ES2536001T3 - Procedimiento para la síntesis de biariloxazolidinonas - Google Patents
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Abstract
Procedimiento para preparar un compuesto que tiene la fórmula:**Fórmula** comprendiendo el procedimiento las etapas de: combinar un compuesto (I) de fórmula:**Fórmula** con un compuesto (II) de la fórmula:**Fórmula** en un disolvente que comprende una mezcla de agua, tolueno y etanol, en presencia de un carbonato de potasio y un catalizador de paladio, en el que el catalizador de paladio es tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) y la razón de los equivalentes de tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) con respecto a los equivalentes del compuesto (I) es de 1:20; en el que además, R3 es -NHC(O)R4 y R4 es -CH3; M-L es M-CH2-X-CH2, en el que X es NR4 y R4 es H o un grupo protector de amina seleccionado del grupo que consiste en: a) bencilo, b) t-butildimetilsililo, c) t-butildifenilsililo, d) t-butiloxicarbonilo, e) p-metoxibencilo, f) metoximetilo, g) tosilo, h) trifluoroacetilo; i) trimetilsililo, j) fluorenilmetiloxicarbonilo, k) 2-trimetilsililetoxicarbonilo, l) 1-metil-1-(4-bifenilil)etoxicarbonilo, m) aliloxicarbonilo y n) benciloxicarbonilo; M es triazol, tetrazol, oxazol, isoxazol; Z es I; y Q es -B(OH)2.
Description
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DESCRIPCIÓN
Procedimiento para la síntesis de biariloxazolidinonas
Campo de la invención
La presente invención se refiere en general a un procedimiento para sintetizar agentes antiinfecciosos, antiproliferativos, antiinflamatorios y procinéticos. Más particularmente, la invención se refiere a un procedimiento para sintetizar compuestos de biariloxazolidinona que son útiles como agentes terapéuticos.
Antecedentes
Desde el descubrimiento de la penicilina en la década de 1920 y la estreptomicina en la década de 1940, se han descubierto o se han diseñado específicamente muchos compuestos nuevos para su uso como agentes antibióticos. Una vez se creyó que las enfermedades infecciosas podían controlarse o erradicarse completamente con el uso de tales agentes terapéuticos. Sin embargo, tales creencias se han visto sacudidas por el hecho de que las cepas de células o microorganismos resistentes a los agentes terapéuticos actualmente eficaces continúan evolucionando. De hecho, prácticamente cada agente antibiótico desarrollado para uso clínico ha encontrado en última instancia problemas con la aparición de bacterias resistentes. Por ejemplo, han surgido cepas resistentes de bacterias Gram positivas tales como estafilococos resistentes a la meticilina, estreptococos resistentes a la penicilina y enterococos resistentes a la vancomicina, que pueden provocar resultados graves e incluso mortales para los pacientes infectados con tales bacterias resistentes. Han surgido bacterias que son resistentes a los antibióticos macrólidos, es decir, antibióticos a base de un anillo de lactona de 14 a 16 miembros. Además, se han identificado cepas resistentes de bacterias Gram negativas tal como H. influenzae y M. catarrhalis. Véase, por ejemplo, F.D. Lowry, “Antimicrobial Resistance: The Example of Staphylococcus aureus”, J. Clin. Invest., 2003, 111(9), 1265-1273; y Gold,
H.S. y Moellering, R.C., Jr., “Antimicrobial-Drug Resistance”, N. Engl. J. Med., 1996, 335, 1445-53.
El problema de la resistencia no se limita al área de los agentes antiinfecciosos, porque también se ha encontrado resistencia con los agentes antiproliferativos usados en la quimioterapia para el cáncer. Por tanto, existe la necesidad de nuevos agentes antiinfecciosos y antiproliferativos que sean eficaces tanto contra bacterias resistentes como contra cepas resistentes de células cancerosas.
En el área de los antibióticos, a pesar del problema del aumento de la resistencia a los antibióticos, no se ha desarrollado ninguna nueva clase importante de antibióticos para su uso clínico desde la autorización en los Estados Unidos en el 2000 del antibiótico que contiene anillo de oxazolidinona, N-[[(5S)-3-[3-fluoro-4-(4-morfolinil)fenil]-2-oxo5-oxazolidinil]metilacetamida, que se conoce como linezolida y se vende bajo el nombre comercial Zyvox® (véase el compuesto A). Véase, R.C. Moellering, Jr., “Linezolid: The First Oxazolidinone Antimicrobial”, Annals of Internal Medicine, 2003, 138(2), 135-142.
La linezolida se autorizó para su uso como un agente antibacteriano activo contra organismos Gram positivos. Desafortunadamente, ya se han notificado cepas de organismos resistentes a la linezolida. Véase, Tsiodras et al., Lancet, 2001, 358, 207; Gonzales et al., Lancet, 2001, 357, 1179; Zurenko et al., Proceedings Of The 39th Annual Interscience Conference On Antibacterial Agents And Chemotherapy (ICAAC); San Francisco, CA, EE.UU., (26-29 de septiembre de 1999). Debido a que la linezolida es un agente antimicrobiano tanto clínicamente eficaz como comercialmente significativo, los investigadores han estado trabajando para desarrollar otros derivados de linezolida eficaces.
A pesar de lo anterior, existe la necesidad continua de nuevos agentes antiinfecciosos y antiproliferativos. Además, debido a que muchos agentes antiinfecciosos y antiproliferativos tienen utilidad como agentes antiinflamatorios y agentes procinéticos, también existe la necesidad continua de nuevos compuestos útiles como agentes antiinflamatorios y procinéticos, así como métodos para elaborar tales compuestos.
Sumario de la invención
La presente invención proporciona procedimientos para preparar compuestos de biariloxazolidinona tal como se define en las reivindicaciones.
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Los procedimientos proporcionan generalmente el compuesto de biariloxazolidinona deseado al o casi al final del procedimiento global, y generalmente no es necesaria la manipulación sintética adicional del sistema de biarilo o sus sustituyentes.
Lo anterior y otros aspectos y realizaciones de la invención pueden entenderse de manera más completa haciendo referencia a la siguiente descripción detallada y las reivindicaciones.
Descripción detallada de la invención
La presente invención se refiere a procedimientos para preparar compuestos de biariloxazolidinona útiles como agentes antiproliferativos y/o agentes antiinfecciosos. Los compuestos pueden usarse sin limitación, por ejemplo, como agentes anticancerosos, antimicrobianos, antibacterianos, antifúngicos, antiparasitarios y/o antivirales. Además, los compuestos producidos mediante los procedimientos de la invención pueden usarse sin limitación como agentes antiinflamatorios, por ejemplo, para su uso en el tratamiento de enfermedades inflamatorias crónicas de las vías aéreas y/o como agentes procinéticos, por ejemplo, para su uso en el tratamiento de trastornos en la motilidad gastrointestinal tales como la enfermedad por reflujo gastroesofágico, la gastroparesia (diabética y posquirúrgica), el síndrome de intestino irritable y el estreñimiento.
Los compuestos sintetizados según los métodos de la invención pueden usarse para tratar un trastorno en un mamífero administrando al mamífero una cantidad eficaz de uno o más compuestos de la invención para mejorar de ese modo un síntoma de un trastorno particular. Tal trastorno puede seleccionarse del grupo que consiste en una infección cutánea, neumonía nosocomial, neumonía posviral, una infección abdominal, una infección del tracto urinario, bacteriemia, septicemia, endocarditis, una infección de las derivaciones auriculoventriculares, una infección del acceso vascular, meningitis, profilaxis quirúrgica, una infección peritoneal, una infección ósea, una infección articular, una infección por Staphylococcus aureus resistente a la meticilina, una infección por enterococos resistentes a la vancomicina, una infección por organismos resistentes a la linezolida y tuberculosis.
1. Definiciones
El término “sustituido/a” tal como se usa en el presente documento, significa que se remplaza cualquiera de uno o más hidrógenos en el átomo designado con una selección del grupo indicado, siempre que no se supere la valencia normal del átomo designado, y que la sustitución dé como resultado un compuesto estable. Cuando el sustituyente es ceto (es decir, =O), entonces se remplazan 2 hidrógenos en el átomo. Los sustituyentes ceto no están presentes en los restos aromáticos. Los dobles enlaces del anillo, tal como se usan en el presente documento, son dobles enlaces que se forman entre dos átomos de anillo adyacentes (por ejemplo, C=C, C=N o N=N).
La presente invención pretende incluir todos los isótopos de los átomos que aparecen en los presentes compuestos. Los isótopos incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico pero diferentes números másicos. A modo de un ejemplo general y sin limitación, los isótopos de hidrógeno incluyen tritio y deuterio, y los isótopos de carbono incluyen C-13 y C-14.
Los compuestos descritos en el presente documento pueden tener centros asimétricos. Los compuestos de la presente invención que contienen un átomo sustituido asimétricamente pueden aislarse en formas ópticamente activas o racémicas. Se conoce bien en la técnica cómo preparar formas ópticamente activas, tal como mediante resolución de formas racémicas o mediante síntesis a partir de materiales de partida ópticamente activos. Muchos isómeros geométricos de las olefinas, dobles enlaces C=N, y similares también pueden estar presentes en los compuestos descritos en el presente documento, y todos esos isómeros estables se contemplan en la presente invención. Los isómeros geométricos cis y trans de los compuestos de la presente invención se describen y pueden aislarse como una mezcla de isómeros o como formas isómeras separadas. Se pretenden todas las formas isómeras geométricas, racémicas, diastereoméricas, y quirales de una estructura, a menos que se indique específicamente la forma isómera o estereoquímica específica. También se considera que todos los tautómeros de los compuestos mostrados o descritos forman parte de la presente invención.
Cuando cualquier variable (por ejemplo, R1) se produce más de una vez en cualquier constituyente o fórmula para un compuesto, su definición en cada caso es independiente de su definición en todos los demás casos. Por tanto, por ejemplo, si se muestra que un grupo está sustituido con 0-2 restos R1, entonces el grupo puede sustituirse opcionalmente con hasta dos restos R1 y en cada caso R1 se selecciona independientemente a partir de la definición de R1. Además, son aceptables las combinaciones de los sustituyentes y/o variables, pero sólo si tales combinaciones dan como resultado compuestos estables.
Cuando se muestra que un enlace a un sustituyente cruza un enlace que conecta dos átomos en un anillo, entonces tal sustituyente puede enlazarse a cualquier átomo en el anillo. Cuando se incluye un sustituyente sin indicar el átomo mediante el cual tal sustituyente está enlazado al resto del compuesto de una fórmula dada, entonces tal sustituyente puede enlazarse mediante cualquier átomo en tal sustituyente. Las combinaciones de sustituyentes y/o variables son aceptables, pero sólo si tales combinaciones dan como resultado compuestos estables.
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Los compuestos de la presente invención que contienen nitrógenos pueden convertirse en N-óxidos mediante tratamiento con un agente oxidante (por ejemplo, ácido 3-cloroperoxibenzoico (m-CPBA) y/o peróxidos de hidrógeno) para proporcionar otros compuestos de la presente invención. Por tanto, cuando la valencia y la estructura lo permiten, se considera que todos los compuestos que contienen nitrógeno mostrados y reivindicados incluyen tanto el compuesto tal como se muestra como su derivado de N-óxido (que puede designarse como N→Oo N+-O-). Además, en otros casos, los nitrógenos en los compuestos de la presente invención pueden convertirse en compuestos de N-hidroxilo o N-alcoxilo. Por ejemplo, pueden prepararse compuestos de N-hidroxilo mediante la oxidación de la amina original por un agente oxidante tal como m-CPBA. Cuando la valencia y la estructura lo permiten, también se considera que todos los compuestos que contienen nitrógeno mostrados y reivindicados cubren tanto el compuesto tal como se muestra como sus derivados de N-hidroxilo (es decir, N-OH) y N-alcoxilo (es decir, N-OR, en el que R es un alquilo C1-6, alquenilo C1-6, alquinilo C1-6, carbociclo C3-14 o heterociclo de 3-14 miembros, sustituido o no sustituido).
Cuando un átomo o resto químico va seguido por un intervalo numérico en subíndice (por ejemplo, C1-6), la invención pretende abarcar cada número dentro del intervalo así como todos los intervalos intermedios. Por ejemplo, “alquilo C1-6” pretende incluir grupos alquilo con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 2-6, 2-5, 2-4, 2-3, 3-6, 3-5, 3-4, 4-6, 4-5 y 5-6 carbonos.
Tal como se usa en el presente documento, “alquilo” pretende incluir grupos de hidrocarburos alifáticos saturados de cadenas tanto ramificadas como lineales que tienen el número de átomos de carbono especificado. Por ejemplo, alquilo C1-6 pretende incluir grupos alquilo C1, C2, C3, C4, C5 y C6. Los ejemplos de alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo, s-pentilo y n-hexilo.
Tal como se usa en el presente documento, “alquenilo” pretende incluir cadenas de hidrocarburos de configuración o bien lineal o bien ramificada que tienen uno o más dobles enlaces carbono-carbono que aparecen en cualquier punto estable a lo largo de la cadena. Por ejemplo, alquenilo C2-6 pretende incluir grupos alquenilo C2, C3, C4, C5 y C6. Los ejemplos de alquenilo incluyen, pero no se limitan a, etenilo y propenilo.
Tal como se usa en el presente documento, “alquinilo” pretende incluir cadenas de hidrocarburo de configuración o bien lineal o bien ramificada que tienen uno o más triples enlaces carbono-carbono que aparecen en cualquier punto estable a lo largo de la cadena. Por ejemplo, alquinilo C2-6 pretende incluir grupos alquinilo C2, C3, C4, C5 y C6. Los ejemplos de alquinilo incluyen, pero no se limitan a, etinilo y propinilo.
Tal como se usa en el presente documento, “halo” o “halógeno” se refiere a fluoro, cloro, bromo y yodo. “Contraión” se usa para representar una especie pequeña cargada negativamente tales como cloruro, bromuro, hidróxido, acetato y sulfato.
Tal como se usa en el presente documento, “carbociclo” o “anillo carbocíclico” pretende significar cualquier anillo monocíclico, bicíclico o tricíclico estable que tiene el número de carbonos especificado, cualquiera de los cuales puede ser saturado, insaturado o aromático. Por ejemplo, un carbociclo C3-14 pretende significar un anillo mono, bi o tricíclico que tiene 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 ó 14 átomos de carbono. Los ejemplos de carbociclos incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclobutenilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, cicloheptenilo, cicloheptilo, adamantilo, ciclooctilo, ciclooctenilo, ciclooctadienilo, fluorenilo, fenilo, naftilo, indanilo, adamantilo y tetrahidronaftilo. Los anillos con puente también se incluyen en la definición de carbociclo, incluyendo, por ejemplo, [3.3.0]biciclooctano, [4.3.0]biciclononano, [4.4.0]biciclodecano y [2.2.2]biciclooctano. Un anillo con puente aparece cuando uno o más átomos de carbono se unen a dos átomos de carbono no adyacentes. Los puentes preferidos son uno o dos átomos de carbono. Se observa que un puente siempre convierte un anillo monocíclico en un anillo tricíclico. Cuando un anillo tiene un puente, los sustituyentes citados para el anillo también pueden estar presentes en el puente. También se incluyen anillos condensados (por ejemplo, naftilo y tetrahidronaftilo) y espiro.
Tal como se usa en el presente documento, el término “heterociclo” o “heterocíclico” pretende significar cualquier anillo monocíclico, bicíclico o tricíclico estable que sea saturado, insaturado o aromático y que comprende átomos de carbono y uno o más heteroátomos de anillo, por ejemplo, 1 ó 1-2 ó 1-3 ó 1-4 ó 1-5 ó 1-6 heteroátomos, seleccionados independientemente del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre. Un heterociclo bicíclico o tricíclico puede tener uno o más heteroátomos ubicados en un anillo, o los heteroátomos pueden ubicarse en más de un anillo. Los heteroátomos nitrógeno y azufre pueden oxidarse opcionalmente (es decir, N→O y S(O)p, donde p = 1 ó 2). Cuando un átomo de nitrógeno se incluye en el anillo es o bien N o bien NH, dependiendo de si está unido a un doble enlace en el anillo o no (es decir, un hidrógeno está presente si es necesario mantener la trivalencia del átomo de nitrógeno). El átomo de nitrógeno puede estar sustituido o no sustituido (es decir, N o NR en el que R es H u otro sustituyente, según se defina). El anillo heterocíclico puede unirse a su grupo colgante en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que dé como resultado una estructura estable. Los anillos heterocíclicos descritos en el presente documento pueden sustituirse en carbono o en un átomo de nitrógeno si el compuesto resultante es estable. Un nitrógeno en el heterociclo puede cuaternizarse opcionalmente. Se prefiere que cuando el número total de átomos de S y O en el heterociclo supera 1, entonces que estos heteroátomos no sean adyacentes entre sí. Los anillos con puente también se incluyen en la definición de heterociclo. Un anillo con puente aparece cuando uno o más átomos (es decir, C, O, N o S) unen dos átomos de carbonos o nitrógeno no adyacentes. Los puentes preferidos incluyen,
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pero no se limitan a, un átomo de carbono, dos átomos de carbono, un átomo de nitrógeno, dos átomos de nitrógeno y un grupo de carbono-nitrógeno. Se observa que un puente siempre convierte un anillo monocíclico en un anillo tricíclico. Cuando un anillo tiene un puente, los sustituyentes citados para el anillo también pueden estar presentes en el puente. También se incluyen anillos espiro y condensados.
Tal como se usa en el presente documento, el término “heterociclo aromático” o “heteroarilo” pretende significar un anillo heterocíclico aromático monocíclico o bicíclico de 5, 6 ó 7 miembros estable o un anillo heterocíclico aromático bicíclico de 7, 8, 9, 10, 11 ó 12 miembros que consiste en átomos de carbono y uno o más heteroátomos, por ejemplo, 1 ó 1-2 ó 1-3 ó 1-4 ó 1-5 ó 1-6 heteroátomos, seleccionados independientemente del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre. En el caso de los anillos aromáticos heterocíclicos bicíclicos, sólo es necesario que uno de los dos anillos sea aromático (por ejemplo, 2,3-dihidroindol), aunque pueden serlo ambos (por ejemplo, quinolina). El segundo anillo también puede estar condensado o tener un puente tal como se definió anteriormente para los heterociclos. El átomo de nitrógeno puede estar sustituido o no sustituido (es decir, N o NR en el que R es H u otro sustituyente, según se defina). Los heteroátomos nitrógeno y azufre pueden oxidarse opcionalmente (es decir, N→O y S(O)p, donde p = 1 ó 2). Debe observarse que el número total de átomos de S y O en el heterociclo aromático no es mayor de 1.
Los ejemplos de heterociclos incluyen, pero no se limitan a, acridinilo, azocinilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzoxazolinilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzotetrazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo, bencimidazolinilo, carbazolilo, 4aH-carbazolilo, carbolinilo, cromanilo, cromenilo, cinolinilo, decahidroquinolinilo, 2H,6H-1,5,2-ditiazinilo, dihidrofuro[2,3-b]tetrahidrofurano, furanilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, 1H-indazolilo, indolenilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, 3H-indolilo, isatinoílo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, metilendioxifenilo, morfolinilo, naftiridinilo, octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, oxindolilo, pirimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxatinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, piperidonilo, 4-piperidonilo, piperonilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridooxazol, piridoimidazol, piridotiazol, piridinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, 4H-quinolizinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrazolilo, 6H-1,2,5-tiadiazinilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,3,4tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazolilo, tienilo, tienotiazolilo, tienooxazolilo, tienoimidazolilo, tiofenilo, triazinilo, 1,2,3triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,5-triazolilo, 1,3,4-triazolilo y xantenilo.
Tal como se usa en el presente documento, el término “grupo protector de amina” pretende significar un grupo funcional que convierte una amina, amida u otro resto que contiene nitrógeno en un grupo químico diferente que es sustancialmente inerte a las condiciones de una reacción química particular. Los grupos protectores de amina se eliminan preferiblemente de manera fácil y selectiva con un buen rendimiento en condiciones que no afectan a otros grupos funcionales de la molécula. Los ejemplos de grupos protectores de amina incluyen, pero no se limitan a, bencilo, t-butildimetilsililo, t-butildifenilsililo, t-butiloxicarbonilo, p-metoxibencilo, metoximetilo, tosilo, trifluoroacetilo, trimetilsililo, fluorenilmetiloxicarbonilo, 2-(trimetilsilil)etoxicarbonilo, 1-metil-1-(4-bifenilil)etoxicarbonilo, aliloxicarbonilo y benciloxicarbonilo. Los expertos en la técnica identifican directamente otros grupos protectores de amina adecuados, por ejemplo, haciendo referencia a Green y Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3ª Ed. (1999, John Wiley & Sons, Inc.).
“Compuesto estable” y “estructura estable” pretenden indicar un compuesto que es suficientemente robusto para sobrevivir al aislamiento a un grado útil de pureza a partir de una mezcla de reacción y a la formulación en un agente terapéutico eficaz.
A menos que se indique lo contrario, todos los porcentajes y razones usados en el presente documento son en peso.
Durante toda la descripción, cuando se describe que las composiciones tienen, incluyen o comprenden componentes específicos, se contempla que las composiciones también consistan esencialmente en, o consistan en, los componentes citados. De manera similar, cuando se describe que los procedimientos tienen, incluyen o comprenden etapas de procedimiento específicas, los procedimientos también consisten esencialmente en, o consisten en, las etapas de procesamiento citadas. Además, debe entenderse que el orden de las etapas o el orden para realizar determinadas acciones son irrelevantes siempre que la invención siga siendo factible. Además, dos o más etapas o acciones pueden llevarse a cabo simultáneamente.
2. Procedimientos de la invención
Los procedimientos de la invención implican una reacción de acoplamiento de tipo Suzuki entre un compuesto de arilborano (por ejemplo, un ácido arilborónico, éster arilborónico, haluro arilborónico u organoborano) y un compuesto de arilo que tiene un sustituyente electronegativo (por ejemplo, un haluro de arilo o sulfonato de arilo) en un disolvente en presencia de una base y un catalizador de paladio. Véase, por ejemplo, Miyaura et al., Tetrahedron Letters, 3437 (1979) y Miyaura y Suzuki, Chem. Comm., 866 (1979).
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En el presente documento se dan a conocer procedimientos para sintetizar compuestos que tienen la fórmula:
En un enfoque, el procedimiento incluye la etapa de combinar un compuesto de fórmula (I):
con un compuesto de fórmula (II):
en un disolvente en presencia de una base y un catalizador de paladio, en las que 15 A se selecciona del grupo que consiste en: fenilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo y piridazinilo; B se selecciona del grupo que consiste en:
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fenilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo y piridazinilo; Het-CH2-R3 se selecciona del grupo que consiste en:
M-L se selecciona del grupo que consiste en:
a) M-X, b) M-L1, c) M-L1-X, d) M-X-L2, e) M-L1-X-L2, f) M-X-L1-X-L2, g) M-L1-X-L2-X, h) M-X-X-, i) M-L1-X-X-, 30 j) M-X-X-L2 y k) M-L1-X-X-L2, en los que
en cada caso, X se selecciona independientemente del grupo que consiste en:
a) -O-, b) -NR4-, c) -N(O)-, d) N(OR4)-, e) -S(O)p-, f) -SO2NR4-, g) -NR4SO2-, h) -NR4-N=, i) =N-NR4-, j) -O35 N=, k) =N-O-, l) -N=, m) =N-, n) -NR4-NR4-, o) -NR4C(O)O-, p) -OC(O)NR4-, q) -NR4C(O)NR4-, r) NR4C(NR4)NR4-y s)
40 L1 se selecciona del grupo que consiste en:
a) alquilo C1-6, b) alquenilo C2-6 y c) alquinilo C2-6,
en el que cualquiera de a) -c) está sustituido opcionalmente con uno o más grupos R5; y
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L2 se selecciona del grupo que consiste en: a) alquilo C1-6, b) alquenilo C2-6 y c) alquinilo C2-6, en el que cualquiera de a) -c) está sustituido opcionalmente con uno o más grupos R5;
alternativamente, L en M-L es un enlace; M se selecciona del grupo que consiste en: a) carbociclo saturado, insaturado o aromático C3-14, b) heterociclo saturado, insaturado o aromático de 3-14
miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, c) alquilo C1-6, d) alquenilo C2-6, e) alquinilo C2-6 y f) -CN, en el que cualquiera de a) -e) está sustituido opcionalmente con uno o más grupos R5;
Q es un borano que tiene la fórmula -BY2, en la que en cada caso, Y se selecciona independientemente del grupo que consiste en: a) -OH, b) -O-alquilo C1-6, c) -O-alquenilo C2-6, d) -O-alquinilo C2-6, e) -O-carbociclo saturado, insaturado o
aromático C1-14, f) alquilo C1-6, g) alquenilo C2-6, h) alquinilo C2-6 e i) carbociclo saturado, insaturado o aromático C1-14, en el que cualquiera de b) -i) está sustituido opcionalmente con uno o más halógenos;
alternativamente, dos grupos Y tomados en conjunto comprenden un resto químico seleccionado del grupo que consiste en: a) -OC(R4)(R4)C(R4)(R4)O-y b) -OC(R4)(R4)CH2C(R4)(R4)O-; alternativamente, Q es una sal de metal alcalino de BF3 ó 9-borabiciclo[3.3.1]nonano; Z se selecciona del grupo que consiste en: a) I, b) Br, c) Cl y d) R9OSO3-;
en cada caso, R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: a) F, b) Cl, c) Br, d) I, e) -CF3, f) -OR4, g) -CN, h) -NO2, i) -NR4R4, j) -C(O)R4, k) -C(O)OR4, l) -OC(O)R4, m) -C(O)NR4R4, n) -NR4C(O)R4, o) -OC(O)NR4R4, p) NR4C(O)OR4, q) NR4C(O)NR4R4, r) -C(S)R4, s) -C(S)OR4, t) -OC(S)R4, u) -C(S)NR4R4, v) -NR4C(S)R4, w) -OC(S)NR4R4, x) NR4C(S)OR4, y) -NR4C(S)NR4R4, z) -C(NR4)R4, aa) -C(NR4)OR4, bb) -OC(NR4)R4, cc) -C(NR4)NR4R4, dd) -NR4C(NR4)R4, ee) -OC(NR4)NR4R4, ff) -NR4C(NR4)OR4, gg) -NR4C(NR4)NR4R4, hh) -S(O)pR4, ii) -SO2NR4R4 y jj) R4;
en cada caso, R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: a) F, b) Cl, c) Br, d) I, e) -CF3, f) -OR4, g) -CN, h) -NO2, i) -NR4R4, j) -C(O)R4, k) -C(O)OR4, l) -OC(O)R4, m) -C(O)NR4R4, n) -NR4C(O)R4, o) -OC(O)NR4R4, p) NR4C(O)OR4, q) NR4C(O)NR4R4, r) -C(S)R4, s) -C(S)OR4, t) -OC(S)R4, u) -C(S)NR4R4, v) -NR4C(S)R4, w) -OC(S)NR4R4, x) NR4C(S)OR4, y) -NR4C(S)NR4R4, z) -C(NR4)R4, aa) -C(NR4)OR4, bb) -OC(NR4)R4, cc) -C(NR4)NR4R4, dd) -NR4C(NR4)R4, ee) -OC(NR4)NR4R4, ff) -NR4C(NR4)OR4, gg) -NR4C(NR4)NR4R4, hh) -S(O)pR4, ii) -SO2NR4R4 y jj) R4; R3 se selecciona del grupo que consiste en: a) -OR4, b) NR4R4, c) -C(O)R4, d) -C(O)OR4, e) -OC(O)R4, f) -C(O)NR4R4, g) NR4C(O)R4, h) -OC(O)NR4R4, i) NR4C(O)OR4, j) NR4C(O)NR4R4, k) -C(S)R4, l) -C(S)OR4, m) -OC(S)R4, n) -C(S)NR4R4, o) -NR4C(S)R4, p) -OC(S)NR4R4, q) NR4C(S)OR4, r) NR4C(S)NR4R4, s) -C(NR4)R4, t) -C(NR4)OR4, u) -OC(NR4)R4, v) -C(NR4)NR4R4, w) -NR4C(NR4)R4, x) -OC(NR4)NR4R4, y) -NR4C(NR4)OR4, z) -NR4C(NR4)NR4R4, aa) -S(O)pR4, bb) -SO2NR4R4 y cc) R4; en cada caso, R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: a) H, b) -OR6, c) un grupo protector de amina, d) alquilo C1-6, e) alquenilo C2-6, f) alquinilo C2-6, g) carbociclo saturado, insaturado o aromático C3-14, h) heterociclo saturado, insaturado o aromático de 3-14 miembros que comprende uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y
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azufre, i) -C(O)-alquilo C1-6, j) -C(O)-alquenilo C2-6, k) -C(O)-alquinilo C2-6, l) -C(O)-carbociclo saturado, insaturado o aromático C3-14, m) -C(O)-heterociclo saturado, insaturado o aromático de 3-14 miembros que comprende uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, n) -C(O)O-alquilo C1-6, o) -C(O)O-alquenilo C2-6, p) -C(O)O-alquinilo C2-6, q) -C(O)O-carbociclo saturado, insaturado o aromático C3-14 y r) -C(O)O-heterociclo saturado, insaturado o aromático de 3-14 miembros que comprende uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre,
en el que cualquiera de d) -r) está sustituido opcionalmente con uno o más grupos R5;
en cada caso, R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste en:
a) F, b) Cl, c) Br, d) I, e) =O, f) =S, g) NR6, h) NOR6, i) =N-NR6R6, j) -CF3, k) -OR6, l) -CN, m) -NO2, n) NR6R6, o) -C(O)R6, p) -C(O)OR6, q) -OC(O)R6, r) -C(O)NR6R6, s) NR6C(O)R6, t) -OC(O)NR6R6, u) -NR6C(O)OR6, v) -NR6C(O)NR6R6, w) -C(S)R6, x) -C(S)OR6, y) -OC(S)R6, z) -C(S)NR6R6, aa) -NR6C(S)R6, bb) -OC(S)NR6R6, cc) -NR6C(S)OR6, dd) NR6C(S)NR6R6, ee) -C(NR6)R6, ff) -C(NR6)OR6, gg) -OC(NR6)R6, hh) -C(NR6)NR6R6, ii) -NR6C(NR6)R6, jj) -OC(NR6)NR6R6, kk) -NR6C(NR6)OR6, ll) -NR6C(NR6)NR6R6, mm) -S(O)pR6, nn) -SO2NR6R6 y oo) R6;
en cada caso R6 se selecciona independientemente del grupo que consiste en:
a) H, b) -OR8, c) un grupo protector de amina, d) alquilo C1-6, e) alquenilo C2-6, f) alquinilo C2-6, g) carbociclo saturado, insaturado o aromático C3-14, h) heterociclo saturado, insaturado o aromático de 3-14 miembros que comprende uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, i) -C(O)-alquilo C1-6, j) -C(O)-alquenilo C2-6, k) -C(O)-alquinilo C2-6, l) -C(O)-carbociclo saturado, insaturado o aromático C3-14, m) -C(O)-heterociclo saturado, insaturado o aromático de 3-14 miembros que comprende uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, n) -C(O)O-alquilo C1-6, o) -C(O)O-alquenilo C2-6, p) -C(O)O-alquinilo C2-6, q) -C(O)O-carbociclo saturado, insaturado o aromático C3-14 y r) -C(O)O-heterociclo saturado, insaturado o aromático de 3-14 miembros que comprende uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre,
en el que cualquiera de d) -r) está sustituido opcionalmente con uno o más grupos R7;
en cada caso, R7 se selecciona independientemente del grupo que consiste en:
a) F, b) Cl, c) Br, d) I, e) =O, f) =S, g) =NR8, h) NOR8, i) N-NR8R8, j) -CF3, k) -OR8, l) -CN, m) -NO2, n) NR8R8, o) -C(O)R8, p) -C(O)OR8, q) -OC(O)R8, r) -C(O)NR8R8, s) -NR8C(O)R8, t) -OC(O)NR8R8, u) -NR8C(O)OR8, v) -NR8C(O)NR8R8, w) -C(S)R8, x) -C(S)OR8, y) -OC(S)R8, z) -C(S)NR8R8, aa) -NR8C(S)R8, bb) -OC(S)NR8R8, cc) -NR8C(S)OR8, dd) -NR8C(S)NR8R8, ee) -C(NR8)R8, ff) -C(NR8)OR8, gg) -OC(NR8)R8, hh) -C(NR8)NR8R8, ii) NR8C(NR8)R8, jj) -OC(NR8)NR8R8, kk) NR8C(NR8)OR8, ll) -NR8C(NR8)NR8R8, mm) -S(O)pR8, nn) -SO2NR8R8, oo) alquilo C1-6, pp) alquenilo C2-6, qq) alquinilo C2-6, rr) carbociclo saturado, insaturado o aromático C3-14 y ss) heterociclo saturado, insaturado o aromático de 3-14 miembros que comprende uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre,
en el que cualquiera de oo) -ss) está sustituido opcionalmente con uno o más restos seleccionados del grupo que consiste en R8, F, Cl, Br, I, -CF3, -OR8, -SR8, -CN, -NO2, -NR8R8, -C(O)R8, -C(O)OR8, -OC(O)R8, -C(O)NR8R8, -NR8C(O)R8, -OC(O)NR8R8, NR8C(O)OR8, -NR8C(O)NR8R8, -C(S)R8, -C(S)OR8, -OC(S)R8, -C(S)NR8R8, -NR8C(S)R8, -OC(S)NR8R8, -NR8C(S)OR8, NR8C(S)NR8R8, -C(NR8)R8, -C(NR8)OR8, -OC(NR8)R8, -C(NR8)NR8R8, -NR8C(NR8)R8, -OC(NR8)NR8R8, NR8C(NR8)OR8, -NR8C(NR8)NR8R8, -SO2NR8R8 y -S(O)pR8;
en cada caso, R8 se selecciona independientemente del grupo que consiste en:
a) H, b) un grupo protector de amina, c) alquilo C1-6, d) alquenilo C2-6, e) alquinilo C2-6, f) carbociclo saturado, insaturado o aromático C3-14, g) heterociclo saturado, insaturado o aromático de 3-14 miembros que comprende uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, h) -C(O)-alquilo C1-6, i) -C(O)-alquenilo C2-6, j) -C(O)-alquinilo C2-6, k) -C(O)-carbociclo saturado, insaturado o aromático C3-14, l) -C(O)-heterociclo saturado, insaturado o aromático de 3-14 miembros que comprende uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, m) -C(O)O-alquilo C1-6, n) -C(O)O-alquenilo C2-6, o) -C(O)O-alquinilo C2-6, p) -C(O)O-carbociclo saturado, insaturado o aromático C3-14 y q) -C(O)O-heterociclo saturado, insaturado o aromático de 3-14 miembros que comprende uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre,
en el que cualquiera de c) -q) está sustituido opcionalmente con uno o más restos seleccionados del grupo E04779405
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que consiste en F, Cl, Br, I, -CF3, -OH, -O-alquilo C1-6, -SH, -S-alquilo C1-6, -CN, NO2, NH2, -NH-alquilo C1-6, -N(alquilo C1-6)2, -C(O)alquilo C1-6, -C(O)O-alquilo C1-6, -C(O)NH2, -C(O)NH-alquilo C1-6, -C(O)N(alquilo C1-6)2, -NHC(O)alquilo C1-6, -SO2NH2-, -SO2NH-alquilo C1-6, -SO2N(alquilo C1-6)2 y -S(O)p-alquilo C1-6;
5 R9 se selecciona del grupo que consiste en: a) alquilo C1-6, b) fenilo y c) toluilo; en el que cualquiera de a) -c) está sustituido opcionalmente con uno o más restos seleccionados del grupo
10 que consiste en F, Cl, Br y I; m es 0,1, 2,3 ó4; n es 0, 1,2, 3ó 4; y
15 en cada caso, p es independientemente 0, 1 ó 2. En un enfoque alternativo, el método incluye la etapa de combinar un compuesto de fórmula (III):
con un compuesto de fórmula (IV):
en un disolvente en presencia de una base y un catalizador de paladio, en las que A, B, Het, L, M, R1, R2, R3, R4, Q, Z, m y n se definen tal como se describió anteriormente.
En otro aspecto, la invención proporciona procedimientos para preparar un compuesto que tiene la fórmula:
35 En un enfoque, el procedimiento incluye la etapa de combinar un compuesto de fórmula (V):
con un compuesto de fórmula (VI):
en un disolvente en presencia de una base y un catalizador de paladio. En un enfoque alternativo, el método incluye
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la etapa de combinar un compuesto de fórmula (VII):
con un compuesto de fórmula (VIII):
en un disolvente en presencia de una base y un catalizador de paladio. En cualquiera de los enfoques, A, B, L, M, 10 R1, R2, R3, Q, Z, m y n se definen tal como se describió anteriormente.
En aún otro aspecto, la divulgación proporciona procedimientos para preparar un compuesto que tiene la fórmula:
En un enfoque, el procedimiento incluye la etapa de combinar un compuesto de fórmula (IX):
20 con un compuesto de fórmula (X):
en un disolvente en presencia de una base y un catalizador de paladio. Alternativamente, el compuesto puede 25 prepararse combinando un compuesto de fórmula (XI):
con un compuesto de fórmula (XII):
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en un disolvente en presencia de una base y un catalizador de paladio. En cualquiera de los enfoques, A, B, L, M, R1, R2, R3, Q, Z, m y n se definen tal como se describió anteriormente. 5 Las realizaciones de cualquiera de los procedimientos anteriores pueden incluir lo siguiente:
En los compuestos preferidos, A y B se seleccionan independientemente del grupo que consiste en fenilo y piridilo, y m y n son independientemente 0, 1 ó 2. R3 puede ser triazol, tetrazol, oxazol o isoxazol, y particularmente 10 [1,2,3]triazol-1-ilo. Alternativamente, R3 puede ser NHC(O)R4 y particularmente -NHC(O)CH3.
En diversas realizaciones, los compuestos (II), (VI) o (X) pueden tener una fórmula seleccionada de:
20 en las que R2, R3, Z y n se definen tal como se describió anteriormente. Además, los compuestos (I), (V) o (IX) pueden tener una fórmula seleccionada de:
en las que L, M, Q, R1 y m se definen tal como se describió anteriormente. En otras realizaciones, los compuestos (IV), (VIII) o (XII) pueden tener una formula seleccionada de:
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en las que R2, R3, Q y n se definen tal como se describió anteriormente. Adicionalmente, los compuestos (III), (VII) o (XI) pueden tener una de las siguientes fórmulas:
en las que L, M, R1, Z y m se definen tal como se describió anteriormente.
15 En cualquiera de estas realizaciones, M-L puede ser M-CH2-X-CH2-. En algunas realizaciones, X es -NR4-, en el que R4 puede ser, por ejemplo, H o un grupo protector de amina. Los ejemplos de grupos protectores de amina adecuados incluyen bencilo, t-butildimetilsililo, t-butildifenilsililo, t-butiloxicarbonilo, p-metoxibencilo, metoximetilo, tosilo, trifluoroacetilo, trimetilsililo, fluorenilmetiloxicarbonilo, 2-trimetilsilil-etoxicarbonilo, 1-metil-1-(4-bifenilil)etoxicarbonilo, aliloxicarbonilo y benciloxicarbonilo. En realizaciones en las que R4 es un grupo protector de amina,
20 los procedimientos pueden incluir la etapa de eliminar el grupo protector de amina.
En realizaciones alternativas, M-L es M-S-L1-NR4-L2, en el que L1 y L2 son alquilo C1-6. Particularmente, M-L puede ser M-S-CH2CH2-NH-CH2-. En aún otras realizaciones, L es alquilo C1-6 y particularmente -CH2-.
25 En las realizaciones anteriores, M puede ser un heterociclo saturado, insaturado o aromático de 5-6 miembros que comprende uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre. Los ejemplos de heterociclos adecuados incluyen triazol, tetrazol, oxazol e isoxazol, y particularmente isoxazol-4-ilo, [1,2,3]triazol-1-ilo y [1,2,3]triazol-4-ilo.
30 Alternativamente, M-L puede ser M-X-CH2-. En algunas realizaciones, X es -NR4-, en el que R4 puede ser, por ejemplo, H o un grupo protector de amina, tal como se describió anteriormente. En realizaciones en las que R4 es un grupo protector de amina, los procedimientos pueden incluir la etapa de eliminar el grupo protector de amina. En otras realizaciones, M-L es
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o, más particularmente,
5 En las realizaciones anteriores, M puede ser un grupo alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6 halogenado, sustituido opcionalmente con uno o más grupos R5, tal como se definió anteriormente. Alternativamente, M puede ser un grupo -CN. En realizaciones particulares, M es un alquilo C1-6 sustituido con uno o más átomos seleccionados del grupo que consiste en F, Cl, Br y I, por ejemplo, -CH2CH2CH2F. M también puede ser un alquilo C1-6 sustituido con uno o más grupos -CN, por ejemplo, -CH2CH2CN. Otros ejemplos de grupos M adecuados incluyen, pero no se
10 limitan a, -CH2CH(OH)CH2F y -CH2C(O)NH2.
En realizaciones alternativas, M es un alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6, en el que uno o más carbonos se remplazan por S(O)p y uno o más de los carbonos restantes están sustituidos opcionalmente con uno o más grupos R5.
15 Otras realizaciones incluyen compuestos en los que M tiene la fórmula:
20 en la que V es H, -NR4R4, -OR4 o alquilo C1-6 sustituido opcionalmente con uno o más grupos R5; W es O o S; y L1 y L2 se definen tal como se describió anteriormente.
El grupo Z puede ser un halógeno o un sulfonato. Los ejemplos de sulfonatos adecuados incluyen, pero no se limitan a, metanosulfonato (“mesilato”), trifluorometanosulfonato (“triflato”) y p-toluenosulfonato (“tosilato”). En realizaciones 25 preferidas, el grupo Z es I. Los grupos Q preferidos incluyen -B(OH)2, -BF2·KF y
En cualquiera de los procedimientos anteriores, la base puede seleccionarse del grupo que consiste en hidróxidos
30 de metales alcalinos, carbonatos de metales alcalinos, fluoruros de metales alcalinos, trialquilaminas y mezclas de los mismos. Los ejemplos de bases adecuadas incluyen carbonato de potasio, carbonato de sodio, metóxido de sodio, etóxido de sodio, fluoruro de potasio, trietilamina, diisopropiletilamina y mezclas de los mismos. En determinadas realizaciones, la razón de los equivalentes de las bases con respecto a los equivalentes del compuesto (I), (IV), (V), (VIII), (IX) o (XII) es de aproximadamente 3:1.
35 El catalizador puede ser un catalizador de paladio, por ejemplo, un catalizador de paladio(0) coordinado a un ligando (por ejemplo, un catalizador de tetrakis(trialquilfosfina)paladio(0) o de tetrakis(triarilfosfina)paladio(0)) o un catalizador de paladio(II) coordinado a un ligando. Los catalizadores adecuados incluyen, por ejemplo, tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0), dicloro[1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(II), diclorobis(trifenilfosfina)paladio(II),
40 acetato de paladio(II) y cloruro de paladio(II). En realizaciones particulares, el catalizador es tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0), y la razón de los equivalentes del catalizador con respecto a los equivalentes del compuesto (I), (IV), (V), (VIII), (IX) o (XII) es de aproximadamente 1:20.
El disolvente puede ser un disolvente acuoso, o una mezcla de agua y un disolvente orgánico, en el que el
45 disolvente orgánico se selecciona del grupo que consiste en metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, isobutanol, sec-butanol, terc-butanol, benceno, tolueno, tetrahidrofurano, dimetilformamida, 1,2-dietil éter, dimetoxietano, diisopropil éter, metil terc-butil éter, metoximetil éter, 2-metoxietil éter, 1,4-dioxano, 1,3-dioxolano, y mezclas de los mismos. En realizaciones particulares, el disolvente es una mezcla de agua, tolueno y etanol, por ejemplo, en una razón de aproximadamente 1:3:1 en volumen.
50 El procedimiento puede llevarse a cabo a una temperatura de aproximadamente 20ºC a aproximadamente 100ºC. En algunas realizaciones, el procedimiento se lleva a cabo a la temperatura de reflujo del disolvente.
Los expertos en la técnica identifican directamente otras condiciones de reacción para las reacciones de
55 acoplamiento de tipo Suzuki descritas en el presente documento, por ejemplo, haciendo referencia a Suzuki y Brown, Organic Synthesis Via Boranes Volume 3: Suzuki Coupling, (Aldrich, 2003).
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La tabla 1 incluye compuestos a modo de ejemplo que pueden sintetizarse según los procedimientos descritos en el presente documento.
Tabla 1
- Número de compuesto
- Estructura
- 1
-
imagen24
- (5S)N-[3-(2-fluoro-4’-{[(quinolin-4-ilmetil)-amino]-metil}-bifenil-4-il)-2-oxo-oxazolidin-5ilmetil]-acetamida
- 2
- (5S)N-[3-(2-fluoro-4’-{[([1,2,3]tiadiazol-4-ilmetil)-amino]-metil}-bifenil-4-il)-2-oxo-oxazolidin-5ilmetil]-acetamida
- 3
-
imagen25
- (5S)N-{3-[3-fluoro-4-(6-tetrazol-1-ilmetil-piridin-3-il)-fenil]-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil}acetamida
- 4
-
imagen26
- (5S)N-[3-(2-fluoro-4’-[1,2,3]triazol-1-ilmetil-bifenil-4-il)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]-acetamida
- 5
-
imagen27
- (5S)N-[3-(2-fluoro-4’-{[(isoxazol-4-ilmetil)-amino]-metil}-bifenil-4-il)-2-oxo-oxazolidin-5ilmetil]-acetamida
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- 6
-
imagen28
- (5S)N-[3-(2-fluoro-4’-{[(3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetil)-amino]-metil}-bifenil-4-il)-2-oxo-oxazolidin5-ilmetil]-acetamida
- 7
-
imagen29
- (5R)3-(2-fluoro-4’-{[(3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetil)-amino]-metil}-bifenil-4-il)-5-[1,2,3]triazol-1ilmetil-oxazolidin-2-ona
- 8
-
imagen30
- (5S)N-[3-(2-fluoro-4’-{[metil-(3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetil)-amino]-metil}-bifenil-4-il)-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]-acetamida
- 9
-
imagen31
- (5S)N-[3-(2-fluoro-4’-pirrolidin-1-ilmetil-bifenil-4-il)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]-acetamida
- 10
-
imagen32
- (5S)N-[3-(2-fluoro-4’-piperidin-1-ilmetil-bifenil-4-il)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]-acetamida
- 11
-
imagen33
- (5S)N-[3-{2-fluoro-4’-[(3-fluoro-propilamino)-metil]-bifenil-4-il}-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]acetamida
30-04-2015 E04779405
- 12
-
imagen34
- (5S)N-(3-{4’-[(2-ciano-etilamino)-metil]-2-fluoro-bifenil-4-il}-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil)acetamida
- 13
-
imagen35
- (5S)N-{3-[4-(4-N-(N-metil-N’-ciano)guanilaminometil-fenil-4-il)-3-fluorofenil]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil}-acetamida
- 14
-
imagen36
- (5R)2-{[2’-fluoro-4’-(2-oxo-5-[1,2,3]triazol-1-ilmetil-oxazolidin-3-il)-bifenil-4-ilmetil]-amino}acetamida
- 15
-
imagen37
- (5S)N-(3-{2-fluoro-4’-[(3-fluoro-2-hidroxi-propilamino)-metil]-bifenil-4-il}-2-oxo-oxazolidin-5ilmetil)-acetamida
- 16
-
imagen38
- (5R)3-{2-fluoro-4’-[(3-fluoro-propilamino)-metil]-bifenil-4-il}-5-[1,2,3]triazol-1-ilmetiloxazolidin-2-ona
- 17
-
imagen39
- (5S)N-{3-[4’-(etanosulfonilamino-metil)-2-fluoro-bifenil-4-il]-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil}acetamida
30-04-2015 E04779405
- 18
-
imagen40
- (5S)N-[3-(2-fluoro-4’-metilsulfamoilmetil-bifenil-4-il)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]-acetamida
- 19
-
imagen41
- (5S)N-(3-{2-fluoro-4’-[3-(3-imidazol-1-il-propil)-ureido]-bifenil-4-il}-2-oxo-oxazolidin-5ilmetil)-acetamida
- 20
-
imagen42
- (5S)N-[3-(2-fluoro-4’-{[2-(3H-[1,2,3]triazol-4-ilsulfanil)-etilamino]-metil}-bifenil-4-il)-2oxo-oxazolidin-5-ilmetil]-acetamida
- 21
-
imagen43
- (5S)N-{3-[2-fluoro-4’-(piridin-4-ilmetanosulfonil)-bifenil-4-il]-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil}acetamida
- 22
-
imagen44
- (5S)N-(3-{2-fluoro-4’-[(piridin-2-ilmetil)-sulfamoil]-bifenil-4-il}-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil)acetamida
- 23
- (5S)N-(3-{2-fluoro-4’-[(1-metil-1H-imidazol-4-sulfonilamino)-metil]-bifenil-4-il}-2-oxooxazolidin-5-ilmetil)-acetamida
30-04-2015 E04779405
- 24
-
imagen45
- (5S)N-{3-[2-fluoro-4’-([1,2,4]triazol-4-ilaminometil)-bifenil-4-il]-2-oxo-oxazolidin-5ilmetil}-acetamida
- 25
-
imagen46
- (5S)N-{3-[2-fluoro-4’-(3H-[1,2,3]triazol-4-sulfonilmetil)-bifenil-4-il]-2-oxo-oxazolidin-5ilmetil}-acetamida
- 26
- (5S)2-({4’-[5-(acetilamino-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-2’-fluoro-bifenil-4-ilmetil}-amino)acetamida
- 27
-
imagen47
- (5S)N-{4-[5-(acetilamino-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-2’-fluoro-bifenil-4-ilmetil}-2amino-acetamida
- 28
-
imagen48
- (5S)N-{3-[2-fluoro-4’-(metanosulfonilamino-metil)-bifenil-4-il]-2-oxo-oxazolidin-5ilmetil}-acetamida
- 29
-
imagen49
- (5S)N-{3-[2,3’-difluoro-4’-(metanosulfonilamino-metil)-bifenil-4-il]-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil}acetamida
30-04-2015 E04779405
- 30
-
imagen50
- (5S)N-[3-(2-fluoro-4’-tetrazol-2-ilmetil-bifenil-4-il)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]-acetamida
- 31
-
imagen51
- (5S)N-{3-[2-fluoro-4’-(piridin-4-ilmetanosulfinilmetil)-bifenil-4-il]-2-oxo-oxazolidin-5ilmetil}-acetamida
- 32
-
imagen52
- (5S)N-{3-[3-fluoro-4-(6-tetrazol-1-ilmetil-piridin-3-il)-fenil]-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil}acetamida
- 33
-
imagen53
- (5S)N-{3-[3-fluoro-4-(6-[1,2,3]triazol-1-ilmetil-piridin-3-il)-fenil]-2-oxo-oxazolidin-5ilmetil}-acetamida
- 34
-
imagen54
- (5S)N-{3-[2-fluoro-4’([1,3,4]tiadiazol-2-sulfinilmetil)-bifenil-4-il]-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetilacetamida
- 35
-
imagen55
- (5S)N-[3-(2-fluoro-4’-[1,2,4]triazol-1-ilmetil-bifenil-4-il)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]acetamida
30-04-2015 E04779405
- 36
-
imagen56
- (5S)N-{3-[2-fluoro-4’-(5-metil-tetrazol-1-ilmetil)-bifenil-4-il]-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil}acetamida
- 37
-
imagen57
- (5S)N-{3-[2-fluoro-4’-(5-metil-tetrazol-2-ilmetil)-bifenil-4-il]-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil}acetamida
- 38
-
imagen58
- (S,S)N-{3-[2-fluoro-4’-(1-hidroxi-2-[1,2,3]triazol-1-il-etil)-bifenil-4-il]-2-oxo-oxazolidin-5ilmetil}-acetamida
- 39
-
imagen59
- (5S)N-(3-{2-fluoro-4’-[(2-metilsulfanil-etilamino)-metil]-bifenil-4-il}-2-oxo-oxazolidin-5ilmetil)-acetamida
- 40
-
imagen60
- (5S)N-{3-[3-fluoro-4-(6-[1,2,4]triazol-1-ilmetil-piridin-3-il)-fenil]-2-oxo-oxazolidin-5ilmetil}-acetamida
- 41
-
imagen61
- (5S)N-(3-{4’-[(acetil-cianometil-amino)-metil]-2-fluoro-bifenil-4-il}-2-oxo-oxazolidin-5ilmetil)-acetamida
30-04-2015 E04779405
- 42
-
imagen62
- (5S)N-{3-[3-fluoro-4-(6-pirazol-1-ilmetil-piridin-3-il)-fenil]-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil}acetamida
- 43
-
imagen63
- (5S)N-{3-[4’-(5-cloro-tetrazol-1-ilmetil)-2-fluoro-bifenil-4-il]-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil}acetamida
- 44
-
imagen64
- (5R)3-(2-fluoro-4’-imidazol-1-ilmetil-bifenil-4-il)-5-[1,2,3]triazol-1-ilmetil-oxazolidin-2-ona
- 45
-
imagen65
- (5S)N-[3-(2-fluoro-4’-prop-2-inilaminometil-bifenil-4-il)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]acetamida
- 46
-
imagen66
- (5S)N-[3-(4’-alilaminometil-2-fluoro-bifenil-4-il)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]-acetamida
- 47
-
imagen67
- (5S)N-[3-(4’-but-3-enilaminometil-2-fluoro-bifenil-4-il)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]acetamida
- 48
-
imagen68
- (5S)N-[3-(4’-but-3-inilaminometil-2-fluoro-bifenil-4-il)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]acetamida
30-04-2015 E04779405
- 49
-
imagen69
- (5S)N-[3-(2-fluoro-4’-pent-4-inilaminometil-bifenil-4-il)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]acetamida
- 50
-
imagen70
- (5S)N-[3-(4’-but-2-inilaminometil-2-fluoro-bifenil-4-il)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]acetamida
- 51
-
imagen71
- (5S)N-{3-[2-fluoro-4’-(3-fluoro-piperidin-1-ilmetil)-bifenil-4-il]-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil}acetamida
- 52
-
imagen72
- (5S)N-[3-(2-fluoro-4’-{[3-(3H-[1,2,3]triazol-4-il)-propilamino]-metil}-bifenil-4-il)-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]-acetamida
- 53
-
imagen73
- (5S)N-(3-{4’-[(2,2-difluoro-etilamino)-metil]-2-fluoro-bifenil-4-il}-2-oxo-oxazolidin-5ilmetil)-acetamida
- 54
-
imagen74
- (5R)3-(2-fluoro-4’-prop-2-inilaminometil-bifenil-4-il)-5-[1,2,3]triazol-1-ilmetil-oxazolidin-2ona
30-04-2015 E04779405
- 55
-
imagen75
- (5S)N-[3-(2-fluoro-4’-isoxazolidin-2-ilmetil-bifenil-4-il)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]acetamida
- 56
-
imagen76
- (5S)N-{3-[4-(6-ciano-piridin-3-il)-3-fluoro-fenil]-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil}-acetamida
- 57
-
imagen77
- (5S)N-(3-{2-fluoro-4’-[(1-metil-prop-2-inilamino)-metil]-bifenil-4-il}-2-oxo-oxazolidin-5ilmetil)-acetamida
- 58
-
imagen78
- (5S)N-{3-[3-fluoro-4-(6-{[(3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetil)-amino]-metil}-piridin-3-il)-fenil]-2oxo-oxazolidin-5-ilmetil}-acetamida
- 59
-
imagen79
- (5S)N-[3-(2-fluoro-4’-{[(1-metil-1H-tetrazol-5-ilmetil)-amino]-metil}-bifenil-4-il)-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]-acetamida
- 60
- (5S)N-[3-(2-fluoro-4’-{[(2-metil-2H-tetrazol-5-ilmetil)-amino]-metil}-bifenil-4-il)-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]-acetamida
30-04-2015 E04779405
- 61
-
imagen80
- (5S)N-(3-{2-fluoro-4’-[(2-fluoro-alilamino)-metil]-bifenil-4-il}-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil)acetamida
- 62
-
imagen81
- (5S)N-(3-{4’-[(2,3-difluoropropilamino)-metil]-2-fluoro-bifenil-4-il}-2-oxo-oxazolidin-5ilmetil)-acetamida
- 63
-
imagen82
- (5S)[2-(3H-imidazol-4-il)-etil]-amida del ácido 5-{4-[5-(acetilamino-metil)-2-oxooxazolidin-3-il]-2-fluorofenil}-piridina-2-carboxílico
- 64
-
imagen83
- (5S)([1,2,4]oxadiazol-3-ilmetil)-amida del ácido 4’-[5-(acetilamino-metil)-2-oxooxazolidin-3-il]-2’-fluorobifenil-4-carboxílico
- 65
-
imagen84
- (5S)([1,2,4]tiadiazol-3-ilmetil)-amida del ácido 4’-[5-(acetilamino-metil)-2-oxooxazolidin-3-il]-2’-fluorobifenil-4-carboxílico
- 66
-
imagen85
- (5S)N-(1-{4’-[5-(acetilamino-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-2’-fluoro-bifenil-4-il}-etil)-2amino-acetamida
30-04-2015 E04779405
- 67
-
imagen86
- (5S)2-(1-{4’-[5-(acetilamino-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-2’-fluorobifenil-4-il}-etilamino)acetamida
- 68
-
imagen87
- (5S)N-{3-[2-fluoro-4’-(piridin-4-ilmetilsulfanil)-bifenil-4-il]-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil}acetamida
- 69
-
imagen88
- (5S)N-(3-{2-fluoro-4’-[(piridin-4-ilmetil)-sulfamoil]-bifenil-4-il}-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil)acetamida
- 70
-
imagen89
- (S,S)N-(3-{2-fluoro-4’-[2-(3-fluoro-propilamino)-1-hidroxi-etil]-bifenil-4-il}-2-oxooxazolidin-5-ilmetil)-acetamida
- 71
-
imagen90
- (5S)N-{3-[2-fluoro-4’-(5-oxo-2,5-dihidro-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetil)-bifenil-4-il]-2-oxooxazolidin-5-ilmetil}-acetamida
- 72
-
imagen91
- (5S)N-{3-[2-fluoro-4’-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetil)-bifenil-4-il]-2-oxo-oxazolidin-5ilmetil}-acetamida
30-04-2015 E04779405
- 73
- (5S)N-[3-(2-fluoro-4’-{2-[(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-amino]-tiazol-4-ilmetil}-bifenil-4-il)-2oxo-oxazolidin-5-ilmetil]-acetamida
- 74
-
imagen92
- (5S)N-(3-{2-fluoro-4’-[2-(3-metoxi-bencilamino)-tiazol-4-ilmetil]-bifenil-4-il}-2-oxooxazolidin-5-ilmetil)-acetamida
- 75
-
imagen93
- (S,S)N-{3-[4’-(1-amino-2-imidazol-1-il-etil)-2-fluoro-bifenil-4-il]-2-oxo-oxazolidin-5ilmetil}-acetamida
- 76
-
imagen94
- (5S)5-aminometil-3-(2-fluoro-4’-tetrazol-1-ilmetil-bifenil-4-il)-oxazolidin-2-ona
- 77
-
imagen95
- (S,S)N-(3-{2-fluoro-4’-[2-(4-formil-piperazin-1-il)-1-hidroxi-etil]-bifenil-4-il}-2-oxooxazolidin-5-ilmetil)-acetamida
30-04-2015
- 78
-
imagen96
- (R,S)N-(3-{2-fluoro-4’-[1-(4-formil-piperazin-1-il)-2-hidroxi-etil]-bifenil-4-il}-2-oxooxazolidin-5-ilmetil)-acetamida
- 79
-
imagen97
- (S,S)N-{3-[2-fluoro-4’-(1-hidroxi-2-imidazol-1-il-etil)-bifenil-4-il]-2-oxo-oxazolidin-5ilmetil]-acetamida
- 80
-
imagen98
- (5S)2,2-difluoro-N-(3-{2-fluoro-4’-[(3-fluoro-propilamino)-metil]-bifenil-4-il}-2-oxooxazolidin-5-ilmetil)-acetamida
- 81
-
imagen99
- (5S)2,2-difluoro-N-[3-(2-fluoro-4’-prop-2-inilaminometil-bifenil-4-il)-2-oxo-oxazolidin-5ilmetil]-acetamida
Los compuestos a modo de ejemplo en la tabla 1 pueden sintetizarse mediante el procedimiento representado en el esquema A usando, por ejemplo, los ácidos arilborónicos y yoduros de arilo enumerados en la tabla 2, a continuación.
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30-04-2015
Tabla 2
- M
- L Y Q Z R3 Producto
- imagen101
- -CH2NHCH2-* CH B(OH)2 I -NHAc 1
- imagen102
- -CH2NHCH2-* CH B(OH)2 I -NHAc 2
- imagen102
- -CH2- CH B(OH)2 I -NHAc 3
- imagen102
- -CH2- CH B(OH)2 I -NHAc 4
- imagen102
- -CH2NHCH2-* CH B(OH)2 I -NHAc 5
- imagen102
- -CH2NHCH2-* CH B(OH)2 I -NHAc 6
- -CH2NHCH2-*
-
CH
B(OH)2
I
imagen102 7
- imagen102
- -CH2N(CH3)CH2- CH B(OH)2 I -NHAc 8
- imagen102
- -CH2- CH B(OH)2 I -NHAc 9
- imagen102
- -CH2- CH B(OH)2 I -NHAc 10
- FCH2CH2CH2
- -NHCH2-* CH B(OH)2 I -NHAc 11
- NCCH2CH2
- -NHCH2-* CH B(OH)2 I -NHAc 12
- imagen103
- -CH2- CH B(OH)2 I -NHAc 13
- H2NC(O)CH2
-
-NHCH2*
CH
B(OH)2
I
imagen102 14
- FCH2CH(OH)CH2
- -NHCH2* CH B(OH)2 I -NHAc 15
- FCH2CH2CH2
-
-NHCH2*
CH
B(OH)2
I
imagen102 16
- CH3CH2
- -SO2NHCH2* CH B(OH)2 I -NHAc 17
- CH3
- -NHSO2CH2* CH B(OH)2 I -NHAc 18
- imagen102
- -(CH2)3NHC(O)NH-* CH B(OH)2 I -NHAc 19
- imagen102
- -SCH2CH2NHCH2-* CH B(OH)2 I -NHAc 20
E04779405
30-04-2015 E04779405
- imagen102
- -CH2SO2- CH B(OH)2 I -NHAc 21
- imagen102
- -CH2NHSO2* CH B(OH)2 I -NHAc 22
- imagen102
- -SO2NHCH2* CH B(OH)2 I -NHAc 23
- imagen102
- -NHCH2* CH B(OH)2 I -NHAc 24
- imagen102
- -S(O)CH2- CH B(OH)2 I -NHAc 25
- H2NC(O)CH2
- -NHCH2* CH B(OH)2 I -NHAc 26
- H2NCH2C(O)
- -NHCH2* CH B(OH)2 I -NHAc 27
- CH3
- -SO2N-HCH2* CH B(OH)2 I -NHAc 28
- CH3
- -SO2NHCH2* CF B(OH)2 I -NHAc 29
- imagen102
- -CH2- CH B(OH)2 I -NHAc 30
- imagen102
- -CH2S(O)CH2- CH B(OH)2 I -NHAc 31
- imagen102
- -CH2- N B(OH)2 I -NHAc 32
- imagen102
- -CH2- N B(OH)2 I -NHAc 33
- imagen102
- -S(O)CH2- CH B(OH)2 I -NHAc 34
- imagen102
- -CH2- CH B(OH)2 I -NHAc 35
- imagen104
- -CH2- CH B(OH)2 I -NHAc 36
- imagen102
- -CH2- CH B(OH)2 I -NHAc 37
- imagen102
- -CH2CH(OH)- CH B(OH)2 I -NHAc 38
- CH3
- -SCH2CH2NHCH2-* CH B(OH)2 I -NHAc 39
- imagen102
- -CH2- N B(OH)2 I -NHAc 40
- NCCH2-
- CH B(OH)2 I -NHAc 41
- imagen102
- -CH2- N B(OH)2 I NHAc 42
30-04-2015 E04779405
- imagen105
- -CH2- CH B(OH)2 I -NHAc 43
- imagen102
- -CH2- CH B(OH)2 I imagen102 44
- HC≡CCH2-
- NHCH2* CH B(OH)2 I -NHAc 45
- H2C=CHCH2
- -NHCH2* CH B(OH)2 I -NHAc 46
- H2C=CHCH2CH2
- -NHCH2* CH B(OH)2 I -NHAc 47
- HC≡CCH2CH2
- -NHCH2* CH B(OH)2 I -NHAc 48
- HC≡C(CH2)3
- -NHCH2* CH B(OH)2 I -NHAc 49
- CH3C≡CCH2
- -NHCH2* CH B(OH)2 I -NHAc 50
- imagen106
- -CH2- CH B(OH)2 I -NHAc 51
- imagen102
- -(CH2)3NHCH2* CH B(OH)2 I -NHAc 52
- F2HCCH2
- -NHCH2* CH B(OH)2 I -NHAc 53
- HC≡CCH2
-
-NHCH2*
CH
B(OH)2
I
imagen102 54
- imagen102
- -CH2- CH B(OH)2 I -NHAc 55
- NC
- (enlace) N B(OH)2 I -NHAc 56
- imagen107
- -NHCH2* CH B(OH)2 I -NHAc 57
- imagen102
- -CH2NHCH2* N B(OH)2 I -NHAc 58
- imagen108
- -CH2NHCH2* CH B(OH)2 I -NHAc 59
- imagen102
- -CH2NHCH2* CH B(OH)2 I -NHAc 60
- HC=CFCH2
- -NHCH2* CH B(OH)2 I -NHAc 61
- FH2CCHFCH2
- -NHCH2* CH B(OH)2 I NHAc 62
- imagen102
- -CH2CH2NHC(O)-* N B(OH)2 I NHAc 63
- imagen102
- -CH2NHC(O)* CH B(OH)2 I -NHAc 64
- imagen102
- -CH2NHC(O)* CH B(OH)2 I -NHAc 65
30-04-2015
- H2NCH2C(O)-
-
imagen109 CH B(OH)2 I -NHAc 66
- H2NC(O)CH2-
-
imagen110 CH B(OH)2 I -NHAc 67
- imagen102
- -CH2S- CH B(OH)2 I -NHAc 68
- imagen102
- -CH2NHSO2* CH B(OH)2 I -NHAc 69
- FCH2CH2CH2
- -NHCH2CH(OH)-* CH B(OH)2 I -NHAc 70
- imagen111
- -CH2- CH B(OH)2 I -NHAc 71
- imagen102
- -CH2- CH B(OH)2 I -NHAc 72
- imagen112
- -CH2- CH B(OH)2 I -NHAc 73
- imagen113
- -CH2- CH B(OH)2 I -NHAc 74
- imagen102
-
imagen114 CH B(OH)2 I -NHAc 75
- imagen102
- -CH2- CH B(OH)2 I -NH2 76
- imagen115
- -CH2CH(OH)- CH B(OH)2 I -NHAc 77
- imagen116
-
imagen102 CH B(OH)2 I -NHAc 78
- imagen102
- -CH2CH(OH)- CH B(OH)2 I -NHAc 79
- FCH2CH2CH2
- -NHCH2* CH B(OH)2 I -NHC(O)CHF2 80
- HC≡CCH2
- -NHCH2* CH B(OH)2 I -NHC(O)CHF2 81
Los compuestos que contienen grupos L que tienen aminas libres (por ejemplo, compuestos derivados de los reactivos que tienen grupos L marcados con * en la tabla 2) pueden sintetizarse alternativamente a partir de las aminas protegidas correspondientes (por ejemplo, -CH2N(BOC)CH2-o -N(BOC)CH2-) seguido de la desprotección de la amina.
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Alternativamente, los compuestos a modo de ejemplo en la tabla 1 pueden sintetizarse mediante el procedimiento descrito en el esquema B usando, por ejemplo, los ácidos arilborónicos y yoduros de arilo enumerados en la tabla 3, a continuación.
Tabla 3
- M
- L Y Z Q R3 Producto
- imagen118
- -CH2NHCH2* CH I B(OH)2 -NHAc 1
- imagen102
- -CH2NHCH2* CH I B(OH)2 -NHAc 2
- imagen102
- -CH2- CH I B(OH)2 -NHAc 3
- imagen102
- -CH2- CH I B(OH)2 -NHAc 4
- imagen102
- -CH2NHCH2* CH I B(OH)2 -NHAc 5
- imagen102
- -CH2NHCH2* CH I B(OH)2 -NHAc 6
- imagen102
- -CH2NHCH2* CH I B(OH)2 imagen102 7
- imagen102
- -CH2N(CH3)CH2- CH I B(OH)2 -NHAc 8
- imagen102
- -CH2- CH I B(OH)2 -NHAc 9
- imagen102
- -CH2- CH I B(OH)2 -NHAc 10
- FCH2CH2CH2
- -NHCH2* CH I B(OH)2 -NHAc 11
- NCCH2CH2
- -NHCH2* CH I B(OH)2 -NHAc 12
- imagen119
- -CH2- CH I B(OH)2 -NHAc 13
- H2NC(O)CH2
-
-NHCH2*
CH
I
B(OH)2
imagen102 14
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- FCH2CH(OH)CH2
- -NHCH2* CH I B(OH)2 -NHAc 15
- FCH2CH2CH2
-
-NHCH2*
CH
I
B(OH)2
imagen102 16
- CH3CH2
- -SO2NHCH2* CH I B(OH)2 -NHAc 17
- CH3
- -NHSO2CH2- CH I B(OH)2 -NHAc 18
- imagen102
- -(CH2)3NHC(O)NH-* CH I B(OH)2 -NHAc 19
- imagen102
- -SCH2CH2NHCH2-* CH I B(OH)2 -NHAc 20
- imagen102
- -CH2SO2- CH I B(OH)2 -NHAc 21
- imagen102
- CH2NHSO2* CH I B(OH)2 -NHAc 22
- imagen102
- -SO2NHCH2* CH I B(OH)2 -NHAc 23
- imagen102
- -NHCH2* CH I B(OH)2 -NHAc 24
- imagen102
- -S(O)CH2- CH I B(OH)2 -NHAc 25
- H2 NC(O)CH2
- -NHCH2 -* CH I B(OH)2 -NHAc 26
- H2NCH2C(O)
- -NHCH2* CH I B(OH)2 -NHAc 27
- CH3
- -SO2NHCH2* CH I B(OH)2 -NHAc 28
- CH3
- -SO2NHCH2* CF I B(OH)2 -NHAc 29
- imagen102
- -CH2- CH I B(OH)2 NHAc 30
- imagen102
- -CH2S(O)CH2- CH I B(OH)2 -NHAc 31
- imagen102
- -CH2- N I B(OH)2 -NHAc 32
- imagen102
- -CH2- N I B(OH)2 -NHAc 33
- imagen102
- -S(O)CH2- CH I B(OH)2 -NHAc 34
- imagen102
- -CH2- CH I B(OH)2 -NHAc 35
- imagen120
- -CH2- CH I B(OH)2 -NHAc 36
- imagen102
- -CH2- CH I B(OH)2 -NHAc 37
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- imagen102
- -CH2CH(OH)- CH I B(OH)2 -NHAc 38
- CH3
- -SCH2CH2NHCH2-* CH I B(OH)2 -NHAc 39
- imagen102
- -CH2- N I B(OH)2 -NHAc 40
- NCCH2-
- CH I B(OH)2 -NHAc 41
- imagen102
- -CH2- N I B(OH)2 -NHAc 42
- imagen121
- -CH2- CH I B(OH)2 -NHAc 43
- imagen102
- -CH2- CH I B(OH)2 imagen102 44
- HC≡CCH2
- -NHCH2* CH I B(OH)2 -NHAc 45
- H2C=CHCH2
- -NHCH2* CH I B(OH)2 -NHAc 46
- H2C=CHCH2CH2
- -NHCH2* CH I B(OH)2 -NHAc 47
- HC≡-CCH2CH2
- -NHCH2* CH I B(OH)2 -NHAc 48
- HC≡C(CH2)3
- -NHCH2* CH I B(OH)2 -NHAc 49
- CH3C≡CCH2
- -NHCH2* CH I B(OH)2 -NHAc 50
- imagen122
- -CH2- CH I B(OH)2 -NHAc 51
- imagen102
- -(CH2)3NHCH2* CH I B(OH)2 -NHAc 52
- F2HCCH2
- -NHCH2* CH I B(OH)2 -NHAc 53
- HC≡CCH2
-
-NHCH2*
CH
I
B(OH)2
imagen102 54
- imagen102
- -CH2- CH I B(OH)2 -NHAc 55
- NC
- (enlace) N I B(OH)2 -NHAc 56
- imagen123
- -NHCH2* CH I B(OH)2 -NHAc 57
- imagen102
- -CH2NHCH2* N I B(OH)2 -NHAc 58
- imagen124
- -CH2NHCH2* CH I B(OH)2 -NHAc 59
- imagen102
- -CH2NHCH2* CH I B(OH)2 -NHAc 60
- HC=CFCH2
- -NHCH2* CH I B(OH)2 -NHAc 61
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- FH2CCHFCH2
- -NHCH2* CH I B(OH)2 -NHAc 62
- imagen102
- -CH2CH2NHC(O)-* N I B(OH)2 NHAc 63
- imagen102
- -CH2NHC(O)* CH I B(OH)2 -NHAc 64
- imagen102
- -CH2NHC(O)* CH I B(OH)2 -NHAc 65
- H2NCH2C(O)-
-
imagen125 CH I B(OH)2 -NHAc 66
- H2NC(O)CH2-
-
imagen125 CH I B(OH)2 -NHAc 67
- imagen102
- -CH2S- CH I B(OH)2 -NHAc 68
- imagen102
- -CH2NHSO2* CH I B(OH)2 -NHAc 69
- FCH2CH2CH2
- -NHCH2CH(OH)-* CH I B(OH)2 -NHAc 70
- imagen126
- -CH2- CH I B(OH)2 -NHAc 71
- imagen102
- -CH2- CH I B(OH)2 -NHAc 72
- imagen127
- -CH2- CH I B(OH)2 -NHAc 73
- imagen128
- -CH2- CH I B(OH)2 -NHAc 74
- imagen102
-
imagen129 CH I B(OH)2 -NHAc 75
- imagen102
- -CH2- CH I B(OH)2 -NH2 76
- imagen130
- -CH2CH(OH)- CH I B(OH)2 -NHAc 77
- imagen131
-
imagen102 CH I B(OH)2 -NHAc 78
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- imagen102
- -CH2CH(OH)- CH I B(OH)2 -NHAc 79
- FCH2CH2CH2
- -NHCH2* CH I B(OH)2 -NHC(O)CHF2 80
- HC≡CCH2
- -NHCH2* CH I B(OH)2 -NHC(O)CHF2 81
Tal como se comentó anteriormente, los compuestos que contienen grupos L que tienen aminas libres (por ejemplo, compuestos derivados de los reactivos que tienen grupos L marcados con * en la tabla 3) pueden sintetizarse 5 alternativamente a partir de las aminas protegidas correspondientes (por ejemplo, -CH2N(BOC)CH2-o -N(BOC)CH2-) seguido de la desprotección de la amina.
Además de los reactivos enumerados en las tablas 2 y 3, pueden usarse reactivos que contienen otros grupos Q (por ejemplo, ésteres borónicos, haluros borónicos u organoboranos) y/o reactivos que contienen otros grupos Z (por
10 ejemplo, otros halógenos o sulfonatos) para sintetizar los compuestos a modo de ejemplo de la tabla 1 según los procedimientos de la invención.
3. Ejemplos
15 Las realizaciones de la presente divulgación se describen en los siguientes ejemplos.
Se obtuvieron espectros de resonancia magnética nuclear (RMN) en un espectrómetro Bruker Avance 300 o Avance 500, o en algunos casos un espectrómetro GE-Nicolet 300. Los disolventes de reacción comunes eran o bien de calidad para cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) o bien de calidad para la American Chemical Society
20 (ACS), y anhidros tal como se obtuvieron del fabricante a menos que se indique lo contrario. “Cromatografía” o “purificado mediante gel de sílice” se refieren a cromatografía en columna ultrarrápida usando gel de sílice (EM Merck, Silica Gel 60, 230-400 de malla) a menos que se indique lo contrario.
Ejemplo 1
25 El esquema 1 representa la síntesis del compuesto 11 a partir de yoduro de arilo 108 y ácido arilborónico 120.
Esquema 1
30 a. Síntesis de yoduro de arilo 108 -Método A El esquema 2 representa la síntesis de yoduro de arilo 108 a partir de 3-fluoroanilina 101.
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Se trató una disolución de 3-fluoroanilina 101 (18,7 g, 168,3 mmol) en tetrahidrofurano (THF, 150 ml) con carbonato de potasio (K2CO3, 46,45 g, 336,6 mmol, 2,0 eq) y H2O (150 ml) antes de añadirse gota a gota una disolución de cloroformiato de bencilo (CBZCl, 31,58 g, 185,1 mmol, 26,1 ml, 1,1 eq) en THF (50 ml) a la mezcla de reacción a temperatura ambiente bajo N2. Se agitó la mezcla de reacción resultante a temperatura ambiente durante 2 h. Cuando la CCF demostró que se completó la reacción, se trató la mezcla de reacción con H2O (100 ml) y acetato de etilo (EtOAc, 100 ml). Se separaron las dos fases y se extrajo la fase acuosa con EtOAc (2 x 100 ml). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con H2O (2 x 100 ml) y cloruro de sodio acuoso saturado (NaCl, 100 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio (MgSO4) y se concentraron a vacío. Se secó adicionalmente el residuo a vacío para proporcionar el éster bencílico del ácido (3-fluorofenil)-carbámico 102 deseado (39,2 g, rendimiento del 95%) como un aceite de color amarillo pálido. Se usó este producto directamente en las reacciones posteriores sin purificación adicional. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3) δ 5,23 (s, 2H, OCH2Ph), 6,75-6,82 (m, 2H), 7,05 (dd, 1H, J= 1,4, 8,2 Hz), 7,227,45 (m, 6H). C14H12FNO2, CL-EM (EI) m/e 246 (M+ + H).
Se enfrió una disolución de amina 102 (39,2 g, 160,0 mmol) en THF anhidro (300 ml) hasta -78ºC en un baño de hielo seco/acetona antes de añadirse gota a gota una disolución de n-butil-litio (n-BuLi, disolución 2,5 M en hexano, 70,4 ml, 176 mmol, 1,1 eq) bajo N2. Se agitó posteriormente la mezcla de reacción resultante a -78ºC durante 1 h antes de añadirse gota a gota una disolución de butirato de (R)-(-)-glicidilo (25,37 g, 24,6 ml, 176 mmol, 1,1 eq) en THF anhidro (100 ml) a la mezcla de reacción a -78ºC bajo N2. Se agitó la mezcla de reacción resultante a -78ºC durante 30 min antes de calentarse gradualmente hasta temperatura ambiente durante 12 h bajo N2. Cuando la CCF y la HPLC/EM mostraron que se completó la reacción, se extinguió la mezcla de reacción con H2O (200 ml) y se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 1 h antes de añadirse EtOAc (200 ml). Se separaron las dos fases y se extrajo la fase acuosa con EtOAc (2 x 100 ml). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con H2O (2 x 100 ml) y NaCl acuoso saturado (100 ml), se secaron sobre MgSO4 y se concentraron a vacío. Cuando se evaporó la mayor parte del disolvente, precipitaron cristales blancos a partir de la disolución concentrada. Luego se trató el residuo con EtOAc al 20%/hexano (100 ml) y se agitó la suspensión espesa resultante a temperatura ambiente durante 30 min. Se recogieron los sólidos mediante filtración y se lavaron con EtOAc al 20%/hexano (2 x 50 ml) para proporcionar la (5R)-(3-(3-fluoro-fenil)-5-hidroximetiloxazolidin-2-ona 103 deseada (24,4 g, rendimiento del 72,3%) como cristales blancos. Se usó este producto directamente en las reacciones posteriores sin purificación adicional. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,34-3,72 (m, 2H), 3,83 (dd, 1H, J= 6,2, 9,0 Hz), 4,09 (t, 1H, J= 12,0 Hz), 4,68-4,75 (m, 1H), 5,23 (t, 1H, J= 5,6 Hz, OH), 6,96 (m, 1H), 7,32-7,56 (m, 3H). C10H10FNO3, CL-EM (EI) m/e 212 (M+ + H).
Se trató una disolución de alcohol 103 (10,74 g, 50,9 mmol) en ácido trifluoroacético (TFA, 50 ml) con N
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yodosuccinimida (12,03 g, 53,45 mmol, 1,05 eq) a 25ºC y se agitó durante 2 h. Cuando la CCF y la HPLC/EM mostraron que se completó la reacción, se concentró la mezcla de reacción a vacío. Luego se trató el residuo con H2O (100 ml) y EtOAc al 20%/hexano (100 ml) a 25ºC y se agitó la mezcla resultante a 25ºC durante 30 min antes de enfriarse hasta 0-5ºC durante 2 h. Se recogieron los sólidos blancos mediante filtración, se lavaron con H2O (2 x 25 ml) y EtOAc al 20%/hexano (2 x 25 ml) y se secaron a vacío para proporcionar la (5R)-3-(3-fluoro-4-yodo-fenil)-5hidroximetil-oxazolidin-2-ona 104 deseada (15,1 g, rendimiento del 88%) como un polvo de color hueso. Se usó este producto directamente en las reacciones posteriores sin purificación adicional. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,58 (dd, 1H, J= 4,2, 12,6 Hz), 3,67 (dd, 1H, J= 3,0, 12,6 Hz), 3,67 (dd, 1H, J= 6,3, 9,0 Hz), 4,07 (t, 1H, J= 9,0 Hz), 4,72 (m, 1H), 5,21 (s a, 1H, OH), 7,22 (dd, 1H, J=2,4, 8,4 Hz), 7,58 (dd, 1H, J= 2,4, 11,1 Hz), 7,81 (dd, 1H, J= 7,8, 8,7 Hz). C10H9FINO3, CL-EM (EI) m/e 338 (M+ + H).
Se trató una disolución de yodo-alcohol 104 (25,2 g, 74,8 mmol) en cloruro de metileno (CH2Cl2, 150 ml) con trietilamina (TEA, 15,15 g, 20,9 ml, 150 mmol, 2,0 eq) a 25ºC y se enfrió la mezcla resultante hasta 0-5ºC antes de introducirse gota a gota cloruro de metanosulfonilo (MsCl, 10,28 g, 6,95 ml, 89,7 mmol, 1,2 eq) en la mezcla de reacción a 0-5ºC bajo N2. Se agitó posteriormente la mezcla de reacción resultante a 0-5ºC durante 1 h bajo N2. Cuando la CCF y la HPLC/EM mostraron que se completó la reacción, se extinguió la mezcla de reacción con H2O (100 ml) y CH2Cl2 (100 ml). Se separaron las dos fases y se extrajo la fase acuosa con CH2Cl2 (100 ml). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con H2O (2 x 100 ml) y NaCl acuoso saturado (100 ml), se secaron sobre MgSO4 y se concentraron a vacío. Se secó adicionalmente el residuo a vacío para proporcionar el (5R)-éster 3-(3fluoro-4-yodo-fenil)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetílico del ácido metanosulfónico 105 deseado (30,71 g, rendimiento del 98,9%) como un polvo de color hueso. Se usó este producto directamente en las reacciones posteriores sin purificación adicional. C11H11FINO5S, CL-EM (EI) m/e 416 (M+ + H).
Se trató una disolución de mesilato 105 (26,38 g, 63,57 mmol) en N,N-dimetilformamida anhidra (DMF, 120 ml) con ftalimida de potasio sólida (12,95 g, 70,0 mmol, 1,1 eq) a 25ºC y se calentó la mezcla de reacción resultante hasta 70ºC durante 2 h. Cuando la CCF y la HPLC mostraron que se completó la reacción, se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente antes de extinguirse con H2O (400 ml). Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 10 min antes de enfriarse a 0-5ºC durante 1 h. Se recogió el precipitado blanco mediante filtración, se lavó con agua (3 x 100 ml) y se secó a vacío para proporcionar la (5R)-2-[3-(3-fluoro-4-yodo-fenil)-2-oxooxazolidin-5-ilmetil]-iso-indol-1,3-diona 106 deseada (27,85 g, 94%) como un polvo de color hueso. Se usó este producto directamente en las reacciones posteriores sin purificación adicional. C18H12FIN2O4, CL-EM (EI) m/e 467 (M+ + H).
Se trató una disolución de ftalimida 106 (23,3 g, 50,0 mmol) en etanol (EtOH, 150 ml) con hidrazina monohidratada (12,52 g, 12,1 ml, 250 mmol, 5,0 eq) a 25ºC y se calentó la mezcla de reacción resultante hasta reflujo durante 2 h. Se formó un precipitado blanco a medida que la mezcla de reacción se sometía a reflujo. Cuando la CCF y la HPLC mostraron que se completó la reacción, se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente antes de extinguirse con H2O (100 ml). Entonces se extrajo la disolución acuosa con CH2Cl2 (3 x 200 ml), y se lavaron los extractos orgánicos combinados con H2O (2 x 100 ml) y NaCl acuoso saturado (100 ml), se secaron sobre MgSO4 y se concentraron a vacío. Se secó adicionalmente el residuo a vacío para proporcionar la (5S)-5-aminometil-3-(3fluoro-4-yodo-fenil)-oxazolidin-2-ona 107 deseada (16,0 g, rendimiento del 95,2%) como un polvo blanco. Se usó este producto directamente en las reacciones posteriores sin purificación adicional. C10H10FIN2O2, CL-EM (EI) m/e 337 (M++H).
Se trató una suspensión de amina 107 (16,0 g, 47.6 mmol) en CH2Cl2 (150 ml) con TEA (9,62 g, 13,2 ml, 95,2 mmol, 2,0 eq) a 25ºC y se enfrió la mezcla de reacción resultante hasta 0-5ºC antes de tratarse con anhídrido acético (AC2O, 7,29 g, 6,75 ml, 71,4 mmol, 1,5 eq) y 4-N,N-dimetilaminopiridina (DMAP, 58 mg, 0,5 mmol, 0,01 eq) a 0-5ºC bajo N2. Se agitó posteriormente la mezcla de reacción resultante a 0-5ºC durante 2 h. Cuando la CCF y la HPLC mostraron que se completó la reacción, se extinguió la mezcla de reacción con H2O (100 ml). Se separaron las dos fases y se extrajo la fase acuosa con CH2Cl2 (2 x 50 ml). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con H2O (2 x 100 ml) y NaCl acuoso saturado (100 ml), se secaron sobre MgSO4 y se concentraron a vacío. Se secó adicionalmente el residuo a vacío para proporcionar la (5S)-N-[3-(3-fluoro-4-yodo-fenil)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]acetamida 108 deseada (17,36 g, rendimiento del 96,5%) como un polvo blanco. Se usó este producto directamente en las reacciones posteriores sin purificación adicional. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,63 (s, 3H, NHCOCH3), 3,25 (t, 2H, J= 5,4 Hz), 3,56 (dd, 1H, J= 6,4, 9,2 Hz), 3,95 (t, 1H, J= 9,1 Hz), 4,58 (m, 1H), 5,16 (t, 1H, J= 5,7 Hz, OH), 7,02 (dd, 1H, J= 2,4, 8,2 Hz), 7,38 (dd, 1H, J= 2,4, 10,8 Hz), 7,66 (t, 1H, J= 7,5, 8,4 Hz), 8,08 (t, 1H, J= 5,8 Hz, NHCOCH3). C12H12FIN2O3, CL-EM (EI) m/e 379 (M+ + H).
b. Síntesis de yoduro de arilo 108 -Método B
El esquema 3 representa una síntesis alternativa de yoduro de arilo 108 a partir de alcohol 103.
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Se trató una disolución de alcohol 103 (6,33 g, 30,0 mmol) en CH2Cl2 (60 ml) con TEA (6,07 g, 8,36 ml, 60 mmol, 2,0 eq) a 25ºC y se enfrió la mezcla resultante hasta 0-5ºC antes de introducirse gota a gota MsCl (3,78 g, 2,55 ml, 33,0 mmol, 1,1 eq) en la mezcla de reacción a 0-5ºC bajo N2. Se agitó posteriormente la mezcla de reacción resultante a 0-5ºC durante 1 h bajo N2. Cuando la CCF y la HPLC/EM mostraron que se completó la reacción, se extinguió la mezcla de reacción con H2O (40 ml) y CH2Cl2 (40 ml). Se separaron las dos fases y se extrajo la fase acuosa con CH2Cl2 (40 ml). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con H2O (2 x 40 ml) y NaCl acuoso saturado (40 ml), se secaron sobre MgSO4 y se concentraron a vacío. Se secó adicionalmente el residuo a vacío para proporcionar el (5R)-éster 3-(3-fluoro-fenil)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetílico del ácido metanosulfónico 109 deseado (7,69 g, rendimiento del 88,7%) como un polvo de color hueso. Se usó este producto directamente en las reacciones posteriores sin purificación adicional. C11H12FNO5S, CL-EM (EI) m/e 290 (M+ + H).
Se trató una disolución de mesilato 109 (2,89 g, 10,0 mmol) en DMF anhidro (20 ml) con ftalimida de potasio sólida (2,22 g, 70,0 mmol, 1,2 eq) a 25ºC y se calentó la mezcla de reacción resultante hasta 70ºC durante 4 h. Cuando la CCF y la HPLC mostraron que se completó la reacción, se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente antes de extinguirse con H2O (60 ml). Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 10 min antes de enfriarse hasta 0-5ºC durante 1 h. Se recogió el precipitado blanco mediante filtración, se lavó con agua (2 x 40 ml) y se secó a vacío para proporcionar la (6R)-2-[3-(3-fluoro-fenil)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]-isoindol-1,3-diona 110 deseada (3,12 g, rendimiento del 91,8%) como un polvo de color hueso. Se usó este producto directamente en las reacciones posteriores sin purificación adicional. C18H13FN2O4, CL-EM (EI) m/e 341 (M+ + H).
Se trató una disolución de ftalimida 110 (3,0 g, 8,82 mmol) en etanol (EtOH, 30 ml) con hidrazina monohidratada (2,20 g, 2,2 ml, 44,12 mmol, 5,0 eq) a 25ºC y se calentó la mezcla de reacción resultante hasta reflujo durante 2 h. Se formaron precipitados blancos a medida que la mezcla de reacción se sometió a reflujo. Cuando la CCF y la HPLC mostraron que se completó la reacción, se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente antes de extinguirse con H2O (20 ml). Entonces se extrajo la disolución acuosa con CH2Cl2 (3 x 40 ml), y se lavaron los extractos orgánicos combinados con H2O (2 x 20 ml) y NaCl acuoso saturado (20 ml), se secaron sobre MgSO4 y se concentraron a vacío. Se secó adicionalmente el residuo a vacío para proporcionar la (5S)-5-aminometil-3-(3-fluorofenil)-oxazolidin-2-ona 111 deseada (1,79 g, rendimiento del 96,6%) como un polvo blanco. Se usó este producto directamente en las reacciones posteriores sin purificación adicional. C10H11FN2O2, CL-EM (EI) m/e 211 (M+ + H).
Se trató una suspensión de amina 111 (2,60 g, 12,38 mmol) en CH2Cl2 (40 ml) con TEA (2,50 g, 3,4 ml, 24,76 mmol, 2,0 eq) a 25ºC y se enfrió la mezcla de reacción resultante hasta 0-5ºC antes de tratarse con anhídrido acético (AC2O, 1,90 g, 1,75 ml, 18,75 mmol, 1,5 eq) y DMAP (15 mg, 0,12 mmol, 0,01 eq) a 0-5ºC bajo N2. Se agitó posteriormente la mezcla de reacción resultante a 0-5ºC durante 2 h. Cuando la CCF y la HPLC mostraron que se completó la reacción, se extinguió la mezcla de reacción con H2O (20 ml). Se separaron las dos fases y luego se extrajo la fase acuosa con CH2Cl2 (2 x 20 ml). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con H2O (2 x 20 ml) y NaCl acuoso saturado (20 ml), se secaron sobre MgSO4 y se concentraron a vacío. Se secó adicionalmente el residuo a vacío para proporcionar la (5S)-N-[3-(3-fluoro-4-fenil)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]-acetamida 112 deseada (2,93 g, rendimiento del 94%) como un polvo blanco. Se usó este producto directamente en las reacciones posteriores sin purificación adicional. C12H13FN2O3, CL-EM (EI) m/e 253 (M+ + H).
Se trató una disolución de acetamida 112 (2,3 g, 9,1 mmol) en TFA (20 ml) con N-yodosuccinimida (2,3 g, 10,0 mmol, 1,1 eq) a 25ºC y se agitó la mezcla de reacción resultante a 25ºC durante 2 h. Cuando la CCF y la HPLC/EM mostraron que se completó la reacción, se concentró la mezcla de reacción a vacío. Se trató el residuo con H2O (20 ml) y EtOAc al 20%/hexano (20 ml) a 25ºC y se agitó la mezcla resultante a 25ºC durante 30 min antes
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de enfriarse hasta 0-5ºC durante 2 h. Se recogieron los sólidos blancos mediante filtración, se lavaron con H2O (2 x 20 ml) y EtOAc al 20%/hexano (2 x 20 ml) y se secaron a vacío para proporcionar la (5S)-N-[3-(3-fluoro-4-yodo-fenil)2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]-acetamida 108 deseada (3,34 g, rendimiento del 96,8%) como un polvo de color hueso. Se encontró que este producto es idéntico al material obtenido a partir del método A y se usó directamente en las
5 reacciones posteriores sin purificación adicional.
c. Síntesis de ácido arilborónico 120
El esquema 4 describe tres rutas de síntesis para obtener ácido arilborónico 115. 10
i. Síntesis de amina 113
15 Se trató una disolución de 3-fluoro-propan-1-ol (31,2 g, 400 mmol) en 300 ml de CH2Cl2 con cloruro de metanosulfonilo (55 g, 38 ml, 480 mmol, 1,2 eq) a 0ºC. Se calentó gradualmente la mezcla de reacción resultante hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1-2 horas. Cuando la 1H-RMN mostró que se completó la reacción, se trató la mezcla de reacción con H2O (100 ml) y se separaron las dos fases. Se extrajo la fase acuosa con CH2Cl2 (2 x 100 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con H2O (3 x 100 ml) y se secaron sobre MgSO4. Se
20 eliminó el disolvente a vacío para proporcionar el éster 3-fluoro-propílico del ácido metanosulfónico deseado (57,2 g, rendimiento del 91%) como un aceite amarillo.
Se trató una disolución del éster 3-fluoro-propílico del ácido metanosulfónico (34,5 g, 221 mmol) en 250 ml de DMF anhidro con ftalimida de potasio sólida (49 g, 265 mmol, 1,2 eq) a 25ºC. Se calentó la suspensión resultante hasta
25 70-80ºC durante 2 horas. Cuando la 1H-RMN mostró que se completó la reacción, se trató la mezcla de reacción con H2O (200 ml). Se extrajo la disolución acuosa con EtOAc (3 x 100 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con H2O (3 x 100 ml) y se secaron sobre MgSO4. Se eliminó el disolvente a vacío para proporcionar la 2-(3-fluoropropil)-isoindol-1,3-diona deseada (45,4 g, 45,5 g teóricos, rendimiento del 99,7%) como un polvo blanco.
30 Se trató una suspensión de 2-(3-fluoro-propil)-isoindol-1,3-diona (45,4 g, 221 mmol) en 400 ml de etanol acuoso al 95% con hidrazina monohidratada (11,3 g, 11,1 ml, 223 mmol, 1,0 eq). Se sometió la disolución a reflujo durante tres horas. Cuando la 1H-RMN mostró que se completó la reacción, se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura
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ambiente antes de tratarse con HCl acuoso concentrado (250 ml) a pH 1-2. Se recogió el precipitado de ftalhidrazida blanco mediante filtración y se lavó con etanol acuoso al 95% (4 x 100 ml). Luego se concentraron los filtrados combinados hasta aproximadamente 100 ml antes de añadirse 250 ml de H2O. Se retiró el material insoluble mediante filtración y se concentraron los filtrados hasta sequedad a vacío. Se recristalizaron los filtrados en etanol/dietil éter y se secaron a vacío para proporcionar la sal de monoclorhidrato de 3-fluoro-propilamina 113 deseada (20,83 g, rendimiento del 83,8%) como cristales blancos. Se usó este producto directamente en las reacciones posteriores sin purificación adicional. 1H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,89-2,07 (m, 2H), 2,52-2,90 (m, 2H), 4,47 (t, 1H, J= 5,8 Hz), 4,63 (t, 1H, J= 5,8 Hz), 8,19 (s, 3H).
ii. Síntesis de bromuro 115
Método A
A una disolución de amina 113 (6,0 g, 52,8 mmol, 1,16 eq) en DMF (200 ml) se le añadió 4-bromobenzalaldehído 114 (8,50 g, 45,5 mmol) a temperatura ambiente. Luego se trató la mezcla de reacción resultante con triacetoxiborohidruro de sodio (NaB(OAc)3H, 16,10 g, 72,0 mmol, 1,6 eq) a temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. Cuando la CCF y la HPLC/EM mostraron que se completó la reacción, se extinguió la mezcla de reacción con agua (100 ml). Se trató la mezcla acuosa resultante con carbonato de sodio sólido (Na2CO3, 99,64 g, 91,0 mmol, 2,0 eq) y dicarbonato de di-terc-butilo (BOC2O, 12,9 g, 59,1 mmol, 1,3 eq) a temperatura ambiente. Luego se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1,5 h antes de extinguirse con agua (100 ml). Luego se extrajo la mezcla de reacción con EtOAc (3 x 60 ml). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con HCl acuoso 0,5 M (100 ml) y agua (3 x 100 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro (Na2SO4) y se concentraron a vacío. Luego se purificó el residuo mediante cromatografía en columna ultrarrápida (EtOAc al 3-4%/hexano) para proporcionar el éster tercbutílico del ácido (4-bromo-bencil)-(3-fluoro-propil)-carbámico 115 deseado (11,38 g, rendimiento del 72%) como un aceite incoloro. C15H21BrFNO2, HPLC/EM (ESI) m/e 347 (N++H).
Método B
Se trató una disolución de clorhidrato de 4-bromobencilamina 116 (2,225 g, 10,0 mmol) y carbonato de potasio (2,07 g, 15,0 mmol, 1,5 eq) en THF (20 ml) y agua (5 ml) con BOC2O (2,40 g, 11,0 mmol, 1,1 eq) a temperatura ambiente y se agitó durante 12 h. Cuando la CCF y la HPLC/EM mostraron que se completó la reacción, se trató la mezcla de reacción con agua (10 ml) y EtOAc (40 ml). Se separaron las dos fases y se extrajo la fase acuosa con EtOAc (20 ml). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con agua (2 x 20 ml) y NaCl acuoso saturado (20 ml), se secaron sobre MgSO4 y se concentraron a vacío. Se secó adicionalmente el residuo a vacío para proporcionar el éster terc-butílico del ácido (4-bromo-bencil)-carbámico 117 deseado (2,60 g, rendimiento del 90,9%) como un aceite incoloro.
A una disolución de 117 (286 mg, 1,0 mmol) en DMF anhidro (3,0 ml) se le añadió hidruro de sodio (NaH, dispersión en aceite al 60%, 48,0 mg, 1,2 mmol, 1,2 eq) a 0ºC. Se agitó la mezcla resultante a 0ºC durante 30 min antes de añadir 1-bromo-3-fluoropropano 118 (170 mg, 1,2 mmol, 1,2 eq). Posteriormente se calentó la mezcla de reacción hasta 50-60ºC y se agitó durante 24 horas. Luego se extinguió la mezcla de reacción con agua (10 ml) y se extrajo la disolución acuosa resultante con EtOAc (2 x 20 ml). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con agua (10 ml) y NaCl acuoso saturado (10 ml), se secaron sobre MgSO4 y se concentraron a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (gradiente de elución de EtOAc al 10-15%/hexano) para proporcionar el éster terc-butílico del ácido (4-bromo-bencil)-(3-fluoro-propil)-carbámico 115 deseado (158 mg, rendimiento del 46%) como un aceite incoloro.
Método C
Se trató una disolución de 4-bromobencilbromuro 119 (0,30 g, 1,20 mmol) y amina 113 (0,272 g, 2,40 mmol, 2,0 eq) en DMF anhidro (8,0 ml) con diisopropiletilamina (2 ml de base de Hünig) a temperatura ambiente. Se calentó la mezcla de reacción resultante hasta 60ºC durante 24 h. Cuando la CCF y la HPLC mostraron que se completó la reacción, se enfrió la mezcla de reacción hasta 25ºC antes de tratarse con agua (8,0 ml). Luego se trató la disolución acuosa resultante con bicarbonato de sodio sólido (NaHCO3, 0,30 g, 3,60 mmol, 3,0 eq) y BOC2O (0,524 g, 2,40 mmol, 2,0 eq) a 25ºC y se agitó durante 24 h. Cuando la CCF y la HPLC/EM mostraron que se completó la reacción, se trató la mezcla de reacción con agua (20 ml) y EtOAc, 20 ml. Se separaron las dos fases y se extrajo la fase acuosa con EtOAc (2 x 30 ml). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con H2O (4 x 10 ml) y NaCl acuoso saturado (10 ml), se secaron sobre MgSO4 y se concentraron a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (EtOAc al 3%/hexanos) para proporcionar el éster terc-butílico del ácido (4-bromo-bencil)(3-fluoro-propil)-carbámico 115 deseado (0,24 g, rendimiento del 57,8%) como un aceite incoloro.
iii. Síntesis de ácido borónico 120
A una disolución de bromuro 115 (3,0 g, 8,7 mmol) en THF anhidro (30 ml) se le añadió a -78ºC una disolución 2,5 M de n-BuLi en hexano (3,64 ml, 9,1 mmol, 1,05 eq). Se agitó la mezcla de reacción resultante a -78ºC durante 1 h antes de que se añadiera gota a gota borato de trimetilo (B(OMe)3, 1,2 ml, 10,4 mmol, 1,2 eq). Se agitó la mezcla de
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reacción resultante a -78ºC durante 0,5 h antes de calentarse gradualmente hasta temperatura ambiente durante la noche. Se vertió la mezcla de reacción en agua (60 ml) y se trató la disolución acuosa con HCl acuoso 1,0 N hasta pH 4,0. Luego se extrajo la mezcla acuosa con EtOAc (4 x 30 ml). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con NaCl acuoso saturado (30 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a vacío para obtener el ácido 4-(N-terc-butilcarbonil-3-fluoropropilaminometil)-fenil-borónico 120 deseado (2,5 g). Se usó este producto directamente en las reacciones posteriores sin purificación adicional. C15H23BFNO4, HPLC/EM (ESI) m/e 312 (M+ + H).
d. Síntesis del compuesto 11
El esquema 5 representa la síntesis del compuesto 11 a partir de yoduro de arilo 108 y ácido arilborónico 120.
Se trató una suspensión de ácido arilborónico 120 (2,50 g, 8,03 mmol) en una mezcla de tolueno (24 ml), EtOH (8 ml) y agua (8 ml) con yoduro de arilo 108 (2,53 g, 6,7 mmol, 0,83 eq) y K2CO3 sólido (2,80 g, 20,1 mmol, 3,0 eq) a temperatura ambiente. Se desgasificó la mezcla de reacción resultante tres veces bajo una corriente constante de argón antes de añadirse tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (Pd(PPh3)4, 387 mg, 0,335 mmol, 0,05 eq). Se desgasificó la mezcla de reacción resultante tres veces bajo una corriente constante de argón antes de calentarse hasta reflujo durante 8 h. Cuando la CCF y la HPLC/EM mostraron que se completó la reacción, se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente antes de verterse en agua (60 ml) y EtOAc (60 ml). Se separaron las dos fases y se lavó la fase orgánica con agua (30 ml) y NaCl acuoso saturado (2 x 30 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a vacío. Luego se recristalizó el producto en EtOAc/hexanos y se secó a vacío para proporcionar el (5S)éster terc-butílico del ácido {4’-[5-(acetilamino-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-2’-fluoro-bifenil-4-ilmetil}-(3-fluoro-propil)carbámico 121 deseado (1,3 g, 30%) como un polvo de color hueso.
Se trató una disolución de BOC-amina 121 (15,65 g, 30,3 mmol) en CH2Cl2 (30 ml) con una disolución de cloruro de hidrógeno 4 N en 1,4-dioxano (37,5 ml, 150,0 mmol, 5,0 eq) a temperatura ambiente y se agitó durante 12 h. Cuando la CCF y la HPLC/EM mostraron que se completó la reacción, se eliminaron los disolventes a vacío. Se suspendió el residuo en una mezcla de acetonitrilo (CH3CN, 200 ml) y metanol (MeOH, 50 ml) y se agitó la suspensión espesa resultante a temperatura ambiente durante 1 h. Se recogieron los sólidos mediante filtración, se lavaron con MeOH al 20%/CH3CN (2 x 50 ml) y se secaron a vacío para proporcionar la sal del monoclorhidrato de (5S)-N-(3-{2-fluoro4’-[(3-fluoro-propilamino)-metil]-bifenil-4-il}-2-oxo-oxazolidin-5-il-metil)-acetamida 11 deseada (13,0 g, rendimiento del 95,3%) como cristales blancos. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,90 (s, 3H, COCH3), 2,11-2,20 (m, 2H), 3,10 (m, 2H), 3,50 (t, 2H, J= 5,4 Hz), 3,87 (dd, 1H, J= 6,4, 9,2 Hz), 4,24 (t, 1H, J= 9,1 Hz), 4,27 (s, 2H, ArCH2), 4,54 (t, 1H, J=
5.8 Hz), 4,70 (t, 1H, J= 5.8 Hz), 4,83 (m, 1H), 7,50 (dd, 1H, J= 2,2, 8,6 Hz), 7,65-7,74 (m, 6H, H aromático), 8,37 (t, 1H, J= 5,8 Hz, NHCOCH3), 9,43 (s a, 2H, RArN+H2). C22H25F2N3O3 HCl, CL-EM (EI) m/e 418 (M+ + H).
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Ejemplo 2
El esquema 6 representa una síntesis alternativa de ácido arilborónico 120, que se acopla a yoduro de arilo 108 para producir el compuesto 11.
Se trató una disolución de ácido 4-formilfenilborónico 122 (10,0 g, 66,69 mmol) en DMF anhidro (150 ml) con sal de clorhidrato de 3-fluoropropilamina 113 (8,70 g, 76,70 mmol, 1,15 eq, preparada tal como se describió anteriormente en el ejemplo 1) a temperatura ambiente. Se trató la mezcla resultante con NaB(OAc)3H (28,30 g, 133,39 mmol, 2,0 eq) a temperatura ambiente y se agitó durante 3 h. Cuando la CCF y la HPLC/EM mostraron que se completó la reacción, se trató la mezcla de reacción con agua (150 ml), Na2CO3 sólido (14,14 g, 133,39 mmol, 2,0 eq) y BOC2O (22,05 g, 100,04 mmol, 1,5 eq). Se agitó la mezcla de reacción resultante a temperatura ambiente durante 3 h. Cuando la CCF y la HPLC/EM mostraron que se completó la reacción, se vertió la mezcla de reacción en agua (500 ml) y EtOAc (500 ml). Se separaron las dos fases y se trató la fase acuosa con HCl acuoso 2 N (130 ml) a pH
4. Luego se extrajo la fase acuosa con EtOAc (160 ml) y se lavaron las fases orgánicas combinadas con agua (2 x 100 ml) y NaCl acuoso saturado (2 x 100 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a vacío. Se secó adicionalmente el residuo a vacío para proporcionar el ácido 4-(N-terc-butilcarbonil-3-fluoropropilaminometil)fenilborónico 120 deseado (25,0 g) como un aceite de color amarillo pálido. Se encontró que este producto es idéntico al material obtenido a partir del ejemplo 1 anterior y se usó directamente en las reacciones posteriores sin purificación adicional.
Se trató una suspensión de ácido arilborónico 120 (25,0 g, 64,30 mmol, 1,45 eq) en una mezcla de tolueno (120 ml), EtOH (40 ml) y agua (40 ml) con (5S)-N-[3-(3-fluoro-4-yodo-fenil)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]-acetamida 108 (16,80 g, 44,44 mmol, preparada tal como se describió anteriormente en el ejemplo 1) y K2CO3 sólido (18,40 g, 133,4 mmol, 3,0 eq) a temperatura ambiente. Se desgasificó la mezcla de reacción resultante tres veces bajo una corriente constante de argón antes de tratarse con Pd(PPh3)4 (2,57 g, 2,23 mmol, 0,05 eq). Se desgasificó la mezcla de reacción resultante tres veces bajo una corriente constante de argón antes de calentarse hasta reflujo durante 8 h. Cuando la CCF y la HPLC/EM mostraron que se completó la reacción, se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente antes de verterse en agua (300 ml) y acetato de etilo (EtOAc, 300 ml). Se separaron las dos fases, y se lavó la fase orgánica con agua (60 ml) y NaCl acuoso saturado (2 x 50 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a vacío. Se recristalizó el producto en EtOAc/hexanos y se secó a vacío para proporcionar el (5S)-éster terc-butílico del ácido {4’-[5-(acetilamino-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-2’-fluoro-bifenil-4-ilmetil}-(3-fluoropropil)-carbámico 121 deseado (21,2 g, rendimiento del 61,5% durante tres etapas) como un polvo de color hueso.
Se trató posteriormente la amina protegida con BOC 121 con cloruro de hidrógeno 4 N en 1,4-dioxano como en el ejemplo 1 para proporcionar el compuesto 11. El producto obtenido a partir de este procedimiento era idéntico por
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RMN y CL-EM al material obtenido en el ejemplo 1.
Ejemplo 3
El esquema 7 representa la síntesis del compuesto 11 a partir de bromuro de arilo 115 y éster arilborónico 123.
Síntesis de éster borónico 123
Se trató una suspensión de (5S)-N-[3-(3-fluoro-4-yodo-fenil)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]-acetamida 108 (20,0 g, 52,8 mmol, preparada tal como se describió anteriormente en el ejemplo 1) en 1,4-dioxano anhidro (130 ml) con 4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano (10,2 g, 11,6 ml, 80,0 mmol, 1,5 eq) y trietilamina (16,0 g, 22,4 ml, 158,4 mmol, 3,0 eq) a temperatura ambiente. Se desgasificó la mezcla de reacción resultante tres veces bajo una corriente constante de argón antes de tratarse con dicloro[1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) (Pd(dppf)2Cl2, 1,32 g, 1,6 mmol, 0,03 eq) a temperatura ambiente. Se desgasificó la mezcla de reacción resultante tres veces bajo una corriente constante de argón antes de calentarse hasta reflujo durante 7 h. Cuando HPLC/EM mostraron que se completó la reacción, se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente antes de tratarse con agua (100 ml) y acetato de etilo (100 ml). Se separaron las dos fases y se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (2 x 50 ml). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con agua (2 x 50 ml) y NaCl acuoso saturado (50 ml), se secaron sobre MgSO4 y se concentraron a vacío. Se secó adicionalmente el aceite marrón residual a vacío para proporcionar la (5S)-N-{3-[3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-2-oxo-oxazolidin-5ilmetil}acetamida 123 deseada (18,8 g, 94%) como sólidos marrones. Se usó este producto directamente en las reacciones posteriores sin purificación adicional. C18H24BFN2O5, HPLC/EM (ESI) m/e 379 (M+ + H).
Síntesis del compuesto 11
Se trató una disolución de éster borónico 123 (1,40 g, 3,7 mmol, 1,3 eq) y éster terc-butílico del ácido (4-bromobencil)-(3-fluoro-propil)-carbámico 115 (1,0 g, 2,89 mmol, preparado tal como se describió anteriormente en el ejemplo 1) en una mezcla de 1,4-dioxano (21 ml), EtOH (7,0 ml) y H2O (7,0 ml) con carbonato de potasio sólido (1,2 g, 8,7 mmol, 3,0 eq) a temperatura ambiente. Se desgasificó la mezcla de reacción resultante tres veces bajo una corriente constante de argón antes de tratarse con Pd(dppf)2Cl2 (118 mg, 0,144 mmol, 0,05 eq) a temperatura ambiente. Se desgasificó la mezcla de la reacción tres veces bajo una corriente constante de argón antes de calentarse hasta reflujo durante 2 h. Cuando la CCF y la HPLC/EM mostraron que se completó la reacción, se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente antes de tratarse con agua (60 ml). Luego se extrajo la disolución acuosa con CH2Cl2 (3 x 20 ml), y se lavaron los extractos orgánicos combinados con agua (2 x 20 ml) y NaCl acuoso saturado (20 ml), se secaron sobre MgSO4 y se concentraron a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gradiente de elución de MeOH al 0-5%-CH2Cl2) para proporcionar el (5S)-éster terc-butílico del ácido {4’-[5-(acetilamino-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-2’-fluoro-bifenil-4-ilmetil}-(3-fluoro-propil)-carbámico 121 deseado (1,36 g, rendimiento del 91%) como aceite incoloro, que se solidificó tras dejarse a temperatura ambiente a vacío.
Se trató posteriormente la amina protegida con BOC 121 con cloruro de hidrógeno 4 N en 1,4-dioxano tal como en el
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ejemplo 1 para proporcionar el compuesto 11. El producto obtenido a partir de este procedimiento era idéntico por RMN y CL-EM al material obtenido en el ejemplo 1.
Ejemplo 4 -Síntesis del compuesto 63
El esquema 8 ilustra la síntesis de la amida 63. Se convierte la 2,5-dibromopiridina 124 en el éster piridílico activado 125 que luego se trata con histamina 126 para proporcionar la amida 127. El acoplamiento de tipo Suzuki de 127 y boronato 123 dio la amida objetivo final 63.
Bajo atmosfera de argón, se añadió trietilamina (0,31 ml, 2,25 mmol) a una mezcla de 2,5-dibromopiridina 124 (355 mg, 1,5 mmol), acetato de paladio (16,8 mg, 0,075 mmol), Xantphos (4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno, (43,4 mg, 0,075 mmol) y N-hidroxisuccinimida (241,5 mg, 2,1 mmol) en DMSO (2 ml). Se purgó la disolución con
15 monóxido de carbono durante 15 min y se agitó en un balón con monóxido de carbono a 80ºC durante 16 h. Luego se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, se diluyó con 20 ml de acetato de etilo y se lavó con una disolución de bicarbonato de sodio saturada y agua. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio y se evaporó para dar un producto bruto. La cromatografía sobre gel de sílice usando hexano:acetona (3:1) proporcionó éster 125 (75 mg; 17%). 1H-RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,85 (m, 1H), 8,06 (m, 2H), 2,90 (s, 4H).
20 Se agitó una mezcla de éster 125 activo (350 mg, 1,17 mmol), diclorhidrato de histamina 126 (216 mg, 1,17 mmol) y trietilamina (Et3N, 0,33 ml, 2,34 mmol) en CH2Cl2 (5 ml) a temperatura ambiente durante 1 h. Se lavó la reacción con salmuera y se secó a vacío. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía (CH2Cl2:MeOH:NH3.H2O/15:1:0,05) para proporcionar 127 (280 mg; al 81%). CL-EM (ESI) m/z 295 (M + H)+.
25 Bajo una atmosfera de argón, se calentó una mezcla de amida 127 (230 mg, 0,78 mmol), boronato 123 (295 mg, 0,78 mmol), PdCl2(dppf)2 (19 mg, 0,023 mmol) y K2CO3 (323 mg, 2.34 mmol) en 5 ml de una mezcla de dioxano:EtOH:H2O (3:1:1) a 100ºC durante 12 h. Se concentró la reacción y se disolvió el residuo en MeOH (2 ml) y CH2Cl2 (10 ml). Se eliminaron las sales orgánicas mediante filtración. Se concentró y se purificó el filtrado mediante
30 cromatografía (CH2Cl2:MeOH:NH3.H2O/15:1:0,05) para proporcionar la amida 63 (106 mg; 29%). CL-EM (ESI) m/z 467 (M + H)+.
Ejemplo 5 -Síntesis de los compuestos 64 y 65
35 El esquema 9 ilustra la síntesis de las amidas 64 y 65. Se acoplaron los bromuros de arilo 128 y 129 al boronato 123 para proporcionar respectivamente 64 y 65.
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Síntesis del compuesto 64
Se agitó una mezcla de cloruro de 4-bromobenzoílo (110 mg, 0,5 mmol), clorhidrato de 1,2,4-oxadiazol-3-ilmetilamina (68 mg, 0,5 mmol), DMF (1 gota) y Et3N (0,33 ml, 2,34 mmol) en CH2Cl2 (5 ml) a temperatura ambiente durante 4 h. Se lavó la reacción con salmuera y se secó a vacío para proporcionar la amida 128 bruta. Se añadió la amida 128 resultante a una mezcla de boronato 123 (189 mg, 0,5 mmol), Pd(dppf)2Cl2 (20 mg, 0,025 mmol) y K2CO3 (207 mg, 1,5 mmol) en 5 ml de dioxano:EtOH:H2O (3:1:1) bajo una atmósfera de argón. Tras calentarse a 100ºC durante 12 h, se diluyó la reacción con agua y MeOH y luego se filtró a través de Celite. Se concentró el filtrado para eliminar el disolvente orgánico. Se recogió el producto bruto mediante filtración y se purificó adicionalmente mediante cromatografía (CH2Cl2:MeOH:NH3.H2O/25:1:0,05) para proporcionar el compuesto 246 (45 mg; al 32% (2 etapas)). CL-EM (ESI) m/z 452 (M-H)+.
Síntesis del compuesto 65
Se agitó una mezcla de cloruro de 4-bromobenzoílo (29 mg, 0,132 mmol), clorhidrato de 1,2,4-tiadiazol-3-ilmetilamina (20 mg, 0,132 mmol), DMF (1 gota) y Et3N (27 mg, 0,264 mmol) en THF (4 ml) a temperatura ambiente durante 2 h. Se concentró la reacción, se disolvió en CH2Cl2, se lavó con salmuera y se secó a vacío para proporcionar la amida 129 bruta. Se añadió la amida 129 resultante a una mezcla de boronato 123 (50 mg, 0,132 mmol), PdCl2(dppf)2 (6 mg, 0,0066 mmol) y K2CO3 (55 mg, 0,396 mmol) en 2 ml de dioxano:EtOH:H2O (3:1:1) bajo una atmósfera de argón. Tras calentarse a 100ºC durante 12 h, se concentró la reacción, se disolvió en EtOAc, se lavó con salmuera y se secó a vacío. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía sobre gel de sílice (CH2Cl2:MeOH:NH3.H2O/25:1:0,05) para proporcionar el compuesto 65 (30 mg; 48% (2 etapas)). CL-EM (ESI) m/z 470 (M + H)+.
Ejemplo 6 -Síntesis del compuesto 66
A una disolución de Boc-glicina 130 (1,04 g, 5,88 mmol) y 4-bromobenciletilamina 131 (1,00 g, 4,90 mmol) en CH2Cl2 (25 ml) a temperatura ambiente se le añadió base de Hünig (1,30 ml, 7,35 mmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 16 h. Se vertió la mezcla en agua (40 ml) y NaHCO3 saturado (3 ml), luego se extrajo con CH2Cl2 (60 ml), se lavó con agua (100 ml) y se secó con Na2SO4. Se aisló el residuo mediante cromatografía en columna (50/50/0,1 EtOAc/Hexano/NH4OH), para dar 1,30 g de amida 132 como un sólido cristalino blanco con un rendimiento del 69%. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3, ppm): δ: 7,37 (d, J= 7 Hz, 2H), 7,09 (d, J= 7 Hz, 1H), 6,50 (s a, 1H), 5,15 (s a, 1H), 5,01-4,95 (m, 1H), 3,69 (d, J= 6 Hz, 2H), 1,39 (d, J= 7 Hz, 3H), 1,37 (s, 9H).
Se desgasificó una mezcla de amida 132 (143 mg, 0,40 mmol) y éster borónico 123 (168 mg, 0,4 mmol), Pd(dppf)2Cl2 (16 mg, 0,02 mmol) y K2CO3 (221 mg, 1,60 mmol) en dioxano (3 ml), EtOH (1 ml) y H2O (1 ml) con argón. Se agitó la mezcla a 90-95ºC durante 3 h, luego se añadió agua (10 ml). Se extrajo la mezcla con CH2Cl2 (4 x 30 ml) y se secó sobre Na2SO4. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (MeOH/CH2Cl2/NH4OH 5:100:0,1) para producir 200 mg de producto protegido con Boc con un rendimiento del 100%. Se agitó el producto protegido con Boc (200 mg) llevado a 2 ml de CH2Cl2 y 2 ml de TFA y la mezcla a temperatura ambiente durante 3 h. Se eliminó el disolvente a vacío y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (MeOH/CH2Cl2/NH4OH
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15:85:0,1) para dar 168 mg del compuesto 66 con un rendimiento del 99%. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3, ppm, parcial): δ: 7,64-7,33 (m, 7H), 5,13-5,07 (m, 1H), 4,19 (ddd, J= 9,3, 3 Hz, 1H), 3,87 (ddd, J= 9,7, 3 Hz, 1H), 3,77-3,50 (m, 5H), 1,99 (s, 3H), 1,54 (d, J= 7 Hz, 3H). CL-EM (ESI) m/e 429 (M + H)+.
Ejemplo 7 -Síntesis del compuesto 67 El esquema 11 ilustra la síntesis del compuesto 67.
10 A una disolución de 2-bromoacetamida 133 (827 mg, 5,88 mmol) y 4-bromobenciletilamina 131 (1,00 g, 4,90 mmol) en MeOH (5 ml) y CH2Cl2 (5 ml) a temperatura ambiente se le añadió base de Hünig (5 ml). Se agitó la mezcla a 5060ºC durante 16 h, luego se añadió agua (30 ml). Se extrajo la mezcla con CH2Cl2 (4 x 30 ml), se secó sobre Na2SO4 y se eliminó el disolvente a vacío para proporcionar 1,27 g de amida 134 como un sólido cristalino blanco
15 con un rendimiento del 100%. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3, ppm): δ: 7,38 (d, J= 8 Hz, 2H), 7,09 (d, J= 8 Hz, 1H), 6,77 (s a, 1H), 5,69 (s a, 1H), 3,67 (q, J= 7 Hz, 1H), 3,07 (s, 2H), 1,29 (d, J= 7 Hz, 3H).
Se desgasificó una mezcla de amida 34 (103 mg, 0,40 mmol) y éster borónico 123 (168 mg, 0,4 mmol), Pd(dppf)2Cl2 (16 mg, 0,02 mmol) y K2CO3 (221 mg, 1,60 mmol) en dioxano (3 ml), EtOH (1 ml) y H2O (1 ml) con argón. Se agitó la
20 mezcla a 90-95ºC durante 3 h, luego se añadió agua (10 ml). Se extrajo la mezcla con CH2Cl2 (4 x 30 ml), se secó sobre Na2SO4 y se eliminó el disolvente a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (MeOH/CH2Cl2/NH4OH 7:100:0,1) para producir 85 mg del compuesto 67 con un rendimiento del 50%. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3, ppm, parcial): δ: 7,70-7,30 (m, 7H), 7,09 (s a, 1H), 6,31 (s a, 1H), 5,63 (s a, 1H), 4,96-4,92 (m, 1H), 4,22 (t, J= 9 Hz, 1H), 3,33 (s, 2H), 2,13 (s, 3H), 1,55 (d, J= 7 Hz, 3H). CL-EM (ESI) m/e 451,2 (M + Na)+.
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Ejemplo 8 -Síntesis del compuesto 68
El esquema 12 ilustra la síntesis del compuesto 68.
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Síntesis de bromuro 135
Se trató gota a gota una suspensión de clorhidrato de 4-bromometilpiridina (1,59 g, 6,3 mmol) en THF (10 ml) con una disolución de carbonato de potasio (3,33 g, 24,0 mmol) en H2O (6 ml) a 0-5ºC y se agitó la mezcla resultante a 0-5ºC durante 10 min antes de tratarse gota a gota con una disolución de 4-bromo-bencenotiol (1,14 g, 6,0 mmol) en THF (5,0 ml) a 0-5ºC bajo N2. Se agitó posteriormente la mezcla de reacción resultante a 0-5ºC durante 20 min adicionales. Cuando la CCF y la CL-EM mostraron que se completó la reacción, se trató la mezcla de reacción con agua (15 ml) y acetato de etilo (25 ml). Se separaron las dos fases y se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (2 x 20 ml). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con agua (2 x 15 ml) y disolución de NaCl acuosa saturada (10 ml), se secaron sobre MgSO4 y se concentraron a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gradiente de elución EtOAc al 5-25%-hexano) para proporcionar la 4-(4-bromofenilsulfanilmetil)piridina deseada (1,374 g; 82%) como un sólido de color amarillo pálido, que se usó directamente en las reacciones posteriores.
Síntesis del compuesto 68
Se trató una disolución de boronato 123 (200 mg, 0,53 mmol) y bromuro 135 (150 mg, 0,53 mmol) en tolueno (9 ml) con carbonato de potasio sólido (220 mg, 1,6 mmol), etanol (3,0 ml) y H2O (3,0 ml) a temperatura ambiente y se desgasificó la mezcla de reacción resultante tres veces bajo una corriente constante de argón antes de tratarse con Pd(dppf)2Cl2 (16 mg, 0,013 mmol) a temperatura ambiente. Luego se desgasificó la mezcla de reacción tres veces de nuevo bajo una corriente constante de argón antes de calentarse hasta reflujo durante 2 h. Cuando la CL-EM mostró que se completó la reacción, se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente antes de tratarse con agua (10 ml) y acetato de etilo (20 ml). Se separaron las dos fases y se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (2 x 10 ml). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con agua (2 x 10 ml) y NaCl acuoso saturado (10 ml), se secaron sobre MgSO4 y se concentraron a vacío. Luego se purificó el residuo mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gradiente de elución MeOH al 0-5%-CH2Cl2) para proporcionar el compuesto 68 (177 mg; 74%) como un aceite amarillo, que se solidificó tras dejarse a temperatura ambiente a vacío. CL-EM (ESI) m/z 452 (M + H)+.
Ejemplo 9 -Síntesis del compuesto 69
El esquema 13 ilustra la síntesis del compuesto 69.
Esquema 13
Se añadió cloruro de 4-bromobencenosulfonilo 136 (2,56 g, 10 mmol) a una disolución de 4-aminometilpiridina 137 (1,08 g, 10 mmol) y trietilamina (2 ml, 14,3 mmol) en THF (20 ml) a 0ºC. Tras agitar a 0ºC durante 1 h, se añadieron 50 ml de agua. Se recogió un sólido blanco mediante filtración, lavando con EtOAc y se secó a vacío para dar 3,10 g de bromuro 138 con un rendimiento del 95%.
Se disolvieron bromuro 138 (327 mg, 1 mmol), boronato 123 (378 mg, 1 mmol), Pd(dppf)2Cl2 (40 mg, 0,05 mmol) y
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K2CO3 (414 mg, 3 mmol) en 8 ml de una mezcla de dioxano:EtOH:H2O (3:1:1) bajo atmósfera de argón. Tras calentar a 100ºC durante 12 horas, se añadió la mezcla de reacción a 20 ml de agua fría. Se eliminó el disolvente orgánico a vacío y se recogió el producto bruto mediante filtración. Se trató el producto bruto con carbón activo y se recristalizó en un sistema de disolventes mixto (MeOH/CH2Cl2/acetona 1:2:2) para dar 155 mg del compuesto 69 con
5 un rendimiento del 31%. EM (ESI): 499,1 (100%, (M + H)+).
Ejemplo 10 -Síntesis del compuesto 70
El esquema 14 representa la síntesis del compuesto 70. 10
Esquema 14
15 Síntesis de epóxido 139
A una disolución de 4-bromoestireno (5,00 g, 26,8 mmol) en CH2Cl2 (130 ml) se le añadió N-óxido de 4-metilmorfolina anhidro (NMO, 12,90 g, 107,1 mmol) y (1S,2S)-(+)-cloruro de [1,2-(ciclohexandiamino-N,N’-bis(3,5-di-t-butil-salicilideno)]manganeso(III) (catalizador de Jacobsen, 850 mg, 1,34 mmol). Se enfrió la disolución hasta
20 -78ºC, luego se añadió ácido 3-cloroperoxibenzoico (m-CPBA, 7,40 g, 42,8 mmol) en cuatro porciones cada 10 min. Se agitó la mezcla a -78ºC durante 2 h. Se extinguió la reacción mediante la adición de Na2S2O3 acuoso (10,0 g en 30 ml de agua), luego se retiró el baño de enfriamiento, y se añadió agua (70 ml) y NaOH 1 N (60 ml). Se extrajo la fase acuosa con CH2Cl2 (3 x 30 ml), se secó con Na2SO4 y se evaporó. Se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida (Et2O/hexano 4:100) para producir 5,20 g de epóxido 139 (rendimiento del 98%).
25
Síntesis del compuesto 70
A una suspensión de epóxido 139 (1 mmol) en acetonitrilo (3,0 ml) a temperatura ambiente se le añadió perclorato de litio (LiClO4, 1,05 mmol). Tras la formación de una disolución transparente, se añadió bencilamina 140 (1,5 mmol).
30 Se agitó la mezcla a 80ºC durante 4,5 h. Se eliminó el disolvente a vacío y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna ultrarrápida (MeOH/CH2Cl2 3,5:100), para proporcionar 141 (460 mg; rendimiento del 50%). CL-EM (ESI) m/z 307 (M + H)+.
Se desgasificó una suspensión de 141 (1 eq), éster de boronato 123 (1 eq), Pd(dppf)2Cl2 (0,05 eq) y K2CO3 (4 eq) en
35 una mezcla 3:1:1 de dioxano/EtOH/H2O haciendo pasar una corriente constante de argón a través de la mezcla. Se agitó la mezcla a 80ºC durante 3 h. Se eliminó el disolvente a vacío y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna ultrarrápida (MeOH/CH2Cl2 3:100), para producir la amina 142 (690 mg; rendimiento del 96%). CL-EM (ESI) m/z 439 (M+ H)+.
40 Se agitó una mezcla de amina 142 (80 mg, 0,168 mmol), 3-fluoro-1-bromopropano (47 mg, 0,335 mmol) y base de Hünig (117 µl, 0,670 mmol) en DMF (1,5 ml) a 55-60ºC durante 15 h. Se eliminó el disolvente a vacío y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna ultrarrápida (MeOH/CH2Cl2 2:100), para dar 87 mg del producto de alquilación (rendimiento del 96%). CL-EM (ESI) m/z 538 (M + H)+.
45 A una disolución del producto de alquilación (80 mg, 0,149 mmol), en EtOH (1,5 ml) a temperatura ambiente se le añadió HCl acuoso 3 N (120 µl, 0,360 mmol), seguido por Pd-C al 10% (15 mg). Se agitó la mezcla bajo la atmósfera de H2 (1 atm.) durante 18 h. Se hizo pasar la mezcla a través de un lecho de Celite y se lavó la torta con MeOH (3 x 10 ml). Se evaporó el filtrado para dar la sal de HCl del compuesto 70 (57 mg; rendimiento del 79%). CL-EM (ESI) m/z 448 (M + H)+.
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Ejemplo 11 -Síntesis de los compuestos 71 y 72
El esquema 15 ilustra la síntesis de los compuestos 71 y 72. Se convirtió la hidroxiamidina 143 en bromuro 144, que se acopló posteriormente al boronato 123 para proporcionar el compuesto 71. Se transformó la hidroxiamidina 143 en oxadiazol 145, que se acopló al boronato 123 para proporcionar el compuesto 72.
Esquema 15
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Síntesis de hidroxiamidina 143
Se trató una disolución de 4-bromofenilacetonitrilo (10 g, 54 mmol) en metanol (100 ml) con bicarbonato de sodio (2,2 g, 57 mmol) y clorhidrato de hidroxilamina (4,0 g, 57 mmol) y se sometió a reflujo durante 1,5 h. Se añadieron
15 bicarbonato de sodio (0,21 g, 5,4 mmol) y clorhidrato de hidroxilamina (0,38 g, 5,4 mmol) adicionales y se sometió a reflujo la mezcla de reacción durante 12 h. Se enfrió la mezcla de reacción hasta 23ºC y se eliminó el disolvente a vacío para proporcionar la hidroxiamidina 143 como un polvo azul (4,0 g; 34%).
Síntesis del compuesto 71
20 Se trató una disolución de hidroxiamidina 143 (0,20 g, 0,91 mmol) en 1,4-dioxano (1 ml) con 1,1’-carbonidildiimidazol (0,18 g, 1,1 mmol) y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU, 0,15 ml, 0,97 mmol) y se agitó a 105ºC durante 1 h. Se diluyó la mezcla de reacción con agua y se extrajo con acetato de etilo. Se trató la fase de agua con HCl 1,0 M (acuoso) hasta que el pH fue de 2 y luego se extrajo con acetato de etilo. Se secó la fase orgánica (Na2SO4) y se
25 eliminó el disolvente a vacío para proporcionar el bromuro 144 como un polvo amarillo (0,11 g; 49%).
Se desgasificó una disolución de éster de boronato 123 (0,085 g, 0,220 mmol), bromuro 144 (0,055 g, 0,220 mmol) y carbonato de potasio (0,12 g, 0,90 mmol) en dioxano (1.4 ml), etanol (0,46 ml) y agua (0,46 ml) y se trató con Pd(dppf)Cl2 (6,0 mg, 6,7 µmol), se desgasificó de nuevo y se calentó a 80ºC durante 1,5 h. Se diluyó la mezcla de
30 reacción con CH2Cl2 y agua y se recuperó el precipitado en la fase de agua mediante filtración a vacío para proporcionar el compuesto 71 como un polvo gris (0,034 g; 36%). CL-EM (ESI) m/z 427 (M + H)+.
Síntesis del compuesto 71
35 Se enfrió una disolución de hidroxiamidina 143 (0,25 g, 1,1 mmol) en piridina (5 ml) hasta 0ºC y se trató con una disolución de anhídrido acético (0,11 ml, 1,1 mmol) en piridina (5 ml) y luego se agitó a 120ºC durante 1,5 h. Se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo, se lavó con HCl acuoso 1 M y bicarbonato de sodio acuoso saturado, se secó sobre Na2SO4 y se evaporó el disolvente a vacío. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía ultrarrápida para proporcionar el bromuro 145 como una película transparente (0,10 g; 36%).
40 Se desgasificó una disolución de éster de boronato 123 (0,15 g, 0,40 mmol), bromuro 145 (0,10 g, 0,40 mmol) y carbonato de potasio (0,22 g, 1,6 mmol) en dioxano (2.5 ml), etanol (0,83 ml) y agua (0,83 ml) y se trató con Pd(dppf)Cl2 (10,0 mg, 0,012 mmol), se desgasificó de nuevo y se agitó a 80ºC durante 2 h. Se diluyó la mezcla de reacción con CH2Cl2 y se lavó con agua. Se extrajo la fase de agua con 2 x CH2Cl2, se secó (Na2SO4) y se evaporó
45 el disolvente a vacío. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía ultrarrápida y CCF preparatoria para proporcionar el compuesto 72 como un polvo blanco (0,054 g; 32%). CL-EM (ESI) m/z 425 (M + H)+.
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El esquema 16 ilustra la síntesis de los compuestos 73 y 74. Se sometió bromocetona 146 a alquilación con las tioureas 147 y 148 para proporcionar respectivamente los tiazoles 149 y 150. El acoplamiento de 149 y 150 con boronato 123 produjo los tiazoles 73 y 74.
Síntesis del compuesto 73
10 Se disolvió bromocetona 146 (0,29 g, 1,0 mmol) en dioxano (10 ml). Se añadieron secuencialmente tiourea 147 (0,19 g, 1,2 mmol) y carbonato de potasio (0,28 g, 2 mmol) y se agitó la suspensión espesa resultante a 50ºC durante 4 h. Se enfrió la mezcla hasta temperatura ambiente, se diluyó con 100 ml de CH2Cl2 y se lavó con NaHCO3 acuoso saturado y salmuera. Se sometieron a retroextracción los lavados acuosos con CH2Cl2 (2 x 50 ml). Se
15 secaron los extractos orgánicos combinados sobre K2CO3, se filtraron y se concentraron a vacío para proporcionar el bromuro 149 como un sólido amarillo (0,32 g) que se usó sin purificación adicional. CL-EM (ESI) m/z 353 (M + H)+.
Se combinaron bromuro 149 bruto (0,20 g, 0,56 mmol), éster de boronato 123 (0,25 g, 0,66 mmol) y K2CO3 (0,14 g, 1,0 mmol) con una mezcla 1:1:1 de tolueno, etanol y agua (2 ml cada uno). Se desgasificó la suspensión espesa 20 aplicando alternativamente alto vacío a la mezcla de reacción y lavando con argón seco. Luego se selló el recipiente de reacción y se calentó en un baño de aceite a 80ºC durante 14 h. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, se diluyó con 100 ml de CH2Cl2/MeOH 9:1 y se lavó con agua y salmuera (50 ml cada uno). Se sometieron a retroextracción los lavados acuosos una vez con 50 ml de CH2Cl2/MeOH 9:1. Se secaron los extractos orgánicos combinados sobre K2CO3, se filtraron y se concentraron a vacío para proporcionar 0,48 g de un
25 sólido marrón. Se purificó el sólido mediante cromatografía en columna ultrarrápida (acetona/hexano 7:3) para producir el compuesto 73 como un sólido de color hueso (0,17 g, 0,32 mmol). CL-EM (ESI) m/z 525 (M + H)+.
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Síntesis del compuesto 74
Se sintetizó el compuesto 74 según el procedimiento descrito anteriormente para el compuesto 73, usando tiourea 148 en vez de 147. La reacción de acoplamiento de bromuro 150 y boronato 123 produjo el compuesto 74 como un sólido blanco (0,12 g, 0,21 mmol). CL-EM (ESI) m/z 561 (M + H)+.
El esquema 17 representa la síntesis del compuesto 75. Se convirtió la D-p-hidroxifenil-glicina 151 en triflato 154, que se acopló posteriormente al boronato 123 para proporcionar el alcohol 155. La mesilación de 155, seguida por el desplazamiento con el anión de imidazol y la desprotección del grupo BOC produjo el compuesto 75.
Se trató una disolución de D-p-hidroxifenilglicina 151 (23,8 g, 142,3 mmol) y carbonato de potasio (39,3 g, 284,6 mmol) en THF (200 ml) y H2O (200 ml) con BOC2O (34,14 g, 156,6 mmol) a 25ºC y se agitó la mezcla de reacción resultante a 25ºC durante 2 h. Cuando la CCF y la CL-EM mostraron que se completó la reacción, se trató la mezcla de reacción con acetato de etilo (200 ml) y H2O (200 ml). Se separaron las dos fases y se extrajo la disolución acuosa con acetato de etilo (200 ml). Luego se acidificó la fase acuosa con HCl acuoso 2 N a pH 4 antes de extraerse con acetato de etilo (2 x 200 ml). Luego se lavaron los extractos orgánicos combinados con agua (2 x 100 ml) y NaCl acuoso saturado (100 ml), se secaron sobre MgSO4 y se concentraron a vacío. Se secaron adicionalmente los sólidos blancos residuales a vacío para proporcionar el ácido 152 bruto deseado (36,5 g; 96%), que era de pureza adecuada para su uso en las reacciones posteriores.
Se trató gota a gota una disolución de ácido 152 (4,005 g, 15 mmol) en THF anhidro (20 ml) con una disolución 1 M de BH3-THF en THF (30 ml, 30 mmol) a 0-5ºC y se agitó la mezcla de reacción resultante a 0-5ºC durante 2 h adicionales. Cuando la CCF y la CL-EM mostraron que se completó la reacción de reducción, se trató la mezcla de reacción con agua (50 ml) y acetato de etilo (50 ml). Luego se agitó la mezcla a 25ºC durante 30 min antes de separarse y se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (2 x 50 ml). Luego se lavaron los extractos orgánicos combinados con agua (2 x 20 ml) y NaCl acuoso saturado (20 ml), se secaron sobre MgSO4 y se concentraron a vacío. Luego se purificó directamente el residuo mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gradiente de elución MeOH al 0-5%-CH2Cl2) para proporcionar el alcohol 153 deseado (2,50 g; 66%) como un polvo blanco que era de pureza adecuada para su uso en las reacciones posteriores.
Se trató una suspensión de alcohol 153 (670 mg, 2.65 mmol) en CH2Cl2 (10 ml) con N-feniltrifluorometanosulfonamida (947 mg, 2,65 mmol) y trietilamina (535,3 mg, 0,74 ml, 5,3 mmol) a 25ºC y se agitó la mezcla de reacción resultante a 25ºC durante 2 h adicionales. Cuando la CCF y la CL-EM mostraron que se completó la reacción, se extinguió la mezcla de reacción con agua (10 ml) y CH2Cl2 (20 ml). Luego se separaron las dos fases y se extrajo la fase acuosa con CH2Cl2 (2 x 20 ml). Luego se lavaron los extractos orgánicos combinados con agua (2 x 10 ml) y NaCl acuoso saturado (10 ml), se secaron sobre MgSO4 y se concentraron a vacío. Luego se purificó directamente el residuo mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gradiente de elución MeOH al 05%-CH2Cl2) para proporcionar el triflato 154 (945 mg; 93%) como un polvo blanco que era de pureza adecuada para su uso en las reacciones posteriores.
Se trató una disolución de boronato 123 (2,162 g, 5,72 mmol) y triflato 154 (1,70 g, 4,4 mmol) en tolueno (24 ml) con carbonato de potasio sólido (1,82 g, 13,2 mmol), etanol (8,0 ml) y H2O (8,0 ml) a temperatura ambiente, y se
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desgasificó la mezcla de reacción resultante tres veces bajo una corriente constante de argón antes de tratarse con Pd(dppf)2Cl2 (184 mg, 0,22 mmol) a temperatura ambiente. Luego se desgasificó la mezcla de reacción tres veces de nuevo bajo una corriente constante de argón antes de calentarse hasta reflujo durante 2 h. Cuando la CCF y la CL-EM mostraron que se completó la reacción, se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente antes de tratarse con agua (20 ml) y acetato de etilo (20 ml). Se separaron las dos fases y se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (2 x 20 ml). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con agua (2 x 20 ml) y NaCl acuoso saturado (20 ml), se secaron sobre MgSO4 y se concentraron a vacío. Luego se purificó el residuo mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gradiente de elución MeOH al 0-5%-CH2Cl2) para proporcionar el éster tercbutílico del ácido (1-{4’-[5-(acetilamino-metil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]-2’-fluoro-bifenil-4-il}-2-hidroxietil)-carbámico 155 (1,543 g; 72%) como un aceite amarillo, que se solidificó tras dejarse a temperatura ambiente a vacío.
Se trató una suspensión de alcohol 155 (694 mg, 1,43 mmol) en CH2Cl2 anhidro (10 ml) con diisopropiletilamina (388 mg, 0,522 ml, 2,85 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (196 mg, 0,132 ml, 1,71 mmol) a 0-5ºC y se agitó la mezcla de reacción resultante a 0-5ºC durante 2 h adicionales. Cuando la CCF y la CL-EM mostraron que se completó la reacción, se extinguió la mezcla de reacción con agua (10 ml). Se separaron las dos fases y se extrajo la fase acuosa con CH2Cl2 (2 x 10 ml). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con agua (2 x 10 ml) y NaCl acuoso saturado (10 ml), se secaron sobre MgSO4 y se concentraron a vacío. Luego se purificó el residuo mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gradiente de elución MeOH al 0-5%-CH2Cl2) para proporcionar el mesilato 156 (647 mg; 80%) como un sólido de color amarillo pálido, que era de pureza adecuada para su uso en las reacciones posteriores.
Se trató una disolución de imidazol (41 mg, 0,6 mmol) en THF anhidro (3 ml) con hidruro de sodio (NaH, dispersión en aceite al 60%, 29 mg, 0,72 mmol) a 0ºC y se agitó la mezcla resultante a 0-5ºC durante 30 min antes de añadir una disolución de mesilato 156 (170 mg, 0,3 mmol) en DMF anhidro (3,0 ml). Luego se agitó la mezcla de reacción resultante a 0-5ºC durante 30 min antes de calentarse gradualmente hasta temperatura ambiente durante 12 h. Cuando la CCF y la CL-EM mostraron que se completó la reacción, se eliminaron los disolventes a vacío y se purificó directamente el residuo mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gradiente de elución MeOH al 05%-CH2Cl2) para proporcionar el imidazol 157 (46 mg; 29%) como un sólido amarillo.
Se trató una disolución de imidazol 157 (23 mg, 0,043 mmol) en MeOH (1,0 ml) con HCl 4 N en 1,4-dioxano (3,0 ml) y se agitó la mezcla de reacción resultante a temperatura ambiente durante 30 min. Cuando la CCF y la CL-EM mostraron que se completó la reacción, se eliminaron los disolventes a vacío y se obtuvo el clorhidrato de N-{3-[4’(1-amino-2-imidazol-1-il-etil)-2-fluoro-bifenil-4-il]-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil}acetamida 75 deseado (18,8 mg; 100%) como un sólido amarillo. CL-EM (ESI) m/z 438 (M + H)+.
Ejemplo 14 -Síntesis del compuesto 76
El esquema 18 representa la síntesis del compuesto 76. Se convirtió el yoduro 158 en boronato 159, que se acopló al bromuro 160 para proporcionar el tetrazol 161. La desprotección de 161 proporcionó el compuesto 76.
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Esquema 18
Se trató una disolución de una 5-aminometil-3-(3-fluoro-4-yodo-fenil)-oxazolidin-2-ona conocida (2,02 g, 6,0 mmol; véanse las patentes estadounidenses n.os 5.523.403 y 5.565.571) y carbonato de potasio (1,66 g, 12,0 mmol) en THF (20 ml) y H2O (20 ml) con BOC2O (1,334 g, 6,12 mmol) a 25ºC y se agitó la mezcla de reacción resultante a 25ºC durante 2 h. Cuando la CCF y la CL-EM mostraron que se completó la reacción, se trató la mezcla de reacción con acetato de etilo (20 ml) y H2O (20 ml). Se separaron las dos fases y se extrajo la disolución acuosa con acetato de etilo (20 ml), y luego se lavaron los extractos orgánicos combinados con agua (2 x 10 ml) y NaCl acuoso saturado (10 ml), se secaron sobre MgSO4 y se concentraron a vacío. Se secaron adicionalmente los sólidos blancos residuales a vacío para proporcionar el yoduro 158 bruto deseado (2,40 g; 92%), que era de pureza adecuada para su uso en las reacciones posteriores.
Se trató una disolución de yoduro 158 (1,11 g, 2,55 mmol) en 1,4-dioxano (25 ml) con 4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano 159 (489 mg, 0,56 ml, 3,82 mmol) y trietilamina (772 mg, 1,07 ml, 7,65 mmol) a temperatura ambiente, y se desgasificó la mezcla de reacción resultante tres veces bajo una corriente constante de argón antes de tratarse con Pd(dppf)2Cl2 (107 mg, 0,13 mmol) a temperatura ambiente. Luego se desgasificó la mezcla de reacción tres veces de nuevo bajo una corriente constante de argón antes de calentarse hasta reflujo durante 6 h. Cuando la CCF y la CL-EM mostraron que se completó la reacción, se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente antes de tratarse con agua (20 ml) y acetato de etilo (20 ml). Se separaron las dos fases y se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (2 x 20 ml). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con agua (2 x 20 ml) y NaCl acuoso saturado (20 ml), se secaron sobre MgSO4 y se concentraron a vacío. Luego se purificó el aceite marrón residual mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gradiente de elución EtOAc al 10-30%-hexanos) para proporcionar el boronato 160 (646 mg; 58%) como un aceite marrón que se solidificó tras dejarse a temperatura ambiente a vacío. El producto era de pureza adecuada para su uso en las reacciones posteriores.
Síntesis del bromuro 161
Se trató una disolución de clorhidrato de 4-bromobencilamina (2,22 g, 10,0 mmol) en ácido acético (30 ml) con ortoformiato de trietilo (2,964 g, 3,29 ml, 20,0 mmol) y azida de sodio (NaN3, 2,30 g, 20,0 mmol) a temperatura ambiente y se agitó posteriormente la mezcla de reacción resultante a reflujo durante 12 h. Cuando la CCF y la CL-EM mostraron que se completó la reacción, se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se vertió la mezcla de reacción enfriada en agua helada (100 ml). Luego se recogió el precipitado mediante filtración, se lavó con agua (2 x 20 ml) y se secó a vacío para proporcionar el bromuro 161 (460 mg; 19%) como un sólido blanco que era de pureza adecuada para su uso en las reacciones posteriores.
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Síntesis del compuesto 76
Se trató una disolución de boronato 160 (658 mg, 1,5 mmol) y bromuro 161 (300 mg, 1,25 mmol) en tolueno (9,0 ml) con carbonato de potasio sólido (621 mg, 4,5 mmol), etanol (3,0 ml) y H2O (3,0 ml) a temperatura ambiente, y se 5 desgasificó la mezcla de reacción resultante tres veces bajo una corriente constante de argón antes de tratarse con Pd(dppf)2Cl2 (52,3 mg, 0,063 mmol) a temperatura ambiente. Luego se desgasificó la mezcla de reacción de nuevo tres veces bajo una corriente constante de argón antes de calentarse hasta reflujo durante 3 h. Cuando la CCF y la CL-EM mostraron que se completó la reacción, se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente antes de tratarse con agua (10 ml) y acetato de etilo (20 ml). Se separaron las dos fases y se extrajo la fase acuosa con
10 acetato de etilo (2 x 10 ml). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con agua (2 x 5 ml) y NaCl acuoso saturado (5 ml), se secaron sobre MgSO4 y se concentraron a vacío. Luego se purificó el residuo mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gradiente de elución MeOH al 0-5%-CH2Cl2) para proporcionar el tetrazol 162 (357 mg; 61%) como un aceite amarillo, que se solidificó tras dejarse a temperatura ambiente a vacío.
15 Se trató una disolución de tetrazol 162 (350 mg, 0,748 mmol) en EtOAc (5,0 ml) con HCl 4 N en 1,4-dioxano (5,0 ml) y se agitó la mezcla de reacción resultante a temperatura ambiente durante 30 min. Cuando la CCF y la CL-EM mostraron que se completó la reacción, se eliminaron los disolventes a vacío y se trató el residuo con bicarbonato de sodio acuoso (10 ml) y EtOAc (15 ml). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 30 min antes de separarse las dos fases. Se extrajo la fase acuosa con EtOAc (10 ml) y se lavaron los extractos orgánicos
20 combinados con H2O (10 ml) y NaCl acuoso saturado (10 ml), se secaron sobre MgSO4 y se concentraron a vacío para proporcionar el compuesto 76 (266 mg; 97%) como un sólido de color amarillo pálido. CL-EM (ESI) m/z 369 (M
+ H)+.
Ejemplo 15 -Síntesis de los compuestos 77-79
25 El esquema 19 representa la síntesis de los bromuros de arilo 163-165 requeridos para la síntesis de los compuestos 77-79. Se trató el epóxido 139 con 1-formilpiperazina para proporcionar una mezcla de los bromuros 163 y 164. La apertura del anillo de epóxido de 139 con imidazol proporcionó el bromuro 165. Se acoplaron estos bromuros con el boronato 123 para proporcionar los compuestos objetivo 77-79.
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Esquema 19
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Síntesis de los bromuros 163 y 164
A una suspensión de epóxido 139 (1 mmol, 1 eq) en acetonitrilo (3,0 ml) a temperatura ambiente se le añadió LiClO4 (1,05 mmol, 1,05 eq). Tras la formación de una disolución transparente, se añadió 1-formilpiperazina (1,5 mmol,
40 1,5 eq). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 16 h. Se eliminó el disolvente a vacío y se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida (MeOH/CH2Cl2 3:100) para producir 132 mg de bromuro 163 y 42 mg de bromuro 164.
Síntesis del compuesto 77
45 Se desgasificó una suspensión de bromuro 163 (1 eq), boronato 123 (1 eq), PdCl2(dppf)2 (0,05 eq) y K2CO3 (4 eq) en una mezcla 3:1:1 de dioxano/EtOH/H2O mediante una corriente de argón. Se agitó la mezcla a 80ºC durante 3,5 h. Se eliminó el disolvente a vacío y se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida (MeOH/CH2Cl2 4:100) para proporcionar 150 mg del compuesto 77. CL-EM (ESI) m/z 485 (M + H)+.
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Síntesis del compuesto 78
Se desgasificó una suspensión de bromuro 164 (1 eq), boronato 123 (1 eq), PdCl2(dppf)2 (0,05 eq) y K2CO3 (4 eq) en una mezcla 3:1:1 de dioxano/EtOH/H2O mediante una corriente de argón. Se agitó la mezcla a 80ºC durante 3,5 h. 55 Se eliminó el disolvente a vacío y se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida (MeOH/CH2Cl2 5:100)
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para proporcionar 52 mg del compuesto 78. CL-EM (ESI) m/z 485 (M + H)+.
Síntesis de bromuro 165
5 A una suspensión de epóxido 139 (1 mmol, 1 eq) en acetonitrilo (3,0 ml) a temperatura ambiente se le añadió LiClO4 (1,05 mmol, 1,05 eq). Tras la formación de una disolución transparente, se añadió imidazol (1,5 mmol, 1,5 eq). Se agitó la mezcla a 60ºC durante 4 h. Se eliminó el disolvente a vacío y se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida (MeOH/CH2Cl2 3:100) para producir 103 mg del bromuro 165.
10 Síntesis del compuesto 79
Se desgasificó una suspensión de bromuro 165 (1 eq), boronato 123 (1 eq), PdCl2(dppf)2 (0,05 eq) y K2CO3 (4 eq) en una mezcla 3:1:1 de dioxano/EtOH/H2O mediante una corriente de argón. Se agitó la mezcla a 80ºC durante 2,5 h. Se eliminó el disolvente a vacío y se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida (MeOH/CH2Cl2 10:100)
15 para proporcionar 155 mg del compuesto 79. CL-EM (ESI) m/z 439 (M + H)+.
Claims (8)
- REIVINDICACIONES1. Procedimiento para preparar un compuesto que tiene la fórmula:
imagen1 5comprendiendo el procedimiento las etapas de: combinar un compuesto (I) de fórmula:10imagen2 con un compuesto (II) de la fórmula:imagen3 15en un disolvente que comprende una mezcla de agua, tolueno y etanol,en presencia de un carbonato de potasio y un catalizador de paladio,20 en el que el catalizador de paladio es tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) y la razón de los equivalentes de tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) con respecto a los equivalentes del compuesto (I) es de 1:20;en el que además, 25 R3 es -NHC(O)R4 y R4 es -CH3;M-L es M-CH2-X-CH2, en el que X es NR4 y R4 es H o un grupo protector de amina seleccionado del grupo que consiste en:30 a) bencilo, b) t-butildimetilsililo, c) t-butildifenilsililo, d) t-butiloxicarbonilo, e) p-metoxibencilo, f) metoximetilo, g) tosilo, h) trifluoroacetilo; i) trimetilsililo, j) fluorenilmetiloxicarbonilo, k) 2-trimetilsililetoxicarbonilo, l) 1-metil-1-(4-bifenilil)etoxicarbonilo, m) aliloxicarbonilo y n) benciloxicarbonilo;35 M es triazol, tetrazol, oxazol, isoxazol;Z es I; yQ es -B(OH)2. 40 -
- 2.
- Procedimiento según la reivindicación 1, en el que X es -NR4 y R4 es H.
-
- 3.
- Procedimiento según la reivindicación 1, en el que X es -NR4 y R4 es un grupo protector de amina.
- 45 4. Procedimiento según la reivindicación 3, que comprende además la etapa de eliminar el grupo protector de amina.
- 5. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que M es isoxazol-4-ilo.
- 50 6. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que M es [1,2,3]triazol-1-ilo.
57 -
- 7.
- Procedimiento según la reivindicación 1, en el que M es [1,2,3]triazol-4-ilo.
-
- 8.
- Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que la razón de los equivalentes de
la base con respecto a los equivalentes del compuesto (I) es de 3:1. 5 - 9. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en el que la mezcla de agua, tolueno y etanol está en una razón de 1:3:1 en volumen.
- 10. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en el que el procedimiento se lleva a cabo 10 a la temperatura de reflujo del disolvente.58
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