ES2589139T3 - Esteroides de androstano y pregnano con potentes propiedades de modulación alostérica del complejo receptor GABA/ionóforo cloruro - Google Patents

Abstract

Compuesto con la estructura 3:**Fórmula** en la que: R1 es H o alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, alquinilo C2-4, alquenilo C2-4, arilo C6-10 (opcionalmente sustituido), etinilo sustituido con 2-arilo, alquilo C1-4 sustituido con arilo, alquenilo C2-4 sustituido con arilo, cicloalquilo C3-6 sustituido con arilo, heterociclo, etinilo sustituido con 2-heterociclo, alquilo C1-4 sustituido con heterociclo, alquenilo C2-4 sustituido con heterociclo o cicloalquilo C3-6 sustituido con heterociclo; el grupo R2 es OH u OR14, en el que R14 es HCO- o alquil-C1-18-CO- (siempre que R14 no sea CH3CO cuando R1, R2, R3, R5, R6, R8, R9 y R10 >= H, R4 >= CH3 y no existan enlaces dobles), alquenil-C2-18-CO-, alquinil-C2-18-CO-, aril-C6-10- CO- o heterociclo-CO- (opcionalmente sustituido); o R14 es alquil-C1-18-X-CO-, alquenil-C2-18-X-CO-, alquinil-C2-18-XCO-, aril-C6-10-X-CO- o heterociclo-X-CO- (opcionalmente sustituido); o R14 es trimetilsililo o trietilsililo; o R14 es alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, alquenilo C2-4 o alquinilo C2-4 (opcionalmente sustituido); o R14 es HO-SO2- o una sal suya; o R2 es NR15R16, en el que R15 es H, OH o alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, alquinilo C2-4, alquenilo C2-4, arilo C6-10, heterociclo (opcionalmente sustituido), o R15 es OR17, en el que R17 es alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, alquinilo C2-4, alquenilo C2-4, arilo C6-10 o heterociclo alquil-C1-18-CO-, alquenil-C2-18-CO-, alquinil-C2-18-CO-, aril-C6-10-CO- o heterociclo-CO- (opcionalmente sustituido); y en el que R16 es H o alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, alquinilo C2-4, alquenilo C2-4, arilo C6-10 o heterociclo (opcionalmente sustituido), o R16 es H-CO o alquil-C1-18-CO-, alquenil-C2-18- CO-, alquinil-C2-18-CO-, cicloalquil-C3-6-CO-, aril-C6-10-CO- o heterociclo-CO- (opcionalmente sustituido); en el que X es O o NR100, en el que R100 es alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, arilo C6-10 o heterociclo (opcionalmente sustituido); o X es NOR110, en el que R110 es H o alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-12 o heteroarilo, pudiendo estar cualquiera de ellos opcionalmente sustituido; o X es (H, H), (H, OH), (H, OSi(alquilo C1-6)3) o (H, OCOR111), en el que R111 es alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, alquenilo C2-4, alquinilo C2-6, arilo C6-12, aralquilo, aralquenilo, aralquinilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heteroaralquenilo o heteroaralquinilo, pudiendo estar cualquiera de ellos opcionalmente sustituido; o X es X es**Fórmula** en la que Y es -(CH2)m-, en el que m es un número entero de 0 a 3, o Y es -(CH2)n-Z-(CH2)p-, en el que n es un número entero de 0 a 2, p es un número entero de 0 a 2 y Z es un heteroátomo (opcionalmente sustituido) o Z es un átomo de carbono sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-6; R3 es H, halógeno, ciano, azido o alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, alquinilo C2-4, alquenilo C2-4, arilo C6-10 o heterociclo (opcionalmente sustituido); R4 es H o metilo (opcionalmente sustituido); R6 es H o alquilo C1-8, cicloalquilo C3-6, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, arilo C6-10 o heterociclo (opcionalmente sustituido); R8 es H, halógeno, azido, ciano, tiociano, >=O, OH, OR16 (en el que R16 es como se ha definido anteriormente); o R5 es NH2 o NR15R16 (en el que R15 y R16 son como se han definido anteriormente); o R8 es alquilo C1-18, cicloalquilo C3- 6, alquinilo C2-18, alquenilo C2-18, arilo C6-10 o heterociclo (opcionalmente sustituido); o R8 es COOR18, en el que R18 es alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, arilo C6-10 o heterociclo (opcionalmente sustituido); o R8 es S(O)nR16, en el que R16 es como se ha definido anteriormente y n >= 0, 1 o 2; R9 es H, ciano, azido, halógeno, tiociano, OH, OR16, en el que R16 es como se ha descrito anteriormente, o R9 es alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, alquinilo C2-4, alquenilo C1-4, arilo C6-10, (opcionalmente sustituido), etinilo sustituido con 2-arilo, alquilo C1-4 sustituido con arilo, alquenilo C2-4 sustituido con arilo, cicloalquilo C3-6 sustituido con arilo, heterociclo; etinilo sustituido con 2-heterociclo, alquilo C1-4 sustituido con heterociclo, alquenilo C2-4 sustituido con heterociclo, cicloalquilo C3-6 sustituido con heterociclo; R10 es H, ceto, halógeno, ciano, tiociano, azido o NR15R16, en el que R15 y R16 son como se han descrito anteriormente; o R10 es alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, alquinilo C2-4, alquenilo C2-4, arilo C6-10 o heterociclo (opcionalmente sustituido); o R10 es OR16, en el que R16 es como se ha descrito anteriormente o R16 es trimetilsililo o trietilsililo; o R16 es >=CH2 o >=CHR19, en la que R19 es alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, alquinilo C2-4, alquenilo C2-4 o arilo C6-10 (opcionalmente sustituido); o R10 es S(O)nR16, en el que R16 es como se ha definido anteriormente y n >= 0, 1 o 2; en la que R11' y R12 son independientemente H; halógeno; (R70R80N(O)r)-, en el que r es 0 o 1 y R70 y R80 son independientemente H, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6, pudiendo estar cualquiera de ellos opcionalmente sustituido; subestructura II**Fórmula** en la que q es 0 o 1, Y es -(CH2)m, en el que m es un número entero de 0 a 5, o Y es -(CH2)n-Z-(CH2)p, en el que n es un número entero de 0 a 2, p es un número entero de 0 a 2 y Z es un heteroátomo (opcionalmente sustituido) y en el que los grupos CH2 pueden estar opcionalmente sustituidos; N-imidazolilo; -N-pirrolilo-; HO-; CF3SO2O-; alquil- C1-6-O-; perfluoroalquil-C1-6-O-; alquil-C1-6-S-; alquil-C1-6-CH(OH)-; NC-; HCC-; C6H5CC-; 2'-furilo; 3'-furilo; 2'-tiofenilo; 3'-tiofenilo; 2'-piridilo; 3'-piridilo; 4'-piridilo; 2'-tiazolilo; 2'-N-metilimidazolilo; 5'-pirimidinilo; C6H5-; H2C>=CH-; alquilo C1- 45 6; metil-C(>=CH2)-; alquil-C1-6-CO; HCO; alquilo C1-6; C>=NOR120 o HC>=NOR120, en el que R120 es H o alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-12 o heteroarilo, pudiendo estar cualquiera de ellos opcionalmente sustituidos; o R11' y R12 se combinan para formar un anillo**Fórmula** en el que W es CH2, CH, NH, N, O o S y R90 es H o alquilo C1-6; o R11' y R12 se combinan para formar un anillo**Fórmula** en el que A y B son independientemente H, F o alquilo C1-6, o A y B se combinan para formar >=O; o R11' y R12 se combinan para formar un anillo**Fórmula** en el que los grupos CH2 pueden estar sustituidos opcional e independientemente; y R13 es uno de entre hidrógeno, tioalquilo C1-4, tioalquenilo C2-4, nitro, ciano, alc-C1-4-oxi , alc-C1-4-oxi sustituido, alquenil-C2-4-oxi, aminocarbonilo, monoalquil-C1-4-aminocarbonilo, dialquil-C1-4-aminocarbonilo, sulfinilo, sulfonilo, tio, sulfonamido, alquinil-C2-4-oxi, aril-C6-10-oxi opcionalmente sustituido, aril-C6-10-alquil-C1-4-oxi opcionalmente sustituido, 1,3-dioxolan-4-ona opcionalmente sustituida de un grupo acetilo, 1,3-dioxan-4-ona opcionalmente sustituida de un grupo acetilo, 1,3-oxatiolan-5-ona opcionalmente sustituida de un grupo acetilo, 1,3-oxatioan-5-ona opcionalmente sustituida de un grupo acetilo, -O-C(O)-NR'R", -C(O)-CH2-J-G, -C(O)-CH2-O-T, -C(O)-CH2-O-E, - C(O)-CH2-Q-G, -C(O)-CH2-J'-Q-G o -C(O)-CH2-J'-Q-L, en los que R' y R" representan independientemente hidrógeno o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido, o junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 3 a 6 miembros; J es uno de entre S, SO o SO2; J' es uno de entre O, S, SO o SO2; Q es uno de entre alquilo C1-4, alquenilo C2-4 o alquinilo C2-4; G es uno de entre heteroarilo C5-10 unido a C, arilo C6-10 opcionalmente sustituido, una sal amonio cuaternario de un grupo heteroarilo C5-10 que contiene nitrógeno o una sal cuaternaria de un grupo arilo C6-10 sustituido con amino; T es heteroarilo C5-10 unido a C o una sal amonio cuaternario de un grupo heteroarilo C5-10 que contiene nitrógeno; E es arilo C1-6 opcionalmente sustituido o una sal amonio cuaternario de un grupo arilo C6-10 sustituido con amino; L es uno de entre amino, amido, ciano, tiociano, azido, nitro, hidroxi, halo, carboxilo, alc-C1-4-oxi, alc-C1-4- oxicarbonilo, alcanoil-C1-4-oxi, hidrógeno, sulfato, tiosulfato, sulfonato, alquil-C1-4-tio, alquil-C1-4-sulfinilo, alquil-C1-4- sulfonilo o mercapto; "opcionalmente sustituido" significa no sustituido o sustituido con uno o más heteroátomos y/o halógenos y/o grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y/o grupos alquenilo y/o alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono y/o grupos cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono y/o grupos arilo de 6 a 12 átomos de carbono y/o grupos heteroarilo, y en los que el grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo puede estar sustituido además con uno o más heteroátomos y/o halógenos; y estereoisómeros y composiciones farmacéuticamente aceptables del mismo.

Description

DESCRIPCION

Esteroides de androstano y pregnano con potentes propiedades de modulacion alosterica del complejo receptor GABA/ionoforo cloruro.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION Campo de la invencion

10 La presente invencion se refiere a compuestos esteroideos de androstano y pregnano y a su uso como moduladores alostericos del complejo receptor GABA/ionoforo cloruro y a su uso para aliviar el estres, la ansiedad, los trastornos emocionales, las convulsiones, la depresion, para tratar el abuso de drogas y alcohol, los trastornos premenstruales y de memoria, asf como los danos del sistema nervioso.

15 Discusion de los antecedentes

La presente invencion abarca procedimientos y compuestos relacionados con los metabolitos endogenos de los esteroides androstano y pregnano. Algunos esteroides endogenos, que incluyen la alopregnanolona (3a-hidroxi-5a- pregnan-20-ona) y el metabolito de progesterona reducido en el anillo A, son potentes moduladores alostericos 20 positivos estereoselectivos de los receptores GABA (Belelli y Lambert, 2005). Al igual que otros agentes que potencian la actividad de los receptores GABA, estos neuroesteroides ejercen acciones ansiolfticas, hipnotico- sedantes, anticonvulsivas y anestesicas generales. La alopregnanolona y los neuroesteroides reducidos en el anillo A generalmente carecen de la clasica actividad hormonal mediada por receptores nucleares de hormonas. Debido a su actividad moduladora de los receptores GABA, los neuroesteroides naturales se podnan usar potencialmente en 25 terapia (Gasior y col., 1999). Sin embargo, no presentan propiedades idoneas como sustancias farmaceuticas. Los neuroesteroides naturales se pueden convertir metabolicamente en sustancias con actividad hormonal (Rupprecht, 2003) y poseen una biodisponibilidad reducida. Por consiguiente, existe una demanda insatisfecha de analogos sinteticos con propiedades farmacocineticas y farmacodinamicas mejoradas. Las modificaciones estructurales en la posicion 3 inhiben el metabolismo del sustituyente 3-hidroxilo secundario pero permiten retener la actividad 30 moduladora de los receptores GABA (Hogenkamp y col., 1997). Uno de tales analogos, la ganaxalona, el derivado 3p-metilo de la alopregnanolona, se halla actualmente en desarrollo clmico para la epilepsia (Monaghan y col., 1999; Rogawski, 2006).

La sustitucion en la posicion 17 de la alopregnanolona con una diversidad de grupos funcionales permite retener la 35 actividad moduladora de los receptores GABA. Por ejemplo, los neuroesteroides presentes en la naturaleza alotetrahidrodesoxicorticosterona (5a,3a-THDOC), androstendiol y androsterona, que presentan sustituyentes O=CCH2OH, alcohol y ceto en la posicion 17, como tambien el prototipo alopregnanolona, que presenta un sustituyente acetilo en la posicion 17, poseen una actividad moduladora de los receptores GABA. Ademas, el analogo sintetico 17p-carbonitrilo muestra una potencia y eficacia moduladoras de los receptores GABA similares a 40 la alopregnanolona (Wittmer y col., 1996).

Curiosamente, la feromona natural 3a-androstenol (insaturada en 16-17) carece de un sustituyente en la posicion 17 pero retiene aun, aunque en menor medida, la actividad moduladora de los receptores GABA (Kaminski y col., 2006). En conjunto, estos datos apuntan a un papel cntico de los moduladores de GABA basados en el esqueleto 45 esteroideo neuroactivo en el tratamiento de una diversidad de estados patologicos.

BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS

La invencion se apreciara mejor y muchas de las ventajas asociadas a la misma se desprenderan facilmente a 50 medida que esta se entienda mejor por referencia a la descripcion detallada siguiente en combinacion con los dibujos adjuntos, en los que:

Las figs. 1A y 1B son representaciones graficas de los resultados obtenidos en la evaluacion de A-2a mediante el test del laberinto en cero elevado para la actividad ansiolttica. El porcentaje del tiempo pasado en los brazos abiertos 55 del laberinto (fig. 1A), asf como el numero de entradas (fig. 1B), aumentaron significativamente con dosis terapeuticas de A-2a (con fines meramente ilustrativos).

La fig. 2 es una representacion grafica que muestra el porcentaje de proteccion brindado por A-2a, A-2b y B-5 frente a convulsiones inducidas por pentilentetrazol (PTZ). Los compuestos mostraron una potente actividad anticonvulsiva

en el intervalo de la CE50 de 5 a 13 nM (con fines meramente ilustrativos).

La fig. 3 es una representacion grafica del estudio de A-2a en dos modelos de convulsiones diferentes que demuestra la capacidad de este esteroide neuroactivo sintetico de reducir las convulsiones inducidas tanto qmmica 5 (PTZ) como electricamente (6 Hz) en ratones (con fines meramente ilustrativos).

La fig. 4 muestra un esquema de smtesis para la preparacion de los compuestos A1-A2 (con fines meramente ilustrativos).

10 La fig. 5 muestra un esquema de smtesis para la preparacion de los compuestos B1-B7 (con fines meramente ilustrativos).

La fig. 6 muestra un esquema de smtesis para la preparacion de los compuestos C1-C8.

15 RESUMEN DE LA INVENCION

Por consiguiente, un objetivo de la presente invencion es proporcionar nuevos esteroides de pregnano y androstano con actividad alosterica sobre GABA.

20 La invencion se define mediante las reivindicaciones principales adjuntas.

Las realizaciones concretas de la invencion se definen mediante las reivindicaciones dependientes adjuntas.

Asimismo se describen procedimientos para usar estos nuevos compuestos en el tratamiento de convulsiones, 25 epilepsia, depresion, abuso de drogas y alcohol, ansiedad, problemas de memoria y dano del sistema nervioso en seres humanos o animales.

Estos y otros objetivos de la presente invencion se han alcanzado, bien de forma aislada o bien en combinaciones de los mismos, mediante el descubrimiento de derivados esteroideos con la formula 3 siguiente:

30

imagen1

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION

35 La presente invencion desarrolla las caractensticas estructurales de los esteroides pregnano y androstano, que han sido asociados previamente con actividad alosterica sobre GABA. Proporciona, por lo tanto, una serie de compuestos a partir de los cuales se pueden obtener analogos adicionales con propiedades farmacologicas y farmacocineticas mejoradas. La tecnica anterior describe la utilidad del sustituyente 17p-acetilo en 3a-oles esteroideos para la actividad sobre GABA. En este trabajo mostramos que un grupo 17p-nitro o un grupo 1740 tioalquilo sirve como bioisostero de 17p-acetilo y que, cuando se combina con 3a-OH-5a-H de los sistemas esteroideos de androstano y pregnano, se obtiene, en cuanto a la actividad sobre GABA, una actividad agonista y equipotencia completas con alopregnanolona en el ensayo de [3H]-flunitrazepam. Estos derivados tambien son equipotentes con alopregnanolona en el ensayo de [35S]TBpS para GABA. 45

45 El efecto de la potencia alosterica sobre GABA obtenido mediante la sustitucion con grupos aromaticos en la posicion 11 p no se ha examinado con anterioridad para los esteroides androstano y pregnano, que presentan 3a- OH, 5a-OH. En este trabajo demostramos ahora que la sustitucion en la posicion 11 p con un grupo aromatico sustituido alternativamente proporciona, tanto en el ensayo de [35S]TBPS para GABA como en el ensayo de [3H]-

flunitrazepam, esteroides de androstano y pregnano con una mayor potencia alosterica sobre GABA en comparacion con la alopregnanolona.

Las nuevas caractensticas estructurales descritas en esta solicitud incluyen el grupo 17p-nitro, el grupo 17p-tiometilo 5 y el grupo 1ip-(4-dimetilaminofenilo). Estos grupos funcionales poseeran propiedades de solubilidad, metabolicas y farmacocineticas distintas de los compuestos 17p-acetilo y 11 p-H de las invenciones anteriores. Pueden contribuir a la formulacion o la dosificacion. Ademas, algunos de estos compuestos son productos intermedios excelentes para modificaciones adicionales. Tales compuestos pueden resultar utiles en la epilepsia, la depresion, la ansiedad, en el tratamiento del abuso de drogas y alcohol, los trastornos premenstruales y de memoria, los danos del sistema 10 nervioso y en otras areas potencialmente terapeuticas.

imagen2

Los derivados esteroideos de esta invencion son los abarcados por la formula estructural 3 antes mencionada.

15

Dentro del alcance de la presente invencion, el termino heteroatomo significa oxfgeno, nitrogeno, azufre, silicio o boro. Halogeno significa fluor, cloro, bromo o yodo, y halo significa fluoro, cloro, bromo o yodo. Aralquilo, aralquenilo o aralquinilo se refiere a un grupo alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4 o alquinilo C2-C4 que lleva un sustituyente arilo. Alquilo inferior se refiere a un grupo alquilo C1-C6. Heteroarilo se refiere a una unidad de 5 a 12 atomos distintos de 20 hidrogeno formada por una o mas estructuras dclicas que pueden estar fusionadas o enlazadas, contienen entre 1 y 5 heteroatomos y son generalmente aceptadas por los expertos en la tecnica como estructuras de caracter electronico aromatico.

Heteroaralquilo, heteroaralquenilo o heteroaralquinilo se refiere a un grupo alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4 o alquinilo 25 C2-C4 que lleva un sustituyente heteroarilo.

"Opcionalmente sustituido" significa no sustituido o sustituido con uno o mas heteroatomos y/o halogenos y/o grupos alquilo de 1 a 4 atomos de carbono y/o grupos alquenilo y/o alquinilo de 2 a 4 atomos de carbono y/o grupos cicloalquilo de 3 a 7 atomos de carbono y/o grupos arilo de 6 a 12 atomos de carbono y/o grupos heteroarilo, y en 30 los que el grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo puede estar sustituido ademas con uno o mas heteroatomos y/o halogenos. La sustitucion se puede efectuar directamente en los grupos CH2 de los amino- heterociclos dclicos. Siempre que su valencia lo permita, los heteroatomos se pueden sustituir dentro de la cadena carbonada o uniendose a ella mediante enlaces sencillos o dobles. Esta definicion incluye, por ejemplo, - CH2CH2C(=O)H, -CH2(C=O)CH3, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2CH2OH, CH3CH2CH2O-, CH2CH2C(=O)NH2,

35 CH3CH2C(=O)NH-, CH2CH2COOCH3, CH3CH2COO- y CF3CC-.

En todos los casos en los que la valencia y las consideraciones estericas lo permitan, los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo pueden contener enlaces dobles o triples adicionales y/o cadenas ramificadas.

40 R1, tal y como aparece en la estructura 3, puede ser H o alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, alquinilo C2-4, alquenilo C2-4, arilo C6-10 (opcionalmente sustituido), etinilo sustituido con 2-arilo, alquilo C1-4 sustituido con arilo, alquenilo C2-4 sustituido con arilo, cicloalquilo C3-6 sustituido con arilo, heterociclo; etinilo sustituido con 2-heterociclo, alquilo C1-4 sustituido con heterociclo, alquenilo C2-4 sustituido con heterociclo, cicloalquilo C3-6 sustituido con heterociclo; 45

45 El grupo R2 es OH u OR14, en el que R14 es HCO- o alquil-C1-18-CO- (siempre que R14 no sea CH3 cuando R1, R2, R3, R5, R6, R8, R9 y R10 = H, R4 = CH3 y no existan enlaces dobles), alquenil-C2-18-CO-, alquinil-C2-18-CO-, aril-C6-10-CO- o heterociclo-CO- (opcionalmente sustituido); o R14 es alquil-C1-18-X-CO-, alquenil-C2-18-X-CO-, alquinil-C2-18-X-CO-, aril-C6-10-X-CO- o heterociclo-X-CO- (opcionalmente sustituido); o R14 es trimetilsililo o trietilsililo; o R14 es alquilo C1.

4, cicloalquilo C3-6, alquenilo C2-4 o alquinilo C2-4 (opcionalmente sustituido); o R14 es HO-SO2- o una sal suya o R2 es Nr15r16, en el que R15 es H, OH o alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, alquinilo C2-4, alquenilo C2-4, arilo C6-10, heterociclo

(opcionalmente sustituido), o R15 es OR17, en el que R17 es alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, alquinilo C2-4, alquenilo C2-4, arilo C6-10 o heterociclo, alquil-C1-18-CO-, alquenil-C2-18-CO-, alquinil-C2-18-CO-, aril-C6-10-CO- o heterociclo-CO- 5 (opcionalmente sustituido); y en el que R16 es H o alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, alquinilo C2-4, alquenilo C2-4, arilo C6-10 o heterociclo (opcionalmente sustituido), o R16 es H-CO o alquil-C1-18-CO-, alquenil-C2-18-CO-, alquinil-C2-18-CO-, cicloalquil-C3-6-CO-, aril-C6-10-CO- o heterociclo-CO- (opcionalmente sustituido);

en el que X es O o NR100, en el que R100 es alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, arilo C6-10 o 10 heterociclo (opcionalmente sustituido); o

110 110

X es NOR , en el que R es H o alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-12 o heteroarilo, pudiendo estar cualquiera de ellos opcionalmente sustituido; o

15 X es (H, H), (H, OH), (H, OSi(alquilo C1-6)3) o (H, OCOR111), en el que R111 es alquilo C1.6, cicloalquilo C3-8, alquenilo C2-4, alquinilo C2-6, arilo C6-12, aralquilo, aralquenilo, aralquinilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heteroaralquenilo o heteroaralquinilo, pudiendo estar cualquiera de ellos opcionalmente sustituido; o X es

20

ch2o-

\

ch2o-

en la que Y es -(CH2)m-, en el que m es un numero entero de 0 a 3, o Y es -(CH2)n-Z-(CH2)p-, en el que n es un numero entero de 0 a 2, p es un numero entero de 0 a 2 y Z es un heteroatomo (opcionalmente sustituido) o Z es un atomo de carbono sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-6;

25

R3 es H, halogeno, ciano, azido o alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, alquinilo C2-4, alquenilo C2-4, arilo C6-10 o heterociclo (opcionalmente sustituido);

R4 es H o Me (opcionalmente sustituido);

30

R6 es H o alquilo C1-8, cicloalquilo C3-6, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, arilo C6-10 o heterociclo (opcionalmente sustituido);

R8 es H, halogeno, azido, ciano tiociano, =O, OH, OR16 (en el que R16 es como se ha definido anteriormente); o R5 35 es NH2 o NR15R16 (en el que R15 y R16 son como se han definido anteriormente); o R8 es alquilo C1-18, cicloalquilo C3- 6, alquinilo C2-18, alquenilo C2-18, arilo C6-10 o heterociclo (opcionalmente sustituido); o R8 es COOR18, en el que R18 es alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, arilo C6-10 o heterociclo (opcionalmente sustituido); o R es S(O)nR16, en el que R16 es como se ha definido anteriormente y n = 0, 1 o 2;

40 R9 es H, ciano, azido, halogeno, tiociano, OH, OR16, en el que R16 es como se ha descrito anteriormente, o R9 es alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, alquinilo C2-4, alquenilo C1.4, arilo C6-10, (opcionalmente sustituido), etinilo sustituido con 2-arilo, alquilo C1-4 sustituido con arilo, alquenilo C2-4 sustituido con arilo, cicloalquilo C3-6 sustituido con arilo, heterociclo; etinilo sustituido con 2-heterociclo, alquilo C1-4 sustituido con heterociclo, alquenilo C2-4 sustituido con heterociclo, cicloalquilo C3-6 sustituido con heterociclo;

45

R10 es H, ceto, halogeno, ciano, tiociano, azido o NR15R16, en el que R15 y R16 son como se han descrito anteriormente; o R10 es alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, alquinilo C2-4, alquenilo C2-4, arilo C6-10 o heterociclo (opcionalmente sustituido); o R10 es OR16, en el que R16 es como se ha descrito anteriormente o R16 es trimetilsililo o trietilsililo; o R16 es =CH2 o =CHR19, en la que R190 es alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, alquinilo C2-4, alquenilo C2-4 o arilo 50 C6-10 (opcionalmente sustituido); o R10 es S(O)nR16, en el que R16 es como se ha definido anteriormente y n = 0, 1 o 2;

en la que R11 y R12 son independientemente H; halogeno; (R70R80N(O)r)-, en el que r es 0 o 1 y R70 y R80 son independientemente H, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6, pudiendo estar cualquiera de ellos 55 opcionalmente sustituido;

subestructura II

imagen3

en la que q es 0 o 1, Y es -(CH2)m, en el que m es un numero entero de 0 a 5, o Y es -(CH2)n-Z-(CH2)p, en el que n es un numero entero de 0 a 2, p es un numero entero de 0 a 2 y Z es un heteroatomo (opcionalmente sustituido) y en el que los grupos CH2 pueden estar opcionalmente sustituidos; N-imidazolilo; N-pirrolilo-; HO-; CF3SO2O-; alquil-

C1-6-O-; perfluoroalquil-Ci-6-O-; alquil-Ci-6-S-; alquil-Ci-6-CH(OH)-; NC-; HCC- 10 3'-tiofenilo; 2'-piridilo; 3'-piridilo; 4'-piridilo; 2'-tiazolilo; 2'-N-metilimidazolilo; 5'-i a; MeC(=CH2)-; alquil-Ci-6-CO; HCO; alquilo Ci-a; C=NOR120 o HC=NOR12’ cicloalquilo C3-8, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo Ca-12 o heteroarilo, opcionalmente sustituidos; o R50 y R60 se combinan para formar un anillo

C6H5CC-; 2'-furilo; 3'-furilo; 2'-tiofenilo; irimidinilo; C6H5-; H2C=CH-; alquilo C1- , en el que R120 es H o alquilo C1-6, pudiendo estar cualquiera de ellos

15

imagen4

en el que W es CH2, CH, NH, N, O o S y R90 es H o alquilo Cue

o R50 y R60 se combinan para formar un anillo

imagen5

20

en el que A y B son independientemente H, F o alquilo C1-6, combinan para formar un anillo

o A y B se combinan para formar =O; o R50 y R60 se

imagen6

25

en el que los grupos CH2 pueden estar sustituidos opcional e independientemente; y R13 es uno de entre hidrogeno, tioalquilo C1-4, tioalquenilo C2-4, nitro, ciano, alc-C1-4-oxi , alc-C1-4-oxi sustituido, alquenil-C2-4-oxi, aminocarbonilo, monoalquil-C1-4-aminocarbonilo, dialquil-C1-4-aminocarbonilo, sulfinilo, sulfonilo, tio, sulfonamido, alquinil-C2-4-oxi, aril- C6-10-oxi opcionalmente sustituido, aril-C6-10-alquil-C1 -4-oxi opcionalmente sustituido, una 1,3-dioxolan-4-ona 30 opcionalmente sustituida de un grupo acetilo, una 1,3-dioxan-4-ona opcionalmente sustituida de un grupo acetilo, una 1,3-oxatiolan-5-ona opcionalmente sustituida de un grupo acetilo, una 1,3-oxatioan-5-ona opcionalmente sustituida de un grupo acetilo, -O-C(O)-NR'R", -C(O)-CH2-J-G, -C(O)-CH2-O-T, -C(O)-CH2-O-E, -C(O)-CH2-Q-G, - C(O)-CH2-J'-Q-G o -C(O)-CH2-J'-Q-L, en los que

35 R' y R" representan independientemente hidrogeno o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido, o junto con el nitrogeno al que estan unidos forman un anillo heterodclico de 3 a 6 miembros;

J es uno de entre S, SO o SO2;

40 J' es uno de entre O, S, SO o SO2;

5

Q es uno de entre alquilo C1-4, alquenilo C2-4 o alquinilo C2-4;

G es uno de entre heteroarilo C5-10 unido a C, arilo Ca-io opcionalmente sustituido, una sal amonio cuaternario de un 5 grupo heteroarilo C5-10 que contiene nitrogeno o una sal cuaternaria de un grupo arilo Ca-10 sustituido con amino;

T es heteroarilo C5-10 unido a C o una sal amonio cuaternario de un grupo heteroarilo C5-10 que contiene nitrogeno;

E es arilo Ci-a opcionalmente sustituido o una sal amonio cuaternario de un grupo arilo Ca-10 sustituido con amino;

10

L es uno de entre amino, amido, ciano, tiociano, azido, nitro, hidroxi, halo, carboxilo, alc-Ci-4-oxi, alc-Ci-4- oxicarbonilo, alcanoil-Ci-4-oxi, hidrogeno, sulfato, tiosulfato, sulfonato, alquil-Ci-4-tio, alquil-Ci-4-sulfinilo, alquil-Ci-4- sulfonilo o mercapto.

i5 Ejemplos especificos no limitantes incluyen los compuestos:

iip-[4-N,N-Dimetilamino)fenil]-3a-hidroxi-3p-metil-i7p-nitro-5a-estrano;

Los compuestos de la presente invencion que lleven un grupo amino tambien pueden comprender una sal formada 20 con la amina. Las sales adecuadas y farmaceuticamente aceptables son conocidas para los expertos normales en la tecnica y comprenden carboxilatos, sulfatos, fosfatos y haluros.

Los compuestos de la presente invencion se pueden administrar mediante diversos procedimientos. Asp aquellos productos de la invencion que son activos por via oral se pueden administrar en soluciones, suspensiones, 25 emulsiones, comprimidos, incluidos los comprimidos sublinguales e intrabucales, capsulas de gelatina blanda, incluidas las soluciones usadas en las capsulas de gelatina blanda, suspensiones acuosas u oleosas, emulsiones, pfldoras, pastillas para chupar, trociscos, comprimidos, jarabes o elixires y similares. Los productos de la invencion que son activos por administracion parenteral se pueden administrar mediante inyeccion de deposito, implantes, incluidos los implantes SilasticTM y biodegradables, parches cutaneos, cremas cutaneas o inyecciones 30 intramusculares e intravenosas.

Las composiciones se pueden preparar de acuerdo con cualquier procedimiento conocido en la tecnica para la produccion de composiciones farmaceuticas, y tales composiciones pueden contener uno o mas agentes seleccionados del grupo formado por edulcorantes, aromas, colorantes y conservantes. Son aceptables los 35 comprimidos que contienen el principio activo en mezcla con excipientes no toxicos, farmaceuticamente aceptables y adecuados para la produccion de comprimidos. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato calcico, carbonato sodico, lactosa, fosfato calcico o fosfato sodico, agentes de granulacion y desintegrantes, tales como almidon de mafz o acido algrnico; agentes aglutinantes, tales como almidon, gelatina o goma arabiga; y agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio, acido estearico o talco. Los comprimidos 40 pueden permanecer sin recubrir o se pueden recubrir mediante tecnicas conocidas para retrasar la desintegracion y la adsorcion en el tracto gastrointestinal, proporcionando de este modo una accion constante durante un periodo prolongado. Por ejemplo, se puede emplear un material retardante, tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo, solo o junto con una cera.

45 Las formulaciones para uso oral tambien se pueden presentar en forma de capsulas de gelatina dura en las que el principio activo se mezcla con un diluyente solido inerte como, por ejemplo, carbonato calcico, fosfato calcico o caolrn, o en forma de capsulas de gelatina blanda en las que el principio activo se mezcla con agua o un medio oleoso, tal como aceite de cacahuete, parafina lfquida o aceite de oliva. 50 * * * * 55

50 Las suspensiones acuosas de la invencion contienen los materiales activos en mezcla con excipientes adecuados

para la produccion de suspensiones acuosas. Estos excipientes incluyen un agente de suspension, tal como

carboximetilcelulosa sodica, metilcelulosa, hidroxipropiletilcelulosa, alginato sodico, polivinilpirrolidona, goma

tragacanto y goma arabiga, y agentes dispersantes o humectantes tales como un fosfatido presente en la naturaleza

(por ejemplo lecitina), un producto de condensacion de un oxido de alquileno con un acido graso (por ejemplo

55 estearato de polioxietileno), un producto de condensacion de oxido de etileno con un alcohol alifatico de cadena larga (por ejemplo heptadecaetilen-oxicetanol), un producto de condensacion de oxido de etileno con un ester parcial derivado de un acido graso y un hexitol (por ejemplo monooleato de polioxietilensorbitol) o un producto de condensacion de oxido de etileno con un ester parcial derivado de un acido graso y un anhfdrido de hexitol (por ejemplo monooleato de polioxietilensorbitan). La suspension acuosa tambien puede contener uno o mas

conservantes, como p-hidroxibenzoato de etilo o de n-propilo, uno o mas colorantes, uno o mas aromas y uno o mas edulcorantes, tales como sacarosa, aspartamo o sacarina. Las formulaciones oftalmicas se ajustaran a la presion osmotica segun se conoce en la tecnica.

5 Las suspensiones oleosas se pueden formular suspendiendo el principio activo en un aceite vegetal, tal como aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de sesamo o aceite de coco, o en un aceite mineral tal como parafina lfquida. Las suspensiones oleosas pueden contener un espesante, tal como cera de abeja, parafina dura o alcohol cetilico. Se pueden anadir edulcorantes para proporcionar un preparado oral de sabor agradable. Estas composiciones se pueden conservar anadiendo un antioxidante, tal como acido ascorbico.

10

Los polvos y granulos dispersables de la invencion adecuados para la preparacion de una suspension acuosa por adicion de agua se pueden formular a partir de los principios activos en mezcla con un agente dispersante, de suspension y/o humectante y uno o mas conservantes. Ejemplos de agentes dispersantes o humectantes y de agentes de suspension adecuados son los descritos anteriormente. Tambien pueden estar presentes excipientes 15 adicionales, por ejemplo edulcorantes, aromas y colorantes.

La composicion farmaceutica de la invencion tambien puede presentarse en forma de emulsiones de aceite en agua. La fase acuosa puede ser un aceite vegetal, tal como aceite de oliva o aceite de cacahuete, un aceite mineral, como parafina lfquida, o una mezcla de ellos. Los agentes emulsionantes adecuados incluyen gomas presentes en la 20 naturaleza, como goma arabica y goma tragacanto, fosfatidos presentes en la naturaleza, como lecitina de soja, esteres o esteres parciales derivados de acidos grasos y anhfdridos de hexitol, como monooleato de sorbitan, y productos de condensacion de estos esteres parciales con oxido de etileno, como monooleato de polioxietilensorbitan. La emulsion tambien puede contener edulcorantes y aromas.

25 Los jarabes y elixires se pueden formular con edulcorantes, tales como glicerol, sorbitol o sacarosa. Tales formulaciones tambien pueden contener un emoliente, un conservante, un aroma o un colorante.

Las composiciones farmaceuticas de la invencion pueden presentarse en forma de preparado inyectable esteril, tal como una suspension esteril inyectable acuosa u oleaginosa. Esta suspension se puede formular de acuerdo con la 30 tecnica conocida usado los agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspension adecuados que se han mencionado anteriormente. El preparado inyectable esteril tambien puede ser una solucion o suspension inyectable esteril en un diluyente o disolvente no toxico y aceptable para la via parenteral, tal como una solucion de 1,3- butanodiol. Entre los vehfculos y disolventes aceptables que se pueden emplear se encuentran el agua y la solucion de Ringer, una solucion isotonica de cloruro sodico. Como disolvente o medio de suspension se pueden usar 35 ademas aceites fijos esteriles de forma convencional. Con este fin se puede usar cualquier aceite fijo suave, incluidos los mono- o digliceridos sinteticos. Igualmente se pueden usar acidos grasos, tales como acido oleico, en la preparacion de inyectables. La esterilizacion se puede efectuar mediante procedimientos convencionales conocidos para los expertos normales en la tecnica, como, por ejemplo, mediante filtracion aseptica o irradiacion.

40 Las formulaciones acuosas (es decir, emulsiones de aceite en agua, jarabes, elixires y preparados inyectables) se pueden formular de forma que presenten el pH adecuado para una estabilidad optima. La determinacion del pH optimo se puede realizar mediante procedimientos convencionales conocidos para los expertos normales en la tecnica. Asimismo se pueden usar tampones adecuados para mantener el pH de la formulacion.

45 Los compuestos de esta invencion tambien se pueden administrar en forma de supositorios para la administracion rectal del farmaco. Estas composiciones se pueden preparar mezclando el farmaco con un excipiente no irritante adecuado que sea solido a temperaturas normales pero lfquido a temperaturas rectales y que, por tanto, se funda en el recto para liberar el farmaco. Ejemplos no limitantes de tales materiales son la manteca de cacao y los polietilenglicoles.

50

Tambien se pueden administrar por via intranasal, intraocular, intravaginal e intrarrectal e incluyen formulaciones de supositorios, insuflacion, polvos y aerosol.

Los productos de la invencion que se administren preferentemente por via topica se pueden administrar en forma de 55 barras aplicadoras, soluciones, suspensiones, emulsiones, geles, cremas, pomadas, pastas, gelatinas, esmaltes, polvos y aerosoles.

Los compuestos de acuerdo con la presente invencion se pueden administrar a cualquier mamffero de sangre caliente, como seres humanos, animales domesticos y animales de granja. Los animales domesticos incluyen

perros, gatos, etc. Los animales de granja incluyen vacas, caballos, cerdos, ovejas, cabras, etc.

La cantidad de principio activo que se puede combinar con un material portador para producir una forma farmaceutica de dosis unica variara dependiendo de la enfermedad tratada, la especie de mairnfero y el modo de 5 administracion concreto. La cantidad terapeuticamente eficaz se puede determinar mediante experimentos rutinarios y por analogfa a partir de las cantidades usadas para tratar los mismos estados patologicos con compuestos esteroideos analogos. Por ejemplo, una dosis unitaria del esteroide puede contener con preferencia entre 0,1 miligramos y 1 gramo del principio activo. Una dosis unitaria mas preferida se encuentra entre 0,001 y 0,5 gramos. Se entendera, sin embargo, que el nivel de dosis espedfico para cada paciente concreto dependera de diversos 10 factores, incluidos la actividad del compuesto espedfico utilizado; la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo y la dieta del individuo que se este tratando, el periodo y la via de administracion; la velocidad de excrecion; otros farmacos que se hayan administrado con anterioridad; y la gravedad de la enfermedad concreta sometida a tratamiento, como entenderan los expertos en la tecnica.

15 Los compuestos descritos en la presente memoria se pueden preparar de acuerdo con los procedimientos indicados en las figs. 4, 5 y 6.

Los compuestos de tipo A-2a,b en los que R = H o CH3 se pueden preparar a partir de la oxima correspondiente (J. Med. Chem. 2000, 3201-3204), los de tipo A-1a,b mediante el uso de N-bromosuccinimida en dioxano-agua seguido 20 de borohidruro sodico de acuerdo con el procedimiento de Patchett y col. (Patchett, A.A., Hoffman, F., Giarrusso,

F. F., Schwam, H. y Arth, G.E., 1962, The Synthesis of 17p-Amino-17a-(2'-carboxyethyl)androstane Lactams, J Org. Chem. 27, 3822). (Vease la fig. 4).

Los compuestos de tipo B-1 a B-7 se prepararon tratando 3p-metil-3a-trifluoroacetoxi-5a-androstan-17-ona con 25 benciltiol en acido acetico/ acido toluenosulfonico, seguido de la escision del ester con hidroxido de potasio en metanol de acuerdo con el procedimiento de Swann y col. (Swann, D.A.; Turnbull, J.H.; TETRAB; Tetrahedron; EN; 24; 1968; 1441-1444). El bisbenciltio B-2 resultante se disocia en la tiona B-3 usando sodio en amoniaco lfquido. La reduccion de la tiona B-3 para obtener 17p-tio B-4 se efectua con hidruro de tri-terc.-butoxialuminio y litio. El tratamiento de B-4 con yoduro de metilo completa la alquilacion selectiva proporcionando B-5. La oxidacion 30 siguiente con acido metacloroperbenzoico a 0°C en diclorometano proporciono los sulfoxidos diastereoisomericos B- 6 que se separaron en sus isomeros respectivos usando cromatograffa en gel de sflice. La oxidacion posterior con acido metacloroperbenzoico proporciono la sulfona B-7. (Vease la fig. 5).

Los compuestos C1 a C8 se prepararon a partir de 11p-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]-17p-hidroxi-5a-estr-4-en-3-ona 35 (Cleve, Arwed; Scheidges, Cornelius; Neef, Guenter; Ottow, Eckhard; Elger, Walter; Beier, Sybille. Preparation of 11p-aryl-4-estrenes as antiestagens and antiglucocorticoids, EP 404283). El compuesto C-1 se trato con litio metalico en amoniaco lfquido para proporcionar C-2 con un rendimiento moderado. La adicion estereoespedfica de yoduro de trimetilsulfoxonio y sodio a C-2 proporciono el epoxido C-3 de acuerdo con el procedimiento de Cook y col. (Cook, C.E., R.C. Corley y M.E. Wall (1968). Steroids. LXXIX. Synthesis and reactions of oxiranes obtained from 40 3- and 17-keto steroids. J. Org. Chem. 33(7): 2789-2793). La apertura del anillo de C-3 con hidruro de litio y aluminio en tetrahidrofurano proporciono C-4 con un rendimiento excelente. La oxidacion de C-4 con perrutenato de tetrapropilamonio seguida del tratamiento con hidrocloruro de hidroxilamina en piridina genero la oxima C-6 con un rendimiento moderado. El grupo anilino en C-6 se protegio como N-oxido usando acido metacloroperbenzoico en diclorometano. La oxidacion final se realizo usando N-bromosuccinimida seguido de borohidruro de sodio en agua 45 de acuerdo con el procedimiento de Patchett y col. (Patchett, A.A., Hoffman, F., Giarrusso, F.F., Schwam, H. y Arth,

G. E., 1962, The Synthesis of 17p-Amino-17a-(2'-carboxyethyl)androstane Lactams, J Org. Chem. 27, 3822). La desproteccion del N-oxido con sulfato ferrico en agua proporciono la molecula objetivo C-8 con un rendimiento moderado. (Vease la fig. 6).

50 Habiendo descrito esta invencion de un modo general, esta se podra comprender mejor por referencia a algunos ejemplos espedficos que se proporcionan en la presente memoria con fines meramente ilustrativos y que no pretenden ser limitantes, a no ser que se especifique lo contrario.

EJEMPLOS

55

Procedimientos de smtesis

Salvo que se indique lo contrario, los agentes qmmicos de grado reactivo y los disolventes anhidros se obtuvieron de fuentes comerciales y se usaron sin purificacion adicional. Todas las reacciones sensibles al aire y a la humedad y

las transferencias de reactivos se llevaron a cabo bajo nitrogeno o argon seco. La cromatograffa en capa fina (TLC) se realizo en placas de gel de sflice 60F-254 recubiertas previamente, de EM Science. Los compuestos generalmente se visualizaron con luz UV (254 nm) o por pulverizacion de p-anisaldetffdo. Para la cromatograffa preparativa en columna se uso gel de sflice, de EM Science, de 60 A (malla 230-400). Las soluciones se 5 concentraron mediante el uso de un rotavapor a presion de aspiracion de agua y temperatura ambiente. Los puntos de fusion se tomaron mediante un Mel-Temp II y no se corrigieron. Salvo que se indique lo contrario, los espectros de RMN-1H se obtuvieron a 300 MHz mediante un espectrometro Bruckner Avance 300 en CDCh como disolvente y con tetrametilsilano (TMS) como patron interno. Los desplazamientos qrnmicos se expresan en unidades de ppm por debajo de TMS. Los espectros de masas normalmente se obtuvieron por impacto de electrones a 70 eV en un 10 instrumento Hewlett Packard 5989A. Los analisis elementales fueron realizados por Atlantic Microlab Inc., Atlanta, Ga.

Ejemplo 1 (con fines ilustrativos)

15 Smtesis de 17p-nitro-5a-androstan-3a-ol

3a-(t-Butildimetilsiloxi)-5a-androstan-17-oxima:

Se anadio hidrocloruro de hidroxilamina (2 g, 29 mmoles) a 3a-(t-butildimetilsiloxi)-5a-androstan-17-ona 20 (aproximadamente 13 mmoles) en piridina anhidra (200 ml). La solucion se dejo agitando durante 14 h a temperatura ambiente y se concentro a presion reducida. El aceite resultante se purifico en sflice por cromatograffa en columna a presion media (hexano/ EtOAc, 7:3) y la 3a-(t-butildimetilsiloxi)-5a-androstan-17-oxima (4,85 g, 88%) se recogio y se aislo en forma de un solido blanco brillante. RMN-1H (300 MHz, CDCls) 8 0,01 (s, 6 H), 0,76 (s, 3 H), 0,87 (s, 9 H), 0,88 (s, 3 H), 1,89-1,16 (m, 22 H), 2,55-2,46 (m, 2 H), 3,94 (s, 1 H).

25

3a-(t-Butildimetilsiloxi)-17p-nitro-5a-androstano:

Se anadio una solucion de KHCO3 (5,8 g, 57 mmoles) en H2O (60 ml) a una solucion de NBS (5,1 g, 29 mmoles) en dioxano (50 ml). La suspension se dejo agitando durante 0,25 h a temperatura ambiente y se anadio gota a gota 3a- 30 (t-butildimetilsiloxi)-5a-androstan-17-oxima (4,0 g, 9,5 mmoles) en dioxano (150 ml). Rapidamente se torno de color verde palido y la reaccion se dejo agitando durante 10 ha temperatura ambiente. La solucion se enfrio a 0°C y se anadio NaBH4 (2,66 g, 67 mmoles) en porciones. Se observo el desprendimiento de una gran cantidad de gas y la reaccion se dejo agitando durante la noche, calentandose gradualmente a temperatura ambiente. La reaccion se inactivo con NH4Cl acuoso saturado (50 ml) y se concentro a 1/4 de su volumen original. La suspension resultante se 35 repartio entre agua (100 ml) y EtOAc (200 ml) y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo despues con EtOAc (3 x 100 ml) y los extractos organicos se combinaron, se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron (Na2SO4) y se concentraron a presion reducida. El aceite resultante se purifico en sflice por cromatograffa en columna a presion media (hexano/ EtOAc, 6:4). El producto solido (3,36 g, 84%) se recogio y se uso sin purificacion adicional. RMN-1H (300 MHz, CDCla) 8 0,01 (s, 6 H), 0,72 (s, 3 H), 0,82 (s, 3 H), 0,88 (s, 9 H), 2,03-0,89 (m, 23 H), 2,67-2,41 40 (m, 1 H), 3,94 (s a, 1 H), 4,35 (dd, J = 9, 9 Hz, 1 H).

17p-Nitro-5a-androstan-3a-ol

Se anadio HCl acuoso (1 M, 20 ml) a una suspension de 3a-(t-butildimetilsiloxi)-17p-nitro-5a-androstano (2,89 g, 6,6 45 mmoles) en metanol (100 ml) y se dejo agitando durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida, se repartio entre EtOAc (100 ml) y salmuera (50 ml) y las fases se separaron. La fraccion acuosa se extrajo despues con EtOAc ( 2 x 50 ml) y los extractos organicos se combinaron, se lavaron con NaHCO3 acuoso saturado (50 ml) y salmuera (50 ml), se secaron (Na2SO4) y se concentraron a presion reducida. El semisolido resultante se purifico en sflice por cromatograffa en columna a presion media (hexano/ EtOAc, 7:3) para 50 proporcionar 17p-nitro-5a-androstan-3a-ol (1,05 g, 49%) en forma de un solido amarillo palido. RMN-1H (300 MHz, CDCl3) 8 0,73 (s, 3 H), 0,79 (s, 3 H), 2,05-0,86 (m, 23 H), 2,70-2,52 (m, 1 H), 4,05 (s a, 1 H), 4,37 (dd, J = 9, 9 Hz, 1 H).

Ejemplo 2 (con fines ilustrativos)

Sintesis de 3a-hidroxi-3p-metil-17p-nitro-5a-androstano 3a-Hidroxi-3p-metil-17p-nitro-5a-androstano

Se anadio KHCO3 (0,55 g, 5,46 mmoles) en H2O (20 ml) a una solucion bien agitada de NBS (0,50 g, 2,73 mmoles) en dioxano (40 ml). La suspension se dejo agitando durante 0,25 h a temperatura ambiente y se anadio una solucion de 3p-metil-3a-hidroxi-5a-androstan-17-oxima1 (0,29 g, 0,91 mmoles) en dioxano (40 ml). La solucion azul se dejo 5 agitando durante 10 h a temperatura ambiente y despues se enfrio a 0°C. A continuacion se anadio con cuidado NaBH4 (0,25 g, 6,83 mmoles). Al cabo de 3 h se anadio H2O (100 ml) y la suspension se extrajo con CH2Cl2 (3 x 100 ml). Los extractos organicos se combinaron, se secaron (MgSO4) y se concentraron a presion reducida para proporcionar un solido blanco. El solido se purifico en sflice por cromatograffa en columna a presion media (eter de petroleo/ acetona, 8,5:1,5). El solido blanco resultante se recristalizo en EtOAc/ hexano para proporcionar agujas 10 blancas (0,10 g, 33%). p.f. 211-213°C. RMN-1H (300 MHz, CDCls) 8 0,72 (s, 3H), 0,76 (s, 3H), 0,79-1,75 (m, 25H), 2,03-2,08 (m, 2H), 2,48-2,58 (m, 1H), 4,34-4,40 (dd, J = 9, 9 Hz, 1H). Analisis elemental para C20H33NO3: Calc. C: 71,6, H: 9,91, N: 4,17. Encontr. C: 71,71, H: 9,97, N: 4,21.

Ref. para la oxima J. Med. Chem. 2000, 3201-3204.

15

Ejemplo 3 (con fines ilustrativos)

Srntesis de 3a-hidroxM7p-tiometN-5a-androstano 20 17,17-Bisbenciltio-5a-androstan-3a-ol:

Se anadio acido toluenosulfonico (0,27 g, 1,43 mmoles) a una solucion bien agitada de bencilmercaptano (2,41 g, 19,4 mmoles) y 3a-trifluoroacetoxi-5a-androstan-17-ona (3,0 g, 7,76 mmoles) en AcOH glacial (30 ml). La reaccion se dejo agitando durante 18 h a temperatura ambiente y se concentro a presion reducida. El aceite resultante se 25 suspendio en EtOH al 95% (140 ml) y se anadio KOH 1 N (60 ml). La suspension se calento despues a reflujo durante 4 h, se enfrio y se diluyo con H2O (200 ml). La mezcla se extrajo con CH2Cl2 (3 x 250 ml) y las fracciones organicas se combinaron, se secaron (MgSO4) y se concentraron a presion reducida. El aceite resultante se purifico en sflice por cromatograffa en columna a presion media (eter de petroleo/ acetona, 9:1) para proporcionar un solido blanco. El solido blanco se recristalizo en EtOAc/ eter de petroleo para proporcionar agujas incoloras (3,76 g, 93%). 30 p.f. 184-185°C. RMN-1H (300 MHz, CDCla) 8 0,78 (s, 3H), 1,06 (s, 3H), 0,98-2,07 (m, 25H), 3,85-4,02 (m, 5H), 7,237,35 (m, 10H). Ref.: Swann y col. Tetrahedron, vol. 24, 1441-1444, 1968.

3a-Hidroxi-5a-androstan-17-tiona:

35 Se anadio gota a gota 17,17-bisbenciltio-5a-androstan-3a-ol (3,76 g, 7,22 mmoles) en THF/Et2O (40:100 ml) a una suspension de Na (3,32 g, 144,4 mmoles) en NH3 ffquido a -78°C y bajo N2. La suspension azul se dejo agitando durante 3 h a -78°C. A continuacion se inactivo la reaccion mediante la adicion de NH4Cl saturado (50 ml) y H2O (150 ml). La mezcla bifasica resultante se extrajo con CH2O2 (3 x 200 ml). Los extractos se combinaron, se secaron (MgSO4) y se concentraron para proporcionar un semisolido naranja. El semisolido se purifico en sflice por 40 cromatograffa en columna a presion media (eter de petroleo/ acetona, 8:2). El solido resultante se recristalizo en EtOAc/ hexano para proporcionar un solido color salmon (1,06 g, 48%). p.f. 172-173°C. RMN-1H (300 MHz, CDCh) 8 0,82 (s, 3H), 0,89 (s, 3H), 0,90-1,68 (m, 21H), 1,99-2,03 (m, 2H), 2,59-2,69 (ddd, J = 9,9, 21 Hz, 1H), 2,90-3,00 (dd, J = 9, 9 Hz, 1H), 4,06 (m, 1H). Analisis elemental para C19H30OS: Calc. C: 74,45, H: 9,87, S: 10,46. Encontr. C: 74,33, H: 10,01, S: 10,47.

45

3a-Hidroxi-5a-androstan-17p-tiol:

Se anadio gota a gota una solucion 1,0 M de hidruro de tri-t-butoxialuminio y litio en THF (6,27 ml, 6,27 mmoles) a una solucion de 3a-hidroxi-5a-androstan-17-tiona (0,64 g, 2,09 mmoles) en THF (60 ml) a 0°C y bajo N2. La solucion 50 se dejo agitando durante 24 h a 0°C y despues durante otras 2 h a temperatura ambiente. Se anadio NaHCO3 (75 ml) y la suspension se extrajo con CH2Cl2 (3 x 100 ml). Los extractos organicos se combinaron, se secaron (MgSO4) y se concentraron a presion reducida. El solido blanco resultante se recristalizo en heptano para proporcionar un polvo blanco (0,61 g, 95%). p.f. 169-170°C. RMN-1H (300 MHz, CDCh) 8 0,70 (s, 3H), 0,79 (s, 3H), 0,80-1,70 (m, 23H), 2,16-2,18 (m, 2H), 2,58-2,69 (dd, J = 9, 18 Hz, 1H), 2,90-3,00 (dd, J = 9, 9 Hz, 1H), 4,06 (m, 1H). Analisis 55 elemental para C19H32OS: Calc. C: 73,97, H: 10,45, S: 10,39. Encontr. C: 73,82, H: 10,73, S: 10,28.

3a-HidroxM7p-tiometil-5a-androstano:

Se anadio yoduro de metilo (0,35 g, 2,48 mmoles) a una suspension bien agitada de 3a-hidroxi-5a-androstan-17p- tiol (0,61 g, 1,98 mmoles) y K2CO3 (1,38 g, 10 mmoles) en DMF anhidra (50 ml). La suspension se dejo agitando durante 4 h a temperatura ambiente y se anadio H2O (100 ml). La mezcla bifasica se extrajo con CH2Cl2 (3 x 150 ml) y los extractos organicos se combinaron, se secaron (MgSO4) y se concentraron a presion reducida. El solido 5 resultante se purifico en s^lice por cromatograffa en columna a presion media (eter de petroleo/ acetona, 9:1) para proporcionar un solido blanco. El solido se recristalizo en heptano para proporcionar un polvo blanco (0,19 g, 30%). p.f. 151-153°C. RMN-1H (300 MHz, CDCla) 8 0,74 (s, 3H), 0,79 (s, 3H), 0,80-1,55 (m, 23H), 1,63-1,69 (m, 1H), 2,11 (m, 4H), 2,51-2,57 (dd, J = 9, 9 Hz, 1H), 4,05 (m, 1H). Analisis elemental para C20H34OS: Calc. C: 74,47, H: 10,62, S: 9,94. Encontr. C: 74,26, H: 10,81, S: 9,89.

10

Ejemplo 4 (con fines ilustrativos)

Sintesis de (+) y (-) 3a-hidroxi-5a-androstan-17p-metilsulfoxido

15 (+) y (-) 3a-Hidroxi-5a-androstan-17p-metilsulf6xido:

Se anadio MCPBA (0,16 g, 0,71 mmoles, 77%) a 0°C a una solucion de 3a-hidroxi-17p-tiometil-5a-androstano (0,91 g, 0,59 mmoles) en CH2Cl2 (100 ml). La solucion se dejo agitando durante 0,5 h a 0°C y se anadio NaHCO3 saturado (50 ml). La mezcla bifasica se extrajo con CH2Cl2 (3 x 100 ml) y los extractos organicos se combinaron, se secaron 20 (MgSO4) y se concentraron a presion reducida. El semisolido resultante se purifico en sflice por cromatograffa en columna a presion media (Et2O/ acetona, 9:1) para proporcionar aproximadamente 0,050 g de cada diaestereoisomero y aproximadamente 0,075 g de fracciones mixtas.

Mancha superior (11474-36t). El solido se recristalizo en EtOAc/ hexano para proporcionar 3a-hidroxi-5a-androstan- 25 17p-metilsulfoxido en forma de agujas incoloras (0,50 g, 50%). p.f. 245-247°C. RMN-1H (500 MHz, CDCh) 8 0,79 (s, 3H), 0,87 (s, 3H), 0,80-1,95 (m, 24H), 2,30-2,33 (dd, J = 9, 9 Hz, 1H), 2,37-2,44 (m, 1H), 2,49 (s, 3H), 4,05 (m, 1H). Analisis elemental para C20H34O2S: Calc. C: 70,96, H: 10,12, S: 9,47. Encontr. C: 70,86, H: 10,21, S: 9,44.

Mancha inferior: El solido se recristalizo en EtOAc/ hexano para proporcionar 3a-hidroxi-5a-androstan-17p- 30 metilsulfoxido en forma de agujas incoloras (0,50 g, 50%). p.f. 251-253°C. RMN-1H (500 MHz, CDCh) 8 0,79 (s, 3H), 1,03 (s, 3H), 0,98-2,41 (m, 24H), 2,48 (s, 3H), 2,59-2,63 (dd, J = 9, 9 Hz, 1H), 4,05 (m, 1H). Analisis elemental para C20H34O2S: Calc. C: 70,96, H: 10,12, S: 9,47. Encontr. C: 70,77, H: 10,01, S: 9,40.

Ejemplo 5 (con fines ilustrativos)

35

Sintesis de 3a-hidroxi-5a-androstan-17p-metilsulfona Sintesis de 3a-hidroxi-5a-androstan-17p-metilsulfona

40 Se anadio MCPBA (0,10 g, 0,44 mmoles) a una mezcla de diaestereoisomeros de 3a-hidroxi-5a-androstan-17p- metilsulfoxido (0,075 g, 0,22 mmoles) en CH2Cl2 (50 ml). La solucion se dejo agitando durante 2 h a temperatura ambiente, se anadio NaHCO3 saturado (50 ml) y la mezcla bifasica se extrajo con CH2Cl2 (3 x100 ml). Los extractos organicos se combinaron, se secaron (MgSO4) y se concentraron a presion reducida. El solido resultante se purifico en sflice por cromatograffa en columna a presion media (acetona/ eter de petroleo, 6:4). El producto se recogio y se 45 recristalizo en EtOAc/ heptano para proporcionar 3a-hidroxi-5a-androstan-17p-metilsulfona en forma de un polvo blanco (0,061 g, 78%). p.f. 223-226°C. RMN-1H (300 MHz, CDCla) 8 0,79 (s, 3H), 1,04 (s, 3H), 0,80-2,32 (m, 25H), 2,80 (s, 3H), 2,86-2,93 (dd, J = 9,6, 9,6 Hz, 1H), 4,13 (m, 1H). Analisis elemental para C20H34O3S-0,25H2O: Calc. C: 66,90, H: 9,68, S: 8,93. Encontr. C: 67,05, H: 9,62, S: 8,79.

50 Ejemplo 6

Sintesis de 1ip-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]-3a-hidroxi-3p-metil-17p-nitro-5a-estrano

1ip-[4-(N,N-Dimetilamino)fenil]-5a-17p-hidroxi-estr-3-ona:

Se anadio litio metalico (0,04 g, 6,35 mmoles) a NH3 lfquido (40 ml) a -78°C y se dejo agitando durante 15 min. Se anadio THF anhidro (25 ml) y despues se anadio rapidamente una solucion de THF anhidro (25 ml), t-butanol (0,30 ml) y 11p-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]-5a-17p-hidroxi-estr-4-en-3-ona (1,0 g, 2,54 mmoles). La solucion azul se dejo

agitando durante 5 min a -78°C y despues se inactivo con NH4CI solido. A continuacion se anadio NH4CI saturado (150 ml) y la mezcla bifasica se extrajo con EtOAc (3 x 150 ml). Los extractos organicos se combinaron, se secaron (MgSO4) y se concentraron a presion reducida. El semisolido resultante se purifico en sflice por cromatograffa en columna a presion media (eter de petroleo/ acetona, 8,5:1,5) para proporcionar 11p-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]-5a- 5 17p-hidroxi-estr-3-ona en forma de un semisolido incoloro (0,80 g, 80%). RMN-1H (300 MHz, CDCh) 8 0,52 (s, 3H), 0,93-2,25 (m, 24H), 2,93 (s, 6H), 3,15 (m, 1H), 3,52 (dd, J = 7,8, 7,8 Hz, 1H), 6,41 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 8,7 Hz, 2H).

1ip-[4-(N,N-DimetMammo)fenM]-espiro-3a-oxiramM7p-hidroxi-5a-estrano:

10

Se anadio una dispersion de NaH al 60% en aceite mineral (0,16 g, 4,05 mmoles) a una solucion de yoduro de trimetilsulfoxonio (0,89 g, 4,05 mmoles) en DMSO anhidro (100 ml) bajo N2. La solucion se dejo agitando durante 2 h a temperatura ambiente o hasta que ceso el desprendimiento de gas. A continuacion se anadio gota a gota una solucion de 11p-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]-5a-17p-hidroxi-estr-3-ona (0,80 g, 2,02 mmoles) en DMSO anhidro (15 15 ml). La suspension se dejo agitando durante 8 h a temperatura ambiente y se anadio una solucion saturada de NaCl (200 ml). La mezcla bifasica se extrajo con CH2Cl2 (3 x 150 ml) y los extractos organicos se combinaron, se secaron (MgSO4) y se concentraron a presion reducida. El aceite resultante se purifico en sflice por cromatograffa en columna a presion media (eter de petroleo/ acetona, 8:2) para proporcionar 11p-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]-espiro- 3a-oxiranil-17p-hidroxi-5a-estrano en forma de aceite incoloro (0,40 g, 48%). RMN-1H (300 MHz, CDCh) 8 0,45 (s, 20 3H), 0,98-1,99 (m, 23H), 2,07 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 2,49 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 2,53 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 2,87 (s, 6H),

3,20 (m, 1H), 3,47 (dd, J = 7,8, 7,8 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,19 (d, J = 8,7 Hz, 2H).

1ip-[4-(N,N-Dimetilamino)fenil]-3a-hidroxi-3p-metil-17p-hidroxi-5a-estrano:

25 Se anadio gota a gota una solucion de 11p-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]-espiro-3a-oxiranil-17p-hidroxi-5a-estrano (0,40 g, 0,98 mmoles) en THF (15 ml) a una suspension bien agitada de LiAlH4 (0,11 g, 2,94 mmoles) en THF anhidro (50 ml) a 0°C y bajo N2. La suspension se dejo calentar a temperatura ambiente y se mantuvo a temperatura ambiente durante 8 h. Se anadio Celite (1,0 g), seguido de H2O (0,15 ml) y NaOH al 10% (0,15 ml). La suspension viscosa se filtro a traves un embudo de vidrio sinterizado y la torta de filtro se lavo con CH2Ch (2 x 50 ml). El filtrado 30 resultante se concentro a presion reducida para proporcionar un solido blanco. El solido se suspendio en MeOH (25 ml) y se anadio una solucion de HCl 1,0 M en eter anhidro (1,0 ml). La solucion se concentro a presion reducida y el solido resultante se recristalizo en CH3CN/ eter de petroleo para proporcionar hidrocloruro de 11p-[4-(N,N- dimetilamino)fenil]-3a-hidroxi-3p-metil-17p-hidroxi-5a-estrano en forma de un solido blanco (0,43 g, 94%). p.f. 230- 232°C desc. RMN-1H (300 MHz, CD3OD) 8 0,19 (s, 3H), 0,85 (s, 3H), 0,62-1,80 (m, 24H), 1,90-1,95 (d, J = 13,2 Hz,

35 1H), 3,05 (s, 6H), 3,27-3,32 (dd, J = 8,7, 8,7 Hz, 1H), 7,23-7,26 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,43-7,46 (d, J = 8,4 Hz, 2H).

Analisis elemental para C2yH42ClNO2-0,25 H2O. Calc. C: 71,65, H: 9,46, N: 3,09. Encontr. C: 71,90, H: 9,46, N: 3,25.

1ip-[4-(N,N-Dimetilamino)fenil]-3a-hidroxi-3p-metil-5a-estr-17-ona:

40 Se anadio perrutenato de tetrapropilamonio (0,35 g, 0,10 mmoles) a una solucion de 11p-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]- 3a-hidroxi-3p-metil-17p-hidroxi-5a-estrano (0,38 g, 0,91 mmoles), N-oxido de 4-metilmorfolina (0,21 g, 1,82 mmoles) y tamices moleculares en polvo 4A (0,05 g) en CH2Cl2 anhidro (50 ml) a temperatura ambiente y bajo nitrogeno. La suspension negra se dejo agitando durante 10 h y se volvio a anadir perrutenato de tetrapropilamonio (0,21 g, 0,60 mmoles). La suspension negra se dejo agitando durante otras 3 h a temperatura ambiente y se filtro a traves de una 45 almohadilla de Celite. El filtrado se concentro a presion reducida y el aceite negro resultante se purifico en sflice por cromatograffa en columna a presion media (eter de petroleo/ acetona, 8,5:1,5) para proporcionar hidrocloruro de 11p-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]-3a-hidroxi-3p-metil-5a-estr-17-ona en forma de un solido blanco (0,10 g, 28%). La sal hidrocloruro se preparo mediante la adicion de 1,1 equiv. de HCl 1,0 M en Et2O anhidro a la amina en EtOAc. El solido resultante se filtro, se lavo con Et2O y se seco. p.f. 222-225°C desc. RMN-1H (300 MHz, CD3OD) 8 0,67 (s, 50 3H), 1,12 (s, 3H), 1,01-1,74 (m, 18H), 1,97 (m, 1H), 2,00-2,21 (m, 4H), 2,46-2,57 (m, 1H), 3,36 (s, 6H), 3,57 (m, 1H), 7,54-7,57 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,70-7,79 (d, J = 8,4 Hz, 2H). Analisis elemental para C25H4ClNO2-0,25 H2O. Calc. C: 71,97, H: 9,05, N: 3,10. Encontr. C: 71,95, H: 9,90, N: 3,07.

1ip-[4-(N,N-Dimetilamino)fenil]-3a-hidroxi-3p-metil-5a-estran-17-oxima:

Se anadio hidrocloruro de hidroxilamina (0,038 g, 0,54 mmoles) a una solucion de 11p-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]- 3a-hidroxi-3p-metil-5a-estr-17-ona (0,10 g, 0,24 mmoles) en piridina anhidra (20 ml) a temperatura ambiente y bajo N2. La solucion se dejo agitando durante 18 h a temperatura ambiente y se anadio NaHCO3 saturado (100 ml). La

mezcla bifasica se extrajo con CH2CI2 (3 x 100 ml) y los extractos organicos se combinaron, se secaron (MgSO4) y se concentraron a presion reducida para proporcionar 11p-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]-3a-hidroxi-3p-metil-5a-estran- 17-oxima en forma de un solido blanco (0,10 g, 98%). El producto se uso sin purificacion adicional. RMN-1H (300 MHz, CD3OD) 8 0,55 (s, 3H), 0,98 (s, 3H), 0,98-1,36 (m, 18H), 1,76-1,88 (m, 4H), 2,09 (m, 1H), 2,32 (m, 2H), 2,77 (s, 5 6H), 3,20 (m, 1H), 6,58-6,61 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,15-7,18 (d, J = 8,7 Hz, 2H).

1ip-[4-(N,N-Dimetil-N-(oxi)amino)fenil]-3a-hidroxi-3p-metil-5a-estran-17-oxima:

Se anadio gota a gota una solucion de 11p-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]-3a-hidroxi-3p-metil-5a-estran-17-oxima (0,10 10 g, 0,24 mmoles) en CH2Cl2 (5 ml) a una solucion bien agitada de hexafluoroacetona (0,026 g, 0,12 mmoles) y H2O2 al 30% (0,053 ml, 0,47 mmoles) en CH2Cl2 (15 ml). La solucion se dejo agitando vigorosamente durante 3 h a temperatura ambiente y se anadio H2O (50 ml). La mezcla bifasica se extrajo con H2O (3 x 50 ml) y los extractos acuosos se combinaron y se concentraron a presion reducida para proporcionar 11p-[4-(N,N-dimetil-N- (oxi)amino)fenil]-3a-hidroxi-3p-metil-5a-estran-17-oxima en forma de un solido blanco (0,10 g, 99%). El solido se uso 15 sin purificacion adicional. RMN-1H (300 MHz, CD3OD) 8 0,60 (s, 3H), 1,10 (s, 3H), 0,63-1,66 (m, 18H), 1,87-2,05 (m, 4H), 2,23-2,28 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 2,44 (m, 2H), 3,47 (m, 1H), 3,60 (s, 6H), 7,63-7,66 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,85-7,88 (d, J = 8,7 Hz, 2H).

1ip-[4-(N,N-Dimetilamino)fenil]-3a-hidroxi-3p-metil-17p-nitro-5a-estrano:

20

Se anadio KHCO3 (0,20 g, 2,04 mmoles) en H2O (2 ml) a una solucion bien agitada de NBS (0,18 g, 1,02 mmoles) en dioxano (8 ml). La suspension se dejo agitando durante 0,25 h a temperatura ambiente y se anadio una solucion de 11p-[4-(N,N-dimetil-N-(oxi)amino)fenil]-3a-hidroxi-3p-metil-5a-estran-17-oxima (0,15 g, 0,34 mmoles) en dioxano (2 ml) y H2O (2 ml). La solucion de color verde palido se dejo agitando durante 10 h a temperatura ambiente y se 25 anadio una solucion acuosa recien preparada de FeSO4 saturado (50 ml). La suspension parda se dejo agitando vigorosamente durante 0,25 h a temperatura ambiente y se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Los extractos organicos se combinaron, se lavaron con FeSO4 saturado (3 x 100 ml), se secaron (MgSO4) y se concentraron a presion reducida. El aceite pardo resultante se suspendio en THF/H2O (20:2, 22 ml) y se enfrio a 0°C. Se anadio NaBH4 (0,09 g, 2,38 mmoles) y la solucion se dejo calentar a temperatura ambiente y se agito durante 2 h. Se anadio agua 30 (50 ml) y la mezcla bifasica se extrajo con CH2O2 (3 x 100 ml). Los extractos organicos se combinaron, se secaron (MgSO4) y se concentraron a presion reducida. El aceite resultante se purifico en sflice por cromatograffa en columna a presion media (eter de petroleo/ acetona, 9:1) para proporcionar 11p-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]-3a- hidroxi-3p-metil-5a-17p-nitro-estrano en forma de un solido blanco (0,010 g, 7%). RMN-1H (500 MHz, CDCh) 8 0,48 (s, 3H), 1,13 (s, 3H), 0,86-1,63 (m, 17H), 1,76-1,82 (m, 1H), 1,84-1,95 (m, 3H), 1,99-2,07 (m, 1H), 2,36-2,39 (d, J = 35 7,8 Hz, 1H), 2,42-2,51 (m, 1H), 2,99 (s, 6H), 3,29 (m, 1H), 4,27 (dd, J = 5,4, 5,4 Hz, 1H), 6,60-6,62 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 7,19-7,21 (d, J = 5,1 Hz, 2H). RMN-13C (500 MHz, CDCh) 8 13,83, 23,49, 24,34, 25,20, 31,42, 31,89, 31,92, 33,11, 37,63, 38,28, 38,52, 38,78, 40,64, 42,16, 46,02, 46,21, 47,04, 50,89, 54,73, 69,61, 95,37, 112,07, 130,26, 132,18, 148,16. EMAR: [M+H]+ para C27H40N2O3 Calc. 441,3117, encontrado 441,3116.

40 La actividad biologica de los compuestos detallados en la presente memoria se evaluaron usando ensayos in vitro e in vivo.

Ensayos de union a radioligando

45 Preparacion del tejido. La homogeneizacion de la corteza cerebral de rata y los ensayos de union se realizaron basicamente como se ha descrito (Carter y col., 1997). Brevemente, ratas Sprangue-Dawley (Charles River Laboratories, Raleigh, NC) macho adultas se sacrificaron por asfixia por exceso de CO2, se decapitaron y su cerebro se extrajo rapidamente y se congelo en hielo seco antes de almacenarlo a -76°C. Las cortezas congeladas se introdujeron en 10 volumenes de una solucion helada de sacarosa 0,32 M y se homogeneizaron con un 50 homogeneizador de Teflon-vidrio. El homogenado se centrifugo a 1500 x g (10 min a 4°C). Se recogio el

sobrenadante, y este se centrifugo a 10.000 x g (20 min a 4°C) proporcionando el precipitado P2. El precipitado P2

se resuspendio en un volumen igual de un tampon de fosfato Na+/K+ 50 mM que contema NaCl 200 mM (pH 7,4) y se centrifugo a 10.000 x g (10 min a 4°C). El precipitado se lavo dos veces mas, se resuspendio en 1/10 de volumen de tampon y se almaceno a -76°C hasta el momento del ensayo.

Ensayos de union a [35S]TBPS. Estos ensayos se llevaron a cabo en tubos de polipropileno de 1,4 ml (Matrix

Technologies, Hudson, nH). En un volumen final de 0,5 ml, cada tubo contema 100 pl de suspension de membrana

cortical (40 pg de protema, anadida en ultimo lugar), [35S]TBPS 2 nM (64-165 Ci/mmol), GAbA 6,25 pM y una de las

seis concentraciones diferentes del compuesto de ensayo anadido en forma de 5 pl en DMSO al 100% (concentracion final de DMSO 1%). Los compuestos de ensayo se anadieron a los tubos de ensayo usando un manipulador de Kquidos automatizado BiomekFX con cabezal de 96 pocillos (Beckman-Coulter, Fullerton, CA). La union inespedfica se determino en presencia de picrotoxina 200 pM. Los ensayos se incubaron durante 2 h a TA y 5 se terminaron mediante filtracion al vado a traves de placas filtrantes de vidrio GF/B de 96 pocillos usando un colector de 96 pocillos (Brandel Scientific, Gaithersburg, Md). Antes de la recogida, las placas filtrantes se remojaron previamente durante 20 min en un tampon que contema ASB al 0,15% y PEI al 0,1%. La radiactividad retenida en el filtro se determino mediante un contador de centelleo TopCount 12-detector (Packard Instruments, Meriden, CT) usando 20 pl de MicroScint20 (Packard Instruments) por pocillo y tecnicas convencionales de recuento por centelleo

10 Kquido.

Ensayo de union a [3H]flunitrazepam. Este ensayo se realizo como se ha descrito para el ensayo de [35S]TBPS, excepto por que los ensayos conteman 20 pg de homogenado de tejido, GABA 1,0 pM y [3H]flunitrazepam 1,0 nM (74,1-85 Ci/mmol). Se uso clonazepam (1,0 pM) para determinar la union inespedfica.

15

Analisis de datos. Los valores para CI50 o CE50 y Emax para la alopregnanolona y los compuestos de ensayo se calcularon a partir de una ecuacion logfstica de tres parametros ajustada a los datos de union usando Prism (version 3, GraphPad Software, San Diego, CA) y se muestran en la tabla 2 siguiente.

Tabla 2. Estructuras lideres: Esteroides neuroactivos altamente potentes y eficaces _______

[3H]Flunitrazepam [35S]TBPS

imagen7

Los valores de Emax son para la pregnanolona, y los compuestos de ensayo se presentan en porcentaje del Emax determinado para la alopregnanolona. La potenciacion media de [3H]flunitrazepam medida en presencia de alopregnanolona fue de aproximadamente el 60%. En los casos en los que se produjo una inhibicion de [35S]TBPS o potenciacion de [3H]flunitrazepam limitada a la concentracion maxima de 10.000 nM, los valores de CI50 o EC50 se 25 expresan como > 10.000 nM. Los datos para los compuestos activos se indican como media ± DT de al menos tres

experimentos independientes.

Ensayos en modelos murinos

5 Se alojaron dos ratones suizos NIH macho (25-30 g) por jaula. Los animales se mantuvieron en un vivario (temperatura 22-26°C; humedad 40-50%) con un ciclo artificial de luz/oscuridad de 12 h y acceso libre a alimento y agua. Los animales se dejaron adaptarse al vivario durante al menos 5 d^as. Los experimentos se realizaron durante la fase de luz del ciclo de luz/oscuridad (entre las 9:30 am y las 3:30 pm) despues de un periodo de adaptacion al espacio de experimentacion de al menos 30 min. Los animales se mantuvieron en instalaciones plenamente 10 acreditadas por la Asociacion para la Evaluacion y Acreditacion del Cuidado de Animales de Laboratorio y los experimentos se realizaron segun los protocolos aprobados por el Comite para el Cuidado y Uso de Animales del Instituto Nacional de Trastornos Neurologicos y Accidentes Cerebrovasculares cumpliendo estrictamente la Gma para el Cuidado y Uso de Animales de Laboratorio del Consejo Nacional de Investigacion (National Academy Press, Washington, DC;
http://www.nap.edu/reading-room/books/labrats/).

15

Las soluciones de los esteroides se prepararon diariamente en hidroxipropil-p-ciclodextrina al 40% en solucion salina esteril al 0,9%. Las diluciones adicionales se prepararon usando solucion salina esteril. Los esteroides se inyectaron por via intraperitoneal. El agente convulsivo pentilentetrazol (PTZ; Sigma-Aldrich) se disolvio en solucion salina justo antes del uso. Todas las soluciones de farmaco se administraron en un volumen igual a 0,01 ml/g de peso corporal 20 del animal.

El ensayo de induccion de convulsiones por PTZ se llevo a cabo como se ha descrito (Kokate y col., 1994). Brevemente, se inyecto a los ratones PTZ (80 mg/kg) por via subcutanea 15 min despues de la inyeccion del esteroide de ensayo y se observaron durante un periodo de 30 min. Se consideraron protegidos aquellos ratones 25 que no mostraron crisis convulsivas clonicas de mas de 5 s de duracion. Para la elaboracion de las curvas dosis- respuesta los esteroides se ensayaron a varias dosis que abarcaban la dosis que produda una proteccion del 50% (DE50). Cada dosis se ensayo en seis a ocho ratones. Los valores de DE50 y el correspondiente lfmite de confianza del 95% se determinaron mediante un analisis log-probit.

30 El ensayo de estimulacion a 6 Hz se llevo a cabo 15 min despues de la inyeccion del esteroide de ensayo tal y como se ha descrito (Kaminski y col., 2004). Brevemente, se produjo una estimulacion corneal de 3 s (duracion 200 js, pulsos rectangulares monopolares de 32 mA a 6 Hz) mediante un dispositivo de corriente constante (ECT Unit 5780; Ugo Basile, Comerio, Italia). El anestesico ocular (tetracama al 0,5%) se aplico a las corneas 15 min antes de la estimulacion. En respuesta a la estimulacion los animales adoptaron una postura "aturdida" asociada a movimientos 35 encabritados y automaticos que duraron entre 60 y 120 s en los animales no tratados. Despues de las convulsiones los animales regresaron a su comportamiento exploratorio normal. El criterio de valoracion experimental fue la proteccion contra convulsiones. Un animal se considero protegido si regreso a su comportamiento exploratorio normal en 10 s despues de la estimulacion. Las comparaciones estadfsticas fueron las mismas que las descritas para el ensayo de PTZ.

40

La actividad ansiolftica se evaluo con el laberinto en cero elevado como se ha descrito (Kaminski y col., 2006). El laberinto (Hamilton-Kinder, Poway, CA) se coloco en el centro de una habitacion bajo una luz tenue. Cada raton se saco individualmente de su jaula de alojamiento y se coloco dentro de un brazo cerrado. Se grabaron en video sesiones de ensayo de cinco min con una videocamara montada en un tnpode. El porcentaje del tiempo pasado en 45 areas abiertas y el numero de entradas en areas abiertas se valoraron a partir de los registros grabados usando el software Observer 3.0 (Noldus, Wageningen, Holanda). Se considero que un animal habfa entrado en un area abierta si las cuatro patas habfan abandonado las areas cerradas. El tiempo pasado en areas abiertas se considero concluido una vez que una pata retrocediera al area cerrada. Los incrementos en estas medidas reflejan la actividad ansiolftica. Los datos de dosis-respuesta se analizaron mediante un analisis de varianza de una via. Las diferencias 50 con respecto a los valores de control (tratamiento con vehfculo) para dosis individuales se identificaron mediante comparaciones post-hoc usando la prueba de Dunnett.

La serie de ligandos del receptor GABAa descrita en la presente memoria muestran caractensticas de union equivalentes a las del neuroesteroide endogeno alopregnanolona.

55

A la luz de las ensenanzas anteriores resultara ahora evidente para los expertos en la tecnica que es posible realizar numerosas modificaciones y variaciones de la presente invencion. Por lo tanto, se debera entender que, dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas, la invencion se puede poner en practica de una manera distinta a la descrita espedficamente en la presente memoria sin apartarse del espmtu y el alcance de la presente invencion.

DOCUMENTOS DE PATENTE DE EE.UU.

1. Upasani, R.B.; Xia, H. Methods, Compositions and Compounds for Allosteric Modulation of the GABA Receptor by 5 Members of the Androstane and Pregnane Series, patente de EE.UU. n° 6,143,736, 7 de noviembre de 2000.

2. Upasani, R.B.; Xia, H. Methods, Compositions and Compounds for Allosteric Modulation of the GABA Receptor by Members of the Androstane and Pregnane Series, patente de EE.UU. n° 5,939,545, 17 de agosto de 1999.

10 3. Upasani, R.B.; Fick, D.B.; Hogenkamp, D.J.; Lan, N.C. Neuroactive Steroid of the Androstane and Pregnane Series, patente de EE.UU. n° 5,925,630, 20 de julio de 1999.

4. Upasani, R.B.; Xia, H; Hogenkamp, D.J. Methods for Allosteric Modulation of the GABA Receptor by Members of the Androstane and Pregnane Series, patente de EE.UU. n° 6,277,838 B1, 21 de agosto de 2001.

15

5. Patchett, A.A.; Metuchen, G.E.; Arth, C.; Hoffman, F.G. Alkanoylthio and Pyrazolo Androstane Derivatives, patente de EE.UU.. n° 3,094,521, 18 de junio de 1963.

OTRAS PUBLICACIONES

20

1. Belelli, D., Lambert, J.J., 2005; Neurosteroids: endogenous regulators of the GABAA receptor. Nat. Rev. Neurosci.

6. 565-575.

2. Carter, R.B., Wood, P.L., Wieland, S., Hawkinson, J.E., Belelli, D., Lambert, J.J., White, H.S., Wolf, H.H., 25 Mirsadeghi, S., Tahir, S.H., Bolger, M.B., Lan, N.C., Gee, K.W., 1997. Characterization of the anticonvulsant

properties of ganaxolone (CCD 1042; 3a-hydroxy-3p-methyl-5a-pregnan-20-one), a selective, high-affinity, steroid modulator of the y-aminobutyric acid A receptor. J. Pharmacol. Exp. Ther. 280, 1284-1295.

3. Gasior, M., Carter, R.B., Witkin, J.M., 1999. Neuroactive steroids: potential therapeutic use in neurological and 30 psychiatric disorders. Trends Pharmacol. Sci. 20, 107-112.

4. Hogenkamp, D.J., Tahir, S.H., Hawkinson, J.E., Upasani, R.B., Alauddin, M, Kimbrough, C.L., Acosta-Burruel, M., Whittemore, E.R., Woodward, R.M., Lan, N.C., Gee, K.W., Bolger, M.B., 1997. Synthesis and in vitro activity of 3p- substituted-3a-hydroxypregnan-20-ones: allosteric modulators of the GABAA receptor. J. Med. Chem. 40, 61-72.

35

5. Kaminski, R.M., Livingood, M.R., Rogawski, M.A., 1994. Allopregnanolone analogs that positively modulate GABA receptors protect against partial seizures induced by 6-Hz electrical stimulation in mice. Epilepsia 45, 864-867.

6. Kaminski, R.M., Marini, H., Ortinski, P.I., Vicini, S., Rogawski. M.A., 2006. The pheromone androstenol (5a- 40 androst-16-en-3a-ol) is a neurosteroid positive modulator of GABAA receptors. J. Pharmacol. Exp. Ther. 317:694703.

7. Kokate, T.G., Svensson, B.E., Rogawski, M.A., 1994. Anticonvulsant activity of neurosteroids: correlation with y- aminobutyric acid-evoked chloride current potentiation. J. Pharmacol. Exp. Ther. 270, 1223-1229.

45

8. Monaghan, E.P., McAuley, J.W., Data, J.L., 1999. Ganaxolone: anovel positive allosteric modulator of the GABAA receptor complex for the treatment of epilepsy. Expert Opon. Investig. Drugs 8, 1663-1671.

9. Rogawski, M.A., 2006. Diverse mechanisms of antiepileptic drugs in the development pipeline. Epilepsy Res. 69, 50 273-294.

10. Rupprecht, R., 2003. Neuroactive steroids: mechanisms of action and neuropsychopharmacological properties. Psychoneuroendocrinology 28, 139-168.

55 11. Wittmer, L.L., Hu, Y., Kalkbrenner, M., Evers, A.S., Zorumski, C.F., Covey, D.F., 1996. Enantioselectivity of steroid-induced y-aminobutyric acidA receptor modulation and anesthesia. Mol. Pharmacol. 50, 1581-1586.

12. Patchett, A.A., Hoffman, F.G., Giarrusso, F.F., Schwam, H., Arth, G.E. The Synthesis of 17p-Amino-17a(2'-

carboxyethyl)androstane Lactams. J. Org. Chem. 1962, 27, 3822.

13. Hamilton NM (2002). Interaction of steroids with the GABA(A) receptor. Curr. Top Med Chem 2:887-902.

5 14. Wang MD, He YJ, Eisenman LN, Fields C, Zeng CM, Mathews J, Benz A, Fu T, Zorumski E, Steinbach JH, Covery DF, Zorumski CF y Mennerick S (2002). 3 Beta-Hydroxypregnane Steroids Are Pregnenolone Sulfate-Like Gaba(a) Receptor Antagonists. J. Neuroscience 22:3366-3375.

Claims (6)

1. REIVINDICACIONES

   1. Compuesto con la estructura 3:

   5

   imagen1

   en la que:

   R1 es H o alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, alquinilo C2-4, alquenilo C2-4, arilo C6-10 (opcionalmente sustituido), etinilo 10 sustituido con 2-arilo, alquilo C1-4 sustituido con arilo, alquenilo C2-4 sustituido con arilo, cicloalquilo C3-6 sustituido con arilo, heterociclo, etinilo sustituido con 2-heterociclo, alquilo C1-4 sustituido con heterociclo, alquenilo C2-4 sustituido con heterociclo o cicloalquilo C3-6 sustituido con heterociclo;

   el grupo R2 es OH u OR14, en el que R14 es HCO- o alquil-C%18-CO- (siempre que R14 no sea CH3CO cuando R1, R2, 15 R3, R5, R6, R8, R9 y R10 = H, R4 = CH3 y no existan enlaces dobles), alquenil-C2-18-CO-, alquinil-C2-18-CO-, aril-C6-10- CO- o heterociclo-CO- (opcionalmente sustituido); o R14 es alquil-C1-18-X-CO-, alquenil-C2-18-X-CO-, alquinil-C2-18-X- CO-, aril-C6-10-X-CO- o heterociclo-X-CO- (opcionalmente sustituido); o R14 es trimetilsililo o trietilsililo; o R14 es alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, alquenilo C2-4 o alquinilo C2-4 (opcionalmente sustituido); o R14 es HO-SO2- o una sal suya; o R2 es NR15R16, en el que R15 es H, OH o alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, alquinilo C2-4, alquenilo C2-4, arilo C6-10, 20 heterociclo (opcionalmente sustituido), o R15 es OR17, en el que R17 es alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, alquinilo C2-4, alquenilo C2-4, arilo C6-10 o heterociclo alquil-C1-18-CO-, alquenil-C2-18-CO-, alquinil-C2-18-CO-, aril-C6-10-CO- o heterociclo-CO- (opcionalmente sustituido); y en el que R16 es H o alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, alquinilo C2-4, alquenilo C2-4, arilo C6-10 o heterociclo (opcionalmente sustituido), o R16 es H-CO o alquil-C1-18-CO-, alquenil-C2-18- CO-, alquinil-C2-18-CO-, cicloalquil-C3-6-CO-, aril-C6-10-CO- o heterociclo-CO- (opcionalmente sustituido); en el que 25

   X es O o NR100, en el que R100 es alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, arilo C6-10 o heterociclo (opcionalmente sustituido); o

   110 110

   X es NOR , en el que R es H o alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-12 o heteroarilo, 30 pudiendo estar cualquiera de ellos opcionalmente sustituido; o

   X es (H, H), (H, OH), (H, OSi(alquilo C1-6)3) o (H, OCOR111), en el que R111 es alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, alquenilo C2-4, alquinilo C2-6, arilo C6-12, aralquilo, aralquenilo, aralquinilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heteroaralquenilo o heteroaralquinilo, pudiendo estar cualquiera de ellos opcionalmente sustituido; o 35

   X es X es

   /ch2o

   r

   xch2o-

   en la que Y es -(CH2)m-, en el que m es un numero entero de 0 a 3, o Y es -(CH2)n-Z-(CH2)p-, en el que n es un numero entero de 0 a 2, p es un numero entero de 0 a 2 y Z es un heteroatomo (opcionalmente sustituido) o Z es un 5 atomo de carbono sustituido con uno o dos grupos alquilo Ci-a;

   R3 es H, halogeno, ciano, azido o alquilo Ci-4, cicloalquilo C3-a, alquinilo C2-4, alquenilo C2-4, arilo Ca-10 o heterociclo (opcionalmente sustituido);

   10 R4 es H o metilo (opcionalmente sustituido);

   Ra es H o alquilo C1-8, cicloalquilo C3-a, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, arilo Ca-10 o heterociclo (opcionalmente sustituido);

   15 R8 es H, halogeno, azido, ciano tiociano, =O, OH, ORia (en el que Ria es como se ha definido anteriormente); o R5 es NH2 o NR15R1a (en el que R15 y R1a son como se han definido anteriormente); o R8 es alquilo C1-18, cicloalquilo C3- a, alquinilo C2-18, alquenilo C2-18, arilo Ca-10 o heterociclo (opcionalmente sustituido); o R8 es COOR18, en el que R18 es alquilo C1-4, cicloalquilo C3-a, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, arilo Ca-10 o heterociclo (opcionalmente sustituido); o R8 es S(O)nR1a, en el que R1a es como se ha definido anteriormente y n = 0, 1 o 2;

   20

   R9 es H, ciano, azido, halogeno, tiociano, OH, OR1a, en el que R1a es como se ha descrito anteriormente, o R9 es alquilo C1-4, cicloalquilo C3-a, alquinilo C2-4, alquenilo C1-4, arilo Ca-10, (opcionalmente sustituido), etinilo sustituido con 2-arilo, alquilo C1-4 sustituido con arilo, alquenilo C2-4 sustituido con arilo, cicloalquilo C3-a sustituido con arilo, heterociclo; etinilo sustituido con 2-heterociclo, alquilo C1-4 sustituido con heterociclo, alquenilo C2-4 sustituido con 25 heterociclo, cicloalquilo C3-a sustituido con heterociclo;

   R10 es H, ceto, halogeno, ciano, tiociano, azido o NR15R1a, en el que R15 y R1a son como se han descrito anteriormente; o R10 es alquilo C1-4, cicloalquilo C3-a, alquinilo C2-4, alquenilo C2-4, arilo Ca-10 o heterociclo (opcionalmente sustituido); o R10 es OR1a, en el que R1a es como se ha descrito anteriormente o R1a es trimetilsililo o 30 trietilsililo; o R1a es =CH2 o =CHR19, en la que R19 es alquilo C1-4, cicloalquilo C3-a, alquinilo C2-4, alquenilo C2-4 o arilo Ca-10 (opcionalmente sustituido); o R10 es S(O)nR1a, en el que R1a es como se ha definido anteriormente y n = 0, 1 o 2;

   en la que R11 y R12 son independientemente H; halogeno; (R70R80N(O)r)-, en el que r es 0 o 1 y R70 y R80 son 35 independientemente H, alquilo C1-a, cicloalquilo C3-8, alquenilo C2-a o alquinilo C2-a, pudiendo estar cualquiera de ellos opcionalmente sustituido; subestructura II

   imagen2

   40 en la que q es 0 o 1, Y es -(CH2)m, en el que m es un numero entero de 0 a 5, o Y es -(CH2)n-Z-(CH2)p, en el que n es un numero entero de 0 a 2, p es un numero entero de 0 a 2 y Z es un heteroatomo (opcionalmente sustituido) y en el que los grupos CH2 pueden estar opcionalmente sustituidos; N-imidazolilo; -N-pirrolilo-; HO-; CF3SO2O-; alquil- C1-a-O-; perfluoroalquil-C1-a-O-; alquil-C1-a-S-; alquil-C1-a-CH(OH)-; NC-; HCC-; CaHsCC-; 2'-furilo; 3'-furilo; 2'-tiofenilo; 3'-tiofenilo; 2'-piridilo; 3'-piridilo; 4'-piridilo; 2'-tiazolilo; 2'-N-metilimidazolilo; 5'-pirimidinilo; CaHs-; H2C=CH-; alquilo C1- 45 a; metil-C(=CH2)-; alquil-C1-a-CO; HCO; alquilo C1-a; C=NOR120 o HC=NOR120, en el que R120 es H o alquilo C1-a, cicloalquilo C3-8, alquenilo C2-a, alquinilo C2-a, arilo Ca-12 o heteroarilo, pudiendo estar cualquiera de ellos opcionalmente sustituidos; o R11 y

   R12 se combinan para formar un anillo

   R90

   imagen3

   90 11' 12

   5 en el que W es CH2, CH, NH, N, O o S y R es H o alquilo C1-6; o R y R se combinan para formar un anillo

   imagen4

   en el que A y B son independientemente H, F o alquilo C1-6, o A y B se combinan para formar =O; o R11 y R12 se 10 combinan para formar un anillo

   imagen5

   en el que los grupos CH2 pueden estar sustituidos opcional e independientemente; y 15

   R13 es uno de entre hidrogeno, tioalquilo C1-4, tioalquenilo C2-4, nitro, ciano, alc-C1-4-oxi , alc-C1-4-oxi sustituido, alquenil-C2-4-oxi, aminocarbonilo, monoalquil-C1-4-aminocarbonilo, dialquil-C1-4-aminocarbonilo, sulfinilo, sulfonilo, tio, sulfonamido, alquinil-C2-4-oxi, aril-C6-10-oxi opcionalmente sustituido, aril-C6-10-alquil-C1-4-oxi opcionalmente sustituido, 1,3-dioxolan-4-ona opcionalmente sustituida de un grupo acetilo, 1,3-dioxan-4-ona opcionalmente 20 sustituida de un grupo acetilo, 1,3-oxatiolan-5-ona opcionalmente sustituida de un grupo acetilo, 1,3-oxatioan-5-ona opcionalmente sustituida de un grupo acetilo, -O-C(O)-NR'R", -C(O)-CH2-J-G, -C(O)-CH2-O-T, -C(O)-CH2-O-E, - C(O)-CH2-Q-G, -C(O)-CH2-J'-Q-G o -C(O)-CH2-J'-Q-L, en los que

   R' y R" representan independientemente hidrogeno o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido, o junto con el nitrogeno 25 al que estan unidos forman un anillo heterodclico de 3 a 6 miembros;

   J es uno de entre S, SO o SO2;

   J' es uno de entre O, S, SO o SO2;

   30

   Q es uno de entre alquilo C1-4, alquenilo C2-4 o alquinilo C2-4;

   G es uno de entre heteroarilo C5-10 unido a C, arilo C6-10 opcionalmente sustituido, una sal amonio cuaternario de un grupo heteroarilo C5-10 que contiene nitrogeno o una sal cuaternaria de un grupo arilo C6-10 sustituido con amino;

   35

   T es heteroarilo C5-10 unido a C o una sal amonio cuaternario de un grupo heteroarilo C5-10 que contiene nitrogeno;

   E es arilo C1-6 opcionalmente sustituido o una sal amonio cuaternario de un grupo arilo C6-10 sustituido con amino;

   40 L es uno de entre amino, amido, ciano, tiociano, azido, nitro, hidroxi, halo, carboxilo, alc-C1-4-oxi, alc-C1-4- oxicarbonilo, alcanoil-C1-4-oxi, hidrogeno, sulfato, tiosulfato, sulfonato, alquil-C1-4-tio, alquil-C1-4-sulfinilo, alquil-C1-4- sulfonilo o mercapto;

   "opcionalmente sustituido" significa no sustituido o sustituido con uno o mas heteroatomos y/o halogenos y/o grupos 45 alquilo de 1 a 4 atomos de carbono y/o grupos alquenilo y/o alquinilo de 2 a 4 atomos de carbono y/o grupos

   cicloalquilo de 3 a 7 atomos de carbono y/o grupos arilo de 6 a 12 atomos de carbono y/o grupos heteroarilo, y en los que el grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo puede estar sustituido ademas con uno o mas heteroatomos y/o halogenos;

   5 y estereoisomeros y composiciones farmaceuticamente aceptables del mismo.
2. 2. Compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, que presenta la estructura 6:

   imagen6

   10

   en la que:

   R1 es H o alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, alquinilo C2-4, alquenilo C2-4, arilo C6-10 (opcionalmente sustituido), etinilo sustituido con 2-arilo, alquilo C1-4 sustituido con arilo, alquenilo C2-4 sustituido con arilo, cicloalquilo C3-6 sustituido 15 con arilo, heterociclo; etinilo sustituido con 2-heterociclo, alquilo C1-4 sustituido con heterociclo, alquenilo C2-4 sustituido con heterociclo o cicloalquilo C3-6 sustituido con heterociclo; y

   R4 es H o metilo (opcionalmente sustituido);

   20 y estereoisomeros y composiciones farmaceuticamente aceptables del mismo.
3. 3. Compuesto segun la reivindicacion 1, que es:

   11p-[4-N,N-dimetilamino)fenil]-3a-hidroxi-3p-metil-17p-nitro-5a-estrano.

   25
4. 4. Uso de un compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 como producto intermedio para la smtesis de compuestos biologicamente activos.
5. 5. Compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para el uso en el tratamiento de 30 convulsiones, epilepsia, depresion, abuso de drogas y alcohol, ansiedad, problemas de memoria y dano del sistema

   nervioso en seres humanos y animales.
6. 6. Compuesto util como producto intermedio para la smtesis del compuesto segun la reivindicacion 3, que se selecciona del grupo formado por:

   35

   11p-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]-5a-17p-hidroxi-estr-3-ona;

   11p-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]-espiro-3a-oxiranil-17p-hidroxi-5a-estrano;

   40 11p-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]-3a-hidroxi-3p-metil-17p-hidroxi-5a-estrano;

   11p-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]-3a-hidroxi-3p-metil-5a-estran-17-oxima; y

   11p-[4-(N,N-dimetil-N-(oxi)amino)fenil]-3a-hidroxi-3p-metil-5a-estran-17-oxima.