ES2583132T3

ES2583132T3 - Formulaciones de liberación inmediata resistentes a alteración

Info

Publication number: ES2583132T3
Application number: ES12772421.9T
Authority: ES
Inventors: Kevin Reilly
Original assignee: Purdue Pharma LP
Current assignee: Purdue Pharma LP
Priority date: 2011-09-16
Filing date: 2012-09-14
Publication date: 2016-09-19
Anticipated expiration: 2032-09-14
Also published as: JP2014530185A; MX347961B; WO2013038268A8; JP6138798B2; US20140294947A1; MX2014003192A; WO2013038268A1; AU2012310251A1; IL231482A0; EP3078370A1; EP2755638A1; EP3078370B1; AU2012310251A8; AU2012310251B2; EP2755638B1; IL231482A; ES2703688T3

Abstract

Una forma de dosificación oral que comprende de 2 a 75 partículas, cada partícula consistiendo en: (i) un núcleo que comprende un agente gelificante en la forma de un comprimido; (ii) una capa activa que comprende un fármaco susceptible de abuso que rodea al núcleo; y (iii) opcionalmente un recubrimiento externo que recubre directamente el núcleo comprimido recubierto final; en donde la forma de dosificación libera al menos un 85% del fármaco en los primeros 45 minutos, según se determina mediante disolución in vitro en un Aparato USP 1 (de cesta) a 100 rpm en 900 mL de fluido gástrico simulado (SGF) sin enzimas a 37ºC; y donde la viscosidad de la forma de dosificación mezclada con entre 0,5 y 10 mL de un líquido acuoso es de al menos 10 mPa·s (10 cP).

Description

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DESCRIPCION

Formulaciones de liberacion inmediata resistentes a alteracion CAMPO DE LA INVENCION

La presente invencion se refiere al campo de formas de dosificaciones farmaceuticas que son resistentes a alteracion y abuso.

ANTECEDENTES

Los productos farmaceuticos a veces son objeto de abuso. Por ejemplo, una dosis particular de un agonista opioide puede ser mas potente cuando se administra parenteralmente que cuando se administra la misma dosis oralmente. Algunas formulaciones pueden ser manipuladas para obtener el agonista opioide contenido en su interior con fines ilfcitos. Las formulaciones de agonistas opioides destinadas a uso oral a veces son machacadas o sometidas a extraccion con disolventes (p.ej., etanol) por parte de adictos a farmacos con el objetivo de obtener el opioide contenido en su interior para un uso ilfcito no prescrito (p.ej., administracion nasal o parenteral).

Con anterioridad se han realizado intentos en la tecnica para controlar el abuso potencial asociado con los analgesicos opioides. Por ejemplo, se ha utilizado la combinacion de pentazocina y naloxona en comprimidos disponibles en los Estados Unidos, disponibles comercialmente como Talwin® Nx de Sanofi-Winthrop. El Talwin® Nx contiene hidrocloruro de pentazocina equivalente a 50 mg de base e hidrocloruro de naloxona equivalente a 0,5 mg de base. El Talwin® Nx esta indicado para el alivio de dolores moderados y severos. La cantidad de naloxona presente en esta combinacion tiene una baja actividad cuando se toma oralmente, e interfiere mmimamente con la accion farmacologica de la pentazocina. Sin embargo, dicha cantidad de naloxona administrada parenteralmente presenta una intensa accion antagomstica frente a los analgesicos narcoticos. Asf, la inclusion de naloxona busca frenar una forma de uso indebido de la pentazocina oral que se da cuando la forma de dosificacion es solubilizada e inyectada. Por lo tanto, esta forma de dosificacion tiene un menor potencial de uso parenteral indebido que las formulaciones de pentazocina orales previas. En Alemania ha estado disponible una terapia de combinacion fija que comprende tilidina (50 mg) y naloxona (4 mg) para el tratamiento de dolor severo desde 1978 (Valoron® N, Goedecke). La base de esta combinacion de farmacos es un alivio efectivo del dolor y la prevencion de la adicion a la tilidina a traves de antagonismos inducidos por naloxona en el receptor de morfina. En Nueva Zelanda se introdujo en 1991 una combinacion fija de buprenorfina y naloxona para el tratamiento del dolor (Temgesic® Nx, Reckitt & Colman).

El documento WO 2009/023672 A2 se refiere a una composicion farmaceutica oral resistente a abuso que comprende: una capa de barrera, que comprende un primer polfmero; y una capa de difusion, que comprende un segundo polfmero, que recubre sustancialmente la capa de barrera, donde la capa de difusion esta unida a la capa de barrera y comprende un farmaco que esta distribuido de forma sustancialmente homogenea dentro del segundo polfmero y se difunde desde la capa de difusion hasta el tracto gastrointestinal (GI), donde la composicion farmaceutica puede comprender opcionalmente una capa de expansion que comprende un polfmero expandible y donde la capa de barrera recubre sustancialmente la capa de expansion.

El documento US 2007/0224129 A1 se refiere a una formulacion farmaceutica oral solida que se caracteriza porque contiene medios contra un uso indebido, en la que al menos parte del AP que comprende esta contenido en micropartfculas recubiertas para una liberacion modificada del AP, y en la que las micropartfculas recubiertas de AP presentan una capa de recubrimiento (Ra) que asegura la liberacion modificada del AP y simultaneamente confiere resistencia al aplastamiento a las micropartfculas recubiertas de AP, de tal modo que se evita el uso indebido.

El documento WO 2009/025859 A1 se refiere a una forma de dosificacion para liberacion sostenida de paliperidona, que comprende al menos un primer componente y un segundo componente, donde el primer componente comprende al menos una capa de retardo que comprende un polfmero, y el segundo componente comprende Paliperidona no recubierta y opcionalmente tambien comprende Paliperidona recubierta; donde el segundo componente esta localizado adyacente al primer componente.

El documento US 2008/0063725 A1 se refiere a una forma farmaceutica oral que comprende micropartfculas de tipo reservorio, con liberacion modificada de al menos un AP, no sujeto a perdida de dosis en presencia de alcohol que resiste la perdida de dosis de AP inmediata en presencia de alcohol, en particular en un volumen grande y, adicionalmente, la composicion y la estructura de la misma hacen posible evitar un uso indebido del AP que contiene dicha forma, especialmente debido a medios anti-uso indebido.

El documento EP 1 897 545 A1 se refiere a formas de dosificacion farmaceutica de liberacion extendida orales solidas resistentes a alteracion que comprenden una formulacion de matriz de liberacion extendida.

El documento US 2008/0152595 A1 se refiere a una composicion farmaceutica (p.ej., un producto farmaceutico solido oral) de cualquier sustancia farmacologica activa susceptible de abuso, un polfmero formador de gel, un tensioactivo en cantidad suficiente para producir irritacion nasal o de mucosas, y un agente en cantidad suficiente

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para producir enrojecimiento, u otros efectos vasodilatantes perifericos desagradables, si la cantidad del farmaco activo sujeto a abuso se ingiere en cantidades que excedan de la dosis terapeutica recomendada habitual.

El documento WO 95/20947 se refiere a un comprimido que contiene dos o mas capas que comprenden uno o mas farmacos y uno o mas agentes gelificantes, que se caracteriza porque el(los) farmaco(s) y el(los) gel(es) gelificante(s) estan contenidos en capas separadas del comprimido.

El documento WO 2012/085657 A2 se refiere a una forma de dosificacion oral solida que comprende (a) un nucleo inerte resistente a la alteracion; y (b) un recubrimiento que rodea al nucleo, que comprende el agente activo.

El documento US 2004/0131671 A1 se refiere a una formulacion de liberacion sostenida de acetaminofeno y tramadol.

El documento US 2008/0254112 A1 se refiere a una formulacion que contiene un ingrediente farmaceutico activo para administracion oral que esta recubierto por un unico recubrimiento de un polfmero formador de pelfcula, comprendiendo el recubrimiento una mezcla de al menos dos agentes separados y ningun estabilizante.

Existe una necesidad en la tecnica de una forma de dosificacion que contenga un farmaco susceptible de abuso que sea resistente a un abuso parenteral y/o nasal. En el caso de los analgesicos opioides, existe una necesidad de una formulacion resistente a alteraciones que no este basado unicamente en la inclusion de un antagonista en la formulacion para impedir el abuso parenteral y/o nasal.

SUMARIO DE LA INVENCION

Un objetivo de determinadas realizaciones de la presente invencion es proporcionar una forma de dosificacion oral solida de liberacion inmediata que comprende un agente activo (p.ej., un analgesico opioide) que es resistente a alteracion.

Un objetivo de determinadas realizaciones de la presente invencion es proporcionar una forma de dosificacion oral solida de liberacion inmediata que comprende un agente activo (p.ej., un analgesico opioide) que este sometida a un menor abuso parenteral que otras formas de dosificacion.

Un objetivo de determinadas realizaciones de la presente invencion es proporcionar una forma de dosificacion oral solida de liberacion inmediata que comprende un agente activo (p.ej., un analgesico opioide) que este sometida a un menor abuso intranasal que otras formas de dosificacion.

Un objetivo adicional de determinadas realizaciones de la presente invencion es proporcionar una forma de dosificacion oral solida de liberacion inmediata que comprende un agente activo (p.ej., un analgesico opioide) que este sometida a un menor desvfo que otras formas de dosificacion.

Un objetivo adicional de determinadas realizaciones de la presente invencion es tratar una enfermedad o afeccion (p.ej., dolor) en pacientes humanos mediante la administracion de una forma de dosificacion oral solida de liberacion inmediata como la descrita en la presente memoria a un paciente que lo necesite.

Un objetivo adicional de determinadas realizaciones de la presente invencion es proporcionar un metodo para tratar el dolor en pacientes humanos con una forma de dosificacion oral solida de liberacion inmediata que comprende un analgesico opioide, a la vez que se reduce el abuso potencial de la forma de dosificacion.

Un objetivo adicional de determinadas realizaciones de la presente invencion es proporcionar un metodo de fabricacion de una forma de dosificacion oral solida de liberacion inmediata de un agente activo (p.ej., un analgesico opioide) como se describe en la presente memoria.

Un objetivo adicional de determinadas realizaciones de la presente invencion es proporcionar un uso de un medicamento (p.ej., un analgesico opioide) en la fabricacion de una forma de dosificacion resistente a alteracion como se describe en la presente memoria para el tratamiento de un estado de enfermedad (p.ej., dolor).

Los objetivos mencionados de la presente invencion, y otros, se pueden alcanzar mediante la presente invencion, que en determinadas realizaciones no reivindicadas esta dirigida a una forma de dosificacion oral solida de liberacion inmediata que comprende una pluralidad de partfculas, comprendiendo cada partfcula (i) un nucleo que comprende un agente gelificante; (ii) una capa de barrera opcional que rodea al nucleo; y (iii) una capa activa que comprende un farmaco susceptible de abuso que rodea a la capa de barrera.

En determinadas realizaciones, la pluralidad de partfculas esta contenida dentro de una capsula farmaceuticamente aceptable. En otras determinadas realizaciones, la pluralidad de partfculas se comprime para formar un comprimido. En determinadas realizaciones, la capsula o comprimido comprende ademas un diluyente farmaceuticamente aceptable.

En determinadas realizaciones, la presente invencion esta dirigida a una dosis unitaria de una forma de dosificacion oral solida de liberacion inmediata, comprendiendo dicha dosis unitaria entre aproximadamente 2 y

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aproximadamente 75 partfculas, consistiendo cada partfcula en (i) un nucleo que comprende un agente gelificante en forma de comprimido; (ii) una capa activa que comprende un farmaco susceptible de abuso que rodea al nucleo; y (iii) opcionalmente un recubrimiento externo que cubre directamente el nucleo comprimido con la capa final; donde la forma de dosificacion libera al menos aproximadamente un 85% en peso del farmaco en los primeros 45 minutos segun se determina por disolucion in vitro en un Aparato USP 1 (de cesta) a 100 rpm en 900 mL de fluido gastrico simulado sin enzimas (SGF, del ingles “simulated gastric fluid”) a 37°C; y donde la viscosidad de la forma de dosificacion mezclada con entre 0,5 y 10 mL de un lfquido acuoso es de al menos 10 mPa s (10 cP). En determinadas realizaciones, la dosis unitaria esta contenida dentro de una capsula farmaceuticamente aceptable. En otras realizaciones particulares, la dosis unitaria es un comprimido formado mediante compresion de las partfculas. En determinadas realizaciones, la dosis unitaria comprende ademas un diluyente farmaceuticamente aceptable.

En determinadas realizaciones no reivindicadas, la presente invencion esta dirigida a una dosis unitaria de una forma de dosificacion oral solida de liberacion inmediata, comprendiendo dicha dosis unitaria entre aproximadamente 2 y aproximadamente 75 partfculas, comprendiendo cada partfcula (i) un nucleo que comprende un agente gelificante; (ii) una capa de barrera que rodea al nucleo; y (iii) una capa activa que comprende un farmaco susceptible de abuso que rodea a la capa de barrera del nucleo. En determinadas realizaciones, la dosis unitaria esta contenida dentro de una capsula farmaceuticamente aceptable. En otras realizaciones particulares, la dosis unitaria es un comprimido formado por compresion de las partfculas. En determinadas realizaciones, la dosis unitaria comprende ademas un diluyente farmaceuticamente aceptable.

En determinadas realizaciones, la forma de dosificacion oral solida descrita en la presente memoria libera al menos aproximadamente un 90% en peso, o al menos aproximadamente un 95% en peso del farmaco en los primeros 45 minutos, segun se determina mediante disolucion in vitro en un Aparato USP 1 (de cesta) a 100 rpm en 900 mL de fluido gastrico simulado sin enzimas (SGF) a 37°C.

En determinadas realizaciones, la forma de dosificacion oral solida descrita en la presente memoria libera al menos aproximadamente un 90% en peso, o al menos aproximadamente un 95% en peso, o al menos aproximadamente un 98% en peso del farmaco en los primeros 60 minutos, segun se determina mediante disolucion in vitro en un Aparato USP 1 (de cesta) a 100 rpm en 900 mL de fluido gastrico simulado sin enzimas (SGF) a 37°C.

En otras realizaciones, la viscosidad resultante de mezclar una dosis unitaria de la forma de dosificacion con entre aproximadamente 0,5 y aproximadamente 10 mL de un lfquido acuoso evita que el farmaco sea absorbido, o reduce la capacidad del farmaco para ser absorbido, mediante administracion parenteral o nasal.

Un proceso para preparar una forma de dosificacion oral solida de liberacion inmediata que comprende una pluralidad de partfculas comprende (i) preparar una pluralidad de nucleos, comprendiendo cada nucleo un agente gelificante; y (ii) aplicar una capa activa que comprende un farmaco susceptible de abuso, de tal modo que rodee al nucleo.

El proceso puede estar dirigido a preparar una forma de dosificacion oral solida de liberacion inmediata de acuerdo a realizaciones no reivindicadas, que comprende una pluralidad de partfculas, que comprende (i) preparar una pluralidad de nucleos, comprendiendo cada nucleo un agente gelificante; (ii) aplicar una capa de barrera de tal modo que rodee al nucleo; y (iii) aplicar una capa activa que comprende un farmaco susceptible de abuso de tal modo que rodee a la capa de barrera de cada nucleo.

El proceso puede comprender adicionalmente la incorporacion de las partfculas en una capsula farmaceuticamente aceptable para formar una dosis unitaria. El proceso puede comprender ademas la compresion de las partfculas para conformar un comprimido que constituye una dosis unitaria que comprende entre aproximadamente 2 y aproximadamente 75 partfculas.

El proceso puede estar dirigido a la preparacion de una forma de dosificacion como la descrita en la presente memoria que libera al menos aproximadamente un 85% en peso, o al menos aproximadamente un 90% en peso, o al menos aproximadamente un 95% en peso del farmaco en los primeros 45 minutos, segun se determina mediante disolucion in vitro en un Aparato USP 1 (de cesta) a 100 rpm en 900 mL de fluido gastrico simulado sin enzimas (SGF) a 37°C.

El proceso puede estar dirigido a la preparacion de una forma de dosificacion oral solida como la descrita en la presente memoria que libera al menos aproximadamente un 90% en peso, o al menos aproximadamente un 95% en peso, o al menos aproximadamente un 98% en peso del farmaco en los primeros 60 minutos, segun se determina mediante disolucion in vitro en un Aparato USP 1 (de cesta) a 100 rpm en 900 mL de fluido gastrico simulado sin enzimas (SGF) a 37°C.

El proceso puede estar dirigido a la preparacion de una forma de dosificacion como la descrita en la presente memoria en la que la viscosidad resultante de mezclar una dosis unitaria de la forma de dosificacion (machacada o sin machacar) con entre aproximadamente 0,5 y aproximadamente 10 mL de un lfquido acuoso evita que el farmaco sea absorbido, o reduce la capacidad del farmaco para ser absorbido, mediante administracion parenteral o nasal.

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Un metodo de tratamiento de una enfermedad o afeccion (p.ej., dolor, diarrea o estrenimiento) que comprende la administracion a un paciente que lo necesite de una forma de dosificacion de liberacion inmediata como la descrita en la presente memoria.

Durante la descripcion de la presente invencion, los siguientes terminos deben usarse como se indica a continuacion. Tal como se usa en la presente memoria, las formas singulares “un”, “uno”, “una” y “el”, “la” incluyen las referencias en plural a menos que el contexto claramente indique lo contrario. Asf, por ejemplo, la referencia a “un agente activo” incluye tanto un agente activo individual como una mezcla de dos o mas agentes activos diferentes, y la referencia a “un agente gelificante” incluye tanto un agente gelificante individual como una mezcla de dos o mas agentes gelificantes diferentes, y otros similares.

Tal como se usan en la presente memoria, los terminos “agente activo”, “ingrediente activo”, “agente farmaceutico” y “farmaco” se refieren a cualquier material destinado a producir un efecto terapeutico, profilactico o de otro tipo, tanto si esta aprobado por una agencia gubernamental para dicho proposito como si no. Estos terminos en relacion a agentes espedficos incluyen todas las formas farmaceuticamente activas del agente, incluyendo la forma de base libre del agente, y todas las sales, complejos, estereoisomeros, formas cristalinas, co-cristales, eteres, esteres, hidratos, solvatos farmaceuticamente aceptables, y mezclas de los mismos, donde la forma es activa farmaceuticamente.

Tal como se usa en la presente memoria, la expresion “terapeuticamente efectivo” se refiere a la cantidad de farmaco, o a la velocidad de administracion de farmaco, necesaria para producir un resultado terapeutico deseado.

Tal como se usa en la presente memoria, la expresion “profilacticamente efectivo” se refiere a la cantidad de farmaco, o a la velocidad de administracion de farmaco, necesaria para producir un resultado profilactico deseado.

Tal como se usa en la presente memoria, el termino “estereoisomeros” es un termino general para todos los isomeros de moleculas individuales que difieren unicamente en la orientacion de sus atomos en el espacio. Incluye enantiomeros e isomeros de compuestos con uno o mas centros quirales que no son imagenes especulares unos de otros (diastereomeros).

El termino “enantiomero” o “enantiomerico” se refiere a una molecula que no es superponible a su imagen especular y que por tanto es activa opticamente, donde el enantiomero rota el plano de luz polarizada en una direccion en un grado determinado, y su imagen especular rota el plano de luz polarizada en el mismo grado pero en la direccion opuesta.

La expresion “centro quiral” se refiere a un atomo de carbono al cual estan unidos cuatro grupos diferentes.

El termino “racemico” se refiere a una mezcla de enantiomeros.

El termino “resolucion” se refiere a la separacion o concentracion o agotamiento de una de las dos formas enantiomericas de una molecula.

El termino “paciente” significa un sujeto, particularmente un humano, que ha presentado una manifestacion clmica de un smtoma o smtomas particulares que sugieren la necesidad de tratamiento, que es tratado preventiva o profilacticamente para una afeccion, o que ha sido diagnosticado con una afeccion que debe ser tratada. El termino “sujeto” es inclusivo de la definicion del termino “paciente” y no excluye a individuos que son completamente normales en todos los aspectos o en relacion a una afeccion particular.

Las “sales farmaceuticamente aceptables” incluyen, aunque sin limitacion, sales de acido inorganico tales como hidrocloruro, hidrobromuro, sulfato, fosfato y similares; sales de acido organico tales como formiato, acetato, trifluoroacetato, maleato, tartrato y similares; sulfonatos tales como metanosulfonato, bencenosulfonato, p- toluenosulfonato y similares; sales de aminoacido tales como arginato, asparaginato, glutamato y similares; sales de metal alcalino tales como sal de sodio, sal de potasio, sal de cesio y similares; sales de metal alcalinoterreo tales como sal de calcio, sal de magnesio y similares; y sales de amina organica tales como sal de trietilamina, sal de piridina, sal de picolina, sal de etanolamina, sal de trietanolamina, sal de diciclohexilamina, sal de N,N'- dibenciletilendiamina y similares.

El termino “ppm” tal como se usa en la presente memoria significa “partes por millon”. En relacion a la 14- hidroxicodeinona, “ppm” significa partes por millon de 14-hidroxicodeinona en un producto de muestreo particular. El nivel de 14-hidroxicodeinona puede determinarse mediante cualquier metodo conocido en la tecnica, preferiblemente mediante analisis de HPLC usando deteccion UV.

BREVE DESCRIPCION DE LAS FIGURAS

La Figura 1 es una representacion grafica de los resultados de disolucion del Ejemplo 6.

DESCRIPCION DETALLADA

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Se han contemplado agentes gelificantes para uso en formulaciones farmaceuticas con el objetivo de impedir el abuso de formas de dosificacion que contienen un farmaco susceptible de abuso (p.ej., un analgesico opioide). Una forma de abuso es el aplastamiento de una forma de dosificacion de liberacion controlada con el objetivo de liberar el farmaco contenido en la misma para un uso ilfcito, tal como una administracion parenteral o por absorcion a traves de una superficie de mucosa. Cuando una forma de dosificacion que tiene un agente gelificante es sometida a aplastamiento y despues es mezclada con una disolucion, se obtiene un grado de viscosidad que puede inhibir el farmaco de ser captado por una aguja, dificultando de este modo un abuso parenteral. De forma similar, cuando la forma de dosificacion aplastada se aplica a una superficie de mucosa (p.ej., la cavidad nasal) la composicion gelificara al entrar en contacto con la humedad de la mucosa, inhibiendo de este modo la absorcion.

Las formas de dosificacion de liberacion controlada de farmacos de abuso han recibido una considerable atencion en un intento por desarrollar tecnologfas resistentes a alteraciones tales como el aplastamiento de la forma de dosificacion que puede liberar una cantidad de agente activo destinada normalmente a una liberacion prolongada (p.ej., entre l2 y 24 horas).

Las formas de dosificacion de liberacion inmediata tambien son objeto de abuso y presentan problemas de seguridad publica cuando se administran por una ruta diferente a la considerada. Un problema a solventar al incorporar un agente gelificante a una forma de dosificacion de liberacion inmediata son las caractensticas de liberacion controlada que dicho agente puede conferir a una forma de dosificacion cuando se incluye en cantidad suficiente para inhibir la alteracion.

En determinadas situaciones, una forma de dosificacion de liberacion inmediata o de liberacion controlada puede ser objeto de abuso sin proceder a su aplastamiento, p.ej., poniendo en contacto la forma de dosificacion intacta con un lfquido para disolver el agente activo contenido en ella. Esto puede ser un problema particular con formas de dosificacion intactas que tienen una forma particulada, dada la mayor area superficial y la mejor disolucion de dichas formas de dosificacion.

Las formulaciones de micropartfculas tanto de liberacion controlada como de liberacion inmediata pueden presentar problemas de formulacion y de farmacocinetica tales como (i) dificultad en la fabricacion, (ii) variabilidad dosis a dosis en agente activo, (iii) variabilidad de la farmacocinetica, (iv) variabilidad debida a la administracion junto a comida, y (v) variabilidad paciente-a-paciente, que pueden ser abordados por la presente invencion.

Las formas de dosificacion de liberacion inmediata y de liberacion controlada desempenan una funcion vital en el tratamiento de afecciones tanto agudas como cronicas (p.ej., el tratamiento del dolor con analgesicos opioides). Por lo tanto, es importante proporcionar una forma de dosificacion resistente a la alteracion de un farmaco susceptible de abuso que pueda utilizarse en formas de dosificacion de liberacion controlada o inmediata para obtener un producto viable que pueda proporcionar niveles en plasma efectivos a un paciente segun un perfil de liberacion pretendido.

En otras realizaciones no reivindicadas, la presente invencion esta dirigida a una forma de dosificacion oral solida de liberacion inmediata que comprende una pluralidad de partfculas, comprendiendo cada partfcula:

(i) un nucleo que comprende un agente gelificante;

(ii) una capa de barrera que rodea al nucleo; y

(iii) una capa activa que comprende un farmaco susceptible de abuso que rodea a la capa de barrera del nucleo;

donde la forma de dosificacion libera al menos aproximadamente un 85% en peso del farmaco en los primeros 45 minutos segun se determina mediante disolucion in vitro en un Aparato USP 1 (de cesta) a 100 rpm en 900 mL de fluido gastrico simulado sin enzimas (SGF) a 37°C; y

donde la viscosidad resultante de la mezcla de una dosis unitaria machacada de la forma de dosificacion con entre aproximadamente 0,5 y aproximadamente 10 mL de un lfquido acuoso evita que el farmaco sea absorbido, o reduce la capacidad del farmaco para ser absorbido, mediante administracion parenteral o nasal.

La presente invencion esta dirigida a una dosis unitaria de una forma de dosificacion oral de liberacion inmediata que comprende entre aproximadamente 2 y aproximadamente 75 partfculas, consistiendo cada partfcula en:

(i) un nucleo que comprende un agente gelificante en la forma de un comprimido; y

(ii) una capa activa que comprende un farmaco susceptible de abuso que rodea al nucleo; y

(iii) opcionalmente un recubrimiento externo dispuesto directamente sobre el nucleo comprimido recubierto final;

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donde la viscosidad resultante de la mezcla de una dosis unitaria de la forma de dosificacion con entre aproximadamente 0,5 y aproximadamente 10 mL de un lfquido acuoso evita que el farmaco sea absorbido, o reduce la capacidad del farmaco para ser absorbido, mediante administracion parenteral o nasal, y es al menos de 10 mPas (10 cP).

En otras realizaciones no reivindicadas, la presente invencion esta dirigida a una dosis unitaria de una forma de dosificacion oral de liberacion inmediata que comprende entre aproximadamente 2 y aproximadamente 75 partfculas, comprendiendo cada partfcula:

(i) un nucleo que comprende un agente gelificante;

(ii) una capa de barrera que rodea al nucleo; y

donde la viscosidad resultante de la mezcla de una dosis unitaria de la forma de dosificacion con entre aproximadamente 0,5 y aproximadamente 10 mL de un lfquido acuoso evita que el farmaco sea absorbido, o reduce la capacidad del farmaco para ser absorbido, mediante administracion parenteral o nasal.

En realizaciones alternativas no reivindicadas, cada partfcula de la forma de dosificacion de liberacion inmediata puede comprender ademas:

(iv) una segunda capa de barrera que abarca la capa activa; y

(v) una segunda capa activa que comprende un antagonista opioide biodisponible no oralmente que abarca la segunda capa de barrera.

En realizaciones no reivindicadas con una capa de barrera, el material y/o la cantidad de material utilizados preferiblemente no interferiran de forma sustancial con el perfil de liberacion del agente activo desde la forma de dosificacion. El material de la barrera puede ser, p.ej., un polfmero acnlico, un polfmero celulosico o un polfmero de vinilo. Las capas de barrera preferidas incluyen hidroxipropilmetilcelulosa, polivinil alcohol, povidona o una mezcla de los mismos.

En otras realizaciones, la pluralidad de partfculas esta contenida dentro de una capsula farmaceuticamente aceptable, preferiblemente junto con un diluyente inerte. El diluyente se puede seleccionar entre sacaridos (p.ej., sacarosa, dextrosa, lactosa, fructosa, manitol y mezclas de los mismos), polietilen glicoles y materiales celulosicos (p.ej., celulosa microcristalina).

El uso de una capa de barrera, la inclusion conjunta de un diluyente en una capsula, y la seleccion del numero de partfculas en una dosis unitaria, pueden contribuir todos a reducir la aglomeracion de las partfculas al ser introducidas en un medio de disolucion, tanto in vitro como in vivo (p.ej., tras administracion oral a un sujeto humano), a fin de mantener el perfil de liberacion inmediata de la forma de dosificacion.

En determinadas realizaciones, la viscosidad tras mezclar una forma de dosificacion (machacada o intacta) con entre aproximadamente 0,5 y aproximadamente 10 mL de un lfquido acuoso es de entre aproximadamente 10 cP y aproximadamente 100 cP; entre aproximadamente 25 cP y aproximadamente 75 cP; al menos de aproximadamente 20 cP; al menos de aproximadamente 40 cP o al menos de aproximadamente 60 cP. En otras realizaciones, la viscosidad tras mezclar una forma de dosificacion (machacada o intacta) con entre aproximadamente 0,5 y aproximadamente 10 mL de un lfquido acuoso es de al menos aproximadamente 10 cP, al menos aproximadamente 25 cP, al menos aproximadamente 75 cP; al menos aproximadamente 100 cP; al menos aproximadamente 150 cP.

En determinadas realizaciones, la cantidad en peso de agente gelificante contenida en la forma de dosificacion de la presente invencion no es superior a la cantidad en peso de farmaco. En otras realizaciones, la cantidad en peso de agente gelificante contenida en las formas de dosificacion de liberacion inmediata de la presente invencion es inferior a la cantidad en peso de farmaco. En otras realizaciones adicionales, la cantidad en peso de agente gelificante contenida en las formas de dosificacion de liberacion inmediata de la presente invencion es superior a la cantidad en peso de farmaco.

En determinadas realizaciones, las formas de dosificacion de la presente invencion contienen una proporcion en peso de agente gelificante a farmaco de entre aproximadamente 5:1 y aproximadamente 1:5; entre aproximadamente 3:1 y aproximadamente 1:3; entre aproximadamente 1:1 y aproximadamente 1:1,5; entre aproximadamente 1,5:1 y aproximadamente 1:1; aproximadamente 1:1,25; o aproximadamente 1,25:1.

El agente gelificante utilizado en las formas de dosificacion de la presente invencion puede seleccionarse entre azucares, alcoholes derivados de azucar (p.ej., manitol, sorbitol y similares), almidon y derivados de almidon,

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derivados de celulosa (p.ej., celulosa microcristalina, carboximetil celulosa sodica, metil celulosa, etil celulosa, hidroxietil celulosa, hidroxipropil celulosa e hidroxipropil metil celulosa), atapulgitas, bentonitas, dextrinas, alginatos, carragenanos, goma de tragacanto, goma acacia, goma guar, goma de xantano, pectina, gelatina, caoftn, lecitina, aluminosilicato de magnesio, carbomeros, carbopoles, polivinilpirrolidona, polietilen glicol, oxido de polietileno, alcohol polivimlico, dioxido de silicio, tensioactivos, sistemas mixtos de tensioactivo/agente humectante, emulsionantes, otros materiales polimericos, y mezclas de los mismos. En determinadas realizaciones, el agente gelificante es goma de xantano. En otras realizaciones, el agente gelificante es pectina. La pectina o las sustancias pecticas incluyen pectatos purificados o aislados y pectina natural sin purificar procedente de fuentes tales como residuos de manzana, cftricos o remolacha que han sido sometidos, si es necesario, a esterificacion o des- esterificacion (p.ej., con bases o enzimas). Las pectinas tambien pueden derivar de frutos cftricos tales como lima, limon, uva y naranja. En las realizaciones preferidas, el agente gelificante se selecciona del grupo que consiste en oxido de polietileno, hidroxipropil celulosa, hidroxietil celulosa, hidroxipropilmetil celulosa, y mezclas de los mismos.

Una dosis unitaria de una forma de dosificacion de la presente invencion incluye entre aproximadamente 2 y aproximadamente 75 partfculas; entre aproximadamente 10 y aproximadamente 50 partfculas; entre aproximadamente 15 y aproximadamente 25 partfculas; o entre aproximadamente 10 y aproximadamente 50 partfculas. En determinadas realizaciones de la presente invencion, cada dosis unitaria de un lote contiene la misma cantidad de partfculas. Dichas realizaciones pueden ser preferibles a formas de dosificacion multiparticuladas tfpicas que pueden contener un mayor numero de partfculas y pueden no contener de forma uniforme la misma cantidad de partfculas en cada dosis unitaria. Adicionalmente, las formas de dosificacion multiparticuladas pueden no presentar uniformidad de contenido en cada partfcula individual.

En determinadas realizaciones, cada partfcula contiene una cantidad sub-terapeutica de agente activo pero colectivamente en una forma de dosis unitaria contiene una cantidad terapeutica del agente activo.

Determinadas realizaciones de la presente invencion pueden abordar problemas de formulacion y farmacocinetica tales como (i) dificultad en la fabricacion, (ii) variabilidad dosis a dosis de agente activo, (iii) variabilidad de farmacocinetica, (iv) variabilidad debida a la administracion junto a comida, y (v) variabilidad paciente-a-paciente.

Las partfculas de la presente invencion pueden tener un diametro medio de entre aproximadamente 0,1 mm y aproximadamente 10 mm; entre aproximadamente 0,5 mm y aproximadamente 8 mm; entre aproximadamente 1 mm y aproximadamente 6 mm; o entre aproximadamente 2 mm y aproximadamente 4 mm.

El nucleo de las partfculas de la formulacion esta en la forma de un comprimido.

Las formas de dosificacion de la presente invencion pueden comprender, sin limitacion, entre aproximadamente 25% y aproximadamente 99% de nucleo en peso; entre aproximadamente 50% y aproximadamente 95% de nucleo en peso; o entre aproximadamente 65% y aproximadamente 85% de nucleo en peso.

En determinadas realizaciones no reivindicadas, la capa de barrera se aplica al nucleo en una cantidad que proporciona una ganancia de peso de entre aproximadamente 1% (p/p) y aproximadamente 10% (p/p); o entre aproximadamente 4% (p/p) y aproximadamente 7% (p/p).

En determinadas realizaciones, la forma de dosificacion de liberacion inmediata de la presente invencion libera al menos aproximadamente 90% en peso, o al menos aproximadamente 95% en peso del farmaco en los primeros 45 minutos, segun se determina mediante disolucion in vitro en un Aparato USP 1 (de cesta) a 100 rpm en 900 mL de fluido gastrico simulado sin enzimas (SGF) a 37°C.

En determinadas realizaciones, la forma de dosificacion de liberacion inmediata de la presente invencion libera al menos aproximadamente 90% en peso, al menos aproximadamente 95% en peso, o al menos aproximadamente 98% en peso del farmaco en los primeros 60 minutos segun se determina mediante disolucion in vitro en un Aparato USP 1 (de cesta) a 100 rpm en 900 mL de fluido gastrico simulado sin enzimas (SGF) a 37°C.

Excipientes adicionales

Los nucleos comprimidos de la presente invencion pueden incluir excipientes adicionales con el objetivo de, p.ej., facilitar la fabricacion, proporcionar resistencia adicional frente a la alteracion, modificar la velocidad de liberacion, o proporcionar resistencia a alcohol.

El excipiente adicional puede ser al menos un excipiente seleccionado del grupo que consiste en agentes de relleno, plastificantes, estabilizantes, diluyentes, lubricantes, aglomerantes, aditivos de granulacion, colorantes, aromatizantes y fluidificantes.

En determinadas realizaciones, la forma de dosificacion incluye un poftmero que puede modificar la velocidad de liberacion del agente activo contenido en su interior. Los ejemplos de poftmeros que pueden utilizarse para modificar la liberacion del agente activo incluyen poftmeros celulosicos farmaceuticamente aceptables, que incluyen, aunque sin limitacion, esteres de celulosa, diesteres de celulosa, triesteres de celulosa, eteres de celulosa, ester-eteres de celulosa, acilatos de celulosa, diacilatos de celulosa, triacilatos de celulosa, acetatos de celulosa, diacetatos de

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celulosa, triacetatos de celulosa, acetato propionatos de celulosa, acetato butiratos de celulosa y mezclas de los mismos. Preferiblemente, el polfmero celulosico es un polfmero alquil celulosico tal como metil celulosa o etil celulosa.

En otras realizaciones de la presente invencion, el polfmero modificador de la liberacion es un poKmero acnlico farmaceuticamente aceptable seleccionado sin limitacion entre copoUmeros de acido acnlico y acido metacnlico, copoKmeros de metil metacrilato, metacrilatos de etoxietilo, metacrilato de cianoetilo, copolfmero de metacrilato de aminoalquilo, acido poliacnlico, acido polimetacnlico, copolfmero de acido metacnlico y alquilamida, poli(metil metacrilato), anhndrido de acido polimetacnlico, metil metacrilato, polimetacrilato, poli(metil metacrilato), copolfmero de poli(metil metacrilato), poliacrilamida, copolfmero de aminoalquil metacrilato, poli(anl"ndrido de acido metacnlico), copolfmeros de glicidil metacrilato, y mezclas de cualquiera de los anteriores.

Preferiblemente, el polfmero acnlico es un polfmero acnlico neutro (p.ej., Eudragit NE 30 D®, Eudragit NE 40 D® o Eudragit NM 30 D®), que tambien pueden proporcionar caractensticas de resistencia al aplastamiento a la forma de dosificacion.

Los nucleos comprimidos individuales tambien pueden incluir un recubrimiento de pelfcula o un recubrimiento de barrera para potenciar la apariencia cosmetica, reducir la pegajosidad y/o proporcionar estabilidad. Los ejemplos de materiales para usarse como recubrimiento de pelfcula o de barrera incluyen hidroxipropilmetil celulosa, alcohol polivimlico, lactosa o una mezcla de los mismos. El recubrimiento de pelfcula o de barrera puede ser (i) un recubrimiento aplicado directamente sobre un nucleo comprimido (no reivindicado), (ii) un recubrimiento externo aplicado directamente sobre un nucleo comprimido final constituido por capas, o (iii) una capa intermedia entre cualesquier componentes de la forma de dosificacion (no reivindicado).

Resistencia a alcohol

El agente gelificante y el agente modificador de la liberacion opcional pueden seleccionarse con el objetivo de inhibir la perdida de dosis del agente activo en presencia de alcohol. Esta caractenstica consiste en evitar que la forma de dosificacion libere el agente activo a una velocidad mayor a la pretendida cuando se ingiere alcohol durante la residencia de la forma de dosificacion en el tracto gastrointestinal. Determinados polfmeros hidrofflicos (p.ej., oxido de polietileno o metil celulosa) son agentes gelificantes adecuados que pueden conferirle resistencia a alcohol a la forma de dosificacion.

En determinadas realizaciones, la cantidad de agente activo (p.ej., un analgesico opioide) liberada en 1 hora en 900 mL de HCl 0,1 N (pH 1,5) con un 40% de EtOH usando un Aparato USP II a 50 rpm no es superior a la cantidad de agente activo liberada en 1 hora en 900 mL de HCl 0,1 N (pH 1,5) con un 0% de EtOH usando un Aparato USP II a 50 rpm.

En determinadas realizaciones, la cantidad de agente activo (p.ej., un analgesico opioide) liberada en 1 hora en 900 mL de HCl 0,1 N (pH 1,5) con un 40% de EtOH usando un Aparato USP II a 50 rpm es inferior a la cantidad de agente activo liberada en 1 hora en 900 mL de HCl 0,1 N (pH 1,5) con un 0% de EtOH usando un Aparato USP II a 50 rpm.

En determinadas realizaciones, la cantidad de agente activo (p.ej., un analgesico opioide) liberada en 1 hora en 900 mL de HCl 0,1 N (pH 1,5) con un 40% de EtOH usando un Aparato USP II a 50 rpm esta dentro del 25% (p/p) de la cantidad de agente activo liberada en 1 hora en 900 mL de HCl 0,1 N (pH 1,5) con un 0% de EtOH usando un Aparato USP II a 50 rpm.

En determinadas realizaciones, la cantidad de agente activo (p.ej., un analgesico opioide) liberada en 1 hora en 900 mL de HCl 0,1 N (pH 1,5) con un 40% de EtOH usando un Aparato USP II a 50 rpm esta dentro del 10% (p/p) de la cantidad de agente activo liberada en 1 hora en 900 mL de HCl 0,1 N (pH 1,5) con un 0% de EtOH usando un Aparato USP II a 50 rpm.

En determinadas realizaciones, la cantidad de agente activo (p.ej., un analgesico opioide) liberado al cabo de 2 horas en 900 mL de HCl 0,1 N (pH 1,5) con un 40% de EtOH usando el Aparato USP II a 50 rpm no es superior a la cantidad de agente activo liberado al cabo de 2 horas en 900 mL de HCl 0,1 N (pH 1,5) con un 0% de EtOH usando el Aparato USP II a 50 rpm.

En determinadas realizaciones, la cantidad de agente activo (p.ej., un analgesico opioide) liberado al cabo de 2 horas en 900 mL de HCl 0,1 N (pH 1,5) con un 40% de EtOH usando el Aparato uSp II a 50 rpm es inferior a la cantidad de agente activo liberado al cabo de 2 horas en 900 mL de HCl 0,1 N (pH 1,5) con un 0% de EtOH usando el Aparato USP II a 50 rpm.

En determinadas realizaciones, la cantidad de agente activo (p.ej., un analgesico opioide) liberado al cabo de 2 horas en 900 mL de HCl 0,1 N (pH 1,5) con un 40% de EtOH usando el Aparato USP II a 50 rpm esta dentro del 25% (p/p) de la cantidad de agente activo liberado al cabo de 2 horas en 900 mL de HCl 0,1 N (pH 1,5) con un 0% de EtOH usando el Aparato USP II a 50 rpm.

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En determinadas realizaciones, la cantidad de agente activo (p.ej., un analgesico opioide) liberado al cabo de 2 horas en 900 mL de HCl 0,1 N (pH 1,5) con un 40% de EtOH usando el Aparato USP II a 50 rpm esta dentro del 10% (p/p) de la cantidad de agente activo liberado al cabo de 2 horas en 900 mL de HCl 0,1 N (pH 1,5) con un 0% de EtOH usando el Aparato USF II a 50 rpm.

En determinadas realizaciones, la cantidad de agente activo (p.ej., un analgesico opioide) liberado al cabo de 4

horas en 900 mL de HCl 0,1 N (pH 1,5) con un 40% de EtOH usando el Aparato USP II a 50 rpm no es superior a la

cantidad de agente activo liberado al cabo de 4 horas en 900 mL de HCl 0,1 N (pH 1,5) con un 0% de EtOH usando el Aparato USP II a 50 rpm.

horas en 900 mL de HCl 0,1 N (pH 1,5) con un 40% de EtOH usando el Aparato uSp II a 50 rpm es inferior a la

En determinadas realizaciones, la cantidad de agente activo (p.ej., un analgesico opioide) liberado al cabo de 4 horas en 900 mL de HCl 0,1 N (pH 1,5) con un 40% de EtOH usando el Aparato USP II a 50 rpm esta dentro del 25% (p/p) de la cantidad de agente activo liberado al cabo de 4 horas en 900 mL de HCl 0,1 N (pH 1,5) con un 0% de EtOH usando el Aparato USP II a 50 rpm.

En determinadas realizaciones, la cantidad de agente activo (p.ej., un analgesico opioide) liberado al cabo de 4 horas en 900 mL de HCl 0,1 N (pH 1,5) con un 40% de EtOH usando el Aparato USP II a 50 rpm esta dentro del 10% (p/p) de la cantidad de agente activo liberado al cabo de 4 horas en 900 mL de HCl 0,1 N (pH 1,5) con un 0% de EtOH usando el Aparato USP II a 50 rpm.

Resistencia a la alteracion

En determinadas realizaciones, la forma de dosificacion oral solida de la presente invencion demuestra las caractensticas de resistencia a la alteracion de no romperse o fragmentarse cuando se aplica una fuerza a la misma (por ejemplo, golpeando con un martillo). En su lugar, la forma de dosificacion oral solida se aplasta sin romperse o fragmentarse. Esta caractenstica hace que sea mas diffcil abusar de la forma de dosificacion oral solida, mediante esnifado del polvo de un comprimido fragmentado, masticando un comprimido, o inyectando una disolucion preparada a partir de un comprimido fragmentado. La inclusion de oxido de polietileno puede proporcionar propiedades de resistencia a la alteracion. La adicion de un polfmero acnlico neutro tambien proporciona estas propiedades.

En determinadas realizaciones, la forma de dosificacion solida oral puede ser aplastada sin romperse, donde el espesor de la forma de dosificacion tras el aplastamiento corresponde a no mas de aproximadamente el 60%, no mas de aproximadamente el 50%, no mas de aproximadamente el 40%, no mas de aproximadamente el 30%, o no mas de aproximadamente el 20% del espesor de la forma de dosificacion antes del aplastamiento.

En determinadas realizaciones, la cantidad de agente activo (p.ej., un analgesico opioide) liberada al cabo de 0,5 horas desde una forma de dosificacion aplastada no se desvfa en mas de aproximadamente un 20%, no mas de aproximadamente un 15%, o no mas de aproximadamente un 10% respecto a la forma de dosificacion no aplastada, segun se mide en una disolucion in vitro en un Aparato USP 1 (de cesta) a 100 rpm en 900 mL de fluido gastrico simulado sin enzimas (SGF) a 37°C.

Agentes activos

En determinadas realizaciones, el agente activo usado en la forma de dosificacion oral solida de la presente invencion se selecciona del grupo que consiste en inhibidores de ACE, hormonas adenohipofisarias, agentes bloqueadores de neuronas adrenergicas, esteroides adrenocorticales, inhibidores de la biosmtesis de esteroides adrenocorticales, agonistas alfa-adrenergicos, antagonistas alfa-adrenergicos, agonistas alfa-dos-adrenergicos selectivos, analgesicos, antipireticos, agentes anti-inflamatorios, androgenos, anestesicos locales y generales, agentes anti-adictivos, anti-androgenos, agentes anti-anitmicos, agentes anti-asmaticos, agentes anti-colinergicos, agentes anti-colinesterasa, anticoagulantes, agentes antidiabeticos, agentes antidiarreicos, antidiureticos, agentes anti-emeticos, agentes pro-cineticos, agentes anti-epilepticos, anti-estrogenos, agentes antifungicos, agentes antihipertensivos, agentes antimicrobianos, agentes anti-migrana, agentes anti-muscarmicos, agentes anti- neoplasicos, agentes anti-parasitario, agentes anti-parkinson, agentes anti-plaquetarios, anti-progestinas, agentes anti-esquizofrenia, agentes anti-tiroides, antitusivos, agentes antivmcos, antidepresivos atfpicos,

azaspirodecanodionas, barbituricos, benzodiacepinas, benzotiadiazides, agonistas beta-adrenergicos, antagonistas beta-adrenergicos, antagonistas beta-uno-adrenergicos selectivos, agonistas beta-dos-adrenergicos selectivos, sales biliares, agentes que afectan al volumen y la composicion de fluidos corporales, butirofenonas, agentes que afectan a la calcificacion, bloqueadores de canal de calcio, farmacos cardiovasculares, catecolaminas y farmacos simpatomimeticos, agonistas colinergicos, reactivadores de colinesterasa, agentes anticonceptivos, agentes dermatologicos, difenilbutilpiperidinas, diureticos, alcaloides de cornezuelo, estrogenos, agentes bloqueadores ganglionicos, agentes estimuladores ganglionicos, hidantomas, agentes para el control de acidez gastrica y el tratamiento de ulceras pepticas, agentes hematopoietica, histaminas, antagonistas de histamina, hormonas,

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antagonistas de 5-hidroxitriptamina, farmacos para el tratamiento de hiperlipoproteinemia, hipnoticos, sedantes, agentes inmunosupresores, laxantes, metilxantinas, inhibidores de moncamina oxidasa, agentes bloqueadores neuromusculares, nitratos organicos, agonistas opioides, antagonistas opioides, enzimas pancreaticas, fenotiazinas, progestinas, prostaglandinas, agentes para el tratamiento de trastornos psiquiatricos, retinoides, bloqueadores de canal de sodio, agentes para espasticidad y espasmos musculares, succinimidas, testosteronas, tioxantinas, agentes trombolfticos, agentes tiroideos, antidepresivos tridclicos, inhibidores de transporte tubular de compuestos organicos, farmacos que afectan a la movilidad uterina, vasodilatantes, vitaminas, y mezclas de los mismos.

En determinadas realizaciones, el agente activo es un agonista opioide. En dichas realizaciones, el agonista opioide se selecciona del grupo que consiste en alfentanil, alilprodina, anileridina, bencilmorfina, bezitramida, buprenorfina, butorfanol, clonitazeno, codema, desomorfina, dextromoramida, dezocina, diampromide, diamorfona, dihidrocodema, dihidromorfina, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetiltiambuteno, dioxafetil butirato, dipipanona, eptazocina, etoheptazina, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etonitazeno, fentanil, heroma, hidrocodona, hidromorfona, hidroxipetidina, isometadona, cetobemidona, levorfanol, levofenacilmorfano, lofentanil, meperidina, meptazinol, metazocina, metadona, metopon, morfina, mirofina, nalbufina, narcema, nicomorfina, norlevorfanol, normetadona, nalorfina, normorfina, norpipanona, opio, oxicodona, oximorfona, papaveretum, pentazocina, fenadoxona, fenomorfan, fenazocina, fenoperidina, pimidodina, piritramide, proheptazina, promedol, properidina, propiram, propoxifeno, sufentanil, tilidina, tramadol, las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, y las mezclas de los mismos. En determinadas realizaciones, el agonista opioide se selecciona del grupo que consiste en codema, fentanil, hidromorfona, hidrocodona, oxicodona, dihidrocodema, dihidromorfina, morfina, tramadol, oximorfona, las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, y las mezclas de los mismos.

En algunas realizaciones, el agonista opioide es oxicodona o una sal de la misma farmacgeuticametne aceptable en una cantidad, por ejemplo, de aproximadamente 2,5 mg, 5 mg, 7,5 mg o 10 mg.

En determinadas realizaciones de la presente invencion, donde el agente activo es hidrocloruro de oxicodona, se usa un hidrocloruro de oxicodona que tenga un nivel de 14-hidroxicodeinona inferior a aproximadamente 25 ppm, inferior a aproximadamente a 15 ppm, inferior a aproximadamente 10 ppm, inferior a aproximadamente 5 ppm, inferior a aproximadamente 2 ppm, inferior a aproximadamente 1 ppm, inferior a aproximadamente 0,5 ppm o inferior a aproximadamente 0,25 ppm.

El documento WO 2005/097801 A1, la Patente de EE.UU. n° 7.129.248 B2 y el documento US 2006/0173029 A1 describen un proceso para preparar hidrocloruro de oxicodona que presenta niveles bajos de 14-hidroxicodeinona.

En determinadas realizaciones, la forma de dosificacion solida oral de la presente invencion comprende un agente activo que es un antagonista opioide (con o sin un agonista de opioide). En dichas realizaciones, el antagonista opioide se selecciona del grupo que consiste en amifenazol, naltrexona, metilnaltrexona, naloxona, nalbufina, nalorfina, dinicotinato de nalorfina, nalmefeno, nadie, levalorfan, ciclozocina, las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, y las mezclas de los mismos.

En determinadas realizaciones, la forma de dosificacion oral solida de la presente invencion comprende un agente activo que es un analgesico no opioide. En dichas realizaciones, el analgesico no opioide es un agente anti- inflamatorio no esteroideo seleccionado del grupo que consiste en aspirina, celecoxib, ibuprofeno, diclofenac, naproxeno, benoxaprofeno, flurbiprofeno, fenoprofeno, flubufeno, cetoprofeno, indoprofeno, piroprofeno, carprofeno, oxaprozina, pramoprofeno, muroprofeno, trioxaprofeno, suprofeno, aminoprofeno, acido tiaprofenico, fluprofeno, acido bucloxico, indometacina, sulindac, tolmetina, zomepirac, tiopinac, zidometacina, acemetacina, fentiazac, clidanac, oxpinac, acido mefenamico, acido meclofenamico, acido flufenamico, acido niflumico, acido tolfenamico, diflurisal, flufenisal, piroxicam, sudoxicam, isoxicam, las sales farmaceuticamente de los mismos, y las mezclas de los mismos.

En otras realizaciones, la presente invencion esta dirigida a las formas de dosificacion descritas en la presente memoria que utilizan agentes activos tales como benzodiacepinas, barbituricos o anfetaminas, sus antagonistas, o combinaciones de los mismos.

Las benzodiacepinas para uso en la presente invencion pueden seleccionarse entre alprazolam, bromazepam, clordiazepoxide, clorazepato, diazepam, estazolam, flurazepam, halazepam, cetazolam, lorazepam, nitrazepam, oxazepam, prazepam, quazepam, temazepam, triazolam, y las sales, hidratos y solvatos farmaceuticamente aceptables de los mismos, y las mezclas de los mismos. Los antagonistas de benzodiacepina que pueden usarse en la presente invencion incluyen, aunque sin limitacion, flumazenil y las sales, hidratos y solvatos farmaceuticamente aceptables.

Los barbituricos para uso en la presente invencion incluyen, aunque sin limitacion, amobarbital, aprobarbotal, butabarbital, butalbital, metohexital, mefobarbital, metarbital, pentobarbital, fenobarbital, secobarbital y las sales, hidratos y solvatos farmaceuticamente aceptables, y las mezclas de los mismos. Los antagonistas de barbituricos que pueden usarse en la presente invencion incluyen, aunque sin limitacion, anfetaminas y las sales, hidratos y solvatos farmaceuticamente aceptables.

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Los estimulantes para uso en la presente invencion incluyen, aunque sin limitacion, anfetaminas, tales como anfetamina, complejo de resina de dextroanfetamina, metanfetamina, metilfenidato y las sales, hidratos y solvatos farmaceuticamente aceptables, y las mezclas de los mismos. Los antagonistas estimulantes que pueden usarse en la presente invencion incluyen, aunque sin limitacion, benzodiacepinas, y las sales, hidratos y solvatos farmaceuticamente aceptables tal como se describe en la presente memoria.

Metodos de fabricacion

Un proceso para preparar las formas de dosificacion orales de liberacion inmediata descritas en la presente memoria comprende:

(i) preparar una pluralidad de nucleos, comprendiendo cada nucleo un agente gelificante; y

(ii) aplicar una capa activa que comprende un farmaco susceptible de abuso de tal modo que rodee cada nucleo;

donde la forma de dosificacion libera al menos aproximadamente un 85% del farmaco en los primeros 45 minutos, medido mediante disolucion in vitro en un Aparato USP 1 (de cesta) a 100 rpm en 900 mL de fluido gastrico simulado sin enzimas (SGF) a 37°C;

donde la viscosidad resultante de mezclar una dosis unitaria machacada de la forma de dosificacion con entre aproximadamente 0,5 y aproximadamente 10 mL de un lfquido acuoso evita que el farmaco sea absorbido, o reduce la capacidad del farmaco para ser absorbido, mediante administracion parenteral o nasal.

El proceso puede estar dirigido a la preparacion de formas de dosificacion segun realizaciones no reivindicadas y comprende:

(i) preparar una pluralidad de nucleos, comprendiendo cada nucleo un agente gelificante;

(ii) aplicar una capa de barrera parar rodear cada nucleo; y

(iii) aplicar una capa activa que comprende un farmaco susceptible de abuso de tal modo que rodee a la capa de barrera sobre cada nucleo;

El proceso puede comprender:

(i) comprimir (p.ej., para formar un comprimido) una pluralidad de nucleos que comprenden un agente gelificante;

(ii) aplicar opcionalmente una capa de barrera que rodee cada nucleo (si esta dirigido a la preparacion de formas de dosificacion segun realizaciones no reivindicadas); y

(iii) aplicar una capa activa que comprende un farmaco susceptible de abuso de tal modo que rodee a la capa de barrera;

donde la forma de dosificacion libera al menos aproximadamente un 85% en peso del farmaco en los primeros 45 minutos segun se determina mediante disolucion in vitro en un Aparato USP 1 (de cesta) a 100 rpm en 900 mL de fluido gastrico simulado sin enzimas (SGF) a 37°C;

El proceso comprende preparar una forma de dosificacion oral de liberacion inmediata que comprende entre aproximadamente 2 y aproximadamente 75 partfculas preparadas segun la invencion.

Las partfculas pueden ser procesadas adicionalmente en una forma de dosificacion unitaria, p.ej., incluyendolas en una capsula; incluyendolas en un sobre o papel; o mediante compresion para obtener un comprimido.

Cuando las partfculas son contenidas en una capsula, determinadas realizaciones incluyen la inclusion conjunta de un diluyente en la capsula junto con las partfculas de agente activo. La incorporacion del diluyente puede servir para reducir la aglomeracion de las partfculas, lo que puede facilitar la forma de dosificacion manteniendo el perfil de liberacion inmediata deseado.

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El diluyente se puede mezclar con las partfculas y la mezcla se puede anadir a la capsula. Alternativamente, el diluyente se puede anadir a la capsula antes o despues de anadir las partfculas de agente activo a la capsula.

En una realizacion preferida, las partfculas de agente activo son contenidas en la capsula y se completa con el diluyente.

El diluyente puede ser tal como se ha descrito anteriormente y preferiblemente es lactosa o polietilen glicol.

Metodos de tratamiento

Un metodo de tratamiento de una enfermedad o afeccion comprende la administracion de cualesquier formas de dosificacion orales solidas descritas en la presente memoria a un paciente que lo necesite. El paciente puede ser tratado para el dolor, diarrea o estrenimiento.

El metodo de tratamiento puede comprender la administracion de la forma de dosificacion oral solida descrita en la presente memoria en combinacion con otra composicion farmaceutica. La otra composicion farmaceutica puede administrarse para tratar la misma afeccion o enfermedad. La otra composicion farmaceutica tambien puede administrarse para tratar una afeccion o enfermedad diferente.

El metodo de tratamiento de la presente invencion puede comprender ademas la monitorizacion del paciente para observar como metaboliza el paciente el agente activo, o como responde el paciente al agente activo. El metodo de tratamiento puede comprender ademas la alteracion de la dosificacion de la forma de dosificacion oral solida en respuesta a dicha monitorizacion. Se pueden tomar determinadas realizaciones de lmea base del paciente antes de administrar la forma de dosificacion solida oral al paciente.

Los siguientes ejemplos se incluyen para facilitar la comprension de la invencion.

Ejemplos

Ejemplo 1

Preparacion de la formulacion de nucleos

Los nucleos que comprenden un agente gelificante fueron preparados de acuerdo a la Tabla 1:

TABLA 1

Ingrediente: mg / unidad Cantidad real usada (g)

Oxido de polietileno (PEO 303): 3,96 1980

Estearato de magnesio: 0,04 20

Total: 4,0 2000

Los ingredientes fueron procesados segun el siguiente procedimiento:

1. Se anadio el oxido de polietileno a una bolsa de polietileno.

2. Se anadio el estearato de magnesio y se mezclo en la bolsa con el oxido de polietileno durante un tiempo suficiente para obtener una mezcla sustancialmente uniforme.

3. La mezcla se comprimio con una prensa de comprimidos Kilian/IMA con una herramienta multi-punta de 2 mm con los siguientes parametros:

Peso objetivo de comprimido: 4 mg

Profundidad de llenado/montura: 3,00 - 3,05 mm

Fuerza principal de compresion objetivo: 4 KN

Fuerza de compresion real: 3,5 - 4,5 KN

Peso real de comprimidos: 4,00 - 4,20 mg

Espesor real de comprimido: aproximadamente 1,5 mm

Ejemplo de referencia 2

Preparacion de la formulacion de nucleos recubiertos de barrera

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Los nucleos del Ejemplo 1 fueron recubiertos de acuerdo a la Tabla 2:

TABLA 2

Ingrediente: mg / unidad Cantidad real usada (g)

Nucleos del Ejemplo 1: 4,00

Estearato de magnesio: 0,24

Agua DI*

Total: 4,24

* El agua DI (desionizada) se elimina durante el procesado y no se incluye en el peso final.

Los ingredientes fueron procesados de acuerdo al siguiente procedimiento:

1. Se anadio agua DI a un mezclador y se creo un vortice.

2. Se anadio el Opadry al agua DI y se mezclo durante 1 hora.

3. Se uso el procesador en Lecho Fluidizado Vector VFC-3, con una camara de 4 litros equipada con una Columna Wurster, para disponer formando capas las disoluciones sobre el sustrato.

4. Los parametros de procesado fueron los siguientes: el punto de consigna para la temperatura de entrada fue de aproximadamente 65° a aproximadamente 70°C; la temperatura del producto fue de aproximadamente 45°C a aproximadamente 50°C; la temperatura de los gases de salida fue de aproximadamente 50°C a aproximadamente 55°C; la velocidad de pulverizacion de la disolucion fue de aproximadamente 4 gramos por minuto y el caudal de aire de procesamiento fue de aproximadamente 70 cfm (33,04 L/s).

5. La disolucion de Opadry fue aplicada como recubrimiento sobre los nucleos del Ejemplo 1, obteniendose una ganancia de peso de aproximadamente 6%.

Ejemplo de referencia 3

Preparacion de la formulacion de nucleos recubiertos activos

Los nucleos recubiertos con barrera del Ejemplo 2 fueron recubiertos de acuerdo a la Tabla 3:

TABLA 3

Ingrediente: mg / nucleo recubierto con barrera 20 nucleos recubiertos con barrera / unidad Cantidad real usada (g)

Nucleos recubiertos con barrera del Ejemplo 2: 4,24 88,4 442

HCl de Naltrexona: 0,25 5 25

Opadry: 0,318 6,36 31,8

Agua DI*: n/a* n/a* n/a*

Total: 4,988 99,76 498,8

1. Se anadio agua DI a un mezclador y se creo un vortice.

2. Se anadio HCl de Naltrexona al agua DI y se mezclo hasta obtener una dispersion completa.

3. Se anadio el Opadry a la disolucion de HCl de Naltrexona y se mezclo durante aproximadamente 1 hora.

4. Se uso el procesador en Lecho Fluidizado Vector VFC-3, con una camara de 4 litros equipada con una Columna Wurster, para disponer formando capas las disoluciones sobre el sustrato sub-cubierto.

5. Los parametros de procesado fueron los siguientes: el punto de consigna para la temperatura de producto fue de aproximadamente 47°C; la temperatura del producto fue de aproximadamente 45°C a aproximadamente 50°C; la temperatura de los gases de salida fue de aproximadamente 50°C a aproximadamente 55°C; la velocidad de pulverizacion de la disolucion fue de aproximadamente 4 gramos por minuto y el caudal de aire de procesamiento fue de aproximadamente 80 cfm (37,76 L/s).

5

10

15

20

25

6. La disolucion de Opadry/Naltrexona fue aplicada como recubrimiento sobre los nucleos recubiertos con barrera del Ejemplo 2, obteniendose una ganancia de peso de aproximadamente 12,9%.

Ejemplo de referencia 4

Preparacion de la formulacion de nucleos recubiertos sellados

Los nucleos recubiertos con agente activo del Ejemplo 3 fueron recubiertos de acuerdo a la Tabla 4:

TABLA 4

Ingrediente: mg / nucleo recubierto activo 20 nucleos recubiertos activos / unidad Cantidad real usada (g)

Nucleos recubiertos activos del Ejemplo 3: 5,066 101,32 450

Opadry: 0,304 6,08 27,0

Agua DI*: n/a* n/a* n/a*

Total: 5,370 107,4 477,0

1. Se anadio agua DI a un mezclador y se creo un vortice.

2. Se anadio el Opadry a la disolucion de agua DI y se mezclo durante aproximadamente 1 hora.

3. Se uso el procesador en Lecho Fluidizado Vector VFC-3, con una camara de 4 litros equipada con una Columna Wurster, para disponer formando capas las disoluciones sobre el sustrato sub-cubierto.

4. Los parametros de procesado fueron los siguientes: el punto de consigna para la temperatura de producto fue de aproximadamente 47°C; la temperatura del producto fue de aproximadamente 48°C; la temperatura de los gases de salida fue de aproximadamente 45°C a aproximadamente 55°C; la velocidad de pulverizacion de la disolucion fue de aproximadamente 4 gramos por minuto y el caudal de aire de procesamiento fue de aproximadamente 70 cfm (33,04 L/s).

5. La disolucion de Opadry fue aplicada como recubrimiento sobre los nucleos recubiertos activos del Ejemplo 3, obteniendose una ganancia de peso de 6,0%.

Ejemplo de referencia 5

Disolucion de la formulacion de nucleos recubiertos activos (Cantidad total)

Se prepararon formulaciones de comprimido multiple de HCl de naltrexona de 5 mg segun la presente invencion. Las formulaciones fueron evaluadas en SGF para determinar la cantidad en mg liberada a tiempos espedficos.

La Formulacion A se encapsulo con un relleno de lactosa.

La Formulacion B se encapsulo sin relleno.

La Formulacion C se anadio directamente al medio de disolucion sin una capsula.

La Formulacion D se encapsulo con un relleno de polietilen glicol.

Los resultados se presentan a continuacion en la Tabla 5:

TABLA 5

: Peso Muestra (mg) (incluida la capsula) Recipiente 15,0 min 30,0 min 45,0 min 60,0 min 120,0 min 720,0 min

Formulacion A -1: 259,77 A 4,217 4,433 4,499 4,573 4,689 4,563

Formulacion A -1: 222,45 A 4,316 4,523 4,628 4,717 4,874 4,937

Formulacion A -1: 276,20 A 4,425 4,666 4,768 4,834 4,976 5,070

Media (n = 3): 4,32 4,54 4,63 4,71 4,85 4,86

Formulacion B -1: 156,85 A 3,756 4,080 4,260 4,403 4,737 4,943

Formulacion B -1: 160,37 A 3,593 4,059 4,272 4,475 4,836 5,055

Formulacion B -1: 158,99 A 3,666 4,166 4,451 4,689 5,042 5,110

Media (n = 3): 3,67 4,10 4,33 4,52 4,87 5,04

Formulacion C -1: 188,56 B 4,307 4,507 4,609 4,728 4,916 4,980

Formulacion C -1: 186,30 B 4,376 4,542 4,626 4,708 4,870 4,913

Formulacion C -1: 187,31 B 4,349 4,529 4,594 4,699 4,879 4,921

Media: 4,34 4,53 4,61 4,71 4,89 4,94

Formulacion D -1: 402,02 B 4,021 4,478 4,628 4,733 4,885 4,907

Formulacion D -1: 467,58 B 4,164 4,472 4,602 * * 4,782

Formulacion D -1: 425,72 B 4,374 4,669 4,824 4,879 4,974 4,993

Media (n = 3): 4,19 4,54 4,68 4,81 4,93 4,89

* Estas muestras no se agruparon para estos tiempos para el recipiente n°5 del Bano B

Ejemplo de referencia 6

Disolucion de la formulacion de nucleos recubiertos activos (% liberado)

Se evaluaron las formulaciones A-D en SGF para determinar la cantidad total de HCl de naltrexona liberada con el 5 tiempo. Los resultados se presentan en la Figura 1 y en la Tabla 6 incluida a continuacion:

TABLA 6

Tipo de relleno: 0 15 30 45 60 120

Formulacion A: 0 89 93 95 97 100

Formulacion B: 0 73 81 86 90 97

Formulacion C: 0 88 92 93 95 99

Formulacion D: 0 86 93 96 98 101

Ejemplo de referencia 7

Viabilidad de manejo con jeringa de la formulacion de nucleos recubiertos activos

10 A. Materiales

Vial de centelleo (agitacion manual durante 1~20 minutos)

1 jeringa de insulina de 1 cm3 con aguja de medida 28 A

B. Se coloco un nucleo recubierto activo del Ejemplo 3 en 1 mL de agua. Se evaluo la viabilidad de manejo con jeringa a los tiempos especificados. Los resultados se presentan en la Tabla 7A incluida a continuacion:

15 TABLA 7A

Tiempo: Viabilidad de manejo con jeringa

1 ~ 5 minutos: de captacion lenta

10 minutos: ligeramente viscoso, aun captable con jeringa

20 minutos: mas viscoso, aun captable con jeringa

C. Se colocaron 20 nucleos recubiertos activos del Ejemplo 3 en 5 mL de agua. Se evaluo la viabilidad de manejo con jeringa a los tiempos especificados. Los resultados se presentan en la Tabla 7B incluida a continuacion:

TABLA 7B

Tiempo: Viabilidad de manejo con jeringa

1 minuto: de captacion lenta

3 minutos: lo mismo que a 1 minutos

5 minutos: espumoso, diffcil de captar con la jeringa

10 minutos: muy diffcil de captar

Ejemplo de referencia 8

Viabilidad de manejo con jeringa de las formulaciones de nucleos recubiertos activos multiples

Multiples formulaciones de comprimidos preparadas segun la presente invencion fueron machacadas, diluidas en 2 5 mL de agua y calentadas. Las variaciones fueron como se indica a continuacion:

La Formulacion 8A consistio en 1 dosis (20 comprimidos) machacada entre dos cucharas soperas, se diluyo con 2 mL de agua y se calento durante 2 minutos (agitando con una aguja) con un mechero de butano.

La Formulacion 8B consistio en una dosis doble (40 comprimidos) machacada con un mortero y una mano, se transfirio a una cuchara y se calento durante 2 minutos (agitando con una aguja) con un mechero de butano.

10 La Formulacion 8C consistio en una dosis doble machacada con un mortero y una mano, se transfirio a una cuchara y se calento en seco durante 2 minutos. A continuacion se anadieron 2 mL de agua y la mezcla se agito con una aguja.

Las Formulaciones 8D a 8H se realizaron todas usando 40 comprimidos colocados en viales de centelleo de 20 mL. Se anadieron 2 mL de agua a cada uno y despues fueron agitados todos durante 1, 3, 5, 12 y 15 minutos.

15 La Formulacion 8D se agito a mano. Las Formulaciones 8E a 8G se mezclaron en un vortice. La Formulacion 8H se coloco en un agitador de accion de muneca. El ffquido se elimino usando una jeringa de insulina de 1 mL y despues se llevo a un matraz aforado de 25 mL y se relleno con SGF.

Los resultados se presentan a continuacion en la Tabla 8:

TABLA 8

Formulacion: Volumen retirado en mL Resultado del ensayo en mg de farmaco % del teorico Apariencia y observaciones

8A: 0,8 1,7 34,2 Diffcil de machacar usando 2 cucharas. Se necesitaron 2 minutos para la captacion

8B: 0,15 0,6 6,4 Color purpura, mucho mas viscoso. Pegote completo tras 3 minutos. Imposible de ser captado de forma eficaz

8C: 0,7 2,6 25,8 Suelto, pero no facilmente captado con jeringa. Se uso algodon despues de unos minutos. Se necesitaron 6 minutos para la captacion

8D: 2 8,3 82,8 El ffquido era rosa grisaceo, captacion facil

8E: 1,5 7,3 72,7 El ffquido era rosa grisaceo, algunos problemas con comprimidos captados por la aguja

8F: 1,35 6,5 65,3 El ffquido era rosa grisaceo, mas diffcil de evitar comprimidos en la punta de aguja

8G: 1,2 5,2 52,3 El ffquido era rosa grisaceo, los comprimidos bloquearon la jeringa, fueron retirados del ffquido en la parte superior del vial. Dificultad en la captacion

8H: 1,4 5,8 58,4 El ffquido era rosa grisaceo. Similar a 8G

Ejemplo de referencia 9

Preparacion de formulacion de liberacion controlada (Profetico)

Los nucleos recubiertos activos del Ejemplo 3 se recubren con un recubrimiento de liberacion controlada como se indica a continuacion:

5

10

15

20

1. Una dispersion acuosa de un copoKmero neutro basado en etil acrilato y metil metacrilato (Eudragit NE 40 D) se utiliza para recubrir un sustrato con un Procesador de Lecho Fluidizado Vector VFC-3, con una camara de 4 litros, equipado con una columna Wurster.

2. Los parametros de procesado son los siguientes: el punto de consigna de la temperatura del producto se fija en temperatura ambiente; la temperatura del producto es temperatura ambiente; la temperatura de los gases de salida es de aproximadamente 45°C a aproximadamente 55°C; la velocidad de pulverizacion es de aproximadamente 4 gramos por minuto y el caudal de aire del proceso es de aproximadamente 70 cfm (33,04 L/s).

3. La dispersion de Eudragit NE 40 D se utiliza para recubrir los nucleos recubiertos activos del Ejemplo 3, hasta obtener una ganancia de peso del 20%.

Ejemplo de referencia 10

Preparacion de formulacion de Nberacion controlada (Profetico)

1. Una dispersion acuosa de una etil celulosa (Surelease) se utiliza para recubrir un sustrato con un Procesador de Lecho Fluidizado Vector VFC-3, con una camara de 4 litros, equipado con una columna Wurster.

Claims

5

10

15

20

25

30

35

EFE2755623821

REIVINDICACIONES

1. Una forma de dosificacion oral que comprende de 2 a 75 partfculas, cada partfcula consistiendo en:

(i) un nucleo que comprende un agente gelificante en la forma de un comprimido;

(ii) una capa activa que comprende un farmaco susceptible de abuso que rodea al nucleo; y

(iii) opcionalmente un recubrimiento externo que recubre directamente el nucleo comprimido recubierto final;

en donde la forma de dosificacion libera al menos un 85% del farmaco en los primeros 45 minutos, segun se determina mediante disolucion in vitro en un Aparato USP 1 (de cesta) a 100 rpm en 900 mL de fluido gastrico simulado (SGF) sin enzimas a 37°C; y

donde la viscosidad de la forma de dosificacion mezclada con entre 0,5 y 10 mL de un lfquido acuoso es de al menos 10 mPas (10 cP).
2. La forma de dosificacion de la reivindicacion 1, en donde la proporcion de agente gelificante a farmaco es de 5:1 a 1:5.
3. La forma de dosificacion oral de cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en donde el agente gelificante se selecciona del grupo que consiste en azucares, alcoholes derivados de azucares, derivados de celulosa, gomas, polfmeros, y mezclas de los mismos.
4. La forma de dosificacion oral de cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde el agente gelificante se selecciona del grupo que consiste en oxido de polietileno, hidroxipropil celulosa, hidroxietil celulosa, hidroxipropilmetil celulosa, y mezclas de los mismos.
5. La forma de dosificacion oral de cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde el agente gelificante es oxido de polietileno.
6. La forma de dosificacion de cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde las entre 2 y 75 partfculas comprenden una cantidad terapeuticamente efectiva del farmaco.
7. La forma de dosificacion de cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde el farmaco se selecciona del grupo que consiste en un agonista opioide, un tranquilizante, un depresor del SNC, un estimulante del SNC, un sedante hipnotico, y mezclas de los mismos.
8. La forma de dosificacion de cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde el farmaco es un agonista opioide.
9. La forma de dosificacion de la reivindicacion 8, donde el agonista opioide se selecciona del grupo que consiste en codema, morfina, oxicodona, oximorfona, hidrocodona, hidromorfona, las sales farmaceuticamente aceptables de las mismas, y mezclas de las mismas.
10. La forma de dosificacion de la reivindicacion 9, en donde el agonista opioide es oxicodona o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma.
11. La forma de dosificacion de cualquiera de las reivindicaciones 1-10, que comprende entre 10 y 50 partfculas.
12. La forma de dosificacion de cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en donde las partfculas estan contenidas dentro de una capsula farmaceuticamente aceptable.
13. La forma de dosificacion de cualquiera de las reivindicaciones 1-12, que comprende ademas un diluyente contenido dentro de una capsula farmaceuticamente aceptable.
14. La forma de dosificacion de la reivindicacion 13, en donde el diluyente es un sacarido.