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ES2587977T3 - Tratamiento de la infertilidad masculina secundaria al estrés oxidativo de esperma - Google Patents

Tratamiento de la infertilidad masculina secundaria al estrés oxidativo de esperma Download PDF

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ES2587977T3
ES2587977T3 ES10770451.2T ES10770451T ES2587977T3 ES 2587977 T3 ES2587977 T3 ES 2587977T3 ES 10770451 T ES10770451 T ES 10770451T ES 2587977 T3 ES2587977 T3 ES 2587977T3
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carnitine
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sperm
zinc
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Parviz Gharagozloo
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Abstract

Una composición nutricional para mamíferos machos infértiles que comprende: (a) al menos una fuente de vitamina E, (b) al menos una fuente de vitamina C, (c) selenio o un derivado farmacéuticamente activo del mismo, (d) zinc o un derivado farmacéuticamente activo del mismo, (e) licopeno, (f) al menos una fuente de carnitina, (g) un folato o ácido fólico o sus sales adecuadas, en la que la composición está sustancialmente libre de cualquier traza de vitamina A, vitamina K y ajo.

Description

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Una formulación adecuada (referida como la formulación Fertilix™) contiene vitamina E (d-alfa-tocoferil acetato), vitamina C (ácido ascórbico o una sal del mismo), selenio, zinc, folato o ácido fólico, licopeno, propionil-L-carnitina y acetil-L-carnitina.
Al menos una realización de tal formulación contiene básicamente 200 UI de vitamina E (d-alfa-tocoferil acetato), 90200 mg de vitamina C (ácido ascórbico o una sal del mismo), 55 µg de selenio, 15 mg de zinc, 0,5 mg de folato o ácido fólico, 5 mg de licopeno, 500 mg de propionil-L-carnitina y 1 gramo de acetil-L-carnitina. Otra realización contiene vitamina C (ácido ascórbico o una sal del mismo) en una cantidad de 90 mg. Aún en otra realización, la formulación contiene además ácido lipoico en una cantidad de 60 mg.
En una realización, la composición de la presente invención es para su uso en la preparación de un medicamento para el tratamiento de la infertilidad en un macho infértil, en la que el medicamento está formulado para la administración de acuerdo con un régimen de dosificación, la duración del régimen es al menos durante seis (6) semanas a aproximadamente doce (12) meses. En otra realización, el régimen de dosificación es durante tres (3) meses antes de cualquier intento de fertilización. En realizaciones adicionales, la duración del régimen de dosificación es durante seis (6) meses antes de cualquier intento de fertilización. A este respecto, el régimen de dosificación para cualquiera de las siguientes formulaciones es de dos administraciones por día de una de las combinaciones, formulaciones o composiciones anteriormente descritas durante un periodo de al menos tres (3) meses antes de cualquier intento de fertilización. Sin embargo, se apreciará que la administración de la formulación revelada y los otros agentes en las diversas realizaciones de la presente invención pueden estar dentro de cualquier tiempo y frecuencia adecuado para producir el efecto deseado.
El antioxidante y los otros agentes de la presente invención incluyen aquellos adecuados para la administración oral, nasal, tópica (incluyendo bucal y sublingual), rectal, vaginal y/o parenteral. Sin reparar en la vía de administración seleccionada, la combinación de los ingredientes está formulada en formas de dosificación farmacéuticamente aceptables por procedimientos convencionales conocidos por los expertos en la técnica.
La cantidad de los antioxidantes activos que se combinarán con un material vehículo para producir una forma de dosificación única generalmente será esa cantidad del(de los) principio(s) activo(s) que es la dosis óptima eficaz para producir el efecto terapéutico, en el presente documento como lo medido por IFA.
Procedimientos de preparación de formulaciones o composiciones farmacéuticas incluyen la etapa de puesta en asociación de los antioxidantes y/u otros principios activos adecuados con el vehículo y, opcionalmente, uno o más ingredientes secundarios. En general, las formulaciones se preparan poniendo en asociación uniforme e íntimamente el(los) principio(s) activo(s) con vehículos líquidos, o vehículos sólidos finamente divididos, o ambos, y a continuación, si es necesario, dar forma al producto.
Las formulaciones de la invención adecuadas para la administración oral pueden estar en forma de cápsulas, grajeas, píldoras, comprimidos, pastillas para chupar (usando bases aromatizadas, normalmente sacarosa y acacia
o tragacanto), polvos, gránulos, micropartículas, nanopartículas o como una solución o una suspensión en un líquido acuoso o no acuoso, o como una emulsión líquida de aceite en agua o agua en aceite, o como un elixir o jarabe, o como pastillas (usando una base inerte, tal como gelatina y glicerina, o sacarosa y acacia) y/o enjuagues de boca y similares, conteniendo cada uno una cantidad predeterminada de principio(s) activo(s).
En formas de dosificación sólidas de la invención para la administración oral (cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos, gránulos y similares), el(los) profármaco(s), antioxidante(s) y/u otro(s) principio(s) farmacéuticamente activo(s) adecuado(s) (en sus formas micronizadas, micropartícula o nanopartícula) se mezcla(n) con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables, tales como celulosa, estearato de magnesio, dióxido de silicio, citrato de sodio o fosfato de dicalcio, y/o alguno de los siguientes: (1) rellenos o carga, tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol, celulosa y/o ácido silícico; (2) ligantes, tales como, por ejemplo, carboximetil-celulosa, alginatos, gelatina, polivinil pirrolidona, sacarosa y/o acacia; (3) humectantes, tales como glicerol; (4) agentes desintegrantes, tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de patata o tapioca, ácido algínico, dióxido de silicio, otros tipos de silicatos, y carbonato de sodio; (5) agentes retardantes de la solución, tales como parafina; (6) aceleradores de absorción, tales como compuestos de amonio cuaternario; (7) agentes humectantes, tales como, por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol; (8) absorbentes, tales como caolín y arcilla bentonita; (9) lubricantes, tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, lauril sulfato de sodio, y mezclas de los mismos; y (10) agentes colorantes.
En el caso de las cápsulas, comprimidos y píldoras, las composiciones farmacéuticas también pueden comprender agentes tampones. También se pueden emplear composiciones sólidas de un tipo similar como rellenos en cápsulas de gelatina rellenas blandas y duras usando tales excipientes como celulosa, estearato de magnesio, dióxido de silicio, lactosa o azúcares de la leche, con o sin polietilenglicoles de alto peso molecular y similares.
Un comprimido puede estar fabricado por compresión o moldeado, opcionalmente con uno o más ingredientes secundarios. Los comprimidos por compresión se pueden preparar usando ligante (por ejemplo, gelatina o hidroxipropilmetil celulosa), lubricante, diluyente inerte, conservante, desintegrante (por ejemplo, glicolato de almidón
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de sodio o carboximetil celulosa de sodio entrecruzada), agentes activos de superficie o dispersantes. Los comprimidos moldeados se pueden fabricar moldeando en una máquina adecuada una mezcla del(de los) principio(s) activo(s) en polvo humedecidos con un diluyente líquido inerte.
Los comprimidos, y otras formas de dosificación sólidas de las composiciones farmacéuticas de la presente invención, tales como grajeas, cápsulas, píldoras y gránulos, opcionalmente se pueden conseguir o preparar con revestimientos y fundas, tales como revestimientos entéricos y otros revestimientos bien conocidos en la técnica de formulación farmacéutica. También se pueden formular para proporcionar liberación lenta, prolongada o controlada del(de los) antioxidante(s) deseado(s) en el mismo usando, por ejemplo, hidroxipropilmetil celulosa en diversas proporciones para proporcionar el perfil de liberación deseado, otras matrices de polímero, nanopartículas y/o microesferas. Se pueden esterilizar mediante, por ejemplo, filtración a través de filtro de retención de bacterias.
Las formas de dosificación líquidas para la administración oral del(de los) principio(s) activo(s) incluyen emulsiones farmacéuticamente aceptables, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires. Además del(de los) principio(s) activo(s), las formas de dosificación pueden contener diluyentes inertes comúnmente usados en la técnica, tales como, por ejemplo, agua u otros disolventes, agentes solubilizadores y emulsionantes, tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, etilacetato, alcohol butílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, glicol, aceites (en particular, aceites de semilla de algodón, cacahuete, maíz, germen, oliva, ricino y sésamo), glicerol, alcohol amílico, tetrahidrofuril polietilenglicoles y ésteres de ácidos graso de sorbitano, y sus mezclas.
Además de los diluyentes inertes las composiciones orales también pueden incluir adyuvantes tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, edulcorantes, aromatizantes, colorantes, agentes de olor y conservantes. Las suspensiones, además del(de los) principio(s) activo(s), pueden contener agentes de suspensión, por ejemplo, alcoholes etoxilados, polioxietilen sorbitol y ésteres de sorbitano, celulosa microcristalina, bentonita, agar y tragacanto y sus mezclas.
Las formas de dosificación para la administración tópica o transdérmica del(de los) principio(s) activo(s) incluyen pulverizadores de polvos, pomadas, pastas, cremas, lociones, geles, soluciones, parches e inhaladores. El(los) principio(s) activo(s) se puede(n) mezclar bajo condiciones estériles con vehículo farmacéuticamente aceptable, y con algunos tampones, o propulsores que pueden ser requeridos.
Las pomadas, pastas, cremas y geles pueden contener, además del(de los) principio(s) activo(s), excipientes, tales como grasas animales y vegetales, aceites, ceras, parafinas, almidón, tragacanto, derivados de celulosa, polietilenglicoles, siliconas, bentonitas, ácido silícico, talco y óxido de zinc, o sus mezclas. Polvos y pulverizadores pueden contener, además del(de los) principio(s) activo(s), excipientes tales como lactosa, talco, ácido silícico, hidróxido de aluminio, silicatos de calcio y polvo de poliamida, o mezclas de estas sustancias. Pulverizadores e inhaladores además pueden contener propulsores habituales tales como clorofluorohidrocarburos e hidrocarburos volátiles no sustituidos, tales como butano y propano.
Las composiciones de la presente invención se pueden administrar en forma intranasal por uso tópico de vehículos intranasales adecuados, o por vías transdérmicas, usando aquellas formas de parches de piel transdérmicos bien conocidos por los expertos en la técnica. Un sistema de reparto transdérmico proporciona administración continua a través del régimen de tratamiento. Los parches transdérmicos tienen la ventaja añadida de proporcionar reparto controlado del(de los) principio(s) activo(s) al cuerpo. Tales formas de dosificación pueden fabricarse disolviendo, dispersando o de lo contrario incorporando el(los) principio(s) activo(s) en un medio apropiado, tal como un material matriz elastomérica. También se pueden usar potenciadores de absorción para incrementar el flujo del(de los) principio(s) activo(s) a través de la piel. El índice de tal flujo se puede controlar o bien proporcionando una membrana controladora del índice o dispersando el(los) principio(s) activo(s) en una matriz de polímero o gel.
Otro modo de reparto para la presente combinación de la presente invención puede ser reparto por el uso de compuestos dirigidos. Por consiguiente, una mezcla de nanopartícula o micropartícula del(de los) antioxidante(s) en relaciones apropiadas pueden estar acopladas a polímeros solubles como vehículos de fármaco dirigibles. Tales polímeros pueden incluir polivinilpirrolidona, compolímero de pirano, polihidroxipropilmetacrilamida-fenol, polihidroxietilapastamida-fenol o polietilenoxido-polilisina sustituidos con residuos de palmitoil, ácido poliláctico, ácido poliglicólico, copolímeros de ácido poliáctico y poliglicólico, poliépsilon caprolactona, ácido polihidroxi butírico, poliortoésteres, poliacetales, polidihidropiranos, policianoacrilatos y copolímeros en bloque reticulados o anfifáticos de hidrogeles.
Composiciones farmacéuticas de esta invención adecuadas para la administración parenteral comprenden el(los) antioxidante(s) en combinación con una o más soluciones acuosas o no acuosas isotónicas estériles farmacéuticamente aceptables, suspensiones o emulsiones, o polvos estériles que se pueden reconstituir en soluciones o dispersiones inyectables estériles justo antes de su uso, las cuales pueden contener la combinación de los antioxidantes, minerales y vitaminas, tampones, solutos que vuelven a la formulación isotónica con la sangre del destinatario previsto o agentes de suspensión o espesantes.
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en mitocondrias generadoras de energía especialmente para soportar su movilidad. Las carnitinas también son secuestrantes de radicales libres de oxígeno en tejidos de mamífero. Por tanto, el papel bioquímico y antioxidante de las carnitinas las hace moléculas vitalmente importantes en la salud general de los espermatozoides.
En la técnica se sabe que la propionil-L-carnitina incrementa los niveles celulares de L-carnitina al unirse a la enzima carnitina acetiltransferasa (CAT) que posteriormente se convierte en propionil-coenzima A y carnitina libre. La propionil-L-carnitina también se absorbe rápidamente después de la administración oral alcanzando concentraciones pico en aproximadamente 1 hora seguido de una subida en los niveles en plasma de L-carnitina 2-6 horas después de la administración.
La publicación WO 03/084526 previamente ha mostrado el impacto de tales profármacos en la movilidad y la concentración del esperma. Sin embargo, la acetil-L-carnitina y la propil-L-carnitina solas o en combinación no han sido descritas en composiciones prenatales masculinas. En al menos un aspecto de la presente invención, los inventores creen que el suplemento de propionil-L-carnitina exógena sola se dirigirá más eficazmente a cualquier deficiencia de carnitina en hombres infértiles.
Los precedentes ejemplos se usan para describir más la invención empleando al menos una realización de la combinación descrita en este documento, la terapia profertilidad Fertilix™. Los expertos en la técnica pueden apreciar que los pacientes que han recibido FIV antes y durante, así como, los pacientes que recurren a otros intentos de fertilización, se beneficiarán del régimen de tratamiento revelado en este documento al mejorar su calidad embrionaria y reducir las complicaciones durante el periodo de embarazo. Al menos una realización de la presente invención la composición es para su uso en la preparación de un medicamento para el tratamiento de la infertilidad, en la que el medicamento está formulado para la administración al miembro masculino. En aún otra realización de la invención, el medicamento está formulado para la administración, independiente o simultáneamente, a las parejas femeninas.
La infertilidad masculina en los Estados Unidos se relacionó con mucho más de 3 millones de hombres que actualmente la sufren. Tradicionalmente el tratamiento de infertilidad masculina no ha procurado mejorar la causa subyacente de la infertilidad, sino que prefiere usar técnicas “mecánicas” tales como inseminación intrauterina o FIV-IICE para evitar el defecto en la función del esperma. Aunque estas dos técnicas son innegablemente exitosas en un gran porcentaje de pacientes, simplemente no funcionan o tienen eficacia muy limitada en otras parejas. Probablemente es por muchas causas, la fragmentación del ADN espermático es responsable del escaso resultado de embarazo a pesar del tratamiento de TRA. La presente invención proporciona una composición que se puede usar para preparar un medicamento para el tratamiento profiláctico de la fragmentación del ADN espermático y probablemente para estimular tanto el parto natural como los índices de embarazo relacionados con TRA.
Un total de dos (2) pruebas en humano separadas se conciben para valorar más la eficacia de la terapia de combinación revelada en el presente documento. Experiencias anteriores con combinaciones antioxidantes no han proporcionado ninguna evidencia de que las combinaciones antioxidantes puedan reducir la fragmentación del ADN espermático secundaria al estrés oxidativo. Véase Tremelton supra. Al contrario de tal cuerpo científico de evidencia, el presente régimen de tratamiento muestra inesperadamente una reducción significante de IFA después de tres (3) meses de terapia.
En la valoración de la eficacia de otras combinaciones antioxidantes de la técnica anterior, un experto en la técnica apreciaría que, aunque el índice de resultados de embarazo pudiera haber mejorado en los grupos de tratamiento con antioxidante; los parámetros de esperma medidos para el grupo de tratamiento no estaban afectados y el tratamiento no había tenido efecto sobre la concentración, movilidad o morfología del esperma. Véase Tremelton supra en las páginas 219-220. Además, el ensayo LPO-586 para el daño por peroxidación lipídica no detectó ninguna diferencia significante en los niveles de daño por radical libre a la membrana espermática de los sujetos. Véase Id. De hecho, las formulaciones de la técnica anterior fallaron en mostrar una correlación entre EOE o daño del ADN espermático e índices de embarazo puesto que los ensayos de daño del ADN espermático empleados fallaron en mostrar una diferencia entre el tratamiento y los grupos placebo. Véase Id.
La presente invención proporciona una nueva combinación de antioxidantes con una reducción inesperada en la fragmentación del ADN espermático debido a estrés oxidativo local. Los resultados inesperados abarcan la observación de los inventores de calidad mejorada de los parámetros del esperma, lo cual cuando se junta con los embarazos con éxito, confirma la eficacia de la terapia Fertilix™ en el tratamiento de infertilidad masculina con EOE.
Ejemplo 1
La primera combinación para hombres está preparada de acuerdo con la siguiente fórmula:
Tabla I
d-alfa-tocoferil acetato
200 UI
Ácido ascórbico
200 mg
Selenio
55 µg
Zinc
15 mg
Ácido fólico
0,5 mg
Licopeno
5 mg
Propionil-L-carnitina
0,5 g
Excipientes
lo necesario
Ejemplo 2
Una segunda combinación está preparada de acuerdo con la siguiente fórmula: Tabla 2
Vitamina E
200 UI
Vitamina C
200 mg
Selenio
55 µg
Zinc
15 mg
Ácido fólico
0,5 mg
Licopeno
5 mg
Acetil-L-carnitina
1,0 g
Propionil-L-carnitina
0,5 g
Excipientes
lo necesario
Ejemplo 3 10 Otra formulación está preparada de acuerdo con la siguiente fórmula: Tabla 3
Vitamina E
200 UI
Vitamina C
200 mg
Selenio
55 µg
Zinc
15 mg
Ácido fólico
0,5 mg
Licopeno
5 mg
L-Carnitina
1 g
Excipientes
lo necesario
Ejemplo 4
Otra formulación está preparada de acuerdo con la siguiente fórmula: Tabla 4
Vitamina E
200 UI
Vitamina C
200 mg
Selenio
55 µg
Zinc
15 mg
Ácido fólico
0,5 mg
Licopeno
5 mg
L-Carnitina
1,0 g
Acetil-L-carnitina
0,5 g
Excipientes
lo necesario
20 Ejemplo 5 Otra formulación está preparada de acuerdo con la siguiente fórmula: Tabla 5
Vitamina E
200 UI
Vitamina C
200 mg
Selenio
55 µg
Zinc
15 mg
Ácido fólico
0,5 mg
Licopeno
5 mg
L-Carnitina
1,0 g
Propionil-L-carnitina
0,5 g
Excipientes
lo necesario
Ejemplo 6
Otra formulación para hombres está preparada de acuerdo con la siguiente fórmula: Tabla 6
Vitamina E
200 UI
Ácido ascórbico
90 mg
Selenio
55 µg
Zinc
15 mg
Ácido fólico
0,5 mg
Licopeno
5 mg
Propionil-L-carnitina
0,5 g
Excipientes
lo necesario
Ejemplo 7
Aún, otra formulación está preparada de acuerdo con la siguiente fórmula: Tabla 7
Vitamina E
200 UI
Vitamina C
90 mg
Selenio
55 µg
Zinc
15 mg
Ácido fólico
0,5 mg
Licopeno
5 mg
Acetil-L-Carnitina
0,75 g
Propionil-L-Carnitina
0,5 g
Excipientes
Lo necesario
Ejemplo 8 15 Otra formulación está preparada de acuerdo con la siguiente fórmula: Tabla 8
Vitamina E
200 UI
Vitamina C
90 mg
Selenio
55 µg
Zinc
15 mg
Ácido fólico
0,5 mg
Licopeno
5 mg
L-Carnitina
1 g
Excipientes
lo necesario
Ejemplo 9
Otra formulación está preparada de acuerdo con la siguiente fórmula: Tabla 9
Vitamina E
200 UI
Vitamina C
90 mg
Selenio
55 µg
Zinc
15 mg
Ácido fólico
0,5 mg
Licopeno
5 mg
L-Carnitina
1,0 g
Acetil-L-carnitina
0,5 g
Excipientes
lo necesario
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