ES2567066T3

ES2567066T3 - Derivados de piridina disustituida farmacéuticamente activos

Info

Publication number: ES2567066T3
Application number: ES12706263.6T
Authority: ES
Inventors: Gerd Rühter; Peter Nussbaumer; Axel Choidas; Carsten Schultz-Fademrecht; Bert Klebl; Jan Eickhoff
Original assignee: Bayer Intellectual Property GmbH; Lead Discovery Center GmbH
Current assignee: Bayer Intellectual Property GmbH; Lead Discovery Center GmbH
Priority date: 2011-03-02
Filing date: 2012-03-01
Publication date: 2016-04-19
Anticipated expiration: 2032-03-01
Also published as: US20140296304A1; US9242937B2; CN103562184A; HK1193813A1; JP5947818B2; EP2681193A1; JP2014506908A; WO2012117059A1; CN103562184B; CA2826459A1; EP2681193B1; CA2826459C

Abstract

Los compuestos de fórmula general (I),**Fórmula** donde R1 representa**Fórmula** donde L es un enlace, -CH2-, -CH2CH2-; R3 es -SO2NH2, -SO2NH (CH3), -SO2N (CH3) 2, -NHSO2CH3, -SO2CH3, -SO (NH) CH3; R2 es**Fórmula** donde el grupo -B-Y-R58-R59 es -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, -OCH2CH2CH2CH3, -OCH (CH3) 2, - OPh, -OCH2Ph, -OCH2 (4-piridilo); R57 es -H, -F, o -Cl; x es 0, 1, o 2.

Description

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Derivados de piridina disustituida farmaceuticamente activos Descripcion

La presente invencion se refiere a derivados de piridina disustituida y / o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, estos derivados para uso como agentes farmaceuticamente activos, especialmente para la profilaxis y / o tratamiento de enfermedades de las celulas proliferativas, enfermedades inflamatorias e inmunologicas, enfermedades cardiovasculares y enfermedades infecciosas. Ademas, la presente invencion se dirige hacia la composicion farmaceutica que contiene al menos uno de los derivados de piridinaa disustituidos y / o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos.

Miembros de la familia de quinasa dependiente de ciclina (CDK), que desencadenan el paso a traves del ciclo celular, estan siendo considerados como dianas terapeuticas atractivas, especialmente para el cancer. Miembros de la familia CDK que controlan otros procesos tales como la transcripcion y el procesamiento del ARN han capturado menos atencion hasta ahora, aunque esta emergiendo la evidencia experimental por su participacion en diferentes procesos patologicos. Como un regulador general de la transcripcion, CDK9 es una diana terapeutica para el tratamiento de enfermedades como la inflamacion, la replicacion del virus como el VIH, EBV, y VHC, el cancer y la hipertrofia cardiaca.

CDK9 regula la transcripcion por la fosforilacion de la polimerasa ARN II, as! como factores de regulacion adicionales, permitiendo as! la elongacion productiva de la transcripcion. Ciertos subgrupos de genes, especialmente genes que codifican los ARN o protelnas con una facturacion rapida como genes tempranos inmediatos de la respuesta inflamatoria, genes activados de NF-kappaB (Brasier 2008, Ciclo celular 07:17, 2661-2666, Hargreaves et al. (2009) Celula 138,129-145); y genes antiapoptoticos tales como MCL-1 y miembros de la familia Bcl-2 parecen ser especialmente sensibles a la inhibition CDK9.

Ademas, se ha informado de que el crecimiento hipertrofico de los cardiomiocitos esta relacionado con la activation CDK9. Por otra parte, los virus como el virus de inmunodeficiencia humana reclutan CDK9 activamente a transcripciones de ARN nacientes, facilitando su replicacion. La dependencia de la expresion de genes antiapoptoticos sobre la actividad CDK9 hace que sea una diana terapeutica atractiva para diversas formas de leucemia, como la leucemia linfocltica cronica (CLL), leucemia mielogena aguda (LMA) y leucemia linfoblastica aguda, y tumores solidos como de prostata, pulmon, colon, de mama y el cancer de pancreas. Ademas, los inhibidores de CDK9 han estado activos en modelos de accidente cerebrovasculares (Osuga 2000, PNAS 97 (18): 10254 a 10.259).

Para una revision, vease Wang, 2009 (Tendencias en Ciencias Farmacologicas 29: 6, 302-313), y Kohoutek, 2009 (Division celular de 2009, 4:19).

Antecedentes de la invencion

La presente literatura da a conocer varios intentos de proporcionar compuestos para el uso de la modulation de la actividad de quinasas de protelnas. La invencion de US 2011/028492 A1, presentada el 26 de julio de 2010, por Barsanti et al., proporciona compuestos de bipiridilo y derivados como tal y para su uso como compuestos farmaceuticos en la medicina. Las estructuras descritas comprenden piridilo, pirazinil - y triazinilo-piridinaas:

imagen1

en el que A1 - A3 representan independientemente el uno del otro: N o C-R;

Por otra parte la invencion de WO 2008/079933 A2, presentada el 20 de diciembre de 2007, por NOVARTIS AG, tambien proporciona compuestos de bipiridilo y derivados como tal y para su uso como compuestos farmaceuticos en la medicina. Las estructuras descritas comprenden piridilo, pirazinil - y triazinilo-piridinaas:

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R1

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en el que A1 - A4 representan independientemente el uno del otro: N o C-R;

Debido al hecho de que el enfoque de US 2011/028492 A1 y WO 2008/079933 A2 se dirige a piridilo, pirazinilo piridinaas-piridinaas y triazinilo-piridinaas los dos documentos de la tecnica se refieren a compuestos estructuralmente diferentes que contienen grupos de nitrogeno heteroclclicos que se describe en la presente invencion de modo que los compuestos descritos en el documento US 2011/028492 A1 y WO 2008/079933 A2 no se oponen a la novedad o actividad inventiva de los compuestos descritos en el presente documento.

Es objeto de la presente invencion proporcionar compuestos y / o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos que pueden utilizarse como agentes farmaceuticamente activos, especialmente para la profilaxis y / o tratamiento de enfermedades proliferativas celulares, enfermedades inflamatorias, enfermedades inmunologicas, enfermedades cardiovasculares y enfermedades infecciosas, as! como composiciones que comprenden al menos uno de esos compuestos y / o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos como ingredientes farmaceuticamente activos.

Este objeto se resuelve mediante los compuestos y / o sus sales farmaceuticamente aceptables segun la reclamacion independiente 1, los compuestos de la presente invencion para su uso como agentes farmaceuticamente activos, el uso de los compuestos de la presente invencion para la preparacion de una composicion farmaceutica para la profilaxis y / o tratamiento de enfermedades infecciosas, incluidas las enfermedades oportunistas, enfermedades inmunologicas, enfermedades autoinmunes, enfermedades cardiovasculares, enfermedades de proliferacion celular, la inflamacion, la disfuncion erectil y accidente cerebrovascular de acuerdo con la reclamacion independiente 6, el uso de compuestos de acuerdo con la presente invencion como inhibidores de la quinasa de protelna CDK9.

Otras ventajosas caracterlsticas, aspectos y detalles de la invencion quedaran evidentes de las reclamaciones dependientes, de la descripcion, los ejemplos y los dibujos.

Los nuevos compuestos de piridinaa disustituidos de acuerdo con la presente invencion se definen por la formula general (I)

imagen3

R5 - R12 representan independientemente uno de otro -H, -CH3, -C2H5, -C3H7, -F, -Cl, -Br, -I;

R3 se selecciona de -H, -NO2, -NH2, -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH (CH3) 2, -C4H9, -CH2- CH (CH3) 2, -CH (CH3) -C2H5, -C (CH3) 3, -O-CH3, -O-C2H5, -O-C3H7, -O-CH (CH3) 2, -O-C4H9, -O-CH2-CH (CH3) 2, -O- CH (CH3) -C2H5, -OC (CH3) 3, -CR13R14R21, -CR13R14-CR15R16R21, -O-CR13R14R21, - CR13R14-CR15R16-CR17R18R21, -CR13R14 -CR15R16-CR17R18-CR19R20R21, -O-CR13R14-

CR15R16R21, -O- CR13R14-CR15R16-CR17R18R21, -SO2R22, -CONR23R24, -NR25COR22, -O- CR13R14-

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CR15R16-CR17R18-CR19R20R21, -NR25SO2NR23R24, -NR25SO2R22, - NR25CONR23R24, -SO2NR23R24, -SO (NR26) R22, -NR23R24;

R13 - R21 y R29 - R32 representan independientemente los unos de los otros -H, -CH3, -C2H5, -C3H7, -C4H9, - F, -Cl, -Br, -I;

R26 es -H, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH (CH3) 2, -C4H9, -CH2-CH (CH3) 2, -CH (CH3) -C2H5, -C (CH3) 3, -C5H11 , -CH (CH3) -C3H7, -CH2-CH (CH3) -C2H5, -CH (CH3) -CH (CH3) 2, -C (CH3) 2-C2Hs, -CH2-C (CH3) 3, - CH (C2H5) 2, -C2H4-CH (CH3) 2, -C6H13, -C3H6-CH (CH3) 2, -C2H4-CH (CH3) -C2H5, -CH (CH3) -C4H9, -CH2- CH ( CH3) -C3H7, -CH (CH3) -CH2-CH (CH3) 2, -CH (CH3) -CH (CH3) -C2H5, -CH2-CH (CH3) -CH (CH3) 2, - CH2-C (CH3) 2-C2H5, -C (CH3) 2-C3H7, -C (CH3) 2-CH (CH3) 2, -C2H4-C (CH3) 3, -CH (CH3) -C (CH3) 3, - CR13R14R21, -COR28, -CR13R14-CR15R16R21, -CR13R14-CR15R16-CR17R18-CR19R20-CR29R30R21, - CR13R14-CR15R16-CR17R18R21, -CR13R14-CR15R16-CR17R18-CR19R20R21, -CR13R14-CR15R16-

CR17R18-CR19R20-CR29R30-CR31R32R21 , -COOR28, -R27,

R22, y R28 se seleccionan independientemente entre -R27 ', -CR13R14R21, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CR13R14- CR15R16R21, -CR13R14-CR15R16-CR17R18-CR19R20-CR29R30R21, -CR13R14-CR15R16-CR17R18R21, - CR13R14- CR15R16-CR17R18-CR19R20R21, -CR13R14-CR15R16-CR17R18-CR19R20-CR29R30-

CR31R32R21, -CH2Ph; -CH2Ph El grupo fenilo de los cuales puede estar sustituido adicionalmente por uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -CH3, -C2H5, -C3H7, -F, -Cl, -Br

y -I; ;

R27, R27' y R27' se seleccionan independientemente a partir de

imagen4

estos grupos C3-C10-cicloalquilo pueden ademas estar sustituidos por uno, dos, tres, cuatro, cinco o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -F, -Cl, -Br y -I;

R23, R24, R77 y R78 se seleccionan independientemente de -H, -CH3, -C2H5 -CR13R14R21, -C3H7, - CR13R14-CR15R16R21, -CR13R14-CR15R16-CR17R18-CR19R20-CR29R30R21, -CR13R14-CR15R16-

CR17R18R21, -CR13R14 -CR15R16-CR17R18-CR19R20R21, -CR13R14-CR15R16-CR17R18-CR19R20-

CR29R30-CR31R32R21, -CR13R14-CR15R16-OR33, -CR13R14-CR15R16-NR33R34, -CR13R14-CR15R16- CR17R18-NR33R34, -CR13R14-CR15R16-CR17R18- CR19R20-NR33R34, -CR13R14-CR15R16-CR17R18-O- R33, -CR13R14-CR15R16-CR17R18-CR19R20-CR29R30-NR33R34, Ph, -CH2Ph, grupo fenilo que puede estar sustituido adicionalmente por uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -CH3, -C2H5, -C3H7, -F, -Cl, -Br y -I; -CH2Ph El grupo fenilo de los cuales puede estar sustituido adicionalmente por uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -CH3, - C2H5, -C3H7, -F, -Cl, -Br y -I; o ambos residuos R23 y R24 forman juntos con el atomo de nitrogeno al que estan unidos a, pirrolidina, piperidina, piperazina, azepano, o morfolina azetidina;

R33 y r34 representan independientemente entre si -H, -CH3, -C2H5, -C3H7, -C4H9, -CH2Ph, -COOC (CH3) 3, -COOCH3, -COOCH2CH3, -COOCH2CH2CH3, -COOCH (CH3) 2, - COOCH2Ph, -COCH3; y R25 se selecciona de -H, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH (CH3) 2, -C4H9, -CH2-CH (CH3) 2, -CH (CH3) -C2H5 o -C (CH3) 3 ;

R4 se selecciona de -H, -NO2, -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -CR35R36R37, -CR35R36-CR38R39-CR40R41- CR42R43R37, -O-CR35R36-CR38R39R37, -O-CR35R36-CR38R39-CR40R41R37, -CR35R36-CR38R39-

CR40R41R37, -O-CR35R36-CR38R39-CR40R41-CR42R43R37, -CR35R36-CR38R39R37, -O-CR35R36-

CR38R39-CR40R41-CR42R43-CR44R45R37, -O-CR35R36R37, -O- CR35R36-CR38R39-CR40R41-CR42R43-

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CR44R45-CR46R47R37, -CR35R36-CR38R39-CR40R41-CR42R43-CR44R45R37, -CR35R36-CR38R39-

CR40R41-CR42R43-CR44R45-CR46R47R37, -OCH2Ph, -R27 ", -O-R27",

R35 - R47 y R62 - R74 representan independientemente uno de otro -H, -CR48R49R50, -CR48R49- CR51R52R50, -CR48R49-CR51R52-CR53R54R50, -CR48R49-CR51R52-CR53R54-CR55R56R50, -F, -Cl, -Br, - I ;

R48 - R56 representan independientemente uno de otro -H, -F, -Cl, -Br, -I;

R4 junto con R22 o R23 o R24 o R25 puede formar un grupo -CH2CH2- o -CH2CH2CH2- si R4 esta unido en posicion orto respecto -L-R3;

R2 es

imagen5

R57 se selecciona de -H, -OH, -NO2, -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -NR60R61, -D-R64, -D-NR60R61, OD-R64, -CHO, - CH2OH, -CO-R60 -CH2OR60;

D, D' y D" representan independientemente el uno del otro -CR62R63-, -CR62R63-CR65R66-, -CR62R63- CR65R66-CR67R68-, -CR62R63-CR65R66-CR67R68-CR69R70-,

R60, R61, R75 y R76 representan independientemente entre si -H, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH (CH3) 2, -C4H9, - CH2-CH (CH3) 2, -CH (CH3) -C2H5 , -C (CH3) 3; - (Ciclo-C3H5); x es 0, 1,2 o 3;

B es un enlace, -D'-, -E-;

E y E 'representan independientemente el uno del otro -CR62R63-CR65R66-CR67R68-CR69R70-CR71R72-, - CR62R63-CR65R66-CR67R68-CR69R70-CR71R72-CR73R74-;

Y es un enlace, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -SO2NH-, -NHSO2-, -CO-, -COO-, -OOC-, -CONH-, -NHCO-, - NH-, -N (CH3) -, -NH-CO-NH-, -O-CO-NH-, -NH-CO-O-;

R58 se selecciona de un enlace, -D"-, -E'-;

R59 se selecciona de entre

(i) -H, -OH, -OCH3, -OC3H7 -OC2H57, -O-ciclo-C3H5, -OCH (CH3) 2, -OC (CH3) 3, -OC4H9, -Ph, -OPh, - OCH2- Ph, -OCPh3, -SH, -SCH3, -SC2H5, -SC3H7, -S-ciclo-C3H5, -SCH (CH3) 2, -SC (CH3) 3, -SC4H9, - NO2, -F, -Cl, -Br, -I, -P (O) (OH) 2, -P (O) (OCH3) 2, -P (O) (OC2H5) 2, -P (O) (OCH (CH3) 2) 2, -Si (CH3) 2 (C (CH3) 3), -Si (C2H5) 3, -Si (CH3) 3, -CN, -CHO, -COCH3, -COC2H5, -COC3H7, -CO-ciclo-C3H5, -COCH (CH3) 2, COC (CH3) 3, -COC4H9, -COOH, -COOCH3, -COOC2H5, -COOC3H7, -COOC4H9, -COO-ciclo- C3H5, -COOCH (CH3) 2, -COOC (CH3 ) 3, -OOC- CH3, C2H5-OOC, OOC-C3H7, C4H9-OOC, OOC-ciclo- C3H5, OOC-CH (CH3) 2, OOC-C (CH3) 3, -CONR75R76 , -NHCOCH3, -NHCOC2H5, -NHCOC3H7, -NHCO- ciclo-C3H5, -NHCO-CH (CH3) 2, -NHCOC4H9, -NHCO-C (CH3) 3, -NHCO-OCH3, -NHCO-OC2H5, -NHCO - OC3H7, -NHCO-O-ciclo-C3H5, -NHCO-OC4H9, -NH- CO-OCH (CH3) 2, -NHCO-OC (CH3) 3, -NHCO- OCH2Ph, -NR77R78, -SOCH3, -SOC2H5 , -SOC3H7, -SO-ciclo- C3H5, -SOCH (CH3) 2, -SOC (CH3) 3, - SO2CH3, -SO2C2H5, -SO2C3H7, -SO2-ciclo-C3H5, -SO2CH (CH3) 2, -SO2C4H9, -SO2C (CH3) 3, -SO3H, - SO2NR75R76, -OCF3, -OC2F57 -O-COOCH3, -O-COOC2H5, -O-COOC3H7, -O-COO-ciclo-C3H5, -O- COOC4H9, -O-COOCH (CH3) 2, -O-COOCH2Ph, -O-COOC (CH3) 3, -NH-CO-NH2, -NH- CO-NHCH3, -NH- CO-NHC2H5, -NH-CO-NHC3H7 , -NH-CO-NHC4H9, -NH-CO-NH-ciclo-C3H5, -NH-CO- NH [CH (CH3) 2], - NH-CO-NH [C (CH3) 3], -NH- CO-N (CH3) 2, -NH-CO-N (C2H5) 2, -NH-CO-N (C3H7) 2, -NH-CO- N (C4H9) 2, -NH-CO-N (ciclo- C3H5) 2, -NH-CO-N [CH (CH3) 2] 2, -NH-CO-N [C (CH3) 3] 2, -NH-C (= NH) -NH2, -NH- C ( = NH) -NHCH3, -NH-C (= NH) -NHC2H5, -NH-C (= NH) -NHC3H7, -NH-C (= NH) -NHC4H9, -NH-C (= NH) -NH- ciclo- C3H5, -NH-C (= NH) -NH [CH (CH3) 2], -NH-C (= NH) -NH [C (CH3) 3], -NH-C (= NH) -N (CH3) 2, -NH-C (= NH) -N (C2H5) 2, -NH-C (= NH) -N (C3H7) 2, -NH-C (= NH) -N (ciclo-C3H5) 2, -NH-C (= NH) -N (C4H9) 2, -NH-C (= NH) -N [CH (CH3) 2] 2, -NH-C (= NH) -N [C (CH3 ) 3] 2, -O-CO-NH2, -O-CO-NHCH3, -O- CO-NHC2H5, -O-CO-NHC3H7, -O-CO-NHC4H9, -O- CO-NH-ciclo-C3H5 , -O-CO-NH [CH (CH3) 2], -O-CO- NH [C (CH3) 3], -O-CO-N (CH3) 2, -O-CO-N (C2H5) 2 , -O-CO- N (C3H7) 2, -O-CO-N (C4H9) 2, -O-CO-N (ciclo-C3H5) 2, -O-CO-N [CH (CH3) 2] 2 , -O-CO-N [C (CH3) 3] 2,

(ii) un anillo aromatico o heteroaromatico monoclclico o un biclclico seleccionado de 2-tienilo, 3-tienilo, 2- furanilo, 3-furanilo, 2-oxazolilo, 3-oxazolilo, 4-oxazolilo, 2-tiazolilo, 3-tiazolilo, 4-tiazolilo, 1-pirazolilo, 3- pirazolilo, 4-pirazolilo, 5- pirazolilo, 1-imidazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, 5-imidazolilo, fenilo, 1-naftilo, 2- naftilo, 2-piridilo, 3- piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, 2-pirazinilo, 3-piridazinilo, 4- piridazinilo, 1,3,5-tri azin-2-ilo,

Claims

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Reivindicaciones

1. Los compuestos de formula general (I),

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H

Formula (I)

donde

R1 representa

imagen3

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R3

donde

L es un enlace, -CH2-, -CH2CH2-;

R3 es -SO2NH2, -SO2NH (CH3), -SO2N (CH3) 2, -NHSO2CH3, -SO2CH3, -SO (NH) CH3; R2 es

imagen5

donde el grupo -B-Y-R58-R59 es -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, -OCH2CH2CH2CH3, -OCH (CH3) 2, - OPh, -OCH2Ph, -OCH2 (4-piridilo);

R57 es -H, -F, o -Cl; x es 0, 1, o 2.
2. Compuesto segun la reclamacion 1, donde el compuesto se selecciona del grupo de compuestos que comprende:

3 - [(4- (2-metoxifenil) piridina-2-il) amino] bencenosulfonamida, 4- (2-metoxifenil) -N- (3- (metilsulfonil) fenil) piridina-2-amina, [3 - (( 4- (4-fluoro-2-metoxifenil) piridina-2-il) amino) fenil] metanosulfonamida, [3 - ((4- (2- metoxifenil) piridina-2-il) amino) fenil] metanosulfonamida, 2- [ 3 - ((4- (2-metoxifenil) piridina-2-il) amino) fenil] etanosulfonamida, 1- [3 - ((4- (4-fluoro-2-metoxifenil) piridina-2-il) amino) fenil ] -N, N-dimetil- metanosulfonamida, y N- [3 - ((4- (4-fluoro-2-metoxifenil) piridina-2-il) amino) fenil] metano-sulfonamida.
3. Compuesto segun la reclamacion 1 o 2 para uso como agente farmaceuticamente activo.

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4. Compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reclamaciones 1 a 3 para uso en la profilaxis y / o tratamiento de enfermedades infecciosas, incluidas las enfermedades oportunistas, enfermedades inmunologicas, enfermedades autoinmunes, enfermedades cardiovasculares, enfermedades de proliferation celular, la inflamacion, la disfuncion erectil celular y accidente cerebrovascular.
5. Compuesto para uso segun la reclamation 4, en la que la enfermedad proliferativa se selecciona del grupo que comprende o que consiste en:

adenocarcinoma, melanoma coroideo, leucemia aguda, neurinoma acustico, el carcinoma ampular, carcinoma anal, astrocitoma, carcinoma de celulas basales, cancer de pancreas, tumores desmoides, cancer de vejiga, carcinoma bronquial, cancer de mama, linfoma de Burkitt, cancer corpus, de copa slndrome (carcinoma de origen primario desconocido), cancer colorrectal, cancer de intestino delgado, los pequenos tumores intestinales, cancer de ovario, carcinoma endometrial, ependimoma, tipos de cancer epitelial, tumores de Ewing, tumores gastrointestinales, cancer gastrico, cancer de veslcula biliar, carcinomas de veslcula biliar, utero el cancer, el cancer de cuello de utero, el cuello uterino, los glioblastomas, tumores ginecologicos, oldo, tumores en la nariz y de la garganta, neoplasias hematologicas, leucemia de celulas peludas, cancer de la uretra, cancer de piel, cancer de testlculo piel, tumores cerebrales (gliomas), metastasis cerebrales, cancer testicular, tumor de hipofisis, carcinoides, sarcoma de Kaposi, cancer de laringe, tumores de celulas germinales, cancer de huesos, cancer colorrectal, tumores de cabeza y cuello (tumores del oldo, la nariz y la zona de la garganta), carcinoma de colon, craneofaringioma, el cancer oral (cancer en el area de la boca y en labios), cancer del sistema nervioso central, cancer de hlgado, metastasis de hlgado, leucemia, tumor del parpado, cancer de pulmon, cancer de ganglios linfaticos (linfomas de Hodgkin / de no Hodgkin), linfomas, cancer de estomago, melanoma maligno, neoplasia maligna, tumores malignos gastrointestinales vlas, carcinoma de mama, cancer de recto, loblastomas medul-, melanoma, meningiomas, enfermedad de Hodgkin, micosis fungoide, cancer nasal, neurinoma, neuroblastoma, cancer de rinon, carcinomas de celulas renales, linfomas no Hodgkin, oligodendroglioma, carcinoma de esofago, carcinomas osteollticas y carcinomas osteoplastico, osteosarcomas, carcinoma ovarica, carcinoma de pancreas, cancer de pene, plasmocitoma, cancer de prostata, cancer de faringe, carcinoma rectal, retinoblastoma, cancer vaginal, carcinoma de tiroides, enfermedad Schneeberger, cancer de esofago, spinalioms, linfoma de celulas T (micosis fungoide) , timoma, carcinoma de trompa, tumores oculares, cancer de la uretra, los tumores urologicos, noma urotelial carcinogena, cancer de vulva, el aspecto de verrugas, tumores de partes blandas, sarcoma de tejidos blandos, tumor de Wilms, carcinoma de cuello uterino, cancer de lengua, carcinoma ductal invasivo, carcinoma lobular invasivo , el carcinoma ductal in situ, carcinoma lobular in situ, carcinoma de pulmon de celulas pequenas, carcinoma de pulmon no microcltico, adenoma bronquial, blastoma pleuropulmonar, mesotelioma, glioma del tronco cerebral, el glioma hipotalamico, astrocitoma cerebeloso y cerebral astrocyto- ma, tumores neuroectodermicos, tumores pineales, sarcoma del utero, cancer de las glandulas salivales, las glandulas anales adenocarcinomas, tumores de mastocitos, tumores de la pelvis, tumores de ureter, canceres hereditarios papilares renales, canceres renales papilares esporadicos, el melanoma intraocular, carcinoma hepatocelular (carcinomas de celulas hepaticas con o sin variante fibrolamelar), colangiocarcinoma (carcinoma de conducto biliar intrahepatico), colangitis ocarcinoma hepatocelular mixto, carcinoma de celulas escamosas, melanoma maligno, cancer de piel de celulas de Merkel, cancer de piel de linfoma no melanoma, cancer de hipofaringe, cancer de la nasofaringe, cancer de orofaringe, cancer de la cavidad oral, cancer de celulas escamosas, melanoma oral, rlinfoma elacionada con el SIDA, linfoma cutaneo de celulas T, linfoma del sistema nervioso central, histiocitoma fibroso maligno, linfosarcoma, rabdomiosarcoma, histiocitosis maligna, fibrosarcoma, hemangiosarcoma, hemangiopericitoma, leiomiosarcoma., carcinoma mamario canino y felino carcinoma mamario.
6. Composition farmaceutica que comprende al menos un compuesto segun la reclamacion 1 o 2 como ingrediente activo, junto con al menos un vehlculo farmaceuticamente aceptable, excipiente y / o diluyente. 7
7. Composicion farmaceutica segun la reclamacion 6 que comprende ademas uno o mas agentes anti-tumorales.