ES2651854T3 - Clorhidrato de abacavir monohidrato cristalino y procedimiento para su preparación - Google Patents
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Abstract
Un procedimiento de preparación de clorhidrato de abacavir monohidrato cristalino que comprende; a) disolver el clorhidrato de abacavir en solvente alcohólico C1-C4 acuoso, b) enfriar la solución, y c) aislar el sólido cristalino.
Description
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DESCRIPCION
Clorhidrato de abacavir monohidrato cristalino y procedimiento para su preparacion Campo de la invencion:
La presente invencion se refiere a clorhidrato de abacavir monohidrato cristalino y a un procedimiento para su preparacion.
Antecedentes de la invencion:
El abacavir (I) se conoce qmmicamente como (1S, 4R)-4-[2-amino-6-(ciclopropilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciclopenteno- 1-metanol. El sulfato de abacavir y su combinacion se usan en el tratamiento de la infeccion por el virus de la inmunodeficiencia humana (HIV).
La patente EP 0349242 B1 describe purinas 2-amino-9-sustituidas que incluyen abacavir, el procedimiento para la preparacion y la composicion farmaceutica de las mismas.
La patente EP 0434450 B1 describe el procedimiento de preparacion de clorhidrato de abacavir haciendo reaccionar el abacavir con acido clorlffdrico 1N en etanol seguido de evaporacion de la solucion a sequedad. El clorhidrato de abacavir en bruto obtenido de este modo se recristalizo en una mezcla de etanol-acetato de etilo para dar el clorhidrato de abacavir a 0.8 hidrato.
Las propiedades ffsicas o qmmicas de un farmaco pueden variar dependiendo de la forma cristalina del farmaco, y tales propiedades ffsicas y qmmicas pueden influir en gran medida en una forma de dosificacion apropiada del farmaco, la optimizacion de un procedimiento de preparacion del farmaco, y la absorcion in vivo del farmaco. El descubrimiento de la forma cristalina mas apropiada de un farmaco en un procedimiento para desarrollar el farmaco permite reducir el tiempo y el costo del desarrollo.
Resumen de la invencion:
La presente invencion se refiere a clorhidrato de abacavir monohidrato cristalino.
La presente invencion proporciona ademas un procedimiento de preparacion de clorhidrato de abacavir monohidrato cristalino que comprende;
a) disolver el clorhidrato de abacavir en solvente alcoholico C1-C4 acuoso,
b) enfriar la solucion, y
c) aislar el solido cristalino.
Breve descripcion de los dibujos:
Figura 1: Difractograma de rayos X en polvo del clorhidrato de abacavir monohidrato cristalino.
Figura 2: Espectro IR del clorhidrato de abacavir monohidrato cristalino.
Figura 3: TGA de clorhidrato de abacavir monohidrato.
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Descripcion detallada de la invencion:
En una realizacion, se proporciona el clorhidrato de abacavir cristalino monohidrato.
Los picos caractensticos encontrados en XRPD del clorhidrato de abacavir monohidrato cristalino se dan en la siguiente tabla.
Picos en el XRPD del clorhidrato de abacavir monohidrato cristalino:
- Grado de posicion 20 (±0.2)
- d-espaciado I/I0 (%) Grado de posicion 20 (±0.2) d-espaciado I/I0 (%)
- 9.3
- 9.47 11.5 22.5 3.94 23.3
- 11.9
- 7.42 99.8 23.1 3.83 25.1
- 13.5
- 6.52 15.9 23.9 3.71 19.8
- 14.4
- 6.14 61.4 25.9 3.42 34.7
- 16.4
- 5.37 22.8 26.2 3.39 42.5
- 18.7
- 4.73 59.3 27.2 3.27 13.2
- 19.5
- 4.53 23.9 27.4 3.24 11.6
- 21.7
- 4.08 100 30.1 2.95 31.9
- 21.9
- 4.03 28.7 32.4 2.75 24.2
El XRPD del clorhidrato de abacavir monohidrato cristalino es como se muestra en la figura 1.
Los rayos X de un monocristal de clorhidrato de abacavir monohidrato cristalino muestra que la distribucion de sus atomos en la red cristalina corresponde al grupo espacial P 21 21 21, caracterizado por los siguientes parametros de la celda a temperatura 298 ° K: a = 8.0185 (8) A; b = 10.9497 (16) A; c = 18.762 (2) A; a = p = y = 90 °.
El clorhidrato de abacavir monohidrato cristalino se caracteriza por un espectro de infrarrojos que tiene picos principales a 3420, 3292, 3087, 1670, 1643 1404, 1217, 10.35 y 762± 5 cm-1. El espectro de IR del clorhidrato de abacavir monohidrato cristalino es como se muestra en la figura 2.
El clorhidrato de abacavir monohidrato cristalino se caracteriza por un analisis termogravimetrico (TGA) que muestra un Delta Y del 5% que corresponde a la perdida de una molecula de agua. El TGA del clorhidrato de abacavir monohidrato cristalino se muestra en la figura 3.
Se encontro que el clorhidrato de abacavir monohidrato cristalino era estable a 25 ± 2 °C (60 ± 5 RH).
En otra realizacion, se proporciona un procedimiento de preparacion de clorhidrato de abacavir monohidrato cristalino que comprende;
a) disolver el clorhidrato de abacavir en solvente alcoholico C1-C4 acuoso,
b) enfriar la solucion y
c) aislar el solido cristalino.
El clorhidrato de abacavir utilizado para la cristalizacion en la presente invencion se puede preparar segun el metodo conocido en la literatura.
El solvente alcoholico C1-C4 se selecciona de metanol, etanol, n-propanol, isopropanol y butanol, preferiblemente isopropanol.
El solvente alcoholico C1-C4 acuoso contiene de 1 a 20% de agua.
La cantidad de solvente alcoholico C1-C4 acuoso es de 5 a 15 veces de clorhidrato de abacavir.
La etapa (a) se lleva a cabo mediante calentamiento que esta en el intervalo de 40-80 °C, preferiblemente la temperatura esta entre 40-60 °C.
La solucion se filtra opcionalmente.
La solucion se deja enfriar a temperatura ambiente, luego se deja enfriar a -10 a 15 °C, mas preferiblemente a 0-5 °C.
El clorhidrato de abacavir cristalino se puede aislar por metodos conocidos en la literatura tales como filtracion, concentracion y evaporacion, etc.
Experimental:
El espectro de difraccion de rayos X en polvo se registro a temperatura ambiente usando el difractograma PANalytical X'Pert PRO con radiacion de Cu Ka (X = 1.54060 A), funcionando a 45 kV y 40 mA.
El espectro de FTIR se obtuvo usando un instrumento Perkin Elmer Precision Spectrum 400 usando el metodo de pellas de KBr.
El analisis termogravimetrico (TGA) se realizo usando el instrumento Pyris-1 TGA Perkin Elmer. Los escaneos se 10 registraron entre 30 y 300 °C a una velocidad de calentamiento constante de 10 °C/min.
La presente invencion se describe en el siguiente ejemplo, sin embargo, se debe observar que el alcance de la presente invencion no esta limitado por el ejemplo.
15 Ejemplo
Preparacion de clorhidrato de abacavir monohidrato cristalino
Se adiciono clorhidrato de abacavir (70 g) en una mezcla de agua (70 ml) e isopropanol (700 ml). La mezcla se 20 calento a 50 ° C para obtener una solucion transparente. Se enfrio a 0-5 °C y se agito durante 4 horas. El solido se filtro, se lavo con isopropanol (25 ml) y se seco al vacfo. Rendimiento: 50 g, punto de fusion: 126.0-126.8 °C.
Claims (19)
- 5101520253035REIVINDICACIONES1. Un procedimiento de preparacion de clorhidrato de abacavir monohidrato cristalino que comprende;a) disolver el clorhidrato de abacavir en solvente alcoholico C1-C4 acuoso,b) enfriar la solucion, yc) aislar el solido cristalino.
- 2. El procedimiento segun la reivindicacion 1, en el que el solvente alcoholico C1-C4 se selecciona de metanol, etanol, n-propanol, isopropanol y n-butanol, preferiblemente isopropanol.
- 3. El procedimiento segun la reivindicacion 1, en el que el solvente alcoholico C1-C4 acuoso contiene de 1 a 20% de agua.
- 4. El procedimiento segun la reivindicacion 1, en el que la mezcla en la etapa (a) se calienta a 40-80 °C.
- 5. El procedimiento segun la reivindicacion 1, en el que el solvente es 5-15 veces de clorhidrato de abacavir.
- 6. El procedimiento segun la reivindicacion 1, en el que la mezcla en la etapa (b) se enfna a -10 a 15 °C, preferiblemente a 0-5 °C.
- 7. Un clorhidrato de abacavir monohidrato cristalino caracterizado por un patron de difraccion de rayos X en polvo que tiene picos en
- Grado de posicion 20 (±0.2)
- d-espaciado I/I0 (%) Grado de posicion 20 (±0.2) d-espaciado I/I0 (%)
-
- 9.3
- 9.47 11.5 22.5 3.94 23.3
-
- 11.9
- 7.42 99.8 23.1 3.83 25.1
-
- 13.5
- 6.52 15.9 23.9 3.71 19.8
-
- 14.4
- 6.14 61.4 25.9 3.42 34.7
-
- 16.4
- 5.37 22.8 26.2 3.39 42.5
-
- 18.7
- 4.73 59.3 27.2 3.27 13.2
-
- 19.5
- 4.53 23.9 27.4 3.24 11.6
-
- 21.7
- 4.08 100 30.1 2.95 31.9
-
- 21.9
- 4.03 28.7 32.4 2.75 24.2
- 8. Un clorhidrato de abacavir monohidrato cristalino segun la reivindicacion 7, caracterizado por un patron de difraccion de rayos X de polvo sustancialmente como se representa en la figura 1.
- 9. Un clorhidrato de abacavir monohidrato cristalino segun la reivindicacion 7, caracterizado por un espectro de infrarrojos sustancialmente como se representa en la figura 2.
- 10. Un clorhidrato de abacavir monohidrato cristalino segun la reivindicacion 7, caracterizado por analisis termogravimetrico como se muestra en la figura 3.
Applications Claiming Priority (3)
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