ES2526580B1 - Uso de un compuesto de fórmula (I) como bactericida frente a Streptococcus - Google Patents
Uso de un compuesto de fórmula (I) como bactericida frente a Streptococcus Download PDFInfo
- Publication number
- ES2526580B1 ES2526580B1 ES201331031A ES201331031A ES2526580B1 ES 2526580 B1 ES2526580 B1 ES 2526580B1 ES 201331031 A ES201331031 A ES 201331031A ES 201331031 A ES201331031 A ES 201331031A ES 2526580 B1 ES2526580 B1 ES 2526580B1
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- compound
- formula
- alkyl
- methyl
- compounds
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 141
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 title claims abstract description 19
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 title claims abstract description 17
- 239000003899 bactericide agent Substances 0.000 title claims abstract description 12
- -1 bicyclic amine Chemical class 0.000 claims abstract description 66
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 33
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 7
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- DGGKXQQCVPAUEA-UHFFFAOYSA-N 8-azabicyclo[3.2.1]octane Chemical compound C1CCC2CCC1N2 DGGKXQQCVPAUEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 abstract description 7
- 229940031000 streptococcus pneumoniae Drugs 0.000 abstract description 7
- 108091016312 choline binding proteins Proteins 0.000 description 24
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 21
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 20
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 18
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 15
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 15
- 229930003347 Atropine Natural products 0.000 description 14
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 description 14
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 description 14
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 13
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 13
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 11
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 11
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 11
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 9
- OEXHQOGQTVQTAT-JRNQLAHRSA-N ipratropium Chemical class O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 OEXHQOGQTVQTAT-JRNQLAHRSA-N 0.000 description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 8
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 8
- 229960001888 ipratropium Drugs 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- HJGMRAKQWLKWMH-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-amine Chemical compound C1C(N)CC2CCC1N2C HJGMRAKQWLKWMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108010062010 N-Acetylmuramoyl-L-alanine Amidase Proteins 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 5
- 150000003248 quinolines Chemical group 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 4
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 4
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 4
- 238000000198 fluorescence anisotropy Methods 0.000 description 4
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UOBYKYZJUGYBDK-UHFFFAOYSA-M 2-naphthoate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C(=O)[O-])=CC=C21 UOBYKYZJUGYBDK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 102000016943 Muramidase Human genes 0.000 description 3
- 108010014251 Muramidase Proteins 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 229960000274 lysozyme Drugs 0.000 description 3
- 239000004325 lysozyme Substances 0.000 description 3
- 235000010335 lysozyme Nutrition 0.000 description 3
- 230000002101 lytic effect Effects 0.000 description 3
- YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N n-Propyl acetate Natural products CCCOC(C)=O YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 229940090181 propyl acetate Drugs 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- ODELFXJUOVNEFZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-diphenylpropanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(O)=O)(C)C1=CC=CC=C1 ODELFXJUOVNEFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108700023418 Amidases Proteins 0.000 description 2
- 208000035404 Autolysis Diseases 0.000 description 2
- 208000031729 Bacteremia Diseases 0.000 description 2
- 101100453077 Botryococcus braunii HDR gene Proteins 0.000 description 2
- YRCQCLFNSIPHEH-UHFFFAOYSA-N CN1C2CCC1CC(C2)OC(=O)C3=C4C=CC=CC4=CC5=CC=CC=C53 Chemical compound CN1C2CCC1CC(C2)OC(=O)C3=C4C=CC=CC4=CC5=CC=CC=C53 YRCQCLFNSIPHEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010057248 Cell death Diseases 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 102000002268 Hexosaminidases Human genes 0.000 description 2
- 108010000540 Hexosaminidases Proteins 0.000 description 2
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 2
- 102000014415 Muscarinic acetylcholine receptor Human genes 0.000 description 2
- 108050003473 Muscarinic acetylcholine receptor Proteins 0.000 description 2
- 206010033078 Otitis media Diseases 0.000 description 2
- 208000035109 Pneumococcal Infections Diseases 0.000 description 2
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000194025 Streptococcus oralis Species 0.000 description 2
- VSBFNCXKYIEYIS-UHFFFAOYSA-N Xanthene-9-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)C3=CC=CC=C3OC2=C1 VSBFNCXKYIEYIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IURMGKKQDRQTRK-UHFFFAOYSA-M [Cl-].C1=C(C=CC2=CC=CC=C12)C(=O)OC1CC2CCC(C1)[N+]2(C)CC Chemical compound [Cl-].C1=C(C=CC2=CC=CC=C12)C(=O)OC1CC2CCC(C1)[N+]2(C)CC IURMGKKQDRQTRK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- IYJXCRYVFSJRLR-UHFFFAOYSA-M [Cl-].C1=CC=CC=2C3=CC=CC=C3C(=CC1=2)C(=O)OC1CC2CCC(C1)[N+]2(C)CC Chemical compound [Cl-].C1=CC=CC=2C3=CC=CC=C3C(=CC1=2)C(=O)OC1CC2CCC(C1)[N+]2(C)CC IYJXCRYVFSJRLR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102000005922 amidase Human genes 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 231100000225 lethality Toxicity 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- NSNPSJGHTQIXDO-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)Cl)=CC=CC2=C1 NSNPSJGHTQIXDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 230000028043 self proteolysis Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 2
- ACHNTBSJHFQDIL-UHFFFAOYSA-N (8-ethyl-8-methyl-8-azoniabicyclo[3.2.1]octan-3-yl) 2-(4-phenylphenyl)acetate Chemical compound CC[N+]1(C)C(C2)CCC1CC2OC(=O)CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 ACHNTBSJHFQDIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIMOQNXCQQDDJP-UHFFFAOYSA-N (8-ethyl-8-methyl-8-azoniabicyclo[3.2.1]octan-3-yl) 9H-xanthene-9-carboxylate Chemical compound C1=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3C(C1=2)C(=O)OC1CC2CCC(C1)[N+]2(C)CC WIMOQNXCQQDDJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEBPALBHQDLLFC-UHFFFAOYSA-N (8-methyl-8-propan-2-yl-8-azoniabicyclo[3.2.1]octan-3-yl) 3-thiophen-2-ylpropanoate Chemical compound C(C)(C)[N+]1(C2CC(CC1CC2)OC(CCC=1SC=CC=1)=O)C QEBPALBHQDLLFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STHHLVCQSLRQNI-UHFFFAOYSA-N 1-azabicyclo[3.2.1]octane Chemical group C1C2CCN1CCC2 STHHLVCQSLRQNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQWCEQOUHHEJEQ-UHFFFAOYSA-N 1-azoniabicyclo[3.2.1]octane;chloride Chemical compound Cl.C1C2CCN1CCC2 WQWCEQOUHHEJEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVRCLXXJIQTXHC-UHFFFAOYSA-N 1-methylindole-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2N(C)C=C(C(O)=O)C2=C1 HVRCLXXJIQTXHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- PYHXGXCGESYPCW-UHFFFAOYSA-M 2,2-diphenylacetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)[O-])C1=CC=CC=C1 PYHXGXCGESYPCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- YJBGBBSAXCXJFC-UHFFFAOYSA-N 2-phenylpropanoic acid Chemical compound C(C(C)C1=CC=CC=C1)(=O)O.C1(=CC=CC=C1)C(C(=O)O)C YJBGBBSAXCXJFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- WGNUNYPERJMVRM-UHFFFAOYSA-N 3-pyridylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CN=C1 WGNUNYPERJMVRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- MDIDMOWWLBGYPG-UHFFFAOYSA-N Acetylpseudotropine Chemical compound C1C(OC(C)=O)CC2CCC1N2C MDIDMOWWLBGYPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001076 Acute sinusitis Diseases 0.000 description 1
- 206010053555 Arthritis bacterial Diseases 0.000 description 1
- 208000004020 Brain Abscess Diseases 0.000 description 1
- SYIMYDJYCQMXNG-UHFFFAOYSA-N CCN(CC)CCCOC(=O)C1=CC2=CC=CC=C2C=C1 Chemical compound CCN(CC)CCCOC(=O)C1=CC2=CC=CC=C2C=C1 SYIMYDJYCQMXNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFSWCHVMGGNHMF-UHFFFAOYSA-M CC[N+](C)(C(CC1)C2)C1CC2OC(C1=C(C=CC=C2)C2=CC2=CC=CC=C12)=O.[Cl-] Chemical compound CC[N+](C)(C(CC1)C2)C1CC2OC(C1=C(C=CC=C2)C2=CC2=CC=CC=C12)=O.[Cl-] FFSWCHVMGGNHMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SMRVTIGBIWGOAP-UHFFFAOYSA-M CC[N+](C)(C(CC1)C2)C1CC2OC(C1=CC2=CC=CC=C2C=C1)=O.[I-] Chemical compound CC[N+](C)(C(CC1)C2)C1CC2OC(C1=CC2=CC=CC=C2C=C1)=O.[I-] SMRVTIGBIWGOAP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FRIFJVZNTCZZAT-UHFFFAOYSA-M CC[N+](C)(C(CC1)C2)C1CC2OC(C1=CC=CC2=CC=CC=C12)=O.[Cl-] Chemical compound CC[N+](C)(C(CC1)C2)C1CC2OC(C1=CC=CC2=CC=CC=C12)=O.[Cl-] FRIFJVZNTCZZAT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 206010007882 Cellulitis Diseases 0.000 description 1
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 206010014568 Empyema Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 108010015899 Glycopeptides Proteins 0.000 description 1
- 102000002068 Glycopeptides Human genes 0.000 description 1
- 208000004575 Infectious Arthritis Diseases 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000736262 Microbiota Species 0.000 description 1
- 206010031252 Osteomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 206010034133 Pathogen resistance Diseases 0.000 description 1
- 208000002151 Pleural effusion Diseases 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical compound CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 241001134658 Streptococcus mitis Species 0.000 description 1
- 241001459892 Streptococcus mitis B6 Species 0.000 description 1
- 241000130810 Streptococcus pneumoniae D39 Species 0.000 description 1
- 241000694196 Streptococcus pneumoniae R6 Species 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010059993 Vancomycin Proteins 0.000 description 1
- DFORQJCFWBZMLV-UHFFFAOYSA-M [Cl-].C1=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3C(C1=2)C(=O)OCC[N+]1(CCCCC1)C Chemical compound [Cl-].C1=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3C(C1=2)C(=O)OCC[N+]1(CCCCC1)C DFORQJCFWBZMLV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003698 anagen phase Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000032770 biofilm formation Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 230000003292 diminished effect Effects 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 206010014665 endocarditis Diseases 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 230000009454 functional inhibition Effects 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 230000009422 growth inhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 244000052637 human pathogen Species 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000012606 in vitro cell culture Methods 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 230000002934 lysing effect Effects 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004001 molecular interaction Effects 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- HGASFNYMVGEKTF-UHFFFAOYSA-N octan-1-ol;hydrate Chemical compound O.CCCCCCCCO HGASFNYMVGEKTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 208000008494 pericarditis Diseases 0.000 description 1
- 206010034674 peritonitis Diseases 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- LMFJKKGDLAICPF-UHFFFAOYSA-N phenanthrene-9-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=CC3=CC=CC=C3C2=C1 LMFJKKGDLAICPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000007747 plating Methods 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000006920 protein precipitation Effects 0.000 description 1
- 239000012460 protein solution Substances 0.000 description 1
- LOAUVZALPPNFOQ-UHFFFAOYSA-N quinaldic acid Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C(=O)O)=CC=C21 LOAUVZALPPNFOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007660 quinolones Chemical class 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 201000001223 septic arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- QERYCTSHXKAMIS-UHFFFAOYSA-M thiophene-2-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CS1 QERYCTSHXKAMIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 1
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical group CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N vancomycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N 0.000 description 1
- 229960003165 vancomycin Drugs 0.000 description 1
- MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N vancomycin Natural products O1C(C(=C2)Cl)=CC=C2C(O)C(C(NC(C2=CC(O)=CC(O)=C2C=2C(O)=CC=C3C=2)C(O)=O)=O)NC(=O)C3NC(=O)C2NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC)C(O)C(C=C3Cl)=CC=C3OC3=CC2=CC1=C3OC1OC(CO)C(O)C(O)C1OC1CC(C)(N)C(O)C(C)O1 MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000304 virulence factor Substances 0.000 description 1
- 230000007923 virulence factor Effects 0.000 description 1
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 description 1
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/40—Oxygen atoms
- C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
- C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
- A61K31/221—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin with compounds having an amino group, e.g. acetylcholine, acetylcarnitine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
- C07C229/10—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
- C07C229/12—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings to carbon atoms of acyclic carbon skeletons
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Uso de un compuesto de fórmula (I) como bactericida frente a Streptococcus.#Uso de al menos un compuesto de fórmula (I) donde R{sup,1} es alquilo C{sub,1}-C{sub,6} o forma N-cicloalquilo C{sub,5}-C{sub,8} junto con R{sup,2}; R{sup,2} es alquilo C{sub,1}-C{sub,6}, forma N-cicloalquilo C{sub,5}-C{sub,8} junto con R{sup,1}, o es una cadena alquílica que se une a (CH{sub,2}){sub,n} formando una amina bicíclica; R{sup,3} es alquilo C{sub,1}-C{sub,2} o ausente; R{sup,4} es un sustituyente aromático que comprende al menos dos anillos aromáticos; n es un valor entre 1 y 2; y m es un valor entre 0 y 1; como bactericida frente a Streptococcus, preferiblemente frente a Streptococcus pneumoniae. Adicionalmente, compuesto de fórmula (Ia) y una composición bactericida que lo comprenda.
Description
DESCRIPCIÓN
USO DE UN COMPUESTO DE FÓRMULA (I) COMO BACTERICIDA FRENTE A Streptococcus
5
Sector de la técnica
La presente invención se refiere uso de un compuesto químico, preferiblemente análogo de colina, atropina o ipratropio, capaz de inhibir las proteínas de unión a colina (CBPs) de Streptococcus, en particular S. pneumoniae o neumococo, y, por ello, con efecto bactericida 10 contra estos microorganismos.
Estado de la técnica
Neumococo es una bacteria Gram-positiva anaerobia facultativa que constituye hoy en día 15 uno de los patógenos humanos más importantes y una causa fundamental de graves infecciones invasivas como la meningitis o bacteriemia, y de enfermedades que afectan al tracto respiratorio superior tal como otitis media y sinusitis, o al tracto respiratorio inferior tal como la neumonía (Tan, 2003. Curr. Opin. Infect. Dis. 16:271-277). Esta bacteria forma parte, de manera asintomática, de la microbiota del tracto respiratorio superior de niños 20 sanos y, menos frecuentemente, de adultos sanos, y la colonización comienza poco después del nacimiento, lo que se conoce como estado de portador. Se ha estimado que las enfermedades neumocócicas causan la muerte de 1,6 millones de personas anualmente en todo el mundo, sobre todo en países en vías de desarrollo (World Health Organization, 2007. Wkly. Epidemiol. Rec. 82: 93-104; Klugman et al. 2007. Curr. Opin. Infect. Dis. 20: 11-15). 25
Tradicionalmente, la penicilina y sus derivados han constituido la primera opción para el tratamiento de las enfermedades neumocócicas, si bien el problema de la aparición de cepas resistentes a antibióticos ha supuesto un tema de la máxima preocupación. Retrospectivamente, los primeros neumococos multirresistentes y con alta resistencia a 30 penicilina (MIC≥2 μg/ml) se describieron en Sudáfrica en 1978 (Jacobs et al. 1978. N. Engl. J. Med. 299:735-740) y desde entonces su diseminación se ha debido fundamentalmente a la dispersión de una decena de clones predominantes (Corso et al. 1998. Microb. Drug Resist. 4:325-337). En la actualidad este tipo de cepas están distribuidas por todo el mundo: en Estados Unidos, alrededor del 44% de todas las cepas de neumococo son resistentes a 35
β-lactámicos mientras que en el sur de Europa se ha pasado de un 5% a un 50% de resistencia en sólo una década (Cartwright, 2002. Eur. J. Pediatr. 161: 188-195). En España, el aumento gradual de neumococos resistentes a penicilina se dio sobre todo en los años 80 del pasado siglo hasta alcanzar cifras del 50-60% entre los aislados pediátricos invasivos y no invasivos (Liñares et al. 2000. En: Streptococcus pneumoniae. Molecular Biology & 5 Mechanisms of Disease. A. Tomasz (ed). Larchmont, New York: Mary Ann Liebert, pp. 399-407). No obstante, en un estudio llevado a cabo entre los años 2001 y 2003, se detectó un descenso en el número de cepas resistentes a penicilina en la población infantil, en coincidencia con un descenso en el consumo de antibióticos y con la introducción en 2001 de la vacuna heptavalente PCV7 (Oteo et al. 2004. J. Clin. Microbiol. 42:5571-5577). 10
Actualmente, las cepas resistentes a β-lactámicos se suelen tratar eficazmente con quinolonas o macrólidos, aunque también se han descrito situaciones de resistencia frente a antibióticos de estas familias (Low, 2005. Clin. Infect. Dis. 40:236-238). La vancomicina es el antibiótico utilizado como último recurso para casos de cepas multirresistentes pero ya se 15 han empezado a documentar casos en los que se ha observado tolerancia a este fármaco (Moscoso et al. 2011. Environ. Microbiol. Rep. 3:640-650). De todos estos datos se deduce por lo tanto un escenario preocupante en el que la resistencia creciente a los antibióticos tradicionales constituye una seria amenaza contra la que hay que luchar identificando nuevas dianas alternativas para el desarrollo de antimicrobianos novedosos. 20
En este sentido, S. pneumoniae posee una familia de polipéptidos, denominados proteínas de unión a colina (CBPs), que reconocen específicamente como sitio de anclaje los residuos de colina presentes en los ácidos teicoicos y lipoteicoicos de la pared y membrana celular, respectivamente. El número de CBPs en neumococo depende de la cepa bacteriana pero 25 parece variar entre 10 y 15 (Tettelin et al. 2001. Science 293:498-506; Hoskins et al. 2001. J. Bacteriol. 183:5709-5717). Con la excepción de CbpF, cuya estructura tridimensional indica que está formada exclusivamente por repeticiones de unión a colina, (Molina et al. 2009. EMBO Rep. 10:246-251), todas las CBPs son proteínas modulares compuestas por, al menos, dos módulos diferentes, uno de reconocimiento de colina y otro funcional 30 responsable de la actividad biológica de cada proteína, sea ésta enzimática o no (Swiatlo et al. 2004. En: The Pneumococcus. Tuomanen, E.I., Mitchell, T. J., Morrison, D.A. y Spratt, B.G. (eds). Washington, D. C.: ASM Press, pp. 49-60). Se sabe desde hace tiempo que las CBPs desempeñan papeles fisiológicos importantes en procesos tales como la separación de las células hijas o la autolisis espontánea tanto en la fase estacionaria como la producida 35
por los antibióticos β-lactámicos (López y García, 2004. FEMS Microbiol. Rev. 28:553-580). Más recientemente, se ha demostrado la implicación de algunas CBPs en otros procesos tales como la formación de biopelículas (Moscoso et al. 2006. J. Bacteriol. 188:7785-7795), la tolerancia frente a glicopéptidos (Moscoso et al. 2011. Environ. Microbiol. Rep. 3:640-650), o el denominado “fratricidio” por el cual la inducción del estado de competencia para 5 transformación genética induce la síntesis, en las células competentes, de una serie de proteínas (incluidas varias CBPs) que lisan a otros neumococos no competentes que están presentes en el mismo hábitat (Claverys y Havarstein, 2007. Nat. Rev. Microbiol. 5:219-229).
Además de neumococo, otras bacterias también tienen CBPs aunque en menor número. 10 Entre ellas se encuentran algunas cepas pertenecientes al grupo Mitis, como Streptococcus oralis o Streptococcus mitis B6 (Madhour et al. 2011. Iran. J. Microbiol. 3:58-67). Sólo en ciertos genes codificantes de CBPs se puede asignar los homólogos correspondientes a las CBPs de neumococo, por lo que posiblemente la dotación de este tipo de proteínas superficiales en estas bacterias sea menor que la encontrada en neumococo. 15
Todos los fagos de neumococo, tanto líticos como atemperados, codifican mureín hidrolasas (endolisinas) pertenecientes a la familia de las CBPs, con la única excepción del fago Cp-7 (Bustamante et al. 2010. J. Biol. Chem. 285:33184-33196). De forma general, estas endolisinas forman parte del cassette lítico que la gran mayoría de los fagos usan como 20 estrategia para romper la pared celular de la bacteria hospedadora al final de su ciclo lítico intracelular. En este sentido, algunas de estas enzimas fágicas purificadas, denominadas “enzibióticos”, se han empleado como agentes antimicrobianos capaces de provocar la lisis de las bacterias susceptibles en ensayos in vitro e in vivo (Fischetti, 2010. Int. J. Med. Microbiol. 300:357-362). 25
El módulo de unión a colina de las CBPs está formado por varias repeticiones de unos 20 aminoácidos cada una (Pérez-Dorado et al. 2012. Mol. Oral Microbiol. 27:221-245; Código PFAM PF01473). A partir de las estructuras cristalográficas de varias CBPs enteras, o de sus módulos de unión a colina, se ha podido concluir que cada repetición se pliega 30 formando una horquilla β, lo que da lugar a una superhélice levógira con forma característica de solenoide que constituye el módulo de unión a colina de cada proteína. Los sitios de unión a colina se localizan en la interfase de dos repeticiones consecutivas, donde tres residuos aromáticos estructuralmente conservados, generalmente dos triptófanos de la
primera repetición y una tirosina de la siguiente, forman una cavidad en la que el grupo trimetil amonio se estabiliza fundamentalmente por interacciones catión-π.
Se ha demostrado que la adición exógena de colina a cultivos de neumococo compite con los residuos de colina de la pared celular por la unión a las CBPs y, por lo tanto, inhibe la actividad de éstas; entre otras LytA, responsable de la autolisis, y LytB, responsable de la 5 separación de las células hijas al final de la división celular. Esta inhibición provoca la formación de largas cadenas y que el cultivo no se lise (Briese et al. 1985. Eur. J. Biochem. 146: 417-427). El encadenamiento inhibe la diseminación de las células hijas y por tanto la infectividad se ve disminuida por este motivo. Sin embargo, la utilización de colina como agente terapéutico se ve impedida por las altas concentraciones necesarias y la existencia 10 de efectos secundarios derivados de la interacción de la colina con los receptores muscarínicos del individuo, lo que hace necesaria la investigación sobre compuestos alternativos.
En experimentos llevados a cabo hace varios años se demostró que el módulo C-LytA, la 15 región C-terminal de la autolisina LytA de neumococo, es capaz de reconocer varios análogos de colina con similar o mayor afinidad que esta última (Sanz et al. 1988. FEBS Lett. 232: 308-312; Fernández-Tornero et al 2005, J Biol Chem. 280:19948-57). De acuerdo con estos estudios, el requisito mínimo necesario para constituir un ligando de las CBPs es el de ser una amina terciaria. De entre los más recientes análogos de colina ensayados 20 como inhibidores de las CBPs cabe destacar los ésteres de aminas bicíclicas tales como la atropina e ipratropio, donde se pudo observar que estos compuestos no sólo presentaban mayor afinidad por las proteínas que la propia colina, sino que podían detener el crecimiento bacteriano e inducir la formación de células deformadas, además de disminuir la viabilidad celular en más de un 90% (Maestro et al. 2007. FEBS J. 274: 364-376), ocupando los sitios 25 de unión a colina y, de este modo, impidiendo el reconocimiento de este aminoalcohol en la pared celular.
Los compuestos mencionados en (Maestro et al. 2007. FEBS J. 274: 364-376) poseen, además del grupo amina bicíclico, un anillo aromático. En el artículo se mencionaba 30 únicamente la importancia de la existencia de un grupo aromático unido a la amina bicíclica a una cierta distancia de la misma, puesto que la amina bicíclica aisladamente no era capaz de reproducir el efecto biofísico de interacción fuerte con las CBPs. Dado que otros análogos de colina también con anillos aromáticos no eran capaces, en el artículo citado, de interaccionar con las CBPs con la misma intensidad, se desprende que la mera existencia 35
de un anillo aromático no es condición suficiente para convertir cualquier amina terciaria o cuaternaria en un agente antineumocócico.
Breve descripción de la invención
Los ensayos realizados por los inventores muestran que los compuestos fórmula (I) 5 consiguen disminuir la viabilidad de Streptococcus pneumoniae in vitro en niveles significativos, preferiblemente cuando se añaden al principio de la fase exponencial de crecimiento en cultivos en fase líquida.
Dada la importancia de las diferentes funciones que juegan las CBPs en la fisiología de 10 neumococo y el papel de algunas como factores de virulencia, además del hecho de que son comunes a todos los serotipos neumocócicos, la inhibición funcional de todas estas proteínas constituye una aproximación prometedora como nueva terapia frente a este importante patógeno. Además, al compartir todas las CBPs un mecanismo muy similar de reconocimiento de colina en la pared celular, el descubrimiento de un compuesto de fórmula 15 (I) tal como se describe en esta solicitud de patente, capaz de interferir en este reconocimiento constituye adicionalmente la obtención de un inhibidor simultáneo de toda la familia de CBPs, lo que dada la gran variedad de estas proteínas, dificultará significativamente la aparición de resistencias frente a dichas moléculas.
20
Así, la presente invención se refiere al uso de al menos un compuesto de fórmula (I)
(I) R3N+OR4R1R2Onm
donde
R1 es alquilo C1-C6 o forma N-cicloalquilo C5-C8 junto con R2, 25
R2 es alquilo C1-C6, forma N-cicloalquilo C5-C8 junto con R1, o es una cadena alquílica que se une a (CH2)n formando una amina bicíclica,
R3 es alquilo C1-C2 o ausente,
R4 es un sustituyente aromático que comprende al menos dos anillos aromáticos, 30
n es un valor entre 1 y 2, y
m es un valor entre 0 y 1;
como bactericida frente a Streptococcus, preferiblemente S. pneumoniae.
Los compuestos de fórmula (I) pueden utilizarse como bactericidas frente a diversas bacterias del género Streptococcus tal como Streptococcus pneumoniae, Streptococcus oralis o Streptococcus mitis, siendo preferible el uso frente a Streptococcus pneumoniae. 5
Nada hace pensar, en vista del estado de la técnica conocido hasta el momento, que la modificación de los compuestos divulgados incorporando dos o más anillos aromáticos supondría una mejora sensible en cuanto a su efecto biofísico y microbiológico. Asimismo, nada hace pensar tampoco que el grupo hidroximetilo de atropina e ipratropio, esencial para 10 su interacción con los receptores muscarínicos, y que está ausente en los compuestos que aquí se presentan, pudiera ser prescindible en cuanto a su acción antibacteriana.
Adicionalmente, la presente invención también se refiere al compuesto de fórmula (Ia)
(Ia) 15 N+R1OR3OR4
m
donde
R1 es alquilo C1-C2,
R3 es alquilo C1-C6 o ausente,
m es un valor entre 0 y 1; y
R4 es un arilo seleccionado del grupo que consiste en A, B, C, D, E, F y G, donde: 20
A B C
D E F 25
G
donde R5 es alquilo C1-C2.
Descripción detallada de la invención 5
En un primer aspecto, la presente invención se refiere al uso de al menos un compuesto de fórmula (I)
(I) 10
R1 es alquilo C1-C6 o forma N-cicloalquilo C5-C8 junto con R2,
R2 es alquilo C1-C6, forma N-cicloalquilo C5-C8 junto con R1, o es una cadena alquílica que se une a (CH2)n formando una amina bicíclica,
R3 es alquilo C1-C2 o ausente,
R4 es un sustituyente aromático que comprende al menos dos anillos 15 aromáticos,
n es un valor entre 1 y 2, y
m es un valor entre 0 y 1;
como bactericida frente a Streptococcus. Preferiblemente, frente a Streptococcus pneumoniae. 20
En esta solicitud de patente, a no ser que se especifique lo contrario, se entiende por “alquilo C1-C6” una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono, o un cicloalquilo C5-C6, en ambos casos sin sustituyentes polares. Preferiblemente, el alquilo C1-C6 se selecciona del grupo que consiste en metilo, etilo, butilo, isopropilo y ciclohexilo. 25
En esta solicitud de patente, a no ser que se especifique lo contrario, se entiende por “N-cicloalquilo C5-C8” una cadena hidrocarbonada no ramificada, sin sustituyentes polares y que se cicla sobre el átomo de nitrógeno. Preferiblemente, R1-N-R2 representa un grupo piperidino.
5
En esta solicitud de patente, a no ser que se especifique lo contrario, se entiende por “amina bicíclica” aquélla formada por dos ciclos hidrocarbonados, es decir, R2 es una cadena alquílica que se une con (CH2)n formado un primer anillo, preferiblemente de 6 miembros, y a través de sendas ramificaciones que parten de R2 y (CH2)n se forma el segundo anillo. Preferiblemente, la amina bicíclica forma con (CH2)n una estructura de 8-10 azabiciclo[3.2.1]octano.
Adicionalmente, en esta solicitud de patente, se entiende por “sustituyente aromático que comprende al menos dos anillos aromáticos”, un sustituyente aromático con dos o más anillos aromáticos no heterocíclicos, pudiendo dichos anillos estar fusionados o no, y 15 sustituidos o no. Preferentemente los anillos aromáticos contienen 6 átomos de carbono.
En una realización preferida, la presente invención se refiere al uso de al menos un compuesto de fórmula (I), donde
R1 es alquilo C1-C2, 20
R2 se une a (CH2)n formando una amina bicíclica del tipo 8-azabiciclo[3.2.1]octano, y
R3 es alquilo C1-C6 o ausente.
Preferiblemente, R3 se selecciona del grupo que consiste en ausente, metilo, etilo, butilo, isopropilo y ciclohexilo. Más preferiblemente, está ausente o se selecciona entre etilo y 25 metilo.
En una realización aún más preferida, el compuesto de la presente invención para usar como bactericida frente a Streptococcus tiene una fórmula (Ia),
(Ia) 30
m
donde R1 es alquilo C1-C2, preferiblemente metilo, y
R3 es alquilo C1-C6 o ausente, preferiblemente ausente o etilo.
Los compuestos de fórmula (Ia) muestran un efecto antimicrobiano mucho mayor que los de fórmula (I) donde R2 es alquilo o forma un N-cicloalquilo junto a R1.
En otra realización preferida, la presente invención se refiere al uso de al menos un 5 compuesto de fórmula (I), donde
R1 es alquilo C1-C2 o forma un cicloalquilo C5-C8 con R2,
R2 es alquilo C1-C6 o forma un cicloalquilo C5-C8 con R1,
R3 es alquilo C1-C6 o ausente.
10
Preferiblemente, R3 se selecciona del grupo que consiste en ausente, metilo, etilo, butilo, isopropilo y ciclohexilo. Más preferiblemente, ausente o se selecciona entre etilo y metilo.
En otra realización preferida, la presente invención se refiere al compuesto de fórmula (I), preferiblemente al compuesto de fórmula (Ia), para usar como bactericida frente a 15 Streptococcus, preferiblemente S. pneumoniae, tal como se describe en esta solicitud de patente, donde R3 está ausente, es decir, el compuesto de fórmula (I) comprende una amina terciaria.
Tal como se muestra en el apartado de ejemplos, las aminas terciarias son más efectivas a 20 la hora de lisar los cultivos de neumococo que las cuaternarias, siendo más evidente esta distinción en las aminas bicíclicas de fórmula (Ia).
En otra realización preferida, la presente invención se refiere al uso del compuesto de fórmula (I), preferiblemente compuesto de fórmula (Ia), tal como se describe en esta solicitud 25 de patente, donde R4 es un arilo que comprende dos o tres anillos aromáticos, pudiendo estos anillos ser adyacentes o estar separados.
En una realización aún más preferida, R4 es un arilo seleccionado del grupo que consiste en A, B, C, D, E, F y G. 30
A B C
D E F
G
donde R5 es alquilo C1-C2. 5
Los compuestos de la presente invención pueden contener uno o más sustituyentes en los anillos aromáticos. Sin embargo, no han de contener heteroátomos como parte de los mencionados anillos aromáticos.
10
En otra realización preferida, la presente invención se refiere al uso de al menos un compuesto de fórmula (I) como bactericida frente a Streptococcus, preferiblemente S. pneumoniae, donde dicho compuesto se selecciona del grupo que consiste en los incluidos en la Tabla 1.
15
Tabla 1: compuestos de fórmula (I) preferidos.
- 01-007 2-(Naftalen-2-il) acetato de 8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ilo
- 01-008 2-Naftoato de 8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ilo
- 01-015 9H-Xanteno-9-carboxilato de 8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ilo
- 01-019 2-(4-Fenoxifenil)acetato de 8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ilo
- 01-022 2-(Bifenil-4-il)acetato de 8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ilo
- 01-029 2-Naftoato de 3-dietilaminopropilo
- 01-032 Fenantreno-9-carboxilato de 8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ilo
- 01-033 9H-xanteno-9-carboxilato de 2-(piperidin-1-il)etilo
5
Tabla 1: compuestos de fórmula (I) preferidos (continuación)
- 01-035 2-(4-Fenoxifenil)acetato de 3-(dietilamino)propilo
- 01-036 Antraceno-9-carboxilato de 8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ilo
- 01-037 2,2-difenilpropanoato de 8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ilo
- 02-002 Yoduro de 3-(2-naftoiloxi)-8-etil- -8-metil-8-azoniabiciclo[3.2.1]octano
- 02-003 Yoduro de 3-(9H-xanteno-9-carboniloxi)- -8-etil-8-metil-8-azoniabiciclo[3.2.1]octano
- 02-004 Yoduro de 3-(2-(4-fenoxifenil)acetoxi)- -8-etil-8-metil-8-azoniabiciclo[3.2.1]octano
Tabla 1: compuestos de fórmula (I) preferidos (continuación)
- 02-005 Yoduro de 3-(2-(bifenil-4-il)acetoxi)- -8-etil-8-metil-8-azoniabiciclo[3.2.1]octano
- 02-009 Cloruro de 1-(2-(9H-xanteno-9-carboniloxi)etil)-1-metilpiperidinio
- 02-010 Cloruro de 3-(2-(bifenil-4-il)acetoxi)-N,N-dietil-N-metilpropan-1-amonio
- 02-011 Cloruro de N,N-dietil-N-metil-3-(2-(4-fenoxifenil)acetoxi)propan-1-amonio
- 02-012 Cloruro de 3-(2-naftoiloxi)-8-etil-8-metil-8-azoniabiciclo[3.2.1]octano
- 02-013 Cloruro de 3-(1-naftoiloxi)- -8-etil-8-metil-8-azoniabiciclo[3.2.1]octano
- 02-014 Cloruro de 3-(fenantreno-9-carboniloxi)- -8-etil-8-metil-8-azoniabiciclo[3.2.1]octano
- 02-016 Cloruro de N,N-dietil-N-metil-3-(9H-xanteno-9-carboniloxi)propan-1-amonio
En una realización aún más preferida, la presente invención se refiere al uso de al menos un compuesto de fórmula (I) como bactericida frente a Streptococcus, preferiblemente S. neumoniae, donde dicho compuesto se selecciona del grupo que consiste en 01-007, 01-008, 01-015, 01-019, 01-022, 01-029, 01-032, 01-033, 01-035, 01-036, 01-037, 02-002, 02-003, 02-004, 02-005, 02-009, 02-010, 02-011, 02-012, 02-013, 02-014 y 02-016. Más 5 preferiblemente, se selecciona del grupo que consiste en 01-007, 01-008, 01-015, 01-019, 01-022, 01-032, 01-036, 01-037, 02-002, 02-003, 02-004, 02-005, 02-012, 02-013 y 02-014.
En una realización especialmente preferida, el compuesto de fórmula (I) se selecciona del grupo que consiste en 01-007, 01-008, 01-015, 01-019, 01-022, 01-032, 01-036 y 01-037. 10 Aún más preferiblemente, el compuesto de fórmula (I) se selecciona del grupo que consiste en 01-008, 01-015, 01-019, 01-022, 01-032, 01-036 y 01-037.
Adicionalmente, la presente invención también se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) tal como se describe en esta solicitud de patente para fabricar un medicamento para 15 tratar o prevenir una enfermedad ocasionada por Streptococcus, preferiblemente ocasionada por S. pneumoniae, tales como neumonía, meningitis, sinusitis aguda, otitis media, empiema, efusión pleural, conjuntivitis, bacteremia, sepsis, osteomielitis, artritis séptica, endocarditis, peritonitis, pericarditis, celulitis, queratitis y abscesos cerebrales. Preferiblemente, el compuesto de la presente invención tiene fórmula (Ia). 20
También debe entenderse como parte de esta solicitud de patente el compuesto de fórmula (I) tal como se describe en este primer aspecto de la invención, para tratar o prevenir una enfermedad ocasionada por Streptococcus, preferiblemente ocasionada por S. pneumoniae. Preferiblemente, el compuesto de la presente invención tiene fórmula (Ia). 25
También debe entenderse como parte de esta solicitud un método para tratar o prevenir una enfermedad ocasionada por Streptococcus, preferiblemente ocasionada por S. pneumoniae, que comprende administrar el compuesto de fórmula (I) tal como se describe en el primer aspecto de esta invención. Preferiblemente, el compuesto de la presente invención tiene 30 fórmula (Ia).
En un segundo aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (Ia)
(Ia)
m
donde
R1 es alquilo C1-C2,
R3 es alquilo C1-C6 o ausente,
m es un valor entre 0 y 1; y 5
R4 es un arilo seleccionado del grupo que consiste en A, B, C, D, E, F y G, donde:
A B C
D E F 10
G
donde R5 es alquilo C1-C2.
En una realización preferida, el compuesto de fórmula (Ia) se selecciona del grupo que 15 consiste en 01-007, 01-008, 01-019, 01-032, 01-036, 02-002, 02-004, 02-013 y 02-014.
Los compuestos de la presente invención pueden obtenerse por procedimientos convencionales, por ejemplo, los descritos en Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 22 (2012) 1448–1454; Russian Journal of General Chemistry, 2010, Vol. 80, No. 9, pp. 1812–20 1818.
Es necesario señalar que, comparados con colina, atropina e ipratropio, los compuestos de fórmula (I) ensayados muestran claramente una mayor hidrofobicidad, como se desprende de la estimación del logaritmo de su coeficiente de reparto en octanol-agua (LogP) (Tabla 2), calculado aquí a partir de las utilidades en web de la empresa Molinspiration 5 Cheminformatics (Nova Ulica, Eslovaquia). Este aumento en la hidrofobicidad tiene dos consecuencias. En primer lugar se disminuye su solubilidad acuosa y por lo tanto compromete su empleo experimental sobre cultivos celulares a ciertas concentraciones de compuesto. En segundo lugar, algunos de los compuestos muestran valores de LogP cercanos al límite de 5.0 establecido como un valor umbral en las conocidas "Reglas de 10 Lipinski" (Lipinski y cols, 1997. Adv. Drug. Del. Rev. 23:3–25) que se emplean habitualmente como recomendación para el diseño de fármacos. Si bien estas reglas son empíricas y no exentas de excepciones, tales dificultades estimadas explican la ausencia de investigaciones previas realizadas sobre estos compuestos y refuerza la novedad de nuestra aproximación. 15
En un tercer aspecto, la presente invención se refiere a una composición bactericida o farmacéutica que comprende al menos un compuesto de fórmula (I), preferiblemente (Ia), tal como se describen en esta solicitud de patente. Estas composiciones comprenden al menos un componente adicional adecuado para el uso que se pretende dar a la composición. 20
En particular, la composición bactericida que se describe en esta solicitud de patente puede comprender uno o una combinación de los compuestos de fórmula (I) ó (Ia). También se ha de prever, para su administración, la utilización de soportes transportadores de tales compuestos en una o en múltiples copias, por ejemplo mediante el uso de nanopartículas, 25 puesto que se ha demostrado que la dosis antimicrobiana de un determinado compuesto puede reducirse en varios órdenes de magnitud tras su disposición múltiple en la superficie de tales partículas, como por ejemplo se ha demostrado con partículas dendriméricas conteniendo varias copias de colina frente a Streptococcus pneumoniae (Hernández-Rocamora et al, 2009. Angew. Chem. Int. Ed. 48: 948-951). 30
Por otro lado, la composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de fórmula (I), preferiblemente (Ia), puede administrarse por diferentes vías de administración, por ejemplo por vía oral, tópica, inhalatoria o parenteral, eligiéndose la más adecuada dependiendo de si la atención es ambulatoria u hospitalaria. Para cada caso, estas 35
composiciones pueden comprender uno o más excipientes farmacológicamente aceptables adecuados según la forma de administración, por ejemplo, en forma inyectable, pastillas, pomadas, pulverizadores o cápsulas inhalatorias, y que no ejerzan reacciones secundarias adversas en el individuo.
5
Breve descripción de las figuras
Figura 1 (A y B): Cambio en la anisotropía de fluorescencia de la proteína C-LytA-GFP tras la adición de los compuestos de la invención (1 mM) (compuestos identificados en la Tabla 3). El control de colina se muestra en negro, y los de atropina e ipratropio se muestran gris. 10 Los datos barrados significan precipitación de la proteína.
Figura 2: Gráfica mostrando la densidad óptica a 550 nm de cultivos de la cepa R6 de S. pneumoniae en función del tiempo en presencia de distintos compuestos añadidos a una concentración de 1 mM. 15
Figura 2A, en presencia de aminas terciarias derivadas de atropina: ( ), control; ( ∇ ), compuesto 01-007; ( ■ ), 01-008; ( ◇ ), 01-015; ( ), 01-022; ( ▲ ), 01-026; ( □ ), atropina 10 mM.
Figura 2B, en presencia de otras aminas terciarias derivadas de atropina: ( ), control; ( ), 01-019; ( ∇ ), 01-032; ( ■ ), 01-036; ( ◇ ), 01-037. 20
Figura 2C, en presencia de otras aminas terciarias: ( ), control; ( ∇ ), 01-029; ( ■ ), 01-033; ( ◇ ), 01-035.
Figura 2D, en presencia de aminas cuaternarias derivadas de ipratropio: ( ), control; ( ∇ ), 02-002; ( ■ ), 02-003; ( ◇ ), 02-004; ( ▲ ), 02-005; ( ), 02-012; ( □ ), 02-013; ( ◆ ), 02-014. 25
Figura 2E en presencia de otras aminas cuaternarias derivadas de colina: ( ), control; ( ∇ ), 02-009; ( ■ ), 02-010; ( ◇ ), 02-011; ( ▲ ), 02-016.
Figura 3. Gráfica mostrando la densidad óptica en función del tiempo, en cultivos de las cepas R6 (símbolos oscuros) y D39 (símbolos claros) de S. pneumoniae, en ausencia (,) 30 o en presencia (■,□) de compuestos derivados de atropina en concentración 1 mM. Figura 3A, compuesto 01-008; Figura 3B, compuesto 01-019; Figura 3C, compuesto 01-022.
Figura 4. Microfotografías de S. pneumoniae D39 control (Figura 4A) y en presencia de compuesto 01-032 en concentración 1 mM (Figura 4B).
Figura 5: Descenso de la viabilidad de S. pneumoniae R6 por efecto de compuestos a una concentración de 1 mM. Los compuestos se muestran agrupados por grupo arilo común. Las 5 barras con fondo blanco indican aminas terciarias, y las que tienen fondo gris indican aminas cuaternarias. Las barras lisas indican aminas no bicíclicas, mientras que las barras rayadas indican aminas bicíclicas.
Figura 5A: Compuestos con grupo arilo del tipo "A"
Figura 5B: Compuestos con grupo arilo del tipo "B" 10
Figura 5C: Compuestos con grupo arilo del tipo "C"
Figura 5D: Compuestos con grupo arilo del tipo "D"
Figura 5E: Compuestos con grupo arilo del tipo "E"
Figura 5F: Resto de compuestos con grupo arilo del tipo "A"
15
Ejemplos
Ejemplos de síntesis: La invención también proporciona un método para la preparación de los compuestos de fórmula I. Dependiendo del tipo de compuesto, se describen dos métodos diferentes. 20
a) Para las aminas del tipo bicíclicas terciarias (3), el procedimiento comprende hacer reaccionar el cloruro de ácido correspondiente (1) con una disolución de α- o β-tropina (2) y trietilamina en cantidades molares 1.1:1:1.1 en tolueno destilado. La mezcla de reacción se dejó agitando a reflujo durante 4-24h. A continuación la mezcla de reacción fue lavada dos 25 veces con una disolución saturada de bicarbonato de sodio y con otra de cloruro de sodio. La fase orgánica se secó con sulfato magnésico y se evaporó el disolvente a presión reducida. La purificación de los diferentes compuestos fue llevada a cabo por precipitación, recristalización o cromatografía en columna de SiO2.
b) Para las aminas del tipo bicíclicas cuaternarias (5), el procedimiento comprende hacer reaccionar la correspondiente amina bicíclica terciaria (3) disuelta en acetonitrilo con el yodo- o bromoalcano (4) durante 24h a temperatura ambiente. La purificación de los diferentes compuestos fue llevada a cabo por precipitación. 5
Ejemplo: 3α. 2-Naftoato de 8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ilo(3aa)
Se adicionó cloruro de naftoílo (1a) (31.5 g, 165 mmol) a una disolución a reflujo de α-tropina (2a) (21,2 g, 150 mmol) y trietilamina (22.9 mL, 165 mmol) en tolueno destilado (200 mL). La mezcla de reacción fue calentada a reflujo durante 4h, tras las cuales dicha mezcla fue 10 lavada 3 veces con una disolución saturada de bicarbonato de sodio (3 x 75 mL), con otra de cloruro de sodio (75 mL) y secada con sulfato magnésico. A continuación precipitó un sólido blanco que fue filtrado y lavado con diclorometano. El filtrado resultante fue evaporado a presión reducida obteniendo así el producto deseado como un sólido blanco con un 90% de rendimiento. Para la caracterización fue recristalizado en tolueno/acetonitrilo. 15 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 7.68 (ddd, J = 8.3, 6.8, 1.4 Hz, 1H), 7.63 (ddd, J = 8.2, 6.9, 1.4 Hz, 1H), 5.18 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 3.10 – 3.05 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.13 (dt, J = 15.0, 4.9 Hz, 2H), 2.07 – 1.99 (m, 4H), 1.76 (d, J = 14.6 Hz, 2H). HRMS (m/z): [M+H]+ calculado para C19H21NO2: 295.38; encontrado, 296.13. 20
5
El resto de compuestos utilizados en los ejemplos de actividad se sintetizaron con una química similar.
Ejemplos de actividad
Con los 57 compuestos identificados en la Tabla 3 se llevaron a cabo estudios de 10 anisotropía de fluorescencia utilizando la proteína de fusión C-LytA-GFP.
Tabla 3. Identificación de todos los compuestos probados en este estudio.
- Número
- Nombre Número Nombre
- 01-001
- 2-Fenilacetato de 8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ilo 01-002 2-Fenilpropanoato de 8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ilo
- 01-003
- 2-(3-Metoxifenil)acetato de 8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ilo 01-004 2,2-Difenilacetato de 8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ilo
- 01-005
- 2-(4-Fluorofenil)acetato de 8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ilo 01-006 2-(4-Triluorometilfenil)acetato de 8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ilo
- 01-007
- 2-(Naftalen-2-il) acetato de 8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ilo 01-008 2-Naftoato de 8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ilo
- 01-009
- 2-p-Tolilacetato de 8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ilo 01-010 2-(4-Metoxifenil)acetato de 8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ilo
- 01-011
- 9-Hidroxi-9H-fluoren-9-carboxilato de 8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ilo 01-013 2-(Piridin-4-il)acetato de 8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ilo
- 01-014
- 2-(Piridin-3-il)acetato de 8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ilo 01-015 9H-Xanteno-9-carboxilato de 8-metil-8- azabiciclo[3.2.1]octan-3-ilo
- 01-016
- 3-(Tiofen-2-il)propanoato de 8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ilo 01-017 3-(Furan-2-il)propanoato de 8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ilo
- 01-018
- Tiofen-2-carboxilato de 8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ilo 01-019 2-(4-Fenoxifenil)acetato de 8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ilo
Tabla 3. Identificación de todos los compuestos probados en este estudio (continuación).
- Número
- Nombre Número Nombre
- 01-020
- 1-Metil-1H-pirrol-2-carboxilato de 8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ilo 01-022 2-(Bifenil-4-il)acetato de 8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ilo
- 01-023
- 1H-indol-3-carboxilato de 8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ilo 01-024 4-Fenilbutanoato de 8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ilo
- 01-025
- 1-Methyl-1H-indol-3-carboxilato de 8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ilo 01-026 Quinolin-2-carboxilato de 8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ilo
- 01-027
- 2-(Furan-2-il)acetato de 8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ilo 01-028 2-(Piridin-2-il)acetato de 8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ilo
- 01-029
- 2-Naftoato de 3-dietilaminopropilo 01-030 9H-Xanteno-9-carboxilato de 3-(diethylamino)propilo
- 01-031
- 1-Naftoato de 8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ilo 01-032 Fenantreno-9-carboxilato de 8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ilo
- 01-033
- 9H-xanteno-9-carboxilato de 2-(piperidin-1-il)etilo 01-034 2-(Bifenil-4-il)acetato de 3-(dietilamino)propilo
- 01-035
- 2-(4-Fenoxifenil)acetato de 3-(dietilamino)propilo 01-036 Antraceno-9-carboxilato de 8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ilo
- 01-037
- 2,2-difenilpropanoato de 8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ilo 01-038 2-(4'-Fluorobifenil-4-il)acetato de 8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ilo
- 02-001
- Yoduro de 8-isopropil-8-metil-3-(3-(tiofen-2-il)propanoiloxi)-8-azoniabiciclo[3.2.1]octano 02-002 Yoduro de 3-(2-naftoiloxi)-8-etil--8-metil-8- azoniabiciclo[3.2.1]octano
- 02-003
- Yoduro de 3-(9H-xanteno-9-carboniloxi)--8-etil-8-metil-8-azoniabiciclo[3.2.1]octano 02-004 Yoduro de 3-(2-(4-fenoxifenil)acetoxi)- -8-etil-8-metil-8-azoniabiciclo[3.2.1]octano
- 02-005
- Yoduro de 3-(2-(bifenil-4-il)acetoxi)--8-etil-8-metil-8-azoniabiciclo[3.2.1]octano 02-006 Yoduro de 3-(2-naftoiloxi)-8-etil-8-metil-8-azoniabiciclo[3.2.1]octano
- 02-008
- Cloruro de 3-(antraceno-9-carboniloxi)-8-etil-8-metil-8-azoniabiciclo[3.2.1]octano 02-009 Cloruro de 1-(2-(9H-xanteno-9-carboniloxi)etil)-1-metilpiperidinio
Tabla 3. Identificación de todos los compuestos probados en este estudio (continuación).
- 02-010
- Cloruro de 3-(2-(bifenil-4-il)acetoxi)-N,N-dietil-N-metilpropan-1-amonio 02-011 Cloruro de N,N-dietil-N-metil-3-(2-(4- fenoxifenil)acetoxi)propan-1-amonio
- 02-012
- Cloruro de 3-(2-naftoiloxi)-8-etil-8-metil-8-azoniabiciclo[3.2.1]octano 02-013 Cloruro de 3-(1-naftoiloxi)- -8-etil-8-metil-8-azoniabiciclo[3.2.1]octano
- 02-014
- Cloruro de 3-(fenantreno-9-carboniloxi)-8-etil-8-metil-8-azoniabiciclo[3.2.1]octano 02-015 Cloruro de 3-(2-naftoiloxi)-N,N-dietil-N-metilpropan-1-aminio
- 02-016
- Cloruro de N,N-dietil-N-metil-3-(9H-xanteno-9-carboniloxi)propan-1-amonio
Estos análisis indican el grado de unión del compuesto (ligando) con la proteína, ya que la 5 mayor o menor unión del ligando produce un cambio en la anisotropía de la fluorescencia emitida por el fluoróforo correspondiente a GFP. La concentración final de la proteína C-LytA-GFP en estos experimentos fue de 0.005 mM y la de los ligandos de 1 mM obteniéndose los resultados que se muestran en la Figura 1 y la Tabla 2. Se puede observar que el descenso en la anisotropía de fluorescencia producido por la adición de varios de los 10 compuestos sintetizados a la solución de proteína C-LytA-GFP es mayor que la provocada por la unión de colina, atropina o ipratropio, llegando incluso a inducir la precipitación de la proteína, lo que indica una mejor interacción molecular, por lo que los estudios posteriores con cultivos de neumococo in vitro se hicieron con estos compuestos seleccionados.
15
- Tipo de amina
- Compuesto del que deriva Identificación logP estimado Descenso de anisotropía de fluorescencia de C-LytA-GFP (1 mM ligando) (%)
- Terciaria bicíclica
- Atropina (logP = 1.7) 01-007 4.0 11
- 01-008
- 4.1 22
- 01-015
- 4.1 40
- 01-019
- 4.5 29
- 01-022
- 4.6 43
- 01-032
- 4.9 91a
- 01-036
- 4.9 80a
- 01-037
- 4.6 15
- Terciaria no bicíclica
- Otros 01-029 4.3 17
- 01-033
- 4.2 15a
- 01-035
- 4.8 19
- Cuaternaria bicíclica
- Ipratropio (logP = -1.4) 02-002 0.5 28a
- 02-003
- 0.2 43a
- 02-004
- 0.9 50
- 02-005
- 1.0 27
- 02-012
- 1.0 48
- 02-013
- 0.1 43
- 02-014
- 1.3 74
- Cuaternaria no bicíclica
- Colina (logP = -4.2) 02-009 0.2 38
- 02-010
- 0.9 47
- 02-011
- 0.8 37
- 02-016
- 0.3 51
Tabla 2
Características de compuestos ensayados y efecto sobre la anisotropía de fluorescencia de la proteína C-LytA-GFP
5
A continuación, los compuestos que indujeron mayores niveles de descenso de anisotropía, indicativos de una fuerte interacción con la proteína, se ensayaron en cultivos de diferentes cepas de neumococo, analizando la curva de crecimiento del cultivo, la morfología de las células y su viabilidad, así como la concentración inhibitoria mínima (MIC).
10
Ejemplo 1: Ensayo estándar de crecimiento sobre las cepas R6 y D39.
Anisotropía: Adición de compuesto 1 mM a una fusión C-LytA-GFP.
Cultivos: Adición de compuesto 1 mM a densidad óptica (D.O.) de 0.15 a 550 nm en 5 cultivos de la cepa R6 ó D39
Disminución en células viables: Adición de compuesto 1 mM a D.O550=0.15 durante 3 horas seguido de dilución y plaqueo en cultivos de las cepas R6 y D39.
10
Para comprobar el efecto de los citados compuestos sobre S. pneumoniae, se usaron las dos cepas de referencia: R6, no capsulada, y D39, con cápsula de tipo 2. En el experimento modelo se añadieron los diferentes compuestos a cultivos en el inicio de la fase exponencial de crecimiento (DO550 ~ 0.15) y se siguió la curva de crecimiento de todas las muestras incubadas a 37ºC. Dos horas después de la adición de los compuestos, se tomaron 15 muestras para calcular la viabilidad y observar al microscopio óptico la morfología de cada cultivo. Todos los compuestos ensayados se prepararon en etanol a una concentración stock de 100 mM, y las diluciones correspondientes se hicieron igualmente en etanol. En consecuencia, se puso un tubo control del cultivo de la cepa de neumococo correspondiente con el mismo volumen de alcohol que se añade con los compuestos, lo que demostró que 20 no había una influencia significativa en el crecimiento bacteriano. Para cada compuesto se probó un rango de concentraciones entre 100 µM y 1 mM. Estos ensayos permitieron determinar el efecto particular que ejercía cada compuesto sobre el crecimiento, y la consiguiente letalidad, en todas las condiciones probadas y sobre las cepas de referencia.
25
Para todos los compuestos analizados, el mayor efecto inhibidor del crecimiento bacteriano y el índice de letalidad más elevado, comparado con los cultivos control no tratados, se ejerció cuando el compuesto se añadía en el inicio de la fase exponencial de crecimiento. Por esta razón se muestran los resultados obtenidos para un cierto grupo representativo de compuestos a 1 mM de concentración y en determinadas condiciones experimentales, 30 donde se pueden observar las diferentes curvas de crecimiento (Figura 2), tasas de viabilidad y concentraciones mínimas inhibitorias (Tabla 4). La Figura 2 muestra en muchas ocasiones un efecto de disminución de la densidad óptica de los cultivos bacterianos de la cepa R6, debido a lisis de los mismos, y muy especialmente en presencia de aminas terciarias. 35
Por su parte, la Tabla 4 muestra un acusado descenso en viabilidad bacteriana en la cepa R6, muy especialmente en presencia de aminas terciarias bicíclicas. También se recogen en esta tabla las concentraciones mínimas inhibitorias (MICs) de algunas de estas moléculas, presentando un valor de 8 µg/ml (23 µM) el compuesto más efectivo (compuesto 01-032). 5
Los experimentos realizados sobre la cepa capsulada D39 con los compuestos que contienen una amina terciaria siguieron todos una tónica similar a la cepa R6 en cuanto a descenso de densidad óptica, viabilidad y concentraciones mínimas inhibitorias (Figura 3, Tabla 4) demostrando que la presencia de la cápsula polisacarídica, habitual en las cepas 10 patógenas de S. pneumoniae, no reduce significativamente el efecto antibacteriano de tales compuestos. Por el contrario, la cepa D39 es más resistente a la acción de las aminas cuaternarias, observándose generalmente un aumento en el porcentaje de células viables tras el tratamiento con estos ligandos. La Figura 4 muestra asimismo un ejemplo de las deformaciones morfológicas provocadas en las células bacterianas de la cepa D39 por el 15 compuesto 01-032, donde se observan las estructuras lisadas.
Tabla 4
Efecto de compuestos sobre cultivos celulares in vitro de S. pneumoniae. Ensayo sobre las cepas R6 (no capsulada) y D39 (capsulada)
- Tipo de amina
- Identificación Descenso en densidad óptica (%) Viabilidad respecto a cultivo sin ligandoa (%) Concentración mínima inhibitoria (MIC) (µg/ml)
- R6 D39 R6 D39 R6 D39
- Terciaria bicíclica
- 01-007 86 84 <0.001 0.005 N.D. N.D.
- 01-008
- 100 98 0.003* 0.005* 64 64
- 01-015
- 100 100 0.001* 0.02 128 128
- 01-019
- 100 100 <0.001* <0.001* 32 32
- 01-022
- 99 90 <0.001* 0.04* 32 32
- 01-032
- 100c 54c <0.001** <0.001** 8 8
- 01-036
- 56 37 <0.001* 0.003* 32 64
- 01-037
- 92 93 <0.001* 0.01* 128 128
- Terciaria no bicíclica
- 01-029 86 7 0.03 16 N.D. N.D.
- 01-033
- 100c 100c 0.04 0.7 N.D. N.D.
- 01-035
- 91 81 0.10 0.006 N.D. N.D.
- Cuaternaria bicíclica
- 02-002 0 -8b 1.6 0.9 N.D. N.D.
- 02-003
- 19 -12b 0.2 7.8 N.D. N.D.
- 02-004
- 39 67 0.005 N.D. N.D. N.D.
- 02-005
- 86 35 <0.001 1.0 N.D. N.D.
- 02-012
- 61 61 N.D. <0.001 N.D. N.D.
- 02-013
- -13b -195b 8.6 22 N.D. N.D.
- 02-014
- 34c 68c 8.6 70 N.D. N.D.
- Cuaternaria no bicíclica
- 02-009 38 -188b 0.8 7.4 N.D. N.D.
- 02-010
- 47 0 0.5 0.9 N.D. N.D.
- 02-011
- 37 46 0.8 2.0 N.D. N.D.
- 02-016
- 51 6 1.7 8.5 N.D. N.D.
a Experimentos frente a [ligando] = 1 mM excepto (*) ([ligando] = 0.5 mM) y (**) ([ligando] = 5 0.1 mM)
b Un signo negativo significa que ha habido aumento de la densidad óptica por crecimiento celular.
c El compuesto absorbe intensamente a 550 nm y se ha restado un blanco del mismo, aunque que los datos pueden estar afectados de cierto error. 10
N.D.: No determinado
Como se ha mencionado, en general, las aminas terciarias (Figuras 2A, 2B y 2C) son más efectivas a la hora de reducir la densidad óptica de los cultivos de neumococo R6 que las cuaternarias (Figuras 2D y 2E). Asímismo, el descenso en viabilidad celular es mucho menor en el caso también de las cuaternarias (Tabla 4).
5
En la Figura 5 se confirma que, para un mismo sustituyente aromático, las aminas terciarias son más eficaces que las cuaternarias en cuanto a descenso de la viabilidad bacteriana, y se muestra además que las aminas bicíclicas son más eficaces que las no bicíclicas.
El número de anillos aromáticos en los diferentes compuestos ensayados establece una 10 diferencia muy significativa con respecto a los compuestos anteriormente divulgados (atropina e ipratropio). Estos últimos poseen un sólo anillo aromático, mientras que la totalidad de los compuestos ensayados poseen dos o tres. El incremento en aromaticidad está relacionado con su potencia antimicrobiana, como puede observarse en la Figura 2A, donde se muestra que una concentración de 10 mM de atropina apenas afecta al 15 crecimiento bacteriano mientras que una concentración 10 veces menor de los compuestos 01-007 y 01-022 induce la lisis del cultivo. Tales compuestos (01-007 y 01-022) únicamente se diferencian de la atropina en la adición de un anillo aromático más.
Asimismo, la incorporación de heterociclos en la parte aromática de los compuestos parece 20 reducir su poder antimicrobiano. La Figura 2A muestra que el compuesto 01-026 que sólo se diferencia de su análogo 01-008 en la incorporación en el primero de un átomo de nitrógeno en la parte aromática, induce un cambio en la anisotropía de la proteína C-LytA-GFP mucho menor que el segundo (Figura 1). Además, en una concentración de 1 mM, el compuesto 01-026 no afecta a la densidad óptica del crecimiento bacteriano, mientras que 01-008 25 ejerce un efecto apreciablemente lítico. Por último, tras el tratamiento de la cepa R6 con el compuesto 01-026 se comprobó una viabilidad del cultivo del 2.4% con respecto al control, muy lejos de la viabilidad remanente tras el tratamiento con 01-008 (0.003% a una concentración de la mitad, Tabla 4) y aumentándose las diferencias en el caso de la cepa D39 (45% de viabilidad para 01-026 frente a un 0.005% para 01-008). 30
5
01-026
Ejemplo 2. Se analizó el efecto del compuesto 01-032 en cultivos de las cepas R6 y D39 de S. pneumoniae tanto en presencia como en ausencia de un exceso de colina en el medio. 10 La Tabla 5 muestra que altas concentraciones de colina revierten en parte el efecto del compuesto 01-032, tanto a nivel de descenso en la densidad óptica del cultivo como en la viabilidad celular. Además, la Tabla 6 muestra que el efecto del compuesto 01-032 sobre distintas cepas mutantes de S. pneumoniae que carecen de uno o más genes funcionales de determinadas proteínas de unión a colina, disminuye significativamente de manera 15 específica fundamentalmente en aquellos casos en los que el gen mutado es precisamente el de la amidasa LytA, lo que indica que probablemente los compuestos seleccionados son capaces de modificar la función biológica de esta proteína de manera mayoritaria. Estos resultados sugieren, en cualquier caso, que los compuestos fórmula (I) actúan de manera específica sobre las proteínas de unión a colina de la bacteria. 20
Tabla 5
Efecto de la adición de colina sobre la actividad antineumocócica del compuesto 01-032 (cepas R6 y D39). El compuesto se utilizó a una concentración de 0.1 mM
- Adición
- Descenso en densidad óptica a 550 nm respecto a control (%) Viabilidad respecto a cultivo sin ligando (%)
- R6
- D39 R6 D39
- Ninguna
- 89 82 <0.001 <0.001
- Colina 143 mM
- 27 37 2.4 0.1
5
Tabla 6
Efecto del fenotipo celular sobre la actividad antineumocócica del compuesto 01-032 (cepas R6 y D39). El compuesto se utilizó a una concentración de 0.1 mM. El compuesto absorbe intensamente a 550 nm y se ha restado un blanco del mismo, aunque que los datos pueden 10 estar afectados de cierto error. N.D.: No determinado.
- Mutante
- Fenotipo Proteínas de unión a colina ausentes en la cepa Descenso en densidad óptica a 550 nm respecto a control (%)
- R6
- D39
- --
- Nativo Ninguna 89 82
- M32
- LytA- Amidasa LytA 25 20
- M32B
- LytB- Glucosaminidasa LytB 78 65
- M32C
- LytC- Lisozima LytC 82 85
- M31 (R6)
- LytAC- Amidasa LytA Lisozima LytC 2 14
- M31BC
- LytABC- Amidasa LytA Glucosaminidasa LytB Lisozima LytC N.D. 28
- M31D
- Pce- Fosforilcolinesterasa Pce N.D. 52
Claims (12)
- REIVINDICACIONES1. Uso de al menos un compuesto de fórmula (I)5(I)dondeR1 es alquilo C1-C6 o forma N-cicloalquilo C5-C8 junto con R2,R2 es alquilo C1-C6, forma N-cicloalquilo C5-C8 junto con R1, o es una cadena alquílica que se une a (CH2)n formando una amina bicíclica, 10R3 es alquilo C1-C2 o ausente,R4 es un sustituyente aromático que comprende al menos dos anillos aromáticos,n es un valor entre 1 y 2, ym es un valor entre 0 y 1; 15como bactericida frente a Streptococcus.
- 2. Uso de al menos un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, dondeR1 es alquilo C1-C2,R2 se une a (CH2)n formando una amina bicíclica del tipo 8-azabiciclo[3.2.1]octano, y 20R3 es alquilo C1-C6 o ausente.
- 3. Uso de al menos un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 2, donde dicho compuesto tiene una fórmula (Ia).(Ia) 25m
- 4. Uso de al menos un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, dondeR1 es alquilo C1-C2 o forma un cicloalquilo C5-C8 con R2,R2 es alquilo C1-C6 o forma un cicloalquilo C5-C8 con R1,R3 es alquilo C1-C6 o ausente.
- 5. Uso de al menos un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde R3 está ausente.5
- 6. Uso de al menos un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde R4 es un arilo seleccionado del grupo que consiste en A, B, C, D, E, F y G.A B C 10D E FGdonde R5 es alquilo C1-C2. 15
- 7. Uso de al menos un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, donde dicho compuesto se selecciona del grupo que consiste en 01-007, 01-008, 01-015, 01-019, 01-022, 01-029, 01-032, 01-033, 01-035, 01-036, 01-037, 02-002, 02-003, 02-004, 02-005, 02-009, 02-010, 02-011, 02-012, 02-013, 02-014 y 02-016. 20
- 8. Uso de al menos un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 7, donde dicho compuesto se selecciona del grupo que consiste en 01-008, 01-015, 01-019, 01-022, 01-032, 01-036 y 01-037.
- 9. Uso de al menos un compuesto de fórmula (I) tal como se describe en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para fabricar un medicamento para tratar o prevenir una enfermedad ocasionada por Streptococcus.5
- 10. Compuestos de fórmula (Ia)(Ia)mdondeR1 es alquilo C1-C2,R3 es alquilo C1-C6 o o ausente, 10m es un valor entre 0 y 1; yR4 es un arilo seleccionado del grupo que consiste en A, B, C, D, E, F y G, donde:A B C15D E FGdonde R5 es alquilo C1-C2.20
- 11. Compuesto de fórmula (Ia) según la reivindicación 10, donde dicho compuesto se selecciona del grupo que consiste en 01-007, 01-008, 01-019, 01-032, 01-036, 02-002, 02-004, 02-013 y 02-014.
- 12. Composición bactericida que comprende al menos un compuesto de fórmula (Ia) tal 5 como se describe en una cualquiera de las reivindicaciones 10 u 11.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES201331031A ES2526580B1 (es) | 2013-07-08 | 2013-07-08 | Uso de un compuesto de fórmula (I) como bactericida frente a Streptococcus |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES201331031A ES2526580B1 (es) | 2013-07-08 | 2013-07-08 | Uso de un compuesto de fórmula (I) como bactericida frente a Streptococcus |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2526580A1 ES2526580A1 (es) | 2015-01-13 |
| ES2526580B1 true ES2526580B1 (es) | 2015-10-23 |
Family
ID=52248633
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES201331031A Expired - Fee Related ES2526580B1 (es) | 2013-07-08 | 2013-07-08 | Uso de un compuesto de fórmula (I) como bactericida frente a Streptococcus |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| ES (1) | ES2526580B1 (es) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2022523332A (ja) * | 2019-02-01 | 2022-04-22 | アエリエ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 近視を治療するための化合物、組成物及び方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2659732A (en) * | 1952-05-10 | 1953-11-17 | Searle & Co | Quaternary ammonium salts of dialkyl aminoalkyl xanthene-9-carboxylates and the production thereof |
| DE10348023A1 (de) * | 2003-10-15 | 2005-05-19 | Imtm Gmbh | Neue Alanyl-Aminopeptidasen-Inhibitoren zur funktionellen Beeinflussung unterschiedlicher Zellen und zur Behandlung immunologischer, entzündlicher, neuronaler und anderer Erkrankungen |
-
2013
- 2013-07-08 ES ES201331031A patent/ES2526580B1/es not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2526580A1 (es) | 2015-01-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2553610T3 (es) | Inhibidores de la caseína cinasa 1 delta (CK1delta) | |
| JP4854960B2 (ja) | ２，４，５−三置換イミダゾールおよび抗菌薬としてのこの使用 | |
| HUE028016T2 (en) | Indole compound and pharmaceutical use thereof | |
| CN102264227A (zh) | C5aR拮抗剂 | |
| ES2402055T3 (es) | Formulación parenteral antimicrobiana | |
| CA2910593C (en) | Antimicrobial potentiators | |
| ES2819218T3 (es) | Inhibidores de lisina gingipaína | |
| JP2017502970A (ja) | 窒素含有化合物及びその使用 | |
| EA020733B1 (ru) | Производные актагардина | |
| JP2019501919A (ja) | スルファミド誘導体およびその製造方法と応用 | |
| CN104039782A (zh) | 抗菌的高哌啶基取代的3,4二氢1h[1,8]萘啶酮类 | |
| KR20160026856A (ko) | 항-박테리아 사이드로포어-아미노페니실린 컨쥬게이트 | |
| WO2018213185A1 (en) | Rela inhibitors for biofilm disruption | |
| WO2008094203A2 (en) | Polar ester prodrugs of heterocyclic hybrid antibacterial compounds and salts thereof | |
| WO2015175704A1 (en) | Inhibitors of bacterial dna gyrase with efficacy against gram-negative bacteria | |
| ES2526580B1 (es) | Uso de un compuesto de fórmula (I) como bactericida frente a Streptococcus | |
| CN107629022B (zh) | 一种抗菌增效剂及其制法和用途 | |
| WO2019006459A1 (en) | METHODS AND COMPOSITIONS RELATED TO STK1 TARGETED SMALL MOLECULES AS ANTIBIOTIC RESISTANCE BREAKING AGENTS | |
| CN110799513B (zh) | 环稠合噻唑并-2-吡啶酮、其制备方法及其治疗和/或预防涉及革兰氏阳性菌的疾病的应用 | |
| CN108602822A (zh) | 含有7-氧代-6-(硫氧基)-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的化合物及其在治疗细菌感染中的用途 | |
| WO2011060976A1 (en) | Tryptamine-derived compounds as antibacterial agents | |
| US11690824B2 (en) | Antibacterial compounds | |
| US10144713B1 (en) | Bis-cyclic guanidines as antibacterial agents | |
| BR112019015834A2 (pt) | Compostos, composição farmacêutica, kit e uso de um composto ou uma composição | |
| US20210401803A1 (en) | Compounds and uses thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG2A | Definitive protection |
Ref document number: 2526580 Country of ref document: ES Kind code of ref document: B1 Effective date: 20151023 |
|
| FD2A | Announcement of lapse in spain |
Effective date: 20211004 |