3, - C(O)NHalquilo C1-4 o -CO2H;

Description

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Los compuestos de fórmula (I) o sales de los mismos pueden fabricarse mediante una variedad de procedimientos, que incluyen química convencional. Los procedimientos sintéticos generales ilustrativos se exponen a continuación y después los compuestos específicos de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables se preparan en los Ejemplos.
Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse como se describe en uno cualquiera de los Esquemas 1 a 6 a continuación:
imagen13
Esquema 1
en la que R1, R6, V, W, X, Y y Z son como se define para un compuesto de fórmula (I); y R se selecciona entre 10 B(OH)2, -BF3K y
imagen14
Si R6 es -NR11R12 y R12 es alquilen C1-4NHR13, R12 se protege por un grupo protector adecuado, tal como BOC, FMOC o bencilo, que se retira en la Etapa 5 de la síntesis. H-R6 es un compuesto de fórmula (IVa) o un compuesto de fórmula (IVb)
imagen15
en la que m, n, R7, R9, R10, R11, R12 y E son como se definen para un compuesto de fórmula (I). En una realización V es C-R2, en el que R2 es como se define para un compuesto de fórmula (I). Con respecto de las etapas mostradas en el Esquema 1 pueden utilizarse las siguientes condiciones de reacción. La Etapa 1 puede realizarse tratando con un agente de brominación adecuado, tal como n-bromosuccinimida o Br2,
14
imagen16
imagen17
Pd(OAc)2 o Pd(PPh3)4, un ligando de fosfina adecuado si se requiere, tal como PPh3 o P(2-furilo)3, yoduro de cobre, una base adecuada, tal como trietilamina, Cs2CO3 o K2CO3, en un disolvente adecuado, tal como ACN, tolueno, THF, DMF, NMP o 1,4-dioxano, a una temperatura adecuada, tal como 80 ºC, para un periodo adecuado, tal como 4 días, o a una temperatura adecuada, tal como 120 ºC, para un periodo adecuado, tal como 6 horas en un
5 microondas.
La Etapa 6a puede realizarse con un ácido adecuado, tal como HCl en 1, 4-dioxano o TFA en DCM, a una temperatura adecuada, tal como temperatura ambiente, para un periodo adecuado, por ejemplo 1 hora.
La Etapa 6b (en la que el grupo protector es FMOC) puede realizarse con una solución de piperidina, a una temperatura adecuada, tal como temperatura ambiente, para un periodo adecuado, por ejemplo 1 hora.
10 La Etapa 6c (en la que el grupo protector es bencilo) puede realizarse por hidrogenación en presencia de Pd/C and H2 en un disolvente adecuado, tal como metanol, etanol o agua, a una temperatura adecuada, tal como 21 ºC, para un periodo de, por ejemplo, 16 horas.
imagen18
Esquema 3
15 en la que R1, R6, V, W, X, Y y Z son como se define para un compuesto de fórmula (I); y R se selecciona entre B(OH)2, -BF3K y
imagen19
Si R6 es -NR11R12 y R12 es alquilen C1-4NHR13, R12 se protege por un grupo protector adecuado, tal como BOC, FMOC o bencilo, que se retira en la Etapa 5 de la síntesis. H-R6 es un compuesto de fórmula (IVa) o un compuesto 20 de fórmula (IVb)
imagen20
en la que m, n, R7, R9, R10, R11, R12 y E son como se definen para un compuesto de fórmula (I).
17
En una realización V es C-R2, en el que R2 es como se define para un compuesto de fórmula (I).
Con respecto de las etapas mostradas en el Esquema 3 pueden utilizarse las siguientes condiciones de reacción.
La Etapa 1 puede realizarse tratando con un agente de acoplamiento adecuado, tal como HOBt, HOAt o HATU en presencia de una base adecuada, por ejemplo Et3N o DIPEA, en un disolvente adecuado, tal como THF o DMF, a 5 una temperatura adecuada, tal como temperatura ambiente, para un periodo de, por ejemplo 16 horas.
La Etapa 2 puede realizarse en presencia de una base adecuada, por ejemplo Cs2CO3, K2CO3 o NaH en un disolvente adecuado, tal como THF o DMF, a una temperatura adecuada, tal como temperatura ambiente, para un periodo de, por ejemplo 16 horas.
La Etapa 3 puede realizarse con un catalizador de paladio adecuado, tal como Pd(OAc)2, PdCl2(PPh3)2, Pd2(dba)3,
10 PdCl2(dppf) o Pd(PPh3)4, un ligando de fosfina adecuado si se requiere, tal como TPPTS, BrettPhos, DavePhos, Xantphos o BINAP, una base adecuada, tal como DIPEA, NaOtBu, Cs2CO3 o K2CO3, en un disolvente adecuado, tal como CH3CN acuoso, 1,2-DME acuoso, EtOH en tolueno, tolueno, THF o 1,4-dioxano, a una temperatura adecuada, tal como 60 ºC, para un periodo adecuado, tal como durante una noche.
La Etapa 4 puede realizarse con un agente reductor adecuado, tal como complejo borano-THF o LiAIH4 en un
15 disolvente adecuado, tal como THF o Et2O, a una temperatura adecuada, tal como temperatura ambiente, para un periodo adecuado, tal como 16 horas.
La Etapa 5a puede realizarse con un ácido adecuado, tal como HCl en 1, 4-dioxano o TFA en DCM, a una temperatura adecuada, tal como temperatura ambiente, para un periodo adecuado, por ejemplo 1 hora.
La Etapa 5b (en la que el grupo protector es FMOC) puede realizarse con una solución de piperidina, a una 20 temperatura adecuada, tal como temperatura ambiente, para un periodo adecuado, por ejemplo 1 hora.
La Etapa 5c (en la que el grupo protector es bencilo) puede realizarse por hidrogenación en presencia de Pd/C and H2 en un disolvente adecuado, tal como metanol, etanol o agua, a una temperatura adecuada, tal como 21 ºC, para un periodo de, por ejemplo, 16 horas.
imagen21
Esquema 4
en la que R1, R6, V, W, X, Y y Z son como se define para un compuesto de fórmula (I); y R se selecciona entre B(OH)2, -BF3K y
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18
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imagen26
imagen27
en la que R14 y R16 son como se han definido anteriormente; opcionalmente seguido de una etapa de desprotección si se requiere. En una realización V es C-R2, en el que R2 es como se ha definido anteriormente.
En otra realización la invención proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (X) que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XI)
imagen28
en la que R1 es como se ha definido anteriormente, con un compuesto de fórmula (III)
imagen29
en la que V, W, X, Y y Z son como se han definido anteriormente; y R se selecciona entre B(OH)2, BF3K y
imagen30
En una realización V es C-R2, en el que R2 es como se ha definido anteriormente.
En una realización más la invención proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (IX) que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XIV)
15 con un compuesto de fórmula (XV)
imagen31
en la que R14 y R16 son como se han definido anteriormente.
En otra realización la invención proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I) que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XVI)
23
imagen32
con una amina de fórmula (IVa) o formula (IVb)
imagen33
en la que R7, R9, R10, R11, R12, m, n y E son como se han definido anteriormente, y si R12 es alquilen C1-4NHR13 después R12 se protege mediante un grupo protector adecuado, tal como BOC, FMOC, Cbz o bencilo.
En otra realización la invención proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (XVI) que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XX)
imagen34
en la que R6, V, W, X, Y y Z son como se han definido anteriormente; con un compuesto de fórmula (VI) R1I(VI)
10 en el que R1 es como se ha definido anteriormente. En una realización V es C-R2, en el que R2 es como se ha definido anteriormente. En otra realización la invención proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (XX) que
comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XXI)
imagen35
15 en la que V, W, X, Y y Z son como se han definido anteriormente; con una amina de fórmula (IVa) o formula (IVb)
imagen36
en la que R7, R9, R10, R11, R12, m, n y E son como se han definido anteriormente, y si R12 es alquilen C1-4NHR13 después R12 se protege mediante un grupo protector adecuado, tal como BOC, FMOC, Cbz o bencilo. En una realización V es C-R2, en el que R2 es como se ha definido anteriormente
20 En una realización más la invención proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (XXI) que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XIX)
25
imagen37
en la que R1, V, W, X, Y y Z son como se han definido anteriormente, con una amina de fórmula (IVa) o formula (IVb)
imagen38
en la que R7, R9, R10, R11, R12, m, n y E son como se han definido anteriormente, y si R12 es alquilen C1-4NHR13 después R12 se protege mediante un grupo protector adecuado, tal como BOC, FMOC Cbz o bencilo. En una realización V es C-R2 en la que R2 es como se ha definido anteriormente.
En otra realización la invención proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (XXIIa) o (XXII b) que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XXIII)
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en la que R1, V, W, X, Y y Z son como se han definido anteriormente, en condiciones adecuadas para la 10 halogenación. En una realización V es C-R2 en la que R2 es como se ha definido anteriormente.
En otra realización la invención proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (XXIII) que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XXIV)
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en la que R1 es como se ha definido anteriormente, con un compuesto de fórmula (III)
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en la que V, W, X, Y y Z son como se han definido anteriormente y R se selecciona entre B(OH)2, BF3K y
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En una realización V es C-R2 en la que R2 es como se ha definido anteriormente.
En otra realización la invención proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (XXIV) que 20 comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (V)
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deslizantes, lubricantes, agentes edulcorantes, sabores, agentes disgregantes y agentes colorantes adecuados. Los aglutinantes adecuados incluyen almidón, gelatina, azúcares naturales tales como glucosa o beta-lactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas tales como goma arábiga, goma de tragacanto o alginato sódico, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras, y similares. Los lubricantes usados en estas formas de dosificación incluyen oleato sódico, estearato sódico, estearato de magnesio, benzoato sódico, acetato sódico, cloruro sódico y similares. Los agentes disgregantes incluyen almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, goma xantana y similares. Los comprimidos se formulan, por ejemplo, preparando una mezcla de polvo, granulación o trituración, añadiendo un lubricante y un disgregante y prensando en comprimidos. Se preparó una mezcla en polvo mezclando el compuesto, molido adecuadamente, con un diluyente o base como se describe anteriormente, y opcionalmente, con un aglutinante tal como carboximetilcelulosa, un alginato, gelatina, o polivinilpirrolidina, un retardante de solución tal como parafina, un acelerados de resorción tal como una sal cuaternaria y/o agente de absorción tal como bentonita, caolín o fosfato dicálcico. La mezcla en polvo se puede granular por humectación con un aglutinante tal como jarabe, pasta de almidón, mucílago de goma arábiga, o soluciones de materiales celulósicos o poliméricos y forzándola a pasar a través de un tamiz. Como alternativa al granulado, la mezcla de polvo se puede pasar a través de una máquina formadora de comprimidos y el resultado son lingotes formados de manera imperfecta rotos en gránulos. Los gránulos se pueden lubricar para prevenir que se peguen a los moldes formadores de comprimidos por medio de la adición de ácido esteárico, una sal de estearato, talco o aceite mineral. A continuación, la mezcla lubricada se comprime en comprimidos. Los compuestos de fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos también se pueden combinar con un vehículo inerte de flujo libre y comprimir en comprimidos directamente sin pasar por las etapas de granulación o precompresión. Se puede proporcionar un recubrimiento protector transparente u opaco que consiste en un recubrimiento sellante de goma laca, un recubrimiento de azúcar o de material polimérico, y un recubrimiento pulido de cera. Se pueden añadir pigmentos a estos recubrimientos para distinguir diferentes dosificaciones unitarias.
Los fluidos orales tales como una solución, jarabes y elixires se pueden preparar en forma de dosificación unitaria tal que una cantidad dada contiene una cantidad predeterminada del compuesto. Los jarabes se pueden preparar disolviendo el compuesto en una solución acuosa adecuadamente aromatizada, mientras que se prepararon elixires mediante el uso de un vehículo alcohólico no tóxico. Las suspensiones se pueden formular dispersando el compuesto en un vehículo no tóxico. También pueden añadirse solubilizantes y emulsionantes, tales como alcoholes de isoestearilo etoxilados y éteres de polioxietilen sorbitol, conservantes, aditivos aromatizantes tales como aceite de menta o edulcorantes naturales o sacarina u otros edulcorantes artificiales y similares.
Las composiciones para administración oral pueden diseñarse para proporcionar un perfil de liberación modificada para mantener o controlar de otro modo la liberación del agente terapéuticamente activo.
Cuando sea apropiado, las composiciones unitarias de dosificación para la administración oral se pueden microencapsular. La composición puede prepararse para prolongar o mantener la liberación como, por ejemplo, recubriendo o embebiendo el material en forma de partículas en polímeros, cera o similares.
Los compuestos de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables, también se pueden administrar en forma de sistemas de liberación de liposomas, tales como vesículas unilamelares pequeñas, vesículas unilamelares grandes y vesículas multilamelares. Se pueden formar liposomas a partir de una variedad de fosfolípidos, tales como colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas.
Las composiciones farmacéuticas adaptadas para la administración tópica pueden formularse en forma de ungüentos, cremas, suspensiones, emulsiones lociones, polvos, soluciones, pastas, geles, espumas, pulverizadores, aerosoles o aceites. Dichas composiciones farmacéuticas pueden incluir aditivos convencionales que incluyen, pero no se limitan a los mismos, conservantes, disolventes para ayudar a la penetración del fármaco, codisolventes, emolientes, propulsores, agentes modificadores de la viscosidad (agentes gelificantes), tensioactivos y vehículos. En una realización, se proporciona una composición farmacéutica adaptada para administración tópica que comprende entre 0,01-10 %, o entre 0,01-1 % del compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en peso de la composición.
Para tratamientos del ojo o de otros tejidos externos, por ejemplo boca y piel, las composiciones se aplican preferentemente como una pomada tópica, crema, gel, pulverizador o espuma. Cuando se formula en una pomada, el principio activo puede emplearse con una base de pomada parafínica o miscible en agua. Como alternativa, el principio activo se puede formular en una crema con una base de aceite-en-agua o con una base de agua en aceite.
Las composiciones farmacéuticas adaptadas para administraciones tópicas para el ojo incluyen gotas oculares en las que el ingrediente activo se disuelve o suspende en un vehículo adecuado, especialmente un disolvente acuoso. Las composiciones que se administrarán al ojo tendrán un pH y una osmolalidad oftálmicamente compatibles. Se pueden incluir uno o más agentes de ajuste del pH y/o agentes tampón oftálmicamente aceptables en una composición de la invención, que incluyen ácidos tales como ácidos acético, bórico, cítrico, láctico, fosfórico y clorhídrico; bases tales como hidróxido de sodio, fosfato de sodio, borato de sodio, citrato de sodio, acetato de sodio y lactato de sodio; y tampones tales como citrato/dextrosa, bicarbonato de sodio y cloruro de amonio. Dichos ácidos, bases y tampones se pueden incluir en una cantidad requerida para mantener el pH de la composición en un intervalo oftalmológicamente aceptable. Se pueden incluir una o más sales oftálmicamente aceptables en la
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Los disolventes empleados fueron:
A = Solución de ácido fórmico al 0,1 % v/v en agua
B = Solución de ácido fórmico al 0,1 % v/v en acetonitrilo El gradiente empleado fue:
Tiempo (min)
Caudal ( ml/min) %A %B
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1 0 100
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5 La detección UV fue una señal sumada de una longitud de onda de 210 nm a 350 nm.
Condiciones EM
EM : Waters ZQ Modo de ionización : Electropulverizador positivo y negativo de exploración
alternativa Intervalo de barrido : 100 a 1000 AMU Tiempo de barrido : 0,27 s
Retraso entre barridos : 0,10 s
Procedimiento Fórmico (ejecución de 2,5 minutos)
El análisis CLEM se realizó en una columna Agilent 1200-6110 CLEM, Halo-C18 (4,6 mm x 50 mm, 2,7 µm diámetro de empaquetamiento) a 40 ºC.
10 Los disolventes empleados fueron: A = Solución de ácido fórmico al 0,05 % v/v en agua B = Solución de ácido fórmico al 0,05 % v/v en acetonitrilo
El gradiente empleado fue: tiempo total es 2,5 min
Tiempo (min)
Caudal ( ml/min) %A %B
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La detección UV fue una señal sumada de una longitud de onda de 214 nm a 254 nm. Condiciones EM
EMAgilent Modo de ionización Flujo de gas de secado (l/min) Presión del nebulizador (psig) Temperatura de gas de secado (ºC) Voltaje capilar (v)
: 1200-6120 CLEM : IEN positiva y negativa Intervalo de barrido 100 a 1000 AMU : 12 : 35 : 350 : 3000
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Procedimiento de alto pH
Condiciones CL
El análisis UPLC se realizó en una columna Acquity UPLC BEH C18 (50 mm x 2,1 mm, d.i. 1,7µm diámetro de empaquetamiento) a 40 ºC.
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Los disolventes empleados fueron: A = hidrogenocarbonato de amonio 10 mM en agua ajustada a pH 10 con una solución de amoniaco B = acetonitrilo El gradiente empleado fue:
Tiempo (min)
Caudal ( ml/min) %A %B
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1 3 97
1,9
1 3 97
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1 0 100
La detección UV fue una señal sumada de una longitud de onda de 210 nm a 350 nm.
Condiciones EM
EM : Waters ZQ Modo de ionización : Electropulverizador positivo y negativo de exploración alternativa Intervalo de : 100 a 1000 AMU barrido
Tiempo de barrido : 0,27 s Retraso entre barridos : 0,10 s
RMN
El espectro se ejecutó en una máquina de RMN a 400 o 600 MHz a 302 K o para los espectros de TV a 392-393 K.
Intermedio 1: 7-bromo-4-oxo-4,5-dihidrofuro[3,2-c]piridin-2-carbaldehído
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Se añadió N-bromosuccinimida (3,93 g, 22,07 mmol) en porciones a una suspensión en agitación de 4-oxo-4,5dihidrofuro[3,2-c]piridin-2-carbaldehído (3,0 g, 18,4 mmol) en tetrahidrofurano seco (50 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. El disolvente se evaporó y el residuo se trituró con éter dietílico. El sólido se retiró por filtración, se lavó con éter dietílico y se secó para dar 7-bromo-4-oxo-4,5-dihidrofuro[3,2-c]piridin-2carbaldehído (3,96 g, 16,36 mmol, rendimiento del 89 %) en forma de un sólido de color pardo. CLEM (2 min, Fórmico): Tr = 0,57 min, MH+ 242/244
Intermedio 2: 7-bromo-5-metil-4-oxo-4,5-dihidrofuro[3,2-c]piridin-2-carbaldehído
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Se añadió yodometano (4,63 g, 2,04 ml, 32,6 mmol) a una suspensión en agitación de 7-bromo-4-oxo-4,5dihidrofuro[3,2-c]piridin-2-carbaldehído (para una preparación, véase el Intermedio 1, 3,95 g, 16,32 mmol) y carbonato de cesio (15,95 g, 49,0 mmol) en tetrahidrofurano seco (100 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió una porción adicional de yodometano (4,63 g, 2,04 ml, 32,6 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante unas 4 horas adicionales. El disolvente se evaporó. El residuo se suspendió en agua (100 ml) y se agitó durante 30 minutos. El sólido se retiró por filtración, se lavó vigorosamente con agua y se secó para dar 7-bromo-5-metil-4-oxo-4,5-dihidrofuro[3,2-c]piridin-2-carbaldehído (4,00 g, 15,62 mmol, rendimiento del 96 %) en forma de un sólido de color amarillo. CLEM (2 min, Fórmico): Tr = 0,63 min, MH+ 256/258
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Intermedio 4b: clorhidrato de (R)-3-metil-1-(metilsulfonil)piperazina
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Se recogió 2-metil-4-(metilsulfonil)piperazin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo (para una preparación, véase el Intermedio 4a, 58,506 g, 210 mmol) en DCM y se enfrió en un baño de hielo. Se añadió HCl (400 ml, 1600 mmol) y la reacción se dejó calentar y agitar a temperatura ambiente durante el fin de semana. Se formó un precipitado espeso. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se destiló azeotrópicamente con Et2O para dar (R)3-metil-1-(metilsulfonil)piperazina, clorhidrato (49,835 g) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ-ppm 9,18 (s a, 2H), 3,63 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 3,08 (m, 2H), 3,00 (s, 3H), 2,87 (m, 1H), 1,26 (d, 3H).
Intermedio 5: (R)-7-bromo-5-metil-2-((2-metil-4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)metil)furo[3,2-c]piridin-4(5H)-ona
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Se añadió (R)-3-metil-1-(metilsulfonil)piperazina (para una preparación, véase el Intermedio 4, 522 mg, 2,93 mmol) a una suspensión de 7-bromo-5-metil-4-oxo-4,5-dihidrofuro[3,2-c]piridin-2-carbaldehído (para una preparación, véase el Intermedio 2, 500 mg, 1,953 mmol) en metanol (18 ml) y ácido acético (2 ml) y se agitó durante 15 min a temperatura ambiente. Se añadió un complejo 2-Picolina borano (1,592 g, 14,88 mmol) y la mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante una noche. Se añadieron porciones adicionales de complejo 2-picolina borano (104 mg, 0,977 mmol) y (R)-3-metil-1-(metilsulfonil)piperazina (70 mg 0,393 mmol) y la reacción se agitó durante 2 días. El disolvente se evaporó y se añadió bicarbonato sódico (20 ml). La capa acuosa se extrajo con DCM (3 x 15 ml), se filtró a través de una frita hidrófoba y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de MeOH al 2-4 % en DCM. Las fracciones apropiadas se concentraron al vacío para dar (R)-7-bromo-5-metil-2-((2-metil-4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)metil)furo[3,2-c]piridin-4(5H)-ona (416 mg, 0,994 mmol, rendimiento del 50,9 %) en forma de un sólido de color blanco. CLEM (2 min, Fórmico): Tr = 0,53 min, MH+ 418/420
Preparación alternativa
Se suspendieron 7-bromo-5-metil-4-oxo-4,5-dihidrofuro[3,2-c]piridin-2-carbaldehído (para una preparación, véase el Intermedio 2, 45 g, 176 mmol) y (R)-3-metil-1-(metilsulfonil)piperazina, clorhidrato (para una preparación, véase el Intermedio 4b, 71,7 g, 334 mmol) en 2-MeTHF (2192 ml) en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió Et3N (61,2 ml, 439 mmol) y la mezcla se agitó durante 10 min. Se añadió en porciones triacetoxiborohidruro sódico (74,5 g, 351 mmol) durante ~ 10 min y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. Después de 2 h la reacción se concentró al vacío. El residuo se inactivó cuidadosamente con NaHCO3 sat. (1000 ml) y después se extrajo con DCM (2 x 1000 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío para producir un sólido de color naranja. Este se combinó con un lote de producto en bruto a partir de una reacción a escala de 5 g para la purificación. Un intento de aumentar el producto combinado en un mínimo de DCM falló porque había material insoluble, por lo que se filtró la mezcla. El filtrado se concentró a -200 ml de DCM que se cargó sobre un cartucho SNAP de 1500 g y eluyó NH3 2 M al 0 % en metanol en DCM para 1,6 CV, después NH3 2 M al 0-5 % en metanol sobre 10,6 CV, después se mantuvo al 5 % para 3 CV; percepción umbral 15mA; fracciones de 400 ml. Las fracciones apropiadas se concentraron al vacío para dar un sólido de color crema. Las fracciones mezcladas se combinaron y se concentraron al vacío, después se volvieron a someter a una columna de 340 g cartucho SNAP y las mismas condiciones; fracciones de 51 ml. Las fracciones apropiadas se concentraron al vacío para dar un sólido de color crema. Los dos lotes se combinaron en el mínimo de DCM y se concentraron al vacío para dar (R)-7-bromo5-metil-2-((2-metil-4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)metil)furo[3,2-c]piridin-4(5H)-ona (64,055 g)) en forma de un sólido de color crema. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ-ppm 7,37 (1H, s), 6,88 (1H, s), 3,92 (2H, AB d), 3,63 (3H, s), 3,53 (2H, m), 2,97 (2H, m), 2,78 (3H, s), 2,64 (3H, m), 1,26 (3H, d). CLEM (2 min, pH alto): Tr = 0,77 min, MH+ 418/420.
Intermedio 5a: (R)-5-metil-2-((2-metil-4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)metil)-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)furo[3,2-c]piridin-4(5H)-ona
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Una solución de (R)-7-bromo-5-metil-2-((2-metil-4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)metil)furo[3,2-c]piridin-4(5H)-ona (para una preparación, véase el Intermedio 5, 30 g, 71,7 mmol) en 1,4-dioxano (100 ml) se trató con trietilamina (60,1 ml, 430 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (62,4 ml, 430 mmol), después Pd(PPh3)4 (8,29 g, 7,17 mmol) y la mezcla se lavó abundantemente con nitrógeno, después se calentó a 100 ºC durante 18 h
La mezcla se enfrió en un baño de hielo y se inactivó con i-PrOH (30 ml), que se añadió muy cuidadosamente, gota a gota, debido a la efervescencia vigorosa durante la adición. La suspensión resultante se transfirió a un matraz de fondo redondo y se evaporó. Se añadió i-PrOH (100 ml), dando una solución de color pardo transparente, que al agitarse durante 30 min, dio un precipitado denso de color beis. Este se recogió por filtración y se lavó con isopropanol (30 ml), después se secó en el horno de vacío para dar el producto, se suspendió en i-PrOH (100 ml) y se agitó durante 30 min, después se filtró y el sólido se lavó con i-PrOH para dar (R)-5-metil-2-((2-metil-4(metilsulfonil)piperazin-1-il)metil)-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)furo[3,2-c]piridin-4(5H)-ona (32 g, 68,8 mmol, rendimiento del 96 %) en forma de un sólido de color gris. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ-ppm 7,67 (1H, s), 6,77 (1H, s), 3,94 (2H, AB d), 3,65 (3H, s), 3,54 (2H, m), 2,95 (2H, m), 2,78 (3H, s), 2,66 (3H, m), 1,38 (12H, s), 1,29 (3H, d). Usado en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Preparación alternativa.
Se burbujeó nitrógeno a través de una mezcla de (R)-7-bromo-5-metil-2-((2-metil-4-(metilsulfonil)piperazin-1il)metil)furo[3,2-c]piridin-4(5H)-ona (para una preparación, véase el Intermedio 5, 230 mg, 0,550 mmol), trietilamina (0,307 ml, 2,199 mmol) y PEPPSI-IPr (37,5 mg, 0,055 mmol) en 1,4-dioxano (3 ml) durante 2 min. Se añadió gota a gota 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (0,479 ml, 3,30 mmol) y se burbujeó nitrógeno a través de la solución que después se calentó a 100 ºC durante 3 h en el microondas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se filtró a través de Celite, después se concentró al vacío para dejar un semisólido de color amarillo (522 mg, 234 %). La CLEM mostró la presencia de (R)-5-metil-2-((2-metil-4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)metil)-7-(4,4,5,5-tetrametil1,3,2-dioxaborolan-2-il)furo[3,2-c]piridin-4(5H)-ona (4 %), Tr = 0,70 min, MH+ 466; ácido (R)-(5-metil-2-((2-metil-4(metilsulfonil)piperazin-1-il)metil)-4-oxo-4,5-dihidrofuro[3,2-c]piridin-7-il)borónico (36 %), Tr = 0,38 min, MH+ 384; y (R)-5-metil-2-((2-metil-4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)metil)furo[3,2-c]piridin-4(5H)-ona (50 %), Tr = 0,40 min, MH+ 340. Se supone que la conversión a los intermedios deseados es del 40 % (ácido borónico al 36 % + éster boronato al 4 %). El rendimiento máximo teórico de 223 mg, por lo tanto, el material usado en bruto en la siguiente etapa suponiendo el 17% de pureza en p/p.
Intermedio 6: (2-(((7-bromo-5-metil-4-oxo-4,5-dihidrofuro[3,2-c]piridin-2-il)metil)amino)etil)carbamato de tercbutilo
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Se añadió clorhidrato de (2-aminoetil)carbamato de terc-butilo (115 mg, 0,586 mmol) a una solución de 7-bromo-5metil-4-oxo-4,5-dihidrofuro[3,2-c]piridin-2-carbaldehído (para una preparación, véase el Intermedio 2, 100 mg, 0,391 mmol) en MeOH (7 ml) y ácido acético (0,778 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos, después se añadió complejo 2-picolina borano (46,4 mg, 0,434 mmol) y la mezcla se agitó durante 2 horas. El disolvente se evaporó y se añadió una solución saturada de bicarbonato sódico (15 ml). La mezcla se extrajo con DCM (3 x 15 ml) y los extractos orgánicos combinados se secaron y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de MeOH al 0-5 %/DCM para dar (2-(((7-bromo-5-metil4-oxo-4,5-dihidrofuro[3,2-c]piridin-2-il)metil)amino)etil)carbamato de terc-butilo (38 mg, 0,095 mmol, rendimiento del 24,31 %). CLEM (2 min, Fórmico): Tr = 0,59 min, MH+ 400/402
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cromatografía sobre gel de sílice usando un gradiente de MeOH al 0-5 %/DCM. Las fracciones apropiadas se combinaron y se evaporaron para dar 4-((7-(3,4-dimetoxifenil)-5-metil-4-oxo-4,5-dihidrofuro[3,2-c]piridin-2-il)metil)1,4-diazepano-1-carboxilato de terc-butilo (50 mg, 0,100 mmol, rendimiento del 85 %) en forma de un aceite de color amarillo. CLEM (2 min, pH alto): Tr = 1,05 min, MH+ 498
Intermedio 13: 7-bromo-2-((3,3-difluoropiperidin-1-il)metil)-5-metilfuro[3,2-c]piridin-4(5H)-ona
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Se disolvieron 7-bromo-5-metil-4-oxo-4,5-dihidrofuro[3,2-c]piridin-2-carbaldehído (para una preparación, véase el Intermedio 2, 200 mg, 0,781 mmol) y 3,3-difluoropiperidina (185 mg, 1,172 mmol) en MeOH (20 ml) y ácido acético (2 ml). Se añadió complejo 2-Picolina borano (92 mg, 0,859 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 h. La mezcla de reacción se evaporó al vacío. Se añadió solución saturada de bicarbonato sódico (35 ml) y la mezcla se extrajo con DCM (3 x 35 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando un gradiente de MeOH al 0-5 %/DCM. Las fracciones apropiadas se combinaron y se evaporaron para dar 7-bromo2-((3,3-difluoropiperidin-1-il)metil)-5-metilfuro[3,2-c]piridin-4(5H)-ona (150 mg, 53 %) en forma de un polvo de color blanco. CLEM (2 min, pH alto): Tr = 0,94 min, MH+ 361/363
Intermedio 14: 7-bromo-5-metil-2-((3-metilmorfolino)metil)furo[3,2-c]piridin-4(5H)-ona
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Se añadió 3-metilmorfolina (79 mg, 89 µl, 0,78 mmol) a una solución en agitación de 7-bromo-5-metil-4-oxo-4,5dihidrofuro[3,2-c]piridin-2-carbaldehído (para una preparación, véase el Intermedio 2, 100 mg, 0,39 mmol) en MeOH (5 ml) y ácido acético (0,5 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se añadió complejo 2-Picolino borano (125 mg, 1,17 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El disolvente se evaporó. Se añadió solución saturada de bicarbonato sódico (10 ml) al residuo. La mezcla se extrajo con DCM (3x10 ml). Los extractos combinados se secaron y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con MeOH al 0-2 %/DCM. El producto se disolvió en MeOH y se cargó en una columna SCX. Este se eluyó con MeOH seguido de amoniaco 2 M en MeOH. El amoniaco en la fracción de MeOH se evaporó para dar 7-bromo-5-metil-2-((3-metilmorfolino)metil)furo[3,2-c]piridin-4(5H)-ona (56 mg, 0,164 mmol, rendimiento del 42,0 %) en forma de un aceite de color amarillo. CLEM (2 min, Fórmico): Tr = 0,43 min, MH+ 341/343
Intermedio 15: 7-bromo-2-((3-fluoropiperidin-1-il)metil)-5-metilfuro[3,2-c]piridin-4(5H)-ona
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Se disolvieron 7-bromo-5-metil-4-oxo-4,5-dihidrofuro[3,2-c]piridin-2-carbaldehído (para una preparación, véase el Intermedio 2, 200 mg, 0,781 mmol) y 3-fluoropiperidina (169 mg, 1,172 mmol) en MeOH (20 ml) y ácido acético (2 ml). Se añadió complejo 2-Picolina borano (92 mg, 0,859 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 h. La mezcla de reacción se evaporó al vacío. Se añadió solución saturada de bicarbonato sódico (35 ml) y la mezcla se extrajo con DCM (3 x 35 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando un gradiente de MeOH al 0-5 %/DCM. Las fracciones apropiadas se combinaron y se evaporaron para dar 7-bromo2-((3-fluoropiperidin-1-il)metil)-5-metilfuro[3,2-c]piridin-4(5H)-ona (165 mg, 62 %). CLEM (2 min, pH alto): Tr = 0,89 min, MH+ 343/345
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ml) y agua (20 ml). La capa acuosa se extrajo con DCM (2 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se pasaron a través de una frita hidrófoba y se concentraron a presión reducida. El material en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de EtOAc al 0-100 %/ciclohexano. Las fracciones apropiadas se combinaron y se concentraron a presión reducida para dar 5-yodo-4-metoxi-1-metil-2’-((tetrahidro-2H-piran-4il)metoxi)-[3,4’-bipiridin]-6(1H)-ona (90 mg, 43 %) en forma de un sólido de color blanco. CLEM (2 min, Fórmico): Tr = 0,89 min, MH+ 457
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Una mezcla de 3-clorobut-1-ina (1 g, 11,29 mmol), 1-(metilsulfonil)piperazina (3,71 g, 22,59 mmol), cobre (0,014 g, 0,226 mmol) y cloruro de cobre (1) (0,022 g, 0,226 mmol), en éter dietílico (15 ml) y agua (5 ml) se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 16 h. Se añadieron agua (40 ml) y éter dietílico (40 ml). La capa orgánica se aisló y la capa acuosa se extrajo de nuevo con éter dietílico (2 x 40 ml). Las capas orgánicas combinadas se pasaron a través de una frita hidrófoba y se concentraron a presión reducida. El material en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de EtOAc al 80100 %/ciclohexano. Las fracciones que contenían el producto (como se detectó por inmersión por KMnO4) se combinaron y se concentraron a presión reducida para dar 1-(but-3-in-2-il)-4-(metilsulfonil)piperazina (1,6 g, 66 %) en forma de una goma de color amarillo transparente que se solidificó a un sólido ceroso después de un periodo de reposo. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ-ppm 3,58 (1H, m), 3,21 (1H, d), 3,15-3,09 (4H, m), 2,86 (3H, s), 2,64-2,60 (2H, m), 2,51-2,44 (2H, m), 1,25 (3H, d)
Intermedio 21: 1-(benciloxi)-3-bromobenceno
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Una mezcla de 3-bromofenol (2,60 g, 1,59 ml, 15 mmol), bromuro de bencilo (2,82 g 1,96 ml, 16,5 mmol) y carbonato potásico (2,07 g, 15 mmol) en acetona (25 ml) se calentó a reflujo durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se filtró y el disolvente se evaporó del filtrado. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 0-25 %/hexano. Las fracciones apropiadas se combinaron y se evaporaron. El producto impuro se volvió a purificar por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 0-10 %/hexano para dar 1-(benciloxi)-3-bromobenceno (2,25 g, 8,55 mmol, rendimiento del 57,0 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ-ppm 7,46-7,32 (m, 5H), 7,27-7,22 (m, 2 H), 7,13 (m, 1H), 7,03 (m, 1H), 5,13 (s, 2H)
Intermedio 22: 2-(3-(benciloxi)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano
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Una solución de 1-(benciloxi)-3-bromobenceno (para una preparación, véase el Intermedio 21, 263 mg, 1,0 mmol) en 1,4-dioxano (8 ml) se añadió a una mezcla de bis(pinacolato)diboro (1,27 g, 5,0 mmol), acetato potásico (392 mg, 4,0 mmol) y [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II), (PdCl2(dppf)) (37 mg, 5 % mol). La mezcla de reacción se calentó en un microondas a 110 ºC durante 60 minutos. La mezcla de reacción enfriada se diluyó con acetato de etilo (20 ml) y se filtró a través de Celite. El filtrado se secó y se evaporó para dar 2-(3-(benciloxi)fenil)-4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (310 mg, 1,000 mmol, rendimiento del 100 %). Rendimiento cuantitativo asumido. El material se usó en bruto en la siguiente etapa sin purificación adicional. CLEM (2 min, Fórmico): Tr = 1,42 min, MH+ 311
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Intermedio 30: N-(1-feniletil)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina
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Una solución de 3-bromo-N-(1-feniletil)anilina (para una preparación, véase el Intermedio 29, 276 mg, 1,0 mmol) en 1,4-dioxano (8 ml) se añadió a una mezcla de bis(pinacolato)diboro (1,27 g, 5,0 mmol), acetato potásico (392 mg, 4,0 mmol) y [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II), (PdCl2(dppf)) (37 mg, 5 % mol). La mezcla de reacción se calentó en un microondas a 110 ºC durante 30 minutos. La mezcla de reacción enfriada se diluyó con acetato de etilo (20 ml) y se filtró a través de Celite. El filtrado se secó y se evaporó para dar N-(1-feniletil)-3-(4,4,5,5-tetrametil1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (323 mg, 0,999 mmol, rendimiento del 100 %). Rendimiento cuantitativo asumido. El material se usó en bruto en la siguiente etapa sin purificación adicional. CLEM (2 min, Fórmico): Tr = 1,34 min, MH+ 324 y Tr = 0,76 min, MH+ 242 (masa iónica adicional corresponde al ácido borónico)
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A una suspensión en agitación de ciclopropilmetanol (0,493 ml, 6,24 mmol) en THF (10 ml) en una atmósfera de nitrógeno, se le añadió en porciones hidruro sódico (249 mg, 6,24 mmol). Después de ~ 30 min, se añadió 4-bromo2-cloropiridina (0,346 ml, 3,12 mmol). La reacción se agitó durante 3 días. La mezcla se diluyó con éter dietílico (30 ml) y agua (30 ml). La fase acuosa se extrajo de nuevo con éter dietílico (2 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 ml) y se concentraron al vacío para dar un aceite de color amarillo (685 mg, 96 %, -59 % pureza por CLEM). El material se usó en bruto en la siguiente etapa sin purificación adicional. CLEM (2 min, Fórmico): Tr = 1,21 min, MH+ 228/230
Intermedio 32: 2-(ciclopropilmetoxi)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina
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A una suspensión en agitación de 4-bromo-2-(ciclopropilmetoxi)piridina (para una preparación, véase el Intermedio 31, 679 mg, 2,98 mmol) en 1,4-dioxano (8 ml), se le añadieron 4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-octametil-2,2’-bi(1,3,2dioxaborolano) (1512 mg, 5,95 mmol), acetato potásico (876 mg, 8,93 mmol) y PdCl2(dppf) (218 mg, 0,298 mmol). Esta se cerró herméticamente en un vial de microondas y se calentó a 100 ºC en un microondas durante 60 minutos. La mezcla se disolvió en acetato de etilo y eluyó a través de un cartucho de Celite con acetato de etilo. El disolvente se evaporó a presión reducida para dar 2-(ciclopropilmetoxi)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (2,18 g, 333 %) en forma de una goma de color pardo. El producto se cogió a través de la siguiente etapa sintética en forma de un material en bruto: se supone una conversión del 100 %, por lo tanto, la pureza máxima del material en bruto es del 30 % CLEM (2 min, Fórmico): Tr = 0,61 min, MH+ 194 (masa iónica observada corresponde al ácido borónico)
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Intermedio 63: 7-(3-aminopiridin-4-il)-5-metil-2-((4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)metil)furo[3,2-c]piridin-4(5H)ona
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Se suspendió (4-(5-metil-2-((4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)metil)-4-oxo-4,5-dihidrofuro[3,2-c]piridin-7-il)piridin-3il)carbamato de terc-butilo (para una preparación, véase el Intermedio 62, 74 mg, 0,143 mmol) en DCM (2 ml) y se añadió TFA (2 ml, 26,0 mmol). La solución resultante se agitó a ta durante 30 min. El disolvente se evaporó y el sólido resultante de color amarillo se disolvió en MeOH y eluyó a través de un cartucho de aminopropilo (50 g) con MeOH. Las fracciones se concentraron al vacío para dar 7-(3-aminopiridin-4-il)-5-metil-2-((4-(metilsulfonil)piperazin1-il)metil)furo[3,2-c]piridin-4(5H)-ona (72 mg, 0,138 mmol, rendimiento del 97 %) en forma de un sólido de color amarillo. CLEM (2 min, Fórmico): Tr = 0,33 min, MH+ 418
Intermedio 64: (4-(5-metil-2-((2-metil-4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)metil)-4-oxo-4,5-dihidrofuro[3,2-c]piridin-7il)piridin-3-il)carbamato de (R)-terc-butilo
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Se mezclaron ácido (3-((terc-butoxicarbonil)amino)piridin-4-il)borónico (Peptech) (100 mg, 0,420 mmol), (R)-7bromo-5-metil-2-((2-metil-4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)metil)furo[3,2-c]piridin-4(5H)-ona (para una preparación, véase el Intermedio 5, 176 mg, 0,420 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (24,27 mg, 0,021 mmol) y carbonato sódico acuoso (1,680 ml, 3,36 mmol) en 1,2-DME (3 ml) y se calentó en el microondas durante 2 horas a 120 ºC. La reacción se diluyó con acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (25 g) eluyendo con MeOH al 0-5 % en DCM. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron al vacío para dar (4-(5-metil-2-((2-metil-4(metilsulfonil)piperazin-1-il)metil)-4-oxo-4,5-dihidrofuro[3,2-c]piridin-7-il)piridin-3-il)carbamato de (R)-terc-butilo (87 mg, 0,164 mmol, rendimiento del 39,0 %) en forma de un sólido de color blanco. CLEM (2 min, Fórmico): Tr = 0,56 min, MH+ 532
Intermedio 65: (R)-7-(3-aminopiridin-4-il)-5-metil-2-((2-metil-4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)metil)furo[3,2c]piridin-4(5H)-ona
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Se suspendió (4-(5-metil-2-((2-metil-4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)metil)-4-oxo-4,5-dihidrofuro[3,2-c]piridin-7-il)piridin3-il)carbamato de (R)-terc-butilo (para una preparación, véase el Intermedio 64, 87 mg, 0,164 mmol) en DCM (2 ml) y se añadió TFA (2 ml, 26,0 mmol). La solución resultante se agitó a ta durante 30 min. El disolvente se evaporó y el sólido resultante de color amarillo se disolvió en MeOH y eluyó a través de un cartucho de aminopropilo (50 g) con MeOH. El disolvente se concentró al vacío para dar (R)-7-(3-aminopiridin-4-il)-5-metil-2-((2-metil-4(metilsulfonil)piperazin-1-il)metil)furo[3,2-c]piridin-4(5H)-ona (81 mg, 0,160 mmol, rendimiento del 97 %) en forma de un sólido de color amarillo. CLEM (2 min, Fórmico): Tr = 0,34 min, MH+ 432.
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A una solución de oxetan-2-ilmetanol (0,370 ml, 4,54 mmol, ex.TCl) en DCM (15 ml) a 0 ºC, se le añadieron trietilamina (1,898 ml, 13,62 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (0,387 ml, 4,99 mmol). La mezcla se agitó a 0 ºC durante 1 h. La mezcla se diluyó con agua (20 ml) y se repartió con DCM (20 ml). La fase acuosa se volvió a extraer con DCM (3 x 20 ml). La fase orgánica se secó usando una frita hidrófoba y se concentró al vacío para dar un aceite de color amarillo (572 mg, 76 %) que se usó en bruto en la siguiente etapa.
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A una suspensión en agitación de 4-bromopiridin-3-ol (300 mg, 1,724 mmol) en DMF (11 ml) se le añadió hidruro sódico (83 mg, 60 % p/p, 2,069 mmol). Esta se enfrió a 0 ºC y se dejó agitar durante 30 min después de añadirse metanosulfonato de oxetan-2-ilmetilo en bruto (para una preparación, véase el Intermedio 66, 344 mg, 2,069 mmol) y de nuevo, la mezcla se dejó agitar durante 4 h. Todo el material de partida permaneció así hasta que se añadió hidruro sódico adicional (60 %) (83 mg, 2,069 mmol) y la mezcla se enfrió a 0 ºC durante 30 min antes de la adición, además, de metanosulfonato de oxetan-2-ilmetilo en bruto (228 mg). La reacción se dejó en agitación durante una noche, después se calentó a 60 ºC y se agitó durante una noche. La mezcla se diluyó con EtOAc (20 ml) y se repartió con agua (20 ml). Se separaron dos fases y la fase acuosa se volvió a extraer con EtOAc (3 x 20 ml). La fase orgánica se secó usando una frita hidrófoba y se concentró al vacío para dar un líquido de color amarillo. Este se diluyó con una solución al 10 % de LiCl y se repartió con EtOAc (20 ml). Se separaron dos fases y la fase acuosa se volvió a extraer con EtOAc (3 x 20 ml). La fase orgánica se secó usando una frita hidrófoba y se concentró al vacío para dar 4-bromo-3-(oxetan-2-ilmetoxi)piridina en forma de un aceite de color amarillo (708 mg, 168 %). CLEM (2 min, Fórmico): Tr = 0,60 min, MH+ 244/246. Pureza estimada al 59,5 % y el material se usó en bruto en la siguiente etapa.
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Se recogió 4-bromopiridin-3-ol (36,9 g, 212 mmol) en DMF (667 ml) en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió carbonato de cesio (189 g, 579 mmol) en una porción y la mezcla se agitó durante 10 min. Se añadió 3nitrobencenosulfonato de (R)-oxiran-2-ilmetilo (50 g, 193 mmol) sobre -10 min y la reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se enfrió en un baño de hielo y se añadió lentamente agua (1000 ml) (exotérmica). La solución se extrajo con EtOAc (2 x 500 ml). La capa acuosa se diluyó con salmuera (1000 ml) y después se volvió a extraer con EtOAc (2 x 1000 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (2 x 2000 ml) y LiCl al 5 % (2000 ml) y después se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío para dar (R)-4bromo-3-(oxiran-2-ilmetoxi)piridina (39,4 g) en forma de un aceite de color naranja. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ-ppm 8,27 (1H, s), 8,10 (1H, d), 7,52 (1H, d),4,44 (1H, dd) 4,15 (1H, dd), 3,43 (1H, m), 2,95 (1H, m), 2,87 (1H, dd). CLEM (2 min, Fórmico): Tr = 0,60 min, MH+ 230/232. El aceite se recogió inmediatamente en tBuOH (100 ml) para su uso en la siguiente reacción.
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Se recogió terc-butóxido potásico (26,2 g, 234 mmol) en tBuOH (450 ml) en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió yoduro de trimetilsulfoxonio (34,3 g, 156 mmol) en una porción y la mezcla de reacción se calentó a 80 ºC durante 10 min, después se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió (R)-4-bromo-3-(oxiran-2-ilmetoxi)piridina (para una
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mmol) y cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (57,9 mg, 0,082 mmol) en agua (1,5 ml) y 1,2-DME (4,5 ml) se calentó en un microondas a 120 ºC durante 20 minutos. La mezcla de reacción enfriada se diluyó con acetato de etilo y la solución se secó sobre MgSO4 y se evaporó. El residuo se purificó a través MDAP para dar (R)-N-(4-(5metil-2-((2-metil-4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)metil)-4-oxo-4,5-dihidrofuro[3,2-c]piridin-7-il)piridin-2-il)acetamida (96 mg, 25 %) en forma de un aceite viscoso de color amarillo claro. CLEM (2 min, Fórmico): Tr = 0,46 min, MH+ 474
Ejemplo 3: 7-(3-(benciloxi)fenil)-5-metil-2-((4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)metil)furo[3,2-c]piridin-4(5H)-ona
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Una mezcla de carbonato potásico (273 mg, 1,979 mmol), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (13,33 mg, 0,019 mmol), 7-bromo-5-metil-2-((4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)metil)furo[3,2-c]piridin-4(5H)-ona (para una preparación, véase el Intermedio 3, 160 mg, 0,396 mmol), 2-(3-(benciloxi)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (para una preparación, véase el Intermedio 22, 310 mg, 0,999 mmol) en EtOH (2 ml) y tolueno (2 ml) se calentó en el microondas a 80 ºC durante 20 min. La mezcla de reacción enfriada se diluyó en 10 ml de acetato de etilo y se evaporó. El residuo se diluyó con acetato de etilo (20 ml) y se lavó con agua (20 ml). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 20 ml), se secó y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en MeOH, se cargó en una columna SCX de 20 g y eluyó con MeOH seguido de amoniaco metanólico 2M. Las fracciones básicas se concentraron al vacío para dar 7-(3-(benciloxi)fenil)5-metil-2-((4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)metil)furo[3,2-c]piridin-4(5H)-ona (15 mg, 7 %) en forma de una goma de color negro. CLEM (2 min, pH alto): Tr = 1,10 min, MH+ 508,
Ejemplo 4: 7-(3-(bencilamino)fenil)-5-metil-2-((4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)metil)furo[3,2-c]piridin-4(5H)-ona
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Una mezcla de 7-bromo-5-metil-2-((4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)metil)furo[3,2-c]piridin-4(5H)-ona (para una preparación, véase el Intermedio 3, 85,2 mg, 0,211 mmol), N-bencil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2il)anilina (para una preparación, véase el Intermedio 24, 102,1 mg, 0,330 mmol), carbonato potásico (146,7 mg, 1,061 mmol), transdicloro(trifenilfosfina)paladio (II) (7,7 mg, 10,97 µmol) en EtOH (2 ml) y tolueno (2 ml) se calentó con agitación en un vial cerrado herméticamente en un reactor de microondas durante 20 min a 80 ºC, y después a 100 ºC durante un adicional de 20 min. Los disolventes se evaporaron en una corriente de nitrógeno. El sólido se lavó con una solución de bicarbonato sódico (5 ml) y se extrajo con DCM (4 x 5 ml). El DCM se evaporó. El residuo sólido de color pardo se purificó por MDAP. Las fracciones apropiadas se recogieron y se evaporaron en una corriente de nitrógeno para dar 7-(3-(bencilamino)fenil)-5-metil-2-((4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)metil)furo[3,2c]piridin-4(5H)-ona (18,3 mg, 17 %) en forma de una goma de color pardo pálido. CLEM (2 min, pH alto): Tr = 1,04 min, MH+ = 507
Ejemplo 5: diclorhidrato de 2-(((2-aminoetil)amino)metil)-7-(3,4-dimetoxifenil)-5-metilfuro[3,2-c]piridin-4(5H)ona
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Se colocaron 7-bromo-5-metil-2-((4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)metil)furo[3,2-c]piridin-4(5H)-ona (para una preparación, véase el Intermedio 3, 101 mg, 0,250 mmol), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (8,42 mg, 0,012 mmol) y carbonato potásico (173 mg, 1,249 mmol) en un vial de microondas. A esto se le añadió N-(1-feniletil)-3(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (para una preparación, véase el Intermedio 30, 323 mg, 1 mmol) en EtOH (5 ml) y tolueno (5 ml). El recipiente de reacción se cerró herméticamente y se calentó en el microondas a 80 ºC durante 20 minutos. CLEM (2 min, Fórmico): se mostró que no hubo reacción. Se añadió una poción adicional de cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (8,42 mg, 0,012 mmol) y la reacción se calentó en un microondas a 80 ºC durante 20 minutos. CLEM (2 min, Fórmico): se mostró que no hubo reacción. Se burbujeó gas nitrógeno a través de la mezcla de reacción y se añadió una porción adicional de cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (19 mg). La mezcla de reacción se calentó en el microondas a 90 ºC durante 20 minutos. CLEM (2 min, Fórmico): se mostró que no hubo reacción. La mezcla de reacción se calentó adicionalmente en el microondas a 120 ºC durante 20 minutos. CLEM (2 min, Fórmico): mostró que la reacción no tuvo lugar.
La mezcla de reacción se filtró a través de un cartucho de Celite y se evaporó al vacío. El residuo se disolvió en tolueno (2 ml) y EtOH (2 ml) y se añadieron carbonato potásico (186 mg) y cloruro bis(trifenilfosfina)paladio (II) (8,7 mg). El recipiente de reacción se cerró herméticamente y se calentó en el microondas a 80 ºC durante 20 minutos. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (10 ml), se secó con sulfato sódico, se filtró y se evaporó al vacío.
El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (25 g) eluyendo con un gradiente de MeOH al 0 %10 %/DCM. Las fracciones apropiadas se combinaron y se evaporaron. El residuo impuro resultante se volvió a purificar mediante MDAP para dar 5-metil-2-((4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)metil)-7-(3-((1-feniletil)amino)fenil)furo[3,2c]piridin-4(5H)-ona (11,4 mg, 9 %). CLEM (2 min, Fórmico): Tr = 0,89 min, MH+ 522
Ejemplo 16: 7-(3,4-dimetoxifenil)-5-metil-2-((3-metilmorfolino)metil)furo[3,2-c]piridin-4(5H)-ona
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Una mezcla de 7-bromo-5-metil-2-((3-metilmorfolino)metil)furo[3,2-c]piridin-4(5H)-ona (para una preparación, véase el Intermedio 14, 22 mg, 0,064 mmol), ácido (3,4-dimetoxifenil)borónico (17,60 mg, 0,097 mmol), carbonato potásico (44,6 mg, 0,322 mmol) y cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (4 mg, 5,70 µmol) en tolueno (1 ml) y EtOH (1 ml) se calentó en un microondas a 80 ºC durante 20 minutos. La mezcla de reacción enfriada se diluyó con acetato de etilo (10 ml), se secó y se evaporó. El residuo se purificó por MDAP. Las fracciones apropiadas se combinaron y se evaporaron. El residuo se cargó sobre una columna SCX de 5 g y eluyó con MeOH (10 ml) seguido de MeOH 2 M/NH3 (10 ml). La fracción básica se evaporó para dar 7-(3,4-dimetoxifenil)-5-metil-2-((3metilmorfolino)metil)furo[3,2-c]piridin-4(5H)-ona (8 mg, 26 %) en forma de un sólido de color crema. CLEM (2 min, pH alto): Tr = 0,82 min, MH+ 399
Ejemplo 17: N-(4-(2-((3-fluoropiperidin-1-il)metil)-5-metil-4-oxo-4,5-dihidrofuro[3,2-c]piridin-7-il)piridin-2il)acetamida
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Se disolvieron 7-bromo-2-((3-fluoropiperidin-1-il)metil)-5-metilfuro[3,2-c]piridin-4(5H)-ona (para una preparación, véase el Intermedio 15, 82,5 mg, 0,240 mmol), N-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il)acetamida (Milestone Pharm tech Estados Unidos) (95 mg, 0,361 mmol), carbonato potásico (166 mg, 1,202 mmol) y cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (8,44 mg, 0,012 mmol) en EtOH (2 ml) y tolueno (2 ml) y se calentaron en un microondas durante 20 min a 120 ºC. Se añadió acetato de etilo (15 ml) y la mezcla se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando un gradiente de MeOH al 0-10
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sílice (Aldrich, 30 g). La mezcla se agitó durante 30 min, después se filtró. La sílice se lavó con DCM (200 ml) y el filtrado se evaporó al vacío el compuesto del título (11,1 g, 22,09 mmol, rendimiento del 38,1 %) en forma de una espuma de color beis. Esta se combinó con lotes adicionales para una purificación final por HPLC quiral usando una columna ChiralPark 1A 20um 5x20 cm. La fase móvil fue metanol con un caudal de 118 ml/min y la detección a 230
5 nm. Las fracciones apropiadas se combinaron y el metanol se evaporó. El residuo se volvió a evaporar de DCM y EtOAc para dar una espuma de color amarillo pálido que se secó en un horno de vacío para dar el compuesto del título. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ-ppm 8,46 (1H, s), 8,38 (1H, d), 7,88 (1H, s), 7,59 (1H, d), 6,88 (1H, s), 5,13 (1H, m), 4,68 (1H, m), 4,43 (1H, m), 4,30 (2H, d), 3,90 (2H, s), 3,68 (3H, s), 3,50 (2H, m), 2,93 (2H, m), 2,73 (3H, s), 2,74 (1H, m), 2,60 (4H, m), 1,22 (3H, d). CLEM (2 min, Fórmico): Tr = 0,44 min, MH+ 503. Pureza HPLC quiral >99 %.
10 Los compuestos adicionales de fórmula (I) que se han preparado incluyen:
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Ejemplo 65: N-(4-(5-metil-2-(2-(4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)propan-2-il)-4-oxo-4,5-dihidrofuro[3,2-c]piridin-7il)piridin-2-il)acetamida
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Una mezcla de N-(5-yodo-4-metoxi-1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-[3,4’-bipiridin]-2’-il)acetamida (para una preparación,
5 véase el Intermedio 59, 263 mg, 0,659 mmol), 1-(2-metilbut-3-in-2-il)-4-(metilsulfonil)piperazina (para una preparación, véase el Intermedio 77, 455 mg, 1,977 mmol), yoduro de cobre (I) (30,1 mg, 0,158 mmol) y PdCl2(PPh3)2 (26 mg, 0,037 mmol) en DMF (1 ml) se calentó a 120 ºC durante 6 h usando un microondas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, después el material en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con amoniaco 2 M del 0 al 10 % en MeOH/EtOAc. Las fracciones apropiadas se
10 combinaron, después se concentraron a presión reducida para dar el producto en bruto (-140 mg). El producto en bruto se purificó por MDAP para dar N-(4-(5-metil-2-(2-(4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)propan-2-il)-4-oxo-4,5dihidrofuro[3,2-c]piridin-7-il)piridin-2-il)acetamida (25 mg, 8 %). RMN 1H (400MHz, MeOH-d4) δ-ppm 8,70 (1H, s), 8,36 (1H, d), 8,08 (1H, s), 7,49 (1H, dd), 6,88 (1H, s), 3,75 (3H, s), 3,22 (4H, m), 2,82 (3H, s), 2,71 (4H, m), 2,22 (3H, s), 1,61 (6H, s). CLEM (2 min, Fórmico): Tr = 0,50 min, MH+ 488.
15 Ejemplo 66: (R)-7-(3-(2-metoxietoxi)piridin-4-il)-5-metil-2-((2-metil-4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)metil)furo[3,2c]piridin-4(5H)-ona.
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El compuesto del título se preparó a partir de (R)-7-bromo-5-metil-2-((2-metil-4-(metilsulfonil)piperazin-1il)metil)furo[3,2-c]piridin-4(5H)-ona (Intermedio 5) y 3-(2-metoxietoxi)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2
20 il)piridina (Intermedio 74) usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 46. CLEM (2 min, Fórmico): Tr = 0,45 min, MH+ 491.
Ejemplo 69: 5-metil-2-(((R)-2-metil-4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)metil)-7-(3-((tetrahidrofurano-3il)metoxi)piridin-4-il)furo[3,2-c]piridin-4(5H)-ona.
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25 El compuesto del título se preparó a partir de (R)-5-metil-2-((2-metil-4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)metil)-7-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)furo[3,2-c]piridin-4(5H)-ona (para una preparación, véase el Intermedio 5a preparación alternativa) y 4-bromo-3-((tetrahidrofurano-3-il)metoxi)piridina (Intermedio 75) usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 61. CLEM (2 min, Fórmico): Tr = 0,48 min, MH+ 517.
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10,55 (1H, s), 8,58 (1H, s), 8,38 (1H, d), 8,17 (1H, s), 7,46 (1H, dd), 4,02 (3H, m), 3,61 (3H, m), 3,59 (3H, s), 3,10 (3H, s), 2,30 (3H, s), 2,13 (3H, s). CLEM (2 min, pH alto): Tr = 0,65 min, MH+ 474.
También se prepararon los siguientes compuestos de Fórmula (I):
Ejemplo n.º
Estructura Nombre
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N-(4-(2-((4-etilpiperazin-1-il)metil)-5-metil-4-oxo-4,5dihidrofuro[3,2-c]piridin-7-il)piridin-2-il)acetamida
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imagen140 N-(4-(5-metil-4-oxo-2-(pirrolidin-1-ilmetil)-4,5-dihidrofuro[3,2c]piridin-7-il)piridin-2-il)acetamida
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N-(4-(5-metil-4-oxo-2-(piperidin-1-ilmetil)-4,5-dihidrofuro[3,2c]piridin-7-il)piridin-2-il)acetamida
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N-(4-(5-metil-4-oxo-2-((3-oxo-1,4-diazepan-1-il)metil)-4,5dihidrofuro[3,2-c]piridin-7-il)piridin-2-il)acetamida
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(R)-N-(4-(5-metil-2-((2-metil-3-oxopiperazin-1-il)metil)-4-oxo-4,5dihidrofuro[3,2-c]piridin-7-il)piridin-2-il)acetamida
Procedimientos de ensayo biológico
Los compuestos de fórmula (I) se pueden analizar en uno o más de los siguientes ensayos:
Ensayo de transferencia de energía de resonancia de fluorescencia resuelta en el tiempo (TR-FRET)
La unión se evaluó usando un ensayo de unión de transferencia de energía por resonancia fluorescente resuelta en el tiempo. Esto utiliza un marcador de purificación de 6 His en el extremo N de las proteínas como un epítopo para
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Claims (1)

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WO (1) WO2014140077A1 (es)

Families Citing this family (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9765039B2 (en) 2012-11-21 2017-09-19 Zenith Epigenetics Ltd. Biaryl derivatives as bromodomain inhibitors
WO2014080290A2 (en) 2012-11-21 2014-05-30 Rvx Therapeutics Inc. Cyclic amines as bromodomain inhibitors
JP2016507496A (ja) 2012-12-21 2016-03-10 ゼニス・エピジェネティクス・コーポレイションＺｅｎｉｔｈ Ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｃｏｒｐ． ブロモドメイン阻害剤としての新規複素環式化合物
EP3581576B1 (en) 2013-03-15 2022-01-26 Incyte Holdings Corporation Tricyclic heterocycles as bet protein inhibitors for use in the treatment of a proliferative disease in combination with a janus kinase inhibitor
ES2806135T3 (es) 2013-06-21 2021-02-16 Zenith Epigenetics Ltd Nuevos inhibidores de bromodominios bicíclicos
ES2661437T3 (es) 2013-06-21 2018-04-02 Zenith Epigenetics Corp. Nuevos compuestos bicíclicos sustituidos como inhibidores de bromodominio
US9290514B2 (en) 2013-07-08 2016-03-22 Incyte Holdings Corporation Tricyclic heterocycles as BET protein inhibitors
EP3027604B1 (en) 2013-07-31 2019-02-20 Zenith Epigenetics Ltd. Novel quinazolinones as bromodomain inhibitors
CA2927567C (en) 2013-10-18 2022-04-26 Celgene Quanticel Research, Inc. Bromodomain inhibitors
US9399640B2 (en) 2013-11-26 2016-07-26 Incyte Corporation Substituted pyrrolo[2,3-c]pyridines and pyrazolo[3,4-c]pyridines as BET protein inhibitors
US9315501B2 (en) 2013-11-26 2016-04-19 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as BET protein inhibitors
WO2015095492A1 (en) 2013-12-19 2015-06-25 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as bet protein inhibitors
TWI735002B (zh) 2014-04-23 2021-08-01 美商英塞特公司 作為BET蛋白抑制劑之1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮及吡唑并[3,4-c]吡啶-7(6H)-酮
ES2855225T3 (es) 2014-09-15 2021-09-23 Incyte Corp Heterociclos tricíclicos para su uso como inhibidores de proteínas BET
US10179125B2 (en) 2014-12-01 2019-01-15 Zenith Epigenetics Ltd. Substituted pyridines as bromodomain inhibitors
EP3227281A4 (en) 2014-12-01 2018-05-30 Zenith Epigenetics Ltd. Substituted pyridinones as bromodomain inhibitors
CA2966449A1 (en) 2014-12-11 2016-06-16 Zenith Epigenetics Ltd. Substituted heterocycles as bromodomain inhibitors
CN107406438B (zh) 2014-12-17 2021-05-14 恒翼生物医药科技(上海)有限公司 溴结构域的抑制剂
CN107257800B (zh) 2014-12-23 2020-06-30 达纳-法伯癌症研究所股份有限公司 通过双功能分子诱导靶蛋白降解的方法
US9694084B2 (en) 2014-12-23 2017-07-04 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods to induce targeted protein degradation through bifunctional molecules
GB201504694D0 (en) 2015-03-19 2015-05-06 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Covalent conjugates
WO2017007612A1 (en) 2015-07-07 2017-01-12 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods to induce targeted protein degradation through bifunctional molecules
TW201722966A (zh) 2015-10-29 2017-07-01 英塞特公司 Bet蛋白質抑制劑之非晶固體形式
BR112018070514A2 (pt) * 2016-04-07 2019-01-29 Glaxosmithkline Ip No 2 Ltd composto, composição farmacêutica, combinação, uso de um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e, método de tratamento de uma doença ou condição
WO2017184462A1 (en) * 2016-04-18 2017-10-26 Celgene Quanticel Research, Inc. Therapeutic compounds
WO2017197051A1 (en) 2016-05-10 2017-11-16 C4 Therapeutics, Inc. Amine-linked c3-glutarimide degronimers for target protein degradation
EP4483875A2 (en) 2016-05-10 2025-01-01 C4 Therapeutics, Inc. Spirocyclic degronimers for target protein degradation
WO2017197046A1 (en) 2016-05-10 2017-11-16 C4 Therapeutics, Inc. C3-carbon linked glutarimide degronimers for target protein degradation
CN109562107A (zh) 2016-05-10 2019-04-02 C4医药公司 用于靶蛋白降解的杂环降解决定子体
WO2017197056A1 (en) * 2016-05-10 2017-11-16 C4 Therapeutics, Inc. Bromodomain targeting degronimers for target protein degradation
TWI786050B (zh) 2016-06-20 2022-12-11 美商英塞特公司 Ｂｅｔ抑制劑之結晶固體形式
ES2925211T3 (es) * 2016-08-16 2022-10-14 Merck Patent Gmbh 2-oxo-imidazopiridinas como inhibidores de BTK reversibles y usos de las mismas
WO2018064589A1 (en) 2016-09-29 2018-04-05 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Targeted protein degradation using a mutant e3 ubiquitin ligase
WO2018094553A1 (zh) * 2016-11-22 2018-05-31 上海联影医疗科技有限公司 显示方法和装置
JP2020516672A (ja) 2017-04-18 2020-06-11 セルジーン クオンティセル リサーチ，インク． 治療用化合物
CN110769822A (zh) 2017-06-20 2020-02-07 C4医药公司 用于蛋白降解的n/o-连接的降解决定子和降解决定子体
CN111315735B (zh) 2017-09-04 2024-03-08 C4医药公司 二氢苯并咪唑酮
CN111278815B (zh) 2017-09-04 2024-03-08 C4医药公司 戊二酰亚胺
EP3679028A1 (en) 2017-09-04 2020-07-15 C4 Therapeutics, Inc. Dihydroquinolinones
GB201716392D0 (en) * 2017-10-06 2017-11-22 Glaxosmithkline Intellectual Property (No 2) Ltd Compounds
GB201716369D0 (en) * 2017-10-06 2017-11-22 Glaxosmithkline Intellectual Property (No 2) Ltd Compounds
WO2019099868A2 (en) 2017-11-16 2019-05-23 C4 Therapeutics, Inc. Degraders and degrons for targeted protein degradation
CN108358793B (zh) * 2018-02-12 2021-03-23 三峡大学 一种由炔烃合成的仲胺类化合物及其合成方法
JP2021519337A (ja) 2018-03-26 2021-08-10 シー４ セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｉｋａｒｏｓの分解のためのセレブロン結合剤
WO2019204354A1 (en) 2018-04-16 2019-10-24 C4 Therapeutics, Inc. Spirocyclic compounds
CN114286818B (zh) 2019-07-02 2024-09-20 诺维逊生物股份有限公司 作为bet抑制剂的杂环化合物
CN112625036A (zh) * 2019-10-08 2021-04-09 上海海和药物研究开发股份有限公司 一类具有brd4抑制活性的化合物、其制备方法及用途
EP4143166A4 (en) * 2020-04-29 2024-10-30 Nuvation Bio Inc. HETEROCYCLIC COMPOUNDS AS BET INHIBITORS
US11833155B2 (en) 2020-06-03 2023-12-05 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
CN116135858A (zh) * 2021-11-16 2023-05-19 中国科学院广州生物医药与健康研究院 一种呋喃并吡啶酮类化合物及其应用

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9004781D0 (en) 1990-03-02 1990-04-25 Glaxo Group Ltd Device
FR2795730B1 (fr) * 1999-07-01 2001-08-31 Adir Nouveaux inhibiteurs de metalloproteases, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP1217000A1 (en) 2000-12-23 2002-06-26 Aventis Pharma Deutschland GmbH Inhibitors of factor Xa and factor VIIa
JP2006524672A (ja) 2003-04-25 2006-11-02 ユニバーシティー・カッレッジ・カーディフ・コンサルタンツ・リミテッド ウイルス感染の治療において使用するための複素環式化合物
PT1699512E (pt) 2003-11-03 2012-09-11 Glaxo Group Ltd Dispositivo distribuidor de fluido
EP2410844B1 (en) 2009-03-27 2016-03-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of hepatitis c virus replication
JP5722781B2 (ja) 2009-08-26 2015-05-27 武田薬品工業株式会社 縮合複素環誘導体およびその用途
WO2011024872A1 (ja) * 2009-08-26 2011-03-03 武田薬品工業株式会社 縮合複素環誘導体およびその用途
GB0919423D0 (en) 2009-11-05 2009-12-23 Glaxosmithkline Llc Novel compounds
EA020390B1 (ru) * 2009-11-05 2014-10-30 ГЛАКСОСМИТКЛАЙН ЭлЭлСи Бензодиазепиновый ингибитор бромодомена
GB0919434D0 (en) 2009-11-05 2009-12-23 Glaxosmithkline Llc Novel compounds
CN102276616B (zh) * 2011-08-04 2013-09-04 中国科学院长春应用化学研究所 一种呋喃[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮类化合物合成方法
WO2013027168A1 (en) * 2011-08-22 2013-02-28 Pfizer Inc. Novel heterocyclic compounds as bromodomain inhibitors
WO2013097052A1 (en) * 2011-12-30 2013-07-04 Abbott Laboratories Bromodomain inhibitors
CA2927567C (en) * 2013-10-18 2022-04-26 Celgene Quanticel Research, Inc. Bromodomain inhibitors

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