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ES2565193T3 - Compuesto de pirazol - Google Patents

Compuesto de pirazol Download PDF

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ES2565193T3
ES2565193T3 ES11806858.4T ES11806858T ES2565193T3 ES 2565193 T3 ES2565193 T3 ES 2565193T3 ES 11806858 T ES11806858 T ES 11806858T ES 2565193 T3 ES2565193 T3 ES 2565193T3
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ES
Spain
Prior art keywords
group
compound
optionally substituted
pyrazol
methylmethanamine
Prior art date
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Active
Application number
ES11806858.4T
Other languages
English (en)
Inventor
Izumi Sasaki
Tomohiro Toyoda
Hidefumi Yoshinaga
Itaru Natsutani
Yoko Takahashi
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sumitomo Pharma Co Ltd
Original Assignee
Sumitomo Dainippon Pharma Co Ltd
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Filing date
Publication date
Application filed by Sumitomo Dainippon Pharma Co Ltd filed Critical Sumitomo Dainippon Pharma Co Ltd
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Abstract

Un compuesto de Fórmula (1):**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo donde R1 y R2 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6 y un grupo cicloalquilo C3-8, R3 y R4 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en un átomo de hidrógeno y un grupo alquilo C1-6, R5 es un grupo alquilo C4-7 opcionalmente sustituido o - (CR8R9)r-E, R6, R7, R8 y R9 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor y un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, A es un grupo arilo C6-10 opcionalmente sustituido o un grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, r es 1, 2, 3 o 4, E es un grupo cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquenilo C4-8 opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un átomo de oxígeno y un átomo de azufre como un átomo constituyente del anillo, un grupo arilo C6-10 opcionalmente sustituido o un grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, L es un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o -NR10-, n es 1, 2 o 3, R10 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6 o un grupo cicloalquilo C3-8, y X es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con un átomo de flúor o un átomo de halógeno, donde el uno o más sustituyentes del "grupo arilo C6-10 opcionalmente sustituido" y "grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido" anteriormente mencionados se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con un átomo de flúor, un grupo alquiloxi C1-6 opcionalmente sustituido con un átomo de flúor, un grupo hidroxi, un grupo alquiltio C1-6, un grupo ariloxi C6-10, un grupo ariltio C6-10, un grupo ciano, -CO2R11, -SO2R11, -NR10SO2R11, -OSO2R11, -COR12, -SO2NR12R13,-CONR12R13, -NR12R13, -NR10CONR12R13, -NR10COR12, -CR12>=N(OR11)-, un grupo oxima, un grupo cicloalquilo C3-8, un grupo arilo C6-10 y un grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros (donde R10 es el mismo que se ha definido anteriormente, R11 es un grupo alquilo C1-6, un grupo cicloalquilo C3-8, un grupo arilo o un grupo heteroarilo, y R12 y R13 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6, un grupo cicloalquilo C3-8, un grupo arilo y un grupo heteroarilo; y los grupos arilo, heteroarilo, ariloxi y ariltio en R11, R12 y R13 pueden cada uno sustituirse adicionalmente con un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-6, un grupo hidroxi o un grupo alquiloxi C1-6), el uno o más sustituyentes del "grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido" y del "grupo alquilo C4-7 opcionalmente sustituido" anteriormente mencionados se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en un átomo de flúor, un grupo hidroxi y un grupo alquiloxi C1-6 opcionalmente sustituido con un átomo de flúor, y el uno o más sustituyentes del "grupo cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido", del "grupo cicloalquenilo C4-8 opcionalmente sustituido" y del "grupo heterocíclico saturado de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido" se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en un átomo de flúor, un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con un átomo de flúor, un grupo hidroxi y un grupo alquiloxi C1-6 opcionalmente sustituido con un átomo de flúor.

Description

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DESCRIPCION
Compuesto de pirazol Campo técnico
La presente invención se relaciona con un medicamento que comprende un novedoso derivado del pirazol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como agente activo. En detalle, La presente invención se relaciona con un medicamento para tratar la depresión, la ansiedad y similar o para prevenir una recaída de las mismas, el cual tiene acción antagonista de 5-HT2c, en particular, acción agonista inversa de 5- HT2C, y acción inhibitoria de la recaptación de serotonina.
Técnica antecedente
La depresión es una enfermedad crónica que puede afectar a personas de todas las edades. Entre los diversos antidepresivos de uso actual, el de más éxito es un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (de aquí en adelante, abreviado de forma opcional como "ISRS") Los ISRS tienen una acción inhibitoria de la recaptación de la serotonina más elevada que la acción inhibitoria de la recaptación de dopamina o noradrenalina. Los ISRS incluyen, por ejemplo, 3' fluvoxamina, citalopram, sertralina y paroxetina, los cuales juegan el papel principal en el tratamiento farmacológico para la depresión.
Dichos ISRS tienen menores efectos secundarios, en comparación con un antidepresivo tricíclico (de aquí en adelante, abreviado de forma opcional como "ACT"), que se conoce como antidepresivo convencional, y, por tanto, los ISRS se usan ampliamente como antidepresivos altamente seguros. Por otra parte, también se indican algunos problemas de los ISRS, Los problemas incluyen, por ejemplo, que lleva un largo plazo de 3 a 8 semanas ejercer una acción antidepresiva suficiente; síntomas gastrointestinales como náuseas, vómitos, y diarrea, y el llamado síndrome de activación, tal como el inicio o exacerbación del síntoma de ansiedad e inquietud aparecen como efectos secundarios, en particular, poco después de que se administra un ISRS; y el índice de remisión del tratamiento con un ISRS solo es de alrededor de 1/3, lo cual no es suficiente para el efecto terapéutico. Concretamente, los ISRS muestran un comienzo lento e insuficiente de la acción antidepresiva, pero lo efectos secundarios aparecen rápidamente. Por tanto, poco después de administrar un ISRS, el cumplimiento con el mismo suele verse afectado de forma adversa. Además, los ISRS tienen un problema al aumentar el riesgo de suicidio poco después de la administración, ya que el comienzo de la acción antidepresiva es lento y entonces el paciente recupera su iniciativa antes de que el paciente experimente una mejoría suficiente de su síntoma depresivo. Por consiguiente, se ha deseado desarrollar un nuevo antidepresivo para el cual la acción antidepresiva es rápida y la acción antidepresiva es potente.
Se conoce que un ligando de serotonina 2C (de aquí en adelante, abreviado de forma opcional como "5-HT2c"), puede afectar a la liberación de serotonina y dopamina en una corteza cerebral de rata (p. ej., Neuropsychopharmacology, (2004), 29, 1782-1789 (5-HT), Synapse, (2000), 36, 205-221 (DA)). Se piensa que el mecanismo de control de la liberación de una monoamina tal como serotonina y dopamina por el receptor 5-HT2C es como se menciona más adelante. La neurona serotoninérgica y la neurona dopaminérgica están controladas de forma supresora por la neurona gabaminérgica (de GABA gamma-aminobutyric acid, ácido gamma-aminobutírico) en el núcleo dorsal del rafe y el área tegmentaria ventral que son el origen de cada núcleo, respectivamente. Existen receptores 5-HT2c en la neurona gabaminérgica. Cuando los receptores se estimulan, se promueve la liberación de GABA para inhibir a la neurona serotoninérgica y a la neurona dopaminérgica. Concretamente, se piensa que cuando se inhiben los receptores 5-HT2c se suprime la liberación de GABA en el núcleo de origen para promover la liberación de una monoamina tal como serotonina y dopamina en las cortezas o los hipocampos prefrontales, que son dianas de proyección de cada neurona. Además, se ha publicado que los compuestos que tienen la acción agonista inversa para el receptor 5-HT2c presentan una acción promotora de liberación de monoamina más potente que los compuestos que tienen únicamente la acción inhibitoria del mismo (p.ej., The Journal of Neuroscience, (2004), 24, 3235-3241).
Se ha publicado que una combinación de un ISRS y un antagonista/agonista inverso de 5-HT2c puede incrementar de forma precoz el nivel de serotonina en las cortezas prefrontales de rata en comparación con el caso de un ISRS solo (por ejemplo, Neuropsychopharmacology, (2004), 29, 1782-1789). Por consiguiente, se espera que un compuesto que tenga tanto acción inhibitoria de la recaptación de serotonina como acción antagonista/agonista inversa de 5-HT2c presente la acción antidepresiva en un paciente que sufre de depresión en un estadio precoz.
Por otra parte, como experimento para incrementar la acción antidepresiva, se ha publicado que una terapia de combinación de un ISRS y un fármaco estabilizador del ánimo tal como carbonato de litio y triyodotirosina, así como una terapia de combinación de un antidepresivo convencional que tiene la acción inhibitoria de recaptación de serotonina tal como un ACT y un ISRS, y un agonista de dopamina tal como bromocriptina, son eficaces para un paciente que sufre depresión, el cual es resistente a la monoterapia con un ISRS (p.ej., Biol psychiatry (1996), 40, 152). Por consiguiente, se espera que la activación tanto de la neurona serotoninérgica como de la neurona dopaminérgica presente una potente acción antidepresiva para un paciente que sufre de una amplia gama de depresión.
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En la práctica clínica, un ISRS es útil como fármaco ansiolítico, pero se necesitan varias semanas para el comienzo de su efecto terapéutico, como es el caso de la terapia de la depresión, lo cual es un problema. Además, se ha publicado que un antagonista o agonista inverso de 5-HT2c también presenta la acción ansiolítica en una variedad de modelos animales de ansiedad (p. ej., British Journal of Pharmacology, (1996), 117, 427-434, European Journal of Pharmacology, (2006) 553, 171-184). Por consiguiente, se espera que un compuesto que tiene tanto acción inhibitoria de la recaptación de serotonina como acción antagonista/agonista inversa de 5-HT2c presente una potente acción ansiolítica.
Se sabe que, entre los pacientes que sufren depresión, el índice de pacientes que sufren depresión que va acompañada con síntoma de ansiedad es alto, y, además, el síntoma de depresión acompañada con síntoma de ansiedad tiene tendencia a prolongarse, por tanto, los pacientes que sufren depresión que se acompañan de síntoma de ansiedad tienen tendencia a ser resistentes a la terapia con un ISRS (p. ej., Psychological Medicine, (2004), 34, 1299-1308). Por consiguiente, se piensa que un antidepresivo que tenga una potente acción ansiolítica será muy útil en la terapia de la depresión.
Desde el punto de vista mencionado anteriormente, se espera que un compuesto que tenga tanto la acción inhibitoria de la recaptación de serotonina como la acción antagonista de 5-HT2c, en particular, la acción agonista inversa de 5-HT2c puede activar tanto la neurona serotoninérgica como la neurona dopaminérgica mediante el incremento de la cantidad de serotonina liberada por la acción inhibitoria de la recaptación de serotonina y el incremento indirecto de la cantidad de dopamina liberada por la acción antagonista de 5-HT2c- Por consiguiente, se espera que dicho compuesto sea un nuevo antidepresivo útil para un paciente que sufre de una amplia gama de depresión, que presente un rápido comienzo de su acción y tenga una acción antidepresiva y ansiolítica potente. Se ha deseado desarrollar un nuevo medicamento que comprende dicho nuevo compuesto. Por ejemplo, el documento US 2007/0105843 A divulga una combinación de un medicamento que tiene la acción inhibitoria de recaptación de serotonina y un medicamento que tiene la acción antagonista de 5-HT2c y usa un compuesto que tiene tanto la acción inhibitoria de recaptación de serotonina como la acción antagonista de 5-HT2c como fármaco antidepresivo o ansiolítico, pero no divulga específicamente ningún compuesto que tenga tanto la acción inhibitoria de la recaptación de serotonina como la acción antagonista de 5-HT2c, en particular, la acción agonista inversa de 5- HT2C,
Por ejemplo, Las referencias de patente 1 a 5 mencionadas anteriormente publican un compuesto en el que el grupo aminometilo está ligado e la posición 3 del anillo de pirazol.
La Referencia de Patente 1 divulga, por ejemplo, un derivado de 3-aminometilpirazol de la siguiente fórmula P-1. Sin embargo, la estructura del mismo difiere de la del presente compuesto en que el compuesto de la Referencia de Patente 1 tiene un grupo isopropilo y un grupo fenoxi sustituido como un sustituyente en la posición 1 y 5 del anillo de pirazol, respectivamente. Además, la Referencia de Patente 1 se refiere a un inhibidor de la transcriptasa inversa del VIH, pero no divulga ni sugiere la acción de recaptación de la serotonina, la acción antagonista de 5-HT2c o la acción antagonista Inversa de la 5-HT2c-
La Referencia de Patente 2 divulga, por ejemplo, un derivado de 3-aminometilpirazol de la siguiente fórmula P-2. Sin embargo, la estructura del mismo difiere de la del presente compuesto en que el compuesto de la Referencia de Patente 2 tienen un grupo isopropilo, un grupo plrldilmetilo y un grupo feniltio sustituido como un sustituyente en la posición 1, 4 y 5 del anillo de pirazol, respectivamente. Además, la Referencia de Patente 2 se refiere a un inhibidor de la transcriptasa inversa del VIH, pero no divulga ni sugiere la acción de recaptación de la serotonina, la acción antagonista de 5-HT2C o la acción antagonista inversa de la 5-HT2C.
Cl
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P-1
Cl
Cl
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N
P-2
NH2
La Referencia de Patente 3 divulga, por ejemplo, un derivado de 3-aminometilpirazol de la siguiente fórmula P-3. Sin embargo, la estructura del mismo difiere de la del presente compuesto en que el compuesto de la Referencia de Patente 3 tiene un grupo ciclopropilo y un grupo fenilo sustituido como un sustituyente en la posición 1 y 5 del anillo de pirazol, respectivamente. Además, la Referencia de Patente 3 se refiere a un inhibidor de nociceptlna, pero no divulga 5 ni sugiere la acción de recaptación de la serotonina, la acción antagonista de 5-HT2c o la acción antagonista Inversa de la 5-HT2C.
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10
15
La Referencia de Patente 4 divulga, por ejemplo, un derivado de 3-aminometilpirazol de la siguiente fórmula P-4. Sin embargo, la estructura del mismo difiere de la del presente compuesto en que el compuesto de la Referencia de Patente 4 tiene un grupo fenilo sustituido como un sustituyente en la posición 5 del anillo de pirazol. Además, la Referencia de Patente 4 divulga el derivado de pirazol como un Intermedio sintético, pero no divulga ni sugiere la acción de recaptación de la serotonina, la acción antagonista de 5-HT2c o la acción antagonista Inversa de la 5-HT2c-
Cl
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P-4
La Referencia de Patente 5 y la Referencia de Patente 6 divulgan, por ejemplo, un derivado de 3-piperazinilmetilpirazol de la siguiente fórmula P-5. Sin embargo, la estructura del mismo difiere de la del presente compuesto en que el 20 compuesto de las Referencias de Patente 5 y 6 tiene un grupo blfenllo y un grupo fenilo sustituido como un sustituyente en la posición 1 y 5 del anillo de pirazol, respectivamente. Además, la Referencia de Patente 6 divulga que el derivado de pirazol tiene tanto acción antagonista de 5-HT2C como acción antagonista 5-HT2a, pero no divulga ni sugiere la acción de recaptación de serotonina.
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(Referencia de Patente)
30
[Referencia de Patente 1] documento WO 2004/074257 [Referencia de Patente 2] documento WO 2002/100853 [Referencia de Patente 3] documento WO 2007/037513 [Referencia de Patente 4] documento WO 2009/004171 35 [Referencia de Patente 5] documento WO 2003/031435
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[Referencia de Patente 6] documento WO 2004/089931
Se divulgan pirazoles adicionales con actividad inhibidora 5-HT2c en el documento WO 2003/057673 y en el documento EP 1884513.
Sumario de la invención
Problema técnico
El propósito de la presente invención es proporcionar un nuevo inhibidor de la recaptación de serotonina que tenga acción antagonista de 5-HT2c, en particular, acción agonista inversa de 5-HT2c, el cual sea útil como medicamento para tratar la depresión o la ansiedad (trastorno por ansiedad), o prevenir la recaída de las mismas.
Solución al problema
Los presentes inventores han estudiado extensamente para resolver el problema y después han encontrado que un compuesto que tiene una estructura de pirazol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tiene tanto la acción antagonista de 5-HT2C (en particular, la acción agonista 5HT2C inversa) y serotonina acción inhibidora, que es útil como un medicamento para tratar la depresión o la ansiedad, o prevenir una recaída de la misma. Basándose en los nuevos hallazgos, la presente invención se ha completado. La presente invención se refiere a las siguientes invenciones.
[1] Un compuesto de Fórmula (1):
[en lo sucesivo en el presente documento, opcionalmente denominado como "el compuesto de Fórmula (1)" o "Compuesto (1)"] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo donde
R1 y R2 se seleccionan Independientemente entre el grupo que consiste en un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo Ci-6 y un grupo cicloalquilo C3-8,
R3 y R4 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en un átomo de hidrógeno y un grupo alquilo C1.6,
R5 es un grupo alquilo C4.7 opcionalmente sustituido o - (CR8R9)rE,
R6, R7, R8 y R9 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor y un grupo alquilo C1.6 opcionalmente sustituido,
A es un grupo arilo C6-10 opcionalmente sustituido o un grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, r es 1, 2, 3 o 4,
E es un grupo cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquenilo C4-8 opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido que comprende 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un átomo de oxígeno y un átomo de azufre como un átomo constituyente del anillo, un grupo arilo C6-io opcionalmente sustituido o un grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido,
L es un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o -NR10", n es 1, 2 o 3,
R10 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1.6 o un grupo cicloalquilo C3-8, y
X es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1.6 opcionalmente sustituido con un átomo de flúor o un átomo de halógeno.
[2] El compuesto de [1] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo donde
R1, R2 y R3 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en un átomo de hidrógeno y un grupo metilo, y R4 es un átomo de hidrógeno.
[3] El compuesto de [1] o [2] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo donde A es un grupo arilo C6-10
A
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opcionalmente sustituido.
[4] El compuesto de uno cualquiera de [1] a [3] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo donde X es un átomo de hidrógeno.
[5] El compuesto de uno cualquiera de [1] a [4] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo donde L es un átomo de oxigeno.
[6] El compuesto de uno cualquiera de [1] a [5] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo donde n es 1.
[7] El compuesto de uno cualquiera de [1] a [6] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo donde
R1, R3 y R4 son un átomo de hidrógeno, y R2 es un grupo metilo.
[8] El compuesto de uno cualquiera de [1] a [7] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo donde R6, R7, R8 y R9 son un átomo de hidrógeno.
[9] El compuesto de uno cualquiera de [1] a [8] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo donde E es un grupo cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido que comprende de 1 a 3 átomos de oxígeno como un átomo constituyente del anillo o un grupo fenilo opcionalmente sustituido.
[10] El compuesto de uno cualquiera de [1] a [9] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo donde E es un grupo cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido.
[11] El compuesto de uno cualquiera de [1] a [10] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo donde r es 1 o 2.
[12] El compuesto de uno cualquiera de [1] a [8] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo donde R5 es un grupo alquilo C4-7 opcionalmente sustituido.
[13] El compuesto de [1 ] donde el compuesto de Fórmula (1) es cualquiera de los siguientes compuestos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos:
1-[5-(benciloxi)-1-(ciclohexilmetil)-1H-pirazol-3-il]-N-metilmetanamina; Ejemplo 5
1-{1-(ciclohexilmetil)-5-[(2-fluorobencil)oxi]-1H-pirazol-3-il}-N-metilmetanamina; Ejemplo 20
1-{1-(ciclohexilmetil)-5-[(3-fluorobencil)oxi]-1H-pirazol-3-il}-N-metilmetanamina; Ejemplo 21 1-{1-(ciclohexilmetil)-5-[(4-fluorobencil)oxi]-1H-pirazol-3-il}-N-metilmetanamina; Ejemplo 22 1-{5-[(2-clorobencil)oxi]-1-(ciclohexilmetil)-1H-pirazol-3-il}-N-metilmetanamina; Ejemplo 23 1-{5-[(3-clorobencil)oxi]-1-(ciclohexilmetil)-1H-pirazol-3-il}-N-metilmetanamina; Ejemplo 24 1-{1-(ciclohexilmetil)-5-[(2-metilbencil)oxi]-1H-pirazol-3-il}-N-metilmetanamina; Ejemplo 26 1-{1-(ciclohexilmetil)-5-[(3-metilbencil)oxi]-1H-pirazol-3-il}-N-metilmetanamina; Ejemplo 27 1-{1-(ciclohexilmetil)-5-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1H-pirazol-3-il}-N-metilmetanamina; Ejemplo 29 1-{5-[(2-cloro-4-fluorobencil)oxi]-1-(ciclohexil-metil)-1H-pirazol-3-il}-N-metilmetanamina; Ejemplo 30 1-{1-(ciclohexilmetil)-5-[(4-fluoro-2-metilbencil)-oxi]-1H-pirazol-3-il}-N-metilmetanamina; Ejemplo 31 1-{1-(ciclohexilmetil)-5-[(2,5-difluorobencil)oxi]-1H-pirazol-3-il}-N-metilmetanamina; Ejemplo 33 1-{5-[(5-cloro-2-fluorobencil)oxi]-1-(ciclohexil-metil)-1H-pirazol-3-il}-N-metilmetanamina; Ejemplo 34 1-{1-(ciclohexilmetil)-5-[(2-fluoro-5-metilbencil)-oxi]-1H-pirazol-3-il}-N-metilmetanamina; Ejemplo 35 1-{5-[(2-cloro-5-fluorobencil)oxi]-1-(ciclohexil-metil)-1H-pirazol-3-il}-N-metilmetanamina; Ejemplo 37 1-{1-(ciclohexilmetil)-5-[(2,5-diclorobencil)oxi]-1H-pirazol-3-il}-N-metilmetanamina; Ejemplo 38 1-{5-[(2-cloro-5-metilbencil)oxi]-1-(ciclohexil-metil)-1H-pirazol-3-il}-N-metilmetanamina; Ejemplo 39 1-[5-(benciloxi)-1-(ciclopentilmetil)-1 H-pirazol-3-il]-N-metilmetanamina; Ejemplo 4 1-{1-(ciclopentilmetil)-5-[(2-fluorobencil)oxi]-1H-pirazol-3-il}-N-metilmetanamina; Ejemplo 135 1-{1-(ciclopentilmetil)-5-[(3-fluorobencil)oxi]-1H-pirazol-3-il}-N-metilmetanamina; Ejemplo 136 1-{1-(ciclopentilmetil)-5-[(4-fluorobencil)oxi]-1H-pirazol-3-il}-N-metilmetanamina; Ejemplo 137 1-{5-[(2-clorobencil)oxi]-1-(ciclopentilmetil)-1H-pirazol-3-il}-N-metilmetanamina; Ejemplo 138 1-{5-[(3-clorobencil)oxi]-1-(ciclopentilmetil)-1H-pirazol-3-il}-N-metilmetanamina; Ejemplo 139 1-{1-(ciclopentilmetil)-5-[(2-metilbencil)oxi]-1H-pirazol-3-il}-N-metilmetanamina; Ejemplo 141 1-{1-(ciclopentilmetil)-5-[(3-metilbencil)oxi]-1H-pirazol-3-il}-N-metilmetanamina; Ejemplo 142 1-{1-(ciclopentilmetil)-5-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1H-pirazol-3-il}-N-metilmetanamina; Ejemplo 144 1-{5-[(2-cloro-4-fluorobencil)oxi]-1-(ciclopentil-metil)-1H-pirazol-3-il}-N-metilmetanamina; Ejemplo 145 1-{1-(ciclopentilmetil)-5-[(4-fluoro-2-metilbencil)-oxi]-1H-pirazol-3-il}-N-metilmetanamina; Ejemplo 146 1-{1-(ciclopentilmetil)-5-[(2,5-difluorobencil)oxi]-1H-pirazol-3-il}-N-metilmetanamina; Ejemplo 147 1-{5-[(5-cloro-2-fluorobencil)oxi]-1-(ciclopentil-metil)-1H-pirazol-3-il}-N-metilmetanamina; Ejemplo 148 1-{1-(ciclopentilmetil)-5-[(2-fluoro-5-metilbencil)-oxi]-1H-pirazol-3-il}-N-metilmetanamina; Ejemplo 149 1-{5-[(2-cloro-5-fluorobencil)oxi]-1-(ciclopentil-metil)-1 H-pirazol-3-il}-N-metilmetanamina; Ejemplo 150 1-{1-(ciclopentilmetil)-5-[(2,5-diclorobencil)oxi]-1H-pirazol-3-il}-N-metilmetanamina; Ejemplo 151 1-{5-[(2-cloro-5-metilbencil)oxi]-1-(ciclopentil-metil)-1H-pirazol-3-il}-N-metilmetanamina; Ejemplo 152 1-[5-(benciloxi)-1-(3,3-dimetilbutil)-1H-pirazol-3-il]-N-metilmetanamina; Ejemplo 264 1-{5-[(3-clorobencil)oxi]-1-(3,3-dimetilbutil)-1H-pirazol-3-il}-N-metilmetanamina; Ejemplo 265 1-{5-[(2,5-difluorobencil)oxi]-1-(3,3-dimetilbutil)-1H-pirazol-3-il}-N-metilmetanamina; Ejemplo 266 1-{5-[(5-cloro-2-fluorobencil)oxi]-1-(3,3-dimetil-butil)-1H-pirazol-3-il}-N-metilmetanamina; Ejemplo 267 1-[5-(benciloxi)-1-(3-metilbutil)-1H-pirazol-3-il]-N-metilmetanamina; Ejemplo 268 1-{5-[(2,5-difluorobencil)oxi]-1-(3-metilbutil)-1H-pirazol-3-il}-N-metilmetanamina; Ejemplo 269
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1-{5-[(5-cloro-2-fluorobenc¡l)ox¡]-1-(3-metilbutil)-1H-pirazol-3-il}-N-metilmetanamina; Ejemplo 270 1-{5-[(2,5-difluorobencil)ox¡]-1-(3-metoxi-3-metil-butil)-1H-pirazol-3-il}-N-metilmetanam¡na; Ejemplo 274 1-{5-[(5-cloro-2-fluorobenc¡l)ox¡]-1-(3-metoxi-3-metilbut¡l)-1H-p¡razol-3-il}-N-metilmetanamina; Ejemplo 275 1-{1-(c¡clopentilmetil)-5-[(2,4,5-tr¡fluorobencil)-oxi]-1H-p¡razol-3-il}-N-metilmetanam¡na; Ejemplo 280 1-{1-(c¡clohexilmetil)-5-[(2,4,5-tr¡fluorobencil)-oxi]-1H-p¡razol-3-¡l}-N-metilmetanamina; 1-{1-(2-c¡clopentiletil)-5-[(2,5-d¡fluorobencil)oxi]-1H-pirazol-3-il}-N-metiletanamina; Ejemplo 315 N-met¡l-1-[1-(3-metilbutil)-5-[(2,4,5-trifluorobencil)oxi]-1H-pirazol-3-¡l}metanamina; Ejemplo 283 1-{1-(3,3-dimetilbutil)-5-[(2,4,5-tr¡fluorobencil)-oxi]-1H-p¡razol-3-¡l}-N-met¡lmetanamina; Ejemplo 284 1-{1-(4-fluorobencil)-5-[(2-fluorobencil)oxi]-1H-pirazol-3-il}-N-met¡lmetanam¡na; Ejemplo 218 1-{5-[(2,5-difluorobencil)oxi]-1-(4-fluorobencil)-1H-pirazol-3-il}-N-met¡lmetanamina; Ejemplo 219 1-{1-(4-fluorobencil)-5-[(2,4,5-tr¡fluorobencil)oxi]-1H-p¡razol-3-il}-N-met¡lmetanamina; 1-{5-[(2-fluorobencil)oxi]-1-(4-metilbencil)-1 H-pirazol-3-¡l}-N-metilmetanam¡na; Ejemplo 228 1-{5-[(2,5-difluorobencil)ox¡]-1-(4-metilbencil)-1H-pirazol-3-il}-N-met¡lmetanam¡na; Ejemplo 230 N-met¡l-1-{1-(4-metilbencil)-5-[(2,4,5-trifluorobencil)ox¡]-1H-pirazol-3-¡l}metanam¡na; Ejemplo 286 1-{5-[(2,5-difluorobencil)ox¡]-1-(4-metoxibencil)-1H-pirazol-3-il}-N-metilmetanam¡na; no Ejemplos 1-{1-(4-metoxibencil)-5-[(2,4,5-tr¡fluorobencil)oxi]-1H-p¡razol-3-il}-N-met¡lmetanam¡na; Ejemplo 285 1-{5-[(5-cloro-2-fluorobencil)ox¡]-1-(c¡clopropil-metil)-1H-p¡razol-3-il}-N-met¡lmetanamina; Ejemplo 131 1-{5-[(4-fluorobencil)oxi]-1-(2-met¡lpropil)-1 H-pirazol-3-¡l}-N-metilmetanam¡na; Ejemplo 369 1-{5-[(5-cloro-2-fluorobencil)oxi]-1-(2-metilpropil)-1H-p¡razol-3-il}-N-metilmetanam¡na; Ejemplo 256 1-{1-(2,2-dlmetilpropil)-5-[(4-fluorobencil)oxi]-1H-pirazol-3-il}-N-metilmetanam¡na; Ejemplo 375 1-{5-[(2,5-d¡fluorobencil)oxi]-1-(2,2-d¡metilpropil)-1H-pirazol-3-il}-N-metilmetanam¡na; Ejemplo 258 1-{5-[(5-cloro-2-fluorobencil)ox¡]-1-(2,2-dimetilpropil)-1H-p¡razol-3-il}-N-metilmetanam¡na; Ejemplo 259 1-{5-[(2-fluorobenc¡l)ox¡]-1-(3-metilbut¡l)-1H-pirazol-3-il}-N-met¡lmetanamina; Ejemplo 381 1-{5-[(4-fluorobencil)ox¡]-1-(3-met¡lbut¡l)-1H-pirazol-3-il}-N-met¡lmetanamina; Ejemplo 383 1-(5-[(4-fluorobenc¡l)ox¡]-1-{[1-(trlfluorometil)-ciclopentil]met¡l}-1H-pirazol-3-il)-N-met¡lmetanamina; Ejemplo 446 1-(5-[(2,5-d¡fluorobenc¡l)ox¡]-1-{[1-(trifluorometil)ciclopentil]met¡l}-1H-pirazol-3-il)-N-met¡lmetanamina; Ejemplo 447
1-(5-[(5-cloro-2-fluorobencil)ox¡]-1-{[1-(tr¡fluorometil)ciclopent¡l]met¡l}-1 H-pirazol-3-il)-N-met¡lmetanamina; Ejemplo 448
(-)-1-{5-[(5-cloro-2-fluorobenc¡l)ox¡]-1-(tetrahidro-2H-piran-2-¡lmet¡l)-1H-p¡razol-3-il}-N-met¡lmetanam¡na; Ejemplo 474
(+)-1-{5-[(5-cloro-2-fluorobencil)oxi]-1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-ilmetil)-1H-pirazol-3-¡l}-N-met¡lmetanamina; Ejemplo 475
(-)-1-{1-(2-ciclopent¡let¡l)-5-[(2,5-difluorobenc¡l)-ox¡]-1H-p¡razol-3-il}-N-metiletanam¡na; Ejemplo 476 (+)-1-{1-(2-ciclopent¡let¡l)-5-[(2,5-difluorobenc¡l)-ox¡]-1H-p¡razol-3-il}-N-metiletanam¡na; Ejemplo 477 1-{5-[(2,5-difluorobenc¡l)ox¡]-1-(3-fluoro-3-metil-but¡l)-1 H-p¡razol-3-il}-N-metilmetanam¡na; Ejemplo 481 o, 1-{5-[(5-cloro-2-fluorobenc¡l)oxi]-1-(3-fluoro-3-met¡lbut¡l)-1H-p¡razol-3-il}-N-metilmetanam¡na; Ejemplo 482.
[14] El compuesto de uno cualquiera de [1] a [13] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en un método de tratamiento.
[15] El compuesto de uno cualquiera de [1] a [13] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (a) para uso en el tratamiento de depresión o ansiedad, o para su uso en la prevención de una recaída de los mismos; o (b) para su uso en un método de tratamiento que comprende la inhibición de la recaptación de serotonina.
[16] El uso de un compuesto de uno cualquiera de [1] a [13] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la preparación de un medicamento (a) para uso en el tratamiento de depresión o ansiedad, o para su uso en la prevención de una recaída de los mismos; o (b) para su uso en un método de tratamiento que comprende la inhibición de la recaptación de serotonina.
[17] Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de uno cualquiera de [1] a [13] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismos y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Efecto de la invención
La presente invención puede proporcionar un inhibidor de recaptación de serotonina que tiene una acción antagonista de 5-HT2c, en particular una acción agonista inversa de 5-HT2C, que comprende un derivado de plrazol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como un ingrediente activo. El inhibidor de recaptación de serotonina de la presente invención exhibe efectos antldepresivos y ansiolíticos, y por lo tanto, es útil como un medicamento para tratar la depresión y la ansiedad o para prevenir una recaída de las mismas.
Descripción de las realizaciones
A través de la descripción, por ejemplo, Ci-e, Ci_4, y C6 indican que el número de átomos de carbono es de 1 a 6, de 1 a 4 y 6, respectivamente. Como se usa en el presente documento, una definición similar del carbono que tiene un subíndice diferente también se entiende de la misma manera.
El "átomo de halógeno" usado en el presente documento incluye un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo y un átomo de yodo.
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El "grupo alquilo Ci.6" usado en el presente documento significa un grupo hidrocarburo alifático saturado, de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, e incluye específicamente un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo n-butilo, un grupo n-pentilo, un grupo n-hexilo, un grupo isopropilo, un grupo sec-butilo, un grupo isobutilo, un grupo ferc-butilo, un grupo 1-metilbutilo, un grupo 2-metil-butilo, un grupo 3-metilbutilo, un grupo 1-etilpropilo y similares. El grupo alquilo Ci_6 incluye preferentemente un grupo alquilo C-m, más preferentemente un grupo alquilo C1.3.
El "grupo alquilo C4.7" usado en el presente documento significa un grupo hidrocarburo alifático saturado, de cadena lineal o ramificada que tiene de 4 a 7 átomos de carbono, e incluye específicamente un grupo n-butilo, un grupo n-pentilo, un grupo n-hexilo, un grupo n-heptilo, un grupo 1-etilpropilo, un grupo 1,1 -dimetilpropilo, un grupo 1 -metil-1 -etilpropilo, un grupo 1,1 -dietilpropilo, un grupo 2,2-dimetilpropilo, un grupo sec-butilo, un grupo isobutilo, un grupo ferc-butilo, un grupo 1-metilbutilo, un grupo 2-metilbutilo, un grupo 3-metilbutilo, un grupo 2-etilbutilo, un grupo 2,2-dimetilbutilo, un grupo 3,3-dimetilbutilo, un grupo 2-metil-2-etilbutilo y similares. El grupo alquilo C4-7 incluye preferentemente un grupo alquilo C4-e, e incluye específicamente un grupo Isobutilo, un grupo 2,2-dimetilpropilo, 3- un grupo metilbutilo, un grupo 3,3-dimetilbutilo y un grupo 2-etilbutilo.
El "grupo arilo Ce.10" usado en el presente documento significa un grupo de anillo hidrocarburo aromático, monocíclico o bicíclico que tiene de 6 a 10 átomos de carbono, e incluye preferentemente un grupo arilo C6 o C10. El grupo arilo Ce.10 incluye específicamente un grupo, un grupo 1- y 2-naftilo y similares.
El "grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros" significa un grupo heterocíclico aromático, monocíclico o bicíclico, de 5 a 10 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre, donde la posición del heteroátomo en el grupo heteroarilo y la posición del enlace del grupo heteroarilo no se limitan siempre que sean químicamente estables. El grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros incluye específicamente un grupo furilo, un grupo tienilo, un grupo pirrolilo, un grupo oxazolilo, un grupo isoxazolilo, un grupo tiazolilo, un grupo isotiazolilo, un grupo imidazolilo, un grupo pirazolilo, un grupo furazanilo, un grupo oxadiazolilo, un grupo triazolilo, un grupo tetrazolilo, un grupo piridilo, un grupo pirimidinilo, un grupo piridazinilo, un grupo pirazinilo, un grupo indolilo, un grupo quinolilo, un grupo isoquinolilo, un grupo quinazolinilo, un grupo ¡midazo[2,1-b][1,3]t¡azol¡lo, un grupo benzofurilo, un grupo indolizinilo, un grupo indazolilo y similares; preferentemente un grupo heteroarilo monocíclico de 5 y 6 miembros y un grupo heteroarilo de 9 y 10 miembros. El grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros también incluye un N-óxido de los mismos donde el átomo de nitrógeno del grupo heteroarilo se oxida.
Además, el grupo arilo C6-ioy el grupo de 5 a 10 miembros pueden formar cada uno un anillo condensado con un grupo cicloalquilo C3.8, cicloalquenilo C4-8 o heterocíclico saturado de 5 a 10 miembros. En este caso, el grupo arilo C6-10 que forma un anillo condensado incluye específicamente las siguientes fórmulas:
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donde la posición del enlace del enlace del anillo de benceno no se limita siempre que sean químicamente estables.
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Además, el grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros que forma un anillo condensado incluye específicamente las siguientes fórmulas:
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donde la posición del enlace del anillo de plrldlna no se limita siempre que sean químicamente estables.
El anillo condensado puede tener el sustltuyente mencionado a continuación que se muestra como un sustituyente para cada uno de los anillos que forman el anillo condensado.
El "grupo clcloalquilo C3-8" usado en el presente documento significa un grupo de anillo hidrocarburo alifático, saturado, monocícllco o bicíclico que tiene de 3 a 8 átomos de carbono; e incluye específicamente un grupo ciclopropilo, un grupo ciclobutilo, un grupo ciclopentllo, un grupo ciclohexilo, un grupo cicloheptilo, un grupo ciclooctilo, un grupo bic¡clo[2,2,1 ]heptilo, un grupo biciclo[3,2,0]heptilo y similares. El grupo cicloalquilo C3-8 incluye preferentemente un grupo clcloalquilo C3.6 monocícloco.
El "grupo clcloalquenilo CW usado en el presente documento significa un grupo de anillo hidrocarburo alifático, ¡nsaturado, monocíclico o bicíclico que tiene de 4 a 8 átomos de carbono con 1 o 2 dobles enlaces, e incluye específicamente un grupo ciclobutenllo, un grupo ciclopentenilo, un grupo ciclohexenilo y un grupo cicloheptenilo. La posición del doble enlace en el anillo no se limita. El grupo cicloalquenilo incluye preferentemente grupos cicloalquenilo
C5 y C6.
El "grupo heterocícllco saturado de 5 a 10 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados Independientemente entre el grupo que consiste en un átomo de oxígeno y un átomo de azufre como un átomo constituyente del anillo " usado en el presente documento significa un grupo heterocíclico alifático, saturado, monocícllco o bicíclico, de 5 a 10 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un átomo de oxígeno y un átomo de azufre, donde la posición del heteroátomo en el grupo heteroarilo y la posición del enlace del grupo heteroarilo no se limitan siempre que sean químicamente estables. El grupo heterocíclico saturado Incluye preferentemente grupos heterocíclicos saturados de 5 a 8 miembros, más preferentemente grupos heterocíclicos saturados de 5 y 6 miembros. El grupo heterocíclico saturado, de 5 a 10 miembros incluye específicamente un grupo tetrahidrofurilo, un grupo tetrahidro-2H-piranilo, un grupo 1,4-dioxanilo, un grupo tetrahidrotienilo, un grupo tetrahldro-2H-tiopiranilo, y grupos blcícllcos de las siguientes fórmulas:
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donde la posición del enlace del anillo no se limita siempre que sea químicamente estable. El grupo heterocíclico saturado de 5 a 10 miembros, es preferentemente un grupo heterocícllco saturado que comprende 1 o 2 átomos de oxígeno en el anillo, e Incluye, por ejemplo, un grupo tetrah id rofu rilo, un grupo tetrahidro-2H-piranilo, un grupo 1,4-dioxanilo, un grupo 7-oxabiciclo[2,2,1 jheptilo y un grupo 2-oxabiciclo[2,2,2]octilo.
El grupo cicloalquilo C3.s, grupo clcloalquenilo C4-8 y el grupo heterocícllco saturado de 5 a 10 miembros pueden formar cada uno un anillo condensado con un arilo C6-io o un heteroarilo de 5 a 10 miembros. El anillo condensado Incluye específicamente las siguientes fórmulas:
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donde la posición del enlace del grupo clcloalquilo C3.8, grupo clcloalquenllo C4-8 y del grupo heterocíclico saturado de 5 a 10 miembros no se limitan siempre que sean químicamente estables. El anillo condensado puede tener el sustituyente mencionado a continuación que se muestra como un sustltuyente para cada uno de los anillos que forman el anillo condensado.
Los sustituyeles del "grupo arllo Ce-io opcionalmente sustituido " y "un grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido" Incluyen, por ejemplo, un átomo de halógeno, un grupo alquilo Ci_6 opcionalmente sustituido con un átomo de flúor, un grupo alqulloxl Ci_6 opcionalmente sustituido con un átomo de flúor, un grupo hldroxl, un grupo alquiltio Ci_6, un grupo arlloxl Ce.10, un grupo ariltio Ce.10, un grupo ciano, -CO2R11, -S02R , -NR10SO2R11, -0S02R1\ -C0R12,-S02 NR12R13, -C0NR12R13, -NR12R13, -NR10CONR12R13,-NR10COR12, -CR12=N(OR11)-, un grupo
oxlma, un grupo cicloalquilo C3-8,un grupo arilo C6-io, y un grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros (donde R es la misma que como se ha definido en el anterior [1], R11 es un grupo alquilo Cve, un grupo cicloalquilo C3-8, un grupo arllo o un grupo heteroarilo, y R12 y R13 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en un átomo de hidrógeno, un grupo alquiloCi-e, un grupo cicloalquilo C3-8, un grupo arllo y un grupo heteroarilo; y los grupos arllo, heteroarilo, ariloxi y ariltio en R , R12 y R13 pueden estar cada uno sustituidos con un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-6, un grupo hidroxl o un grupo alquiloxi C-ue). Los sustituyeles incluyen preferentemente un átomo de halógeno, un grupo alquilo C-i-e opclonalmente sustituido con un átomo de flúor, un grupo alquiloxi Ci_6 opcionalmente sustituido con un átomo de flúor, un grupo hldroxi, un grupo alquiltio Cve y un grupo ciano; y más preferentemente un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo isopropilo, un grupo trlfluorometllo, un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo isopropoxl, un grupo trifluorometoxi, un grupo difluorometoxl y un grupo ciano. Como se usa en la presente memoria, pueden existir uno o más de los mismos o diferentes sustituyeles en cualquier posición siempre que la sustitución sea posible.
Los sustituyeles del "grupo alquilo Cve opclonalmente sustituido" y del" grupo alquilo C4-7 opcionalmente sustituido " Incluyen, por ejemplo, un átomo de flúor, un grupo hidroxi y un grupo alquiloxi Ci_6 opcionalmente sustituido con un átomo de flúor. Como se usa en la presente memoria, pueden existir uno o más de los mismos o diferentes sustituyeles en cualquier posición siempre que sea posible.
Los sustituyeles del "grupo cicloalquilo C3.8 opcionalmente sustituido", "grupo cicloalquenilo C4-8 opcionalmente sustituido" y del "grupo heterocíclico saturado de 5 a 10 miembros" Incluyen, por ejemplo, un átomo de flúor, un grupo alquilo C-i-6 opclonalmente sustituido con un átomo de flúor, un grupo hldroxi un grupo alquiloxi Ci_6 opcionalmente sustituido con un átomo de flúor. Como se usa en la presente memoria, pueden existir uno o más de los mismos o diferentes sustituyentes en cualquier posición siempre que la sustitución sea posible.
El "grupo alquiloxi Ci.6" usado en el presente documento significa un grupo oxi sustituido con el "grupo alquilo C1.6" anteriormente definido, e Incluye específicamente un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo propoxi, un grupo Isopropoxl, un grupo 1-metlletoxi, un grupo n-butox¡, un grupo sec-butoxi, un grupo ferc-butoxi, un grupo 1-metllpropoxl, un grupo 2-metllpropoxi, un grupo 1,1 -dimetiletoxi, un grupo pentiloxi y un grupo hexiloxi. El grupo alqulloxl C1.6 Incluye preferentemente un grupo alquiloxi C1.4, e incluye, por ejemplo, un grupo metoxi, un grupo etoxi y un grupo ¡sopropoxi.
El "grupo alquiltio Ci.6" usado en el presente documento significa un grupo tio sustituido con el "grupo alquilo C1.6" anteriormente definido e incluye, por ejemplo, un grupo metiltio, un grupo etiltio, un grupo propiltio, un grupo 1 -metiletiltio, un grupo butiltio, un grupo 1 -metilpropiltio, un grupo 2-metilpropiltio, un grupo 1,1 -dimetiletiltio, un grupo pentiltio y un grupo hexiltio. El grupo alquiltio Ci_6 incluye preferentemente un grupo alquiltio C1.4.
El "-CONR12R13" usado en el presente documento incluye, por ejemplo, un grupo carbamoílo, un grupo metllcarbamoílo, un grupo etllcarbamoílo, un grupo propilcarbamoílo, un grupo isopropilcarbamoílo, un grupo dlmetllcarbamoílo, un grupo dletllcarbamoílo y un grupo metiletilcarbamoílo.
El "-CO2R11" usado en el presente documento incluye, por ejemplo, un grupo metoxicarbonilo, un grupo etoxicarbonilo, un grupo propoxlcarbonilo, un grupo butoxicarbonilo y un grupo ferc-butoxicarbonilo.
El "-COR12" usado en el presente documento incluye, por ejemplo, un grupo acetilo, un grupo propionilo, un grupo butlrllo, un grupo ¡sobutirilo, un grupo valedlo, un grupo isovalerilo, un grupo pivaloilo, un grupo pentanoilo, un grupo ¡sopentanoilo, un grupo neopentanollo y un grupo hexanoilo.
El "-S02R11" usado en el presente documento Incluye, por ejemplo, un grupo metilsulfonilo, un grupo etilsulfonilo, un grupo propilsulfonllo, un grupo butllsulfonllo y un grupo ferc-butilsulfonilo.
El "-NR10SO2R11" usado en el presente documento incluye, por ejemplo, un grupo metilsulfonilamida, etilsulfonilamida, un grupo propilsulfonllamida, un grupo butllsulfonllamida y un grupo ferc-butilsulfonilamida.
El "-NR10CONR12R13" usado en el presente documento incluye, por ejemplo, un grupo metilureido, etilureido y un grupo propilureido.
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El "-NR12R13" usado en el presente documento incluye, por ejemplo, un grupo amino, metilamlno, un grupo etilamino, un grupo propilamino, un grupo dlmetllamlno, un grupo dietilamlno y un grupo metiletilamino.
El "-NR10COR12" usado en el presente documento incluye, por ejemplo, un grupo acetilamino, etllcarbonllamino, un grupo propilcarbonilamino, un grupo ¡sopropilcarbonilamino, un grupo butilcarbonilamino, un grupo
¡sobutilcarbonilamino, un grupo benzollamlno y un grupo 1- y 2-naftollamlno.
El "-OSO2R11" usado en el presente documento incluye, por ejemplo, un grupo metilsulfoniloxi, etllsulfonlloxl, un grupo propilsulfoniloxi, un grupo butllsulfonlloxl y un grupo ferc-butilsulfoniloxi.
El "-S02NR12R13" usado en el presente documento incluye, por ejemplo, un grupo metllamlnosulfonilo, etilaminosulfonilo, un grupo propllamlnosulfonilo, un grupo butllamlnosulfonilo y un grupo ferc-butllamlnosulfonilo.
El "-CR12=N(OR11)-" usado en el presente documento incluye, por ejemplo, un grupo N-hidroxilmlnoetlIo, un grupo N-hidroxi-1-iminopropilo, un grupo N-metoxiiminoetilo, N-metoxl-1-lmlnopropilo, un grupo N-etoxilmlnoetlIo y un grupo N-etox¡-1 -imino-propilo.
Entre el presente compuesto representado por la Fórmula (1), los sustituyeles de los mismos son preferentemente como siguen a continuación.
R1 y R2 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6 y un grupo cicloalquilo C3.8; preferentemente un átomo de hidrógeno y un grupo alquilo Ci_3; más preferentemente uno de Rry R2 es un átomo de hidrógeno y el otro es un grupo alquilo C1.3.
R1 y R2 específicamente incluyen un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo y un grupo ciclopropilo; preferentemente uno de Rry R2 es un átomo de hidrógeno y el otro es un grupo metilo.
R3 y R4 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en un átomo de hidrógeno y un grupo alquilo C1-6, preferentemente un átomo de hidrógeno y un grupo alquilo C1.3.
R3 y R4 específicamente Incluyen un átomo de hidrógeno, un grupo metilo y un grupo etilo; preferentemente ambos R3 y R4 son un átomo de hidrógeno.
R5 es un grupo alquilo C4.7 opcionalmente sustituido o - (CR8R9)rE.
El grupo alquilo C4.7 de R5 incluye específicamente un grupo n-butilo, un grupo n-pentilo, un grupo n-hexilo, un grupo n-heptilo, un grupo 1-etilpropilo, un grupo 1,1-dimetilpropilo, un grupo 1-metil-1 -etilpropilo, un grupo 1,1 -dietilpropilo, un grupo 2,2-dimetilpropilo, un grupo sec-butilo, un grupo isobutilo, un grupo ferc-butilo, un grupo 1-metilbutilo, un grupo
2- metilbutilo, un grupo 3-metilbutilo, un grupo 2-etilbutilo, un grupo 2,2-dimetilbutilo, un grupo 3,3-dimetilbutilo, un grupo 2-metil-2-etilbutilo y similares; preferentemente un grupo isobutilo, un grupo 2,2-dimetilpropilo, un grupo
3- metilbutilo, un grupo 3,3-dimetilbutilo y un grupo 2-etilbutilo.
R8 y R9 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor y un grupo alquilo C1.6 opcionalmente sustituido; preferentemente un átomo de hidrógeno y un grupo alquilo Ci_3; más preferentemente ambos R8 y R9 son un átomo de hidrógeno. R8 y R9 específicamente incluyen un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, un grupo etilo y un grupo hidroximetilo.
res 1, 2, 3 o 4; preferentemente 1, 2 o 3; más preferentemente 1 o 2; incluso más preferentemente 1.
E es un grupo cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquenilo C4-8 opclonalmente sustituido, un grupo heterocíclico de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido que comprende 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un átomo de oxígeno y un átomo de azufre como un átomo constituyente del anillo, un grupo arllo Ce.10 opclonalmente sustituido o un grupo heteroarllo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido; preferentemente un grupo cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido que comprende 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un átomo de oxígeno y un átomo de azufre como un átomo constituyente del anillo, un grupo arilo Ce-i opclonalmente sustituido o un grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido; más preferentemente un grupo cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico saturado, de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido que comprende 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un átomo de oxígeno y un átomo de azufre como un átomo constituyente del anillo, o un grupo arilo Ce-io opcionalmente sustituido; incluso más preferentemente un grupo cicloalquilo C3.8 opcionalmente sustituido o un grupo arilo Ce-io opcionalmente sustituido.
Los sustituyentes del grupo arilo C6-io y del grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros en E incluyen, por ejemplo, (i) átomos de halógeno, tales como átomo de flúor y átomo de cloro, (¡i) grupos alquilo Ci_6, tales como un grupo metilo, un grupo
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etilo y un grupo propilo, (iii) grupos alquiloxi Ci.6, tales como un grupo metoxi, un grupo etoxi y un grupo isopropoxl, (¡v) grupos alquiltio C-i-6, tales como un grupo metiltio y un grupo etiltio, (v) un grupo ciano, (vi) un grupo trifluorometllo, (vil) un grupo trifluorometoxi, (viii) un grupo hidroxi, y (ix) un grupo difluorometoxi; preferentemente átomo de flúor, átomo de cloro, un grupo metilo y un grupo metoxi. Como se usa en la presente memoria, pueden existir uno o más de los mismos o diferentes sustituyentes en cualquier posición siempre que la sustitución sea posible.
E Incluye específicamente un grupo fenilo (preferentemente sustituido en la posición 4), un grupo ciclopropilo, un grupo ciclobutllo, un grupo clclopentilo, un grupo ciclohexilo, un grupo cicloheptilo, un grupo tetrahidrofurilo, un grupo tetrahldro-2H-p¡ran¡lo, un grupo 1,4-dioxanilo, un grupo tetrahidrotienilo, un grupo tetrahidro-2H-tiopiranilo, y grupos bicíclicos de las siguientes fórmulas:
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donde la posición del enlace del anillo bicíclico no se limita siempre que sean químicamente estables, en el que los grupos anteriormente citados pueden sustituirse opcionalmente con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo C-i-e opcionalmente sustituido y un grupo alquiloxi Ci_6 opcionalmente sustituido. E incluye preferentemente un grupo fenilo, un grupo 4-fluorofenilo, un grupo
4-clorofenilo, un grupo 4-metilfenilo, un grupo 4-etilfenilo, un grupo 4-metoxifenilo, un grupo 4-etoxifenilo, un grupo 4-isopropoxifenilo, un grupo 4-trifluorometilfenilo, un grupo ciclopropilo, un grupo ciclobutilo, un grupo ciclopentilo, un grupo ciclohexilo y grupos de las siguientes fórmulas:
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donde * es una posición del enlace.
R6 y R7 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor y un grupo alquilo Ci.6 opcionalmente sustituido; preferentemente un átomo de hidrógeno y un átomo de flúor; más preferentemente ambos R6 y R7 son un átomo de hidrógeno. R6 y R7 específicamente incluyen un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor y un grupo metilo.
A es un grupo arilo C6-io opcionalmente sustituido o un grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido; preferentemente un grupo arilo C6-10 opcionalmente sustituido. El grupo arilo C6-io opcionalmente sustituido es preferentemente un grupo arilo C6 o Cío opcionalmente sustituido, más preferentemente un grupo arilo C@ opcionalmente sustituido. Un grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido es preferentemente un grupo heteroarilo de 5 o 6, o 9 o 10 miembros opclonalmente sustituido; más preferentemente un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros opclonalmente sustituido.
Los ejemplos específicos de A incluyen preferentemente un grupo fenilo opcionalmente sustituido y un 1- y 2-naftilo opclonalmente sustituido; más preferentemente un grupo fenilo opclonalmente sustituido.
Los sustituyentes del grupo arilo C6-io opclonalmente sustituido, un grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, un grupo fenilo opclonalmente sustituido y un grupo 1- y 2-naftilo opclonalmente sustituido en A incluyen, por ejemplo, (I) un átomo de halógeno, tal como un átomo de flúor y un átomo de cloro, (ii) un grupo alquilo Ci-e opcionalmente sustituido con un átomo de flúor, tal como un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, y un grupo trifluorometilo, (iii) un grupo alquiloxi C-i-e opcionalmente sustituido con un átomo de flúor, tal como un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo isopropoxi y un grupo trifluorometoxi, (iv) un grupo alquiltio C1.6, tal como un grupo metiltio y un grupo etiltio, (v) un grupo ciano, y (vi) un grupo hidroxi; preferentemente un átomo de flúor, un átomo de cloro, un grupo metilo y un grupo metoxi; más preferentemente un átomo flúor y un átomo de cloro. Como se usa en el presente documento, pueden existir uno o más de los mismos o diferentes sustituyentes en cualquier posición siempre que la sustitución sea posible. Además, el grupo arilo C6-10 y el grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros pueden formar un anillo fusionado con un grupo cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C4-8 o heteroclclico saturado de 5 a 10 miembros.
El grupo fenilo opcionalmente sustituido incluye, por ejemplo, las siguientes fórmulas:
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donde
R14, R15 y R16 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo alquilo C-i-6 opcionalmente sustituido con un átomo de flúor, un grupo alquiloxi Cve opcionalmente sustituido con un átomo de flúor y un grupo ciano, y * es una posición de enlace.
L es un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o -NR10'; preferentemente un átomo de oxígeno o un átomo de azufre; más preferentemente un átomo de oxígeno.
R10 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo Ci.6 o un grupo cicloalquilo C3-8; preferentemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C-ue; más preferentemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1.3.
R10 incluye específicamente un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propllo, un grupo butilo, un grupo pentilo, un grupo hexilo, un grupo ciclopropilo, un grupo clclobutilo, un grupo clclopentllo y un grupo ciclohexilo; preferentemente un átomo de hidrógeno y un grupo metilo.
X es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1.6 opclonalmente sustituido con un átomo de flúor o un átomo de halógeno, e incluye, por ejemplo, un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro y un grupo metilo. X es preferentemente un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, más preferentemente un átomo de hidrógeno.
n es 1, 2 o 3; preferentemente 1 o 2; más preferentemente 1.
Los presentes compuestos incluyen preferentemente los siguientes compuestos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En una realización preferida, el presente compuesto incluye un compuesto donde
R1 y R2 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en un átomo de
alquilo C1-6,
R3 y R4 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en un átomo de
metilo,
R5 es un grupo alquilo opcionalmente sustituido C4-7 o -(CR8R9)rE,
R6 y R7 son un átomo de hidrógeno,
R8 y R9 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor y un grupo alquilo Ci.6 opcionalmente sustituido,
A es un grupo arilo C6-10 opcionalmente sustituido o un grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente
sustituido, r es 1 o 2,
E es grupo cicloalquilo C3.8 opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquenilo C4-8 opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico saturado, de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un átomo de oxígeno y un átomo de azufre como un átomo constituyente del anillo, un grupo arilo C6-10 opcionalmente sustituido o un grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido,
L es un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, n es 1, y
X es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1.6 opcionalmente sustituido con un átomo de flúor o un átomo de halógeno.
Preferentemente, el presente compuesto incluye un compuesto donde
R1 y R2 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en un átomo de hidrógeno y un grupo
hidrógeno y un grupo hidrógeno y un grupo
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alquilo C-i-6,
R3 y R4 son un átomo de hidrógeno,
R5 es un grupo alquilo C4.7 opcionalmente sustituido o -(CR8R9)rE,
R6 y R7 son un átomo de hidrógeno,
R8 y R9 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor y un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido,
A es un grupo arilo Ce-io opcionalmente sustituido, r es 1 o 2,
E es un grupo cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido que comprende 1 a 3 átomos de oxígeno como un átomo constituyente del anillo, o un grupo arilo C6-io opcionalmente sustituido,
L es un átomo de oxígeno, n es 1,y
X es un átomo de hidrógeno.
Más preferentemente, el presente compuesto incluye un compuesto donde
cualquiera de R1 y R2 es un átomo de hidrógeno, y el otro e un grupo alquilo C1.6 (preferentemente un grupo metilo), R5 es un grupo alquilo C4.7 opcionalmente sustituido (preferentemente un grupo isobutilo, un grupo
2,2-dimetilpropilo, un grupo 3-metilbutilo, un grupo 3,3-dimetilbutilo o un grupo 2-etilbutilo) o -CH2-E,
R3, R4, R6, y R7 son un átomo de hidrógeno,
A es un grupo arilo C6-10 opcionalmente sustituido (preferentemente un grupo fenilo o un grupo naftilo), r es 1,
E es un grupo cicloalquilo C3.8 opcionalmente sustituido (preferentemente un grupo ciclopropilo, un grupo ciclobutilo, un grupo ciclopentilo o un grupo ciclohexilo) o un grupo arilo C6.io opcionalmente sustituido (preferentemente un grupo fenilo o un grupo naftilo),
L es un átomo de oxigeno, n es 1, y
X es un átomo de hidrógeno.
En otra realización, el presente compuesto Incluye preferentemente los siguientes compuestos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos:
1-[5-(benc¡lox¡)-1-(c¡clohex¡lmet¡l)-1H-pirazol-3-¡l]-N-met¡lmetanam¡na; Ejemplo 5 1-{1-(c¡clohex¡lmet¡l)-5-[(2-fluorobenc¡l)ox¡]-1H-pirazol-3-¡l}-N-met¡lmetanam¡na; Ejemplo 20 1-{1-(c¡clohex¡lmet¡l)-5-[(3-fluorobenc¡l)ox¡]-1H-pirazol-3-¡l}-N-met¡lmetanam¡na; Ejemplo 21 1-{1-(c¡clohex¡lmet¡l)-5-[(4-fluorobenc¡l)ox¡]-1H-pirazol-3-¡l}-N-met¡lmetanam¡na; Ejemplo 22 1-{5-[(2-clorobenc¡l)ox¡]-1-(c¡clohex¡lmetil)-1H-p¡razol-3-¡l}-N-met¡lmetanam¡na; Ejemplo 23 1-{5-[(3-clorobenc¡l)ox¡]-1-(c¡clohex¡lmet¡l)-1H-p¡razol-3-¡l}-N-metllmetanam¡na; Ejemplo 24 1-{1-(c¡clohex¡lmet¡l)-5-[(2-met¡lbenc¡l)ox¡]-1H-p¡razol-3-¡l}-N-met¡lmetanamina; Ejemplo 26 1-{1-(c¡clohex¡lmet¡l)-5-[(3-metilbenc¡l)ox¡]-1H-pirazol-3-¡l}-N-met¡lmetanam¡na; Ejemplo 27 1-{1-(c¡clohex¡lmet¡l)-5-[(2,4-d¡fluorobenc¡l)ox¡]-1H-pirazol-3-¡l}-N-met¡lmetanam¡na; Ejemplo 29 1-{5-[(2-cloro-4-fluorobenc¡l)ox¡]-1-(c¡clohex¡l-metil)-1H-p¡razol-3-¡l}-N-met¡lmetanam¡na; Ejemplo 30 1-{1-(c¡clohex¡lmet¡l)-5-[(4-fluoro-2-met¡lbenc¡l)-ox¡]-1H-p¡razol-3-¡l}-N-met¡lmetanamlna; Ejemplo 31 1 -{1-(ciclohexilmetil)-5-[(2,5-difluorobencil)oxi]-1 H-pirazol-3-¡l}-N-metilmetanamina; Ejemplo 33 1-{5-[(5-cloro-2-fluorobencil)oxi]-1-(ciclohexilmetil)-1H-pirazol-3-ll}-N-met¡lmetanam¡na; Ejemplo 34 1-{1-(ciclohexilmetil)-5-[(2-fluoro-5-metilbencil)-oxi]-1H-pirazol-3-il}-N-metilmetanamina; Ejemplo 35 1-{5-[(2-cloro-5-fluorobencil)oxi]-1-(ciclohexil-metil)-1H-pirazol-3-il}-N-metilmetanamina; Ejemplo 37 1-{1-(ciclohexilmetil)-5-[(2,5-diclorobencil)oxi]-1H-pirazol-3-il}-N-metilmetanamina; Ejemplo 38 1-{5-[(2-cloro-5-metilbencil)oxi]-1-(ciclohexil-metil)-1H-pirazol-3-il}-N-metilmetanamina; Ejemplo 39 1-[5-(benciloxi)-1-(ciclopentilmetil)-1H-pirazol-3-il]-N-metilmetanamina; Ejemplo 4 1-{1-(ciclopentilmetil)-5-[(2-fluorobencil)oxi]-1H-pirazol-3-il}-N-metilmetanamina; Ejemplo 135 1-{1-(ciclopentilmetil)-5-[(3-fluorobencil)oxi]-1H-pirazol-3-il}-N-metilmetanamina; Ejemplo 136 1-{1-(ciclopentilmetil)-5-[(4-fluorobencil)oxi]-1H-pirazol-3-il}-N-metilmetanamina; Ejemplo 137 1-{5-[(2-clorobencil)oxi]-1-(ciclopentilmetil)-1H-pirazol-3-il}-N-metilmetanamina; Ejemplo 138 1-{5-[(3-clorobenc¡l)ox¡]-1-(c¡clopent¡lmet¡l)-1H-plrazol-3-¡l}-N-met¡lmetanam¡na; Ejemplo 139 1 -{1-(ciclopent¡lmetil)-5-[(2-metilbencil)oxi]-1 H-pirazol-3-il>-N-metilmetanamina; Ejemplo 141 1 -{1-(ciclopentilmetil)-5-[(3-metilbencil)oxi]-1 H-pirazol-3-il}-N-metilmetanamina; Ejemplo 142 1 -{1-(ciclopentilmetil)-5-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1 H-p¡razol-3-il}-N-metilmetanamina; Ejemplo 144 1 -{5-[(2-cloro-4-fluorobencll)oxi]-1 -(ciclopentil-metil)-l H-pirazol-3-il}-N-metilmetanamina; Ejemplo 145 1 -{1-(ciclopent¡lmetil)-5-[(4-fluoro-2-metilbencil)-ox¡]-1 H-pirazol-3-il}-N-metilmetanamina; Ejemplo 146 1-{1-(ciclopentilmetil)-5-[(2,5-difluorobenc¡l)ox¡]-1H-plrazol-3-¡l}-N-met¡lmetanam¡na; Ejemplo 147 1-{5-[(5-cloro-2-fluorobencil)oxi]-1-(ciclopentil-metil)-1H-pirazol-3-il}-N-metilmetanamina; Ejemplo 148 1-{1-(ciclopentilmetil)-5-[(2-fluoro-5-metilbencil)-oxi]-1H-pirazol-3-il}-N-metilmetanamina; Ejemplo 149 1-{5-[(2-cloro-5-fluorobencil)oxi]-1-(ciclopentilmetil)-1H-pirazol-3-il}-N-metilmetanamina; Ejemplo 150 1-{1-(ciclopentilmetil)-5-[(2,5-diclorobencil)oxi]-1H-pirazol-3-il}-N-metilmetanamina; Ejemplo 151
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1-{5-[(2-cloro-5-met¡lbenc¡l)ox¡]-1-(c¡clopent¡lmet¡l)-1H-p¡razol-3-¡l}-N-met¡lmetanam¡na; Ejemplo 152 1 -[5-(benciloxi)-1 -(3,3-dimetilbutil)-1 H-pirazol-3-il]-N-metilmetanamina; Ejemplo 264 1 -{5-[(3-clorobencil)oxi]-1-(3,3-dimet¡lbutil)-1 H-pirazol-3-il}-N-metilmetanamina; Ejemplo 265 1 -{5-[(2,5-difluorobencil)oxi]-1-(3,3-dimetilbutil)-1 H-pirazol-3-il}-N-metilmetanamina; Ejemplo 266 1 -{5-[(5-cloro-2-fluorobencil)oxi]-1 -(3,3-dimetil-butil)-1 H-pirazol-3-il}-N-metilmetanamina; Ejemplo 267 1 -[5-(benciloxi)-1 -(3-metilbutil)-1 H-pirazol-3-ilj-N-metilmetanamina; Ejemplo 268 1 -{5-[(2,5-difluorobencil)oxi]-1 -(3-metilbutil)-1 H-pirazol-3-il}-N-met¡lmetanamina; Ejemplo 269 1-{5-[(5-cloro-2-fluorobenc¡l)ox¡]-1-(3-met¡lbut¡l)-1H-p¡razol-3-¡l}-N-metllmetanam¡na; Ejemplo 270 1-{5-[(2,5-d¡fluorobenc¡l)ox¡]-1-(3-metox¡-3-met¡l-but¡l)-1H-p¡razol-3-¡l}-N-met¡lmetanam¡na; Ejemplo 274 1-{5-[(5-cloro-2-fluorobenc¡l)ox¡]-1-(3-metox¡-3-met¡lbutll)-1H-p¡razol-3-¡l}-N-met¡lmetanam¡na; Ejemplo 275 1 -{1-(ciclopentilmetil)-5-[(2,4,5-trifluorobenc¡l)-oxi]-1 H-pirazol-3-il}-N-metilmetanamina; Ejemplo 280 1-{1-(ciclohexilmetil)-5-[(2,4,5-trifluorobencil)-oxi]-1 H-pirazol-3-il)-N-metilmetanamina;
1 -{1-(2-ciclopentiletil)-5-[(2,5-difluorobencil)oxi]-1 H-pirazol-3-il}-N-metiletanamina; Ejemplo 315 N-metil-1 -{1-(3-metilbutil)-5-[(2,4,5-trifluorobencil)oxi]-1 H-pirazol-3-il}metanamina; Ejemplo 283 1 -{1-(3,3-dimetilbutil)-5-[(2,4,5-trifluorobenc¡l)-oxi]-1 H-pirazol-3-il}-N-metilmetanamina; Ejemplo 284 1-{1-(4-fluorobenc¡l)-5-[(2-fluorobenc¡l)ox¡]-1H-p¡razol-3-¡l}-N-metilmetanam¡na; Ejemplo 218 1-{5-[(2,5-d¡fluorobenc¡l)ox¡]-1-(4-fluorobenc¡l)-1H-p¡razol-3-¡l}-N-metilmetanamina; Ejemplo 219 1 -{1 -(4-fluorobencil)-5-[(2,4,5-trifluorobenc¡l)oxi]-1 H-pirazol-3-il}-N-metilmetanamina; 1-{5-[(2-fluorobenc¡l)ox¡]-1-(4-metllbenc¡l)-1H-p¡razol-3-¡l}-N-met¡lmetanam¡na; Ejemplo 228 1 -{5-[(2,5-difluorobencil)oxi]-1 -(4-metilbencil)-1 H-pirazol-3-il}-N-metilmetanamina; Ejemplo 230 N-metil 1-1 -{1 -(4-metilbencil)-5-[(2,4,5-trifluoro-benc¡l)oxi]-1 H-pirazol-3-il}metanamina; Ejemplo 286 1-{5-[(2,5-d¡fluorobenc¡l)ox¡]-1-(4-metoxlbenc¡l)-1H-p¡razol-3-¡l}-N-met¡lmetanam¡na; no Ejemplo 1-{1-(4-metox¡benc¡l)-5-[(2,4,5-tr¡fluorobenc¡l)ox¡]-1H-p¡razol-3-¡l}-N-metllmetanam¡na; Ejemplo 285 1-{5-[(5-cloro-2-fluorobenc¡l)ox¡]-1-(c¡cloprop¡lmetll)-1H-p¡razol-3-¡l}-N-met¡lmetanam¡na; Ejemplo 131 1 -{5-[(4-fluorobencil)oxi]-1 -(2-metilpropil)-1 H-pirazol-3-il}-N-metilmetanamina; Ejemplo 369 1-{5-[(5-cloro-2-fluorobenc¡l)ox¡]-1-(2-met¡l-propll)-1H-p¡razol-3-¡l}-N-met¡lmetanam¡na; Ejemplo 256 1 -{1-(2,2-dimetilpropil)-5-[(4-fluorobencil)oxi]-1 H-pirazol-3-il}-N-metilmetanamina; Ejemplo 375 1 -{5-[(2,5-difluorobencil)oxi]-1 -(2,2-dimetilpropil)-1 H-pirazol-3-il}-N-metilmetanam¡na; Ejemplo 258 1-{5-[(5-cloro-2-fluorobencil)ox¡]-1-(2,2-d¡met¡l-prop¡l)-1H-pirazol-3-il}-N-met¡lmetanamina; Ejemplo 259 1-{5-[(2-fluorobenc¡l)ox¡]-1-(3-met¡lbut¡l)-1H-pirazol-3-il}-N-metilmetanamina; Ejemplo 381 1-{5-[(4-fluorobencil)oxi]-1-(3-met¡lbut¡l)-1H-p¡razol-3-¡l}-N-metilmetanamina; Ejemplo 383 1-(5-[(4-fluorobenc¡l)ox¡]-1-{[1-(trifluorometil)-ciclopentil]metil}-1H-p¡razol-3-¡l)-N-metilmetanam¡na; Ejemplo 446 1-(5-[(2,5-difluorobenc¡l)ox¡]-1-{[1-(trifluorometil)ciclopentil]metil}-1H-p¡razol-3-¡l)-N-metilmetanam¡na; Ejemplo 447
1-(5-[(5-cloro-2-fluorobenc¡l)oxi]-1-{[1-(trifluorometil)ciclopentil]met¡l}-1H-p¡razol-3-¡l)-N-metilmetanamina; Ejemplo 448
(-)-1-{5-[(5-cloro-2-fluorobencil)oxi]-1-(tetrahidro-2H-p¡ran-2-ilmetil)-1H-p¡razol-3-¡l}-N-metilmetanamina; Ejemplo
474
(+)-1-[5-[(5-cloro-2-fluorobencil)oxi]-1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-ilmetil)-1H-pirazol-3-¡l}-N-metilmetanam¡na; Ejemplo
475
(-)-1-{1-(2-ciclopent¡let¡l)-5-[(2,5-difluorobenc¡l)-ox¡]-1H-p¡razol-3-il}-N-metiletanam¡na; Ejemplo 476 (+)-1-{1-(2-ciclopent¡let¡l)-5-[(2,5-difluorobenc¡l)-ox¡]-1H-p¡razol-3-il}-N-metiletanamina; Ejemplo 477 1-{5-[(2,5-d¡fluorobencil)oxi]-1-(3-fluoro-3-met¡I-butiI)-1 H-p¡razol-3-il}-N-metilmetanamina; Ejemplo 481 y, 1-{5-[(5-cloro-2-fluorobenc¡l)oxi]-1-(3-fluoro-3-met¡lbut¡l)-1H-pirazol-3-il}-N-metilmetanam¡na; Ejemplo 482.
Procesos para preparar el Compuesto (11
En lo sucesivo en el presente documento, se explican los procesos para preparar el Compuesto (1).
Los compuestos de pirazol de la presente invención pueden prepararse a partir de compuestos bien conocidos en la técnica, usando los siguientes procesos o procesos similares a ellos y que también opcionalmente combinan procesos sintéticos conocidos para una persona experta en la materia. Los compuestos de partida usados en el presente documento pueden ser compuestos bien conocidos en la técnica, o pueden prepararse usando los siguientes procesos en los Ejemplos o procesos similares a ellos y que también opcionalmente combinan procesos sintéticos conocidos para una persona experta en la materia.
Proceso 1
Entre el Compuesto (1), el compuesto donde R2 y X son un átomo de hidrógeno [es decir el Compuesto (A-4)] o una sal de los mismos pueden prepararse mediante, por ejemplo, el siguiente proceso:
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donde
R1, R3, R4, R5, R6, R7, A y n son los mismos como se han definido en el [1] anterior,
La es un átomo de oxígeno o un átomo de azufre,
LG es un grupo saliente que incluye, por ejemplo, un átomo de yodo, un átomo de bromo, un átomo de cloro y grupos sulfoniloxi sustituidos, tales como un grupo p-toluenosulfoniloxi, un grupo bencenosulfoniloxi y un grupo metanosulfoniloxi, y PG es un grupo protector en un grupo amino que incluye, por ejemplo, un grupo ferc-butoxicarbonilo y un grupo benciloxicarbonilo.
Etapa íií
El Compuesto (A-3) o una sal del mismo puede obtenerse haciendo reaccionar el Compuesto (A-1) o una sal del mismo con el Compuesto (A-2). La reacción puede realizarse haciendo reaccionar los compuestos en presencia o ausencia de una base y/o un catalizador de transferencia de fase en un disolvente inerte adecuado a una temperatura de aproximadamente -20 °C hasta el punto de ebullición del disolvente durante 10 minutos a 48 horas.
La base usada en el presente documento incluye, por ejemplo, bases orgánicas, tales como trietilamina y piridina; bases inorgánicas, tales como carbonato sódico, carbonato potásico, carbonato de cesio, hidruro sódico, hidróxido potásico, óxido de plata y carbonato de plata; y alcóxidos de metal, tales como ferc-butóxido potásico. El catalizador de transferencia de fase usado en el presente documento incluye, por ejemplo, hidrogenosulfato de tetrabutilamonio. El disolvente inerte usado en el presente documento incluye, por ejemplo, hidrocarburos aromáticos, tales como benceno y tolueno; disolventes tipo éter, tales como éter dietílico, tetrahidrofurano (THF) y 1,4-dioxano; alcoholes inferiores, tales como metanol, etanol e isopropanol; disolventes polares apróticos, tales como N,N-dimetil- formamida (DMF), N-metil-2-pirrolidona (NMP) y acetonitrilo; y disolventes mezclas de los mismos. Preferentemente, el disolvente incluye N,N-dimetilformamida (DMF), N-metil-2-pirrolidona (NMP) y acetonitrilo. El grupo saliente (LG) usado en el presente documento incluye preferentemente átomos de halógeno, tales como un átomo de cloro, un átomo de bromo y un átomo de yodo, y grupos sulfoniloxi sustituidos, tal como grupo p-toluenosulfoniloxi, grupo bencenosulfoniloxi y grupo metanosulfoniloxi; y más preferentemente átomos de halógeno, tales como átomo de cloro, átomo de bromo y átomo de yodo.
Etapa ím
El grupo protector (PG) en el grupo amino del Compuesto (A-3) puede desprotegerse por un método adecuado para dar el Compuesto deseado (A-4). En el caso de que el grupo protector (PG) en el grupo amino sea un grupo Boc, la desprotección puede realizarse tratando el Compuesto (A-3) en un disolvente inerte adecuado a una temperatura de aproximadamente -20 °C hasta el punto de ebullición del disolvente con ácidos inorgánicos (por ejemplo, ácido clorhídrico y ácido sulfúrico) o ácidos orgánicos (por ejemplo, ácido trifluoroacético). El disolvente inerte usado en el presente documento incluye, por ejemplo, hidrocarburos aromáticos, tales como benceno y tolueno; disolventes tipo éter, tales como éter dietílico, tetrahidrofurano (THF) y 1,4-dioxano; alcoholes inferiores, tales como metanol, etanol e isopropanol; disolventes polares apróticos, tales como N,N-dimetilformamida (DMF) y N-metil-2-pirrolidona (NMP); y disolventes mezclas de los mismos.
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En el caso en el que PG es un grupo benciloxicarbonilo, la desprotección puede realizarse por una reacción de hidrogenación en un disolvente inerte adecuado a una temperatura de aproximadamente -20 °C hasta el punto de ebullición del disolvente con catalizador de paladio (por ejemplo, paladio sobre carbono e hidróxido de paladio). El disolvente inerte usado en el presente documento incluye, por ejemplo, hidrocarburos aromáticos, tales como benceno y tolueno; disolventes tipo éter, tales como éter dietílico, tetrahidrofurano (THF) y 1,4-dioxano; alcoholes inferiores, tales como metanol, etanol e isopropanol; disolventes polares apróticos, tales como N,N-d¡met¡lformam¡da (DMF) y N-metil-2-pirrolldona (NMP); y disolventes mezclas de los mismos.
Proceso 2
Entre el Compuesto (1), el compuesto donde L es un grupo amino, y R2 y X son un átomo de hidrógeno [es decir el Compuesto (A-9)] o una sal de los mismos pueden prepararse mediante, por ejemplo, el siguiente proceso:
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donde
R1 R3, R4, R5, R6, R7, R10, A, PG y n son como se han definido anteriormente, y R1tla es un grupo alquilo Ci.6.
Etapa til
El Compuesto (A-6) puede obtenerse haciendo reaccionar el Compuesto (A-1-c) o una sal del mismo y el Compuesto (A-5) o una sal del mismo para formar un enlace amida. En la reacción de formación del enlace amida, el grupo carboxilo del Compuesto (A-5) puede activarse por métodos de cloruro de ácido usando cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo y similares o métodos de mezclado de ácido anhídrido usando clorocarbonatos o cloruro de pivaloilo, o activando por agentes de condensación, tales como diciclohexilcarbodiimida (DCC), 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC o WSC) y 1,1’-carbonildiimidazol (CDI), y después el Compuesto (A-5) puede hacerse reaccionar con el Compuesto (A-1-c).
Etapa fm
El Compuesto (A-7) puede obtenerse haciendo reaccionar el Compuesto (A-6) en un disolvente inerte adecuado a una temperatura de aproximadamente -20 °C hasta el punto de ebullición del disolvente con un agente reductor adecuado durante 10 minutos a 48 horas. El agente reductor adecuado usado en el presente documento Incluye, por ejemplo, hidruro de litio y aluminio y diborano. El disolvente inerte adecuado usado en el presente documento incluye, por ejemplo, hidrocarburos aromáticos, tales como benceno y tolueno; y disolventes tipo éter, tales como éter dietílico, tetrahidrofurano (THF) y 1,4-dioxano.
Etapa ÍNií
El Compuesto (A-8) puede obtenerse por una reacción de alqullaclón del Compuesto (A-7) en un disolvente inerte adecuado a una temperatura de aproximadamente -20 °C hasta el punto de ebullición del disolvente en presencia de una base adecuada con un haluro de alquilo correspondiente a R10a. El disolvente Inerte adecuado usado en el presente documento Incluye, por ejemplo, hidrocarburos aromáticos, tales como benceno y tolueno; disolventes tipo éter, tales como éter dietílico, tetrahidrofurano (THF) y 1,4-dioxano; alcoholes inferiores, tales como metanol, etanol e
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isopropanol; disolventes polares aprótlcos, tales como N,N-dimet¡lformamida (DMF), N-metil-2- pirrolidona (NMP) y acetonitrilo; y disolventes mezclas de los mismos. La base adecuada usada en el presente documento incluye, por ejemplo, bases inorgánicas, tales como carbonato potásico, carbonato sódico, carbonato de cesio, hidruro sódico e hidruro potásico; y alcóxidos de metal, tal como ferc-butóxido potásico.
Etapa fivl
El Compuesto deseado (A-9) puede obtenerse desprotegiendo el grupo amlno del Compuesto (A-7) o del Compuesto (A-8) de la misma manera que en la Etapa (ii) del Proceso 1.
Proceso 3
Entre el Compuesto (1), el Compuesto (A-12) o una sal de los mismos pueden prepararse por el siguiente proceso:
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imagen17
donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, A, n y LG son como se han definido anteriormente.
El Compuesto (A-12) o una sal di mismo puede obtenerse haciendo reaccionar el Compuesto (A-10) o una sal del mismo con el Compuesto (A-11) o una sal del mismo. La reacción puede realizarse en presencia o ausencia de una base y/o un catalizador de transferencia de fase en un disolvente inerte adecuado a una temperatura de aproximadamente -20 °C hasta el punto de ebullición del disolvente durante 10 minutos a 48 horas. La base usada en el presente documento incluye, por ejemplo, bases orgánicas, tales como trletllamlna y piridina; bases Inorgánicas, tales como carbonato sódico, carbonato potásico, carbonato de cesio, hidruro sódico e hidróxido potásico; y alcóxidos de metal, tales como metóxido sódico y ferc-butóxido potásico. El catalizador de transferencia de fase usado en el presente documento Incluye, por ejemplo, hldrogenosulfato de tetrabutilamonio. El disolvente inerte usado en el presente documento Incluye, por ejemplo, hidrocarburos aromáticos, tales como benceno y tolueno; disolventes tipo éter, tales como éter dietílico, tetrahidrofurano (THF) y 1,4-dioxano; alcoholes inferiores, tales como metanol, etanol e Isopropanol; disolventes polares aprótlcos, tales como N,N-dimetil- formamida (DMF), N-metll-2-plrrolidona (NMP) y acetonitrilo; y disolventes mezclas de los mismos. El grupo saliente (LG) usado en el presente documento Incluye preferentemente átomos de halógeno, tales como un átomo de cloro, un átomo de bromo y un átomo de yodo, y grupos sulfonlloxl sustituidos, tales como un grupo p-toluenosulfoniloxi, un grupo bencenosulfonlloxl y un grupo metanosulfonlloxl.
Proceso 4
Entre el Compuesto (1), el compuesto donde R3, R4 y X son un átomo de hidrógeno [es decir el Compuesto (A-15)] o una sal de los mismos pueden prepararse mediante, por ejemplo, el siguiente proceso:
R1
I
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donde
R1, R2, R5, R6, R7, A y n son como se han definido anteriormente, y Ra es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1.6.
Etapa
El Compuesto (A-14) o una sal del mismo puede obtenerse haciendo reaccionar el Compuesto (A-13) o una sal del mismo y Compuesto (A-11) o una sal del mismo para combinarlos a través de un enlace amida. En la reacción de formación del enlace amida cuando Ra es un átomo de hidrógeno, el grupo carboxilo del Compuesto (A-13) puede activarse por métodos de cloruro de ácido usando cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo y similares o métodos de mezclado de ácido anhídrido usando clorocarbonatos o cloruro de pivaloilo, o activarse por agentes de condensación, tales como diciclohexilcarbodiimida (DCC), 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC o WSC) y
1,1 ’-carbonildiimidazol (CDI), y después el Compuesto (A-13)puede hacerse reaccionar con el Compuesto (A-11). Cuando Ra es un grupo alquilo C1.6, la reacción de formación del enlace amida puede realizarse haciendo reaccionar el Compuesto (A-13) y el Compuesto (A-11) o una sal del mismo en presencia o ausencia de un ácido o base adecuado en un disolvente inerte adecuado o en ausencia de un disolvente a una temperatura de aproximadamente -20 °C hasta el punto de ebullición del disolvente durante 10 minutos a 48 horas. La base adecuada usada en el presente documento incluye, por ejemplo, bases orgánicas, tales como trietilamina y piridina; bases inorgánicas, tales como carbonato sódico, carbonato potásico, carbonato de cesio, hidruro sódico e hidróxido potásico. El ácido adecuado usado en el presente documento Incluye ácidos orgánicos, tales como ácido p-toluenosulfónico, ácido acético y ácido trifluoroacético; ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico y ácido sulfúrico; y ácidos de Lewis, tales como cloruro de aluminio. El disolvente Inerte adecuado usado en el presente documento incluye, por ejemplo, hidrocarburos aromáticos, tales como benceno y tolueno; disolventes tipo éter, tales como éter dietílico, tetrahidrofurano (THF) y
1,4-dioxano; alcoholes inferiores, tales como metanol, etanol e isopropanol; disolventes polares apróticos, tales como N,N-d¡met¡lformam¡da (DMF) y N-metll-2-plrrolldona (NMP); y disolventes mezclas de los mismos.
Etapa ÍN1
La etapa puede realizarse haciendo reaccionar el Compuesto (A-14) con un agente reductor adecuado en un disolvente inerte adecuado a una temperatura de aproximadamente -78 °C hasta el punto de ebullición del disolvente durante 10 minutos a 48 horas. El agente reductor adecuado usado en el presente documento incluye, por ejemplo, hidruro de litio y aluminio y diborano. El disolvente inerte adecuado usado en el presente documento incluye, por ejemplo, hidrocarburos aromáticos, tales como benceno y tolueno; y disolventes tipo éter, tales como éter dietílico, tetrahidrofurano (THF) y 1,4-dioxano.
Proceso 5
Entre el Compuesto (1), el compuesto donde R3 y X son un átomo de hidrógeno [es decir el Compuesto (A-17)] o una sal de los mismos pueden prepararse mediante, por ejemplo, el siguiente proceso:
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donde R1, R2, R4, R5, R6, R7, Ay n son como se han definido anteriormente.
El Compuesto deseado (A-17) o una sal del mismo puede obtenerse haciendo reaccionar el Compuesto (A-16) y el Compuesto (A-11) o una sal de los mismos en un disolvente inerte adecuado en presencia o ausencia de un ácido adecuado a una temperatura de aproximadamente - 78 °C hasta el punto de ebullición del disolvente con un agente reductor adecuado en condiciones de aminación reductora. El disolvente inerte usado en el presente documento incluye, por ejemplo, hidrocarburos aromáticos, tales como benceno y tolueno; disolventes tipo éter, tales como éter dietílico, tetrahidrofurano (THF) y 1,4-dioxano; alcoholes inferiores, tales como metanol, etanol e isopropanol; disolventes polares apróticos, tales como N,N-d¡met¡lformam¡da (DMF), N-metil-2-pirrolidona (NMP) y acetonitrilo; ácido acético; agua; y disolventes mezclas de los mismos. El ácido adecuado usado en el presente documento incluye ácidos inorgánicos, tales como ácido fosfórico, ácido clorhídrico y ácido sulfúrico; y ácidos orgánicos, tales como ácido acético y ácido trifluoroacético. El agente reductor usado en el presente documento incluye, por ejemplo, cianoborohidruro sódico, triacetoxiborohidruro sódico y borohidruro sódico. El Compuesto (A-16) y el Compuesto
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(A-11) o una sal de los mismos pueden hacerse reaccionar por mezcla simple de ellos, o etapa a etapa mediante la formación en primer lugar de una ¡mina de los mismos y después, reducirla.
Proceso 6
Entre el Compuesto (1), el compuesto donde la posición 4 del anillo de pirazol está sustituido con un átomo de halógeno [es decir el Compuesto (A-20)] o una sal de los mismos, pueden prepararse mediante, por ejemplo, el siguiente proceso:
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donde
R1, R3, R4, R5, R6, R7, A, L, n y PG son como se han definido anteriormente, y
Xa es un átomo de halógeno, tal como un átomo de flúor, un átomo de cloro y un átomo de bromo.
Etapa H)
El Compuesto (A-19) puede obtenerse haciendo reaccionar el Compuesto (A-18) en un disolvente inerte adecuado a una temperatura de aproximadamente -78 °C hasta el punto de ebullición del disolvente con un agente de halogenación adecuado. El disolvente inerte adecuado usado en el presente documento incluye alcoholes inferiores, tales como metanol, etanol e isopropanol; y disolventes polares apróticos, tales como IM,N- dimetilformamida (DMF) y N-metil-2-pirrolidona (NMP). El agente de halogenación adecuado usado en el presente documento incluye N-clorosuccinimida (NCS) cuando Xa es un átomo de cloro, N-bromosuccinlmlda (NBS) y
5,5-dimetil-1,3-dibromohidantoina cuando Xa es un átomo de bromo, N-yodosuccinimida (NIS) cuando Xa es un átomo de yodo, y bis(tetrafluoroborato) de 1-clorometil-4-fluoro-1,4-d¡azon¡ab¡c¡clo[2,2.2]-octano [Selectfluor (marca comercial)] cuando Xa es un átomo de flúor.
Etapa í¡¡)
El Compuesto deseado (A-20) puede obtenerse desprotegiendo el grupo amino de la misma manera que en la Etapa (¡i) del Proceso 1.
Proceso 7
Entre el Compuesto (1), el compuesto donde la posición 4 del anillo de pirazol está sustituido con un grupo alquilo [es decir el Compuesto (A-23)] o una sal de los mismos, pueden prepararse mediante, por ejemplo, el siguiente proceso:
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donde
R1, R3, R4, R5, R6, R7, A, L, n y PG son como se han definido anteriormente,
Xb es un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo, y
Xo es un grupo alquilo Ci_6 opcionalmente sustituido con un átomo de flúor, tales como un grupo metilo y un grupo trifluorometilo.
Etapa f¡1
En el caso en el que Xc es un grupo metilo, el Compuesto (A-22) puede obtenerse haciendo reaccionar el Compuesto (A-21) en un disolvente inerte adecuado a una temperatura de aproximadamente -78 °C hasta el punto de ebullición del disolvente en presencia de un catalizador de paladlo de valencia cero [por ejemplo tetraquis trifenilfosfina paladio (0), bls(dibenc¡lldenoacetona)paladio (0) y b¡s(trl-ferc-but¡l-fosf¡na)paladio (0)] con ácidos alquil-borónicos (por ejemplo, ácido metllborónico), alquilalumlno (por ejemplo, trlmetllalumino) o reactivos de alquilcinc (por ejemplo, cloruro de metilcinc). En el caso en el que Xo es un grupo trifluorometilo, el Compuesto (A-22) puede obtenerse de acuerdo con los métodos divulgados en, por ejemplo, J. Fluorine. Chem. 2007, 128 (10), 1318. y Eur. J. Org. Chem. 1998, (2), 335. En concreto, el Compuesto (A-21) puede obtenerse haciendo reaccionaren presencia de un cuprato monovalente [por ejemplo yoduro de cobre (I)] con metil trifluoroacetato o trifluoroacetato sódico.
Etapa fiil
El Compuesto deseado (A-23) puede obtenerse desprotegiendo el grupo amlno de la misma manera que en la Etapa (¡i) del Proceso 1.
Proceso 8 (introducción de un sustituyente en el grupo amino)
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donde
R1, R3, R4, R5, Rs, R7, A, L, X y n son como se han definido anteriormente, y R2a es un grupo alquilo Cve o un grupo cicloalquilo C3-8-
El Compuesto (A-25) puede prepararse haciendo reaccionar el Compuesto (A-24) con un agente de alquilación, aldehido, cetona, ácido carboxílico o áster correspondiente a R2a de la misma manera que en los Procesos 3 a 5.
Proceso 9
El Compuesto (A-1) en el Proceso 1 donde La es un átomo de oxígeno [es decir el Compuesto (A-1-a)] o La es un átomo de azufre [es decir el Compuesto (A-1 -b)] puede prepararse por el siguiente proceso:
donde
R3 R4
R02C COeM
.X* /pG H02C
(B-2)
l
C i )
(B— 1)
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(B-3)
R5'
„NHNH2 (B —4)
( N)
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R1, R3, R4, R5 y PG son como se han definido anteriormente,
M son metales alcalinos, tales como sodio y potasio, o metales alcalinotérreos, tales como magnesio y calcio, y R es un grupo alquilo Ci_6.
Etapas íií a fiií
El Compuesto (B-3) puede prepararse a partir del Compuesto (B-1) y del Compuesto (B-2) o una sal de los mismos de la misma manera que se divulga en, por ejemplo, Tetrahedron, 60(2004), 1731-1848). En concreto, el Compuesto (B-3) puede obtenerse activando el Compuesto (B-1) en un disolvente Inerte adecuado a una temperatura de aproximadamente -20 °C a 30 °C con carbonildiimidazol (CDI); y después haciendo reaccionar el Compuesto (B-1) en presencia de un ácido o base adecuada a una temperatura de aproximadamente -20 °C hasta el punto de ebullición del disolvente con el Compuesto (B-2). El disolvente inerte adecuado usado en el presente documento incluye, por ejemplo, hidrocarburos aromáticos, tales como benceno y tolueno; disolventes tipo éter, tales como éter dietílico, tetrahidrofurano (THF) y 1,4-dioxano; y disolventes mezclas de los mismos. El ácido adecuado usado en el presente documento Incluye magnesio cloruro. El Compuesto (A-1-a) puede prepararse haciendo reaccionar el Compuesto (B-3) y Compuesto (B-4) en presencia de un ácido o base adecuada en un disolvente Inerte adecuado o en ausencia de un disolvente a una temperatura de aproximadamente -20 °C hasta el punto de ebullición del disolvente durante 10 minutos a 48 horas. La base adecuada usada en el presente documento incluye, por ejemplo, bases orgánicas, tales como trietilamina y piridina; alcóxidos de metal, tales como ferc-butóxido potásico; y bases inorgánicas, tales como carbonato sódico, carbonato potásico y carbonato de cesio. El ácido adecuado usado en el presente documento incluye ácidos orgánicos, tales como ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido acético y ácido trifluoroacético; y ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico. El disolvente inerte adecuado usado en el presente documento incluye, por ejemplo, hidrocarburos aromáticos, tales como benceno y tolueno; disolventes tipo éter, tales como éter dietílico, tetrahidrofurano (THF) y 1,4-dioxano; alcoholes inferiores, tales como metanol, etanol e isopropanol; disolventes polares apróticos, tales como N,N-dimet¡lformamida (DMF) y N-metil-
2-plrrolldona (NMP); y disolventes mezclas de los mismos.
Etapa fiiil
El Compuesto (A-1-b) puede prepararse haciendo reaccionar el Compuesto (A-1-a) en un disolvente inerte adecuado o en ausencia de un disolvente a una temperatura de aproximadamente -20 °C hasta el punto de ebullición del disolvente con reactivo de Lawesson. El disolvente inerte adecuado usado en el presente documento incluye, por ejemplo, hidrocarburos aromáticos, tales como benceno y tolueno; y disolventes tipo éter, tales como éter dietílico, tetrahidrofurano (THF) y 1,4-dioxano.
Proceso 10
Sobre la base del proceso divulgado en Journal of Heterociclic Chemistry, 2009, 39, el Compuesto (A-1-c) en Proceso 2 puede prepararse por el siguiente proceso:
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PG
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R1
(B-5)
R3 R4
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R1
(B—6)
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PG
donde R1, R3, R4, R5, PG y R son como se han definido anteriormente.
Etapa m
El Compuesto (B-6) puede obtenerse haciendo reaccionar el Compuesto (B-5) en un disolvente inerte adecuado a una temperatura de aproximadamente -78 °C hasta el punto de ebullición del disolvente con un anión generado haciendo reaccionar acetonitrilo con una base adecuada. El disolvente inerte adecuado usado en el presente documento incluye, por ejemplo, hidrocarburos aromáticos, tales como benceno y tolueno; y disolventes tipo éter, tales como éter dietílico, tetrahidrofurano (THF) y 1,4-dioxano. La base adecuada usada en el presente documento incluye, por ejemplo, bases inorgánicas, tales como hidruro sódico e hidróxido potásico, y alcóxidos de metal, tales como metóxido sódico y ferc-butóxido potásico.
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Etapa (¡0
El Compuesto (A-1-c) puede obtenerse haciendo reaccionar el Compuesto (B-6) y el Compuesto (B-4) de la misma manera que en la Etapa (¡i) del Proceso 9.
Proceso 11
El Compuesto (A-10), el Compuesto (A-13) y el Compuesto (A-16) en los Procesos 3 a 5 pueden prepararse por el siguiente proceso:
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^.NHNHB
R5 (B-4)
( ¡ )
(B —S)
O
■Ra
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donde
R3, R4, R5, R6, R7, LG, n, A y Ra son como se han definido anteriormente, y
M1 es un átomo de hidrógeno, un metal alcalino, tal como sodio y potasio, o un metal alcalinotérreo, tal como magnesio y calcio.
Etapa í¡1
Sobre la base del proceso divulgado en Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 17 (2007), 5567, el Compuesto (B-8) puede prepararse haciendo reaccionar el Compuesto (B-7) en presencia de un ácido o base adecuado, en un disolvente inerte adecuado o en ausencia de un disolvente, a una temperatura de aproximadamente -20 °C hasta el punto de ebullición del disolvente con el Compuesto (B-4) durante 10 minutos a 48 horas. La base adecuada usada en el presente documento incluye, por ejemplo, aminas, tales comotrietilamina y piridina; y bases inorgánicas, tales como carbonato sódico, carbonato potásico y carbonato de cesio. El ácido adecuado usado en el presente documento incluye ácidos orgánicos, tales como ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido acético y ácido trifluoroacético; y ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico. El disolvente inerte adecuado usado en el presente documento incluye, por ejemplo, hidrocarburos aromáticos, tales como benceno y tolueno; disolventes tipo éter, tales como éter dietílico, tetrahidrofurano (THF) y 1,4-dioxano; alcoholes inferiores, tales como metanol, etanol e isopropanol; disolventes polares apróticos, tales como N,N-dimetilformamida (DMF) y N-metil-2-pirrolidona (NMP); y disolventes mezclas de los mismos.
Etaoa íiií
El Compuesto (A-13) puede obtenerse haciendo reaccionar el Compuesto (B-8) y Compuesto (A-2) de la misma manera que en la Etapa (i) del Proceso 1.
Etapas íiiil a (v¡¡)
El Compuesto (A-13) puede, si fuese necesario, convertirse al Compuesto (A-10) o al Compuesto (A-16) por los procesos generales usados normalmente en la técnica (véase, por ejemplo, Comprehensive Organic Transformations, R. C. Larock, 1989).
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Proceso 12
Entre el Compuesto (1), el Compuesto (A-12-a) o una sal de los mismos, pueden prepararse por el siguiente proceso:
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donde
R1, R3, R4, R5, R6, R7, LG, n, y A son como se han definido anteriormente, y
PG1 es un grupo protector en el grupo amino, tal como un grupo terc-butoxicarbonilo y un grupo benciloxicarbonilo, o los dos grupos PG1 unidos al mismo átomo de nitrógeno pueden combinarse con el átomo de nitrógeno para formar un anillo, tal como ¡mida itálica y succlnlmlda.
Etapa íií
El Compuesto (A-3-a) o el Compuesto (A-3-b) o una sal de los mismos pueden obtenerse haciendo reaccionar el Compuesto (A-10) o una sal del mismo con el Compuesto (B-10-a) o el Compuesto (B-10-b) o una sal de los mismos. La reacción puede realizarse en presencia o ausencia de una base y/o una catalizador de transferencia de fase, en un disolvente inerte adecuado, a una temperatura de aproximadamente -20 °C hasta el punto de ebullición del disolvente durante 10 minutos a 48 horas. La base usada en el presente documento incluye, por ejemplo, bases orgánicas, tales como trietilamina y piridina; bases inorgánicas, tales como carbonato sódico, carbonato potásico, carbonato de cesio, hidróxido sódico, hidróxido potásico, hidruro sódico e hidróxido potásico; y alcóxidos de metal, tales como metóxido sódico y ferc-butóxido potásico. El catalizador de transferencia de fase usado en el presente documento incluye, por ejemplo, hidrogenosulfato de tetrabutilamonio. El disolvente inerte usado en el presente documento incluye, por ejemplo, hidrocarburos aromáticos, tales como benceno y tolueno; disolventes tipo éter, tales como éter dietílico, tetrahidrofurano (THF) y 1,4-dioxano; alcoholes inferiores, tales como metanol, etanol e isopropanol; disolventes polares apróticos, tales como N,N-d¡met¡lformamida (DMF), N-metil-2-pirrolidona (NMP) y acetonitrilo; y disolventes mezclas de los mismos. El grupo saliente (LG) usado en el presente documento incluye preferentemente átomos de halógeno, tales como un átomo de cloro, un átomo de bromo y un átomo de yodo; y un grupo sulfoniloxi sustituido, tal como un grupo p-toluenosulfoniloxl, un grupo bencenosulfoniloxi y un grupo metanosulfonlloxl.
Etapa íiií
El Compuesto deseado (A-12-a) puede obtenerse desproteglendo el grupo amino de la misma manera que en la Etapa (¡I) del Proceso 1. En el caso en el que los dos grupos PGT unidos al mismo átomo de nitrógeno se combinan con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de ¡mida itálica o succlnimida, la etapa puede realizarse haciendo reaccionar el compuesto con un compuesto amlno (por ejemplo, hldrazlna monohidrato y metllamlna) en un disolvente Inerte adecuado o en ausencia de un disolvente a una temperatura de aproximadamente -20 °C hasta el punto de ebullición del disolvente durante 10 minutos a 48 horas. El disolvente Inerte usado en el presente documento incluye, por ejemplo, hidrocarburos aromáticos, tales como benceno y tolueno; disolventes tipo éter, tales como éter dietílico, tetrahidrofurano (THF) y 1,4-dioxano; alcoholes inferiores, tales como metanol, etanol e isopropanol; y disolventes mezclas de los mismos.
A menos que se Indique otra cosa, los materiales de partida y los reactivos usados en los procesos anteriores están disponibles en el mercado o pueden prepararse a partir de compuestos bien conocidos por métodos bien conocidos.
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Además, el grupo funcional del Compuesto (1) anteriormente mostrado, puede modificarse para preparar un tipo diferente de Compuesto (1). La modificación del grupo funcional puede realizarse de acuerdo con métodos generales usados normalmente en la técnica (por ejemplo, véase, Comprehensive Organic Transformations, R. C. Larock, 1989).
Entre los procesos anteriormente mostrados, en el caso de que los grupos funcionales distintos del sitio reactivo puedan reaccionar en las condiciones de reacción dadas o no sean adecuados para llevar a cabo el proceso dado, el compuesto deseado puede obtenerse en primer lugar, mediante la protección de los grupos funcionales con un grupo protector adecuado, y después llevando a cabo la reacción y la desprotección del grupo protector. El grupo protector usado en el presente documento incluye grupos protectores típicos divulgados en, por ejemplo, Protectlve Groups ¡n Organic Synthesls, T. W. Greene, John Wlley & Sons Inc., 1981. En concreto, los grupos protectores en amina incluyen, por ejemplo, etoxicarbonilo, ferc-butoxlcarbonllo, benclloxlcarbonllo, acetilo, benzoílo y bencllo. Los grupos protectores en el grupo hldroxi incluyen, por ejemplo, trlalqullsllllo, acetilo, benzoílo y bencllo. Los grupos protectores de cetona incluyen, por ejemplo, dimetilacetal, 1,3-dloxano, 1,3-dloxolano, S,S’-dimetild¡t¡oacetal, 1,3-ditiano y oxima.
Los grupos protectores pueden inducirse y desprotegerse de acuerdo con métodos usados normalmente en química orgánica sintética (por ejemplo, véase, Protective Groups in Organic Synthesis anteriormente citado) y otros métodos similares.
Los intermedios y compuestos deseados en los procesos anteriormente mostrados, pueden aislarse y purificarse de acuerdo con los métodos de purificación que se usan normalmente en la química orgánica sintética, tal como neutralización, filtración, extracción, lavado, secado, concentración, recristalización, diversas cromatografías y similares. Además, los Intermedios pueden usarse para la reacción posterior sin purificación específica.
El Compuesto (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo pueden incluir tautómeros del mismo. Los tautómeros incluyen, por ejemplo, la siguiente fórmula:
Además de los tautómeros, la presente invención también incluye otros posibles isómeros, tales como isómeros ópticos, estereoisómeros, regioisómeros y rotámeros, y mezclas de los mismos. Por ejemplo, en el caso en el que existen los isómeros ópticos del Compuesto (1), cada isómero óptico del mismos también se incluye en el Compuesto (1). Los isómeros pueden aislarse y purificarse por métodos sintéticos y de resolución bien conocidos, tales como cromatografía y recristalización.
Cada isómero óptico del Compuesto (1) pueden resolverse de acuerdo con métodos de resolución ópticos que son bien conocidos para una persona experta en la materia. Por ejemplo, de acuerdo con los métodos típicos, la resolución puede realizarse formando sales diastereoméricas con un ácido ópticamente activo, resolviendo las sales diasterioméricas en dos tipos, y después, convirtiéndolas en una base libre. El ácido ópticamente activo usado en el presente documento incluye, por ejemplo, ácidos monocarboxílico, tales como ácido mandélico, N-benciloxialanina y ácido láctico; ácidos dicarboxílicos, tales como ácido tartárico, ácido o-diisopropilidentartárico y ácido mélico; y ácido sulfónicos, tales como ácido alcanforsulfónico y ácido bromoalcanforsulfónico. La temperatura usada en el presente documento para formar sales incluye de temperatura ambiente hasta el punto de ebullición del disolvente.
Además, el Compuesto (1) incluye compuestos marcados con isótopos, tales como 3H, 14C, 35S y 125l, y también compuestos donde 1H está sustituido con deuterio, es decir 2H (D).
Las sales farmacéuticamente aceptables del Compuesto (1) se usan normalmente sales no tóxicas, que incluyen, por ejemplo, sales de adición de ácidos tales como, sales de ácido orgánico (por ejemplo, acetato, propionato, trifluoroacetato, maleato, fumarato, citrato, succinato, tartrato, metanosulfonato, bencenosulfonato, formiato y toluenosulfonato) y sales de ácido inorgánico (por ejemplo, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, sulfato, nitrato y fosfato); sales con aminoácidos tales como ácido de arginina, ácido aspártico ácido glutámico; sales metálicas, tales como sales de metal alcalina (por ejemplo, sal sódica y sal potásica) y sales de metal alcallnotérreo (por ejemplo, sal cálcica y sal magnesio); sales de amonio; y sales de base orgánica (por ejemplo, sal trimetilamina, sal trietilamina, sal piridina, sal picolina, sal diciclohexilamina y sal N.N’-dibenclletlIendlamina).
En el caso en el que el Compuesto (1) se dé en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, la sal farmacéuticamente aceptable del Compuesto (1) puede obtenerse directamente purificando el producto. Por otro lado, en el caso en el que el Compuesto (1) se de en forma libre, la sal farmacéuticamente aceptable del Compuesto (1) puede obtenerse por un método típico, es decir disolviendo o suspendiendo el producto en un disolvente orgánico adecuado, y después añadiendo un ácido o base del mismo. Por ejemplo, la sal puede formarse mezclando el producto con un ácido o álcali farmacéuticamente aceptable en un disolvente tal como agua, metanol, etanol, acetona y similares.
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Además, el Compuesto (1) y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo pueden existir como un hidrato que contiene agua o un solvato que contiene diversos disolventes, tales como etanol, y por lo tanto el hidrato y el solvato de los mismos también se incluyen en la presente invención.
En el caso en el que el Compuesto (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se dé como un cristal, pueden existir polimorfismos cristalinos en el cristal, y por lo tanto los polimorfismos cristalinos también se incluyen en la presente invención.
El presente compuesto de pirazol y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tienen acción inhibitoria de la recaptación de serotonina humana y acción antagonista de 5-HT2C, en particular, acción agonista inversa. Por lo tanto, el compuesto y la sal son útiles como medicamento para tratar enfermedades mediadas por el sistema nervioso serotoninérgico o para prevenir una recaída de las mismas.
Las enfermedades mediadas por el sistema nervioso serotoninérgico incluyen, por ejemplo, depresión y ansiedad. La depresión está incluida en los trastornos del ánimo de acuerdo con la clasificación de enfermedades psiquiátricas. El trastorno del ánimo incluye principalmente el trastorno depresivo y el trastorno bipolar. En más detalle, una depresión general incluye, por ejemplo, (i) trastornos depresivos, tales como trastorno depresivo mayor, trastorno distímico, y trastornos depresivos no especificados de otra forma, (ii) depresión, y (iii) trastorno afectivo estacional. El presente compuesto y la sal del mismo son útiles como medicamento para tratar las enfermedades mencionadas anteriormente o para prevenir una recaída de las mismas. Además, el presente compuesto y la sal del mismo también son útiles como medicamentos para tratar (iv) el episodio depresivo mayor en el trastorno bipolar, o prevenir la recaída de los mismos. Por otra parte, la ansiedad (trastorno por ansiedad) incluye principalmente el trastorno por ansiedad y lafobia. El presente compuesto y la sal del mismo son útiles como medicamentos para tratar la ansiedad (trastorno por ansiedad), tal como (v) trastorno por pánico, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno por estrés postraumático, trastorno por estrés agudo, trastorno por ansiedad generalizada y trastorno por ansiedad debido a una afección médica general, (vi) trastorno por ansiedad que comprende trastorno por ansiedad inducido por sustancias, (vii) agorafobia, (viii)fobia social, (ix) trastorno de la personalidad por evitación, y (x) trastorno psicofisiológico, o prevenirla recaída de los mismos. Además, el presente compuesto y la sal del mismo también son útiles para tratar síntomas de depresión y ansiedad asociados con otras enfermedades tales como esquizofrenia y demencia, o prevenir la recaída de los mismos. Además, el presente compuesto y la sal del mismo también son útiles para tratar deterioros cognitivos tales como demencia, amnesia y deterioros cognitivos relacionados con la edad; trastorno del comportamiento alimentario incluyendo anorexia nerviosa e inanición nerviosa; obesidad, trastorno del sueño, esquizofrenia; adicción a drogas tales como alcohol, tabaco, nicotina, narcóticos, fármacos psicoestimulantes y psicotrópicos; cefalea en brotes; migraña; dolor; enfermedad de Alzheimer; hemicránea paroxística crónica; cefalea asociada con trastorno vascular; enfermedad de Parklnson que incluye demencia, depresión y ansiedad en la enfermedad de Parkinson, parkinsonismo Inducido por neuroléptlcos, y discinesia tardía; anomalías endocrinas tales como hiperprolactinemia; vasoespasmo (en particular, en el sistema cerebrovascular); hipertensión; trastorno gastrointestinal asociado con cambios secretores y de la motllldad; y disfunción sexual tal como eyaculación precoz, o prevenir la recaída de los mismos.
La dosis del presente compuesto de pirazol y de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede variar dependiendo de la edad y el estado de los pacientes; y, en general, cuando los pacientes son seres humanos, pueden administrarse de 0,1 mg a alrededor del.OOO mg, preferentemente de 1 mg a alrededor de 100 mg como dosis diaria por paciente Individual. La administración puede ser una o vahas veces al día, y cada administración puede incluir 1, 2 o 3 dosis.
En caso de que el presente compuesto de pirazol y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se usen para el tratamiento, pueden administrarse por vía oral o parenteral [p. ej., por vía Intravenosa, subcutánea, Intramuscular, ¡ntratecal, tópica, transrectal, percutánea, nasal y pulmonar (es decir, por el pulmón)] como una composición farmacéutica. Las formas de dosificación oral incluyen, por ejemplo, comprimidos, cápsulas, píldoras, gránulos, gránulos finos, polvos, soluciones, jarabes y suspensiones; y las formas de dosificación parenteral Incluyen, por ejemplo, inyecciones acuosas, inyecciones no acuosas, supositorios, preparaciones nasales, preparaciones transdérmicas, tales como lociones, emulsiones, pomadas, cremas, gelatinas, geles, parches cutáneos (p. ej., cintas, parches transdérmicos y cataplasmas), polvos tópicos, y similares. Estas formulaciones pueden formularse de acuerdo con técnicas convencionales bien conocidas, y pueden comprender vehículos o excipientes inactivos o atóxicos que se usan típicamente en el campo de la formulación.
Los vehículos farmacéuticamente aceptables usados para la formulación incluyen sustancias usadas típicamente en el campo de la formulación que no reaccionan ni con el Compuesto (1) ni con una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Específicamente, la composición farmacéutica que contiene el Compuesto (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede comprender además los vehículos usados para la formulación tales como excipientes, aglutinantes, lubricantes, estabilizadores, disgregantes, tampones, solubilizantes, agentes de tonicidad, ajustadores de pH, tensioactivos, agentes emulsionantes, agentes suspensores, dispersantes, estabilizadores de la suspensión, espesantes, modificadores de la viscosidad, agentes gelificantes, lenitivos, conservantes, plastificantes, promotores de la absorción transdérmica, antioxidantes, humectantes, antisépticos aromas, y similares. Además, la composición farmacéutica puede comprender, de forma opcional una mezcla de dos o más de los vehículos enumerados anteriormente usados para la formulación.
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Las formulaciones sólidas tales como los comprimidos pueden formularse mezclando el agente activo con, por ejemplo, vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables usados típicamente en la técnica (p. ej., lactosa, sacarosa y almidón de maíz), aglutinantes(p. ej., celulosa cristalina, hidroxipropilcelulosa, polivinilpirrolidona e hidroxipropilmetilcelulosa), disgregantesjp.ej. carboximetilcelulosa sódica y almidón carboximetil sódico), lubricantes (p.ej. ácido esteárico y estearato de magnesio), y conservantes.
Cuando se administra por vía parenteral, el agente activo se disuelve o se suspende en vehículos fisiológicamente aceptables tales como agua, solución salina, solución oleosa y acuosa de glucosa; y, si es necesario, pueden añadirse al mismo adyuvantes tales como agentes emulsionantes, agentes estabilizadores, sales para regular la presión osmótica y/o tampones.
En caso de que el presente compuesto de pirazol y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se apliquen al uso farmacéutico como se menciona anteriormente, se administran generalmente en forma de una formulación mezclada con los vehículos usados para la formulación. Dicha formulación puede prepararse de acuerdo con los métodos típicos. Por ejemplo, la composición farmacéutica de la presente invención puede contener el presente compuesto de pirazol y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como agente activo en una cantidad de 0,05 % en peso a 99 % en peso, preferentemente 0,05 % en peso a 80 % en peso, more preferentemente 0,1 % en peso a 70 % en peso, aún más preferentemente 0,1 % en peso a 50 % en peso. La formulación puede comprender otros ingredientes que son eficaces para el tratamiento.
La formulación del presente compuesto puede ser, por ejemplo, comprimidos que pueden formularse mezclando 20 mg del compuesto del ejemplo 1, 100 mg de lactosa, 25 mg de celulosa cristalina y 1 mg de estearato de magnesio, y después comprimiendo la mezcla.
Con el fin de mejorar la eficacia, el presente compuesto de pirazol y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo pueden usarse en combinación con medicamentos (es decir, medicamentos combinados) tales como antidepresivos, fármacos ansiolíticos, fármacos antipsicóticos, agonistas del receptor de dopamina, fármacos antiparkinsonianos, fármacos antiepilépticos, fármacos antiespasmódicos, fármacos analgésicos preparaciones hormonales, fármacos terapéuticos para la migraña, agonistas del receptor (3 adrenérgico, fármacos terapéuticos para la demencia y fármacos terapéuticos para el trastorno del ánimo. Además, con el fin de reducir los efectos secundarios, el presente compuesto de pirazol y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo pueden usarse en combinación con medicamentos (es decir medicamentos combinados) tales como fármacos antieméticos, fármacos inductores del sueño y anticonvulsionantes. El momento de la administración del presente compuesto y del medicamento adicional no está limitado, y, por lo tanto, pueden administrarse al sujeto de forma simultánea o secuencial. Además, el presente compuesto y el medicamento adicional pueden usarse como una combinación farmacológica. La dosis del medicamento combinado puede variar, y puede determinarse sobre la base de la cantidad usada en la práctica clínica. La proporción del presente compuesto y el medicamento combinado puede determinarse sobre la base de, por ejemplo, el sujeto, la vía de administración, la enfermedad, el síntoma, o la combinación del fármaco. Por ejemplo, cuando los sujetos son seres humanos, pueden usarse de 0,01 a 1000 partes por volumen del medicamento combinado por parte por volumen del presente compuesto.
Ejemplo
De aquí en adelante, la presente invención se ¡lustra con más detalle mediante ejemplos de referencia, ejemplos y ensayos, pero el alcance de la presente invención no debe limitarse a ellos. Además, los nombres de los compuestos que se muestran en los ejemplos de referencia y los ejemplos de más adelante no siguen necesariamente el sistema de nomenclatura IUPAC.
Las siguientes abreviaturas pueden usarse en los ejemplos de referencia y los ejemplos.
Me: Metilo Et: Etilo
n-Bu: Butilo normal n-Pent: Pentilo normal n-Hex: Hexilo normal n-Hep: Heptilo normal Boc: ferc-Butoxicarbonilo DMSO: Dimetilsulfóxido THF: Tetrahidrofurano DMF: N,N-d¡met¡lformam¡da CDI: 1,1 ’-Carbonildiimidazol Ms: Metanosulfonilo Bn: Bencilo
TFA: Ácido trifluoroacético
DBU: 1,8-D¡azabiciclo[5,4,0]undec-7-eno
PTLC: Cromatografía de capa fina preparativa
5
10
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35
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45
50
EM obs [M+1]: Molécula protonada observada
Los compuestos se identificaron por espectros de resonancia magnética nuclear de protones (espectro RMN H) y espectros de masa (CL-EM). En el análisis por CL-EM, los espectros de masas de moléculas protonadas se observaron mediante ionización por electronebulización.
Preparación de los compuestos de Pirazol:
Ejemplo de referencia 1
{[1-(ciclopentilmetil)-5-oxo-4,5-dihidro-1 H-pirazol-3-il]-metil}metilcarbamato de ferc-butilo
A una solución del Compuesto (la) (142 g, 0,75 mol) en THF (750 mi) se le añadió CDI (134 g, 0,83 mol) en pequeñas porciones de 21 °C a 23 °C durante 15 minutos. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas, y después se añadieron a la misma cloruro de magnesio (92,8 g, 0,98 mol) y etil malonato potásico (166 g, 0,98 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 2 horas, se enfrió a temperatura ambiente, y se añadió agua (1,5 I) a la misma con refrigeración de la reacción para mantener la temperatura interna por debajo de 25 °C. La solución se extrajo con tolueno (2 I), y las fases orgánicas combinadas se lavaron posteriormente con K2C03 al 5 % (1,5 I), agua (x2, ambos 1,5 I), KHS04 al 5 % (x2, 1,5 I y 1,0 I) y agua (1,5 I). La fase orgánica se secó sobre MgS04 anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida para dar el Compuesto (lia) (183 g, 91 %) en forma de un aceite de coloro amarillo-pardo.
Una solución de diclorhidrato de (ciclopentilmetil)hidrazina (82,1 g, 0,43 mol) y trietilamina (108 g, 1,1 mol) en etanol (855 mi) se agitó a 55 °C. Después de que la solución fuera homogénea, el Compuesto (lia) (108,5 g, 0,41 mol) se añadió a la misma. La mezcla de reacción se agitó a 65 °C durante aproximadamente 1 hora y se enfrió a temperatura ambiente. A la mezcla se le añadieron KHS04 al 5 % (584 g) y después agua (876 mi). El etanol se evaporó a presión reducida hasta que el peso total fue 1567 g. El residuo concentrado se extrajo con acetato de etilo (x2, 1,4 I y 0,95 I), las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04 anhidro, y el disolvente se evaporó a presión reducida. Al residuo concentrado se le añadió acetato de etilo (332 mi), y la mezcla se calentó. Después de disolverse el sólido, la solución se enfrió a 45 °C y se añadieron cristales de siembra del Compuesto (Illa) a la misma. La mezcla se agitó de 43 °C a 45 °C (temperatura interna) durante 1 hora, y se añadió gota a gota n-hexano (332 mi) a la misma durante 45 minutos con el mantenimiento de la temperatura interna de 43 °C a 45 °C. La mezcla se agitó en las mismas condiciones durante 1 hora, se agitó lentamente con enfriamiento a 10 °C durante 3 horas, y después se agitó de 4 °C a 10 °C (temperatura Interna) durante 1 hora. El precipitado resultante se recogió por filtración y se lavó dos veces con una mezcla de n-hexano / acetato de etilo enfriado (1:1) (116 mi). El polvo obtenido se secó a presión reducida para dar el Compuesto (Illa) (92,5 g, 70 %) en forma de un sólido de color blanco.
RMN 1H (300 MHz, CDCI3) 5: 1,20-1,75 (8H, m), 1,46 (9H, s), 2,23-2,35 (1H, m), 2,84 (3H, s a), 3,20 (2H, s), 3,55 (2H, d, J = 7,5 Hz), 4,10 (2H, s a).
Los siguientes compuestos de los Ejemplos de referencia 2 a 30 se prepararon de la misma manera que el Ejemplo de referencia 1.
Ejemplo de referencia 2
{[1-(ciclopropilmetil)-5-oxo-4,5-dihidro-1 H-pirazol-3-il]-metil}metilcarbamato de ferc-butilo
imagen37
Etapa fil
Etapa í¡¡)
imagen38
5
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25
30
35
RMN 1H (300 MHz, CDCI3) 6: 0,29-0,38 (2H, m), 0,49-0,55 (2H, m), 1,08-1,29 (1H, m), 1,47 (9H, s), 2,88 (3H, s a) 3,23 (2H, s), 3,51 (2H, d, J = 7,0 Hz), 4,14 (2H, s a).
Ejemplo de referencia 3
{[1-(cidobutNmetN)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-N]-metN}metNcarbamato de ferc-butilo
imagen39
RMN 1H (300 MHz, CDCI3) 6: 1,47 (9H, s), 1,72-1,94 (4H, m), 1,98-2,09 (2H, m), 2,62-2,77 (1H, m), 2,86 (3H, s a), 3,21 (2H, s), 3,67 (2H, d, J = 7,3 Hz), 4,11 (2H, s a).
Ejemplo de referencia 4
{[1-(cicIohexiImetiI)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazoI-3-iI]-metiI}metiIcarbamato de ferc-butilo
imagen40
RMN 1H (300 MHz, CDCI3) 6: 0,87-1,06 (2H, m), 1,10-1,31 (4H, m), 1,47 (9H, s), 1,61-1,81 (5H, m), 3,12 (3H, s), 3,23 (2H, s), 3,48 (2H, d, J = 7,0 Hz), 4,11 (2H, s).
Ejemplo de referencia 5
metil{[5-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il-metil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-il]metil}carbamato de ferc-butilo
imagen41
RMN 1H (300 MHz, CDCI3) 6: 1,21-1,72 (14H, m), 1,79-1,93 (1H, m), 2,86 (3H, s a), 3,24 (1H, s), 3,32-3,44 (1H, m) 3,52-3,67 (2H, m), 3,70-3,83 (1H, m), 3,94-4,31 (4H, m).
Ejemplo de referencia 6
{[1-(1-ciclopentiletil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-il]-metil}metilcarbamato de ferc-butilo
imagen42
5
10
15
20
25
30
35
RMN 1H (300 MHz, CDCI3) 6: 1,10-1,23 (3H, m), 1,25 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,37-1,66 (13H, m), 1,72-1,83 (1H, m), 2,16 (1H, tdd, J = 16,9, 7,7, 2,1 Hz), 2,83 (3H, s a), 3,20 (2H, s), 3,90-4,00 (1H, m), 4,03-4,17 (2H, m).
Ejemplo de referencia 7
{[1-(1-cidohexiletil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-il]-metil}metilcarbamato de ferc-butilo
imagen43
RMN 1H (300 MHz, CDCI3) 6: 0,88-1,06 (2H, m), 1,07-1,23 (4H, m), 1,26 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,47 (9H, s), 1,52-1,88 (5H, m), 2,86 (3H, s), 3,23 (2H, s), 3,89-4,00 (1H, m), 4,11 (2H, s).
Ejemplo de referencia 8
{[1-(1-cicIohexiIpropiI)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazoI-3-iI]-metiI}metiIcarbamato de ferc-butilo
imagen44
RMN 1H (300 MHz, CDCI3) 6: 0,78 (3H, t, J = 7,3 Hz), 0,88-1,26 (5H, m), 1,47 (9H, s), 1,55-1,88 (8H), 2,85 (3H, s), 3,26 (2H, s), 3,73 (1H, m), 4,12 (2H, s).
Ejemplo de referencia 9
{[1-(biciclo[2,2,1]hept-2-ilmetil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-il]metil}metilcarbamato de ferc-butilo
imagen45
RMN 1H (300 MHz, CDCI3) 6: 1,07-1,20 (4H, m), 1,31-1,55 (13H, m), 1,87-1,96 (1H, m), 2,03-2,07 (1H, m), 2,22-2,26 (1H, m), 2,87 (3H, s a), 3,22 (2H, s a), 3,43 (2H, ddd, J = 36,3, 13,8, 7,8 Hz), 4,07-4,16 (2H, m).
Ejemplo de referencia 10
metil{[1-(7-oxabiciclo[2,2,1]hept-2-ilmetil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-il]metil}carbamato de ferc-butilo
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5
10
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35
RMN 1H (300 MHz, CDCI3) 6: 1,34-1,74 (15H, m), 2,13-2,22 (1H, m), 2,88 (3H, s a), 3,23 (2H, s), 3,53 (2H, ddd a, J = 38,7, 13,8, 7,5 Hz), 4,11 (2H, s a), 4,41 (1H, d, J = 4,4 Hz), 4,58 (1H, t, J = 4,6 Hz).
Ejemplo de referencia 11
metil{[1-(2-oxabicido[2,2,2]oct-3-ilmetil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-il]metil}carbamato de ferc-butilo
imagen47
RMN 1H (300 MHz, CDCI3) 6: 1,43-1,76 (15H, m), 1,94-2,04 (3H, m), 2,86 (3H, s a), 3,23 (2H, s a), 3,64-3,92 (3H, m),
4,02-4,24 (3H, m).
Ejemplo de referencia 12
({1-[(4,4-difIuorocicIohexiI)metiI]-5-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazoI-3-iI}metiI)metiIcarbamato de ferc-butilo
imagen48
RMN 1H (300 MHz, CDCI3) 6: 1,39 (2H, m), 1,47 (9H, s), 1,59-1,90 (5H, m), 2,09 (2H, m), 2,87 (3H, s), 3,24 (2H, s), 3,56 (2H, d, J = 6,8 Hz), 4,11 (2H, s a).
Ejemplo de referencia 13
({1-[(1-fluorociclohexil)metil]-5-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-il}metil)metilcarbamato de ferc-butilo
imagen49
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 6: 1,15-1,69 (17H, m), 1,74-1,88 (2H, m), 2,86 (3H, s a), 3,25 (2H, s), 3,79 (2H, d, J =
19,5 Hz), 4,13 (2H, s a).
Ejemplo de referencia 14
{[1-(2-ciclopentiletil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-il]metil}metilcarbamato de ferc-butilo
imagen50
5
10
15
20
25
30
35
40
45
RMN 1H (300 MHz, CDCI3) 6: 1,12 (2H, m), 1,47 (9H, s), 1,47-1,88 (9H, m), 2,87 (3H, s), 3,22 (2H, s), 3,65 (2H, t, J =
7,2 Hz), 4,12 (2H, s).
Ejemplo de referencia 15
[(1-butil-5-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-il)-metil]metilcarbamato de ferc-butilo
O Boc
imagen51
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 6: 0,94 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,34 (2H, m), 1,47 (9H, s), 1,66 (2H, quint, J = 7,3 Hz), 2,87 (3H, s), 3,22 (2H, s), 3,64 (2H, t, J = 7,2 Hz), 4,12 (2H, s) .
Ejemplo de referencia 16
metiI[(5-oxo-1-pentiI-4,5-dihidro-1H-pirazoI-3-iI)metiI]carbamato de ferc-butilo
imagen52
RMN 1H (300 MHz, CDCI3) 6: 0,89 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,24-1,40 (4H, m), 1,47 (9H, s), 1,67 (2H, quint, J = 7,2 Hz), 2,87 (3H, s), 3,22 (2H, s), 3,63 (2H, t, J = 7,2 Hz), 4,12 (2H, s).
Ejemplo de referencia 17
[(1-hexil-5-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-il)-metil]metilcarbamato de ferc-butilo
imagen53
RMN 1H (300 MHz, CDCI3) 6: 0,88 (3H, t, J = 6,7 Hz), 1,22-1,36 (6H, m), 1,47 (9H, s), 1,61-1,73 (2H, m), 2,87 (3H, s a), 3,22 (2H, s), 3,63 (2H, t, J = 7,2 Hz), 4,07-4,17 (2H, m).
Ejemplo de referencia 18
[(1-heptil-5-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-il)-metil]metilcarbamato de ferc-butilo
imagen54
RMN 1H (300 MHz, CDCI3) 6: 0,88 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,24-1,35 (8H, m), 1,47 (9H, s), 1,66 (2H, m), 2,87 (3H, s), 3,22 (2H, s), 3,63 (2H, t, J = 7,2 Hz), 4,12 (2H, s).
Ejemplo de referencia 19
metil{[5-oxo-1-(pentan-3-il)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-il]metil}carbamato de ferc-butilo
imagen55
5
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35
40
RMN 1H (300 MHz, CDCI3) 6: 0,83 (6H, t, J = 7,3 Hz), 1,47 (9H, s), 1,68 (4H, m), 2,86 (3H, s a), 3,27 (2H, s), 3,91 (1H, tt, J = 8,8, 4,0 Hz), 4,12 (2H, s a).
Ejemplo de referencia 20
metil{[1-(2-metilpropil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-il]metil}carbamato de ferc-butilo
imagen56
RMN 1H (300 MHz, CDCI3) 6: 0,92 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,47 (9H, s), 2,03-2,12 (1H, m), 2,87 (3H, s a), 3,24 (2H, s), 3,46 (2H, d, J = 7,2 Hz), 4,07-4,16 (2H, m).
Ejemplo de referencia 21
{[1-(2,2-dimetiIpropiI)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazoI-3-iI]metiI}metiIcarbamato de ferc-butilo
imagen57
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 6: 0,96 (9H, s), 1,47 (9H, s), 2,87 (3H, s a), 3,22 (2H, s), 3,45 (2H, s), 4,07-4,14 (2H, m). Ejemplo de referencia 22
{[1-(3,3-dimetilbutil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-il]metil}metilcarbamato de ferc-butilo
imagen58
RMN 1H (300 MHz, CDCI3) 6: 0,96 (9H, s), 1,47 (9H, s), 1,56-1,61 (2H, m), 2,87 (3H, s a), 3,20 (2H, s a), 3,63-3,69 (2H, m), 4,12 (2H, s a).
Ejemplo de referencia 23
{[1-(2-etilbutil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-il]metil}metilcarbamato de ferc-butilo
imagen59
RMN 1H (300 MHz, CDCI3) 6: 0,89 (6H, t, J = 7,5 Hz), 1,26-1,38 (4H, m), 1,47 (9H, s), 1,67-1,77 (1H, m), 2,86 (3H, s a), 3,22 (2H, s a), 3,54 (2H, d, J = 7,0 Hz), 4,11 (2H, s a).
Ejemplo de referencia 24
metil{[1-(3-metilbutil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-il]metil}carbamato de ferc-butilo
imagen60
5
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35
RMN 1H (300 MHz, CDCI3) 5: 0,94 (6H, d, J = 6,1 Hz), 1,47 (9H, s), 1,53-1,68 (3H, m), 2,87 (3H, s a), 3,22 (2H, s a), 3,66 (2H, t a, J = 7,2 Hz), 4,11 (2H, s a).
Ejemplo de referencia 25
metil{[5-oxo-1 -(4,4,4-trifluorobutil)-4,5-dihidro-1 H-p¡razol-3-il]metil}carbamato de ferc-butilo
imagen61
RMN 1H (300 MHz, CDCI3) 8: 1,47 (9H, s), 1,90-2,23 (4H, m), 2,88 (3H, s), 3,25 (2H, s), 3,72 (2H, t, J = 6,8 Hz), 4,12
(2H, s).
Ejemplo de referencia 26
{[1-(3-metoxi-3-met¡lbutil)-5-oxo-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-3-¡l]met¡l}met¡lcarbamato de ferc-butilo
Ov Boc
MeCTT^ N Me
imagen62
N-
Me
RMN 1H (300 MHz, CDCI3)6: 1,20 (6H, s), 1,47 (9H, S), 1,82-1,88 (2H, m), 2,86 (3H, s a), 3,17-3,26 (5H, m), 3,68-3,77 (2H, m), 4,08-4,14 (2H, m). v ' v ' ’ v '
Ejemplo de referencia 27
metil({1-[(1-metilciclohexil)metil]-5-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-il}metil)carbamato de ferc-butilo
imagen63
RMN 1H (300 MHz, CDCI3) 8: 0,94 (3H, s), 1,24-1,56 (19H, m), 2,87 (3H, s), 3,21 (2H, s), 3,48 (2H, s), 4,11 (2H, s). Ejemplo de referencia 28
metil({1-[(2-metilciclohexil)metil]-5-oxo-4,5-dihidro-1 H-p¡razol-3-il}metil)carbamato de ferc-butilo
imagen64
RMN 1H (300 MHz, CDCI3) 8: 0,93 (3H, d, J - 7,2 Hz), 1,14-1,45 (7H, m), 1,47 (9H, s),1,65 (1H, m), 1,81 (1H, m), 2,01 (1H, m), 2,86 (3H, s), 3,22 (2H, s), 3,49 (1H, dd, J = 12,3, 5,9 Hz), 3,57 (1H, dd, J = 12,3, 6,9 Hz), 4,11 (2H, s).
5
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metil({1-[(3-metilciclohexil)met¡l]-5-oxo-4,5-d¡h¡dro-1 H-pirazol-3-il}met¡l)carbamato de ferc-butilo
imagen65
RMN 1H (300 MHz, CDCI3) 5: 0,63 (1H, m), 0,74-0,95 (5H, m), 1,13-1,42 (2H, m), 1,47 (9H, s), 1,55-1,85 (5H, m), 2,87 (3H, s), 3,23 (2H, s), 3,47 (2H, d, J = 7,2 Hz), 4,11 (2H, s a).
Ejemplo de referencia 30
metil({1-[(4-metilciclohexil)met¡l]-5-oxo-4,5-d¡h¡dro-1 H-p¡razol-3-il}metil)carbamato de ferc-butilo
imagen66
RMN 1H (300 MHz, CDCI3) 8: 0,92 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,24-1,73 (18H, m), 1,97 (1H, m), 2,86 (3H, s), 3,23 (2H, s), 3,59 (2H, d, J = 7,7 Hz), 4,12 (2H, s a).
Ejemplo de referencia 31
{1-[1-(ciclopentilmetil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-il]etil}metilcarbamato de ferc-butilo
imagen67
El compuesto del título se preparó de la misma manera que en el Ejemplo de referencia 1 excepto que se usó N-ferc-butoxi-carbonll-N-metilalanlna.
RMN 1H (300 MHz, CDCI3) 8: 1,14-1,87 (20H, m), 2,32 (1H, m), 2,68 (3H, s), 3,17 (2H, m), 3,58 (2H, d, J = 7,5 Hz), 5,11 (1H, sa).
Los compuestos de los Ejemplos de referencia 32 a 35 se prepararon de la misma manera que en el Ejemplo de referencia 31.
Ejemplo de referencia 32
{1-[1-(c¡clohex¡lmetil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-il]etil}metilcarbamato de ferc-butilo
imagen68
ÍMN
H (300 MHz, CDCI3) 6: 0,97 (2H, m), 1,20 (4H, m), 1,39 (3H, d, 7,0 Hz), 1,47 (9H, s), 1,68 (5H, m), 2,69 (3H, s),
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3,17 (2H, m), 3,45 (1H, dd, J = 14,0, 7,1 Hz), 3,51 (1H, dd, J = 14,0, 7,4 Hz), 5,09 (1H, s a). Ejemplo de referencia 33
{1-[1-(2-cidopentiletil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-il]etil}metilcarbamato de ferc-butilo
imagen69
RMN 1H (300 MHz, CDCI3) 6: 1,12 (2H, m), 1,40 (3H, d, J = 7,0 HZ), 1,47-1,87 (18H, m), 2,69 (3H, s), 3,16 (2H, m), 3,62 (1H, dt, J = 14,3, 7,1 Hz), 3,68 (1H, dt, J = 14,3, 7,1 Hz), 4,95 (1H, s a).
Ejemplo de referencia 34
{1-[1-(2-cicIohexiIetiI)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazoI-3-iI]etiI}metiIcarbamato de ferc-butilo
imagen70
RMN 1H (300 MHz, CDCI3) 6: 0,81-1,81 (25H, m), 2,68 (3H, s), 3,16 (2H, m), 3,64 (1H, dt, J = 14,5, 7,2 Hz), 3,70 (1H, dt, J = 14,5, 7,5 Hz), 4,96 (1H, s a).
Ejemplo de referencia 35
{1-[1-(2-etilbutil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-il]etil}metilcarbamato de ferc-butilo
imagen71
RMN 1H (300 MHz, CDCI3) 6: 0,87 (6H, t, J = 7,4 Hz), 1,29 (4H, m), 1,36 (3H, d, J = 7,2 Hz), 1,45 (9H, s), 1,71 (1H, m), 2,66 (3H, s), 3,14 (2H, m), 3,53 (2H, d, J = 7,0 Hz), 5,05 (1H, s a).
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[(1-bencil-5-oxo-4,5-dihidro-1 H-p¡razol-3-il)met¡l]metilcarbamato de ferc-butilo
imagen72
Etapa ÍO
A una solución del Compuesto (Ib) (1,32 g, 6,3 mmol) en una mezcla de ácido acético (13 mi) y tolueno (6,3 mi) se le añadió una solución del Compuesto (IIb) (1,00 g, 6,3 mmol) en agua (6,3 mi). La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 4 horas, a 120 °C durante 3 horas, y después a 130 °C durante 3 horas. El disolvente se evaporó a presión reducida y se añadió agua (3 mi) al residuo concentrado. El sólido resultante se recogió por filtración y se añadió tolueno (5 mi) a la misma. La mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora, se enfrió lentamente a 0 °C, y se agitó a 0 °C durante 1 hora. El sólido se recogió por filtración y se secó a presión reducida para dar el Compuesto (lllb) (919 mg, 59 %).
Etapas (¡ií a (iii)
A una solución del Compuesto (lllb) (710 mg, 2,9 mmol) y K2CO3 (418 mg, 3,0 mmol) en dlmetllformamlda (8,6 mi) se le añadió bromuro de bencilo (360 pl, 3,0 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La sal se retiró por filtración, el disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo concentrado se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (n-hexano / acetato de etilo) para dar un producto en bruto del Compuesto (IVb), que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. El Compuesto resultante (IVb) se disolvió en tetrahidrofurano (14 mi), se añadió hldruro de litio y aluminio (131 mg, 3,4 mmol) a la misma en pequeñas porciones a temperatura ambiente, y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos. A la solución de reacción se le añadieron agua (150 pl), NaOH ac. 2 mol/l (150 pl) y agua (450 pl). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos, el precipitado resultante se retiró por filtración a través de Celite, el filtrado se concentró, y el residuo concentrado se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (n-hexano : acetato de etilo = 1:1 —► acetato de etilo) para dar el Compuesto (Vb) (608 mg, 72 %).
Etapas íivl a <v)
A una solución del Compuesto (Vb) (607 mg, 2,1 mmol) y trietilamina (282 pl, 4,2 mmol) en dlclorometano (6,2 mi) se le añadió cloruro de metanosulfonllo (239 pl, 3,1 mmol) a 0 °C, y la mezcla de reacción se agitó en las mismas condiciones durante 30 minutos. A la mezcla se le añadió metilamina al 40 %-metanol (6,2 mi) en pequeñas porciones y la mezcla de reacción se agitó durante una noche lentamente con calentamiento a temperatura ambiente. Al resultante se añadió NaHCOs ac. sat., la mezcla se extrajo con metanol al 10 %-cloroformo, la fase orgánica se secó sobre Na2SÜ4 anhidro, y el disolvente se evaporó a presión reducida para dar un producto en bruto del Compuesto (Vlb), que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. Se disolvieron el Compuesto resultante (Vlb) y
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trietilamina (282 |jl, 4,2 mmol) en diclorometano (10 mi), se añadió dicarbonato de di-ferc-butilo (900 mg, 4,1 mmol) a la misma a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la mezcla se le añadió NaHCOa ac. sat. y la mezcla se extrajo con cloroformo. La fase orgánica se secó sobre Na2SÜ4 anhidro, el disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo concentrado se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (n-hexano : acetato de etilo = 95:5 —► 60:40) para dar el Compuesto (Vllb) (643 mg, 76 %).
Etapa (vil
El Compuesto (Vllb) (300 mg, 0,74 mmol) se hidrogenó en metanol (2 mi) con paladio al 10 % sobre carbono (30 mg) a temperatura ambiente durante 1 hora a presión ambiental. El catalizador se retiró por filtración a través de Celite y el filtrado se concentró para dar el Compuesto del título (Vlllb) (243 mg, cuantitativo).
RMN 1H (300 MHz, CDCI3) 5: 1,45 (9H, s), 2,84 (3H, s a), 3,25 (2H, s a), 4,09 (2H, s a), 4,82 (2H, s), 7,27-7,37 (5H, m). Ejemplo de referencia 37
{[5-oxo-1 -(2-feniletil)-4,5-dihidro-1 H-pirazol-3-il]metil}metilcarbamato de ferc-butilo
imagen73
El compuesto del título se preparó de la misma manera que en el Ejemplo de referencia 36.
RMN 1H (300 MHz, CDCI3) 5: 1,47 (9H, s), 2,85 (3H, s a), 2,99 (2H, t a, J = 7,6 Hz), 3,17 (2H, s a), 3,87-3,92 (2H, m),
4,12 (2H, s a), 7,18-7,32 (5H, m).
Preparación de compuestos de hidrazina:
Eiemolo de referencia 38
Diclorhidrato de (ciclohexilmetil)hidrazina
c ' > ^NHBoc (¡¡)
£j^n'NHBoc
U r u
Cíe)
(Ec)
(üi) ^ H -2HCI
(He)
Etapa í¡)
A una solución de ciclohexilaldehído (38 g, 339 mmol) en metanol (677 mi) se le añadió N-Boc-hidrazina (44,8 g, 339 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El disolvente se evaporó a presión reducida, se añadió al residuo concentrado hexano (100 mi), y la mezcla se suspendió. El precipitado resultante se recogió por filtración para dar el Compuesto (le) (55,9 g) en forma de un sólido de color blanco. El filtrado se concentró, se añadió al residuo concentrado n-hexano (30 mi), y el precipitado resultante se recogió por filtración y se lavó con n-hexano (15 mi) para dar el Compuesto (le) (14,3 g, 70,2 g en total, 91 %) en forma de un sólido de color blanco.
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Etapas Hil a (Ni)
A una solución de cianoborohidruro sódico (12,5 g, 189 mmol) en una mezcla de metanol (430 mi) y ácido acético (40 mi) se le añadió el Compuesto (le) (42,8 g, 189 mmol) durante 10 minutos con refrigeración en un baño de hielo para mantener la temperatura interna por debajo de 15 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos, y después durante 30 minutos más, calentando lentamente a temperatura ambiente. La mezcla se ajustó a pH 8 con NaOH ac. 2 mol/l (50 mi) con refrigeración en el baño de hielo de nuevo, y se extrajo con cloroformo (x2, 300 mi y 50 mi). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaHCC>3 ac. sat. (200 mi) y salmuera (200 mi) y se secaron sobre Na2SC>4 anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida para dar un producto en bruto del Compuesto (lie) (46,3 g) en forma de un aceite, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. El Compuesto resultante (lie) se disolvió en metanol (400 mi), y se añadió gota a gota HCI conc. (100 mi) a la solución a 55 °C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se agitó de 55 °C a 60 °C durante 1 hora y se enfrió a temperatura ambiente, y el disolvente se evaporó a presión reducida. Al residuo concentrado se le añadió metanol (200 mi), y el disolvente se evaporó a presión reducida dos veces. Al residuo concentrado se le añadió acetato de etilo (200 mi), la mezcla se agitó a temperatura ambiente, y el precipitado resultante se recogió porfiltración para dar el Compuesto del título (lile) (39,4 g) en forma de un polvo de color blanco.
RMN1H (300 MHz, DMSO-de) 5: 0,90 (2H, dd a, J = 22,6,11,7 Hz), 1,09-1,26 (3H, m), 1,55-1,78 (6H, m), 2,72 (2H, d a, J = 4,4 Hz).
Los siguientes compuestos de hidrazina se prepararon de la misma manera que en el Ejemplo de referencia 38 excepto que se usó un compuesto cetona correspondiente.
Ejemplo de referencia 39
Diclorhidrato de (l-ciclohexiletil)hidrazina
Me
imagen74
.NH5
■2HCI
RMN 1H (300 MHz, DMSO-de) 5: 0,85-1,32 (8H, m), 1,53-1,80 (6H, m), 2,92 (1H, de, J = 6,8, 5,4 Hz), 8,37 (5H, s a). Ejemplo de referencia 40
Diclorhidrato de (1 -ciclohexilpropiljhidrazina
Et
N
H
,NH2
■2HCI
RMN 1H (300 MHz, DMSO-de) 5: 0,90 (3H, t, J = 7,4 Hz), 0,96-1,28 (5H, m), 1,50(2H, m), 1,55-1,76 (6H, m), 2,64 (1H, dt, J = 5,6, 5,6 Hz), 7,06 (5H, s a).
Ejemplo de referencia 41
Diclorhidrato de pentan-3-ilhidrazina
hn'nh*
■2HCI
RMN 1H (300 MHz, DMSO-de) 5: 0,85 (6H, t, J = 7,1 Hz), 1,54 (4H, m), 2,81 (1H, quint, J = 5,9 Hz).
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Diclorhidrato de acetato de etil ciclohexil(hidrazinilo)
imagen75
( i )
C02Et
(Id)
(ii¡)
NHBoc
N
imagen76
(ii)
HN
/
NHBoc
imagen77
C02Et
(ffld)
Etapas íií a íiil
Una solución de a-cetoéster (Id) (887 mg, 4,8 mmol) preparada de acuerdo con el método divulgado en Tetrahedron, 1996, 52 (42), 13513 y carbazato de ferc-butilo (636 mg, 4,8 mmol) en tolueno (5 mi) se calentó a reflujo durante 1 día. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, y el disolvente se evaporó a presión reducida para dar un producto en bruto del Compuesto (lid), que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. El Compuesto resultante (lid) se disolvió en metanol (24 mi) y ácido acético (2,4 mi), se añadió clanohldruro sódico a la solución (603 mg, 9,6 mmol) en un baño de agua para mantener la temperatura a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante una noche. A la solución de reacción se le añadió agua (10 mi) con refrigeración en un baño de hielo, se le añadió NaHCC>3 ac. sat. a la misma, y la mezcla se extrajo con cloroformo. La fase orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro, el disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo concentrado se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (n-hexano : acetato de etilo =4:1) para dar el Compuesto (IIId) (482 mg, 33 %) en forma de un aceite Incoloro.
Etapa fiiil
A una solución del Compuesto (11 Id) (377 mg, 1,3 mmol) en etanol (2,5 mi) se le añadió HCI 4 mol/l/1,4- dioxano (1,9 mi) a temperatura ambiente, y la solución de reacción se agitó a 50 °C durante 35 minutos. A la mezcla se le añadió más HCI 4 mol/l/1,4-dioxano (0,3 mi), y la solución de reacción se agitó a 50 °C durante 30 minutos. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo concentrado se purificó añadiendo éter dietílico y retirando el sobrenadante por decantación para dar el Compuesto del título (IVd) (238 mg, 80 %) en forma de un sólido de color blanco.
Ejemplo de referencia 43
Diclorhidrato de (ciclopentilmetil)hidrazina
imagen78
imagen79
hn-nh2
■2HCI
(le)
(De)
A una solución de ciclopentilmetil alcohol (51,1 g, 0,51 mol) y trietilamina (82,6 g, 0,82 mol) en tetrahidrofurano (510 mi) se le añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (67,2 g, 0,59 mmol) durante 55 minutos con el mantenimiento de la temperatura por debajo de 10 °C, y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora. A la mezcla se le añadió agua (380 mi) con el mantenimiento de la temperatura interna por debajo de 10 °C, y la mezcla se extrajo con tolueno (765 mi). La fase orgánica se secó sobre MgSÓ4 anhidro, y el disolvente se evaporó a presión reducida para dar un producto en bruto del Compuesto (le) (86,9 g). El producto en bruto del Compuesto (le) (50 g, equivalente a 0,28 mol) e hidrazina monohidrato (84,3 g, 1,7 mol) se disolvieron en etanol (281 mi), y la mezcla de reacción se agitó de 45 °C a 55 °C durante 7 horas y después se enfrió a temperatura ambiente. Al resultante se le añadió agua (94 mi),
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y la mezcla se extrajo con cloroformo (562 mi). La fase orgánica se lavó con agua (94 mi) dos veces, y se secó sobre Na2SC>4 anhidro. A la solución se le añadió HCI conc. (85 g) a una temperatura interna por debajo de 10 °C, se añadió metanol (190 mi) a la misma para disolver el sólido, y el disolvente se evaporó a presión reducida. Al residuo concentrado se le añadió 2-propanol (234 mi) y el disolvente se evaporó a presión reducida cuatro veces. Al residuo concentrado se le añadió 2-propanol (85 mi). La mezcla se calentó a 40 °C, se añadió gota a gota n-hexano (170 mi) a la misma a 40 °C durante 30 minutos, y la mezcla se agitó a 40 °C durante 1 hora. Después, la mezcla se enfrió a 10 °C durante 1 hora y se agitó a una temperatura Interna por debajo de 10 °C durante 1 hora. El precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con una solución mezcla de n-hexano enfrlado/2-propanol (2:1) (36 mi), y se secó a presión reducida para dar el compuesto del título (33,6 g, 64 %) en forma de un polvo de color blanco.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-de) ó: 1,12-1,26 (2H, m), 1,42-1,65 (4H, m), 1,67-1,81 (2H, m), 2,02-2,17 (1H, m), 2,84 (2H, d, J = 7,3 Hz), 7,16 (5H, s a).
Los compuestos en Ejemplos de referencia 44 a 60 se prepararon de la misma manera que en el Ejemplo de referencia 43 excepto que se usó un cloruro de alquilo, bromuro de alquilo, yoduro de alquilo o metanosulfonato de alquilo correspondiente.
Ejemplo de referencia 44
Diclorhidrato de (ciclopropilmetil)hidrazina
imagen80
HN—NH2 ■2HCI
RMN 1H (300 MHz, DMSO-de) 6: 0,32 (2H, dt a, J = 8,1,3,1 Hz), 0,53 (2H, ddd a, J = 9,4, 5,0, 3,1 Hz), 0,94-1,09 (1H, m), 2,81 (2H, d, J = 7,2 Hz), 8,21 (5H, s a).
Ejemplo de referencia 45
Diclorhidrato de (ciclobutilmet¡l)h¡drazina
imagen81
'nh2
■2HCI
RMN 1H (300 MHz, DMSO-de) 5: 1,67-1,92 (4H, m), 1,98-2,07 (2H, m), 2,52-2,61 (1H, m), 2,94 (2H, d, J = 7,3 Hz), 7 68 (5H, s a).
Ejemplo de referencia 46 Diclorhidrato de (cicloheptilmetil)hidrazina
imagen82
RMN 1H (300 MHz, DMSO-de) 6: 1,11-1,23 (2H, m), 1,33-1,82 (11H, m), 2,73 (2H, d, J = 6,8 Hz), 7,51 (5H, s a).
Ejemplo de referencia 47
Diclorhidrato de (2-ciclohexiletil)hidrazina
H
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RMN 1H (300 MHz, CD3OD) 6: 0,99 (2H, m), 1,15-1,40 (4H, m), 1,52 (2H, m), 1,63-1,79 (5H, m), 3,06 (2H, m).
Ejemplo de referencia 48
Diclorhidrato de (2-ciclopentiletil)hidrazina
imagen84
RMN 1H (300 MHz, DMSO-da) 6: 1,05 (2H, m), 1,38-1,63 (6H, m), 1,65-1,82 (3H, m), 2,87 (2H, t, J = 8,0 Hz), 5,73 (5H, s a).
Ejemplo de referencia 49
Diclorhidrato de [(4-metilciclohexil)metil]hidrazina
imagen85
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 6: 0,87 (3H, d, J = 7,7 Hz), 0,85-1,85 (10H, m), 2,83 (2H, d, J = 7,0 Hz), 746 (3H, s a).
Ejemplo de referencia 50
Diclorhidrato de [(1-metilciclohexil)metil]hidrazina
imagen86
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 6: 0,91 (3H, s), 1,16-1,50 (10H, m), 2,72 (2H, s), 7,62 (3H, s a). Ejemplo de referencia 51
Diclorhidrato de [(2-metilciclohexil)metil]hidrazina
imagen87
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 6: 0,95 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,30-1,74 (8H, m), 2,02 (1H, m), 2,22 (1H, m), 3,52 (2H, m), 4,75 (5H, s a).
Ejemplo de referencia 52
Diclorhidrato de [(4,4-difluorociclohexil)metil]hidrazina
imagen88
RMN 1H (300 MHz, CD3OD) 6: 1,34 (2H, m), 1,66-1,93 (5H, m), 2,06 (2H, m) 2,90 (2H, d, J = 6,8 Hz).
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Diclorhidrato de [(1-fluorociclohexil)metil]hidrazina
F
,nh2 ■2HCI
RMN 1H (300 MHz, DMSO-da) 6: 1,14-1,86 (10H, m), 3,00 (2H, d, J = 21,1 Hz).
imagen89
Ejemplo de referencia 54 Diclorhidrato de (3,3-dimetilbutil)hidrazina
imagen90
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6: 0,87 (9H, s), 1,47 (2H, dd a, J = 10,4, 7,0 Hz), 2,86-2,93 (2H, m), 8,95 (5H, s a).
Ejemplo de referencia 55
Diclorhidrato de (2,2-dimetilpropil)hidrazina
Me
Me'
Me
‘NH2 -2HCI
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 6: 0,90 (9H, s), 2,65 (2H, s), 7,43 (5H, s a). Ejemplo de referencia 56 Diclorhidrato de (2-etilbutil)hidrazina
imagen91
■2HCI
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6: 0,83 (6H, t, J = 7,4 Hz), 1,24-1,40 (4H, m), 1,52 (1H, dc, J = 25,6, 6,5 Hz), 2,80 (2H, d, J = 6,6 Hz), 8,54 (5H, s a).
Ejemplo de referencia 57 Diclorhidrato de (3-metilbutil)hidrazina
imagen92
Me -2HCI
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 6: 0,87 (6H, d, J = 6,6 Hz), 1,46 (2H, tt, J = 6,5, 3,0 Hz), 1,61 (1H, dc, J = 26,8, 6,6 Hz), 2,89-2,94 (2H, m), 6,47 (5H, s).
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40
Diclorhidrato de (biciclo[2,2,1]hept-2-ilmetil)hidrazina
imagen93
.NH,
■2HCI
^6,98((3H0 sa).' ^ 1'°°-1'18(4H' 1.21-1,53 (4H, m), 1,64-1,75 (1H, mj, 2
(2H
Ejemplo de referencia 59
Diclorhidrato de (4,4,4-trifluorobutil)hidrazina
' sa), 2,58-2,90 (2H,
imagen94
‘NH2 -2HCI
RMN 1H (300 MHz, DMSO-de) 5: 1,76 (2H, m), 2,34 (2H, m), 2,93 (2H, t, J = 7 4 Hz) 8 Ejemplo de referencia 60 Diclorhidrato de (3-metoxi-3-metilbutil)hidrazina
80
(5h
9).
Me
MeO‘
H
N,
NHC
Me
•2HCI
RMN 1H (300 MHz, DMSO-de) 5: 1,10 (6H, s), 1,72-1,80 (2H Ejemplo de referencia 61: Hidrazina 3-biciclo
Diclorhidrato de (7-oxabic¡clo[2,2,1]hept-2-ilmetil)hidrazina
m), 2,91-2,99 (2H, m), 3,0g
(3H,
s), 5,
18
(5H, s a).
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( i )
(i¡¡)
Etapas (ií a íiiil
imagen96
Los compuestos se prepararon de acuerdo con los métodos divulgados en Teterahedron Letters 23 (501 5299 Una
solución mezcla de furano (3,0 mi, 41 mmol), acrilato de etilo (3,00 g, 30 mmol) y yoduro de cinc (2 87 g 9 o mmol) se agitó a 40 °C durante 1 día. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, y se filtró a través de una mezcla de gel de sílice y Celite. El filtrado se concentró para dar un producto en bruto del Compuesto (If) (6,34 g), que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. El Compuesto resultante (If) se hidrogenó en metanol (30 mi) con paladio al 5 % sobre carbono (700 mg) durante una noche a presión ambiental. El catalizador se retiró por filtración a través de Celite, y el filtrado se concentró a presión reducida para dar un producto en bruto del Compuesto (llf) (3,70 g), que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. El Compuesto resultante (llf) se disolvió en tetrahidrofurano ( m), se
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añadió hidruro de litio y aluminio a la solución (1,20 g, 32 mmol) en pequeñas porciones a 0 °C, y la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 30 minutos. A la solución de reacción se le añadieron posteriormente agua, NaOH ac. 2 mol/l y después agua, la mezcla se agitó a temperatura ambiente, y el precipitado resultante se retiró por filtración a través de Celite. El filtrado se concentró, y el residuo concentrado se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (n-hexano : acetato de etilo) para dar el Compuesto (lllf) (2,40 g, 63 %).
Etapa íiví
A una solución del Compuesto (lllf) (2,40 g, 19 mmol) y trietilamina (5,2 mi, 38 mmol) en diclorometano (30 mi) se le añadió cloruro de metanosulfonilo (2,2 mi, 28 mmol) a 0 °C, y la solución de reacción se agitó a 0 °C durante 30 minutos. A la solución se añadió NaHCC>3 ac. sat., la mezcla se extrajo con cloroformo, las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SC>4 anhidro, y el disolvente se concentró a presión reducida. El residuo concentrado se disolvió en etanol (19 mi), se añadió hidrazina monohidrato (5,63 g, 113 mmol) a la solución, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 días y después a 60 °C durante 8 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y el disolvente se evaporó a presión reducida. Al residuo concentrado se le añadió NaHCC>3 ac. sat., la mezcla se extrajo con cloroformo, las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SC>4 anhidro, y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo concentrado se disolvió en tetrahidrofurano (16 mi), se añadió HCI 4 mol/l/1,4-dioxano (16 mi) a la solución a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El precipitado resultante se recogió por filtración y se secó a presión reducida para dar el Compuesto del título (IVf) (2,91 g, 87 %) en forma de un polvo de color blanco.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) ó: 1,15-2,07 (7H, m), 2,59-2,82 (1H, m), 2,92-3,72 (1H, m), 4,44-4,49 (2H, m), 5,74 (5H,
s).
Ejemplo de referencia 62: Hidrazina 4-biciclo Diclorhidrato de (2-oxabiciclo[2,2,2]oct-3-ilmetil)hidrazina
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+
( ¡ )
h'Vob
O
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(iii)
(ig)
3T-
(Mg)
CO,Et
(¡i)
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Ug)
CO,Et
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imagen101
i m r¡2
■2HCI
Etapas f¡1 a (¡I)
Los compuestos se prepararon de acuerdo con los métodos divulgados en Teterahedron, 52(21), 7321. A una solución de triflato de cobre (II) (88 mg, 0,24 mmol) y 2,2’-¡so-propll¡denob¡s[(4S)-4-ferc-butil-2-oxazolina] (108 mg, 0,37 mmol) en diclorometano (5 mi) se le añadió posteriormente a temperatura ambiente una solución de ciclohexadieno (4,7 mi, 49 mmol) en diclorometano (10 mi) y después un monómero de glioxilato de etilo recién preparado (5,0 g, 49 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se diluyó con éter dietílico y se filtró a través de gel de sílice, y el filtrado se concentró para dar un producto en bruto del Compuesto (Ig) (2,65 g), que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. El Compuesto resultante (Ig) (1,58 g) se hidrogenó con paladio al 10 % sobre carbono (158 mg) en metanol (10 mi) a temperatura ambiente durante 2,5 horas a presión ambiental. El catalizador se retiró por filtración a través de Celite, el filtrado se concentró, y el residuo concentrado se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (n-hexano : acetato de etilo = 90:10 —► 75:25) para dar el Compuesto (llg) (460 mg, 9 %).
Etapa (¡NI
A una solución del Compuesto (llg) (199 mg, 1,1 mmol) en tetrahidrofurano (10 mi) se le añadió borohidruro de litio (70 mg, 3,2 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A la solución de reacción se le añadió gota a gota NH4CI ac. a 0 °C, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SÜ4 anhidro, el disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo concentrado se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (n-hexano : acetato de etilo = 70:30 —► 30:70)
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para dar el Compuesto (lllg) (120 mg, 78 %).
Etapa (¡vi
A una solución del Compuesto (lllg) (440 mg, 3,0 mmol) y trletllamina (878 pl, 6,3 mmol) en dlclorometano (9 mi) se le añadió cloruro de metanosulfonilo (366 pl, 4,7 mmol) a 0 °C, y la solución de reacción se agitó a 0 °C durante 30 minutos. A la solución se le añadió NaHCOa ac. sat., la mezcla se extrajo con cloroformo, las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SÜ4 anhidro, y el disolvente se concentró a presión reducida. El residuo concentrado se disolvió en etanol (3 mi), se añadió hidrazina monohldrato (946 mg, 19 mmol) a la solución, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche y después a 100 °C durante 4 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y el disolvente se evaporó a presión reducida. Al residuo concentrado se le añadió NaHCOs ac. sat., la mezcla se extrajo con cloroformo, las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SÜ4 anhidro, y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo concentrado se disolvió en tetrahidrofurano (5 mi), se añadió HCI 4 mol/l/dioxano (3,5 mi) a la solución a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y después a 0 °C durante 30 minutos. El precipitado resultante se recogió por filtración y se secó a presión reducida para dar el Compuesto del título (IVg) (220 mg, 31 %) en forma de un polvo de color blanco.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-de) 5: 1,45-1,92 (9H, m), 2,91 (1H, dd, J = 12,0, 4,7 Hz), 3,07 (1H, dd, J = 11,9, 8,6 Hz), 3,53 (5H, s a), 3,68-3,74 (1H, m), 3,93-3,99 (1H, m).
Ejemplo de referencia 63
Diclorhidrato de (tetrahidro-2H-piran-2-ilmetil)hidrazina
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(mh)
Etapa íií
El compuesto se preparó de acuerdo con el método divulgado en Synlett, 2004, 13, 2355. Una solución de N- Boc-hidrazina (50 g, 378 mmol), MgS04 anhidro (10 g) y ácido acético (25 gotas) en acetona (375 mi) se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, el precipitado resultante se retiró por filtración, y el filtrado se concentró a presión reducida para dar el Compuesto (Ih) (65,1 g, cuantitativo) en forma de un sólido de color blanco.
Etapas íiií a fiiil
Una solución del Compuesto (Ih) (10 g, 58 mmol), 2-(tetrahidropiranil)metilbromuro (10 mi, 81 mmol), hidróxido potásico (4,89 g, 87 mmol) y tetrabutilamonio sulfato (1,97 g, 5,8 mmol) en tolueno (200 mi) se calentó a reflujo durante 9 horas. A la mezcla de reacción se le añadió agua (200 mi), y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (200 mi). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSCU anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo concentrado se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (n-hexano / acetato de etilo) para dar el Compuesto (llh) (9,30 g). El Compuesto (IIh) se disolvió en un disolvente mezcla de metanol (65 mi) y cloroformo (30 ml), se añadió HCI 4 mol/l/1,4-dioxano (65 ml) a la solución a temperatura ambiente, y la mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 1 hora. El disolvente se evaporó a presión reducida, se añadió acetato de etilo (100 ml) al residuo concentrado y la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. El precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con acetato de etilo (5 ml) dos veces, y se secó a presión reducida para dar el Compuesto del título (IIIh) (6,79 g, 70 %) en forma de un sólido de color blanco.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-de) ó: 1,12-1,28 (1H, m), 1,37-1,59 (4H, m), 1,70-1,85 (1H, m), 2,83-2,94 (2H, m), 3,30-3,42 (1H, m), 3,49-3,60 (1H, m), 3,84-3,94 (1H, m), 7,69 (5H, s a).
Los siguientes compuestos de hidrazina se prepararon de la misma manera que en el Ejemplo de referencia 63 excepto que se usaron un cloruro de alquilo, bromuro de alquilo, yoduro de alquilo, metanosulfonato y similares
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Ejemplo de referencia 64
Diclorhidrato de [(3-metilciclohexil)metil]hidrazina
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■2HCI
RMN 1H (300 MHz, CDCI3) 8: 0,90 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,05-2,05 (10H, m), 3,13 (2H, d, J = 6,8 Hz), 5,86 (3H, s a).
Ejemplo de referencia 65
Fosfato de (clclopentllmetil)hidrazina
cy" — ( 0-°“) — CHC.
(le) cnff)
A una solución de ciclopentil metanol (22,3 g, 0,22 mol) y trietilamina (33,8 g, 0,33 mol) en tetrahidrofurano se le añadió gota a gota cloruro de metanosulfonllo (29,3 g, 0,26 mol) con el mantenimiento de la temperatura por debajo de 15 °C durante 50 minutos, y la mezcla de reacción se agitó en las mismas condiciones durante 1 hora. A la mezcla se le añadió gota a gota agua (134 g) con el mantenimiento de la temperatura Interna por debajo de 15 °C durante 10 minutos. Al resultante se la añadió más tolueno (232 g) y la mezcla se extrajo. La fase orgánica se lavó con agua (134 g), y el disolvente se evaporó a presión reducida para dar un producto en bruto del Compuesto (le) (40,0 g), que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. Se disolvieron el Compuesto resultante (le) e hidrazina monohidrato (66,9 g, 1,34 mol) en etanol (178 g), y la mezcla de reacción se agitó de 60 °C a 65 °C (temperatura interna) durante 7 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, y se repartió entre cloroformo (674 g) y agua (71,5 g). La capa de cloroformo se lavó con agua (71,5 mi, x2) para dar una solución de una base libre del Compuesto (llff) en cloroformo (808 g). A la solución (202 g, equivalente a 55 mmol) se le añadieron a temperatura ambiente ácido fosfórico al 85 % (6,42 g, 60 mmol) y después 2-propanol (30 g) y el disolvente se evaporó a presión reducida. Al residuo concentrado se le añadió 2-propanol (36,7 g), y el disolvente se evaporó a presión reducida (x4). Al residuo concentrado (24 g) se le añadió 2-propanol para ajustar el peso total a 45 g y la mezcla se agitó a 40 °C durante 1 hora. La mezcla se enfrió a 5 °C durante 1,5 horas, y después se agitó a 5 °C durante 1 hora. El precipitado se recogió por filtración, se lavó con una solución mezcla de 2-propanol (1,98 g) y n-hexano (3,47 g), y se secó a presión reducida para dar el Compuesto (llff) (9,33 g, 80 %) en forma de un sólido cristalino de color blanco.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6: 1,14-1,19 (2H, m), 1,40-1,55 (4H, m), 1,70-1,75 (2H, m), 2,00-2,10 (1H, m), 2,74 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,15 (6H, a).
Ejemplo de referencia 66
Sulfato de (ciclopentilmetil)hidrazina
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■H2S04
A la solución de la base libre del Compuesto (llff) en el Ejemplo de referencia 65 en cloroformo (202 g, equivalente a 55 mmol) se le añadieron a temperatura ambiente H2SO4 conc. (98 %, 5,57 g, 60 mmol) y después 2-propanol (30 g). El disolvente se evaporó a presión reducida. Al residuo concentrado se le añadió 2-propanol (36,7 g), y el disolvente se evaporó a presión reducida (x4). Al residuo concentrado (24,9 g) se le añadió 2-propanol para ajustar el peso total a 45 g, y la mezcla se agitó a 40 °C durante 1 hora. La mezcla se enfrió a 5 °C durante 1,5 horas y después se agitó a 5 °C durante 1 hora. El precipitado se recogió por filtración, se lavó con una solución mezcla de 2- propanol (1,98 g) y n-hexano (3,47 g), y se secó a presión reducida para dar el compuesto del titulo (8,77 g, 75 %) en forma de un sólido cristalino de color blanco.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 8: 1,14-1,21 (2H, m), 1,46-1,58 (4H, m), 1,68-1,75 (2H, m), 1,99-2,07 (1H, m), 2,82 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,95 (5H, a).
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Fosfato de (3-metilbutil)hidrazina
Me
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Me
'OH
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Me
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c n gg)
Me
n„nh2-h3po4
H
A una solución de isoamil alcohol (100 g, 1,13 mol) y trietilamina (173 mi, 1,25 mol) en tetrahidrofurano (1,13 I) se le añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (136 g, 1,19 mol) con el mantenimiento de la temperatura interna por debajo de 17°C durante 1 hora, y la mezcla de reacción se agitó en las mismas condiciones durante 1 hora. Al resultante se le añadió gota a gota agua (1,0 I) con el mantenimiento de la temperatura interna por debajo de 13 °C, y la mezcla se extrajo con tolueno (1,7 I). La fase orgánica se secó sobre MgS04 anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida para dar un producto en bruto del Compuesto (Igg) (198 g), que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. Se disolvieron el Compuesto resultante (Igg) e hidrazina monohidrato (339 g, 6,77 mol) en etanol (1,13 I), y la mezcla de reacción se agitó a 50 °C (temperatura interna) durante 2 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, y se repartió entre cloroformo (2,26 I) y agua (339 mi). La capa de cloroformo se lavó con agua (339 mi, x2). A la solución de cloroformo se le añadió ácido fosfórico (85 %, 130 g, 1,13 mol) a temperatura ambiente, y el disolvente se evaporó a presión reducida. AL sólido de color blanco obtenido se le añadió 2-propanol (300 mi), y el disolvente se evaporó a presión reducida (x 3). Al residuo concentrado se le añadió 2-propanol (1,13 I). La mezcla se agitó durante 1,5 horas a 45 °C (temperatura interna) y después se agitó lentamente durante una noche con enfriamiento a temperatura ambiente. El precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con 2-propanol frío (100 mi, x2), y se secó a presión reducida para dar el Compuesto del título (IIgg) (181 g, 80 %) en forma de un polvo de color blanco.
RMN 1H (300 MHz, DMSO) ó: 0,85 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,39 (dd, J = 15,2, 7,2 Hz, 2H), 1,59 (sept, J = 6,6 Hz, 1H), 2,68-2,84 (m, 2H), 7,13 (s a, 6H).
Ejemplo de referencia 68
Sulfato de (3-metilbutil)hidrazina
Al compuesto del Ejemplo de referencia 57 (3,50 g, 20 mmol) se le añadió K2CO3 ac. al 10 %, y la mezcla se extrajo con cloroformo (30 mi x2 + 10 mi). La capa de cloroformo se lavó con salmuera y se secó sobre Na2S04 anhidro, y el disolvente se evaporó a presión reducida para dar una forma libre de hidrazina (470 mg) en forma de un aceite de color amarillo. Después, se disolvieron 235 mg del producto (equivalente a 4,60 mmol) en 2-propanol (5 g). A la solución se le añadieron a temperatura ambiente H2SO4 conc. (230 mg, 2,3 mmol) y después n-hexano (5 mi), y el precipitado resultante se recogió por filtración y se secó a presión reducida para dar el compuesto del título (81 mg) en forma de un sólido de color blanco.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6: 0,87 (6H, d, J =6,6 Hz), 1,36-1,42 (2H, m), 1,55-1,63 (1H, m), 2,88 (2H, t, J = 8,0 Hz), 7,85 (5H, a).
Ejemplo de referencia 69
Diclorhidrato de [(1-metoxiciclopentil)metil]hidrazina
Me
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ki.nh2-h2so4
N
H
imagen109
imagen110
(Ihh)
(nhh)
imagen111
(mhh)
(I7hh)
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Etapa (0
A una solución del Compuesto (Ihh) preparado de acuerdo con el método divulgado en Organometallics, 6(10), 1987, 2079 (637 mg, 3,8 mmol) en tetrahidrofurano (8,7 mi) se le añadió un complejo borano tetrahidrofurano (1,1 mol/l, 8,7 mi, 9,6 mmol) a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche, y se añadió metanol (5 mi) a la misma. Después de que cesara el desprendimiento de gas, el disolvente se evaporó a presión reducida, el residuo concentrado se disolvió en una solución mezcla de cloroformo y metanol (9:1), la mezcla se filtró a través de gel de sílice, y el filtrado se concentró. El residuo concentrado se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo : metanol = 99:1 —► 90:10) para dar el Compuesto (IIhh) (420 mg, 84 %) en forma de un aceite incoloro.
Etapas Í¡i1 a (¡N)
El Compuesto (IVhh) se preparó de la misma manera que en el Ejemplo de referencia 43.
RMN 1H (300 MHz, CD3OD) 5: 1,51-1,80 (6H, m), 1,93 (2H, m), 3,16 (2H, m), 3,23 (3H, s). 5H no detectado (NH, NH2, 2HCI)
Ejemplo de referencia 70
Diclorhidrato de [(1-metoxiciclohexil)metil]hidrazina
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El compuesto del título se preparó de la misma manera que en el Ejemplo de referencia 69.
RMN 1H (300 MHz, CD3OD) ó: 1,36-1,61 (8H, m), 1,79 (2H, m), 3,07 (2H, s), 3,22 (3H, s). 5H no detectado (NH, NH2, 2HCI)
Los compuestos en Ejemplos de referencia 71 y 72 se prepararon de la misma manera que en el Ejemplo de referencia 43 excepto que se usó un cloruro de alquilo, bromuro de alquilo, yoduro de alquilo o metanosulfonato de alquilo correspondiente.
Ejemplo de referencia 71
Diclorhidrato de (3-metoxibutil)hidrazina
Me
"O
Me
imagen113
N
H
NH2
•2HCI
RMN 1H (300 MHz, DMSO)ó: 1,05 (d, J =6,1 Hz, 3H), 1,52-1,94 (m, 2H), 2,80-3,05 (m, 2H), 3,19 (s, 3H), 3,28-3,45 (m, 1H), 6,59 (s a, 5H).
Ejemplo de referencia 72
Diclorhidrato de (2-ciclopropiletil)hidrazina
2
H -2HCI
RMN 1H (300 MHz, DMSO-de) 5: 0,05 (2H, m), 0,41 (2H, m), 0,71 (1H, m), 1,43 (2H, c, J = 7,3 Hz), 2,94 (2H, t, J = 7,6 Hz). 5H no detectado (NH, NH2, 2HCI)
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Ejemplo de referencia 73: 3-Et-amilhidrazina Diclorhidrato de (3-etilpentil)hidrazina
Me. ( ¡ )
(I kk)
Me
Me.
.co2h
(Hkk)
(¡i)
imagen114
OHkk)
(¡ii)
imagen115
-2HCI
Etapa 01
A una suspensión de magnesio (729 mg, 33 mmol) en tetrahidrofurano (3 mi) se le añadió el Compuesto (Ikk) (1,5 g). Al resultante se le añadió adicionalmente, gota a gota una solución del Compuesto (Ikk) (3,45 g) en tetrahidrofurano anhidro (40 mi), y la mezcla se agitó durante 40 minutos. A la mezcla de reacción se le añadió hielo seco (5 g), y la mezcla de reacción se agitó durante 3 horas lentamente con calentamiento a temperatura ambiente. Al resultante se le añadió HC11 N, la mezcla se extrajo con acetato de etilo, la fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre MgS04 anhidro, y el disolvente se evaporó a presión reducida para dar un producto en bruto del Compuesto (IIkk) (3,80 g) en forma de un aceite incoloro.
Etapas íii) a ÍN0
El producto en bruto del Compuesto (llkk) (2,6 g, equivalente a 20 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano (40 mi), se añadió un complejo borano tetrahidrofurano (en tetrahidrofurano 0,9 N, equivalente a 60 mmol) a la solución con enfriamiento con hielo, y la mezcla de reacción se agitó en las mismas condiciones durante 1 hora. A la mezcla se le añadió HCI 1 N, el tetrahidrofurano se evaporó a presión reducida, y el residuo concentrado se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó posteriormente con NaHCC>3 ac. sai. y salmuera, y se secó sobre MgS04 anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida para dar un producto en bruto del Compuesto (IIIkk) (2,96 g), que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. Se disolvieron el Compuesto resultante (11Ikk) y trietilamina (3,5 mi, 25 mmol) en tetrahidrofurano (40 mi), se añadió cloruro de metanosulfonilo (1,7 mi, 22 mmol) a la solución con enfriamiento con hielo, y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos. Al resultante se le añadió agua, la mezcla se extrajo con acetato de etilo, la fase orgánica se secó sobre MgS04 anhidro, y el disolvente se evaporó a presión reducida. Se disolvieron el residuo concentrado (4,35 g) e hldrazlna monohldrato (6,0 g, 120 mmol) en etanol (20 mi), y la mezcla se agitó a 50 °C durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadió agua a la misma, y la mezcla se extrajo con cloroformo. La fase orgánica se lavó con agua y se secó sobre Na2S04 anhidro. A la fase orgánica se le añadió una solución 4 N de HCI/1,4-dloxano, y el disolvente se evaporó a presión reducida. Al residuo concentrado se le añadieron 2-propanol (10 mi) y n-hexano (100 mi) y la mezcla se sometió a ultrasonidos. El precipitado resultante se recogió por filtración para dar el Compuesto (IVkk) (612 mg, 10 %) en forma de un polvo de color blanco.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-de) ó: 0,80 (6H,t, J = 7,5 Hz), 1,18-1,35 (5H, m), 1,45-1,55 (2H, m), 2,86 (2H, d, J = 7,5 Hz), 7,00 (5H, a).
Los compuestos en Ejemplos de referencia 74 a 78 se prepararon de la misma manera que en el Ejemplo de referencia 1 excepto que se usaron los compuestos en los Ejemplos de referencia 69 a 73.
Ejemplo de referencia 74
{[1-(2-ciclopropilet¡l)-5-oxo-4,5-dihidro-1 H-plrazol-3-il]metil}metllcarbamato de ferc-butilo
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30
35
RMN 1H (300 MHz, CDCI3) 6: 0,04 (2H, m), 0,44 (2H, m), 0,67 (1H, m), 1,47 (9H, s), 1,57 (2H, m), 2,87 (3H, s), 3,22 (2H, s), 3,74 (2H, t, J = 7,2 Hz), 4,11 (2H, s).
Ejemplo de referencia 75
({1-[(1-metoxicidopentil)metil]-5-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-il}metil)metilcarbamato de ferc-butilo
imagen117
RMN 1H (300 MHz, CDCI3) 6: 1,47 (9H, s), 1,55-1,86 (8H, m), 2,87 (3H, s), 3,22 (2H, s), 3,27 (3H, s), 3,79 (2H, s), 4,11 (2H, s a).
Ejemplo de referencia 76
({1-[(1-metoxicicIohexiI)metiI]-5-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazoI-3-iI}metiI)metiIcarbamato de ferc-butilo
imagen118
RMN 1H (300 MHz, CDCI3) 6: 1,13-1,80 (10H, m), 1,46 (9H, s), 2,86 (3H, s), 3,21 (2H, s), 3,28 (3H, s), 3,64 (2H, s), 4,10 (2H, s a).
Ejemplo de referencia 77
{[1-(3-metoxibutil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-il]metil}metilcarbamato de ferc-butilo
imagen119
RMN 1H (300 MHz, CDCI3) 6: 1,17 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 1,47 (s, 9H), 1,71-1,92 (m, 2H), 2,87 (s, 3H), 3,22 (s, 2H), 3,28-3,40 (m, 4H), 3,75 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 4,12 (s a, 2H) .
Ejemplo de referencia 78
{[1-(3-etilpentil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-il]metil}metilcarbamato de ferc-butilo
imagen120
5
10
15
20
25
30
35
40
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 6: 0,83 (6H, t, J = 8,0 Hz), 1,14-1,33 (5H, m), 1,44 (9H, s), 1,56-1,62 (2H, m), 2,83 (3H, s), 3,19 (2H, s), 3,62 (2H, t, J = 8,0 Hz, 8,0 Hz), 4,07-4,10 (2H, m).
Ejemplo de referencia 79
({1-[2-(1-h¡drox¡ciclopent¡l)et¡l]-5-oxo-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-il}metil)metilcarbamato de ferc-butilo
HOv/ 'C02Et
O
( I mm)
( i )
imagen121
(i¡)
H
imagen122
(MÍ)
imagen123
Me
Etapa 01
A una suspensión de hidruro de litio y aluminio (1,83 g, 48 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (mi) se le añadió gota a gota una solución del Compuesto (Imm) preparado de acuerdo con el método divulgado en Journal of Organic Chemistry, 69(3), 2004, 997 (4,16 g, 24 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (mi) con calentamiento a reflujo, y después, la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1 hora. A la mezcla se le añadió Na2SÜ4 ac. sat. (7,3 mi) con refrigeración en un baño de hielo, y la mezcla se agitó durante 2 horas lentamente con calentamiento a temperatura ambiente. A la mezcla se le añadió más Na2SÜ4 anhidro, el sólido se retiró por filtración, y el filtrado se concentró. El residuo concentrado se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (n-hexano : acetato de etilo = 1:4 —► acetato de etilo —> cloroformo : metanol = 10:1) para dar el Compuesto (llmm) (1,04 g, 66 %) en forma de un aceite incoloro.
Etapas íiií a ÍNil
A una solución del Compuesto (llmm) (0,97 g, 7,5 mmol) y trietilamina (1,56 g, 11 mmol) en diclorometano (15 mi) se le añadió cloruro de metanosulfonilo (692 pl, 8,9 mmol) durante 5 minutos con enfriamiento con hielo, y la mezcla de reacción se agitó a la temperatura del hielo durante 20 minutos. A la mezcla se le añadió agua, la mezcla se extrajo con cloroformo, la fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SÜ4 anhidro, y el disolvente se evaporó a presión reducida para dar un residuo concentrado (1,59 g), que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. El residuo concentrado (1,59 g) e hidrazina monohidrato (2,2 mi, 45 mmol) se disolvieron en etanol (7,5 mi), y la mezcla se agitó a 50 °C durante 3 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, agua (1 mi) se añadió a la misma, la mezcla se extrajo con cloroformo, y la fase orgánica se lavó con agua y se secó sobre Na2SÜ4 anhidro. A la fase orgánica se le añadió HCI 4 N-1,4-dioxano (7,5 mi), y el disolvente se evaporó a presión reducida para dar un producto en bruto del Compuesto (lllmm) (2,05 g), que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. Se disolvieron el Compuesto resultante (lllmm) y trietilamina (1,3 mi, 9,0 mmol) en etanol (7 mi), y la mezcla se agitó a 50 °C durante 10 minutos. A la mezcla se le añadió el Compuesto (lia) (1,35 g, 5,2 mmol) en el Ejemplo de referencia 1, y la mezcla de reacción se agitó a 70 °C durante 30 minutos. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se añadió KHSO4 ac. al 5 % (50 mi) a la misma, la mezcla se extrajo con acetato de etilo (100 mi), la fase orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro, y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo concentrado se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar el Compuesto del título (IVmm) (217 mg, 37 %) en forma de un sólido de color pardo claro.
RMN 1H (CDCI3) 6: 1,43-1,88 (8H, m), 1,47 (9H, s), 1,95 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,87 (3H, s), 3,23 (2H, s), 3,87 (2H, t, J = 6,9 Hz), 4,12 (2H, s a). 1H no detectado (OH)
5
10
15
20
25
30
35
40
metil[(5-oxo-1 -{[1 -(trifluoromet¡l)cicloprop¡l]metil}-4,5-dihidro-1 H-pirazol-3-il)metil]carbamato de ferc-butilo
C i )
F3C-.CO2MS
A
(I nn)
(ii)
imagen124
(n nn)
imagen125
OMs
(Illnn)
C iii)
----------►
imagen126
,NH2 H -2HCI
(IVnn)
imagen127
Etapas (¡1 a íiiil
A una suspensión de hidruro de litio y aluminio (903 mg, 23,8 mmol) en tetrahidrofurano (40 mi) se le añadió gota a gota el Compuesto (Inn) (2,00 g, 11,9 mmol) con enfriamiento con hielo, y la mezcla de reacción se agitó con enfriamiento con hielo durante 1 hora. A la mezcla de reacción se le añadieron agua (0,9 mi) y NaOH ac al 15% (0,9 mi), y después añadió más agua (4,5 mi) a la misma. La mezcla se agitó lentamente con calentamiento a temperatura ambiente y el precipitado resultante se retiró por filtración. El filtrado se secó sobre Na2S04 anhidro, y el disolvente se evaporó a presión reducida para dar un producto en bruto del Compuesto (llnn) (1,31 g, equivalente a 9,4 mmol), que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Se disolvieron el Compuesto resultante (llnn) y trietilamina (2,0 mi, 14 mmol) en tetrahidrofurano (19 mi), se añadió cloruro de metanosulfonilo (871 pl, 11 mmol) a la solución a temperatura del hielo y la mezcla de reacción se agitó en las mismas condiciones durante 1,5 horas. La mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua, y la fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre Na2S04 anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida para dar un producto en bruto del Compuesto (Illnn) (1,77 g), que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Se disolvieron el Compuesto resultante (Illnn) e hidrazina monohidrato (2,2 mi, 45 mmol) en etanol (7 mi), y la mezcla de reacción se agitó a °C durante 3 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, y se repartió entre cloroformo (40 mi) y agua (2 mi). La capa de cloroformo se lavó con agua (2 mi) y se secó sobre Na2S04 anhidro. Al resultante se le añadió HCI al 10 %-metanol (20 mi), y el disolvente se evaporó a presión reducida. Al residuo concentrado se añadió éter dietílico (3 mi), y el precipitado resultante se recogió por filtración y se secó a presión reducida para dar el Compuesto (IVnn) (1,00 g, 44 %).
Etapa (¡vi
Compuesto (Vnn) se preparó de la misma manera que en el Ejemplo de referencia 1.
RMN 1H (300 MHz, CDCI3) 6: 0,87-0,95 (m, 2H), 1,00-1,08 (m, 2H), 1,47 (s, 9H), 2,86 (s, 3H), 3,22 (s, 2H), 3,87 (s, 2H),
4,11 (s a, 2H).
Los compuestos de los Ejemplos de referencia 81 y 82 se prepararon de la misma manera que en el Ejemplo de referencia 80.
Ejemplo de referencia 81
metil[(5-oxo-1 -{[1 -(trifluorometil)ciclobutil]metil}-4,5-dihidro-1 H-pirazol-3-il)metil]carbamato de ferc-butilo
imagen128
5
10
15
20
25
30
35
RMN 1H (300 MHz, CDCI3) 8: 1,47 (s, 9H), 1,81-2,04 (m, 2H), 2,14-2,39 (m, 4H), 2,86 (s, 3H), 3,25 (s, 2H), 3,93 (s, 2H),
4,12 (s a, 2H).
Ejemplo de referencia 82
met¡l[(5-oxo-1-([1-(tr¡fluorometil)ciclopentil]met¡l}-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-3-¡l)metil]carbamato de íerc-butilo
imagen129
RMN 1H (300 MHz, CDCI3) 5: 1,47 (s, 9H), 1,54-1,76 (m, 4H), 1,79-1,99 (m, 4H), 2,86 (s, 3H), 3,22 (s, 2H), 3,82 (s, 2H),
4,12 (s a, 2H).
Los compuestos de los Ejemplos de referencia 83 y 84 se prepararon de la misma manera que en el Ejemplo de referencia 31.
Ejemplo de referencia 83
metil{1 -[1 -(3-metilbutil)-5-oxo-4,5-dihidro-1 H-pirazol-3-il]-etil}carbamato de ferc-butilo
imagen130
RMN 1H (400 MHz,CDCI3) 8: 0,91 (6H, d, J = 8,0 Hz), 1,37 (3H, d, J = 8,0 Hz), 1,44 (9H, s), 1,51-1,60 (3H, m), 2,65 (3H, s), 3,13 (2H,s a), 3,60-3,66 (2H, m), 4,78 y 5,06 (1H, s a).
Ejemplo de referencia 84
metil{1 -[1 -(4-metilpentil)-5-oxo-4,5-dihidro-1 H-pirazol-3-il]etil}carbamato de ferc-butilo
imagen131
Me
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 8: 0,85 (6H, t, J = 6,6 Hz), 1,12-1,18 (2H, m), 1,37 (3H, d, J = 8,0 Hz), 1,44 (9H, s), 1,50-1,57 (1H, m), 1,60-1,68 (2H, m), 2,65 (3H, s), 3,14 (2H, s a), 3,56-3,61 (2H, m), 4,78 y 5,07 (1H, a).
Ejemplo de referencia 85
1 -(ciclopentilmetil)-5-hidroxi-1 H-pirazol-3-carboxilato de etilo
imagen132
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
A una solución del Compuesto (llff) (77,6 g, 370 mmol) en Ejemplo de referencia 65 en etanol (504 g) se le añadió gota a gota trietilamina (92,5 g, 910 mmol) a temperatura ambiente durante 10 minutos, a la mezcla se le añadió Compuesto (Ib) divulgado en el Ejemplo 1 a continuación (92,2 g, 440 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a 30 °C durante 5,5 horas. A la mezcla de reacción se le añadieron agua (481 g) y HCI conc.(36%, 100 g) con el mantenimiento de la temperatura interna por debajo de 30 °C, y el etanol se evaporó a presión reducida. Al residuo concentrado se le añadió t-butll metll éter (660 g), y la fase orgánica se lavó con agua (489 g) y después se concentró a presión reducida. Al residuo concentrado (123 g) se le añadió acetonitrilo (310 g), y la mezcla se calentó a 70 °C. Después de disolverse el sólido, la mezcla se enfrió a 60 °C. El precipitado resultante se agitó a 60 °C durante 1 hora, se enfrió a 5 °C (temperatura interna) durante 2 horas, y después se agitó a 5 °C durante 1 hora. El precipitado resultante se recogió por filtración y se lavó con acetonitrilo frío (23 g x3) para dar el compuesto del título (52,2 g, 60 %) en forma de un polvo de color pardo claro.
RMN 1H (300 MHz, DMSO)ó: 1,16-1,37 (m, 5H), 1,39-1,68 (m, 6H), 2,22-2,43 (m, 1H), 3,82 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 4,19 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 5,74 (s, 1H), 11,34 (s a, 1H).
Ejemplo de referencia 86
metil{[ 1 -(3-metiIbutiI)-5-oxo-4,5-dihidro-1 H-p¡razol-3-¡l]met¡l}carbamato de ferc-butilo
imagen133
Una solución del compuesto del título en Ejemplo de referencia 67 (6,00 g, 30 mmol) y trietilamina (10,5 mi, 75 mmol) en etanol (60 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos, a la mezcla se le añadió el Compuesto (lia) en el Ejemplo de referencia 1 (8,19 g, 30 mmol) a 60 °C, y la mezcla de reacción se agitó a 70 °C durante 1 hora. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se añadió KHSO4 al 5% (140 mi) a la misma para ajustar el pH a aproximadamente pH 4, y el etanol se evaporó a presión reducida para dar un residuo concentrado (160 g). Al residuo se le añadió acetato de etilo (120 mi), la fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo (20 mi), las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSÜ4 anhidro, y el disolvente se evaporó a presión reducida. Al residuo concentrado se le añadió acetato de etilo (30 mi), y la mezcla se calentó a 70 °C. Después de que la solución fuese homogénea, se añadió gota a gota n-hexano (60 mi) a la solución a 70 °C. La solución se enfrió lentamente a temperatura ambiente y se añadieron a la solución cristales de siembra (5 mg) del compuesto del título. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, y después a la temperatura del hielo durante 1 hora. El precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con una solución mezcla de acetato de etilo enfriado / n-hexano (1:2, 12 mi), y se secó a presión reducida para dar el compuesto del título (6,33 g, 71 %) en forma de un sólido de color blanco.
Ejemplo de referencia 87
5-h¡drox¡-1-(3-metilbutil)-1H-pirazol-3-carbox¡lato de etilo
imagen134
Una solución del compuesto del título en el Ejemplo de referencia 67 (50 g, 250 mmol) y trietilamina (87 mi, 620 mmol) en etanol (500 mi) se agitó a temperatura ambiente, y después la solución fue homogénea. A la solución se le añadió el Compuesto (Ib) divulgado en el Ejemplo 1 a continuación (63 g, 300 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A la temperatura del hielo, la mezcla de reacción se añadió gota a gota a una solución mezcla de HCI 1 N (600 mi) y agua (500 mi) con el mantenimiento de la temperatura interna por debajo de 20 °C. La mezcla se agitó durante 1 hora con el mantenimiento de la temperatura interna a 5 °C, y el precipitado resultante se recogió por filtración y se lavó con agua fría (100 mi). El sólido resultante se secó a presión reducida a 50 °C para dar un cristal en bruto del compuesto del título (44,8 g), y se añadió acetonitrilo (200 mi) a la misma. La mezcla se agitó durante 1 hora a 75 °C, se agitó durante 3 horas con refrigeración a temperatura ambiente, y después se enfrió con hielo durante 1 hora. El precipitado resultante se recogió en un filtro y se lavó con acetonitrilo frío (20 mi) para dar el compuesto del título (38,3 g, 68 %) en forma de un polvo de color pardo claro.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
RMN 1H (300 MHz, DMSO) 8: 0,88 (d, J = 6,2 Hz, 6H), 1,24 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,37-1,53 (m ,1H), 1,57 (dd, J = 14,3,
7,2 Hz, 2H), 3,91 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 4,19 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 5,74 (s, 1H), 11,37 (s a, 1H).
Ejemplo 1
Clorhidrato de 1 -[1 -bencil-5-(bencilox¡)-1 H-pirazol-3-¡l]-N-met¡lmetanamina
imagen135
Etapas til a fiiil
A una solución del Compuesto (lllb’) (710 mg, 2,9 mmol) preparado de la misma manera que en la Etapa (i) del Ejemplo de referencia 31 excepto que se usaron bencllhidrazina y el Compuesto (Ib) y K2C03 (418 mg, 3,0 mmol) en DMF (8,6 mi) se le añadió bromuro de bencllo (360 pl, 3,0 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La sal se retiró por filtración, y el disolvente se evaporó a presión reducida para dar un producto en bruto del Compuesto (IVb), que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. El Compuesto resultante (IVb) se disolvió en tetrahidrofurano (14 mi), se añadió hidruro de litio y aluminio (131 mg, 3,5 mmol) a la solución en pequeñas porciones a 0 °C, y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos. A la solución de reacción se le añadieron agua (150 pl), NaOH ac. 2 mol/l (150 pl) y agua (450 pl), la mezcla se agitó a temperatura ambiente, y el precipitado resultante se retiró por filtración a través de Celite. El filtrado se concentró, y el residuo concentrado se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (n-hexano : acetato de etilo = 50:50 —► acetato de etilo) para dar el Compuesto (Vb) (608 mg, 72 %).
Etapa íivl
A una solución del Compuesto (Vb) (607 mg, 2,1 mmol) y trietilamina (282 pl, 2,0 mmol) en diclorometano (6,2 mi) se le añadió cloruro de metanosulfonilo (239 pl, 3,1 mmol) a 0 °C, y la mezcla de reacción se agitó en las mismas condiciones durante 30 minutos. Al resultante se le añadió metilamina al 40 %-metanol (6,2 mi) en pequeñas porciones, y la mezcla de reacción se agitó durante una noche lentamente con calentamiento a temperatura ambiente. Al resultante se le añadió NaHC03 ac. sat., la mezcla se extrajo con cloroformo, la fase orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro, y el disolvente se evaporó a presión reducida para dar un producto en bruto, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. A una solución del producto en bruto y trietilamina (282 pl, 2,0 mmol) en diclorometano (10 mi) se le añadió dicarbonato de di-ferc-butilo (900 mg, 4,1 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Al resultante se le añadió NaHC03 ac. sat., la mezcla se extrajo con cloroformo, la fase orgánica se secó sobre Na2SÜ4 anhidro, y el disolvente se evaporó a presión reducida para dar un residuo concentrado. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (n-hexano : acetato de etilo = 95:5 —> 60:40) para dar el Compuesto (Vllb) (643 mg, 76 %).
Etapa (v)
A una solución del Compuesto (Vllb) (120 mg, 0,29 mmol) en cloroformo (0,3 mi) se le añadió HCI 4 mol/l/1,4- dioxano (0,9 mi) a temperatura ambiente, y la solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se evaporó a presión reducida, el residuo concentrado se purificó añadiendo éter dietílico y retirando el sobredenante por decantación, y el sólido resultante se evaporó a presión reducida para dar el Compuesto del título (Vlb’) (102 mg, cuantitativo) en forma de un polvo de color blanco.
RMN 1H (300 MHz, CD3OD) 5: 2,67 (3H, s), 4,05 (2H, s a), 5,17 (2H, s a), 5,18 (2H, s a), 5,85 (1H, s), 7,17 (2H, dd, J = 7,3, 2,2 Hz), 7,25-7,31 (3H, m), 7,33 (5H, s a). EM obs [M+1]: 308,4
5
10
15
20
25
Los compuestos de los Ejemplos 2 a 7 como se muestran en la Tabla 1 se prepararon de la misma manera que en el Ejemplo 1.
[Tabla 1]
„ p=\ /N'Me Fr N
Ej.
R Sal
2
Base libre
3
—o Base libre
4
•""O Base libre
5
*~0 Base libre
6
•x> Base libre
7
•""0 Base libre
(* muestra la posición del enlace)
Ejemplo 2
1-[5-(Benc¡lox¡)-1-(2-fenilet¡l)-1H-p¡razol-3-il]-N-met¡lmetanam¡na
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 6: 2,47 (3H, s), 3,06 (2H, t, J = 7,4 Hz), 3,67 (2H, s), 4,15 (2H, t, J = 7,4 Hz), 4,88 (2H, s), 5,49 (1H, s), 7,08 (2H, dt, J = 7,1,2,3 Hz), 7,17-7,28 (4H, m), 7,32-7,41 (4H, m).
EM obs [M+1]: 322,4
Ejemplo 3
1-[5-(Benciloxi)-1-(3-fenilpropil)-1H-p¡razol-3-il]-N-met¡lmetanamina
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 6: 2,04-2,14 (2H, m), 2,46 (3H, s), 2,56-2,62 (2H, m), 3,65 (2H, s), 3,96 (2H, t, J = 7,1 Hz),
5,05 (2H, s), 5,55 (1H, s), 7,12-7,44 (10H, m).
Ejemplo 4
1-[5-(Benciloxi)-1-(c¡clopentilmetil)-1H-pirazol-3-ll]-N-met¡lmetanam¡na
RMN 1H (400 MHz, CDCI3 6: 1,20-1,29 (2H, m), 1,47-1,69 (6H, m), 2,35-2,44 (1H, m), 2,45 (3H, s a), 3,64 (2H, s), 3,84 (2H, d, J = 7,6 Hz), 5,05 (2H, s), 5,53 (1H, s), 7,34-7,42 (5H, m).
EM obs [M+1]: 300,3
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
1-[5-(Bencilox¡)-1-(c¡clohex¡lmet¡l)-1H-pirazol-3-¡l]-N-met¡lmetanam¡na
RMN 1H (300 MHz, CDCI3) 5: 0,94 (2H, dd, J = 23,6, 11,5 Hz), 1,13-1,20 (3H, m), 1,53-1,72 (5H, m), 1,79-1,91 (1H, m), 2,46 (3H, s), 3,64 (2H, s), 3,75 (2H, d, J = 7,3 Hz), 5,05 (2H, s), 5,52 (1H, s), 7,35-7,40 (5H, m).
EM obs [M+1]: 314,3
Ejemplo 6
1-[5-(Benc¡lox¡)-1-(c¡cloheptilmetil)-1H-p¡razol-3-¡l]-N-met¡lmetanam¡na
RMN 1H (300 MHz, CDCI3) 8: 1,12-1,21 (2H, m), 1,41-1,57 (1 OH, m), 2,06-2,10 (1H, m), 2,45 (3H, s), 3,64 (2H, s), 3,73 (2H, d, J = 7,5 Hz), 5,05 (2H, s), 5,52 (1H, s), 7,35-7,41 (5H, m).
EM obs [M+1]: 328,6
Ejemplo 7
1-[5-(Benciloxi)-1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-ilmet¡l)-1H-p¡razol-3-il]-N-met¡lmetanamina
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 5:1,21-1,34 (1H, m), 1,37-1,61 (4H, m), 1,81 (1H, d a, J = 10,1 Hz), 2,45 (3H, s a), 3,39 (1H, td, J = 11,4, 2,6 Hz), 3,64 (2H, s), 3,66-3,78 (1H, m), 3,85 (1H, dd, J = 13,9, 5,9 Hz), 3,93-4,00 (1H, m), 4,06 (1H, dd, J = 13,8, 6,9 Hz), 5,07 (2H, s), 5,52 (1H, s), 7,33-7,41 (5H, m).
Ejemplo 8
Clorhidrato de 1-{1-bencil-5-[(2-clorobencil)oxi]-1 H-pirazol-3-il}-N-metilmetanamina
imagen136
Etapa íií
A una solución del Compuesto (Vlllb) preparada en el Ejemplo de referencia 36 (20 mg, 0,063 mmol) y carbonato de ceslo (31 mg, 0,95 mmol) en DMF (0,2 mi) se le añadió cloruro de 2-clorobencilo (12 pl, 0,095 mmol) a 0 °C, y la mezcla de reacción se agitó durante una noche lentamente con calentamiento a temperatura ambiente. La sal se retiró por filtración, el filtrado se concentró, y el residuo concentrado se purificó por PTLC (tolueno : acetato de etilo = 30:70) para dar el Compuesto del título (11k) (24 mg, 85 %).
Etapa íiií
A una solución del Compuesto (llk) (24 mg, 0,054 mmol) en cloroformo (0,5 mi) se le añadió HCI 4 mol/l /1,4-dioxano (0,5 mi) a temperatura ambiente, y la solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El disolvente se evaporó a presión reducida, el residuo concentrado se purificó añadiendo éter dietílico y retirando el sobredenante por decantación, y el sólido resultante se evaporó a presión reducida para dar el Compuesto del título (lllk) (20 mg, 97 %) en forma de un polvo de color blanco.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-de) 8: 2,54 (3H, s a), 4,00 (2H, s), 5,15 (2H, s), 5,26 (2H, s), 6,00 (1H, s), 7,15 (2H, td, 3,9,
2,0 Hz), 7,24-7,45 (5H, m), 7,53 (2H, dt, J = 7,5, 1,7 Hz), 8,91 (2H, s a).
EM obs [M+1]: 342,3
5
10
15
20
25
Los compuestos de los Ejemplos 9 a 13 como se muestran en la Tabla 2 se prepararon de la misma manera que en el Ejemplo 8 excepto que se usó un bromuro de bencilo o un cloruro de bencilo correspondiente.
_________[Tabla 2]
X o
imagen137
Ej-
X EM obs [M+1]
9
3-CI 342,3
10
4-CI 342,3
11
2-Me 322,4
12
3-Me 322,4
13
4-Me 322,4
imagen138
Ejemplos 14 a 19:
Los compuestos de los Ejemplos 14 a 19 como se muestran en la Tabla 3 se prepararon de la misma manera que en el Ejemplo 8 excepto que se usaron el compuesto obtenido en el Ejemplo de referencia 37 y un bromuro de bencilo o cloruro de bencilo correspondiente.
[Tabla 3]
X o 4 V? 2 >=\ cT
/N'Me ■ HCI
Ej-
X EMobs [M+1]
14
2-CI 356,3
15
3-CI 356,3
16
4-CI 356,3
17
2-Me 336,4
18
3-Me 336,4
19
4-Me 336,4
Ejemplos 20 a 40:
De acuerdo con los procesos generales a continuación, se prepararon los compuestos de los Ejemplos 20 a 40 se muestran en la Tabla 4.
Proceso general del Compuesto (lllm)
Se usaron el Compuesto (Im) preparado en el Ejemplo de referencia 4 y un bromuro de bencilo o cloruro de bencilo correspondiente, para preparar el Compuesto (lllm). La Etapa (i) se realizó por cualquiera de los siguientes Métodos A, B o C.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
imagen139
imagen140
imagen141
(Im)
(n m)
cmm)
Etapa íií : Reacción de alauilación Método A:
A una solución del Compuesto (Im) preparado en el Ejemplo de referencia 4 (20 mg, 0,063 mmol) y carbonato de ceslo (1,5 equivalentes, 31 mg, 0,095 mmol) en dimetllformamida (0,2 mi) se le añadió un cloruro de cloruro de bencilo (1,5 equivalentes, 0,095 mmol) correspondiente a 0 °C, y la mezcla de reacción se agitó durante 2 días lentamente con calentamiento a temperatura ambiente. La sal se retiró por filtración, y el disolvente se evaporó a presión reducida para dar un producto en bruto del Compuesto (IIm). SI fuese necesario, el producto en bruto del Compuesto (llm) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (n-hexano : acetato de etilo = 50:50) o PTLC (tolueno : acetato de etilo = 70:30).
Método B:
A una solución del Compuesto (Im) (100 mg, 0,31 mmol) y óxido de plata (79 mg, 0,34 mmol) en acetonitrilo (1 mi) se le añadió una solución de un bromuro de bencilo correspondiente^ ,5 equivalentes, 0,46 mmol) en acetonitrilo (2 mi) a temperatura ambiente, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A la solución se le añadió acetato de etilo, la sal se retiró por filtración, y el filtrado se concentró para dar un producto en bruto del Compuesto (llm). SI fuese necesario, el producto en bruto del Compuesto (llm) se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice (n-hexano : acetato de etilo = 50:50) o PTLC (tolueno : acetato de etilo = 70:30).
Método C:
A una solución del Compuesto (Im) (100 mg, 0,31 mmol) y carbonato de cesio (1,5 equivalentes, 151 mg, 0,46 mmol) en acetonitrilo (1 mi) se le añadió una solución de un bromuro de bencilo correspondiente (1,5 equivalentes, 0,46 mmol) en acetonitrilo (2 mi) a temperatura ambiente, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. A la solución se le añadió acetato de etilo, la sal se retiró por filtración, y el filtrado se concentró para dar un producto en bruto del Compuesto (llm). Si fuese necesario, el producto en bruto del Compuesto (llm) se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice (n-hexano : acetato de etilo = 50:50) o PTLC (tolueno : acetato de etilo = 70:30).
Etapa fiil: La desprotección del grupo N-Boc
El Compuesto (llm) se disolvió en cloroformo (1 mi), se añadió HCI 4 mol/l/1,4-dioxano (2 mi) a la solución a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas, y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó añadiendo éter dietílico y retirando el sobredenante por decantación, y el sólido resultante se secó a presión reducida para dar un clorhidrato del Compuesto (Illm). Si fuese necesario, el residuo concentrado se purifica por cromatografía líquida de fase inversa (ácido trifluoroacético al 0,05 % —> acetonitrilo / ácido trifluoroacético al 0,05 %/ agua) para dar una fracción del Compuesto (Illm), y el compuesto en la fracción se convirtió en una base libre del Compuesto (lllm) por un método típico.
La cromatografía de fase inversa puede realizarse e, por ejemplo, las siguientes condiciones:
Aparato: Parallex Flex (marca comercial) (Biotage, Inc)
Columna: YMC Combiprep ODS-A 50 x 30 mm I.D.
Movimiento del lecho:
Solución A; ácido trifluoroacético al 0,07 % - acetonitrilo Solución B; ácido trifluoroacético al 0,1 % - H2O
Programa de gradiente: La relación de mezcla de la Solución A y la Solución B fue ¡nlclalmente A:B = 1:99, y la proporción de la Solución A aumentó un 8,55 % por 1 minuto para que la relación pudiera ser A:B = 95:5 después de 11 minutos.
Caudal del movimiento del lecho: 40 ml/mln
5
10
15
20
25
30
[Tabla 41
3 4 x5jJX2 Y H 6 >=\ /N'Me r'N T J cntm)
Ej.
X Y Método de bencilación Sal EM obs [M+1]
20
2-F H C Base libre 332,5
21
3-F H C Base libre 332,5
22
4-F H C Base libre 332,5
23
2-Cl H A Clorhidrato 348,5
24
3-Cl H A Clorhidrato 348,5
25
4-Cl H A Clorhidrato 348,5
26
2-Me H A Clorhidrato 328,3
27
3-Me H A Clorhidrato 328,6
28
4-Me H A Clorhidrato 328,6
29
2-F 4-F C Base libre 350,2
30
2-Cl 4-F C Base libre 366,2
31
2-Me 4-F C Base libre 346,2
32
2-CN 4-F C Clorhidrato 357,4
33
2-F 5-F B Clorhidrato 350,7
34
2-F 5-Cl B Clorhidrato 366,1
35
2-F 5-Me B Clorhidrato 346,2
36
2-F 5-MeO B Clorhidrato 362,5
37
2-Cl 5-F B Clorhidrato 366,1
38
2-Cl 5-Cl B Clorhidrato 382,4
39
2-Cl 5-Me C Base libre 362,5
40
2-Cl 5-MeO C Base libre 378,5
Ejemplo 20
1-{1-(Cidohexilmetil)-5-[(2-fluorobencil)oxi]-1H-pirazol-3-il}-N-metilmetanamina
RMN 1H (300 MHz, CDCI3) 6: 7,43 (ddd, 1H, J = 7,5, 7,5, 1,7 Hz), 7,39-7,30 (m, 1H), 7,17 (ddd, 1H, J = 7,5, 7,5, 1,1 Hz), 7,10 (ddd, 1H, J = 9,7, 8,4, 1,1 Hz), 5,60 (s, 1H), 5,12 (s, 2H), 3,74 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 3,67 (s, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,06 (s a, 1H), 1,92-1,75 (m, 1H), 1,75-1,51 (m, 5H), 1,29-1,04 (m, 3H), 1,02-0,84 (m, 2H).
Ejemplo 21
1-{1-(Cidohexilmetil)-5-[(3-fluorobencil)oxi]-1H-pirazol-3-il}-N-metilmetanamina
RMN 1H (300 MHz, CDCI3) 6: 7,36 (ddd, 1H, J = 7,9, 7,9, 5,8 Hz), 7,18-7,00 (m, 3H), 5,56 (s, 1H), 5,05 (s, 2H), 3,76 (d, 2H, J = 7,3 Hz), 3,68 (s, 2H), 2,46 (s, 3H), 1,94-1,76 (m, 1H), 1,75-1,54 (m, 5H), 1,30-1,05 (m, 3H), 1,03-0,86 (m, 2H).
Ejemplo 22
1-{1-(Ciclohexilmetil)-5-[(4-fluorobencil)oxi]-1H-pirazol-3-il}-N-metilmetanamina
RMN 1H (300 MHz, CDCI3) 6: 7,36 (dd, 2H, J = 8,8, 5,3 Hz), 7,09 (dd, 2H, J = 8,8, 8,8 Hz), 5,56 (s, 1H), 5,01 (s, 2H), 3,73 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 3,67 (s, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,27 (s a, 1H), 1,92-1,75 (m, 1H), 1,75-1,52 (m, 5H), 1,28-1,04 (m, 3H), 1,01-0,84 (m, 2H).
Ejemplo 23
Clorhidrato de 1-{5-[(2-dorobendl)oxi]-1-(ddohexNmetN)-1H-pirazol-3-N}-N-metNmetanamina
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 8: 0,89 (2H, dd a, J = 23,2, 12,0 Hz), 1,06-1,15 (3H, m), 1,47 (2H, d, J = 12,7 Hz), 1,60 (3H, t, J = 10,4 Hz), 1,71-1,74 (1H, m), 2,52 (3H, s a), 3,71 (2H, d, J = 7,1 Hz), 3,96 (2H, s a), 5,21 (2H, s), 5,93 (1H, s), 7,38-7,45 (2H, m), 7,54 (1H, dd, J = 7,3, 1,5 Hz), 7,60 (1H, dd, J = 6,8, 2,4 Hz), 8,92 (2H, s).
Ejemplo 24
Clorhidrato de 1-{5-[(3-dorobencil)oxi]-1-(cidohexilmetil)-1H-pirazol-3-il}-N-metilmetanamina
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8: 0,92 (2H, c a, J = 11,5 Hz), 1,06-1,19 (3H, m), 1,49 (2H, d, J = 12,4 Hz), 1,56-1,68 (3H, m), 1,69-1,79 (1H, m), 2,51 (3H, s a), 3,75 (2H, d, J = 7,1 Hz), 3,95 (2H, s a), 5,19 (2H, s), 5,89 (1H, s), 7,42-7,46 (3H, m), 7,52 (1H, s a), 9,04 (2H, s a).
Ejemplo 25
Clorhidrato de 1-{5-[(4-dorobencil)oxi]-1-(cidohexilmetil)-1H-pirazol-3-il}-N-metilmetanamina
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8: 0,89 (2H, dd a, J = 22,0, 12,2 Hz), 1,05-1,18 (3H, m), 1,47 (2H, d a, J = 11,5 Hz), 1,53-1,76 (4H, m), 2,51 (3H, s a), 3,72 (2H, d, J = 6,8 Hz), 3,95 (2H, s a), 5,15 (2H, s), 5,85 (1H, s), 7,47 (4H, d a, J =
1,0 Hz), 8,92 (2H, s a).
Ejemplo 26
Clorhidrato de 1-{1-(ciclohexilmetil)-5-[(2-metilbencil)oxi]-1H-pirazol-3-il}-N-metilmetanamina
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8: 0,90 (2H, c a, J = 10,9 Hz), 1,03-1,19 (3H, m), 1,49 (2H, d a, J = 13,2 Hz), 1,54-1,78 (4H, m), 2,35 (3H, s), 2,53 (3H, s a), 3,71 (2H, d, J = 7,2 Hz), 3,97 (2H, s), 5,15 (2H, s), 5,96 (1H, s), 7,19-7,33 (3H, m), 7,40 (1H, d a, J = 7,3 Hz), 9,01 (2H, s a).
Ejemplo 27
Clorhidrato de 1-{1-(ciclohexilmetil)-5-[(3-metilbencil)oxi]-1H-pirazol-3-il}-N-metilmetanamina
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8: 0,92 (2H, c a, J = 11,2 Hz), 1,08-1,21 (3H, m), 1,49 (2H, d a, J = 13,2 Hz), 1,56-1,80 (4H, m), 2,32 (3H, s), 2,50 (3H, s a), 3,73 (2H, d, J = 7,2 Hz), 3,95 (2H, t a, J = 5,0 Hz), 5,12 (2H, s), 5,87 (1H, s), 7,16-7,32 (4H, m), 8,97 (2H, s a).
Ejemplo 28
Clorhidrato de 1-{1-(ciclohexilmetil)-5-[(4-metilbencil)oxi]-1H-pirazol-3-il}-N-metilmetanamina
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8: 0,90 (2H, dd a, J = 23,0, 11,6 Hz), 1,05-1,17 (3H, m), 1,48 (2H, d a, J = 12,7 Hz), 1,55-1,75 (4H, m), 2,31 (3H, s), 2,51 (3H, s a), 3,71 (2H, d, J = 7,1 Hz), 3,95 (2H, s a), 5,10 (2H, s), 5,89 (1H, s), 7,22 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,33 (2H, d, J = 8,0 Hz), 9,01 (2H, s a).
Ejemplo 29
1-{1-(Ciclohexilmetil)-5-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1H-pirazol-3-il}-N-metilmetanamina
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 8: 0,83-1,02 (2H, m), 1,05-1,29 (3H, m), 1,49-1,91 (6H, m), 2,46 (3H, s), 3,66 (2H, s), 3,72 (2H, d, J = 7,3 Hz), 5,06 (2H, s), 5,57 (1H, s), 6,80-6,96 (2H, m), 7,34-7,46 (1H, m).
Ejemplo 30
1-{5-[(2-Cloro-4-fluorobencil)oxi]-1-(ciclohexilmetil)-1H-pirazol-3-il}-N-metilmetanamina
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8: 0,87-1,01 (2H, m), 1,07-1,28 (3H, m), 1,53-1,94 (6H, m), 2,48 (3H, s), 3,69 (2H, s), 3,75 (2H, d, J = 7,3 Hz), 5,10 (2H, s), 5,60 (1H, s), 7,00-7,07 (1H, m), 7,16-7,1 (1H, m), 7,42-7,48 (1H, m).
Ejemplo 31
1-{1-(Ciclohexilmetil)-5-[(4-fluoro-2-metilbencil)oxi]-1H-pirazol-3-il}-N-metilmetanamina
RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8: 0,84-0,99 (2H, m), 1,05-1,27 (3H, m), 1,50-1,90 (6H, m), 2,36 (3H, s), 2,48 (3H, s), 3,67 (2H, s), 3,71 (2H, d, J = 7,3 Hz), 4,98 (2H, s), 5,58 (1H, s), 6,87-6,99 (2H, m), 7,28-7,34 (1H, m).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Clorhidrato de 2-[({1-(cidohexilmetil)-3-[(metilamino)metil]-1H-pirazol-5-il}oxi)metil]-5-fluorobenzonitrilo
RMN 1H (300 MHz, DIVISOR) 6: 0,77-1,00 (2H, m), 1,01-1,22 (3H, m), 1,41-1,53 (2H, m), 1,53-1,68 (3H, m)
1,68-1,82 (1H, m), 2,54 (3H, t, J = 5,3 Hz), 3,73 (2H, d, J = 7,0 Hz), 3,98 (2H, t, J = 5,7 Hz), 5,30 (2H, s), 5,97 (1H, s), 7,68 (1H, ddd, J = 8,6, 8,6, 2,8 Hz), 7,83 (1H, dd, J = 8,6, 5,5 Hz), 8,00 (1H, dd, J = 8,6, 2,8 Hz), 8,95 (2H, s a).
Ejemplo 33
Clorhidrato de 1-{1-(cidohexilmetil)-5-[(2,5-difluorobencil)oxi]-1H-pirazol-3-il}-N-metilmetanamina
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 6: 0,80-0,98 (2H, m), 1,03-1,21 (3H, m), 1,42-1,52 (2H, m), 1,54-1,80 (4H, m), 2,52 (3H, t, J = 5,3 Hz), 3,72 (2H, d, J = 7,2 Hz), 3,97 (2H, t, J = 5,6 Hz), 5,20 (2H, s), 5,96 (1H, s), 7,26-7,48 (3H, m), 9,03 (2H, s a).
Ejemplo 34
Clorhidrato de 1-{5-[(5-doro-2-fluorobendl)oxi]-1-(ddohexNmetN)-1H-pirazol-3-N}-N-metNmetanamina
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 6: 0,81-1,00 (2H, m), 1,04-1,22 (3H, m), 1,41-1,53 (2H, m), 1,54-1,80 (4H, m), 2,52-2,56 (3H, m), 3,72 (2H, d, J = 7,2 Hz), 3,94-4,03 (2H, m), 5,22 (2H, s), 5,93 (1H, s), 7,36 (1H, t, J = 9,2 Hz), 7,49-7,57 (1H, m), 7,62-7,68 (1H, m), 8,92 (2H, s a).
Ejemplo 35
Clorhidrato de 1-{1-(ciclohexilmetil)-5-[(2-fluoro-5-metilbencil)oxi]-1H-pirazol-3-il}-N-metilmetanamina
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 6: 0,79-0,99 (2H, m), 1,02-1,21 (3H, m), 1,40-1,52 (2H, m), 1,52-1,79 (4H, m), 2,29 (3H, s), 2,53 (3H, s a), 3,70 (2H, d, J = 7,0 Hz), 3,96 (2H, t, J = 5,5 Hz), 5,15 (2H, s), 5,96 (1H, s), 7,15 (1H, dd, J = 10,0,
8,5 Hz), 7,21-7,28 (1H, m), 7,35 (1H, dd, J = 7,2, 1,8 Hz), 9,06 (2H, s a).
Ejemplo 36
Clorhidrato de 1-{1-(ciclohexilmetil)-5-[(2-fluoro-5-metoxibencil)oxi]-1H-pirazol-3-il}-N-metilmetanamina
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6: 0,83-0,97 (2H, m), 1,03-1,19 (3H, m), 1,43-1,52 (2H, m), 1,53-1,78 (4H, m), 2,53 (3H, s a), 3,71 (2H, d, J = 7,1 Hz), 3,75 (3H, s), 3,97 (2H, t, J = 5,6 Hz), 5. 17 (2H, s), 5. 94 (1H, s), 6. 98 (1H, ddd, J = 8,9, 8,9, 3,7 Hz), 7,09 (1H, dd, J = 6,0, 3,3 Hz), 7,21 (1H, dd, J = 9,3, 9,3 Hz), 8,99 (2H, s a).
Ejemplo 37
Clorhidrato de 1-{5-[(2-cloro-5-fluorobencil)oxi]-1-(ciclohexilmetil)-1H-pirazol-3-il}-N-metilmetanamina
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 6: 0,84-1,01 (2H, m), 1,04-1,22 (3H, m), 1,43-1,54 (2H, m), 1,55-1,83 (4H, m), 2,53 (3H, s a), 3,75 (2H, d, J = 7,2 Hz), 3,97 (2H, t, J = 5,0 Hz), 5,22 (2H, s), 5,95 (1H, s), 7,33 (1H, ddd, J = 8,5, 8,5, 3,0 Hz), 7,49 (1H, dd, J = 9,1,3,0 Hz), 7,61 (1H, dd, J = 8,9, 5,0 Hz), 8,97 (2H, s a).
Ejemplo 38
Clorhidrato de 1-{1-(ciclohexilmetil)-5-[(2,5-diclorobencil)oxi]-1H-pirazol-3-il}-N-metilmetanamina
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 6: 0,83-1,00 (2H, m), 1,05-1,22 (3H, m), 1,43-1,54 (2H, m), 1,54-1,83 (4H, m), 2,53 (3H, s a), 3,74 (2H, d, J = 7,2 Hz), 3,98 (2H, t, J = 5,6 Hz), 5,22 (2H, s), 5,95 (1H, s), 7,52 (1H, dd, J = 8,6, 2,6 Hz), 7,60 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,68 (1H, d, J = 2,6 Hz), 8,98 (2H, s a).
Ejemplo 39
1 -{5-[(2-Cloro-5-metilbencil)oxi]-1 -(ciclohexilmetil)-1H-pirazol-3-il}-N-metilmetanamina
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 6: 7,28 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,26 (s, 1H), 7,10 (dd, 1H, J = 8,3, 1,7 Hz), 5,59 (s, 1H), 5,11 (s, 2H), 3,77 (d, 2H, J = 7,3 Hz), 3,68 (s, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 1,99 (s a, 1H), 1,96-1,80 (m, 1H), 1,75-1,55 (m, 5H), 1,29-1,05 (m, 3H), 1,05-0,88 (m, 2H).
5 RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 8: 0,91-1,02 (2H, m), 1,08-1,27 (3H, m), 1,59-1,74 (5H, m), 1,82-1,95 (1H, m), 2,46 (3H, s), 3,65 (2H, s), 3,78 (2H, d, J = 7,3 Hz), 3,80 (3H, s), 5,11 (2H, s), 5,56 (1H, s), 6,83 (1H, dd, J = 8,8, 3,1 Hz), 7,02 (1H, d, J = 3,1 Hz), 7,30 (1H, d, J = 8,8 Hz).
Ejemplos 41 a 91:
10
Los compuestos de los Ejemplos 41 a 91 como se muestran en la Tabla 5 se prepararon de la misma manera que en los Ejemplos 20 40 usando el compuesto obtenido en Ejemplo de referencia 4 y un bromuro de bencilo o cloruro de bencilo correspondiente.
15 __________________________________[Tabla 51__________________________________
4 3 x ti)2 5 Vi Y H Ó
Ej.
X Y Método de bencilación Sal EM obs [M+1]
41
2-MeO H A Clorhidrato 344,3
42
3-MeO H A Clorhidrato 344,3
43
4-MeO H A Clorhidrato 344,3
44
2-CF3 H A Clorhidrato 382,4
45
3-CF3 H A Clorhidrato 382,4
46
4-CF3 H A Clorhidrato 382,4
47
2-CN H C Clorhidrato 339,2
48
3-CN H C Base libre 339,2
49
4-CN H C Base libre 339,2
50
2-F 3-F B Clorhidrato 350,4
51
2-F 3-Cl B Clorhidrato 366,1
52
2-F 3-Me B Clorhidrato 346,5
53
2-F 3-MeO B Clorhidrato 362,5
54
2-Cl 3-F B Clorhidrato 366,1
55
2-Cl 3-Cl C Base libre 382,4
56
2-Cl 3-Me B Clorhidrato 362,2
57
2-Cl 3-MeO B Clorhidrato 378,5
58
2-Me 3-F B Clorhidrato 346,2
59
2-Me 3-Cl B Clorhidrato 362,2
60
2-Me 3-Me B Clorhidrato 342,3
61
2-MeO 3-F B Clorhidrato 362,5
62
2-MeO 3-Cl B Clorhidrato 378,5
63
2-Me 5-F B Clorhidrato 346,2
64
2-Me 5-Cl C Base libre 362,2
65
2-Me 5-Me C Base libre 342,3
66
2-MeO 5-F B Clorhidrato 362,2
67
2-MeO 5-Cl C Base libre 378,5
68
2-F 5-CN C Base libre 357,2
69
2-CN 5-F C Base libre 357,4
70
2-F 6-F B Clorhidrato 350,4
71
2-F 6-Cl C Base libre 367,5
72
2-Cl 6-Cl B Clorhidrato 382,4
Ej.
X Y Método de bencilación Sal EM obs [M+11
73
2-Me 6-F C Base libre 346,5
74
2-Me 6-Cl C Base libre 362,2
75
2-Me 6-Me C Clorhidrato 342,3
76
2-MeO 6-F B Clorhidrato 363,6
77
2-MeO 6-Cl B Clorhidrato 378,5
78
3-F 4-F C Base libre 350,4
79
3-Cl 4-F C Base libre 342,3
80
3-Me 4-F C Base libre 346,2
81
3-MeO 4-F C Base libre 362,5
82
3-CN 4-F C Base libre 357,4
83
3-F 5-F C Base libre 350,2
84
3-F 5-Cl C Base libre 367,0
85
3-Cl 5-Cl C Base libre 384,3
86
3-Me 5-F C Base libre 346,5
87
3-Me 5-Cl B Clorhidrato 362,2
88
3-Me 5-Me C Base libre 342,3
89
3-MeO 5-F C Base libre 362,2
90
3-MeO 5-Cl C Base libre 378,5
91
3-MeO 5-MeO C Base libre 374,3
Ejemplos 92 a 114:
5 Los compuestos de los Ejemplos 92 a 114 como se muestran en la Tabla 6 se prepararon de la misma manera que en los Ejemplos 20 a 40 excepto que se usaron el compuesto obtenido en el Ejemplo de referencia 5 y un bromuro de bencilo o cloruro de bencilo correspondiente.
[Tabla 61
3 4 Y 6 V=\ /N'Me 6
Ej.
X Y Método de bencilación Sal EM obs [M+11
92
2-F H C Base libre 334,5
93
3-F H C Base libre 334,5
94
4-F H C Base libre 334,5
95
2-Cl H A Clorhidrato 350,4
96
3-Cl H A Clorhidrato 350,4
97
4-Cl H A Clorhidrato 350,4
98
2-Br H A Base libre 394,1
99
3-Br H A Base libre 394,1
100
2-Me H A Clorhidrato 330,3
101
3-Me H A Clorhidrato 330,3
102
4-Me H A Clorhidrato 330,3
103
2-CF3 H A Clorhidrato 384,3
104
3-CF3 H A Clorhidrato 384,3
105
4-CF3 H A Clorhidrato 384,3
106
2-F 4-F C Base libre 352,1
107
2-Cl 4-F C Base libre 368,1
108
2-Me 4-F C Base libre 348,2
109
2-F 5-F C Base libre 352,1
110
2-F 5-Cl C Base libre 368,1
Ej.
X Y Método de bencilación Sal EM obs [M+1]
111
2-F 5-Me C Base libre 348,2
112
2-Cl 5-F C Clorhidrato 368,4
113
2-Cl 5-Cl C Clorhidrato 384,3
114
2-Cl 5-Me C Base libre 364,2
Ejemplos 115 a 134:
5 Los compuestos de los Ejemplos 115 a 134 como se muestran en la Tabla 7 se prepararon de la misma manera que en los Ejemplos 20 a 40 excepto que se usaron el compuesto obtenido en el Ejemplo de referencia 2, 3 o 9 a 13 y un bromuro de bencilo o cloruro de bencilo correspondiente.
[Tabla 7]
3 4 \Qr Y 5 V=\ /«'Me / N ■ HCI Q
Ej.
Q X Y Método de bencilación EM obs [M+1]
115
ÍT H H B 326,4
116
ar 3-Cl H B 360,5
117
2-F 5-F B 362,5
118
3T 2-F 5-Cl B 378,5
119
H H C 328,3
120
3-Cl H C 362,5
121
2-F 5-Cl C 380,4
122
cr 3-Cl H C 376,5
123
<r F H H C 350,4
124
F 2-F 5-F C 386,6
125
<X F 2-F 5-Cl C 402,5
5
10
15
20
25
30
ü_____
Q X Y Método de bencilación EM obs [M+11
126
c H H C 332,5
127
0 2-F 5-F C 368,4
128
& 2-F 5-CI C 384,3
129
C>—* H H C 272,3
130
2-F 5-F C 308,4
131
2-F 5-CI C 324,4
132
H H C 286,3
133
d' 2-F 5-F C 322,4
134
d' 2-F 5-CI c 338,4
(* muestra la posición del enlace)
Ejemplo 129
Clorhidrato de 1-[5-(Benciloxi)-1-(ciclopropilmetil)-1H-pirazol-3-il]-N-met¡lmetanamina
RMN 1H (300 MHz, CDCI3 5: 0,28-0,34 (2H, m), 0,47-0,54 (2H, m), 1,15-1,27 (1H, m), 2,63 (3H, s a), 3,81 (2H, d, J =
7.0 Hz), 4,09 (2H, s a), 5,09 (2H, s), 6,11 (1H, s), 7,35-7,42 (5H, m), 9,77 (2H, s a).
Ejemplo 130
Clorhidrato de 1-{1-(Ciclopropilmetil)-5-[(2,5-d¡fluorobencil)oxi]-1H-pirazol-3-¡l}-N-met¡lmetanamina
RMN 1H (300 MHz, CDCI3 6: 0,28-0,34 (2H, m), 0,49-0,55 (2H, m), 1,15-1,28 (1H, m), 2,64 (3H, s a), 3,81 (2H, d, J =
7.0 Hz), 4,10 (2H, sa), 5,12 (2H, s), 6,14 (1H, s), 7,02-7,10 (2H, m), 7,11-7,18 (1H, m), 9,78 (2H, s a).
Ejemplo 131
Clorhidrato de 1-{5-[(5-Cloro-2-fluorobencil)ox¡]-1-(c¡clopropilmetil)-1H-pirazol-3-il}-N-metilmetanamina
RMN 1H (300 MHz, CDCI3 6: 0,28-0,35 (2H, m), 0,48-0,56 (2H, m), 1,14-1,27 (1H, m), 2,64 (3H, s a), 3,81 (2H, d, J =
7.0 Hz), 4,10 (2H, s a), 5,11 (2H, s), 6,15 (1H, s), 7,06 (1H, t a, J = 9,0 Hz), 7,32 (1H, ddd a, J = 8,7, 4,5, 2,7 Hz), 7,41 (1H, dd a, J = 6,1,2,7 Hz), 9,79 (2H, s a).
Ejemplo 132
Clorhidrato de 1-[5-(Benc¡lox¡)-1-(c¡clobutilmet¡l)-1H-p¡razol-3-il]-N-met¡lmetanam¡na
RMN 1H (300 MHz, DMSO-de) 6: 1,67-1,84 (4H, m), 1,86-1,95 (2H, m), 2,50 (3H, s a), 2,59-2,72 (1H, m), 3,91 (2H, d a, J = 7,2 Hz), 3,93 (2H, t a, J = 5,6 Hz), 5,14 (2H, s), 5,91 (1H, s), 7,33-7,48 (5H, m), 9,10 (2H, s a).
RMN 1H (300 MHz, CDCI3)5: 1,70-1,92 (4H, m), 1,92-2,06 (2H, m), 2,61 (3H, s a), 2,73 (1H, td a, J = 14,8, 7,3 Hz), 3,95 (2H, d, J = 7,3 Hz), 4,09 (2H, s a), 5,11 (2H, s), 6,13 (1H, s), 7,01-7,11 (2H, m), 7,11-7,19 (1H, m), 9,79 (2H, s).
Ejemplo 134
10 Clorhidrato de 1-{5-[(5-Cloro-2-fluorobencil)oxi]-1-(ciclobutilmetil)-1H-pirazol-3-il}-N-metilmetanamina
RMN 1H (300 MHz, CDCI3) 8: 1,70-1,92 (4H, m), 1,94-2,04 (2H, m), 2,61 (3H, s a), 2,69-2,78 (1H, m), 3,95 (2H, d, J =
7,2 Hz), 4,09 (2H, s a), 5,10 (2H, s), 6,13 (1H, s), 7,06 (1H, t, J = 9,0 Hz), 7,33 (1H, ddd, J = 8,8, 4,5, 2,7 Hz), 7,42 (1H, dd, J = 6,2, 2,6 Hz), 9,79 (2H, s a).
15
Ejemplos 135 a 191:
Los compuestos de los Ejemplos 135 a 191 como se muestran en la Tabla 8 se prepararon de la misma manera que en los Ejemplos 20 a 40 excepto que se usaron el Compuesto (Illa) en el Ejemplo de referencia 1 y un bromuro de bencilo 20 o cloruro de bencilo correspondiente.
[Tabla 8]
\ 3 2 5 Vil __ H 6 >=\ /N-Me N -y—/ 6
E¡.
X Y Método de bencilación Sal EM obs [M+1]
135
2-F H C Sal TFA 317,9
136
3-F H A Clorhidrato 318,2
137
4-F H C Sal TFA 318,0
138
2-CI H C Sal TFA 333,9
139
3-CI H A Clorhidrato 334,2
140
4-CI H C Rase libre 333,9
141
2-Me H C Sal TFA 313,9
142
3-Me H A Clorhidrato 314,3
143
4-Me H C Sal TFA 313,9
144
2-F 4-F C Sal TFA 335,9
145
2-CI 4-F C Sal TFA 351,8
146
2-Me 4-F C Sal TFA_______ 331,8
147
2-F 5-F B r.lnrhidrato 336,4
148
2-F 5-CI B Clorhidrato 352,4
149
2-F 5-Me C Sal TFA_______ 331,9
150
2-CI 5-F C Sal TFA_______ 351,9
151
2-CI 5-CI C Sal TFA 367,7
152
2-CI 5-Me C Sal TFA 348,1
153
2-Br H C Sal TFA ___ 379,6
154
3-Br H c Sal TFA 377,8
155
4-Br H c Rase libre 379,6
156
2-CF3 H c Sal TFA 367,8
157
3-CF3 H c Sal TFA------------ 367,8
158
4-CF3 H c Rase libre 368,2
159
2-CF30 H c Sal TFA 383,7
160
3-CF30 H c Sal TFA 383,8
161
4-CF30 H c Sal TFA 383,8
162
2-CN H c Sal TFA 324,8
5
10
15
20
25
30
Ej.
X Y Método de bencilación Sal __________ EMobsfM+11 |
163
3-CN H C Sal TFA 324,8
164
4-CN H C Sal TFA 325,1
165
2-F 3-F C Sal TFA_______ 335,9
166
2-F 3-CI C Rase libre 351,9
167
2-F 3-Me C Sal TFA 331,9
168
2-CI 3-F C Sal TFA 351,8
169
2-CI 3-CI C Sal TFA 367,8
170
2-CI 3-Me C Sal TFA 348,0
171
2-Me 3-F C Sal TFA 331,9
172
2-Me 3-CI C Sal TFA 348,0
173
2-Me 3-Me C Sal TFA 328,1
174
2-Me 5-F C Sal TFA_______ 332,1
175
2-Me 5-CI C Sal TFA 348,0
176
2-Me 5-Me C Sal TFA 328,1
177
2-F 6-F C Sal TFA 335,9
178
2-F 6-CI C Sal TFA 351,9
179
2-CI 6-CI C Sal TFA 367,7
180
2-Me 6-F C Sal TFA 332,0
181
2-Me 6-CI C Sal TFA 347,8
182
2-Me 6-Me C Sal TFA_______ 327,9
183
3-F 4-F C Sal TFA_______ 335,7
184
3-CI 4-F C Rase libre 351,9
185
3-Me 4-F C Sal TFA 331,8
186
3-F 5-F C Sal TFA 336,1
187
3-F 5-CI C Sal TFA 352,0
188
3-CI 5-CI C Sal TFA 368,0
189
3-Me 5-F c Sal TFA 332,0
190
3-Me 5-CI c Sal TFA------------ 348,0
191
3-Me 5-Me c Sal TFA 328,0
Ejemplo 135
Trifluoroacetato de 1-{1-(Ciclopent¡lmetil)-5-[(2-fluorobencil)oxi]-1 H-pirazol-3-il}-N-metilmetanamina
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 8: 1,11-1,26 (2H, m), 1,46-1,68 (6H, m), 2,24-2,37 (1H m), 2 70 (3H s), 3,86 (2H d, J =
7,6 Hz), 4,14 (2H, s), 5,15(2H, s), 5,91 (1H, s), 7,10 (1H, dd, J = 9,2, 9,2 Hz), 7,17 (1H, dd, J - 7,6, 7,6 Hz), 7,33-7,44 (2H, m), 9,15 (2H, s a).
Ejemplo 136
Clorhidrato de 1-{1-(Ciclopentilmetil)-5-[(3-fluorobencil)oxi]-1H-pirazol-3-il}-N-metilmetanamina
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 5: 1,16-1,27 (2H, m), 1,44-1,61 (6H, m), 2,22-2,34 (1H, m), 2,51 (3H, s), 3,82 (2H, d, J =
7.5 Hz), 3,95 (2H, t a, J = 5,7 Hz), 5,18 (2H, s), 5,85 (1H, s), 7,19 (1H, ddt, J - 12,5, 6,9, 2,3 Hz), 7,26-7,31 (2H, m), 7,42-7,50 (1H, m), 8,94 (2H, s a).
Ejemplo 137
Trifluoroacetato de 1-{1-(Ciclopentilmetil)-5-[(4-fluorobencil)oxi]-1 H-pirazol-3-il}-N-metilmetanamina
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 5: 1,12-1,28 (2H, m), 1,44-1,70 (6H, m), 2,25-2,39 (1H, m), 2,67 (3H, s), 3,86 (2H, d, J =
7.6 Hz), 4,10 (2H, s), 5,03 (2H, s), 5,85 (1H, s), 7,08 (2H, dd, J = 8,8, 8,8 Hz), 7,35 (2H, dd, J - 8,8, 3,2 Hz), 9,58 (2H, s a).
Ejemplo 138
Trifluoroacetato de 1-{5-[(2-Clorobenc¡l)ox¡]-1-(c¡clopent¡lmet¡l)-1H-p¡razol-3-¡l}-N-rnetilrnetanam¡na
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 6: 1,13-1,30 (2H, m), 1,44-1,71 (6H, m), 2,27-2,40 (1H, m), 2,68 (3H, s), 3,88 (2H, d, J =
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
7.6 Hz), 4,12 (2H, s), 5,16 (2H, s), 5,90 (1H, s), 7,24-7,37 (2H, m), 7,38-7,48 (2H, m), 9,42 (2H, s a).
Ejemplo 139
Clorhidrato de 1-{5-[(3-Clorobencil)oxi]-1-(cidopentilmetil)-1H-pirazol-3-il}-N-metilmetanamina
RMN 1H (300 MHz, DIVISOR) 6: 1,17-1,27 (2H, m), 1,44-1,61 (6H, m), 2,25-2,34 (1H, m), 2,51 (3H, s a), 3,82 (2H, d, J = 7,5 Hz), 3,96 (2H, t a, J = 5,7 Hz), 5,18 (2H, s), 5,84 (1H, s), 7,39-7,45 (3H, m), 7,51 (1H, s a), 8,89 (2H, s a).
Ejemplo 140
1 -{5-[(4-Clorobencil)oxi]-1 -(cidopentilmetil)-1H-pirazol-3-il}-N-metilmetanamina
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 6: 1,11-1,29 (2H, m), 1,40-1,68 (6H, m), 2,26-2,42 (1H, m), 2,58 (3H, s), 3,82 (2H, d, J =
7.6 Hz), 4,03 (2H, s), 5,03 (2H, s), 6,02 (1H, s), 7,32 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,35 (2H, d, J = 8,4 Hz).
Ejemplo 141
Trifluoroacetato de 1-{1-(Ciclopentilmetil)-5-[(2-metilbencil)oxi]-1H-pirazol-3-il}-N-metilmetanamina
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 6: 1,11-1,28 (2H, m), 1,46-1,71 (6H, m), 2,25-2,43 (1H, m), 2,34 (3H, s), 2,72 (3H, s), 3,88
(2H, d, J = 7,6 Hz), 4,16 (2H, s), 5,09 (2H, s), 5,93 (1H, s), 7,17-7,37 (4H, m), 9,23 (2H, s a).
Ejemplo 142
Clorhidrato de 1-{1-(Ciclopentilmetil)-5-[(3-metilbencil)oxi]-1H-pirazol-3-il}-N-metilmetanamina
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 6: 1,17-1,27 (2H, m), 1,44-1,61 (6H, m), 2,24-2,34 (4H, m), 2,51 (3H, s), 3,80 (2H, d, J =
7,3 Hz), 3,95 (2H, t a, J = 5,7 Hz), 5,11 (2H, s), 5,86 (1H, s), 7,15-7,31 (4H, m), 8,95 (2H, s a).
Ejemplo 143
Trifluoroacetato de 1-{1-(Ciclopentilmetil)-5-[(4-metilbencil)oxi]-1H-pirazol-3-il}-N-metilmetanamina
RMN 1H (400 MHz, CDCh) 6: 1,11-1,27 (2H, m), 1,44-1,71 (6H, m), 2,25-2,42 (1H, m), 2,34 (3H, s), 2,70 (3H, s), 3,88
(2H, d, J = 7,6 Hz), 4,13 (2H, s), 5,05 (2H, s), 5,87 (1H, s), 7,20 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,26 (2H, d, J = 7,8 Hz), 9,18 (2H,
s a).
Ejemplo 144
Trifluoroacetato de 1-{1-(Ciclopentilmetil)-5-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1H-pirazol-3-il}-N-metilmetanamina
RMN 1H (400 MHz, CDCh) 6: 1,04-1,22 (2H, m), 1,36-1,60 (6H, m), 2,17-2,32 (1H, m), 2,59 (3H, s), 3,76 (2H, d, J = 6,8 Hz), 4,01 (2H, s), 5,00 (2H, s), 5,80 (1H, s), 6,76-6,90 (2H, m), 7,32 (1H, dd, J = 14,4, 8,4 Hz), 9,36 (2H, s a).
Ejemplo 145
Trifluoroacetato de 1-{5-[(2-Cloro-4-fluorobencil)oxi]-1-(ciclopentilmetil)-1H-pirazol-3-il}-N-metilmetanamina
RMN 1H (400 MHz, CDCh) 6: 1,07-1,23 (2H, m), 1,38-1,63 (6H, m), 2,21-2,35 (1H, m), 2,59 (3H, s), 3,78 (2H, d, J =
7.6 Hz), 4,01 (2H, s), 5,04 (2H, s), 5,79 (1H, s), 6,96 (1H, ddd, J = 8,6, 8,6, 2,6 Hz), 7,12 (1H, dd, J = 8,6, 2,6 Hz), 7,36 (1H, dd, J = 8,6, 6,0 Hz), 9,43 (2H, s a).
Ejemplo 146
Trifluoroacetato de 1-{1-(Ciclopentilmetil)-5-[(4-fluoro-2-metilbencil)oxi]-1H-pirazol-3-il}-N-metilmetanamina
RMN 1H (400 MHz, CDCh) 6: 1,05-1,23 (2H, m), 1,37-1,61 (6H, m), 2,20-2,37 (1H, m), 2,27 (3H, s), 2,57 (3H, s), 3,75 (2H, d, J = 7,6 Hz), 3,99 (2H, s), 4,93 (2H, s), 5,78 s), 6,78-6,91 (2H, m), 7,23 (1H, dd, J = 8,4, 6,0 Hz), 9,46 (2H, s a).
Ejemplo 147
Clorhidrato de 1-{1-(Ciclopentilmetil)-5-[(2,5-difluorobencil)oxi]-1H-pirazol-3-il}-N-metilmetanamina
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 6: 1,10-1,30 (2H, m), 1,45-1,72 (6H, m), 2,20-2,35 (1H, m), 2,51 (3H, t, J = 5,5 Hz), 3,79 (2H, d, J = 7,3 Hz), 3,96 (2H, t, J = 5,7 Hz), 5,19 (2H, s), 5,94 (1H, s), 7,24-7,48 (3H, m), 9,00 (2H, s a).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
RMN 1H (300 MHz, DMSO-de) 6: 1,15-1,27 (2H, m), 1,46-1,59 (6H, m), 2,27 (1H, c, J = 7,0 Hz), 2,54 (3H, t a, J =
5,6 Hz), 3,80 (2H, d, J = 7,5 Hz), 3,99 (2H, t, J = 5,5 Hz), 5,22 (2H, s), 5,91 (1H, s), 7,36 (1H, t, J = 9,2 Hz), 7,51-7,56 (1H, m), 7,65 (1H, dd, J = 6,5, 2,7 Hz), 8,81 (2H, s a).
Ejemplo 149
Trifluoroacetato de 1-{1-(C¡clopent¡lmetil)-5-[(2-fluoro-5-metilbencil)oxi]-1H-pirazol-3-il}-N-metilmetanamina
RMN 1H (300 MHz, CDCI3) 5: 1,10-1,30 (2H, m), 1,42-1,71 (6H, m), 2,20-2,42 (1H, m), 2,32 (3H, s), 2,67 (3H, s), 3,85 (2H, d, J = 7,8 Hz), 4,10 (2H, s), 5,08 (2H, s), 5. 88 (1H, s), 6,97 (1H, dd, J = 9,6, 9,6 Hz), 7,11-7,23 (2H, m), 9,30 (2H, s a).
Ejemplo 150
Trifluoroacetato de 1-{5-[(2-Cloro-5-fluorobencil)oxi]-1-(ciclopentilmetil)-1H-pirazol-3-il}-N-metilmetanamina
RMN 1H (300 MHz, CDCI3 6: 1,12-1,33 (2H, m), 1,43-1,71 (6H, m), 2,27-2,45 (1H, m), 2,61 (3H, s), 3,87 (2H, d, J =
7.5 Hz), 4,10 (2H, s), 5,10 (2H, s), 5,81 (1H, s), 7,00 (1H, ddd, J = 8,5, 8,5, 3,0 Hz), 7,16 (1H, dd, J = 9,0, 3,0 Hz), 7,36 (1H, dd, J = 8,5, 4,8 Hz), 9,55 (2H, s a).
Ejemplo 151
Trifluoroacetato de 1-{1-(C¡clopent¡lmetil)-5-[(2,5-d¡clorobencil)oxi]-1H-p¡razol-3-¡l}-N-metilmetanam¡na
RMN 1H (300 MHz, CDCI3) 6: 1,11-1,33 (2H, m), 1,40-1,72 (6H, m), 2,27-2,45 (1H, m), 2,60 (3H, s), 3,86 (2H, d, J =
7.5 Hz), 4,03 (2H, s), 5,08 (2H, s), 5,83 (1H, s), 7,26 (1H, dd, J = 8,4, 2,2 Hz), 7,33 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,42 (1H, d, J = 2,2 Hz), 9,57 (2H, s a).
Ejemplo 152
Trifluoroacetato de 1-{5-[(2-Cloro-5-metilbencil)oxi]-1-(ciclopentilmetil)-1H-pirazol-3-il}-N-metilmetanamina
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 5: 1,16-1,31 (2H, m), 1,50-1,73 (6H, m), 2,28-2,43 (1H, m), 2,33 (3H, s), 2,72 (3H, s), 3,89 (2H, d, J = 7,6 Hz), 4,13 (2H, s), 5,04 (2H, s), 5,87 (1H, s), 7,18 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,27 (1H, dd, J = 8,0, 2,0 Hz), 7,35 (1H, d, J = 2,0 Hz), 9,33 (2H, s a).
Ejemplo 192
1-[5-(Benciloxi)-1-(2-ciclopent¡let¡l)-1H-p¡razol-3-¡l]-N-metilmetanam¡na
imagen142
El compuesto del título se preparó de la misma manera que en los Ejemplos 20 a 40 excepto que se usó el compuesto obtenido en el Ejemplo de referencia 14. La reacción de bencllaclón de la Etapa (i) se realizó por el Método B descrito como un proceso general en los Ejemplos 20 a 40.
RMN 1H (300 MHz, CDCI3) 5: 1,09 (2H, m), 1,41-1,89 (9H, m), 2,67 (3H, s), 4,04 (2H, t, J = 7,2 Hz), 4,20 (2H, s), 5,17 (2H, s), 6,43 (1H, s), 7,42-7,39 (5H, m), 10,06 (2H, s). EM obs [M+1]: 314,3
5
10
15
20
25
30
imagen143
El compuesto del título se preparó de la misma manera que en el Ejemplo 192.
RMN 1H (300 MHz, CDCI3) ó: 1,07 (2H, m), 1,42-1,84 (9H, m), 2,63 (3H, s a), 3,96 (2H, t, J = 7,2 Hz), 4,11 (2H, s a), 5,13 (2H, s), 6,20 (1H, s), 7,05 (2H, m), 7,15 (1H, m), 9,85 (2H, s a).
EM obs [M+1]: 350,4
Ejemplo 194
1 -{1-(2-Ciclopentilet¡l)-5-[(2,4-difluorobencil)oxi]-1 H-pirazol-3-il}-N-met¡lmetanam¡na
imagen144
El compuesto del título se preparó de la misma manera que en el Ejemplo 192.
RMN 1H (300 MHz, CDCI3) 6: 1,07 (2H, s), 1,37-1,80 (7H, m), 1,88 (2H, m), 2,78 (3H, s), 4,15 (2H, t, J = 7,2 Hz), 4,40 (2H, s), 5,30 (2H, s), 6,92 (3H, m), 7,49 (1H, dd, J = 14,7, 8,4 Hz), 10,38 (2H, s a).
EM obs [M+1]: 350,4
Ejemplos 195 a 197:
Los compuestos de los Ejemplos 195 a 197 como se muestran en la Tabla 9 se prepararon de la misma manera que en los Ejemplos 20 a 40 excepto que se usaron el compuesto obtenido en el Ejemplo de referencia 36 y un bromuro de bencilo correspondiente. La reacción de bencilación de la Etapa (i) se realizó por el Método B descrito como un proceso general en los Ejemplos 20 a 40.
5
10
15
20
25
30
[Tabla 91
imagen145
Ej.
X EM obs [M+11
195
2-F 326,4
196
3-F 326,4
197
4-F 326,4
Ejemplo 198
Clorhidrato de 1-[5-(benciloxi)-1-(2-fluorobencil)-1H-pirazol-3-il]-N-metilmetanamina
imagen146
imagen147
Etapa 01
Una solución de 2-fluorobencilbromuro (2,0 g, 11 mmol) e hidrazina monohidrato (3,1 mi, 63 mmol) en etanol (10 mi) se agitó a 60 °C durante 18 horas. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo concentrado se diluyó con cloroformo (40 mi) y se lavó con agua (6 mi) dos veces. La fase orgánica se secó sobre MgS04 anhidro, y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo concentrado se disolvió en cloroformo (6 mi), se añadió HCI 4 mol/l/1,4-dioxano (12 mi) a la solución a temperatura ambiente, la solución se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, y el disolvente se evaporó a presión reducida. Al residuo concentrado se le añadió una solución mezcla de acetato de etilo : n-hexano (2:1) (20 mi), la mezcla se suspendió, y el precipitado resultante se recogió por filtración y se secó a presión reducida para dar el Compuesto (In) (1,68 g, 75 %).
Etapa íiil
Una solución del Compuesto (In) (1,0 g, 4,7 mmol), el Compuesto (lia) preparado en la Etapa (i) del Ejemplo de referencia 1 (1,22 g, 4,7 mmol) y trietilamina (1,6 mi, 11 mmol) en etanol (9 mi) se agitó a 80 °C durante 5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadió KHS04 ac. al 5 % al residuo concentrado y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secó sobre MgS04 anhidro, y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo concentrado se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (n-hexano : acetato de etilo = 50:50) para dar el Compuesto (111n) (970 mg, 62 %) en forma de un aceite de color pardo claro.
Etapas íiiií a fivi
A una solución del Compuesto (llln) (100 mg, 0,30 mmol) y carbonato de cesio (146 mg, 0,45 mmol) en acetonitrilo
(1,5 mi) se le añadió cloruro de bencilo (41 mg, 0,33 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, la sal se retiró por filtración, y el filtrado se evaporó a presión reducida para dar un residuo concentrado, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. El residuo se disolvió en cloroformo (1 mi), se añadió HCI 4 mol/l/1,4- dloxano (4 mi) a la 5 solución a temperatura ambiente, la solución se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, y el disolvente se evaporó a presión reducida. Al residuo concentrado se le añadió una solución mezcla de acetato de etilo : n-hexano (5:1), la mezcla se suspendió, y el precipitado resultante se recogió por filtración y se secó a presión reducida para dar el compuesto del título (62 mg, rendimiento del 59 % en 2 etapas) en forma de un polvo de color pardo claro.
10 EM obs[M+1]: 350,4
Ejemplos 199 a 240:
Los compuestos de los Ejemplos 199 a 240 como se muestran en la Tabla 10 se prepararon de la misma manera que 15 en el Ejemplo 198 excepto que se usó un cloruro de bencilo o bromuro de bencilo correspondiente.
[Tabla 10]
4 * x—T /)2 5 Vjí __ h 6 >=\ .N~Me *HCI 2 Ljj/ Z 4’
E¡.
X Y Z EM obs [M+11
199
H H 3'-F 326,2
200
H H 4'-F 326,2
201
H H 2'-CI 342,3
202
H H 3'-CI 342,3
203
H H 4'-CI 342,3
204
H H 2'-Me 322,2
205
H H 3'-Me 322,2
206
H H 4'-Me 322,2
207
H H 2'-CF3 376,5
208
H H 4'-CF3 376,5
209
H H 2'-CN 333,4
210
H H 3'-CN 333,4
211
H H 4'-CN 333,4
212
H H 4'-MeO 338,4
213
H H 2'-CF30 392,2
214
H H 3'-CF30 392,2
215
H H 4'-CF30 392,2
216
2-F H 2'-F 344,1
217
2-F 5-F 2'-F 362,1
218
2-F H 4'-F 344,1
219
2-F 5-F 4'-F 362,1
220
2-F H 2'-CI 360,3
221
2-F 5-F 2'-CI 378,5
222
2-F H 4'-CI 360,3
223
3-Me H 4'-CI 356,3
224
2-F 5-F 4'-CI 378,5
225
2-F 5-Me 4'-CI 374,3
226
2-F H 2'-Me 340,4
227
2-F 5-F 2'-Me 358,6
228
2-F H 4'-Me 340,4
229
3-Me H 4'-Me 336,4
Ej.
X Y Z EM obs [M+11
230
2-F 5-F 4'-Me 358,3
231
2-F 5-Me 4'-Me 354,4
232
2-F H 2'-CN 351,6
233
4-F H 2'-CN 351,6
234
2-F 5-F 2'-CN 369,2
235
2-F 5-Cl 2'-CN 385,2
236
2-F 5-Me 2'-CN 365,3
237
2-F 5-F 4'-CN 369,2
238
2-F 5-Cl 4'-CN 385,2
239
2-F H 4-CF3O 410,4
240
2-F 5-F 4-CF3O 428,3
Ejemplos 241 a 275:
5 Los compuestos de los Ejemplos 241 a 275 como se muestran en la Tabla 11 se prepararon de la misma manera que en los Ejemplos 20 a 40 excepto que se usaron el compuesto obtenido en los Ejemplos de referencia 15 a 26 y un cloruro de bencilo o bromuro de bencilo correspondiente. La bencilación en la Etapa (i) se realizó por el Método B o C descrito en un proceso general en los Ejemplos 20 a 40.
10 _____________________________[Tabla 111_____________________________
3 4 X / /) 2 y h >=\ /N'Me N -HCI
Ej.
R X Y Método de bencilación
241
n-Bu H H C
242
n-Bu 2-F 5-F C
243
n-Pent H H C
244
n-Pent 2-F 5-F C
245
n-Hex H H C
246
n-Hex 2-F 5-F C
247
n-Hex 2-F 5-Cl C
248
n-Hep H H C
249
n-Hep 2-F 5-F C
250
Me^^* Me^ H H C
251
Me^^* Me^ 2-F 5-F C
252
Me^^* Me^ 2-F 4-F C
253
Me^ 2-Cl 4-F C
254
Mey^* Me H H C
Ej.
R X Y Método de bencilación
255
Me 2-F 5-F C
256
Mey-N, Me 2-F 5-Cl C
257
M^* Me H H C
258
Me 2-F 5-F C
259
se* Me 2-F 5-Cl C
260
W\€ H H B
261
Me^ 3-Cl H C
262
Me 2-F 5-F C
263
Me 2-F 5-Cl C
264
Me"'T Me H H B
265
Me 3-Cl H C
266
Me'T, Me 2-F 5-F C
267
Me'T, Me 2-F 5-Cl C
268
Me H H C
269
Me 2-F 5-F C
270
Me 2-F 5-Cl C
271
F H H C
272
F 2-F 5-F C
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Ej.
R X Y Método de bencilación
273
Me'0'T Me H H C
274
Me-o^T Me 2-F 5-F C
275
M e-0Y Me 2-F 5-Cl C
(* muestra la posición del enlace)
Ejemplo 241
EM obs [M+1]: 274,5 Ejemplo 242 EM obs [M+1]: 310,4 Ejemplo 243 EM obs [M+1]: 288,3 Ejemplo 244 EM obs [M+1]: 324,4 Ejemplo 245
RMN 1H (300 MHz, DMSO-da) 8: 0,77-0,84 (3H, m), 1,14-1,25 (6H, m), 1,59-1,69 (2H, m), 2,53 (3H, t a, J = 5,3 Hz), 3,88 (2H, t a, J = 7,0 Hz), 3. 96 (2H, t a, J = 5,9 Hz), 5,16 (2H, s), 5,85 (1H, s), 7,35-7,47 (5H, m), 8,84 (2H, s a).
EM obs [M+1] : 302,5
Ejemplo 246
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8: 0,76-0,83 (3H, m), 1,12-1,23 (6H, m), 1,57-1,68 (2H, m), 2,53 (3H, t a, J = 5,3 Hz), 3,87 (2H, t a, J = 6,8 Hz), 3,97 (2H, t a, J = 5,5 Hz), 5,20 (2H, s), 5,92 (1H, s), 7,26-7,39 (2H, m), 7,40-7,47 (1H, m), 8,91 (2H, s a).
EM obs [M+1] : 338,4 Ejemplo 247
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8: 0,75-0,83 (3H, m), 1,10-1,24 (6H, m), 1,57-1,68 (2H, m), 2,52 (3H, s a), 3,86 (4H, t a, J = 6,8 Hz), 3,97 (4H, s a), 5,20 (2H, s), 5,92 (1H, s), 7,35 (1H, t, J = 9,2 Hz), 7,49-7,56 (1H, m), 7,65 (1H, dd, J = 6,2,
2,6 Hz), 8,90 (2H, s a).
EM obs [M+1]: 354,5
Ejemplo 248
EM obs [M+1]: 316,6 Ejemplo 249 EM obs [M+1]: 352,4 Ejemplo 250
RMN 1H (300 MHz, CDCI3) 8: 0,73 (6H, t, J = 7,3 Hz), 1,75 (2H, m), 1,88 (2H, m), 2,62 (3H, s), 4,06 (1H, m), 4,17 (2H, s), 5,13 (2H, s), 6,25 (1H, s), 7,39 (5H, m), 9,89 (2H, s a).
Ejemplo 251
EM obs [M+1]: 324,4
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
EM obs [M+1]: 324,7 Ejemplo 253 EM obs [M+1]: 340,4 Ejemplo 254
Clorhidrato de 1-[5-(benciloxi)-1-(2-metilpropil)-1H-pirazol-3-il]-N-metilmetanamina
RMN 1H (300 MHz, DMSO-da) 8: 0,82 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,98-2,09 (1H, m), 2,52 (3H, s a), 3,71 (2H, d, J = 7,2 Hz), 3,96 (2H, s a), 5,14 (2H, d, J = 12,5 Hz), 5,84 (1H, s), 7,35-7,46 (5H, m), 8,80 (2H, s).
EM obs [M+1]: 274,5
Ejemplo 255
Clorhidrato de 1-{5-[(2,5-difluorobencil)oxi]-1-(2-metilpropil)-1H-pirazol-3-il}-N-metilmetanamina
RMN 1H (300 MHz, DMSO-da) 8: 0,79 (7H, d, J = 6,6 Hz), 1,96-2,09 (1H, m), 2,52 (3H, t a, J = 5,3 Hz), 3,69 (2H, d, J =
7,3 Hz), 3,97 (2H, t a, J = 5,5 Hz), 5,19 (2H, s), 5,94 (1H, s), 7,26-7,39 (2H, m), 7,40-7,47 (1H, m), 8,95 (2H, s). EM obs [M+1]: 310,4
Ejemplo 256
Clorhidrato de 1-{5-[(5-cloro-2-fluorobencil)oxi]-1-(2-metilpropil)-1H-pirazol-3-il}-N-metilmetanamina
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8: 0,79 (6H, d, J = 6,6 Hz), 1,97-2,08 (1H, m), 2,54 (3H, t a, J = 5,1 Hz), 3,69 (2H, d, J = 7,2 Hz), 3,98 (2H, t a, J = 5,0 Hz), 5,20 (2H, s), 5,91 (1H, s), 7,35 (1H, t, J = 9,4 Hz), 7,49-7,56 (1H, m), 7,65 (1H, dd, J = 6,4, 2,9 Hz), 8. 83 (2H, s a).
EM obs [M+1]: 326,4
Ejemplo 257
Clorhidrato de 1-[5-(benciloxi)-1-(2,2-dimetilpropil)-1H-pirazol-3-il]-N-metilmetanamina
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8: 0,89 (9H, s), 2,52 (3H, t a, J = 5,0 Hz), 3,68 (2H, s a), 3,96 (2H, t a, J = 4,7 Hz), 5,14 (2H, s), 5,90 (1H, s), 7,32-7,48 (5H, m), 8,99 (2H, s a).
EM obs [M+1]: 288,3
Ejemplo 258
Clorhidrato de 1-{5-[(2,5-difluorobencil)oxi]-1-(2,2-dimetilpropil)-1H-pirazol-3-il}-N-metilmetanamina
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8: 0,86 (9H, s), 2,52 (3H, ta, J = 5,1 Hz), 3,67 (2H, s), 3,96 (2H, ta, J = 5,1 Hz), 5,17 (2H, s), 5,98 (1H, s), 7,26-7,39 (2H, m), 7,41-7,47 (1H, m), 9,07 (2H, s a).
EM obs [M+1]: 324,4
Ejemplo 259
Clorhidrato de 1-{5-[(5-cloro-2-fluorobencil)oxi]-1-(2,2-dimetilpropil)-1H-pirazol-3-il}-N-metilmetanamina
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8: 0,86 (9H, s), 2,52 (3H, d a, J = 5,1 Hz), 3,66 (2H, s), 3,96 (2H, t a, J = 5,3 Hz), 5,18 (2H, s), 5,98 (1H, s), 7,35 (1H, t, J = 9,2 Hz), 7,49-7,55 (1H, m), 7,66 (1H, dd, J = 6,1,2,6 Hz), 9,06 (2H, s a).
EM obs [M+1]: 340,4
Ejemplo 260
Clorhidrato de 1-[5-(benciloxi)-1-(2-etilbutil)-1H-pirazol-3-il]-N-metilmetanamina
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8: 0,81 (6H, t, J = 7,4 Hz), 1,14-1,28 (4H, m), 1,65-1,79 (1H, m), 2,53 (3H, s a), 3,79 (2H, d a, J = 6,8 Hz), 3,97 (2H, t a, J = 5,8 Hz), 5,16 (2H, s), 5,87 (1H, s), 7,36-7,47 (5H, m), 8,87 (2H, s a).
EM obs [M+1]: 302,5
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Clorhidrato de 1-{5-[(3-clorobencil)oxi]-1-(2-etilbut¡l)-1 H-p¡razol-3-¡l}-N-met¡lmetanam¡na EM obs [M+1]: 336,4 Ejemplo 262
Clorhidrato de 1 -{5-[(2,5-difluorobencil)oxi]-1-(2-etilbutil)-1 H-pirazol-3-M}-N-metilmetanamina EM obs [M+1]: 338,4 Ejemplo 263
Clorhidrato de 1-{5-[(5-cloro-2-fluorobencil)oxi]-1-(2-et¡lbutil)-1H-pirazol-3-il}-N-met¡lmetanamina EM obs [M+1]: 354,4 Ejemplo 264
Clorhidrato de 1-[5-(benc¡loxi)-1-(3,3-dimetilbut¡l)-1H-plrazol-3-¡l]-N-metilmetanam¡na
RMN 1H (300 MHz, DMSO-de) 5: 0,88 (9H, s), 1,53-1,58 (2H, m), 2,52 (3H, s a), 3,88-3,98 (4H, m), 5,18 (2H, s), 5,89 (1H, s), 7,37-7,48 (5H, m), 8,94 (2H, s a).
EM obs [M+1]: 302,5
Ejemplo 265
Clorhidrato de 1-{5-[(3-clorobencil)oxi]-1-(3,3-dimetilbutil)-1H-pirazol-3-il}-N-metilmetanam¡na
RMN 1H (300 MHz, DMSO-de) 6: 0,90 (9H, s), 1,53-1,59 (2H, m), 2,52 (3H, s a), 3,90-3,97 (4H, m), 5,20 (2H, s), 5,90 (1H, s a), 7,40-7,47 (3H, m), 7,53 (1H, s a), 9,04 (2H, s a).
EM obs [M+1]: 336,4
Ejemplo 266
Clorhidrato de 1-{5-[(2,5-difluorobencll)oxi]-1-(3,3-dimetilbutil)-1H-pirazol-3-¡l}-N-metilmetanamina
RMN 1H (300 MHz, DMSO-de) 5: 0,87 (9H, s), 1,51-1,56 (2H, m), 2,52 (3H, s a), 3,86-3,92 (2H, m), 3,96 (2H, t a, J =
5,1 Hz), 5,22 (2H, s), 5,96 (1H, s a), 7,27-7,39 (2H, m), 7,40-7,47 (1H, m), 9,01 (2H, s a).
EM obs [M+1]: 338,4
Ejemplo 267
Clorhidrato de 1-{5-[(5-cloro-2-fluorobencil)oxi]-1-(3,3-dimetilbutil)-1H-pirazol-3-il}-N-metilmetanamina
RMN 1H (300 MHz, DMSO-de) 6: 0,87 (9H, s), 1,51-1,56 (2H, m), 2,53 (3H, t, J = 4,5 Hz), 3,87-3,92 (2H, m), 3,97 (2H, t a, J = 5,7 Hz), 5,23 (2H, s), 5,95 (1H, s), 7,37 (1H, t, J = 9,3 Hz), 7,50-7,56 (1H, m), 7,66 (1H, dd, J = 6,3, 2,7 Hz), 8,95 (2H, s a).
EM obs [M+1]: 354,3 Ejemplo 268
Clorhidrato de 1-[5-(benciloxi)-1-(3-metilbutil)-1H-pirazol-3-il]-N-metilmetanamina
RMN 1H (300 MHz, CDCI3) 6: 0,90 (6H, d, J = 6,4 Hz), 1,44-1,57 (1H, m), 1,59-1,65 (2H, m), 2,61 (3H, s a), 3,95 (2H, t, J = 7,3 Hz), 4,09 (2H, s a), 5,09 (2H, s), 6,11 (1H, s), 7,34-7,41 (5H, m), 9,78 (2H, s a).
EM obs [M+1]: 288,3
Ejemplo 269
Clorhidrato de 1-{5-[(2,5-dlfluorobenc¡l)oxi]-1-(3-metilbutil)-1H-pirazol-3-il}-N-metilmetanamina
RMN 1H (300 MHz, CDCI3) 5: 0,91 (6H, d, J = 6,6 Hz), 1,45-1,68 (3H, m), 2,63 (3H, s a), 3,96 (2H, ta, J =7,3 Hz), 4,10 (2H, s a), 5,13 (2H, s), 6,15 (1H, s), 7. 02-7. 10 (2H, m), 7,12-7,18 (1H, m), 9,80 (2H, s).
EM obs [M+1]: 324,4
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
RMN 1H (300 MHz, CDCI3) 5: 0,91 (6H, d, J = 6,4 Hz), 1,47-1,67 (3H, m), 2,63 (3H, sa), 3,95 (2H, ta, J = 7,2 Hz), 4,10 (2H, s a), 5,11 (2H, s), 6,11 (1H, d, J = 7,0 Hz), 7,03-7,09 (1H, m), 7,28-7,35 (1H, m), 7,42 (1H, dd, J = 6,2, 2,4 Hz), 9,77 (2H, d, J = 0,9 Hz).
EM obs [M+1]: 340,4
Ejemplo 271
Clorhidrato de 1-[5-(benciloxi)-1-(4,4,4-trifluorobutil)-1H-pirazol-3-il]-N-metllmetanamina
RMN 1H (300 MHz, CDCI3) 5: 2,04 (4H, m), 2,62 (3H, s), 4,01 (2H, m), 4,09 (2H, s a), 5,10 (2H, s), 6,15 (1H, s), 7,39 (5H, m), 9,81 (2H, s a).
EM obs [M+1]: 328,3
Ejemplo 272
Clorhidrato de 1 -{5-[(2,5-difluorobencil)oxi]-1-(4,4,4-trifluorobutil)-1 H-pirazol-3-il}-N-metilmetanamina
RMN 1H (300 MHz, CDCI3) 5: 2,04 (4H, m), 2,62 (3H, s), 4,01 (2H, m), 4,09 (2H, s a), 5,13 (2H, s), 6,18 (1H, s a),
7,03-7,09 (2H, m), 7,14 (1H, m), 9,86 (2H, s a)
EM obs [M+1]: 364,2
Ejemplo 273
Clorhidrato de 1-[5-(benciloxi)-1-(3-metoxi-3-metilbutil)-1 H-pirazol-3-il]-N-metilmetanamina
RMN 1H (300 MHz, DMSO-de) 5: 1,08 (6H, s), 1,76-1,83 (2H, m), 2,52 (3H, t a, J = 5,5 Hz), 3,05 (3H, s), 3,88-3,97 (4H, m), 5,16 (2H, s), 5,87 (1H, s), 7,35-7,47 (5H, m), 8,93 (2H, s a).
EM obs [M+1]: 318,2
Ejemplo 274
Clorhidrato de 1-{5-[(2,5-d¡fluorobenc¡l)ox¡]-1-(3-metox¡-3-met¡lbut¡l)-1H-pirazol-3-¡l}-N-met¡lmetanarn¡na
RMN 1H (300 MHz, DMSO-de) 6: 1,07 (6H, s), 1,75-1,83 (2H, m), 2,53 (3H, t a, J = 4,4 Hz), 3,04 (3H, s), 3,87-3,99 (4H, m), 5,21 (2H, s), 5,93 (1H, s), 7,29-7,38 (2H, m), 7,44 (1H, dd, J = 8,7, 5,6 Hz), 8,94 (2H, s).
EM obs [M+1]: 354,4
Ejemplo 275
Clorhidrato de 1-{5-[(5-cloro-2-fluorobenc¡l)ox¡]-1-(3-metox¡-3-metll-but¡l)-1H-p¡razol-3-¡l}-N-met¡lmetanam¡na
RMN 1H (300 MHz, DMSO-de) 5: 1,08 (6H, s), 1,75-1,82 (2H, m), 2,53 (3H, t a, J = 5,1 Hz), 3,04 (3H, s), 3,86-3,99 (4H, m), 5,21 (2H, s), 5,93 (1H, s), 7,35 (1H, t, J = 9,3 Hz), 7,49-7,56 (1H, m), 7,66 (1H, dd, J = 6,3, 2,7 Hz), 8,94 (2H, s). EM obs [M+1]: 370,3
Ejemplos 276 a 282:
Los compuestos de los Ejemplos 276 a 282 como se muestran en la Tabla 12 se prepararon de la misma manera que en los Ejemplos 20 a 40 excepto que se usaron el compuesto obtenido en Ejemplo de referencia 1 y un cloruro de bencilo o bromuro de bencilo correspondiente. La Etapa (i) se realizó por el Método C descrito como un proceso general en los Ejemplos 20 a 40.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
imagen148
Ejemplo 276
Clorhidrato de 1-{1-(cidopentilmetil)-5-[(2,3,4-trifluorobencil)oxi]-1H-pirazol-3-il}-N-metilmetanamina
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 8: 1 . 19 (2H, m), 1,60-1,75 (6H, m), 2,41 (1H, m), 2,69 (3H, s), 3,95 (2H, d, J = 8,0 Hz), 4,24 (2H, s), 5,22 (2H, s), 6,60 (1H, s), 7,05 (1H, m), 7,25 (1H, m), 10,14 (2H, s a).
Ejemplo 277
Clorhidrato de 1-{1-(cidopentilmetil)-5-[(2,3,5-trifluorobencil)oxi]-1H-pirazol-3-il}-N-metilmetanamina
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 8: 1,20 (2H, m), 1,45-1,70 (6H, m), 2,36 (1H, m), 2,61 (3H, s), 3,86 (2H, d, J = 8,0 Hz), 4,11 (2H, s), 5,15 (2H, s), 6,22 (1H, s), 6,90-7,00 (2H, m), 9,82 (2H, s a).
Ejemplo 278
Clorhidrato de 1-{1-(ciclopentilmetil)-5-[(2,3,6-trifluorobencil)oxi]-1H-pirazol-3-il}-N-metilmetanamina
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 8: 1,16 (2H, m), 1,44-1,65 (6H, m), 2,31 (1H, m), 2,60 (3H, s), 3,78 (2H, d, J = 8,0 Hz), 4,09 (2H, s), 5,16 (2H, s), 6,19 (1H, s), 6,89 (1H, m), 7,18 (1H, m), 9,78 (2H, s a).
Ejemplo 279
Clorhidrato de 1-{1-(ciclopentilmetil)-5-[(2,6-difluoro-3-metilbencil)-oxi]-1H-pirazol-3-il}-N-metilmetanamina
RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8: 1,16 (2H, m), 1,40-1,65 (6H, m), 2,23 (3H, s), 2,31 (1H, m), 2,61 (3H, s), 3,78 (2H, d, J =
8,0 Hz), 4,10 (2H, s), 5,14 (2H, s), 6,20 (1H, s), 6,79-6,85 (1H, m), 7,13-7,22 (1H, m), 9,82 (2H, s a).
Ejemplo 280
Clorhidrato de 1-{1-(ciclopentilmetil)-5-[(2,4,5-trifluorobencil)oxi]-1H-pirazol-3-il}-N-metilmetanamina
RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8: 1 . 19 (2H, m), 1,50-1,70 (6H, m), 2,38 (1H, m), 2,63 (3H, s), 3,88 (2H, d, J = 8,0 Hz), 4,15 (2H, s), 5,11 (2H, s), 6,35 (1H, s), 6,94-7,02 (1H, m), 7,24-7,32 (1H, m), 9,97 (2H, s a).
Ejemplo 281
Clorhidrato de 1-{1-(ciclopentilmetil)-5-[(2,4,6-trifluorobencil)oxi]-1H-pirazol-3-il}-N-metilmetanamina
RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8: 1,16 (2H, m), 1,45-1,70 (6H, m), 2,30 (1H, m), 2,60 (3H, s), 3,77 (2H, d, J = 8,0 Hz), 4,08 (2H, s), 5,09 (2H, s), 6,15 (1H, s), 6,71 (2H, dd, J = 8,0, 8,0 Hz), 9,76 (2H, s a).
5 RMN 1H (400 MHz, CDCIs) 8: 1,20 (2H, m), 1,45-1,70 (6H, m), 2,32 (1H, m), 2,63 (3H, s), 3,88 (2H, d, J = 8,0 Hz), 4,12 (2H, s), 5,12 (2H, s), 6,24 (1H, s), 7,24-7,38 (2H, m), 9,89 (2H, s a).
Ejemplo 283
10 Clorhidrato de N-met¡l-1-{1-(3-met¡lbut¡l)-5-[(2,4,5-tr¡fluorobencll)-ox¡]-1H-p¡razol-3-il}metanam¡na
imagen149
H
N'Me
■HCI
El compuesto del título se preparó de la misma manera que en el Ejemplo 280 excepto que se usó el compuesto del 15 Ejemplo de referencia 24.
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 6: 0,88 (6H, d, J = 6,0 Hz), 1,40-1,70 (5H, m), 2,59 (3H, s), 3,91 (2H, d, J = 6,0 Hz), 4,06 (2H, s), 5,06 (2H, s), 6,11 (1H, s), 6,93-7,01 (1H, m), 7,22-7,35 (1H, m).
Ejemplo 284
20
Clorhidrato de 1-{1-(3,3-d¡metilbutil)-5-[(2,4,5-tr¡fluorobenc¡l)ox¡]-1H-p¡razol-3-¡l}-N-met¡lmetanamina
imagen150
N"Me
■HCI
25 El compuesto del título se preparó de la misma manera que en el Ejemplo 280 excepto que se usó el compuesto obtenido en el Ejemplo de referencia 22 se usó.
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 8: 0,90 (9H, s), 1,60-1,65 (2H, m), 2,59 (3H, s), 3,89-3,94 (2H, m), 4,07 (2H, s), 5,07 (2H, s), 6,13 (1H, s), 6,93-7,02 (1H, m), 7,25-7,35 (1H, m), 9,77 (2H, s a).
30 Ejemplo 285
Clorhidrato de 1-{1-(4-metox¡benc¡l)-5-[(2,4,5-tr¡fluorobencil)ox¡]-1H-p¡razol-3-¡l}-N-met¡lmetanam¡na
5
10
15
20
25
imagen151
El compuesto del título se preparó de la misma manera que en el Ejemplo 198.
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) ó: 2,58 (3H, s), 3,76 (3H, s), 4,06 (2H, s), 5,03 (2H, s), 5,03 (2H, s), 6,13 (1H, s), 6,80 (2H, d, J = 8,0 Hz), 6,90-6,96 (1H, m), 7,08 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,23-7,29 (1H, m), 9,79 (2H, s a).
Ejemplo 286
Clorhidrato de N-met¡l-1-{1-(4-met¡lbenc¡l)-5-[(2,4,5-trifluorobencil)-oxi]-1H-pirazol-3-il}metanamina
imagen152
El compuesto del título se preparó de la misma manera que en el Ejemplo 198.
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) ó: 2,29 (3H, s), 2,58 (3H, s), 4,06 (2H, s), 5,03 (2H, s), 5,05 (2H, s), 6,14 (1H, s), 6,88-6,96 (1H, m), 7,01 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,08 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,21-7,26 (1H, m), 9,80 (2H, s a).
Ejemplo 287
Clorhidrato de 2-({3-[(met¡lam¡no)met¡l]-5-[(2,4,5-trifluorobencil)oxi]-1H-pirazol-1-il}metil)benzonitrilo
imagen153
El compuesto del título se preparó de la misma manera que en el Ejemplo 198.
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 6: 2,61 (3H, s), 4,07 (2H, s), 5,07 (2H, s), 5,32 (2H, s), 6,19 (1H, s), 6,88-6,96 (1H, m),
7,06-7,16 (2H, m), 7,38 (1H, dd, J = 8,0, 8,0 Hz), 7,52 (1H, dd, J = 8. 0, 8,0 Hz), 7. 64 (1H, d, J = 8,0 Hz), 9. 85 (2H, s a).
5
10
15
20
25
30
35
40
imagen154
Etapa Í¡1
A una solución del Compuesto (Ir) obtenida en el Ejemplo de referencia 6 (40 mg, 0,12 mmol) y carbonato de cesio (81 mg, 0,25 mmol) en acetonitrilo (0,6 mi) se le añadió un cloruro de bencllo correspondiente (21 pl, 0,19 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La sal se retiró por filtración, el filtrado se concentró, y el residuo concentrado se purificó por PTLC (n-hexano : acetato de etilo = 70:30) para dar el Compuesto (llr) (33 mg, 64 %).
Etapa íiil
El Compuesto (llr) se disolvió en cloroformo (0,6 mi), se añadió HCI 4 mol/l/1,4-dioxano (0,6 mi) a la solución a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó añadiendo éter dietílico y retirando el sobredenante por decantación, y el sólido resultante se secó a presión reducida para dar el Compuesto del título (lllr) (26 mg, 95 %) en forma de un polvo de color pardo claro.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-de) ó: 0,90-1,03 (1H, m), 1,14-1,27 (2H, m), 1,31 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,34-1,63 (4H, m), 1,67-1,80 (1H, m), 2,16-2,30 (1H, m), 2,50 (3H, s a), 3,95 (2H, a, J = 5,6 Hz), 3,99-4,08 (1H, m), 5,14 (2H, s), 5,86 (1H, s), 7,32-7,46 (5H, m), 8,92 (2H, s a).
Ejemplos 289 a 291:
Los compuestos de los Ejemplos 289 a 291 se prepararon de la misma manera que en el Ejemplo 288 excepto que se usaron el compuesto cetona obtenido en el Ejemplo de referencia 6 y un cloruro de bencilo correspondiente.
Ejemplo 289
Clorhidrato de 1-{5-[(3-clorobencil)oxi]-1-(1-ciclopentiletil)-1H-pirazol-3-il}-N-metilmetanamina
imagen155
RMN 1H (300 MHz, DMSO-de) 5: 0,90-1,02 (1H, m), 1,17-1,27 (2H, m), 1,32 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,35-1,65 (4H, m), 1,69-1,80 (1H, m), 2,16-2,30 (1H, m), 2,50 (3H, s a), 3,94 (2H, t a, J =5,6 Hz), 3,99-4,09 (1H, m), 5,17 (2H, s), 5,87 (1H, s), 7,39-7,47 (3H, m), 7,50 (1H, s a), 9,03 (2H, s a).
5
10
15
20
25
30
imagen156
RMN 1H (300 MHz, DMSO-de) 5: 0,87-0,99 (1H, m), 1,12-1,27 (2H, m), 1,30 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,34-1,60 (4H, m), 1,66-1,80 (1H, m), 2,21 (1H, dt a, J = 25,6, 8,2 Hz), 2,50 (3H, s a), 3,94-4,05 (3H, m), 5,18 (2H, s), 5,93 (1H, s), 7,25-7,38 (2H, m), 7,40-7,46 (1H, m), 8,98 (2H, s a).
Ejemplo 291
Clorhidrato de 1-{5-[(5-cloro-2-fluorobenc¡l)ox¡]-1-(1-ciclopent¡let¡l)-1H-p¡razol-3-¡l}-N-met¡lmetanam¡na
imagen157
RMN 1H (300 MHz, DMSO-de) 5: 0,86-0,98 (1H, m), 1,12-1,26 (2H, m), 1,29 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,33-1,60 (4H, m), 1,65-1,77 (1H, m), 2,20 (1H, td a, J = 17,1,8,9 Hz), 2,50 (3H, s a), 3,91-4,03 (3H, m), 5,18 (2H, s), 5,93 (1H, s), 7,34 (1H, t, J = 9,2 Hz), 7,51 (1H, ddd, J = 8,8, 4,4, 2,8 Hz), 7,63 (1H, dd a, J = 6,2, 2,8 Hz), 8,99 (2H, s a).
Ejemplos 292 a 295:
Los compuestos de los Ejemplos 292 a 295 se prepararon de la misma manera que en el Ejemplo 288 excepto que se usaron el compuesto obtenido en Ejemplo de referencia 7 y un cloruro de bencilo o bromuro de bencllo correspondiente.
Ejemplo 292
Clorhidrato de 1-[5-(benciloxi)-1-(1-ciclohexiletil)-1H-pirazol-3-il]-N-metilmetanamina
imagen158
RMN 1H (300 MHz, DMSO-de) 5: 0,71-1,23 (6H, m), 1,30 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,55-1,80 (5H, m), 2,51 (3H, s a), 3,93-4,04 (2H, m), 4,12-4,25 (1H, m), 5,15 (2H, s a), 5,84-5,93 (1H, m), 7,34-7,46 (5H, m), 8,83-9,13 (2H, m).
5
10
15
20
25
EM obs [M+1] : 328,3 Ejemplo 293
imagen159
RMN 1H (300 MHz, CDCI38: 0,74-1,00 (2H, m), 1,03-1,28 (4H, m), 1,39 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,61-1,88 (5H, m), 2,45 (3H, s), 3,65 (2H, s), 3,91-4,02 (1H, m), 5,12 (2H, s), 5,56 (1H, s), 7,06-7,13 (1H, m), 7,17 (1H, ddd, J = 7,5, 7,5, 1,1 Hz), 7,31-7,39 (1H, m), 7,43 (1H, ddd, J = 7,5, 7,5, 1,8 Hz)
EM obs [M+1] : 346,5
Ejemplo 294
Clorhidrato de 1-{1-(1-cidohexiletil)-5-[(3-fluorobencil)oxi]-1H-pirazol-3-il}-N-metilmetanamina
imagen160
RMN 1H (300 MHz, CDCI3) 8: 0,73-1,32 (6H, m), 1,40 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,56-1,90 (5H, m), 2,61 (3H, s), 3,97-4,23 (3H, m), 5,09 (2H, s), 6,13 (1H, s), 7,01-7,21 (3H, m), 7,31-7,42 (1H, m), 9,75 (2H, s a).
EM obs [M+1]: 346,2
Ejemplo 295
Clorhidrato de 1-{1-(1-ciclohexiletil)-5-[(4-fluorobencil)oxi]-1H-pirazol-3-il}-N-metilmetanamina
imagen161
RMN 1H (300 MHz, CDCI3) 6: 0,69-1,35 (6H, m), 1,43 (3H, d, J = 5,3 Hz), 1,53-1,89 (5H, m), 2,65 (3H, s), 3,98-4,35 (3H, m), 5,12 (2H, s), 6,34 (1H, s), 7,03-7,17 (2H, m), 7,31-7,50 (2H, m), 9,92 (2H, s a).
EM obs [M+1]: 346,2
5 Ejemplos 296 a 308:
10
Los compuestos de los Ejemplos 296 a 308 como se muestran en la Tabla 13 se prepararon de la misma manera que en los Ejemplos 20 a 40 excepto que se usaron el compuesto obtenido en Ejemplo de referencia 7 y un bromuro de bencllo o cloruro de bencilo correspondiente.
[Tabla 13j
Ej-
X Y Método de bencilación Sal EM obs [M+11
296
2-CI H C Base libre 362,2
297
3-CI H C Clorhidrato 362,5
298
2-Me H C Base libre 342,3
299
3-Me H B Clorhidrato 342,3
300
2-F 4-F B Clorhidrato 364,5
301
2-CI 4-F B Clorhidrato 380,2
302
2-Me 4-F B Clorhidrato 360,5
303
2-F 5-F C Base libre 364,2
304
2-F 5-CI C Base libre 380,4
305
2-F 5-Me C Base libre 360,2
306
2-CI 5-F C Base libre 380,2
307
2-Me 5-F C Base libre 360,5
308
3-Me 5-Me B Clorhidrato 356,2
Ejemplos 309 y 310:
15 Los compuestos de los Ejemplos 309 y 310 se prepararon de la misma manera que en el Ejemplo 288. Ejemplo 309
Clorhidrato de 1-[5-(benciloxi)-1-(1-clclohexilpropil)-1H-pirazol-3-il]-N-metilmetanamlna
20
imagen162
RMN 1H (300 MHz, CDCI3) 6: 0,64 (3H, t, J = 7,3 Hz), 0,74-1,00 (2H, m), 1,04-1,31 (4H, m), 1,62 (2H, m), 1,68-1,93 (5H, m), 2,62 (3H, s), 3,84 (1H, dt, J = 7,8, 7,8 Hz), 4,16 (2H, s), 5,12 (2H, s), 6,23 (1H, s), 7,40 (5H, m), 9,90 (2H, s a). 25 EM obs [M+1]: 342,3
5
imagen163
RMN 1H (300 MHz, CDCI3) 5: 0,63 (3H, t, J = 7,2 Hz), 0,73-1,00 (2H, m), 1,04-1,32 (4H, m), 1,56-1,91 (7H, m), 2,59 (3H, s), 3,77 (1H, dt, J = 8,0, 8,0 Hz), 4,12 (2H, s), 5,12 (2H, s), 6,14 (1H, s), 7,05 (2H, m), 7,14 (1H, m), 9,80 (2H, s a). EM obs [M+1]: 378,5
10
Ejemplos 311 a 327:
Los compuestos de los Ejemplos 311 a 327 como se muestran en la Tabla 14 se prepararon de la misma manera que en los Ejemplos 20 a 40 excepto que se usaron los compuestos obtenidos en los Ejemplos de referencia 31 a 35 y un 15 cloruro de bencllo o bromuro de bencllo correspondiente. La bencllaclón en la Etapa (I) se realizó por el Método C descrito como un proceso general en los Ejemplos 20 a 40.
[Tabla 14j
4 ® x5D2 Y 6 V=\yN'M6 Me
E¡.
R X Y Sal EM obs [M+11
311
cr- 2-F 5-F Clorhidrato 350,4
312
cr- H H Clorhidrato 328,6
313
cr* 2-F 5-F Clorhidrato 364,2
314
cr* 2-F 5-CI Clorhidrato 380,4
315
cu. 2-F 5-F Clorhidrato 364,5
316
Ce.. H H Clorhidrato 342,3
317
Cu, 2-CI H Base libre 376,5
Ej.
R X Y Sal EM obs [M+1]
318
Cu.. 3-Cl H Base libre 376,5
319
Cu. 4-Cl H Base libre 376,5
320
Cu. 2-F 3-F Base libre 378,5
321
Cu. 2-F 4-F Base libre 378,5
322
Cu. 2-F 5-F Clorhidrato 378,5
323
Cu. 2-F 6-F Base libre 378,5
324
Cu. 3-F 4-F Base libre 378,5
325
3-F 5-F Base libre 378,5
326
Me^Y^* Me H H Clorhidrato 316,6
327
Me"^ 2-F 5-F Clorhidrato 352,4
(* muestra la posición del enlace)
Ejemplo 328
5 Clorhidrato de 2-{5-(benciloxi)-3-[(metilamino)metil]-1H-pirazol-1-il}-2-cidohexil-etanol
5
10
15
20
25
30
35
40
imagen164
Etapa 10
A una solución del Compuesto (Is) preparada en el Ejemplo de referencia 42 (238 mg, 1,0 mmol) y trletllamina (147 pl,
1,1 mmol) en etanol (8 mi) se le añadió el Compuesto (lia) preparado en la Etapa (i) del Ejemplo de referencia 1 (262 mg, 1,0 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 16 horas. Al resultante se le añadió trietilamlna (147 pl, 1,1 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 3,5 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en KHS04 ac. al 5 % (20 mi), y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó, el disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo concentrado se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (n-hexano : acetato de etilo = 50:50) para dar el Compuesto (lis) (189 mg, 47 %) en forma de un aceite de color pardo.
Etapa íiií
A una solución del Compuesto (lis) (50 mg, 0,13 mmol) y carbonato de cesio (82 mg, 0,25 mmol) en acetonitrilo (0,65 mi) se le añadió cloruro de bencilo (22 pl, 0,19 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas. El resultante se diluyó con acetato de etilo, la sal se retiró por filtración, el filtrado se concentró, y el residuo concentrado se purificó por PTLC (n-hexano : acetato de etilo = 7:3) para dar el Compuesto (Mis) (26 mg, 42 %).
Etapa íiiií
A una solución del Compuesto (Mis) (26 mg, 0,054 mmol) en tetrahidrofurano (0,3 mi) se le añadió hidruro de litio y aluminio (7 mg, 0,18 mmol) a 0 °C, y la mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos. A la mezcla se la añadió más hidruro de litio y aluminio (12 mg, 0,32 mmol) a 0 °C, y la mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos. A la mezcla se le añadió hidruro de litio y aluminio (10 mg, 0,31 mmol) a 0 °C, y la mezcla de reacción se agitó durante 40 minutos. A la mezcla se le añadió Ña2SC>4 ac. sat., la mezcla se filtró, el filtrado se concentró, y el residuo concentrado se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (etil acetato) para dar el Compuesto (IVs) (29 mg, cuantitativo).
Etapa íiví
A una solución del Compuesto (IVs) (29 mg, mmol) en cloroformo (0,5 mi) se le añadió HCI 4 mol/l/1,4-dioxano (0,5 mi) a temperatura ambiente, y la solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se evaporó a presión reducida para dar el Compuesto del título (Vs) (8,3 mg, 40 %) en forma de un aceite de color pardo. RMN 1H (300 MHz, DMSO-de) 6: 0,71-1,83 (11H, m), 2,53 (3H, s a), 3,76 (2H, m), 3,92-4,01 (3H, m), 4,58 (1H, s a), 5,14 (2H, s), 5,79 (1H, s), 7,35-7,45 (5H, m), 8,73 (2H, s a).
5
10
15
20
25
30
35
40
imagen165
El compuesto del título se preparó de la misma manera que en el Ejemplo 328.
RMN 1H (300 MHz, CDCI3) ó: 0,76-1,33 (6H, m), 1,55-1,99 (5H, m), 2,65 (3H, s), 3,82 (1H, m), 3,95-4,17 (4H, m), 5,12 (2H, s), 6,05 (1H, s), 7,05 (2H, m), 7,14 (1H, m), 9,57 (1H, s a), 9,81 (1H, s a).
Ejemplo 330
Clorhidrato de 1-[5-(benc¡lox¡)-1-(1-ciclohexil-2-fluoroetil)-1H-p¡razol-3-¡l]-N-metilmetanam¡na Etapa íií
imagen166
A una solución del Compuesto (IVs) preparada en la Etapa (iii) del Ejemplo 328 (40 mg, 0,090 mmol) en tetrahidrofurano (1 mi) se le añadió sulfonll fluoruro de perfluorobutano (32 pl, 0,18 mmol) a 0 °C. A la mezcla se le añadió DBU (27 pl, 0,18 mmol) a 0 °C, y la mezcla de reacción se agitó durante 80 minutos a 0 °C y después durante 3 horas lentamente con calentamiento a temperatura ambiente. A la mezcla se le añadió NaHCOa ac. sat., la mezcla se extrajo con acetato de etilo, la fase orgánica se lavó con KHSO4 al 5 %, y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo concentrado se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (n-hexano : acetato de etilo = 4:1) para dar el Compuesto (It) (31 mg, 59 %) en forma de un aceite.
Etapa (¡n
A una solución del Compuesto (It) (31 mg, 0,070 mmol) en cloroformo (0,4 mi) se le añadió HCI 4 mol/l/1,4- dioxano (0,5 mi) a temperatura ambiente, y la solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se evaporó a presión reducida, el residuo concentrado se purificó añadiendo éter dietílico y retirando el sobredenante por decantación para dar el Compuesto del título llt) (24 mg, 90 %) en forma de un polvo de color blanco. RMN 1H (300 MHz, CDCI3) ó: 0,89 (1H, m), 0,96-1,33 (5H, m), 1,57-1,96 (5H, m), 2,59 (3H, s), 4,10 (2H, s), 4,27 (1H, m), 4,71 (1H, ddd, J = 45,8, 9,7, 4,0 Hz), 4,82 (1H, ddd, J = 48,2, 8,9, 8,9 Hz), 5,09 (2H, s), 6,10 (1H, s), 7,39 (5H, m), 9,77 (2H, s a).
Ejemplos 331 a 339:
Los compuestos de los Ejemplos 331 a 339 como se muestran en la Tabla 15 se prepararon de la misma manera que en los Ejemplos 20 a 40 excepto que se usaron los compuestos obtenidos en los Ejemplos de referencia 27 a 30 y un bromuro de bencilo o cloruro de bencilo correspondiente.
[Tabla 151
imagen167
Ej.
Z X Y Método de bencilación EM obs [M+1]
331
1-Me H H B 328,6
332
1-Me 3'-Cl H B 362,5
333
1-Me 2'-F 5'-F C 364,5
334
2-Me H H B 328,3
335
2-Me 3'-Cl H B 362,2
336
3-Me H H B 328,3
337
3-Me 3'-Cl H B 362,5
338
4-Me H H B 328,6
339
4-Me 3'-Cl H B 362,5
Ejemplo 340
5 Clorhidrato de 1-[5-(benciloxi)-1-(3,4-dihidro-2H-cromen-2-ilmetil)-1H-pirazol-3-il]-N-metilmetanamina
imagen168
Etapa (i)
10
El Compuesto (IIu) se preparó de la misma manera que en el Ejemplo de referencia 42 excepto que se usó alcohol de croman-2-ilmetilo (Iu).
Etapas (ii) a (iv)
15
El Compuesto deseado (Vu) se preparó de la misma manera que en las Etapas (ii) a (iv) del Ejemplo 198.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 6: 1,62-1,73 (1H, m), 1,94-2,02 (1H, m), 2,54 (3H, t a, J = 5,2 Hz), 2,66-2,83 (2H, m), 3,99 (2H, t a, J = 5,6 Hz), 4,13 (1H, dd, J = 14,1, 5,1 Hz), 4,25 (1H, dd, J = 14,3, 6,7 Hz), 4,32-4,39 (1H, m), 5,20 (2H, s), 5,91 (1H, s), 6,65 (1H, d a, J = 8,0 Hz), 6,81 (1H, t a, J = 7,0 Hz), 7,05 (2H, t a, J = 7,6 Hz), 7,33-7,48 (5H, m), 8,96 (2H, 20 s a).
5
10
15
20
25
30
Clorhidrato de 1-{5-[(3-clorobenc¡l)oxi]-1-(3,4-d¡h¡dro-2H-cromen-2-¡l-met¡l)-1H-p¡razol-3-¡l}-N-met¡lmetanamina
imagen169
El compuesto del título se preparó de la misma manera que en el Ejemplo 340.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6: 1,64-1,74 (1H, m), 1,96-2,03 (1H, m), 2,54 (3H, t a, J = 4,3 Hz), 2,69-2,84 (2H, m), 3,98 (2H, t a, J = 5,2 Hz), 4,16 (1H, dd, J = 14,0, 5,0 Hz), 4,26 (1H, dd, J = 14,4, 6,8 Hz), 4,33-4,40 (1H, m), 5,21 (2H, s), 5,90-5,96 (1H, m), 6,65 (1H, d a, J = 8,0 Hz), 6,81 (1H, t a, J = 7,4 Hz), 7,01-7,08 (2H, m), 7,41-7,47 (3H, m), 7,54 (1H, s), 9,01 (2H, s a).
Ejemplo 342
N-({1-(C¡clohex¡lmet¡l)-5-[(2,5-d¡fluorobencil)ox¡]-1H-p¡razol-3-¡l}met¡l)c¡clopropanamina
imagen170
El compuesto del título (39 mg, 52 %) se preparó de la misma manera que en las Etapas (I) a (¡v) del Ejemplo de referencia 36 excepto que se usó borohidruro de litio en lugar de hidruro de litio y aluminio en la Etapa (iii) del Ejemplo de referencia 36.
RMN 1H (300 MHz, CDCI35: 0,35-0,46 (4H, m), 0,87-1,04 (2H, m), 1,09-1,30 (3H, m), 1,54-1,94 (6H, m), 2,15-2,25 (1H, m), 3,73-3,79 (4H, m), 5,09 (2H, s), 5,53 (1H, s), 6,97-7,18 (3H, m).
Los compuestos en los siguientes Ejemplos 343 a 346 se prepararon de la misma manera que en el Ejemplo 342. Ejemplo 343
1-{1-(Ciclohexilmetil)-5-[(2,5-difluorobencil)ox¡]-1H-pirazol-3-il}-N,N-d¡met¡lmetanam¡na
imagen171
RMN 1H (300 MHz, CDCI3) 8: 0,87-1,04 (2H, m), 1,09-1,30 (3H, m), 1,50-1,97 (6H, m), 2,27 (6H, s), 3,37 (2H, s), 3,77 (2H, d, J = 7,2 Hz), 5,10 (2H, s), 5,59 (1H, s), 6,97-7,18 (3H, m).
5
Ejemplo 344
N-({1-(Cidohexilmetil)-5-[(2,5-difluorobencil)oxi]-1H-pirazol-3-il}metil)etanamina
10
imagen172
RMN 1H (300 MHz, CDCI3) 8: 0,86-1,02 (2H, m), 1,07-1,29 (6H, m), 1,44-1,94 (6H, m), 2,70 (2H, c, J = 7,2 Hz), 3,69 (2H, s), 3,75 (2H, d, J = 7,3 Hz), 5,10 (2H, s), 5,56 (1H, s), 6,97-7,18 (3H, m).
15 Ejemplo 345
N-({1-(Cidohexilmetil)-5-[(2,5-difluorobencil)oxi]-1H-pirazol-3-il}metil)propan-1-amina
imagen173
20
RMN 1H (300 MHz, CDCI3) 8: 0,84-1,03 (5H, m), 1,08-1,30 (3H, m), 1,43-1,93 (8H, m), 2,61 (2H, c, J = 7,3 Hz), 3,69 (2H, s), 3,75 (2H, d, J = 7,2 Hz), 5,10 (2H, s), 5,55 (1H, s), 6,96-7,18 (3H, m).
5
10
15
20
25
30
35
40
N-({1-(Ciclohex¡lmet¡l)-5-[(2,5-d¡fluorobenc¡l)ox¡]-1H-p¡razol-3-¡l}met¡l)propan-2-am¡na
imagen174
RMN 1H (300 MHz, CDCI3) 5: 0,85-1,03 (2H, m), 1,09 (6H, d, J = 6,2 Hz), 1,13-1,28 (3H, m), 1,48-1,93 (6H, m), 2,81-2,91 (1H, m), 3,68 (2H, s), 3,75 (2H, d, J = 7,3 Hz), 5,09 (2H, s), 5,55 (1H, s), 6,97-7,18 (3H, m).
Ejemplo 347
Clorhidrato de 1-{1-(ciclopentilmetil)-5-[(2,5-difluorobencil)oxi]-1 H-pirazol-3-il}metanamina
imagen175
Etapas íií a (Ni)
A una solución del Compuesto (Iw) preparada de la misma manera que en las Etapas (i) a (iii) del Ejemplo 1 (190 mg, 0,59 mmol) y trletllamina (164 pl, 1,2 mmol) en diclorometano (3 mi) se le añadió cloruro de metanosulfonilo (68 pl, 0,88 mmol) a 0 °C, y la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 25 minutos. Ala mezcla se le añadió adicionalmente cloruro de metanosulfonilo (9 pl, 0,12 mmol), y la mezcla se agitó a 0 °C durante 5 minutos. Ala mezcla de reacción se le añadió NaHCC>3 ac. sat., y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SC>4 anhidro, y el disolvente se evaporó a presión reducida para dar un residuo concentrado, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. El residuo se disolvió en DMF (1,2 mi), se añadió azida sódica (77 mg,
1,2 mmol) a la solución a temperatura ambiente, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. A la solución de reacción se le añadió agua (5 mi), la mezcla se extrajo con tolueno, las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, y el disolvente se evaporó a presión reducida para dar un producto en bruto del Compuesto (llw) (186 mg).
El Compuesto (llw) se disolvió en tetrahidrofurano (3 mi), se añadieron trifenilfosfina (186 mg, 0,71 mmol) y agua (0,6 mi) a la solución a temperatura ambiente, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se evaporó a presión reducida, el residuo concentrado se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo : metanol = 99:1 —> 10:1) para dar una base libre del Compuesto (11Iw) (61 mg). El producto se disolvió en cloroformo (0,4 mi), y se añadió HCI4 mol/l/1,4-dioxano (0,4 mi) a la solución. El disolvente se evaporó a presión reducida, y se añadió éter dietílico al residuo concentrado. El precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con éter dietílico (10 mi), y se secó a presión reducida para dar el Compuesto del título (Illw) (70 mg, 33 %) en forma de un sólido de color pardo claro.
RMN 1H (300 MHz, CDCI3) 5: 1,21 (2H, m), 1,45-1,77 (6H, m), 2,50 (1H, m), 4,10 (2H, d, J = 8,1 Hz), 4,60 (2H, s a), 5,40 (2H, s), 6,97 (1H, s), 7,07 (2H, m), 7,26 (1H, m), 9,16 (3H, s a).
EM obs [M+1]: 322,4
5
10
15
20
25
30
35
40
imagen176
NH2
■HCI
El compuesto del título se preparó de la misma manera que en el Ejemplo 347.
RMN 1H (300 MHz, CDCI3) 5: 0,88 (6H, d, J = 6,6 Hz), 1,50 (1H, m), 1,67 (2H, m), 4,07 (2H, m), 4,43 (2H, s), 5,27 (2H, s), 6,59 (1H, s), 7,06 (2H, m), 7,26 (1H, m), 8,98 (3H, s).
EM obs [M+1]: 310,4
Ejemplo 349
Clorhidrato de 1-{1-(ciclohexilmetil)-5-[difluoro(fenll)metox¡]-1H-pirazol-3-¡l}-N-met¡lmetanam¡na
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Etapa fií
A una solución del Compuesto (Ix) preparada en el Ejemplo de referencia 4 (100 mg, 0,31 mmol) y carbonato de cesio (151 mg, 0,46 mmol) en acetonitrilo (2 mi) se le añadió una solución del Compuesto (IIx) preparado de acuerdo con el método divulgado en Synthetic Communications. 1999, 855-862. (96 mg, 0,46 mmol) en acetonitrilo (1 mi), y la solución de reacción se agitó a 50 °C durante 1 día. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo. La sal se retiró por filtración, el filtrado se concentró, y el residuo concentrado se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (n-hexano : acetato de etilo = 94:6 —► 73:27) para dar el Compuesto (lllx) (49 mg, 36 %) en forma de un aceite de color amarillo.
Etapa íiií
A una solución del Compuesto (lllx) (47 mg, 0,11 mmol) en cloroformo (1 mi) se le añadió HCI 4 mol/l/1,4-dioxano (1 mi) a temperatura ambiente, y la solución de reacción se agitó durante 30 minutos. La solución se concentró a presión reducida para dar el Compuesto del título (IVx) (43 mg, cuantitativo) en forma de un aceite de color amarillo. RMN 1H (300 MHz, CD3OD)ó: 0,90-1,07 (2H, m), 1,13-1,27 (3H, m), 1,51-1,77 (5H, m), 1,81-1,96 (1H, m), 2,72 (3H, s), 3,88 (2H, d, J = 7,2 Hz), 4,13 (2H, s), 6,19 (1H, t, J = 1,8 Hz), 7,51-7,66 (3H, m), 7,68-7,76 (2H, m).
EM obs [M+1]: 350,4
Ejemplo 350
Clorhidrato de 1-{5-[1-(3-clorofen¡l)etox¡]-1-(c¡clohexilmetil)-1H-pirazol-3-il}-N-metilmetanam¡na
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5
10
15
20
25
30
35
40
45
Etapa 01
El compuesto del título (55 mg, 45 %) en forma de un aceite de color amarillo pálido, se preparó de la misma manera que en los procesos generales de los Ejemplos 20 a 40 usando el compuesto preparado en el Ejemplo de referencia 4. La etapa de bencllación se realizó por el Método B descrito como un proceso general en los Ejemplos 20 a 40.
RMN 1H (300 MHz, CD3OD) 6: 0,93-1,10 (2H, m), 1,15-1,31 (3H, m), 1,49-1,93 (6H, m), 1,66 (3H, d, J = 6,4 Hz), 2,63 (3H, s), 3,84 (2H, dd, J = 7,3, 3,1 Hz), 3,97 (2H, s), 5,32 (1H, c, J = 6,5 Hz), 5,58 (1H, s), 7,26-7,39 (3H, m), 7,40-7,43 (1H, m).
EM obs [M+1]: 362,5 Ejemplo 351
Clorhidrato de 1-{1-(c¡clohex¡lmet¡l)-5-[(2,5-d¡fluorobencil)ox¡]-4-fluoro-1H-pirazol-3-il}-N-metilmetanam¡na
O
Boc
imagen179
F" V.
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O H Boc
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(I y)
(i y)
imagen181
(Hy)
Etapa til
A una solución del Compuesto (ly) preparada en el Ejemplo de referencia 4 (500 mg, 1,6 mmol) y carbonato de cesio (756 mg, 2,3 mmol) en acetonltrllo (3 mi) se le añadió una solución de 2,5-difluorobencllbromuro (377 mg, 2,3 mmol) en acetonltrllo (2 mi) a temperatura ambiente, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. A la solución se añadió acetato de etilo, la sal se retiró por filtración, el filtrado se concentró, y el residuo concentrado se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (n-hexano —► n-hexano : acetato de etilo = 80:20) para dar el Compuesto (lly) (518 mg, 74 %) en forma de un aceite de color amarillo pálido.
Etapa íiií
A una solución del Compuesto (lly) (40 mg, 0,089 mmol) en dimetilformamida (5 mi) se le añadió una solución de Selectfluor (marca comercial) (38 mg, 0,11 mmol) en agua (0,5 mi) con enfriamiento con hielo, y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a la temperatura del hielo y después se agitó durante una noche lentamente con calentamiento a temperatura ambiente. A la mezcla se le añadió agua (20 mi), la mezcla se extrajo con acetato de etilo, las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSCU anhidro, y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo concentrado se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (n-hexano : acetato de etilo = 96:4 —► 75:25) para dar el Compuesto llly) (19 mg, 44 %) en forma de un aceite incoloro.
Etapa íiih
A una solución del Compuesto (llly) (19 mg, 0,040 mmol) en cloroformo (0,5 mi) se le añadió HCI 4 mol/l/1,4- dioxano (1 mi) a temperatura ambiente y la solución de reacción se agitó durante 30 minutos. La solución se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (17 mg, cuantitativo) en forma de un sólido de color blanco.
RMN 1H (300 MHz, CD3OD)5: 0,82-1,00 (2H, m), 1,07-1,25 (3H, m), 1,44-1,55 (2H, m), 1,59-1,82 (4H, m), 2,72 (3H, s), 3,71 (2H, d, J = 7,3 Hz), 4,15 (2H, s), 5,36 (2H, s), 7,13-7,30 (3H, m).
EM obs [M+1]: 368,4
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
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Etapa 01
A una solución del Compuesto (lly) obtenida en la Etapa (i) del Ejemplo 351 (40 mg, 0,089 mmol) en DMF (0,5 mi) se le añadió N-clorosuccinimida (14 mg, 0,11 mmol) con enfriamiento con hielo, y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a la temperatura del hielo y después se agitó durante una noche lentamente con calentamiento a temperatura ambiente. A la mezcla se le añadió agua (20 mi), la mezcla se extrajo con acetato de etilo, las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04 anhidro, y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo concentrado se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (n-hexano —<■ n-hexano : acetato de etilo = 83:17) para dar el Compuesto (llz) (33 mg, 76 %) en forma de un aceite incoloro.
Etapa íiií
A una solución del Compuesto (llz) (33 mg, 0,067 mmol) en cloroformo (0,5 mi) se le añadió HCI 4 mol/l/1,4-dioxano (1 mi) a temperatura ambiente, y la solución de reacción se agitó durante 30 minutos. La solución se concentró a presión reducida para dar el Compuesto del título (Miz) (28 mg, cuantitativo) en forma de un aceite incoloro.
RMN 1H (300 MHz, CD3OD)ó: 0,73-0,90 (2H, m), 0,99-1,16 (3H, m), 1,36-1,47 (2H, m), 1,49-1,71 (4H, m), 2,66 (3H, s), 3,62 (2H, d, J = 7,3 Hz), 4,05 (2H, s), 5,31 (2H, s), 7,06-7,20 (3H, m).
EM obs [M+1]: 384,3
Ejemplo 353
Clorhidrato de 1-{4-bromo-1-(ciclohexilmetil)-5-[(2,5-difluorobencil)-oxi]-1H-pirazol-3-il}-N-metilmetanamina
imagen183
Etapa íií
A una solución del Compuesto (lly) (400 mg, 0,89 mmol) en DMF (4 mi) se le añadió N-bromosuccinimida (174 mg, 0,98 mmol) con enfriamiento con hielo, y la mezcla de reacción se agitó durante una noche lentamente con calentamiento a temperatura ambiente. A la mezcla se le añadió agua (40 mi), la mezcla se extrajo con acetato de etilo, las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04 anhidro, y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo concentrado se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (n-hexano —► n-hexano : acetato de etilo = 83:17) para dar el Compuesto (llaa) (333 mg, 71 %) en forma de un aceite incoloro.
Etapa íiií
A una solución del Compuesto (llaa) (25 mg, 0,047 mmol) en cloroformo (0,5 mi) se le añadió HCI 4 mol/l/1,4- dioxano (1 mi) a temperatura ambiente, y la solución de reacción se agitó durante 30 minutos. La solución se concentró a presión reducida para dar el Compuesto del título (lllaa) (23 mg, cuantitativo) en forma de un aceite incoloro.
RMN 1H (300 MHz, CD3OD)ó: 0,82-1,03 (2H, m), 1,09-1,26 (3H, m), 1,45-1,57 (2H, m), 1,59-1,82 (4H, m), 2,75 (3H, s), 3,73 (2H, d, J = 7,2 Hz), 4,13 (2H, s), 5,39 (2H, d, J = 1,1 Hz), 7,14-7,29 (3H, m).
EM obs [M+1]: 428,3
5
10
15
20
25
30
35
imagen184
Etapa 01
A una solución del Compuesto (llaa) preparada en la Etapa (i) del Ejemplo 353 (50 mg, 0,095 mmol) y bis(tri-ferc-butilfosfina)palad¡o (0) (9,7 mg, 0,019 mmol) en tetrahidrofurano (1 mi) se le añadió cloruro de metilcinc (en tetrahidrofurano 2,0 mol/l, 62 pl, 0,12 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la mezcla se le añadieron agua y NH4CI ac. sat. (10 mi), y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04 anhidro, el disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo concentrado se purificó por cromatografía líquida de fase inversa para dar el Compuesto (llbb) (23 mg, 51 %) en forma de un aceite incoloro. Las condiciones de la cromatografía de fase inversa fueron las mismas condiciones divulgadas en los Ejemplos 20 a 40.
Etapa íiií
A una solución del Compuesto (llbb) (23 mg, 0,049 mmol) en cloroformo (0,5 mi) se añadió HCI 4 mol/l/1,4- dioxano (1 mi) a temperatura ambiente, y la solución de reacción se agitó durante 30 minutos. La solución se concentró a presión reducida para dar el Compuesto del título (I llbb) (19 mg, 97 %) en forma de un sólido de color blanco.
RMN 1H (300 MHz, CD3OD)ó: 0,82-1,01 (2H, m), 1,09-1,28 (3H, m), 1,46-1,57 (2H, m), 1,60-1,83 (4H, m), 2,02 (3H, s), 2,71 (3H, s), 3,69 (2H, d, J = 7,3 Hz), 4,08 (2H, s), 5,17 (2H, d, J = 1,1 Hz), 7,13-7,27 (3H, m).
EM obs [M+1]: 364,5
Ejemplo 355
Clorhidrato de 1-[1-bencil-5-(bencilsulfanil)-1H-pirazol-3-il]-N-metil-metanamina
imagen185
Etapas íií a íiií
Una solución del Compuesto (Vlllb) preparada en el Ejemplo de referencia 36 (100 mg, 0,32 mmol) y reactivo de Lawesson [es decir 2,4-disulfuro de 2,4-bis(4-metoxifenil)-1,3-ditia-2,4-difosfetano,4-disulfide] (127 mg, 0,32 mmol) en tolueno (2 mi) se agitó a 100 °C durante 30 minutos. A la solución se le añadieron bromuro de bencilo (56 pl, 0,47 mmol) y K2CO3 (131 mg, 0,95 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 1 hora. La mezcla se
enfrió a temperatura ambiente, la sal se retiró por filtración, el filtrado se concentró, y el residuo concentrado se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (n-hexano : acetato de etilo = 4:1) para dar el Compuesto (IIlee) (40 mg, 30 %).
5 Etapa (Mil
A una solución del Compuesto (Illcc) (20 mg, 0,047 mmol) en cloroformo (0,5 mi) se le añadió HCI4 mol/l/1,4- dioxano (1 mi) a temperatura ambiente, y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos. El disolvente se evaporó a presión reducida, el residuo concentrado se purificó añadiendo éter dietllico y retirando el sobredenante por decantación, y el 10 sólido resultante se secó a presión reducida para dar el Compuesto del título (IVcc) (19 mg, cuantitativo) en forma de un sólido de color blanco.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-de) 5: 9,13 (s a, 2H), 7,37-7,23 (m, 6H), 7,14 (d a, 1H, J = 6,4 Hz), 7,06 (d a, 2H, J = 6,8 Hz), 6,59 (s, 1H), 5,24 (s, 2H), 4,06 (s, 2H), 4,02 (s, 2H), 2,53-2,47 (s, 3H).
15 Ejemplo 356
Clorhidrato de 1-[5-(bencilsulfanil)-1-(3-fenilpropil)-1 H-pirazol-3-il-N-metilmetanamina
20
25
imagen186
El compuesto del título se preparó de la misma manera que en el Ejemplo 355.
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) ó 9,87 (s a, 2H), 7,32-7,16 (m, 6H), 7,15-7,08 (m, 4H), 6,78 (s, 1H), 4,14 (s, 2H), 3,91 (s, 2H), 3,85 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 2,58 (s, 3H), 2,49 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 1,94 (tt, 2H, J = 7,2, 7,2 Hz).
Ejemplo 357
Diclorhidrato de N-benc¡l-1-(c¡clohex¡lmetil)-3-[(met¡lam¡no)met¡l]-1 H-plrazol-5-amina
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Etapa íi)
A una suspensión de ferc-butóxido potásico (9,90 g, 88 mmol) en THF (170 mi) se le añadió acetonltrllo (3,62 g, 35 88 mmol) a 0 °C, y la solución de reacción se agitó durante 30 minutos lentamente con calentamiento a temperatura
ambiente. La mezcla se enfrió de nuevo a 0 °C, se añadió a la misma una solución del Compuesto (Idd) (13,8 g,
5
10
15
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40
45
50
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68 mmol) en tetrahidrofurano (50 mi) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas lentamente con calentamiento a temperatura ambiente. A la mezcla se le añadió más ferc-butóxido potásico (2,28 g, 26 mmol), y la mezcla de reacción se agitó durante 4 horas y después se agitó a 50 °C durante 30 minutos. La solución se enfrió a 0 °C, se añadió KHSO4 ac. al 5 % (300 mi) a la solución, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo y se secó sobre Na2SC>4 anhidro. El disolvente se concentró a presión reducida, y el residuo concentrado se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (n-hexano /acetato de etilo) para dar el Compuesto (lldd) (10,2 g, 72 %) en forma de un aceite de color amarillo.
Etapa íiií
A una solución de diclorhidrato de ciclohexilmetil hidrazina (948 mg, 4,7 mmol) y K2CO3 (1,43 g, 19,4 mmol) en etanol (10 mi) se le añadió una solución del Compuesto (lldd) (1,00 g, 4,7 mmol) en etanol (15 mi) a temperatura ambiente, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y después a 50 °C durante 2 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se añadió agua a la misma y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con NaHCC>3 ac. sat. y salmuera, y después se secó sobre Na2SC>4 anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo concentrado se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (n-hexano / acetato de etilo) para dar el Compuesto (llldd) (923 mg, 61 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido.
Etapa íiiií
A una solución del Compuesto (llldd) (88 mg, 0,27 mmol) y piridina (65 mg, 0,82 mmol) en diclorometano (3 mi) se le añadió cloruro de benzoílo (46 mg, 0,33 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La solución de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con KHSO4 ac. al 5 %, NaHCC>3 ac. sat. y salmuera, y se secó sobre Na2SC>4 anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo concentrado se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (n-hexano / acetato de etilo) para dar el Compuesto (IVdd) (105 mg, 90 %) en forma de un aceite de color amarillo.
Etapa (ivi
A una solución del Compuesto (IVdd) (63 mg, 0,15 mmol) en THF (3 mi) se le añadió un complejo borano-sulfuro de dimetilo (0,59 mmol) a 0 °C, y la solución de reacción se agitó a 70 °C durante 3,5 horas. La solución de reacción se enfrió a 0 °C, se añadió metanol a la misma, y la mezcla se calentó a reflujo durante 30 minutos. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, el disolvente se evaporó a presión reducida, se añadió KHSO4 ac. al 5 % al residuo concentrado y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron posteriormente con NaHC03 ac. sat. y salmuera, y después se secó sobre Na2S04 anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo concentrado se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (n-hexano / acetato de etilo) para dar el Compuesto (Vdd) (31 mg, 51 %) en forma de un aceite incoloro.
Etapa (v)
A una solución del Compuesto (Vdd) (31 mg, 0,075 mmol) en cloroformo (0,5 mi) se le añadió HCI4 mol/l/1,4- dioxano (1 mi) a temperatura ambiente, y la solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 25 minutos. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo concentrado se purificó añadiendo una pequeña cantidad de éter dietílico y retirando el sobredenante por decantación para dar el Compuesto del título (Vldd) (30 mg, cuantitativo) en forma de un polvo de color blanco.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-de) 5: 0,90-1,25 (5H, m), 1,50-1,90 (6H, m), 2,50 (3H,s a), 3,78 (2H, d, J = 7,3 Hz), 3,82-3,90 (2H, m), 4,20 (2H, s), 5,39 (1H, s), 5,80 (2H, s a), 7,20-7,36 (5H, m), 8,87 (2H, s a).
EM obs [M+1]: 313,8
Ejemplo 358
Diclorhidrato de N-bencil-1-(ciclohexilmetil)-N-metil-3-[(metilamino)-metil]-1H-pirazol-5-amina
imagen188
5
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Etapa (¡1
A una solución del Compuesto (Vdd) preparada en la Etapa (iv) del Ejemplo 357 (47 mg, 0,11 mmol) en DMF (1 mi) se le añadieron hidruro sódico (suspensión oleosa al 60 %, 6,8 mg, 0,17 mmol) y yoduro de metilo (24 mg, 0,17 mmol) a temperatura ambiente, y la solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. A la solución se le añadió KHSO4 ac. al 5 %, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, y después se secaron sobre Na2SC>4 anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo concentrado se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (n-hexano / acetato de etilo) para dar el Compuesto (lee) (41 mg, 86 %) en forma de un aceite Incoloro.
Etapa ÍN1
A una solución del Compuesto (lee) (41 mg, 0,097 mmol) en cloroformo (0,5 mi) se le añadió HCI 4 mol/l/1,4- dioxano (1 mi) a temperatura ambiente, y la solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se evaporó a presión reducida para dar el Compuesto del título (Mee) (44 mg, cuantitativo) en forma de un aceite Incoloro.
RMN 1H (300 MHz, CDCI3) ó: 0,90-1,05 (2H, m), 1,10-1,30 (3H, m), 1,43-1,55 (2H, m), 1,60-1,80 (3H, m), 1,95-2,10 (1H, m), 2,67 (3H, s a), 2,73 (3H, s), 3,90 (2H, d, J = 6,0 Hz), 4,13 (2H, s), 4,24 (2H, s a), 6,57 (1H, s), 7,23-7,40 (5H, m), 10,12 (2H, sa).
EM obs [M+1]: 327,5
Ejemplos 359 a 368:
Los compuestos de los Ejemplos 359 a 368 como se muestran en la Tabla 16 se prepararon de la misma manera que en el Ejemplo 198 excepto que se usó un cloruro de bencllo o bromuro de bencilo correspondiente.
[Tabla 16j
c 4’
2 -0 -HCI 2T-y 3'
Ej.
X Y EM obs [M+11
359
H 4'-Et 336,4
360
H 4'-i-Pr 350,4
361
H 4'-t-Bu 364,5
362
H 2'-F,4'-Me 340,4
363
H 4'-CHF20 374,3
364
2,5-F 4'-Et 372,3
365
2,5-F 4'-i-Pr 386,3
366
2,5-F 4'-t-Bu 400,3
367
2,5-F 2,-F,4'-Me 376,5
368
2,5-F 4’-CHF20 410,4
Ejemplos 369 a 402:
Los compuestos de los Ejemplos 369 a 402 como se muestran en la Tabla 17 se prepararon de la misma manera que en los Ejemplos 20 a 40 excepto que se usaron los compuestos de los Ejemplos de referencia 20, 21,22, 24, 78 y un cloruro de bencilo o bromuro de bencilo correspondiente.
. x v 4 1 3 z5A-r 6 H ^Ü=^-VN'Me Fr N
Ej.
R X Y Z Sal EM obs [M+1]
369
a 4-F H H Sal TFA 292,3
370
a 2-F 4-F H Base libre 310,5
371
a 2-Cl 4-F H Base libre 326,4
372
a 2-Me 4-F H Base libre 306,5
373
a 2-F 5-Me H Base libre 306,5
374
a 2-F 4-F 5-F Clorhidrato 328,6
375
b 4-F H H Sal TFA 306,5
376
b 2-F 4-F H Base libre 324,6
377
b 2-Cl 4-F H Base libre 340,4
378
b 2-Me 4-F H Sal TFA 320,4
379
b 2-F 5-Me H Base libre 320,4
380
b 2-F 4-F 5-F Clorhidrato 342,2
381
c 2-F H H Clorhidrato 306,4
382
c 3-F H H Clorhidrato 306,4
383
c 4-F H H Base libre 306,4
384
c 2-Cl H H Base libre 322,4
385
c 2-Me H H Base libre 302,5
386
c 3-Me H H Base libre 302,5
387
c 4-Me H H Base libre 302,5
388
c 2-CN H H Base libre 313,5
389
c 2-F 4-F H Base libre 324,4
390
c 2-Cl 4-F H Sal TFA 340,4
391
c 2-Me 4-F H Base libre 320,5
392
c 2-F 5-Me H Base libre 320,5
393
d 4-F H H Sal TFA 320,4
394
d 2-F 4-F H Sal TFA 338,4
395
d 2-Cl 4-F H Sal TFA 354,6
396
e 4-F H H Clorhidrato 334,5
397
e 2-F 4-F H Clorhidrato 352,6
398
e 2-Cl 4-F H Clorhidrato 368,1
399
e 2-Me 4-F H Clorhidrato 348,6
400
e 2-F 5-F H Clorhidrato 352,6
401
e 2-F 5-Me H Clorhidrato 348,6
402
e 2-F 4-F 5-F Clorhidrato 370,5
Las variables "a" a "e" en la Tabla 17 representan los siguientes grupos:
imagen189
5
Ejemplo 375
Trifluoroacetato de 1-{1-(2,2-dimetilpropil)-5-[(4-fluorobencil)oxi]-1H-pirazol-3-il}-N-metilmetanamina
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
RMN 1H (300 MHz, CDCI3) 5: 0,92 (9H, s), 2,67 (3H, s), 3,73 (2H, s), 4,08 (2H, s), 5,01 (2H, s), 5,82 (1H, s), 7,08 (2H, m), 7,35 (2H, m), 9,39 (2H, s a).
Ejemplo 376
1-{5-[(2,4-Difluorobenc¡l)ox¡]-1-(2,2-d¡met¡lprop¡l)-1H-p¡razol-3-¡l}-N-metilmetanam¡na
RMN 1H (300 MHz, CDCI3) 6: 0,93 (9H, s), 1,92 (1H, s a), 2,46 (3H, s), 3,67 (2H, s), 3,69 (2H, s), 5,05 (2H, s), 5,60 (1H, s), 6,83-6,94 (2H, m), 7,40 (1H, m).
Ejemplo 377
1-{5-[(2-Cloro-4-fluorobencil)ox¡]-1-(2,2-d¡metilprop¡l)-1H-p¡razol-3-¡l}-N-met¡lmetanam¡na
RMN 1H (300 MHz, CDCI3) 5: 0,95 (9H, s), 2,47 (3H, s), 3,67 (2H, s), 3,73 (2H, s), 5,10 (2H, s), 5,59 (1H, s), 7,03 (1H, td, J = 8,3, 2,6 Hz), 7,18 (1H, dd, J = 8,4, 2,6 Hz), 7,45 (1H, dd, J = 8,5, 6,0 Hz). 1H no detectado (NH)
Ejemplo 378
Trifluoroacetato de 1-{1-(2,2-d¡met¡lprop¡l)-5-[(4-fluoro-2-metilbenc¡l)ox¡]-1H-p¡razol-3-¡l}-N-met¡lmetanam¡na
RMN 1H (300 MHz, CDCI3) 5: 0,91 (9H, s), 2,35 (3H, s), 2,71 (3H, s), 3,70 (2H, s), 4,11 (2H, s), 5,00 (2H, s), 5,87 (1H, s), 6,87-6,96 (2H, m), 7,30 (1H, m), 9,48 (2H, s).
Ejemplo 379
1-{1-(2,2-d¡met¡lpropil)-5-[(2-fluoro-5-met¡lbenc¡l)ox¡]-1H-p¡razol-3-¡l}-N-met¡lmetanam¡na
RMN 1H (CDCIs) 6: 0,94 (9H, s), 2,33 (3H, s), 2,46 (3H, s), 3,66 (2H, s), 3,71 (2H, s), 5,06 (2H, s), 5,59 (1H, s), 6,97 (1H, t, J = 9,0 Hz), 7,13 (1H, m), 7,21 (1H, m). 1H no detectado (NH)
Ejemplo 380
1-{1-(2,2-Dimet¡lprop¡l)-5-[(2,4,5-tr¡fluorobencil)oxi]-1H-pirazol-3-¡l}-N-met¡lmetanam¡na
RMN 1H (300 MHz, CDCI3) 8: 0,93 (9H, s), 2,64 (3H, s), 3,74 (2H, s), 4,13 (2H, s), 5,08 (2H, s), 6,24 (1H, s), 7,00 (1H, m), 7,30 (1H, m), 9,88 (2H, s a).
Ejemplo 381
Clorhidrato de 1-{5-[(2-fluorobencil)oxi]-1-(3-metilbutil)-1 H-pirazol-3-il}-N-metilmetanamina
RMN 1H (300 MHz, CDCI3) 6: 0,90 (6H, d, J = 6,6 Hz), 1,52 (1H, m), 1,72 (2H, c, J = 7,2 Hz), 2,73 (3H, t, J = 5,1 Hz), 4,10 (2H, t, J = 7,4 Hz), 4,31 (2H, s), 5,29 (2H, s), 6,67 (1H, s), 7,13 (1H, t, J = 9,3 Hz), 7,21 (1H, t, J = 7,4 Hz), 7,38-7,49 (2H, m), 10,22 (2H, s a).
Ejemplo 382
Clorhidrato de 1-{5-[(3-Fluorobencil)oxi]-1-(3-metilbutil)-1 H-pirazol-3-il}-N-metilmetanamina
RMN 1H (300 MHz, CDCIs) 6: 0,91 (6H, d, J = 6,6 Hz), 1,52 (1H, m), 1,65 (2H, c, J = 7,2 Hz), 2,62 (3H, s), 3,98 (2H, t, J = 7,3 Hz), 4,11 (2H, s), 5,10 (2H, s), 6,18 (1H, s), 7,03-7,18 (3H, m), 7,36 (1H, m), 9,82 (2H, s).
Ejemplo 383
1-{5-[(4-Fluorobencil)oxi]-1-(3-metilbutil)-1H-pirazol-3-il}-N-metilmetanamina
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 6: 0,90 (6H, d, J = 6,3 Hz), 1,53 (1H, m), 1,63 (2H, m), 2,46 (3H, s), 3,64 (2H, s), 3,92 (2H, t, J = 7,4 Hz), 5,01 (2H, s), 5,52 (1H, s), 7,08 (2H, t, J = 8,2 Hz), 7,36 (2H, m). 1H no detectado (NH)
Ejemplo 389
1-{5-[(2,4-Difluorobencil)oxi]-1-(3-metilbutil)-1H-pirazol-3-il}-N-metilmetanamina
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 6: 0,89 (6H, d, J =6,6 Hz), 1,53 (1H, m), 1,63 (2H, m), 1,83 (1H, s a), 2,46 (3H, s), 3,66 (2H, s), 3,91 (2H, t, J = 7,4 Hz), 5,07 (2H, s), 5,58 (1H, s), 6,84-6,93 (2H, m), 7,40 (1H, m).
5
10
15
20
25
30
35
RMN 1H (300 MHz, CDCI3) 5: 0,89 (6H, d, J = 6,4 Hz), 1,50 (1H, m), 1,62 (2H, dt, J = 6,8, 6,8 Hz), 2,66 (3H, s), 3,94 (2H, t, J = 7,4 Hz), 4,07 (2H, s), 5,11 (2H, s), 5,84 (1H, s), 7,02 (1H, td, J = 8,3, 2,5 Hz), 7,19 (1H, dd, J = 8,4, 2,6 Hz), 7,43 (1H, dd, J = 8,6, 6,1 Hz), 9,46 (2H, s a).
Ejemplo 391
1 -{5-[( 4-flu o ro-2-m et¡ I be n cll )ox¡]-1 -(3-m et¡ I but¡ I )-1 H-p¡razol-3-¡l}-N-metilmetanamina
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 5: 0,89 (6H, d, J = 6,6 Hz), 1,53 (1H, m), 1,62 (2H, m), 1,85 (1H, s a), 2,37 (3H, s), 2,48 (3H, s), 3,67 (2H, s), 3,90 (2H, t, J = 7,4 Hz), 5,00 (2H, s), 5,59 (1H, s), 6,87-6,96 (2H, m), 7,31 (1H, dd, J = 8,3, 5,9 Hz).
Ejemplo 392
1 -{5-[( 2-fl u o ro-5-m etll b e n c ¡I )ox¡ ]- 1-(3-metilbut¡l)-1 H-p¡razol-3-¡l}-N-metilmetanamina
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 5: 0,91 (6H, d, J = 6,6 Hz), 1,55 (1H, m), 1,64 (2H, dt, J = 6,8, 6,8 Hz), 1,75 (1H, s a), 2,35 (3H, s), 2,46 (3H, s), 3,65 (2H, s), 3,93 (2H, t, J = 7,4 Hz), 5,08 (2H, s), 5,58 (1H, s), 6,97 (1H, t, J = 9,0 Hz), 7,10-7,14 (1H, m), 7,21 (1H, dd, J = 7,0, 1,8 Hz).
Ejemplos 403 a 406:
Los compuestos de los Ejemplos 403 a 406 como se muestran en la Tabla 18 se prepararon de la misma manera que en los Ejemplos 20 a 40 excepto que se usaron el compuesto del Ejemplo de referencia 77 y un cloruro de bencilo o bromuro de bencilo correspondiente.
imagen190
Los compuestos de los Ejemplos 407 a 426 como se muestran en la Tabla 19 se prepararon de la misma manera que en los Ejemplos 20 a 40 excepto que se usaron los compuestos de los Ejemplos de referencia 2, 3, 74 y un cloruro de bencilo o bromuro de bencilo correspondiente.
5
10
15
20
25
„ x V 4 1 3 z5a!> 6 R N
Ej.
R X Y Z Sal EM obs [M+1]
407
f 4-F H H Sal TFA 289,9
408
f 2-F 4-F H Sal TFA 307,9
409
f 2-Cl 4-F H Sal TFA 323,9
410
f 2-Me 4-F H Sal TFA 303,9
411
f 4-F 5-Me H Sal TFA 304,0
412
f 2-F 4-F 5-F Sal TFA 325,9
413
g 4-F H H Base libre 304,5
414
g 2-F 4-F H Clorhidrato 322,7
415
g 2-Cl 4-F H Base libre 338,4
416
g 2-Me 4-F H Clorhidrato 318,4
417
g 2-F 5-Me H Clorhidrato 318,3
418
g 2-F 4-F 5-F Sal TFA 340,4
419
h 4-F H H Base libre 304,4
420
h 2-F 4-F H Clorhidrato 321,4
421
h 2-Cl 4-F H Sal TFA 338,4
422
h 2-Me 4-F H Sal TFA 318,4
423
h 2-F 5-F H Clorhidrato 322,5
424
h 2-F 5-Cl H Clorhidrato 338,4
425
h 2-F 5-Me H Clorhidrato 318,4
426
h 2-F 4-F 5-F Sal TFA 340,4
Las variables "f" a "h" en la tabla anterior representan los siguientes grupos:
imagen191
Ejemplo 423
RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 6: -0,02 (2H, m), 0,38 (2H, m), 0,60 (1H, m), 1,63 (2H, m), 2,63 (3H, s), 4,00 (2H, t, J =
6,7 Hz), 4,11 (2H, s), 5,13 (2H, s), 6,17 (1H, s), 7,02-7,10 (2H, m), 7,21 (1H, m), 9,81 (2H, s a).
Ejemplo 424
RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 6: -0,02 (2H, m), 0,38 (2H, m), 0,60 (1H, m), 1,63 (2H, m), 2,63 (3H, s), 4,00 (2H, t, J =
6,5 Hz), 4,11 (2H, s), 5,11 (2H, s), 6,16 (1H, s), 7,06 (1H, t, J = 9,0 Hz), 7,32 (1H, m), 7,42 (1H, m), 9,78 (2H, s a).
Ejemplo 425
RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 6: -0,03 (2H, m), 0,36 (2H, m), 0,59 (1H, m), 1,64 (2H, m), 2,34 (3H, s), 2,66 (3H, s), 4,05 (2H, t, J = 6,3 Hz), 4,16 (2H, s), 5,13 (2H, s), 6,30 (1H, s), 6,98 (1H, t, J = 9,0 Hz), 7,15 (1H, m), 7,23 (1H, m), 9,90 (2H, s a).
Ejemplo 426
RMN 1H (CDCl3) 6: -0,05 (2H, m), 0,38 (2H, m), 0,58 (1H, m), 1,62 (2H, m), 2,67 (3H, s), 4,01 (2H, t, J = 7,0 Hz), 4,07 (2H, s), 5,05 (2H, s), 5,84 (1H, s), 6,99 (1H, td, J = 9,6, 6,4 Hz), 7,26 (1H, m), 9,48 (2H, s a).
5
10
15
20
25
30
Los compuestos de los Ejemplos 427 a 434 como se muestran en la Tabla 20 se prepararon de la misma manera que en los Ejemplos 20 a 40 excepto que se usaron los compuestos de los Ejemplos de referencia 69 y 70, y un cloruro de bencllo o bromuro de bencllo correspondiente.
imagen192
Ejemplo 435
Clorhidrato de 1-(2-{5-[(5-cloro-2-fluorobencil)oxi]-3-[(metilamino)-metil]-1H-pirazol-1-il}etil)ciclopentanol
imagen193
Etapa til
A una solución del Compuesto (IVmm) en Ejemplo de referencia 79 (100 mg, 0,30 mmol) y carbonato de cesio (163 mg, 0,50 mmol) en acetonitrilo (1,2 mi) se le añadió 2-fluoro-5-clorocloruro de bencilo (70 pl, 0,44 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 días. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, la sal se retiró por filtración, el disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo concentrado se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (n-hexano : acetato de etilo = 1:2) para dar el Compuesto (Irr) (53 mg, 37 %) en forma de un aceite incoloro.
Etapa fin
A una solución del Compuesto (Irr) (21 mg, 0,044 mmol) en cloroformo (0,4 mi) se le añadió HCI 4 N-1,4-dioxano (0,6 mi) a temperatura ambiente, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 50 minutos. El disolvente se evaporó a presión reducida, se añadió éter dietílico al residuo concentrado, y el precipitado se recogió por filtración y se secó a presión reducida para dar el Compuesto del título (llrr) (16 mg, 87 %) en forma de un sólido de color pardo claro.
RMN 1 H (300 MHz, CDCI3) 6: 1,47 (2H, m), 1,61 (2H, m), 1,80 (4H, m), 2,03 (2H, t, J = 6,5 Hz), 2,64 (3H, s), 4,08 (2H, s), 4,14 (2H, t, J = 6,7 Hz), 5,12 (2H, s), 6,15 (1H, s), 7,06 (1H, t, J = 9,0 Hz), 7,32 (1H, m), 7,43 (1H, m), 9,79 (2H, s a). 1H no detectado (OH)
5
10
15
20
25
30
35
40
imagen194
■HCI
El compuesto anterior se preparó de la misma manera que en el Ejemplo 435.
RMN 1H (300 MHz, CDCI3) ó: 1,47 (2H, m), 1,61 (2H, m), 1,78 (2H, m), 2,04 (2H, m), 2,33 (2H, m), 2,64 (3H, s), 4,09 (2H, s), 4,16 (2H, m), 5,14 (2H, s), 6,18 (1H, s), 7,03-7,09 (2H, d, m), 7,18 (1H, m), 9,81 (2H, s a). 1H no detectado (OH)
Ejemplo 437
Clorhidrato de 1-{5-[(5-cloro-2-fluorobenc¡l)ox¡]-1-[2-(1-metox¡c¡clopentil)et¡l]-1H-p¡razol-3-¡l}-N-metilmetanamina
imagen195
Etapa íií
A una solución del Compuesto (Irr) en el Ejemplo 435 (38 mg, 0,079 mmol) en dimetilformamida (0,4 mi) se le añadió hldruro sódico (suspensión al 55%, 12 mg, 0,28 mmol) a temperatura ambiente. A la solución se le añadió adiclonalmente yoduro de metilo (20 pl, 0,31 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. A la mezcla se le añadió KHSO4 ac. al 5 %, la mezcla se extrajo con acetato de etilo, la fase orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro, y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo concentrado se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (n-hexano : acetato de etilo = 1:2) para dar el Compuesto (Iss) (26 mg, 66 %) en forma de un aceite de color amarillo pálido.
Etapa íiií
El Compuesto del título (llss) se preparó de la misma manera que en la Etapa (V) del Ejemplo 1.
RMN 1H (300 MHz, CDCI3) ó: 1,47 (2H, m), 1,55-1,74 (4H, m), 1,83 (2H, m), 2,02 (2H, m), 2,63 (3H, t, J = 5,0 Hz), 3,13 (3H, s), 4,01 (2H, m), 4,09 (2H, s), 5,12 (2H, s), 6,15 (1H, s), 7,05 (1H, t, J = 9,0 Hz), 7,29-7,34 (1H, m), 7,45 (1H, dd, J = 6,2, 2,4 Hz), 9,82 (2H, s a).
Ejemplo 438
Clorhidrato de 1-{5-[(2,5-d¡fluorobencil)oxi]-1-[2-(1-metoxiciclopentil)-et¡l]-1H-pirazol-3-¡l}-N-met¡lmetanam¡na
imagen196
imagen197
■HCI
El compuesto anterior se preparó de la misma manera que en el Ejemplo 437.
RMN 1H (300 MHz, CDCI3) 5: 1,39 (2H, m), 1,62 (2H, m), 1,67 (2H, m), 1,83 (2H, m), 2,02 (2H, m), 2,62 (3H, t, J =
5,0 Hz), 3,12 (3H, s), 4,01 (2H, m), 4,09 (2H, s), 5,13 (2H, s), 6,15 (1H, s), 7,00-7,11 (2H, dd, m), 7,18 (1H, m), 9,82 (2H, s a).
5
10
15
20
25
30
35
Los compuestos de los Ejemplos 439 a 449 como se muestran en la Tabla 21 se prepararon de la misma manera que en los Ejemplos 20 a 40 excepto que se usaron el compuesto of Ejemplos de referencia 80 a 82 y un cloruro de bencilo o bromuro de bencilo correspondiente.
Habla 21j
. X v 4 I 3 Y^Í=K z5a!>2 ® '—o >=V N )n "Me ‘HCI
E¡.
n X Y Z Sal EM obs ÍM+11
439
1 H H H Sal TFA 339,9
440
1 4-F H H Sal TFA 358,0
441
i 2-F 5-F H Sal TFA 392,0
442
1 2-F 5-CI H Sal TFA 376,0
443
1 2-F 4-F 5-F Clorhidrato 394,0
444
2 2-F 5-CI H Clorhidrato 406,0
445
3 H H H Clorhidrato 368,2
446
3 4-F H H Clorhidrato 386,4
447
3 2-F 5-F H Clorhidrato 404,6
448
3 2-F 5-CI H Clorhidrato 420,2
449
3 2-F 4-F 5-F Clorhidrato 422,3
Ejemplo 439
Trifluoroacetato de 1-[5-(benc¡lox¡)-1-{[1-(tr¡fluorometil)ciclopropil]-metil}-1H-pirazol-3-¡l]-N-metilmetanam¡na
RMN 1H (300 MHz, CDCI3) 5: 0,82-0,91 (m, 2H), 0,97-1,10 (m, 2H), 2,61 (s, 3H), 4,02 (s, 2H), 4,16 (s, 2H), 5,06 (s, 2H),
5.77 (s, 1H), 7,32-7,48 (m, 5H), 9,56 (s a, 2H).
Ejemplo 440
Trifluoroacetato de 1-(5-[(4-fluorobenc¡l)ox¡]-1-{[1-(trifluorometil)cicloprop¡l]met¡l}-1H-p¡razol-3-¡l)-N-metilmetanam¡na
RMN 1H (300 MHz, CDCI3) 5: 0,82-0,92 (m, 2H), 0,97-1,08 (m, 2H), 2,62 (s, 3H), 4,03 (s, 2H), 4,15 (s, 2H), 5,02 (s, 2H),
5.77 (s, 1H), 7,08 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 7,37 (dd, J = 8,6, 5,3 Hz, 2H), 9,51 (s a, 2H).
Ejemplo 441
Trifluoroacetato de
1-(5-[(2,5-tifluorobencil)ox¡]-H[1-(trifluoromet¡l)-c¡clopropil]metil}-1H-pirazol-3-¡l)-N-met¡lmetanamina
RMN 1H (300 MHz, CDCI3) 6: 0,83-0,93 (m, 2H), 0,97-1,06 (m, 2H), 2,63 (s, 3H), 4,04 (s, 2H), 4,17 (s, 2H), 5,10 (s, 2H),
5.81 (s, 1H), 6,99-7,19 (m, 3H), 9,51 (s a, 2H).
Ejemplo 442
Trifluoroacetato de 1-(5-[(5-cloro-2-fluorobencil)oxi]-1-{[1-(trifluorometil)ciclopropil]-met¡l}-1H-plrazol-3-¡l)-N-metilme- tanamina
RMN 1H (300 MHz, CDCI3) 6: 0,84-0,94 (m, 2H), 0,99-1,08 (m, 2H), 2,63 (s, 3H), 4,04 (s, 2H), 4,17 (s, 2H), 5,09 (s, 2H),
5.82 (s, 1H), 7,06 (t, J = 9,1 Hz, 1H), 7,29-7,37 (m, 1H), 7,39-7,46 (m, 1H), 9,56 (s a, 2H).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
RMN 1H (300 MHz, CDCI3) 6: 0,85-0,95 (m, 2H), 0,98-1,07 (m, 2H), 2,60 (t, J = 5,4 Hz, 3H), 4,09 (s a, 2H), 4,16 (s, 2H), 5,09 (s, 2H), 6,14 (s, 1H), 7,00 (dt, J = 9,5, 6,5 Hz, 1H), 7,28-7,37 (m, 1H), 9,84 (s a, 2H).
Ejemplo 444
Clorhidrato de N-met¡l-1-(5-[(5-cloro-2-fluorobenc¡l)oxi]-1-{[1-(tr¡fluorometil)ciclobut¡l]metil}-1H-p¡razol-3-il)metanamina
RMN 1H (300 MHz,CDCI3) 5: 1,53-2,01 (m, 2H), 2,19-2,37 (m, 4H), 2,62 (s, 3H), 4,12 (s, 2H), 4,19 (s, 2H), 5,12 (s, 2H), 6,18 (s, 1H), 7,06 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 7,32-7,41 (m, 2H), 9,83 (s a, 2H).
Ejemplo 445
Clorhidrato de 1-[5-(benciloxi)-1-([1-(trifluorometil)ciclopentil]-metil}-1H-pirazol-3-il]-N-metilmetanamina
RMN 1H (300 MHz, CDCI3)5: 1,36-1,77 (m, 4H), 1,80-2,08 (m, 4H), 2,61 (s, 3H), 4,09 (s, 4H), 5,09 (s, 2H), 6,09 (s, 1H), 7,35-7,46 (m, 5H), 9,56 (s a, 2H).
Ejemplo 446
Clorhidrato de 1-(5-[(4-fluorobencil)oxi]-1-{[1-(trifluorometil)c¡clopentil]metil}-1H-pirazol-3-il)-N-metilmetanamina
RMN 1H (300 MHz, CDCI3) 5: 1,36-1,77 (m, 4H), 1,79-2,05 (m, 4H), 2,61 (s, 3H), 3,96^,19 (m, 4H), 5,06 (s, 2H), 6,13 (s, 1H), 7,09 (t, J = 8,3 Hz, 2H), 7,32-7,44 (m, 2H), 9,73 (s a, 2H).
Ejemplo 447
Clorhidrato de 1-(5-[(2,5-d¡fluorobenc¡l)ox¡]-1-{[1-(trifluorometil)-ciclopentil]metil}-1H-pirazol-3-il)-N-metilmetanamina
RMN 1H (300 MHz, CDCI3) 5: 1,39-1,73 (m, 4H), 1,80-2,07 (m, 4H), 2,62 (s, 3H), 4,09 (s, 4H), 5,13 (s,2H), 6,15 (s, 1H), 7,01-7,22 (m, 3H), 9,82 (s a, 2H).
Ejemplo 448
Clorhidrato de 1 -(5-[(5-cloro-2-fluorobencil)ox¡]-1 -{[1 -(tr¡fluorometil)ciclopentil]-metil}-1 H-pirazol-3-il)-N-metilme-
tanamina
RMN 1H (300 MHz, CDCI3) 5: 1,38-1,71 (m, 4H), 1,78-2,03 (m, 4H), 2,61 (s, 3H), 4,09 (s, 4H), 5,12 (s,2H), 6,15 (s, 1H),
7,06 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 7,29-7,37 (m, 1H), 7,39-7,47 (m, 1H), 9,73 (s a, 2H).
Ejemplo 449
Clorhidrato de N-metil-1-(5-[(2,4,5-trifluorobencil)oxi]-1-{[1-(trifluorometil)ciclopentil]metil}-1H-pirazol-3-il)metanamina
RMN 1H (300 MHz, CDCI3)6: 1,40-1,73 (m, 4H), 1,81-2,01 (m, 4H), 2,61 (s, 3H), 4,07 (s,2H), 4,10 (s, 2H), 5,08 (s, 2H), 6,15 (s, 1H), 6,88-7,08 (m, 2H), 9,78 (s a, 2H).
Ejemplos 450 a 453:
Los compuestos de los Ejemplos 450 a 453 como se muestran en la Tabla 22 se prepararon de la misma manera que en los Ejemplos 20 a 40 excepto que se usaron el compuesto del Ejemplo de referencia 11 y un cloruro de bencilo o bromuro de bencilo correspondiente.
5
10
15
20
25
30
35
imagen198
Ej.
X Y Z EM obs ÍM+11
450
2-F 4-F H 378,6
451
2-F 5-F H 378,7
452
2-F 5-CI H 394,2
453
2-F 4-F 5-F 396,3
Ejemplo 450
1-{5-[(2,4-D¡fluorobenc¡l)oxi]-1-(2-oxab¡c¡clo[2,2,2]oct-3-¡lmetil)-1H-p¡razol-3-¡l}-N-met¡lmetanam¡na
RMN 1H (300 MHz, CDCI3) 6: 1,43-1,68 (6H, m), 1,87-2,05 (3H, m), 2,46 (3H, s a), 3,65 (2H, s a), 3,76 (1H, s a), 3,94 (1H, dd, J = 13,4, 7,0 Hz), 4,06-4,21 (2H, m), 5,08 (2H, s), 5,57 (1H, s), 6,81-6,95 (2H, m), 7,37-7,47 (1H, m).
Ejemplo 451
Clorhidrato de 1-{5-[(2,5-dlfluorobenc¡l)oxi]-1-(2-oxab¡c¡clo[2,2,2]oct-3-¡lmetil)-1H-p¡razol-3-il}-N-met¡lmetanamina
RMN 1H (300 MHz, CD3OD) 6: 1,48-1,81 (6H, m), 1,86-2,01 (3H, m), 2,70 (3H, s a), 3,71 (1H, s a), 4,00 (1H, dd, J =
17.3, 9,8 Hz), 4,07 (2H, s a), 4,12-4,22 (2H, m), 5,24 (2H, s), 5,90 (1H, s), 7,10-7,24 (2H, m), 7,28-7,35 (1H, m).
Ejemplo 452
1-{5-[(5-Cloro-2-fluorobencll)oxi]-1-(2-oxab¡ciclo[2,2,2]-oct-3-¡lmetll)-1H-p¡razol-3-il}-N-met¡lmetanamina
RMN 1H (300 MHz, CD3OD) 5: 1,49-1,78 (6H, m), 1,87-2,03 (3H, m), 2,71 (3H, s a), 3,72 (1H, s a), 4,00 (1H, dd, J = 17,6, 9,9 Hz), 4,06 (2H, s a), 4,11-4,22 (2H, m), 5,24 (2H, s), 5,89 (1H, s), 7,19 (1H, dd, J = 9,2, 9,2 Hz), 7,38-7,45 (1H, m), 7,56 (1H, dd, J = 6,2, 2,6 Hz).
Ejemplo 453
Clorhidrato de N-metil-1 -{1 -(2-oxabic¡clo[2,2,2]oct-3-ilmetil)-5-[(2,4,5-trifluorobencil)oxi]-1 H-pirazol-3-il}metanamina
RMN 1H (300 MHz, CD3OD) 5: 1,47-1,80 (6H, m), 1,85-2,02 (3H, m), 2,71 (3H, s a), 3,70 (1H, s a), 3,98 (1H, dd, J =
17.3, 9,6 Hz), 4,06 (2H, s a), 4,10-4,21 (2H, m), 5,21 (2H, s), 5,90 (1H, s), 7,21-7,33 (1H, m), 7,48-7,58 (1H, m).
Ejemplos 454 a 469:
Los compuestos de los Ejemplos 454 a 469 como se muestran en la Tabla 23 se prepararon de la misma manera que en los Ejemplos 20 a 40 excepto que se usaron los compuestos de los Ejemplos de referencia 33, 83 y 84, y un cloruro de bencllo o bromuro de bencilo correspondiente.
imagen199
Me
Ej.
R X Y Z Sal EM obs [M+1]
454
C 2-Cl H H Clorhidrato 336,7
455
C 2-Me H H Clorhidrato 316,5
456
C 3-F H H Clorhidrato 320,5
457
C 2-F 5-F H Clorhidrato 338,4
458
C 2-Me 5-F H Base libre 334,6
459
C 2-F 5-MeO H Clorhidrato 350,8
460
C 2-F 4-F 5-F Clorhidrato 356,3
461
J 2-F 5-F H Clorhidrato 352,7
462
J 2-F 5-Cl H Clorhidrato 368,1
463
J 2-F 5-MeO H Clorhidrato 364,6
464
J 2-F 4-F 5-F Clorhidrato 370,4
465
k 2-F 4-F H Clorhidrato 364,5
466
k 2-F 5-Cl H Clorhidrato 380,4
467
k 2-Me 5-F H Clorhidrato 360,5
468
k 2-MeO 5-F H Base libre 376,6
469
k 2-F 4-F 5-F Clorhidrato 382,4
La variable "c" en la Tabla 23 es la misma que como se define en la Tabla 17, y las variables "j" y "k" en la Tabla 23 representan los siguientes grupos:
5
imagen200
10
15
Ejemplo 470
(-)-1-{1-(1-Ciclohexiletil)-5-[(2,5-difluorobencil)oxi]-1H-pirazol-3-il}-N-metilmetanamina Ejemplo 471
(+)-1-{1-(1-Ciclohexiletil)-5-[(2,5-difluorobencil)oxi]-1H-pirazol-3-il}-N-metilmetanamina
imagen201
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
donde ** es un carbono asimétrico, y el compuesto que contiene significa una sustancia ópticamente activa.
El Compuesto (Itt) en el Ejemplo 303 se purificó por cromatografía líquida en columna en las siguientes condiciones. El Compuesto (IItt) eluyó en un tiempo de retención más corto y después el Compuesto (IIItt) eluyó más tarde, que se dan ambos en forma de un aceite de color pardo claro. Las condiciones de la cromatografía líquida en columna son las siguientes:
Columna; CHIRALCEL (marca comercial) OZ-H 5 cm I.D. x 25 cm Fase móvil; acetonltrllo : dllsopropilamina = 100:0,1 (v/v)
Caudal; 47 ml/min Temperatura; 30 °C
Longitud de onda UV detectada; 268 nm Compuesto (IItt):
RMN 1H (300 MHz, CDCI3) ó: 0,83 (1H, m), 0,96 (1H, m), 1,06-1,33 (4H, m), 1,41 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,57-1,90 (6H, m), 2,46 (3H, s), 3,66 (2H s), 3,92-4,02 (1H, m), 5,09 (2H, s), 5,55 (1H, s), 6,98-7,17 (3H, m).
Rotación específica; [a]D26'17,3 (c. 1,47, CHCI3)
Compuesto (llltt):
Rotación específica; [ajD^+IO^ (c. 1,03, CHCI3)
Ejemplo 472
(-)-1-{5-[(5-Cloro-2-fluorobencil)oxi]-1-(1-ciclohexiletil)-1H-pirazol-3-il}-N-metilmetanamina Ejemplo 473
(+)-1-{5-[(5-Cloro-2-fluorobencil)oxi]-1-(1-ciclohexiletil)-1H-pirazol-3-il}-N-metilmetanamina
donde ** es como se ha definido anteriormente.
El Compuesto (luu) en el Ejemplo 304 se purificó por cromatografía líquida en columna en las siguientes condiciones. El Compuesto (Iluu) eluyó en un tiempo de retención más corto y después el Compuesto (llluu) eluyó más tarde, que se dan ambos en forma de un aceite de color pardo claro. Las condiciones de la cromatografía líquida en columna son las siguientes:
Columna; CHIRALCEL (marca comercial) OZ-H, 5 cm I.D. x 25 cm Fase móvil; acetonitrilo : diisopropilamina = 100:0,1 (v/v)
Caudal; 47 ml/min Temperatura; 25 °C
Longitud de onda UV detectada; 272 nm Compuesto (Iluu):
RMN 1H (300 MHz, CDCI3) ó: 0,81 (1H, m), 0,96 (1H, m), 1,06-1,28 (4H, m), 1,41 (3H, d, J =6,8 Hz), 1,48-1,90 (6H, m), 2,46 (3H, s), 3,65 (2H, s), 3,96 (1H, m), 5,08 (2H, s), 5,54 (1H, s), 7,05 (1H, t, J = 9,0 Hz), 7,29 (1H, m), 7,41 (1H, dd, J = 6,2, 2,8 Hz).
Rotación específica; [a]D26'13,1 (c. 1,13, CHCI3)
Compuesto (llluu):
Rotación específica; [cc]D26+11,6 (c. 2,04, CHCI3)
imagen202
5
10
15
20
25
30
35
imagen203
imagen204
(IEww): ( + ) — (! ww)
(n ww)
imagen205
donde ** es como se ha definido anteriormente.
Etapa 01
El Compuesto (Iww) preparado de la misma manera que en los Ejemplos 92 a 114 se purificó por cromatografía líquida en columna. El Compuesto (llww) eluyó en un tiempo de retención más corto y después el Compuesto (lllww) eluyó más tarde, que se dan ambos en forma de un aceite de color pardo claro. Las condiciones de la cromatografía líquida en columna son las siguientes:
Columna; CHIRALCEL (marca comercial) OZ-H, 5 cm I.D. x 25 cm Fase móvil; acetonitrilo Caudal; 47 ml/min Temperatura; 40 °C
Longitud de onda UV detectada; 271 nm Compuesto (llww):
Rotación específica; [ajD^Tj.O (c. 1,04, CHCI3)
Compuesto (lllww):
Rotación específica; [ajD^+SJ (c. 1,07, CHCI3)
Etapa íiií
EL Compuesto (IVww) se preparó de la misma manera que en la Etapa (V) del Ejemplo 1 excepto que se usó el Compuesto (llww).
RMN 1H (300 MHz, CDCI3) 6: 1,29 (1H, m), 1,43-1,67 (4H, m), 1,84 (1H, m), 2,62 (3H, s), 3,36 (1H, t, J = 10,8 Hz), 3,67 (1H, m), 3,88 (1H, dd, J = 14,1,4,4 Hz), 3,97 (1H, m), 4,05 (1H, m), 4,09 (2H, s), 5,13 (2H, s), 6,11 (1H, s), 7,04 (1H, t, J = 9,0 Hz), 7,30 (1H, m), 7,47 (1H, dd, J = 6,0, 2,5 Hz), 9,78 (2H, s a).
Rotación específica; [ajÓ26^^ (c. 1,21, CHCI3)
5
10
15
20
25
30
35
40
Clorhidrato de (+)-1-{5-[(5-cloro-2-fluorobencil)ox¡]-1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡lmet¡l)-1H-p¡razol-3-¡l}-N-met¡lme- tanamina
(Iww)
imagen206
donde ** es como se ha definido anteriormente.
El Compuesto (Vww) se preparó de la misma manera que en la Etapa (V) del Ejemplo 1 excepto que el Compuesto
(lllww).
RMN (300 MHz, CDCI3) ó: 1,28 (1H, m), 1,41-1,65 (4H, m), 1,84 (1H, m), 2,61 (3H, s), 3,36 (1H,t, J = 11,1 Hz), 3,66 (1H, m), 3,88 (1H, dd, J = 13,9, 4,8 Hz), 3,97 (1H, m), 4,05 (1H, m), 4,09 (2H, s), 5,13 (2H, s), 6,11 (1H, s), 7,04 (1H, t, J = 9,0 Hz), 7,29 (1H, m), 7,47 (1H, dd, J = 6,1,2,6 Hz), 9,79 (2H, s a).
Rotación específica; [a]D26+6,0 (c. 1,14, CHCI3)
Ejemplo 476
(-)-1-{1-(2-Ciclopentiletil)-5-[(2,5-difluorobencil)oxi]-1 H-pirazol-3-il}-N-met¡letanam¡na Ejemplo 477
(+)-1-{1-(2-C¡clopent¡let¡l)-5-[(2,5-d¡fluorobenc¡l)ox¡]-1H-pirazol-3-il}-N-met¡letanamina
imagen207
imagen208
donde ** es como se ha definido anteriormente.
Una forma libre del Compuesto (Ixx) en el Ejemplo 315 se purificó por cromatografía líquida en columna en las siguientes condiciones. El Compuesto (llxx) eluyó en un tiempo de retención más corto y después el Compuesto (II Ixx) eluyó más tarde, que se dan ambos en forma de un aceite de color pardo claro. Las condiciones de la cromatografía líquida en columna son las siguientes:
Columna; CHIRALPAK (marca comercial) AY-H, 5 cm I.D. x 25 cm Fase móvil; n-hexano : etanol: dietilamina = 95:5:0,1 (v/v)
Caudal; 47 ml/min Temperatura; 40 °C
Longitud de onda UV detectada; 268 nm
Compuesto (llxx):
RMN 1H (300 MHz, CDCIs) 6 : 1,09 (2H, m), 1,35 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,44-1,63 (5H, m), 1,69-1,83 (5H, m), 2,37 (3H, s), 3,64 (1H, c, J = 6,7 Hz), 3,94 (2H, t, J = 7,2 Hz), 5,10 (2H, s), 5,52 (1H, s), 6,98-7,11 (2H, m), 7,15 (1H, m).
5
10
15
20
25
30
35
40
Rotación específica; [ajD26^^ (c. 1,42, CHCI3)
Compuesto (lllxx):
Rotación específica; [a]D26+25,0 (c. 1,60, CHCI3)
Ejemplo 478
Clorhidrato de 1-{1-(3-metilbutil)-5-[(2,4,5-trifluorobencil)oxi]-1H-pirazol-3-il}metanamina
imagen209
nh2 -hci
El compuesto del título se preparó de la misma manera que en el Ejemplo 347.
RMN 1H (400 MHz, CDCIs) ó: 0,85 (6H, t, J = 6,4 Hz), 1,42-1,52 (1H, m), 1,64-1,74 (2H, m), 4,15 (2H, s a), 4,60 (2H, s a), 5,37 (2H, s a), 6,90-7,00 (2H, m), 7,48-7,52 (1H, m), 9,06 (3H, s a).
Ejemplo 479
1-{1-(C¡clopentllmet¡l)-5-[(4-fluorobencil)oxi]-1H-pirazol-3-¡l}metanamina
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Etapa (h
A una solución del Compuesto (lyy) preparada de la misma manera que en las Etapas (i) a (iii) del Ejemplo 1 (300 mg, 0,99 mmol), trifenilfosfina (310 mg, 1,2 mmol) y ftalimida (160 mg, 1,1 mmol) en tetrahidrofurano (5 mi) se le añadió diisopropilazodicarboxilato (248 pl, 1,2 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se evaporó a presión reducida, el residuo concentrado se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (n-hexano : acetato de etilo = 3:1) para dar el Compuesto (Ilyy) (550 mg).
Etapa fin
Al Compuesto (Ilyy) (550 mg, equivalente a 0,99 mmol) se le añadió metilamina (en metanol al 40 %, 5 mi), y la mezcla de reacción se agitó a 40 °C durante 30 minutos. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo concentrado se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (cloroformo : metanol = 10:1) para dar el Compuesto (11lyy) (156 mg, 52 % en 2 etapas) en forma de un aceite de color pardo claro.
RMN 1H (300 MHz, CDCI3) ó: 1,16-1,34 (m, 2H), 1,43-1,75 (m, 6H), 2,30-2,48 (m, 1H), 3,76 (s, 2H), 3,83 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 5,02 (s, 2H), 5,49 (s, 1H), 7,09 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 7,37 (dd, J = 8,6, 5,5 Hz, 2H).
Ejemplo 480
Clorhidrato de 1-{5-[(4-fluorobencil)oxi]-1-(3-fluoro-3-metilbutil)-1H-pirazol-3-il}-N-metilmetanamina
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Boc
I
(n ddd)
(¡ü)
HO^*^
'NH2
2HCI
(DI ddd)
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Etapas 01 a Oh
A una solución de 3-metil-1,3-butanodiol (2,5 g, 24 mmol) y 4-N,N-dimetilaminopiridina (3,08 g, 25 mmol) en diclorometano (96 mi) se le añadió gota a gota una solución de cloruro de p-toluensulfonilo (4,80 g, 25 mmol) en dlclorometano (32 mi) con refrigeración en un baño de agua y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 22 horas. A la mezcla se le añadió adlclonalmente trletllamina (3,3 mi, 24 mmol), y la mezcla de reacción se agitó durante 100 minutos. La mezcla se repartió entre agua (50 mi) y cloroformo (30 mi). La fase orgánica se lavó con agua (50 mi x2) y salmuera (50 mi), y se secó sobre Na2SÓ4 anhidro. El disolvente orgánico se evaporó a presión reducida para dar un producto en bruto del Compuesto (Iddd) (6,43 g), que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
El Compuesto resultante (Iddd), hidrazlnadicarboxilato de di-ferc-butilo (5,57 g, 24 mmol) y carbonato de cesio (9,38 g, 29 mmol) se disolvieron en dimetilformamida (24 mi), y la mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 3 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo (100 mi), la sal se retiró por filtración, al filtrado se le añadió acetato de etilo (100 mi), y el resultante se lavó con agua (40 mi). El disolvente se evaporó a presión reducida, el residuo concentrado se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (n- hexano : acetato de etilo = 1:1) para dar el Compuesto (llddd) (3,40 g, 44 %) en forma de un aceite incoloro.
Etapas íiiií a (ivi
A una solución del Compuesto (llddd) (3,40 g, 10,7 mmol) en metanol (11 mi) se le añadió HCI conc. (5,3 mi) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El metanol se evaporó a presión reducida, se añadió tolueno al residuo concentrado, y el disolvente se evaporó a presión reducida (x 3) para dar un producto en bruto del Compuesto (IIIddd) (700 mg), que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Se disolvieron el Compuesto resultante (IIIddd) y trietilamina (1,2 mi, 8,7 mmol) en etanol (7,3 mi), y la mezcla se agitó a 45 °C. A la mezcla se le añadió adicionalmente una solución del Compuesto (lia) del Ejemplo de referencia 1 (863 mg, 3,3 mmol) en etanol (2 mi), y la mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 2 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se añadió KHS04 ac. al 5 % se añadió a la misma, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre MgS04 anhidro, el disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo concentrado se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (n-hexano : acetato de etilo = 1:2 —► acetato de etilo —> cloroformo : metanol = 10:1) para dar el Compuesto (IVddd) (474 mg, 45 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido.
Etapa IV)
El Compuesto (Vddd) en forma de un aceite de color amarillo pálido preparó de la misma manera que en los Ejemplos 20 a 40 excepto que se usaron el Compuesto (IVddd) y 4-fluorocloruro de bencllo.
Etapa fvi)
A una solución del Compuesto (Vddd) (58 mg, 0,14 mmol) y DBU (62 pl, 0,41 mmol) en diclorometano (0,7 mi) se le añadió XtaIFluor-E (marca comercial) (79 mg, 0,35 mmol) a la temperatura del hielo, y la mezcla de reacción se agitó a la temperatura del hielo durante 20 minutos y después a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la mezcla se le añadió NaHC03 ac. sat., la mezcla se extrajo con cloroformo, la fase orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro, y el
disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo concentrado se purificó por PTLC (n-hexano : acetato de etilo = 1:1) para dar el Compuesto (Vlddd) (17 mg, 29 %) en forma de un aceite incoloro.
Etapa ívii)
5
Compuesto (Vllddd) se preparó de la misma manera que en la Etapa (V) del Ejemplo 1 excepto que se usó el Compuesto (Vlddd).
RMN 1H (300 MHz, CDCI3) ó: 1,35 (6H, d, J = 21,3 Hz), 2,06 (2H, dt, J = 19,5, 7,5 Hz), 2,61 (3H, s), 4,07 (4H, m), 5,06 (2H, s), 6,13 (1H, s), 7,08 (2H, t, J = 8,4 Hz), 7,38 (2H, m), 9,77 (2H, s a).
10 EM obs [M+1]: 324,6
Ejemplos 481 a 483:
Los compuestos de los Ejemplos 481 a 483 se prepararon de la misma manera que en el Ejemplo 480.
15
Ejemplo 481
Clorhidrato de 1-{5-[(2,5-difluorobencil)oxi]-1-(3-fluoro-3-metilbutil)-1H-pirazol-3-il}-N-metilmetanamina
20
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RMN 1H (300 MHz, CDCI3) ó: 1,36 (6H, d, J = 21,3 Hz), 2,08 (2H, dt, J = 19,5, 7,5 Hz), 2,62 (3H, s), 4,09 (4H, m), 5,13 (2H, s), 6,15 (1H, s), 7,06 (2H, m), 7,16 (1H, m), 9,80 (2H, s a).
EM obs [M+1]: 342,3 25
Ejemplo 482
Clorhidrato de 1-{5-[(5-cloro-2-fluorobencil)oxi]-1-(3-fluoro-3-metil-butil)-1H-pirazol-3-il}-N-metilmetanamina
30
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RMN 1H (300 MHz, CDCI3) 6: 1,36 (6H, d, J = 21,5 Hz), 2,09 (2H, dt, J = 19,5, 7,7 Hz), 2,62 (3H, s), 4,09 (4H, m), 5,12 (2H, s), 6,15 (1H, s), 7,06 (1H, t, J = 9,0 Hz), 7,32 (1H, m), 7,44 (1H, m), 9,80 (2H, s a).
EM obs [M+1]: 358,2
35 Ejemplo 483
Clorhidrato de 1-{1-(3-fluoro-3-metilbutil)-5-[(2,4,5-trifluorobencil)-oxi]-1H-pirazol-3-il}-N-metilmetanamina
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RMN 1H (300 MHz, CDCI3) 8: 1,36 (6H, d, J = 21,5 Hz), 2,08 (2H, dt, J = 19,8, 7,7 Hz), 2,63 (3H, s), 4,08 (4H, m), 5,10 (2H, s), 6,15 (1H, s), 6,98 (1H, m), 7,31 (1H, m), 9,69 (2H, s a).
EM obs [M+1]: 360,3
Ejemplo 484
Monofosfato de 1-{1-(c¡clopentilmet¡l)-5-[(2,5-difluorobenc¡l)ox¡]-1H-p¡razol-3-¡l}-N-met¡lmetanam¡na
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Etapa
A una solución del Compuesto (Izz) del Ejemplo de referencia 85 (48,0 g, 200 mmol) y K2CO3 (41,8 g, 300 mmol) en dimetilformamida (192 g) se le añadió gota a gota 2,5-difluorocloruro de bencilo (36,0 g, 220 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5,5 horas. La sal resultante se retiró por filtración y se lavó con dimetilformamida (48 g). A 73,3 g (es decir, un cuarto) del filtrado resultante (293 g en total) se le añadió gota a gota agua (180 g) a 35 °C durante 1 hora, y la mezcla se agitó durante 1 hora en las mismas condiciones y después se agitó durante 1 hora con refrigeración a 15 °C. El precipitado se recogió por filtración, se lavó con un disolvente mezcla de dimetilformamida (8,4 g) y agua (25 g), se lavó adicionalmente con 2-propanol (15,6 g x2), y se secó a presión reducida para dar el Compuesto (I Izz) (16,6 g, 90 %).
Etapa (¡h
A una suspensión del Compuesto (IIzz) (35,0 g, 100 mmol) y borohidruro sódico (7,99 g, 210 mmol) en tetrahidrofurano (175 g) se le añadió gota a gota metanol (30,8 g) de 35 °C a 45 °C durante 15 minutos, y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, y se añadió tolueno (262,5 g) a la misma. A la mezcla se le añadió gota a gota HCI al 3,6 % (262,5 g) durante 15 minutos con el mantenimiento de la temperatura por debajo de 40 °C. La fase orgánica se lavó con agua (262,5 g x2) y se concentró a presión reducida para dar un producto en bruto del Compuesto (Iw) (32,1 g).
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Etapas finí a íiví
A una solución del Compuesto (Iw) (5,00 g, 15,5 mmol) y trietilamina (2,35 g, 23 mmol) en tetrahidrofurano (45,5 g) se le añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (2,13 g, 18,6 mmol) con el mantenimiento de la temperatura por debajo de 10 °C, y la mezcla de reacción se agitó a aproximadamente 5 °C durante 1 hora y después se calentó lentamente a temperatura ambiente. El precipitado se retiró por filtración para dar una solución del Compuesto (lllzz), que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
A una solución al 40 % de metanol de metilamina (36 g) se le añadió gota a gota la solución del Compuesto (lllzz) a la temperatura del hielo durante 30 minutos, y la mezcla de reacción se agitó en las mismas condiciones durante 1 hora. A la mezcla se le añadieron tolueno (50 g) y agua (40 g), la mezcla se calentó lentamente a temperatura ambiente, y la fase orgánica se concentró a presión reducida. Al residuo concentrado (5,09 g) se le añadieron 2-propanol (39 g) y ácido fosfórico (75 %, 2,10 g), la mezcla se calentó a 80 °C, el sólido se disolvió, y la solución se agitó de 60 °C a 65 °C. Después de que un sólido precipitará, el resultante se agitó de 60 °C a 65 °C durante 1 hora. La solución se enfrió a 3 °C durante 6 horas y se agitó a 3 °C durante 7 horas. El precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con
2-propanol frío (5 g), y se secó a presión reducida para dar el Compuesto del título (IVzz) (4,81 g, 72 %) en forma de un sólido cristalino de color blanco.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-de) ó: 1,07-1,30 (m, 2H), 1,35-1,64 (m, 6H), 2,15-2,32 (m ,1H), 2,37 (s, 3H), 3,72 (s, 2H), 3,75 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 5,91 (s, 1H), 6,96 (s a, 4H), 7,22-7,51 (m, 3H).
Ejemplo 485
Monofosfato de 1-{1-(c¡clopent¡lmet¡l)-5-[(2,5-d¡fluorobenc¡l)ox¡]-1H-pirazol-3-¡l}-N-met¡lmetanam¡na
A una solución del Compuesto (Iw) en el Ejemplo 480 (7,00 g, 21,7 mmol) y trietilamina (2,64 g, 36,0 mmol) en tetrahidrofurano (28 g) se le añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (2,99 g, 26,1 mmol) con enfriamiento con hielo. La mezcla de reacción se agitó a aproximadamente 5 °C durante 1 hora, se diluyó con tetrahidrofurano (8,4 g), y se calentó lentamente a temperatura ambiente. El precipitado se retiró por filtración, y el filtrado se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. Aúna suspensión det-butóxido potásico (4,39 g, 39,1 mmol) en tetrahidrofurano (28 g) se le añadió gota a gota N-Boc-metilamina (5,70 g, 43,5 mmol) a temperatura ambiente durante 15 minutos. A la solución se le añadió gota a gota el filtrado anteriormente obtenido con el mantenimiento de la temperatura interna por debajo de 15 °C durante 40 minutos, y la mezcla de reacción se agitó por debajo de 15 °C durante 1 hora. La mezcla se calentó lentamente a temperatura ambiente, a la mezcla se le añadió gota a gota conc. HCI (36 %, 21 g) a temperatura ambiente durante 5 minutos, y la solución mezcla se agitó a 40 °C durante 4 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, y se repartió entre NaOH ac. al 27 % (11,9 g) y tolueno (17,5 g). La fase orgánica se lavó con agua (31,5 g), y el disolvente se evaporó a presión reducida. Al residuo concentrado (7,86 g) se le añadió tolueno para ajustar el peso total a 32,5 g. A la mezcla se le añadió adicionalmente 2-propanol (63 g). La solución mezcla se calentó a 50 °C, y a la solución se le añadió gota a gota una solución de ácido fosfórico (85 %, 2,58 g) en 2-propanol (9,10 g) a 50 °C durante 3 minutos (1,17 g del total). A la mezcla se le añadieron cristales de siembra del compuesto del título (40 mg) a 50 °C, y los 10,52 g restantes de la solución anteriormente mencionada se añadieron gota a gota a la misma durante 1 hora. La mezcla se agitó a 50 °C durante 30 minutos, se enfrió en una tasa de 20 °C/hora, y se agitó a 5 °C durante 1 hora. El precipitado se recogió por filtración, se lavó dos veces con una solución mezcla de tolueno frío (4 g) y 2-propanol (12 g), y se secó a presión reducida para dar el Compuesto del título (IVzz) (7,76 g, 83 %) en forma de un polvo de color blanco.
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Clorhidrato de 1-{1-(ciclopent¡lmetil)-5-[(2,5-d¡fluorobenc¡l)ox¡]-1H-p¡razol-3-il}-N-metilmetanamina
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A una solución de una mezcla del Compuesto (Illa) en Ejemplo de referencia 1 (108 g, 349 mmol) y carbonato de cesio (171 g, 524 mmol) en dimetilformamida (1081 mi) se le añadió gota a gota una solución de 2,5-difluorocloruro de bencllo (68,1 g, 419 mmol) en dimetilformamida (81 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas, se añadió agua (1729 mi) a la misma con enfriamiento con hielo, y a la mezcla se le añadió adicionalmente tolueno (2579 mi). La fase orgánica se lavó con agua (562 mi) y el tolueno se evaporó a presión reducida para dar un residuo concentrado (146 g), que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. El residuo (146 g) se disolvió en metanol (394 mi), se añadió HCI conc. (36 %, 120 g) a la solución, a 50 °C, y la mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 1,5 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, el disolvente se evaporó a presión reducida, se añadió 2-propanol (394 mi) al residuo concentrado, y el disolvente se evaporó a presión reducida (x 3) para dar un residuo concentrado (182 g) en forma de un sólido de color pardo claro. Al residuo se le añadió 2-propanol (591 mi). Después de disolverse el sólido, se añadió gota a gota n-hexano (1183 mi) a la solución a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche y después con enfriamiento con hielo durante 3 horas. El precipitado se recogió por filtración, se lavó con una solución mezcla de 2-propanol frío (31 mi) y n-hexano frío (92 mi), y se secó a presión reducida para dar el Compuesto del título (IVzz’) (68,7 g, 53 %) en forma de un sólido cristalino de color blanco.
Ejemplo 487
Monocitrato de 1 -{1 -(ciclopentilmetil)-5-[(2,5-difluorobencil)oxi]-1 H-pirazol-3-il}-N-metilmetanamina
A una solución de una mezcla del Compuesto (Illa) en el Ejemplo de referencia 1 (10 g, 32 mmol) y carbonato de cesio (15,8 g, 48,5 mmol) en dimetilformamida (27 mi) se le añadió gota a gota una solución de 2,5-difluorocloruro de bencilo (6,31 g, 38,8 mmol) en dimetilformamida (5 mi) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas, y a la mezcla se le añadieron agua (64 mi) y más tolueno (96 mi). La fase orgánica se lavó con agua (32 mi), el tolueno se evaporó a presión reducida, se añadió metanol (20 mi) a la misma, y el disolvente se evaporó a presión reducida (x 3) para dar un producto en bruto del Compuesto (laaa) (14,8 g) en forma de un aceite de color pardo, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
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El Compuesto resultante (laaa) se disolvió en metanol (32 mi), se añadió HCI cono. (36 %, 9,8 g) a la solución, a 50 °C, y la mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 1,5 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, el disolvente se evaporó a presión reducida, y la mezcla se repartió entre bicarbonato potásico ac. al 20 % (25 mi) y tolueno (80 mi). La fase orgánica se lavó con agua (20 mi), el disolvente se evaporó a presión reducida, se añadió 2-propanol (20 mi) a la misma, y el disolvente se evaporó a presión reducida (x 2) para dar una base libre del compuesto (14,5 g). Una cantidad media del compuesto (equivalente a 16,2 mmol) y ácido cítrico anhidro (3,10 g, 16,2 mmol) se añadieron a 2-propanol (83 mi), y la mezcla se calentó a aproximadamente 80 °C. Después de disolverse el sólido, la solución se enfrió a 50 °C, se añadieron cristales de siembra del Compuesto del título (IVzz") (5 mg) a la solución, y la mezcla se agitó durante 2 horas a aproximadamente 45 °C y después se agitó durante una noche con enfriamiento lentamente a temperatura ambiente. La mezcla se enfrió con hielo durante 2 horas, y el precipitado se recogió por filtración y se secó a presión reducida para dar el Compuesto del título (IVzz”) (6,17 g, 72 %) en forma de un sólido cristalino de color blanco.
RMN 1H (300 MHz, CD3OD) ó: 1,17-1,35 (m, 2H), 1,46-1,69 (m, 6H), 2,29-2,47 (m, 1H), 2,68 (s, 3H), 2,72 (d, J = 15,4 Hz, 2H), 2,81 (d, J = 15,4 Hz, 2H), 3,88 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 4,06 (s, 2H), 5,22 (s, 2H), 5,90 (s, 1H), 7,09-7,32 (m, 3H).
Ejemplo 488
Clorhidrato de N-metil-1-{1-(3-met¡lbut¡l)-5-[(2,4,5-trlfluorobenc¡l)-ox¡]-1H-p¡razol-3-¡l}metanamina
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A una solución del Compuesto del título (Ibbb) del Ejemplo de referencia 24 (11,9 g, 40 mmol) y carbonato de cesio (1,95 g, 60 mmol) en dlmetllformamlda (123 mi) se añadió 2,4,5-trifluorocloruro de bencilo (8,70 g, 48 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se repartió entre agua (190 mi) y tolueno (190 mi), la fase orgánica se lavó con agua (62 mi) y se secó sobre MgSÜ4 anhidro, y el disolvente se evaporó a presión reducida. Al resultante se le añadió tolueno (39 mi) y el disolvente se evaporó a presión reducida. Al resultante se le añadió metanol (39 mi) y el disolvente se evaporó a presión reducida (x 2) para dar un producto en bruto del Compuesto (llbbb) (18,0 g) en forma de un aceite de color pardo (es decir un residuo concentrado), que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
El residuo se disolvió en metanol (38 mi), se añadió HCI conc. (11,7 g) a 50 °C, la mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 2 horas, y el disolvente se evaporó a presión reducida. Al residuo concentrado se le añadió 2-propanol (40 mi), y el disolvente se evaporó a presión reducida (x 2). Al resultante se le añadió más 2-propanol (20 mi) y el disolvente se evaporó a presión reducida para dar el residuo concentrado (17,1 g) en forma de un sólido de color amarillo pálido. Al residuo se le añadió 2-propanol (57 mi), la mezcla se calentó a 50 °C, el sólido se disolvió, y la solución se enfrío lentamente a aproximadamente 30 °C. Después de precipitarse un sólido, se añadió gota a gota n-hexano (114 mi) a la misma de 25 °C a 30 °C durante 1 hora. La mezcla se agitó de 25 °C a 30 °C durante 30 minutos, se enfrió a 5 °C durante 1 hora, y se agitó a la temperatura del hielo durante 1 hora. El precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con una solución mezcla de 2-propanol frío y n-hexano (1:5, 12 mi), y se secó a presión reducida para dar el Compuesto (IIIbbb) en forma de un sólido de color blanco.
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Clorhidrato de N-met¡l-1-{1-(3-met¡lbut¡l)-5-[(2,4,5-tr¡fluorobenc¡l)-ox¡]-1H-pirazol-3-¡l}metanamina
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Etapa í¡)
A una solución de una mezcla del Compuesto (Iccc) en el Ejemplo de referencia 87 (5,00 g, 22 mmol) y K2CO3 (4,58 g, 33 mmol) en dlmetllformamida (22 mi) se le añadió 2,4,5-trlfluorocloruro de bencilo (4,79 g, 26,5 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. La sal se retiró por filtración y se lavó con dimetilformamida (15 mi). El filtrado se añadió gota a gota a agua (111 mi) a 40 °C durante 15 minutos. La mezcla se agitó a 40 °C durante 1 hora, se enfrió a 6 °C durante 2 horas, y se agitó durante 1 hora. El precipitado se recogió por filtración, y se lavó posteriormente con una solución mezcla de dlmetllformamida fría yagua (1:3,10 mi), 2- propanol frío (10 mi) y después n-hexano (20 mi). El resultante se secó a presión reducida para dar el Compuesto (llccc) (6,56 g, 80 %) en forma de un polvo de color pardo claro.
Etapa í¡¡)
A una suspensión de hidruro de litio y aluminio (768 mg, 20 mmol) en tetrahldrofurano (20 mi) se le añadió gota a gota una solución del compuesto anteriormente mencionado (5,00 g, 13,5 mmol) en tetrahldrofurano (12 mi) con el mantenimiento de la temperatura Interna por debajo de 15 °C durante 15 minutos, y la mezcla de reacción se agitó en las mismas condiciones durante 1 hora. A la mezcla se le añadió posteriormente agua (0,77 mi), NaOH al 15% (0,77 mi) y después agua (2,31 mi). El precipitado se retiró por filtración a través de Celite, el filtrado se concentró a presión reducida, al residuo concentrado (4,22 g) se le añadió tolueno (15 mi), y el disolvente se evaporó a presión reducida (x 2). Al residuo concentrado se le añadieron tolueno (25 mi) y n-hexano (45 mi), la mezcla se agitó durante 1 hora a 40 °C (temperatura interna) y se formó un precipitado. El resultante se enfrió a la temperatura del hielo durante 2 horas y se agitó durante 1 hora. El precipitado se recogió por filtración, se lavó con una solución mezcla de tolueno y n-hexano (1:4, 4 mi), y se secó a presión reducida para dar el Compuesto (I llccc) (3,76 g, 85 %) en forma de un sólido de color blanco.
Etapa (Mil
A una solución del Compuesto (II Iccc) (5,00 g, 15 mmol) y trietilamina (2,54 mi, 18 mmol) en tetrahldrofurano (30 mi) se le añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (1,3 mi, 16,8 mmol) con el mantenimiento de la temperatura interna por debajo de 15 °C durante 15 minutos. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas lentamente con calentamiento a temperatura ambiente. La sal se retiró por filtración y se lavó con tetrahidrofurano (5 mi, x2). Al filtrado resultante se le añadió gota a gota metll-amlna al 40 %/metanol (40 mi) de 5 °C a 8 °C durante 15 minutos, y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora. A la mezcla se le añadieron tolueno (40 mi) y agua (30 mi), la mezcla se calentó a temperatura ambiente, y la fase orgánica se concentró a presión reducida. Al residuo concentrado se le añadió 2-propanol (15 mi), y la mezcla se concentró a presión reducida (x 2). El residuo concentrado (5,54 g) se disolvió en 2-propanol (15 mi), a la solución se le añadió HCI conc. al 36 % (3,08 g, 30,5 mmol) a temperatura ambiente, y el disolvente se evaporó a presión reducida. Al residuo concentrado se le añadió 2-propanol (15 mi), y el disolvente se concentró a presión reducida (x 2). Al residuo concentrado (6,16 g) se le añadió 2-propanol (20 mi), el resultante se calentó a 50 °C (temperatura Interna), y el sólido se disolvió. La solución se enfrió a 35 °C para formar un precipitado, y se añadió gota a gota n-hexano (40 mi) a la misma durante 1 hora a aproximadamente 35 °C (temperatura interna). La mezcla se agitó a 35 °C durante 1 hora, se enfrió a 5 °C (temperatura Interna) durante 2 horas, y se agitó en las mismas condiciones
5
10
15
20
25
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35
40
durante 1 hora. El precipitado se recogió por filtración, se lavó con una solución mezcla de 2-propanol frío y n-hexano (1:4, 5 mi), y se secó a presión reducida para dar el Compuesto del título (lllbbb) (3,22 g, 56 %) en forma de un sólido cristalino de color blanco.
Ejemplo 490
Monofosfato de N-met¡l-1-{1-(3-met¡lbut¡l)-5-[(2,4,5-trifluorobenc¡l)-ox¡]-1H-p¡razol-3-¡l}metanam¡na
imagen233
R
F
H
N~Me ' H3PO4
Me
Al Compuesto (lllbbb) en el Ejemplo 488 (3,6 g, 9,5 mmol) se le añadió K2CO3 ac. al 10 % (50 mi), y la mezcla se extrajo con cloroformo (100 mi). La fase orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro, el disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo concentrado se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo : metanol = 10:1) para dar una base libre del Compuesto (lllbbb) (3,02 g) en forma de un aceite de color pardo claro. Una solución de una mezcla de la base libre del Compuesto (lllbbb) (200 mg, 0,59 mmol) y ácido fosfórico (75 %, 77 mg, 0,59 mmol) en 2-propanol (2 mi) se agitó a 80 °C durante 30 minutos, y después se agitó lentamente con enfriamiento a temperatura ambiente. El precipitado resultante se recogió por filtración y se secó a presión reducida para dar el compuesto del título (219 mg, 84 %) en forma de un sólido cristalino de color blanco.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6: 0,82 (6H, d, J = 6,3 Hz), 1,38-1,42 (1H, m), 1,49 (2H, dt, J = 7,1 Hz, J = 7,1 Hz), 2,37 (3H, s), 3,72 (2H, s), 3,83 (2H, t, J = 7,1 Hz), 5,14 (2H, s), 5,93 (1H, s), 6,13 (4H, a), 7,62-7,69 (1H, m), 7,74-7,78 (1H,
m).
Ejemplo 491
Monocitrato de N-metil-1-{1-(3-metilbutil)-5-[(2,4,5-trifluorobencil)-oxi]-1H-pirazol-3-il}metanamina
A una base libre del Compuesto (lllbbb) preparada de la misma manera que en el Ejemplo 490 (equivalente a
1,0 mmol) se le añadieron una solución de ácido cítrico monohidrato (210 mg, 1,0 mmol) en agua (1,5 mi), y se añadió adicionalmente y se añadió adicionalmente 2-propanol (20 mi). El disolvente se evaporó a presión reducida (x 2) para dar un residuo concentrado (546 mg). Al residuo se le añadió 2-propanol (4 mi), y la mezcla se agitó a 50 °C. Después de disolverse el sólido, la solución se enfrió lentamente a temperatura ambiente. A la solución se le añadió gota a gota n-hexano (8 mi) con enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a la temperatura del hielo durante 30 minutos. El precipitado se recogió por filtración, se lavó con una solución mezcla de n-hexano frío/2-propanol (2:1,5 mi) y se secó a presión reducida para dar el compuesto del título (325 mg) en forma de un sólido cristalino de color blanco.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 5: 0,83 (6H, d, J = 6,4 Hz), 1,38-1,45 (1H, m), 1,51 (2H, dt, J = 6,8 Hz, J = 6,8 Hz), 2,44-2,56 (7H, m), 3,31 (4H, a), 3,87 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,96 (2H, s), 5,17 (2H, s), 5,89 (1H, s), 7,63-7,77 (2H, m), 10,62
imagen234
R
Me
(1H, a).
5
10
15
20
25
30
35
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45
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65
Ejemplo de ensayo 1: Ensayo de unión de Í3H1 Citalopram para evaluar la acción inhibitoria de la recaptación de serotonina humana.1-1
Preparación de las células v preparaciones de membrana
En el experimento, el transportador de serotonina humano (h-SERT, human serotonin transporter) se expresó en células CHO (h-SERT/CHO). Las células se incubaron con F12 que contenía SBF al 10 %, 500 pg/ml de geneticina y 100 U/ml de penicilina-100 pg/ml de estreptomicina (todo fabricado por Sigma Aldrich) en un incubador que contenía C02 al 5 %; se despegaron y se recogieron usando un tampón SERT [Tris-HCI de 50 mmol/l que comprendía 120 mmol/l de NaCI y 5 mmol/l de KCI= (pH= 7,4)]; se homogeneizaron con un homogeneizador fabricado porTeflon (marca comercial); y se centrifugaron (50.000 x g, 30 min, 4 °C). El precipitado se suspendió de nuevo en la cantidad apropiada de tampón SERT (para dar una preparación de membrana), y se almacenó a -80 °C hasta su uso. La cantidad de proteína en la preparación de membrana se ensayó mediante Dye Reagent Concéntrate (fabricado por BIO-RAD), usando seroalbúmina bovina (fabricada por Sigma Aldrich) como patrón.
1- 2. Ensayo de unión de h-SERT
La unión de [3H]citalopram se determinó de acuerdo con el método divulgado por Owens M. J. et al., J. Pharm. Exp. Ther., 283, 1305-1322 (1997). Específicamente, se prepararon en total 200 pl de una disolución mezclando 50 pl de[3H] citalopram (fabricado por GE Healthcare) diluido con un tampón SERT (concentración final: alrededor de 2 nmol/l), 149 pl de la preparación de membrana de h-SERT/CHO (cantidad de proteína: 40 pg/pocillo), y 1 pl del fármaco del ensayo disuelto en dimetilsulfóxido. La solución se dejó reaccionar a temperatura ambiente durante 60 minutos, y, después, se filtró rápidamente por succión a presión reducida a través de un filtro de fibra de vidrio recubierto con polietilenimina ac. al 0,05 %. El filtro de fibra de vidrio se lavó dos veces con 250 pl del tampón SERT, se colocó en un vial de plástico que contenía 4 mi de un centelleador líquido (ACS-II, fabricado por Amersham), o Ecoscint A (fabricado por National Diagnostics), y la radiactividad restante del papel de filtro se ensayó con un contador de centelleo de líquidos. La unión no específica de [3H]citalopram se definió como una cantidad de unión en presencia de 1 pmol/l de clomipramina (fabricada por Sigma Aldrich). El valor IC50 se calculó de acuerdo con el análisis de Hill [véase, Hill A. V., J. Physiol., 40, 190-200 (1910)], y la constante de inhibición de la unión (Ki) se calculó de acuerdo con la siguiente fórmula:
Constante de inhibición de la unión (Ki)= IC50/(1+S/Kd)
en la que S es una concentración del [3H]citalopram añadido, y Kd es una constante de disociación de la unión del [3H]citalopram que se calculó a partir del ensayo de saturación de la unión usando la misma membrana celular. Un valor de Ki menor (es decir, una constante de inhibición de la unión de h-SERT menor) significa que el fármaco del ensayo tiene una acción inhibitoria de la recaptación de serotonina humana más fuerte.
Ejemplo de ensayo 2: Ensayo de unión de í3H1mesuleraina para evaluar la afinidad por el receptor 5-HT?n humano
2- 1. Preparación de las células v preparaciones de membrana
En el experimento, el receptor 2C de serotonina humana (h-5-HT2c) se expresó en células CHO (h-5-HT2c/CHO). Las células se incubaron con UltraCHO Lipuid (nombre comercial) (fabricado por BioWhitakker) que contenía SBF al1 %, 400 pg/ml de geneticina, 100 U/ml de pen¡c¡l¡na-100 pg/ml de estreptomicina (todo fabricado por Sigma Aldrich) y 250 pg/ml de zeocina (fabricada por InvivoGen) en un incubador que contenía C02 al 5 %; se despegaron y se recogieron usando Tris-HCI de 50 mmol/l (pH= 7,4); se homogeneizaron con un homogeneizador fabricado por Teflon (marca comercial); y se centrifugaron (48.000 x g, 25 min, 4°C). El precipitado se suspendió de nuevo en la cantidad apropiada de tampón Tris-HCI de 50 mmol/l (para dar una preparación de membrana), y se almacenó a -80 °C hasta su uso. La cantidad de proteína en la preparación de membrana se ensayó mediante Dye Reagent Concéntrate (fabricado por BIO-RAD), usando seroalbúmina bovina (fabricada por Sigma Aldrich) como patrón.
2-2. Ensayo de la unión al receptor 5-HT?n
Se prepararon en total 200 pl de una disolución mezclando 50 pl de [3H]mesulergina (fabricada por GE Healthcare) diluida con un Tris-HCI de 50 mmol/l (concentración final: alrededor de 2 nmol/l), 149 pl de la preparación de membrana de h-5-HT2c/CHO (cantidad de proteína: 20 pg/pocillo), y 1 pl del fármaco del ensayo disuelto en dimetilsulfóxido. La solución se dejó reaccionar a 37 °C durante 30 minutos, y después se filtró rápidamente por succión a presión reducida a través de un filtro de fibra de vidrio recubierto con seroalbúmina bovina ac. al 1 %. El filtro de fibra de vidrio se lavó dos veces con 250 pl de Tris-HCI de 50 mmol/l (pH= 7,4), se colocó en un vial de plástico que contenía 4 mi de un centelleador líquido (ACS-II, fabricado por Amersham), o Ecoscint A (fabricado por National Diagnostics), y la radiactividad restante del papel de filtro se ensayó con un contador de centelleo de líquidos. La unión no específica de [3H]mesulergina se definió como una cantidad de unión en presencia de 10 pmol/l de SB206553 (fabricado por Sigma Aldrich). El valor IC50 se calculó de acuerdo con el análisis de Hill, y la constante de inhibición de la unión (KI) se calculó de acuerdo con la siguiente fórmula:
5
10
15
20
25
30
35
40
45
en la que S es una concentración de la [3H]mesulergina añadida, y Kd es una constante de disociación de la unión de [3H]mesulergina que se calculó a partir de un ensayo de saturación de la unión usando la misma membrana celular. Un valor de Ki menor (es decir, una constante de inhibición menor de la unión de 5- HT2c) significa que el fármaco del ensayo tiene una afinidad por la recaptación de serotonina humana mayor.
Ejemplo de ensayo 3: Ensayo de la acción agonista del receptor 5-HT?n
3-1. Las células v la inoculación de las mismas
En el experimento, el receptor 2C de serotonina humano (h-5-HT2c) se expresó en células CHO (h-5-HT2c/CHO). Las células se incubaron con UltraCHO Lipuid (nombre comercial) (fabricado por BioWhitakker) que contenía SBF al1 %, 400 pg/ml de geneticina, 100 U/ml de penicilina-100 pg/ml de estreptomicina (todo fabricado por Sigma Aldrich) y 250 pg/ml de zeocina (fabricada por InvivoGen) en un incubador que contenía CO2 al 5 %. El día anterior al del uso de las células, se despegaron y se recogieron usando solución de tripsina de 250 pg/ml (fabricada por Nacalai Tesque), después se inocularon en placas de poliestireno negro de 96 pocilios de fondo plano y transparente tratadas para TC (fabricadas por Corning) a 40000 células/pocillo/60 pl en un incubador que contenía C02al 5 % durante 16 h a 24 h.
3-2. Ensayo de la acción agonista del receptor 5-HTV..
La acción agonista del receptor 5-HT2C se evaluó con el FLIPR Calcium 4 Assay kit (fabricado por Molecular Devices). Específicamente, a las células inoculadas en la placa se les añadió el componente A del FLIPR Calcium 4 Assay kit disuelto en 100 mi de tampón HHBP (tampón de Hanks 1 x, HEPES de 20 mmol/l, ambos fabricados porGibco) en una cantidad de 40 pl/pocillo, y las células se incubaron en un incubador que contenía CO2 al 5 % durante 1 hora. Después, las células se colocaron en FLIPR TETRA (nombre comercial) (fabricado por Molecular Devices), a las células se les añadió el material de ensayo diluido con tampón HHBP, Probenecid de 2,5 mmol/l (fabricado por Sigma) (concentración tras la dilución: 10 pmol/l) en una cantidad de 20 pl/pocillo, y se midió la fluorescencia. Después, con el fin de evaluar la acción antagonista en el material de ensayo, se añadieron también a las células 20 pl/pocillo de solución de 5-HT (fabricada por Sigma, concentración final: 0,1 nmol/l) y se midió la fluorescencia.
La acción agonista del receptor 5-HT2C de cada material de ensayo se calculó como un índice de aumento de la fluorescencia en el que el 100 % se definió como un valor cuando a las células se les daban 10 pmol/l de 5-HT. Además, la acción agonista inversa del receptor 5-HT2c se calculó como un índice de descenso de la fluorescencia en el que el -100 % se definió como un valor cuando a las células se les daban 10 pmol/l de SB206553 (fabricado por Sigma Aldrich). Un valor menor de acción agonista del receptor 5-HT2C del material de ensayo significa que el material tiene una acción antagonista mayor. En particular, cuando el valor de la acción agonista del receptor 5-HT2C del material de ensayo está por debajo de 0 %, el material tiene una acción agonista inversa para el receptor 5-HT2C-
Los presentes compuestos de pirazol preparados en los ejemplos se ensayaron mediante los ejemplos de ensayo 1, 2 y 3, y los resultados de los mismos se divulgan en la tabla 24. Los resultados del ensayo demuestran claramente que el presente compuesto de pirazol y una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos tienen tanto acción inhibitoria de la recaptación de serotonina humana como afinidad de unión por el receptor 5-HT2C humano, y en particular, una acción agonista inversa para el receptor 5-HT2c humano.
[Tabla 24j
Compuesto (n.° ej.)
Ej. de ensayo 1: Constante de inhibición [Ki] de la unión de h-SERT [nMl Ej. de ensayo 2: 5: Constante de inhibición [Ki] de la unión al receptor 5- HT2c [nMl Ej. de ensayo 3: Acción agonista del receptor 5- HT2C[%]
1
4,9 26 -86
3
12 5,4 -91
5
1,5 4,4 -91
31
0,92 5,2 -66
33
0,34 2,9 -115
42
4,9 31 -106
108
1,9 18 -117
115
1,5 5,4 -103
122
8,1 7,7 -117
124
0,71 16 -82
131
3,7 10 -70
137
6,6 7,9 -94
144
8,3 2,2 -127
147
0,71 4,8 -105
Compuesto (n.° ej.)
Ej. de ensayo 1: Constante de inhibición [Ki] de la unión de h-SERT fnMl Ej. de ensayo 2: 5: Constante de inhibición [Ki] de la unión al receptor 5- HT2c [nM] Ej. de ensayo 3: Acción agonista del receptor 5- HT2c [%]
148
4,6 1,9 -102
162
7,8 14 -66
192
0,91 3,9 -90
218
9,7 10 -111
219
1,6 10 -127
230
2,3 4,9 -105
242
0,52 34 -95
248
4,3 9,4 -100
253
1,5 31 -86
256
1,6 12 -97
258
0,66 16 -118
259
2,4 6,2 -119
266
0,69 4,5 -86
269
0,59 6,7 -77
275
22 11 -88
280
1,9 9,7 -81
283
1,1 6,3 -89
284
5,7 7,9 -97
286
5,5 6,6 -117
288
0,86 19 -80
315
11 3,6 -84
328
3,6 193 -116
330
0,96 17 -82
331
1,3 5,9 -103
341
23 12 -71
342
8,5 14 -99
344
33 6,7 -82
347
13 31 -114
349
3,0 18 -82
350
53 11 -92
351
0,98 43 -102
355
32 17 -72
357
10 74 -120
381
3,4 10 -125
400
0,54 5,3 -115
405
11 23 -90
426
0,99 14 -99
434
4,5 8,1 -87
435
0,60 4,4 -125
442
4,9 11 -95
446
7,4 19 -89
447
0,50 13 -86
448
3,8 8,8 -94
458
5,1 21 -87
474
11 16 -111
475
9,2 19 -95
476
14 2,3 -72
477
9,9 3,1 -94
481
0,85 22 -109
482
2,9 2,6 -116
El presente compuesto es inhibidor novedoso de la recaptación de serotonina, que también presenta acción agonista de 5-HT2C, especialmente acción agonista inversa de 5-HT2C, y, por lo tanto, se espera que el presente compuesto pueda presentar efectos terapéuticos más rápidos que los compuestos convencionales, los cuales presentan 5 únicamente una de las acciones del presente compuesto.
Aplicabilidad industrial
El presente compuesto es un inhibidor de la recaptación de serotonina, que también presenta acción agonista de 5-HT2C, especialmente acción agonista inversa de 5-HT2C, y muestra potentes efectos antidepresivos y ansiolíticos; y, 5 por lo tanto, el presente compuesto es útil como medicamento para tratar la depresión o la ansiedad (trastorno por ansiedad), o prevenir la recaída de las mismas.

Claims (21)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    1. Un compuesto de Fórmula (1):
    imagen1
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo donde
    R1 y R2 se seleccionan Independientemente entre el grupo que consiste en un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C-i-6 y un grupo clcloalqullo C3.8,
    R3 y R4 se seleccionan Independientemente entre el grupo que consiste en un átomo de hidrógeno y un grupo alquilo C1-6,
    R5 es un grupo alquilo C4-7 opclonalmente sustituido o - (CR8R9)rE,
    R6, R7, R8 y R9 se seleccionan Independientemente entre el grupo que consiste en un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor y un grupo alquilo Ci.e opcionalmente sustituido,
    A es un grupo arilo Ce-io opclonalmente sustituido o un grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente
    sustituido, r es 1, 2, 3 o 4,
    E es un grupo cicloalquilo C3.8 opclonalmente sustituido, un grupo cicloalquenilo C4-8 opcionalmente sustituido, un grupo heterocícllco de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados Independientemente entre el grupo que consiste en un átomo de oxígeno y un átomo de azufre como un átomo constituyente del anillo, un grupo arilo Ce-io opcionalmente sustituido o un grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido,
    L es un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o -NR10-, n es 1, 2 o 3,
    R10 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo Cve o un grupo cicloalquilo C3-8, y
    X es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo Ci.e opclonalmente sustituido con un átomo de flúor o un átomo de halógeno,
    donde el uno o más sustituyeles del "grupo arilo Ce.10 opclonalmente sustituido" y "grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido" anteriormente mencionados se seleccionan Independientemente entre el grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo alquilo Cve opcionalmente sustituido con un átomo de flúor, un grupo alqulloxi Ci_6 opcionalmente sustituido con un átomo de flúor, un grupo hldroxl, un grupo alqulltlo Cve, un grupo ariloxi Ce-io, un grupo ariltio Ce-io, un grupo ciano, -CO2R11, -SO2R11, -NR10SC>2R , -OSO2R11, -COR12, -S02NR12R13,-CONR12R13, -NR12R13, -NR10CONR12R13, -NR10COR12, -CR12=N(OR11)-, un grupo oxima, un grupo clcloalqullo C3-8, un grupo arilo C6-io y un grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros (donde R10 es el mismo que se ha definido anteriormente, R11 es un grupo alquilo Ci_6, un grupo clcloalqullo C3-8, un grupo arilo o un grupo heteroarilo, y R12 y R13 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo Ci_6, un grupo cicloalquilo C3-8, un grupo arilo y un grupo heteroarilo; y los grupos arilo, heteroarilo, ariloxi y ariltio en R11, R12 y R13 pueden cada uno sustituirse adlclonalmente con un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-6, un grupo hidroxi o un grupo alquiloxi C-ue),
    el uno o más sustituyeles del "grupo alquilo Ci_6 opcionalmente sustituido" y del "grupo alquilo C4-7 opclonalmente sustituido" anteriormente mencionados se seleccionan Independientemente entre el grupo que consiste en un átomo de flúor, un grupo hidroxi y un grupo alquiloxi Ci_6 opclonalmente sustituido con un átomo de flúor, y el uno o más sustituyeles del "grupo cicloalquilo C3-8 opclonalmente sustituido", del "grupo cicloalquenilo C4-8 opclonalmente sustituido" y del "grupo heterocíclico saturado de 5 a 10 miembros opclonalmente sustituido" se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en un átomo de flúor, un grupo alquilo Cve opclonalmente sustituido con un átomo de flúor, un grupo hidroxi y un grupo alquiloxi Cve opclonalmente sustituido con un átomo de flúor.
  2. 2. El compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo donde
    R1, R2 y R3 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en un átomo de hidrógeno y un grupo metilo, y
    R4 es un átomo de hidrógeno.
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
  3. 3. El compuesto de la reivindicación 1 o 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde A es un grupo arilo Ce-io opclonalmente sustituido.
  4. 4. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde X es un átomo de hidrógeno.
  5. 5. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde L es un átomo de oxígeno; y/o
    donde n es 1; y/o
    donde R1, R3 y R4 son un átomo de hidrógeno y R2 es un grupo metilo.
  6. 6. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo donde R6, R7, R8 y R9 son un átomo de hidrógeno.
  7. 7. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde E es un grupo cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido que comprende de 1 a 3 átomos de oxígeno como un átomo constituyente del anillo o un grupo fenilo opcionalmente sustituido,
    donde el uno o más sustituyentes del "grupo fenilo opcionalmente sustituido" anteriormente mencionado se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo Ci_6 opcionalmente sustituido y un grupo alquiloxi Ci_6 opcionalmente sustituido,
    donde el uno o más sustituyentes del "grupo alquilo Ci_6 opcionalmente sustituido" y del "grupo alquiloxi Ci_6 opcionalmente sustituido" anteriormente mencionados se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en un átomo de flúor, un grupo hidroxi y un grupo alquiloxi C-ue opcionalmente sustituido con un átomo de flúor.
  8. 8. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde E es un grupo cicloalquilo C3.8 opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido que comprende 1 a 3 átomos de oxígeno como un átomo constituyente del anillo, o un grupo fenilo opcionalmente sustituido,
    donde el "grupo fenilo opcionalmente sustituido" anteriormente mencionado es un grupo fenilo sin sustituir o un grupo fenilo sustituido seleccionado de una cualquiera de las siguientes fórmulas:
    R14, R15 y R16 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con un átomo de flúor, un grupo alquiloxi C1.6 opcionalmente sustituido con un átomo de flúor y un grupo daño, y * es una posición de enlace.
  9. 9. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde E es un grupo cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido.
  10. 10. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo donde r es 1 o 2.
  11. 11. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo donde R5 es un grupo alquilo C4-7 opcionalmente sustituido.
    imagen2
    imagen3
    donde
    5
    10
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    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
  12. 12. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde el compuesto de Fórmula (1) es uno cualquiera de los siguientes compuestos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos:
    1-[5-(bencilox¡)-1-(c¡clohex¡lmet¡l)-1H-p¡razol-3-¡l]-N-metilmetanam¡na;
    1-{1-(c¡clohex¡lmetil)-5-[(2-fluorobenc¡l)ox¡]-1H-p¡razol-3-¡l}-N-met¡lmetanam¡na;
    1-{1-(c¡clohex¡lmet¡l)-5-[(3-fluorobenc¡l)ox¡]-1H-p¡razol-3-il}-N-met¡lmetanam¡na;
    1-{1-(c¡clohex¡lmet¡l)-5-[(4-fluorobenc¡l)ox¡]-1H-p¡razol-3-il}-N-met¡lmetanam¡na;
    1-{5-[(2-clorobenc¡l)ox¡]-1-(c¡clohex¡lmetil)-1H-p¡razol-3-¡l}-N-met¡lmetanam¡na;
    1-{5-[(3-clorobenc¡l)ox¡]-1-(c¡clohex¡lmet¡l)-1H-p¡razol-3-il}-N-met¡lmetanam¡na;
    1-{1-(c¡clohex¡lmet¡l)-5-[(2-met¡lbenc¡l)ox¡]-1H-p¡razol-3-¡l}-N-met¡lmetanamina;
    1-{1-(c¡clohex¡lmet¡l)-5-[(3-met¡lbenc¡l)oxi]-1H-p¡razol-3-¡l}-N-met¡lmetanam¡na;
    1-{1-(c¡clohex¡lmet¡l)-5-[(2,4-d¡fluorobenc¡l)ox¡]-1H-pirazol-3-¡l}-N-met¡lmetanam¡na;
    1-{5-[(2-cloro-4-fluorobenc¡l)ox¡]-1-(c¡clohexilmet¡l)-1H-p¡razol-3-¡l}-N-met¡lmetanam¡na;
    1-{1-(c¡clohex¡lmet¡l)-5-[(4-fluoro-2-metilbenc¡l)oxi]-1H-p¡razol-3-¡l}-N-met¡lmetanam¡na;
    1-{1-(c¡clohexllmet¡l)-5-[(2,5-d¡fluorobencil)oxi]-1H-pirazol-3-¡l}-N-metilmetanamina;
    1-{5-[(5-cloro-2-fluorobenc¡l)oxl]-1-(c¡clohexilmet¡l)-1H-pirazol-3-¡l}-N-metilmetanamina;
    1-{1-(C¡clohex¡lmetll)-5-[(2-fluoro-5-met¡lbenc¡l)ox¡]-1H-pirazol-3-¡l}-N-metilmetanamina;
    1-{5-[(2-cloro-5-fluorobenc¡l)ox¡]-1-(c¡clohexilmetll)-1H-pirazol-3-¡l}-N-metilmetanamina;
    1-{1-(C¡clohexllmet¡l)-5-[(2,5-d¡clorobencil)oxi]-1H-p¡razol-3-¡l}-N-met¡lmetanamina;
    1-{5-[(2-cloro-5-met¡lbenc¡l)ox¡]-1-(c¡clohexilmet¡l)-1H-pirazol-3-ll}-N-metilmetanamina;
    1-[5-(benc¡lox¡)-1-(c¡clopent¡lmet¡l)-1H-p¡razol-3-ll]-N-metilmetanam¡na;
    1-{1-(C¡clopentllmet¡l)-5-[(2-fluorobenc¡l)oxi]-1H-p¡razol-3-il}-N-met¡lmetanamina;
    1-{1-(C¡clopent¡lmet¡l)-5-[(3-fluorobencll)oxi]-1H-p¡razol-3-il}-N-met¡lmetanamina;
    1-{1-(C¡clopent¡lmet¡l)-5-[(4-fluorobencll)oxi]-1H-p¡razol-3-il}-N-met¡lmetanamina;
    1-{5-[(2-clorobencll)ox¡]-1-(c¡clopent¡lmet¡l)-1 H-plrazol-3-il}-N-metllmetanamina;
    1-{5-[(3-clorobencil)oxi]-1-(ciclopentilmetil)-1 H-plrazol-3-il}-N-metllmetanamina;
    1-{1-(C¡clopentllmetil)-5-[(2-met¡lbenc¡l)oxi]-1H-p¡razol-3-il}-N-met¡lmetanamina;
    1-{1-(C¡clopent¡lmetil)-5-[(3-metllbenc¡l)oxi]-1H-p¡razol-3-il}-N-met¡lmetanamina;
    1-{1-(ciclopentllmetil)-5-[(2,4-d¡fluorobenc¡l)ox¡]-1 H-pirazol-3-ll}-N-metilmetanamina;
    1-{5-[(2-cloro-4-fluorobenc¡l)ox¡]-1-(c¡clopentllmet¡l)-1H-pirazol-3-¡l}-N-metilmetanamina;
    1-{1-(ciclopent¡lmet¡l)-5-[(4-fluoro-2-met¡lbenc¡l)-ox¡]-1 H-pirazol-3-ll}-N-metilmetanamlna;
    1-{1-(c¡clopent¡lmet¡l)-5-[(2,5-difluorobenc¡l)ox¡]-1H-pirazol-3-il}-N-met¡lmetanam¡na;
    1-{5-[(5-cloro-2-fluorobenc¡l)oxi]-1-(c¡clopent¡l-metil)-1H-p¡razol-3-il}-N-met¡lmetanamina;
    1-{1-(c¡clopent¡lmet¡l)-5-[(2-fluoro-5-metilbenc¡l)-ox¡]-1H-p¡razol-3-il}-N-met¡lmetanamina;
    1-{5-[(2-cloro-5-fluorobenc¡l)oxi]-1-(ciclopent¡lmet¡l)-1H-p¡razol-3-¡l}-N-met¡lmetanam¡na;
    1 -{1 -(c¡clopentilmetil)-5-[(2,5-diclorobencil)oxi]-1 H-pirazol-3-M}-N-metilmetanamina;
    1-{5-[(2-cloro-5-met¡lbenc¡l)oxi]-1-(ciclopent¡lmet¡l)-1H-p¡razol-3-¡l}-N-met¡lmetanam¡na;
    1-[5-(benc¡lox¡)-1-(3,3-d¡metilbut¡l)-1H-p¡razol-3-¡l]-N-met¡lmetanam¡na;
    1 -{5-[(3-clorobencil)ox¡]-1 -(3,3-dimetilbutil)-1 H-pirazol-3-il}-N-metilmetanamina;
    1 -{5-[(2,5-d¡fluorobencil)oxi]-1-(3,3-dimetilbutil)-1 H-pirazol-3-il}-N-metilmetanamina;
    1-{5-[(5-cloro-2-fluorobenc¡l)ox¡]-1-(3,3-d¡met¡l-but¡l)-1H-p¡razol-3-il}-N-met¡lmetanam¡na;
    1-[5-(benc¡lox¡)-1-(3-met¡lbut¡l)-1H-pirazol-3-il]-N-met¡lmetanam¡na;
    1-{5-[(2,5-d¡fluorobenc¡l)ox¡]-1-(3-metilbut¡l)-1H-p¡razol-3-¡l}-N-met¡lmetanam¡na;
    1-{5-[(5-cloro-2-fluorobenc¡l)ox¡]-1-(3-metilbut¡l)-1H-p¡razol-3-¡l}-N-met¡lmetanam¡na;
    1-{5-[(2,5-d¡fluorobenc¡l)ox¡]-1-(3-metoxi-3-met¡lbut¡l)-1H-p¡razol-3-il}-N-met¡lmetanam¡na;
    1-{5-[(5-cloro-2-fluorobenc¡l)oxi]-1-(3-metox¡-3-metilbut¡l)-1H-p¡razol-3-¡l}-N-met¡lmetanam¡na;
    1-{1-(c¡clopent¡lmet¡l)-5-[(2,4,5-trifluorobenc¡l)ox¡]-1H-p¡razol-3-¡l}-N-met¡lmetanam¡na;
    1-{1-(c¡clohex¡lmet¡l)-5-[(2,4,5-trifluorobenc¡l)ox¡]-1H-p¡razol-3-¡l}-N-met¡lmetanam¡na;
    1 -{1 -(2-ciclopentiletil)-5-[(2,5-difluorobencil)oxi]-1 H-pirazol-3-il}-N-metiletanamina;
    N-met¡l-1-{1-(3-met¡lbut¡l)-5-[(2,4,5-trifluorobenc¡l)ox¡]-1H-p¡razol-3-¡l}metanam¡na;
    1-{1-(3,3-d¡met¡lbut¡l)-5-[(2,4,5-trifluorobenc¡l)ox¡]-1H-p¡razol-3-¡l}-N-met¡lmetanamina;
    1-{1-(4-fluorobencil)-5-[(2-fluorobenc¡l)ox¡]-1H-p¡razol-3-¡l}-N-met¡lmetanam¡na;
    1-{5-[(2,5-difluorobencil)ox¡]-1-(4-fluorobenc¡l)-1H-p¡razol-3-il}-N-met¡lmetanam¡na;
    1-{1-(4-fluorobencil)-5-[(2,4,5-trifluorobencil)oxi]-1H-plrazol-3-il}-N-met¡lmetanamina;
    1-{5-[(2-fluorobenc¡l)oxi]-1-(4-metilbencil)-1H-pirazol-3-ll}-N-metilmetanam¡na;
    1-{5-[(2,5-difluorobencil)oxl]-1-(4-metilbencil)-1H-pirazol-3-il}-N-met¡lmetanam¡na;
    N-met¡l-1-[1-(4-metilbenc¡l)-5-[(2,4,5-trifluorobencil)ox¡]-1H-pirazol-3-¡l}metanam¡na;
    1-{5-[(2,5-difluorobencil)oxl]-1-(4-metoxibencil)-1H-pirazol-3-il}-N-metllmetanam¡na;
    1-{1-(4-metoxibencil)-5-[(2,4,5-trifluorobencil)oxi]-1H-plrazol-3-il}-N-met¡lmetanamina;
    1-{5-[(5-cloro-2-fluorobencll)ox¡]-1-(ciclopropilmetil)-1H-plrazol-3-il}-N-met¡lmetanamina;
    1-{5-[(4-fluorobencil)oxi]-1-(2-metilpropil)-1 H-pirazol-3-ll}-N-metilmetanamlna;
    1-{5-[(5-cloro-2-fluorobencll)oxl]-1-(2-metilpropil)-1 H-plrazol-3-il}-N-met¡lmetanamina;
    1-{1-(2,2-dlmet¡lpropil)-5-[(4-fluorobencil)oxi]-1H-pirazol-3-ll}-N-met¡lmetanam¡na;
    1-{5-[(2,5-dlfluorobencil)ox¡]-1-(2,2-dimetilpropil)-1H-pirazol-3-il}-N-met¡lmetanamina;
    1-{5-[(5-cloro-2-fluorobencll)ox¡]-1-(2,2-dimetilpropil)-1H-p¡razol-3-¡l}-N-met¡lmetanamina;
    1-{5-[(2-fluorobencll)oxi]-1-(3-metilbutil)-1 H-pirazol-3-il}-N-metilmetanamlna;
    5
    10
    15
    20
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    40
    45
    1-{5-[(4-fluorobenc¡l)ox¡]-1-(3-met¡lbut¡l)-1H-p¡razol-3-M}-N-met¡lmetanam¡na; 1-(5-[(4-fluorobenc¡l)ox¡]-1-{[1-(tr¡fluorometil)-c¡clopent¡l]met¡l}-1H-pirazol-3-il)-N-metilmetanamina; 1-(5-[(2,5-d¡fluorobenc¡l)ox¡]-1-{[1-(tr¡fluoromet¡l)c¡clopent¡l]metil}-1H-p¡razol-3-il)-N-metilmetanamina; 1-(5-[(5-cloro-2-fluorobenc¡l)ox¡]-1-{[1-(trifluoromet¡l)c¡clopentil]met¡l}-1 H-pirazol-3-il)-N-metilmetanam¡na; (-)-1-{5-[(5-cloro-2-fluorobenc¡l)ox¡]-1-(tetrahidro-2H-p¡ran-2-ilmetil)-1H-p¡razol-3-il}-N-met¡lmetanamina; (+)-1-{5-[(5-cloro-2-fluorobenc¡l)ox¡]-1-(tetrahidro-2H-p¡ran-2-ilmetil)-1H-p¡razol-3-il}-N-met¡lmetanamina; (-)-1-{1-(2-ciclopent¡letil)-5-[(2,5-difluorobencil)-oxi]-1 H-p¡razol-3-il}-N-met¡letanamina; (+)-1-{1-(2-ciclopent¡letil)-5-[(2,5-difluorobencil)-ox¡]-1 H-p¡razol-3-il}-N-met¡letanam¡na; 1-{5-[(2,5-difluorobenc¡l)ox¡]-1-(3-fluoro-3-metilbut¡l)-1H-p¡razol-3-il}-N-met¡lmetanam¡na; o 1-{5-[(5-cloro-2-fluorobenc¡l)ox¡]-1-(3-fluoro-3-met¡lbut¡l)-1H-pirazol-3-il}-N-met¡lmetanamina.
  13. 13. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde el compuesto de Fórmula (1) es 1-{5-[(5-cloro-2-fluorobencil)oxi]-1-(c¡clopropilmetil)-1H-p¡razol-3-¡l}-N-metilmetanamina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  14. 14. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde el compuesto de Fórmula (1) es 1-{1-(clclopent¡lmet¡l)-5-[(2,5-d¡fluorobenc¡l)oxi]-1H-pirazol-3-¡l}-N-metilmetanamina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  15. 15. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde el compuesto de Fórmula (1) es 1-{5-[(5-cloro-2-fluorobencil)ox¡]-1-(2-met¡lpropil)-1H-p¡razol-3-¡l}-N-met¡lmetanam¡na, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  16. 16. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde el compuesto de Fórmula (1) es 1-{5-[(2,5-d¡fluorobencil)ox¡]-1-(3,3-d¡met¡lbutil)-1H-p¡razol-3-¡l}-N-met¡lmetanamina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  17. 17. El compuesto de una cualquiera de reivindicaciones 1 a 6 donde el compuesto de Fórmula (1) es N-metil-1-{1-(3-metilbutil)-5-[(2,4,5-tr¡fluorobenc¡l)ox¡]-1H-p¡razol-3-¡l}metanamina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  18. 18. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en un método de tratamiento.
  19. 19. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (a) para su uso en el tratamiento de la depresión o la ansiedad o para su uso en la prevención de una recaída de las mismas o (b) para su uso en un método de tratamiento que comprende la inhibición de la recaptación de la serotonina.
  20. 20. Uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento (a) para su uso en el tratamiento de la depresión o la ansiedad o para su uso en la prevención de una recaída de las mismas o (b) para su uso en un método de tratamiento que comprende la inhibición de la recaptación de la serotonina.
  21. 21. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
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