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ES2563189T3 - Derivados de amida heterocíclica como antagonistas del receptor P2X7 - Google Patents

Derivados de amida heterocíclica como antagonistas del receptor P2X7 Download PDF

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Publication number
ES2563189T3
ES2563189T3 ES13707053.8T ES13707053T ES2563189T3 ES 2563189 T3 ES2563189 T3 ES 2563189T3 ES 13707053 T ES13707053 T ES 13707053T ES 2563189 T3 ES2563189 T3 ES 2563189T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
pyridine
carboxylic acid
dihydro
furo
rac
Prior art date
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Active
Application number
ES13707053.8T
Other languages
English (en)
Inventor
Kurt Hilpert
Francis Hubler
Thierry Kimmerlin
Dorte Renneberg
Simon STAMM
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Actelion Pharmaceuticals Ltd
Original Assignee
Actelion Pharmaceuticals Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Actelion Pharmaceuticals Ltd filed Critical Actelion Pharmaceuticals Ltd
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Active legal-status Critical Current
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    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I),**Fórmula** en la que n representa 1 o 2; X representa -N- o -N(O)-; R1 representa hidrógeno o halógeno; R2 representa hidrógeno o metilo; y R3 representa * aril-alquilo (C1-C3), que en la parte alquilo está opcionalmente monosustituido con hidroxi o heterociclilo; y que en la parte arilo está mono-, di- o trisustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4), cicloalquilo (C3-C6), alcoxi (C1-C4), hidroxi-alquilo (C1-C3), hidroxi-alcoxi (C2-C3), hidroxi-alcoxi (C2-C3)-alquilo (C1-C2), alcoxi (C1- C2)-alquilo (C1-C2), fluoroalquilo (C1-C3), fluoroalcoxi (C1-C3), ciano, halógeno y fenoxi; o * heteroaril-alquilo (C1-C3), que en la parte alquilo está monosustituido con heterociclilo; y que en la parte heteroarilo está mono-, di- o trisustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C6), alcoxi (C1-C4), fluoroalquilo (C1-C3) y halógeno; o * cicloalquilo (C3-C7), que está monosustituido con -C(O)NH2 o un fenilo opcionalmente mono-, di- o trisustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan entre halógeno; o * cicloalquilo (C5-C7), que está opcionalmente monosustituido con hidroxi u oxo; y que está anelado con un fenilo opcionalmente mono-, di- o trisustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan entre halógeno; o * cicloalquil (C3-C7)-alquilo (C1-C3), que en la parte alquilo está opcionalmente monosustituido con hidroxi; y que en la parte cicloalquilo está opcionalmente disustituido con halógeno y opcionalmente monosustituido con hidroxi, arilo o heteroarilo, en el que los grupos arilo o heteroarilo están opcionalmente mono-, di- o trisustituidos con halógeno; o una sal de dicho compuesto.

Description

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DESCRIPCIÓN
Derivados de amida heterocíclica como antagonistas del receptor P2X7
La presente invención se refiere a derivados de amida heterocíclicos de la fórmula (I) y a su uso como productos farmacéuticos. La invención también se refiere a aspectos relacionados que incluyen los procedimientos para la 5 preparación de los compuestos, las composiciones farmacéuticas que contienen uno o más compuestos de fórmula
(I) y, especialmente, su uso como antagonistas del receptor P2X7.
Los receptores P2X7 (P2RX7) pertenecen a la familia de receptores ionotrópicos P2X que son activados por nucleótidos extracelulares, en particular el trifosfato de adenosina (ATP). El P2RX7 se distingue de otros miembros de la familia P2X por las altas concentraciones (intervalo de mM) de ATP que se requieren para activarlo y su 10 capacidad de formar un poro grande tras la estimulación prolongada o repetida (North, R. A., Physiol. Rev. 2002, 82 (4), 1013-67; Surprenant, A., Rassendren, F. y col., Science 1996, 272 (5262), 735-8; Virginio, C., MacKenzie, A. y col., J. Physiol., 1999, 519, 335-46). El P2RX7 está presente en muchos tipos celulares, especialmente en aquellos que se sabe que están involucrados en procedimientos inflamatorios e inmunológicos. Esto se refleja tanto dentro de la periferia como del SNC, ya que se ha demostrado que el cebado de los monocitos y la microglía por el 15 lipopolisacárido S (LPS) seguido de la estimulación por el ATP conducen a la liberación local y el procesamiento de la IL1β y de otros miembros de la familia, incluyendo la IL18, a través de un mecanismo mediado por el P2RX7. En efecto, los ratones que carecen del receptor P2X7 son incapaces de liberar la IL1β después del cebado con LPS y de la estimulación con ATP, proporcionando pruebas adicionales de su papel en esta vía (Solle, M., Labasi, J. y col.,
J. Biol. Chem., 2001, 276 (1), 125-32). Además, la excreción de L-selectina de los monocitos, macrófagos y
20 linfocitos, la desgranulación en los mastocitos y la apoptosis en los linfocitos se asocian todas a la estimulación del P2RX7. El P2RX7 también se expresa en células epiteliales y endoteliales (Ferrari, D., Chiozzi, P. y col., Neuropharmacology 1997, 36 (9), 1295-301; Wiley, J. S., Chen, J. R. y col., Ciba Found Symp. 1996, 198, 149-60 y 160-5; North, R. A., Physiol. Rev. 2002, 82 (4), 1013-67). Además de su papel en la periferia, puede tener una función importante en la neurotransmisión dentro del SNC a través de su activación en las neuronas postsinápticas
25 y/o presinápticas centrales y periféricas y en la glía (Deuchars, S. A., Atkinson, L. y col., J. Neurosci. 2001, 21 (18), 7143-52; Sperlagh, B., Kofalvi, A. y col., J. Neurochem. 2002, 81 (6), 1196-211). Los datos recientes que han surgido usando la hibridación in situ demostraron que el ARNm del receptor P2X7 estaba ampliamente distribuido por todo el cerebro de la rata. Específicamente, entre las áreas de alta expresión de ARNm de P2X7 se señalaron la corteza piriforme, el hipocampo, los núcleos pontinos y el asta anterior de la médula espinal (Yu, Y., Ugawa, S. y col., Brain.
30 Res. 2008, 1194, 45-55). Por tanto, existe un fundamento terapéutico para el uso de los bloqueantes de los canales iónicos del P2X7 en el tratamiento de una diversidad de patologías. Estas incluyen, pero no se limitan a las enfermedades asociadas al sistema nervioso central, tales como el ictus o las lesiones y enfermedades asociadas a la neurodegeneración y la neuroinflamación, tales como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Huntington, la epilepsia, la esclerosis lateral amiotrófica, las lesiones agudas de la médula espinal además de la meningitis, los
35 trastornos del sueño, los trastornos del estado de ánimo y la ansiedad, así como el dolor crónico, neuropático e inflamatorio. Además, los trastornos periféricos inflamatorios y las enfermedades autoinmunes, incluyendo pero no limitados a la artritis reumatoide, la osteoartritis, la psoriasis, la dermatitis alérgica, el asma, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, la hiperreactividad de las vías respiratorias, el choque séptico, la bronquitis, la glomerulonefritis, el síndrome del intestino irritable, las lesiones en la piel, el enfisema pulmonar, la distrofia muscular de las cinturas
40 de las extremidades de tipo 2B, la fibrosis, el síndrome de sinovitis Acné Pustulosis, la aterosclerosis, las lesiones por quemaduras, las lesiones de la médula espinal, la Hiperostosis Osteítis, la enfermedad de Crohn, la colitis ulcerosa, el crecimiento y metástasis de células malignas, la leucemia mioblástica, la diabetes, el traumatismo, la meningitis, la osteoporosis, las lesiones por quemaduras, la cardiopatía isquémica, las venas varicosas y el traumatismo, son todos ejemplos en los que se ha implicado a la afectación de los canales del P2X7. Además, un
45 informe reciente sugiere que existe un vínculo entre el P2RX7 y el dolor crónico, inflamatorio y neuropático (Chessell, I. P., Hatcher, J. P. y col., Pain, 2005, 114 (3), 386-96). En conjunto, estos hallazgos indican un papel para el receptor P2X7 en el proceso de la transmisión sináptica neuronal y, por tanto, un posible papel para los antagonistas del P2X7 como herramientas terapéuticas novedosas para tratar el dolor neuropático.
50 En vista de las observaciones anteriores, existe una necesidad significativa de antagonistas del P2X7 que puedan usarse eficientemente en el tratamiento del dolor neuropático, el dolor inflamatorio crónico, la inflamación y las afecciones neurodegenerativas.
En el documento WO 2005/111003 se ha desvelado un derivado de dihidrofuropiridina diferente, que también es un antagonista del receptor P2X7.
55 En lo sucesivo se presentan diversas realizaciones de la invención:
1) La presente invención se refiere a derivados de amida heterocíclicos de fórmula (I),
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aril-metilo, que en la parte arilo está di-o trisustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4), cicloalquilo (C3-C6), alcoxi (C1-C4), hidroxi-alquilo (C1-C3), hidroxi-alcoxi (C2-C3)-alquilo (C1-C2), alcoxi (C1-C2)-alquilo (C1-C2), fluoroalquilo (C1-C3) y halógeno (y preferentemente entre metilo, etilo, ciclopropilo, trifluorometilo, flúor, cloro y bromo); o
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ciclopentilo, que está anelado con un fenilo mono-o disustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan entre halógeno; o
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ciclohexil-metilo, que en la parte ciclohexilo está opcionalmente disustituido con flúor y monosustituido con arilo o heteroarilo, en el que los grupos arilo o heteroarilo están opcionalmente mono-o disustituidos con halógeno;
y a las sales (en particular las sales farmacéuticamente aceptables) de dichos compuestos.
13) Una realización adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 9), en los que R3 representa
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ciclopentilo, que está anelado con un fenilo mono-o disustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan entre halógeno; o
•
ciclohexil-metilo, que en la parte ciclohexilo está opcionalmente disustituido con flúor y monosustituido con arilo o heteroarilo, en el que los grupos arilo o heteroarilo están opcionalmente mono-o disustituidos con halógeno;
y a las sales (en particular las sales farmacéuticamente aceptables) de dichos compuestos.
14) Una realización adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) o 4) a 9), en los que R3 representa aril-alquilo (C1-C3) (preferentemente aril-alquilo (C1-C2)), que en la parte alquilo está opcionalmente monosustituido con hidroxi o heterociclilo; y que en la parte arilo está mono-, di-o trisustituido (preferentemente di-o trisustituido), en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4), cicloalquilo (C3-C6), alcoxi (C1-C4), hidroxi-alquilo (C1-C3), hidroxi-alcoxi (C2-C3), hidroxi-alcoxi (C2-C3)-alquilo (C1-C2), alcoxi (C1-C2)-alquilo (C1-C2), fluoroalquilo (C1-C3), fluoroalcoxi (C1-C3), ciano, halógeno y fenoxi (y preferentemente entre alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4), cicloalquilo (C3-C6), alcoxi (C1-C4), hidroxi-alquilo (C1-C3), hidroxi-alcoxi (C2-C3)-alquilo (C1-C2), alcoxi (C1-C2)-alquilo (C1-C2), fluoroalquilo (C1-C3) y halógeno); y a las sales (en particular las sales farmacéuticamente aceptables) de dichos compuestos.
15) Una realización adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 9), en los que R3 representa aril-alquilo (C1-C2) (preferentemente aril-metilo), que en la parte arilo está di-o trisustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4), cicloalquilo (C3-C6), alcoxi (C1-C4), hidroxi-alquilo (C1-C3), hidroxi-alcoxi (C2-C3)-alquilo (C1-C2), alcoxi (C1-C2)-alquilo (C1-C2), fluoroalquilo (C1-C3) y halógeno (y preferentemente entre metilo, etilo, ciclopropilo, trifluorometilo, fluoro, cloro y bromo); y a las sales (en particular las sales farmacéuticamente aceptables) de dichos compuestos.
16) Una realización adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) o 4) a 9), en los que R3 representa heteroaril-alquilo (C1-C3), que en la parte alquilo está monosustituido con heterociclilo; y que en la parte heteroarilo está mono-, di-o trisustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C6), alcoxi (C1-C4), fluoroalquilo (C1-C3) y halógeno (preferentemente de fluoroalquilo (C1-C3) y halógeno); y a las sales (en particular las sales farmacéuticamente aceptables) de dichos compuestos.
17) Una realización adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1), 2) o 4) a 9), en los que R3 representa heteroaril-alquilo (C1-C2) (preferentemente 2-heteroaril-etilo), que en la parte alquilo está monosustituido con heterociclilo; y que en la parte heteroarilo está mono-o disustituido (preferentemente monosustituido), en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en alquilo (C1-C4), fluoroalquilo (C1-C3) y halógeno (preferentemente entre fluoroalquilo (C1-C3) y halógeno); y a las sales (en particular las sales farmacéuticamente aceptables) de dichos compuestos.
18) Una realización adicional de la invención se refiere a compuestos de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) o 4) a 9), en los que R3 representa cicloalquilo (C5-C7), que está opcionalmente monosustituido con hidroxi u oxo; y que está anelado con un fenilo opcionalmente mono-, di-o trisustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan entre halógeno; y a las sales (en particular las sales farmacéuticamente aceptables) de dichos compuestos.
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1, 22 + 21 + 9 + 7 + 3 + 1, 22 + 21 + 9 + 8 + 1, 22 + 21 + 9 + 8 + 3 + 1, 23 + 1, 23 + 3 + 1, 23 + 7 + 1, 23 + 7 + 3
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1, 23 + 8 + 1, 23 + 8 + 3 + 1, 23 + 9 + 1, 23 + 9 + 3 + 1, 23 + 9 + 7 + 1, 23 + 9 + 7 + 3 + 1, 23 + 9 + 8 + 1, 23 + 9 + 8 + 3 + 1, 23 + 10 + 1, 23 + 10 + 7 + 1, 23 + 10 + 7 + 3 + 1, 23 + 10 + 8 + 1, 23 + 10 + 8 + 3 + 1, 23 + 10 + 9 + 1, 23 + 10 + 9 + 3 + 1, 23 + 10 + 9 + 7 + 1, 23 + 10 + 9 + 7 + 3 + 1, 23 + 10 + 9 + 8 + 1, 23 + 10 + 9 + 8 + 3 + 1, 23 + 15 + 1, 23 + 15 + 3 + 1, 23 + 15 + 7 + 1, 23 + 15 + 7 + 3 + 1, 23 + 15 + 8 + 1, 23 + 15 + 8 + 3 + 1, 23 + 15 + 9 + 1, 23 + 15 + 9 + 3 + 1, 23 + 15 + 9 + 7 + 1, 23 + 15 + 9 + 7 + 3 + 1, 23 + 15 + 9 + 8 + 1, 23 + 15 + 9 + 8 + 3 + 1, 23 + 17 + 1, 23 + 17 + 7 + 1, 23 + 17 + 7 + 3 + 1, 23 + 17 + 8 + 1, 23 + 17 + 8 + 3 + 1, 23 + 17 + 9 + 1, 23 + 17
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9 + 3 + 1, 23 + 17 + 9 + 7 + 1, 23 + 17 + 9 + 7 + 3 + 1, 23 + 17 + 9 + 8 + 1, 23 + 17 + 9 + 8 + 3 + 1, 23 + 19 + 1, 23 + 19 + 3 + 1, 23 + 19 + 7 + 1, 23 + 19 + 7 + 3 + 1, 23 + 19 + 8 + 1, 23 + 19 + 8 + 3 + 1, 23 + 19 + 9 + 1, 23 + 19 + 9 + 3 + 1, 23 + 19 + 9 + 7 + 1, 23 + 19 + 9 + 7 + 3 + 1, 23 + 19 + 9 + 8 + 1, 23 + 19 + 9 + 8 + 3 + 1, 23 + 21
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1, 23 + 21 + 3 + 1, 23 + 21 + 7 + 1, 23 + 21 + 7 + 3 + 1, 23 + 21 + 8 + 1, 23 + 21 + 8 + 3 + 1, 23 + 21 + 9 + 1, 23
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21 + 9 + 3 + 1, 23 + 21 + 9 + 7 + 1, 23 + 21 + 9 + 7 + 3 + 1, 23 + 21 + 9 + 8 + 1, 23 + 21 + 9 + 8 + 3 + 1, 24 + 1 y 25 + 1;
en las que no debe interpretarse que la lista anterior sea limitativa con respecto a realizaciones adicionales que también son posibles sobre la base de las dependencias de las realizaciones 1) a 25) como se han desvelado anteriormente en el presente documento y que también están incluidas. En la lista anterior los números se refieren a las realizaciones de acuerdo a su numeración proporcionada anteriormente en el presente documento mientras que "+" indica la dependencia de otra realización. Las realizaciones individuales diferentes están separadas por comas. En otras palabras, "4 + 3 + 1", por ejemplo, se refiere a la realización 4) que depende de la realización 3) que depende de la realización 1), es decir, la realización "4 + 3 + 1" corresponde a la realización 1) limitada además por las características de las realizaciones 3) y 4).
La presente invención también incluye compuestos de fórmula (I) isotópicamente marcados, especialmente los marcados con 2H (deuterio), compuestos que son idénticos a los compuestos de fórmula (I) excepto por que uno o más átomos han sido reemplazados cada uno por un átomo que tiene el mismo número atómico pero una masa atómica diferente de la masa atómica que por lo general se encuentra en la naturaleza. Los compuestos de fórmula
(I) isotópicamente marcados, especialmente los marcados con 2H (deuterio), y las sales de los mismos están dentro del ámbito de la presente invención. La sustitución de hidrógeno con el isótopo más pesado 2H (deuterio) puede conducir a una mayor estabilidad metabólica, dando como resultado, por ejemplo, una mayor semivida in vivo o menores necesidades de dosificación; o puede conducir a una menor inhibición de las enzimas del citocromo P450, dando como resultado, por ejemplo, un perfil de seguridad mejorado. En una realización de la invención, los compuestos de fórmula (I) no están isotópicamente marcados o están marcados solo con uno o más átomos de deuterio. En una subrealización, los compuestos de fórmula (I) no están isotópicamente marcados en absoluto. Los compuestos de fórmula (I) isotópicamente marcados pueden prepararse de manera análoga a los procedimientos que se describen en el presente documento a continuación, pero usando la variación isotópica apropiada de reactivos o materiales de partida adecuados.
La expresión "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales de adición de ácido o base inorgánicas u orgánicas, atóxicas, véase, por ejemplo, "Salt selection for basic drugs", Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217.
Cuando se usa la forma plural para los compuestos, sales, composiciones farmacéuticas, enfermedades y similares, se pretende que ésta también signifique un único compuesto, sal, composición farmacéutica, enfermedad y similares.
Los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 25), o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, son adecuados para su uso como medicamentos. En particular, los compuestos de fórmula (I) modulan el receptor P2X7, es decir, actúan como antagonistas del receptor P2X7 y son útiles para la prevención o el tratamiento de enfermedades que se asocian con la activación del receptor P2X7 tales como el dolor; enfermedades neurodegenerativas y neuroinflamatorias; enfermedades óseas y articulares, enfermedades obstructivas de las vías respiratorias, enfermedades cardiovasculares, enfermedades oculares, enfermedades cutáneas, enfermedades abdominales y del tracto gastrointestinal; enfermedades genitourinarias; cáncer; otros trastornos autoinmunes y alérgicos y otros trastornos con un componente inflamatorio o inmunológico.
En particular, los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 25), o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, son adecuados para la prevención o el tratamiento del dolor. Dolor se
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7) Enfermedades cutáneas tales como la psoriasis, la quemadura de la piel, la dermatitis atópica, la dermatitis por contacto u otras dermatosis eccematosas; y el lupus eritematoso discoide;
8) Enfermedades abdominales y del tracto gastrointestinal tales como la fibrosis y la cirrosis hepáticas; colecistitis; pancreatitis, tanto aguda como crónica; enfermedad de Crohn; colitis incluyendo la colitis ulcerosa; y enfermedad/síndrome de intestino irritable;
9) Enfermedades genitourinarias tales como la nefritis, incluyendo la intersticial y la glomerulonefritis; síndrome nefrótico; y cistitis incluyendo la cistitis aguda y crónica (intersticial); y
10) Otros trastornos autoinmunes y alérgicos tales como la tiroiditis de Hashimoto, la enfermedad de Graves, la enfermedad de Addison, la diabetes mellitus, la púrpura trombocitopénica idiopática, la fascitis eosinofílica, el síndrome de hiper-IgE y el síndrome antifosfolipídico.
Mucho más preferentemente, los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 25), o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, son adecuados para la prevención o el tratamiento de enfermedades seleccionadas entre uno, varios o todos los siguientes grupos de enfermedades y trastornos:
1) Dolor, en el que el dolor se refiere al dolor agudo; dolor crónico; dolor asociado a torceduras y esguinces; dolor articular crónico; dolor asociado a la fiebre reumática; dolor musculoesquelético (preferido); dolor lumbar y de cuello; dolor inflamatorio; dolor neuropático (preferido); dolor visceral; dolor asociado a la gripe o a otras infecciones virales; dolor asociado al cáncer y a la invasión tumoral; dolor articular y óseo; dolor facial atípico; dolor asociado a la migraña, el dolor de muelas y la dismenorrea; cefalea incluyendo la cefalea tensional y la cefalea en racimo; dolor asociado a la isquemia miocárdica; dolor asociado a trastornos intestinales funcionales; dolor mantenido simpáticamente; miositis; dolor asociado a la quimioterapia del cáncer y dolor postoperatorio; El dolor neuropático incluye especialmente la neuropatía diabética, la ciática, el dolor lumbar no específico, la neuralgia del trigémino, el dolor por esclerosis múltiple, la fibromialgia, la neuropatía relacionada con el VIH, la neuralgia postherpética y el dolor resultado del traumatismo físico, la amputación, el síndrome del miembro fantasma, la cirugía medular, el cáncer, las toxinas o las afecciones inflamatorias crónicas. Además, las afecciones con dolor neuropático incluyen el dolor asociado a sensaciones normalmente no dolorosas tales como "hormigueos" (parestesias y disestesias), la sensibilidad al tacto aumentada (hiperestesia), la sensación dolorosa después de un estímulo inocuo (alodinia dinámica, estática, térmica o al frío), la sensibilidad a estímulos nocivos aumentada (hiperalgesia térmica, al frío, mecánica), la sensación dolorosa continuada después de la retirada del estímulo (hiperpatía) o una ausencia o déficit en vías sensoriales selectivas (hipoalgesia); Las afecciones con dolor articular crónico incluyen especialmente la artritis reumatoide, la osteoartritis, la espondilitis reumatoide, la artritis gotosa y la artritis juvenil; El dolor asociado a trastornos intestinales funcionales incluye especialmente la dispepsia no ulcerosa, el dolor torácico no cardíaco y el síndrome del intestino irritable;
2) Artritis reumatoide y osteoartritis;
3) Enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC); y
4) Enfermedad de Crohn.
La invención también se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 25) para la preparación de composiciones farmacéuticas para el tratamiento y/o la profilaxis de las enfermedades mencionadas anteriormente.
La presente invención también se refiere a sales farmacéuticamente aceptables y a composiciones y formulaciones farmacéuticas de compuestos de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 25).
Una composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención contiene al menos un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 25) (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) como el agente activo y opcionalmente vehículos y/o diluyentes y/o adyuvantes.
Los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 25) y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden usarse como medicamentos, por ejemplo, en forma de composiciones farmacéuticas para la administración enteral (tal como especialmente por vía oral) o parenteral (incluyendo la aplicación tópica o la inhalación).
La producción de las composiciones farmacéuticas puede efectuase de una manera que será familiar para cualquier experto en la materia (véase, por ejemplo, Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21ª edición (2005), Parte 5, "Pharmaceutical Manufacturing" [publicado por Lippincott Williams & Wilkins]), combinando los compuestos de fórmula (I) descritos o sus sales farmacéuticamente aceptables, opcionalmente con otras sustancias de valor terapéutico, en una forma de administración galénica junto con vehículos sólidos o líquidos adecuados, atóxicos, inertes y terapéuticamente compatibles y, si se desea, adyuvantes farmacéuticos habituales.
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La presente invención también se refiere a un procedimiento para la prevención o el tratamiento de una enfermedad
o un trastorno mencionados en el presente documento, que comprende administrar a un sujeto una cantidad farmacéuticamente activa de un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 25) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Cualquier referencia a un compuesto de fórmula (I), (IST1) o (IST2) en el presente texto, debe entenderse que se refiere también a las sales (y especialmente a las sales farmacéuticamente aceptables) de dichos compuestos, según sea apropiado y conveniente. Las preferencias indicadas por los compuestos de fórmula (I) por supuesto se aplican, cambiando lo que se deba cambiar, a los compuestos de fórmula (IST1) y a los compuestos de fórmula (IST2) así como a las sales y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I), de formula (IST1) y de formula (IST2). Lo mismo se aplica a estos compuestos como medicamentos, a las composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos como principios activos o a los usos de estos compuestos para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de las enfermedades de acuerdo con la presente invención.
A menos que se use en relación a temperaturas, el término "aproximadamente" (o, como alternativa, "aproximadamente") situado antes de un valor numérico "X" se refiere, en la presente solicitud, a un intervalo que se extiende desde X menos el 10 % de X hasta X más el 10 % de X y, preferentemente a un intervalo que se extiende desde X menos el 5 % de X hasta X más el 5 % de X. En el caso particular de las temperaturas, el término "aproximadamente" (o, como alternativa, "aproximadamente") situado antes de una temperatura "Y" se refiere, en la presente solicitud, a un intervalo que se extiende desde la temperatura Y menos 10 ºC hasta Y más 10 ºC y, preferentemente a un intervalo que se extiende desde Y menos 5 ºC hasta Y más 5 ºC. Además, la expresión "temperatura ambiente" (TA) como se usa en el presente documento se refiere a una temperatura de aproximadamente 25 ºC.
Siempre que se use la palabra "entre" para describir un intervalo numérico, debe entenderse que los puntos extremos del intervalo indicado están explícitamente incluidos en el intervalo. Por ejemplo: si se describe que un intervalo de temperaturas está entre los 40 ºC y los 80 ºC, esto significa que los puntos extremos 40 ºC y 80 ºC están incluidos en el intervalo; o si se define una variable como que es un entero entre 1 y 4, esto significa que la variable es el entero 1, 2, 3 o 4.
Los compuestos de fórmula (I) pueden fabricarse mediante los procedimientos que se proporcionan a continuación, mediante los procedimientos que se proporcionan en los Ejemplos o mediante procedimientos análogos. Las condiciones de reacción óptimas pueden variar según los reactivos o disolventes particulares que se utilicen, pero dichas condiciones pueden ser determinadas por un experto en la materia mediante los procedimientos de optimización habituales.
Si no se indica lo contrario, los grupos genéricos R1 , R2 , R3 , X y n son como se definen para la fórmula (I). Otras abreviaturas que se usan se definen en la sección experimental.
En algunos casos, los grupos genéricos R1 , R2 , R3 , X y n podrían ser incompatibles con el montaje que se ilustra en los esquemas a continuación y, por tanto, requerirán el uso de grupos protectores (GP). El uso de grupos protectores es bien conocido en la técnica (véase, por ejemplo, "Protective Groups in Organic Synthesis", T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Wiley-Interscience, 1999). Para los fines de la presente explicación, se asumirá que dichos grupos protectores son como sean necesarios en el lugar.
Preparación de los compuestos de fórmula (I):
Los compuestos de fórmula (Ia) pueden prepararse mediante la reacción de un ácido (II) con una amina (III) usando reactivos de acoplamiento de amidas convencionales tales como HOBt/EDC.HCl, TBTU, T3P o HATU y una base como DIPEA en un disolvente como DCM, THF o DMF preferentemente a temperaturas de entre la TA y los 45 ºC (esquema 1).
Los compuestos de fórmula (Ib) pueden prepararse mediante la oxidación de compuestos de fórmula (Ia) con un reactivo oxidante adecuado tal como el ácido 3-cloroperbenzoico en un disolvente tal como DCM o THF a temperaturas de entre 0 ºC y 45 ºC.
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Esquema 1: Síntesis de compuestos de fórmula (I)
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Esquema 3: Síntesis de compuestos de fórmula (X)
Los compuestos de fórmula (III) en los que R2 representa hidrógeno y R3 representa un grupo aril-alquilo (C1-C3) o un grupo cicloalquil (C3-C7)-alquilo (C1-C3), grupos que en la parte alquilo están monosustituidos con hidroxi, pueden prepararse a partir de derivados de aminoácidos (XIV), en los que Rc es arilo, aril-metilo o cicloalquilo (C3-C7) y R representa alquilo (C1-C4) (preferentemente metilo o etilo), a través de la reducción con LiAlH4 o BH3 en un disolvente tal como THF o mediante el uso de NaBH4 en MeOH, preferentemente a temperaturas de entre 0 ºC y la TA para formar los respectivos aminoalcoholes (esquema 4). Los compuestos de fórmula (IIId), en los que R2 representa metilo, pueden sintetizarse en las condiciones mencionadas anteriormente.
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Esquema 4: Síntesis de compuestos de fórmula (III) en los que R3 representa un grupo aril-alquilo (C1-C3)
o un grupo cicloalquil (C3-C7)-alquilo (C1-C3), grupos que en la parte alquilo están monosustituidos con
hidroxi
Los compuestos de fórmula (III) en los que R2 representa hidrógeno y R3 representa cicloalquilo (C5-C7), que está
15 anelado con un fenilo opcionalmente sustituido pueden prepararse en dos etapas a partir de cetonas (XV), en las que R representa halógeno y m representa 0, 1, 2 o 3 a través de (1) la formación de oximas usando condiciones convencionales tales como O-metilhidroxilamina en un disolvente como MeOH opcionalmente en presencia de NaOAc para formar compuestos de fórmula (XVI) y (2) una reacción de hidrogenación en presencia de un agente reductor tal como BH3 en un disolvente tal como THF, preferentemente a temperaturas de entre la TA y los 60 ºC
20 (esquema 5). Los compuestos de fórmula (IIIf), en los que R2 representa metilo, pueden prepararse en las condiciones mencionadas anteriormente.
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Esquema 5: Síntesis de compuestos de fórmula (III) en los que R3 representa
cicloalquilo (C5-C7), que está anelado con un fenilo opcionalmente sustituido
25 Como alternativa, los compuestos de fórmula (III), en los que R2 representa hidrógeno y R3 representa aril-metilo, pueden prepararse a partir de derivados de anilina (XVII) mediante una reacción de tipo arilación de Meerweing usando una sal de Cu(II) como CuCl2, tBu-nitrito y 1,1-dicloroetileno en un disolvente como CH3CN seguido de calentamiento a reflujo en MeOH en presencia de metóxido de sodio y el posterior tratamiento con H2SO4 concentrado, preferentemente a una temperatura de entre la TA y los 90 ºC. La hidrólisis de los derivados de éster
30 que se obtienen usando condiciones convencionales tales como NaOH o LiOH en una mezcla de agua y un disolvente orgánico adecuado tal como MeOH, EtOH o THF, proporciona los correspondientes compuestos de
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fórmula (XVIII). Un reordenamiento de Curtius usando DPPA en un disolvente adecuado como tolueno, preferentemente a temperaturas de aproximadamente 100 ºC, seguido del tratamiento con agua o trimetilsilanolato de potasio a temperaturas de aproximadamente 0 ºC conduce a los compuestos de fórmula (IIIg), en los que R2 es hidrógeno (esquema 6). Los compuestos de fórmula (IIIh), en los que R2 representa metilo y R3 representa arilmetilo, pueden prepararse en las condiciones de metilación mencionadas anteriormente.
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Esquema 6: Síntesis de compuestos de fórmula (III) en los que R3 representa aril-metilo
Los compuestos de fórmula (III), en los que R2 representa hidrógeno y R3 representa un grupo aril-alquilo (C1-C3) o un grupo heteroaril-alquilo (C1-C3), grupos que en la parte alquilo están monosustituidos con heterociclilo, pueden prepararse de manera análoga a los procedimientos descritos en el documento WO2009/132000 o siguiendo los procedimientos que se esbozan en el esquema 7 a continuación.
Los compuestos de fórmula (XX), en los que Y representa O o CF2, pueden prepararse a partir de aldehídos (XIX), en los que Rd representa arilo o heteroarilo, mediante una condensación de Strecker con el respectivo grupo heterociclilo en presencia de TMSCN en un disolvente tal como DCM o CH3CN, preferentemente a temperaturas de entre 0 ºC y la TA. La hidrogenación de amino nitrilos (XX) en presencia de un catalizador como níquel Raney en un disolvente tal como NH3 en MeOH proporciona las respectivas aminas (IIIi), en las que Y representa O o CF2. Los compuestos de fórmula (IIIj), en los que R2 representa metilo, pueden prepararse en las condiciones mencionadas anteriormente.
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Esquema 7: Síntesis de compuestos de fórmula (III) en los que R3 representa un grupo aril-alquilo (C1-C3)
o un grupo heteroaril-alquilo (C1-C3), grupos que en la parte alquilo están
monosustituidos con heterociclilo
Los compuestos de fórmula (III), en los que R2 representa hidrógeno y R3 representa un grupo cicloalquil (C3-C7)alquilo (C1-C3) que en la parte cicloalquilo está monosustituido con arilo o heteroarilo, pueden prepararse de manera análoga a los procedimientos descritos en el documento WO2009/012482 o siguiendo los procedimientos que se esbozan en el Esquema 8 a continuación.
Los derivados de acetonitrilo de partida (XXI), en los que Re representa arilo o heteroarilo, pueden alquilarse con dihaloalcanos tales como 1-bromo-2-cloroetano, 1,3-dibromopropano, 1,4-dibromobutano o 1,5-dibromopentano en presencia de una base como THF o DMSO, preferentemente a temperaturas de entre 0 ºC y la TA para formar los respectivos compuestos de fórmula (XXII). La reducción de nitrilos (XXII) puede realizarse mediante la hidrogenación con níquel Raney como catalizador en un disolvente tal como NH3 en MeOH. Como alternativa, puede usarse un agente reductor tal como BH3 en THF, preferentemente a temperaturas de entre la TA y los 65 ºC (esquema 8). Los compuestos de fórmula (IIIm) en los que R2 representa metilo, pueden prepararse en las condiciones mencionadas anteriormente.
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B.3 Separación de los estereoisómeros de los compuestos de fórmula (I)
Se resume información adicional para la purificación/separación de mezclas que consisten en estereoisómeros en la tabla a continuación:
Ejemplo
Procedimiento Condiciones de la CCF LC-EM preparativa
Rf (eluyentes)
tR [min]
1
G 0,49 (EtOAc/MeOH 9/1) /
2
G 0,38 (EtOAc/MeOH 9/1) /
6
G 0,25 (EtOAc) /
7
G 0,13 (EtOAc) /
13
G 0,35 (DCM/MeOH al 10%) /
14
G 0,30 (DCM/MeOH al 10%) /
27
U / 3,85
28
U / 4,01
29
U / 2,73
30
U / 2,87
59
Q / 2,39
60
Q / 2,50
70
G 0,50 (EtOAc) /
71
G 0,43 (EtOAc) /
74
Q / 2,44
75
Q / 2,50
76
G 0,52 (EtOAc) I
77
G 0,42 (EtOAc) I
88
G 0,29 (EtOAc) I
89
G 0,27 (EtOAc) I
94
G 0,56 (EtOAc) I
95
G 0,46 (EtOAc) I
99
G 0,31 (EtOAc) I
100
G 0,38 (EtOAc) I
101
G 0,35 (EtOAc) I
102
G 0,37 (EtOAc) I
107
G 0,25 (H/EtOAc 6:4) I
108
G 0,28 (H/EtOAc 6:4) I
111
G 0,22 (H/EtOAc 7:3) I
112
G 0,24 (H/EtOAc 7:3) I
B.4 Separación quiral de compuestos de fórmula (I)
Se separó 2,4-dicloro-6-metil-bencilamida del ácido rac-2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-carboxílico en los respectivos enantiómeros usando HPLC preparativa quiral (Daicel, ChiralPak IC; de 5 µm, 20 × 250°mm; Hept/EtOH 50/50;
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250°mm; Hept/EtOH 10/90 DEA al 0,1 %; caudal: 20 ml/min), detección: UV 210 nm. HPLC analítica quiral (Daicel, ChiralPak IC; de 5 µm, 250 × 4,6°mm, Hept DEA al 0,05 %/EtOH DEA al 0,05 % 10/90; caudal: 1,0 ml/min), detección: UV 210 nm. Enantiómero A: tR = 5,98 minutos (ejemplo 104);
5 Enantiómero B: tR = 10,42 minutos (ejemplo 86).
La mezcla en bruto de (el enantiómero B de 5,7-dicloro-2,3-dihidro-1H-inden-1-amina (A.2,13.3) se usó en la síntesis que se describe en el punto B.1) que consistía en ((S)-5,7-dicloro-indan-1-il)-amida del ácido 2,3-dihidro-furo[2,3b]piridin-3-carboxílico o ((R)-5,7-dicloro-indan-1-il)-amida del ácido 2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-carboxílico se separó en los respectivos enantiómeros usando HPLC preparativa quiral (Daicel, ChiralPak IC; de 5 µm, 20 ×
10 250°mm; Hept/EtOH 10/90 DEA al 0,1 %; caudal: 20 ml/min), detección: UV 210 nm. HPLC analítica quiral (Daicel, ChiralPak IC; de 5 µm, 250 × 4,6°mm, Hept DEA al 0,05 %/EtOH DEA al 0,05 % 10/90; caudal: 1,0 ml/min), detección: UV 210 nm. Enantiómero A: tR = 6,67 minutos (ejemplo 85); Enantiómero B: tR = 8,84 minutos (ejemplo 105).
15 El ejemplo 102 se separó en los respectivos enantiómeros usando HPLC preparativa quiral (Daicel, ChiralPak IC; de 5 µm, 20 × 250°mm; Hept/EtOH 20/80; caudal: 16 ml/min), detección: UV 210 nm. HPLC analítica quiral (Daicel, ChiralPak IC; de 5 µm, 250 × 4,6°mm, Hept /EtOH 20/80; caudal: 0,8.0 ml/min), detección: UV 210 nm. Enantiómero A: tR = 7,09 minutos (ejemplo 109);
20 Enantiómero B: tR = 11,56 minutos (ejemplo 110).
Compuesto
Nombre Procedimiento de purificación CL-EM
CL-EM
tR [min] [M+H]+
Ejemplo 1
((S)-1-ciclohexil-2-hidroxi-etil)-amida del ácido 2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-carboxílico (epímero A) véase B.3 E 0,65 291,2
Ejemplo 2
((S)-1-ciclohexil-2-hidroxi-etil)-amida del ácido 2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-carboxílico (epímero B) véase B.3 E 0,66 291,2
Ejemplo 3
2,4-dicloro-6-metil-bencilamida del ácido 2,3dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-carboxílico (enantiómero A) véase B.4 E 0,9 337,0
Ejemplo 4
2,4-dicloro-6-metil-bencilamida del ácido 2,3dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-carboxílico (enantiómero B) véase B.4 E 0,9 337,0
Ejemplo 5
2,4-dicloro-bencilamida del ácido rac-2,3dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-carboxílico G (EtOAc) E 0,84 323,0
Ejemplo 6
[(S)-1-(2,4-dicloro-fenil)-2-hidroxi-etil]-amida del ácido 2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3carboxílico (epímero A) véase B.3 E 0,73 353,0
Ejemplo 7
[(S)-1-(2,4-dicloro-fenil)-2-hidroxi-etil]-amida del ácido 2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3carboxílico (epímero B) véase B.3 E 0,73 353,0
Ejemplo 8
((S)-1-ciclohexil-2-hidroxi-etil)-amida del ácido (S)-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-4carboxílico y ((S)-1-ciclohexil-2-hidroxi-etil)amida del ácido (R)-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3b]piridin-4-carboxílico P E 0,61 305,2
Ejemplo 9
[(S)-1-(2,4-dicloro-fenil)-2-hidroxi-etil]-amida del ácido (S)-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3b]piridin-4-carboxílico y [(S)-1-(2,4-diclorofenil)-2-hidroxi-etil]-amida del ácido (R)-3,4dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-4-carboxílico P E 0,68 367,1
(continuación)
Compuesto
Nombre Procedimiento de purificación CL-EM
CL-EM
tR [min] [M+H]+
Ejemplo 10
(1-hidroxi-ciclohexilmetil)-amida del ácido rac3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-4carboxílico P E 0,5 291,2
Ejemplo 11
2,4-dicloro-6-metil-bencilamida del ácido rac-3fluoro-2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3carboxílico G (Hept/EtOAc 4:6) E 0,99 355,0
Ejemplo 12
2,4-dicloro-6-metil-bencilamida del ácido rac-4fluoro-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-4carboxílico N E 0,98 369,0
Ejemplo 13
(1-cicloheptil-2-hidroxi-etil)-amida del ácido rac-2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-carboxílico (diastereoisómero A) véase B.3 E 0,72 305,2
Ejemplo 14
(1-cicloheptil-2-hidroxi-etil)-amida del ácido rac-2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-carboxílico (diastereoisómero B) véase B.3 E 0,73 305,2
Ejemplo 15
2,4-dicloro-6-fluoro-bencilamida del ácido rac2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-carboxílico L E 0,83 341,0
Ejemplo 16
2-cloro-3-trifluorometil-bencilamida del ácido rac-2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-carboxílico G (EtOAc) E 0,86 357,1
Ejemplo 17
2,4-dicloro-6-metil-bencilamida del ácido 3,4dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-4-carboxílico (enantiómero A) véase B.4 E 0,86 351,1
Ejemplo 18
2,4-dicloro-6-metil-bencilamida del ácido 3,4dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-4-carboxílico (enantiómero B) véase B.4 E 0,86 351,1
Ejemplo 19
[1-(6-cloro-piridin-3-il)-ciclohexilmetil]-amida del ácido rac-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3b]piridin-4-carboxílico M E 0,81 386,2
Ejemplo 20
2,3-dicloro-bencilamida del ácido rac-3-fluoro2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-carboxílico M E 0,9 341,0
Ejemplo 21
2,4-dicloro-6-ciclopropil-bencilamida del ácido rac-2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-carboxílico M E 0,98 363,1
Ejemplo 22
2,4-dicloro-6-etil-bencilamida del ácido rac-2,3dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-carboxílico L E 0,97 351,1
Ejemplo 23
2,4-dicloro-6-vinil-bencilamida del ácido rac2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-carboxílico L E 0,94 349,0
Ejemplo 24
2,4-dicloro-6-hidroximetil-bencilamida del ácido 2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3carboxílico (enantiómero A) véase B.4 E 0,73 353,0
Ejemplo 25
2,4-dicloro-6-hidroximetil-bencilamida del ácido 2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3carboxílico (enantiómero B) véase B.4 E 0,73 353,0
(continuación)
Compuesto
Nombre Procedimiento de purificación CL-EM
CL-EM
tR [min] [M+H]+
Ejemplo 26
2,4-dicloro-6-metoxi-bencilamida del ácido rac2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-carboxílico G (DCM/MeOH al 10 %) E 0,87 353,0
Ejemplo 27
[2-(4,4-difluoro-piperidin-1-il)-2-(2-metilpirimidin-5-il)-etil]-amida de ácido rac-2,3dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-carboxílico (diastereoisómero A) véase B.3 F 0,45 404,2
Ejemplo 28
[2-(4,4-difluoro-piperidin-1-il)-2-(2-metilpirimidin-5-il)-etil]-amida del ácido rac-2,3dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-carboxílico (diastereoisómero B) véase B.3 F 0,46 404,2
Ejemplo 29
[2-(2-metil-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-etil]amida del ácido rac-2,3-dihidro-furo[2,3b]piridin-3-carboxílico (diastereoisómero A) véase B.3 F 0,49 370,2
Ejemplo 30
[2-(2-metil-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-etil]amida del ácido rac-2,3-dihidro-furo[2,3b]piridin-3-carboxílico (diastereoisómero B) véase B.3 F 0,52 370,1
Ejemplo 31
3-cloro-2-metil-bencilamida del ácido rac-3,4dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-4-carboxílico H E 0,76 317,1
Ejemplo 32
2-cloro-4-fluoro-bencilamida del ácido rac-3,4dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-4-carboxílico H E 0,7 321,1
Ejemplo 33
4-fenoxi-bencilamida del ácido rac-3,4-dihidro2H-pirano[2,3-b]piridin-4-carboxílico H E 0,86 361,2
Ejemplo 34
2,3-dicloro-bencilamida del ácido rac-3,4dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-4-carboxílico H E 0,77 337,0
Ejemplo 35
4-cloro-bencilamida del ácido rac-3,4-dihidro2H-pirano[2,3-b]piridin-4-carboxílico H E 0,69 303,1
Ejemplo 36
4-trifluorometil-bencilamida del ácido rac-3,4dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-4-carboxílico H E 0,76 337,1
Ejemplo 37
(4-cloro-bencil)-metil-amida del ácido rac-3,4dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-4-carboxílico H E 0,76 317,1
Ejemplo 38
[2-(2,4-dicloro-fenil)-etil]-amida del ácido rac3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-4carboxílico H E 0,83 351,1
Ejemplo 39
2,4-dicloro-bencilamida del ácido rac-3,4dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-4-carboxílico H E 0,79 337,1
Ejemplo 40
2-cloro-3-trifluorometil-bencilamida del ácido rac-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-4carboxílico H E 0,82 371,0
Ejemplo 41
2,4-dicloro-6-metil-bencilamida del ácido rac-8oxi-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-4carboxílico M E 0,73 367,0
Ejemplo 42
3-cloro-2-metil-bencilamida del ácido rac-2,3dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-carboxílico H E 0,81 303,1
(continuación)
Compuesto
Nombre Procedimiento de purificación CL-EM
CL-EM
tR [min] [M+H]+
Ejemplo 43
2-cloro-4-fluoro-bencilamida del ácido rac-2,3dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-carboxílico H E 0,75 307,1
Ejemplo 44
4-fenoxi-bencilamida del ácido rac-2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridin-3-carboxílico H E 0,89 347,1
Ejemplo 45
2,3-dicloro-bencilamida del ácido rac-2,3dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-carboxílico H E 0,81 323,0
Ejemplo 46
2,3-dicloro-bencilamida del ácido rac-2,3dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-carboxílico 4-clorobencilamida H E 0,74 289,1
Ejemplo 47
4-trifluorometil-bencilamida del ácido rac-2,3dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-carboxílico H E 0,81 323,1
Ejemplo 48
(4-cloro-bencil)-metil-amida del ácido rac-2,3dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-carboxílico H E 0,82 303,1
Ejemplo 49
[2-(2,4-dicloro-fenil)-etil]-amida del ácido rac2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-carboxílico H E 0,87 337,0
Ejemplo 50
2,4-dicloro-6-(2-hidroxi-etoxi)-bencilamida del ácido rac-2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3carboxílico G (DCM/MeOH al 10 %) E 0,79 383,0
Ejemplo 51
2,4-dicloro-6-hidroximetil-bencilamida del ácido rac-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-4carboxílico H E 0,69 367,0
Ejemplo 52
(1-cicloheptil-2-hidroxi-etil)-amida del ácido 3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-4carboxílico (mezcla de 4 estereoisómeros) H E 0,68 319,2
Ejemplo 53
3-fluoro-4-trifluorometoxi-bencilamida del ácido rac-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-4carboxílico H E 0,82 371,1
Ejemplo 54
(1-fenil-ciclohexilmetil)-amida del ácido rac3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-4carboxílico H E 0,92 351,2
Ejemplo 55
2-cloro-3-trifluorometil-bencilamida del ácido rac-3-fluoro-2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3carboxílico G (Hept/EtOAc 1:1) E 0,94 375,0
Ejemplo 56
2-cloro-3-ciano-bencilamida del ácido rac-2,3dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-carboxílico N E 0,66 314,0
Ejemplo 57
3-fluoro-4-trifluorometoxi-bencilamida del ácido rac-2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-carboxílico H E 0,86 357,1
Ejemplo 58
[1-(2,4-dicloro-fenil)-ciclopropil]-amida del ácido rac-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-4carboxílico P E 0,86 363,1
Ejemplo 59
[2-morfolin-4-il-2-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)etil]-amida del ácido rac-2,3-dihidro-furo[2,3b]piridin-3-carboxílico (diastereoisómero A) véase B.3 F 0,87 424,2
(continuación)
Compuesto
Nombre Procedimiento de purificación CL-EM
CL-EM
tR [min] [M+H]+
Ejemplo 60
[2-morfolin-4-il-2-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)etil]-amida del ácido rac-2,3-dihidro-furo[2,3b]piridin-3-carboxílico (diastereoisómero B) véase B.3 F 0,89 424,2
Ejemplo 61
2-cloro-4-ciano-bencilamida del ácido rac-2,3dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-carboxílico N D 0,68 314,1
Ejemplo 62
[2-(4,4-difluoro-piperidin-1-il)-2-(2-trifluorometilpirimidin-5-il)-etil]-amida del ácido 2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridin-3-carboxílico (mezcla de 4 estereoisómeros) N F 0,78 458,2
Ejemplo 63
(1-carbamoil-ciclopentil)-amida del ácido rac2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-carboxílico N E 0,71 276,2
Ejemplo 64
(2-fenil-ciclopropil)-amida del ácido 2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridin-3-carboxílico (mezcla de 4 estereoisómeros) N E 0,74 281,2
Ejemplo 65
((1S,2R)-2-hidroxi-indan-1-il)-amida del ácido (S)-2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-carboxílico y ((1S,2R)-2-hidroxi-indan-1-il)-amida del ácido (R)-2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-carboxílico N E 0,58 297,1
Ejemplo 66
(2-carbamoil-ciclohexil)-amida del ácido 2,3dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-carboxílico (mezcla de 4 estereoisómeros) N E 0,73 290,2
Ejemplo 67
(1-(6-cloropiridin-3-il)-4,4difluorociclohexilmetil)-amida del ácido rac-3,4dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-4-carboxílico L E 0,74 422,2
Ejemplo 68
2,4-dicloro-6-trifluorometil-bencilamida del ácido rac-2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3carboxílico L E 0,92 391,0
Ejemplo 69
(R)-indan-1-ilamida del ácido (S)-2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridin-3-carboxílico y (R)-indan-1ilamida del ácido (R)-2,3-dihidro-furo[2,3b]piridin-3-carboxílico G (EtOAc) E 0,73 281,1
Ejemplo 70
[(R)-1-(2,4-dicloro-fenil)-etil]-amida del ácido 2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-carboxílico (epímero A) véase B.3 E 0,90 337,0
Ejemplo 71
[(R)-1-(2,4-dicloro-fenil)-etil]-amida del ácido 2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-carboxílico (epímero B) véase B.3 E 0,88 337,0
Ejemplo 72
2,4-dicloro-6-metoximetil-bencilamida del ácido rac-2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3carboxílico G (Hept/EtOAc 1:3) E 0,88 367,0
Ejemplo 73
3-cloro-2-trifluorometil-bencilamida del ácido rac-2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-carboxílico L E 0,86 357,1
Ejemplo 74
[2-(6-cloro-piridin-3-il)-2-(4,4-difluoro-piperidin1-il)-etil]-amida del ácido rac-2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridin-3-carboxílico (diastereoisómero A) véase B.3 F 0,55 423,2
(continuación)
Compuesto
Nombre Procedimiento de purificación CL-EM
CL-EM
tR [min] [M+H]+
Ejemplo 75
[2-(6-cloro-piridin-3-il)-2-(4,4-difluoro-piperidin1-il)-etil]-amida del ácido rac-2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridin-3-carboxílico (diastereoisómero B) véase B.3 F 0,56 423,2
Ejemplo 76
(5,7-dicloro-indan-1-il)-amida del ácido rac-2,3dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-carboxílico (diastereoisómero A) véase B.3 E 0,89 349,0
Ejemplo 77
(5,7-dicloro-indan-1-il)-amida del ácido rac-2,3dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-carboxílico (diastereoisómero B) véase B.3 E 0,89 349,1
Ejemplo 78
[2-(4,4-difluoro-piperidin-1-il)-2-(4-trifluorometilfenil)-etil]-amida del ácido 2,3-dihidro-furo[2,3b]piridin-3-carboxílico (mezcla de 4 estereoisómeros) G (EtOAc/MeOH al 5 %) F 0,69 456,2
Ejemplo 79
2-bromo-4,6-dicloro-bencilamida del ácido 2,3dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-carboxílico (enantiómero A) véase B.4 E 0,91 400,9
Ejemplo 80
2-bromo-4,6-dicloro-bencilamida del ácido 2,3dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-carboxílico (enantiómero B) véase B.4 E 0,91 401,0
Ejemplo 81
[2-morfolin-4-il-2-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)etil]-amida del ácido 2,3-dihidro-furo[2,3b]piridin-3-carboxílico (isómero A) véase B.4 F 0,56 424,2
Ejemplo 82
[2-morfolin-4-il-2-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)etil]-amida del ácido 2,3-dihidro-furo[2,3b]piridin-3-carboxílico (isómero B) véase B.4 F 0,54 424,2
Ejemplo 83
[2-morfolin-4-il-2-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)etil]-amida del ácido 2,3-dihidro-furo[2,3b]piridin-3-carboxílico (isómero C) véase B.4 F 0,54 424,2
Ejemplo 84
[2-morfolin-4-il-2-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)etil]-amida del ácido 2,3-dihidro-furo[2,3b]piridin-3-carboxílico (isómero D) véase B.4 F 0,56 424,2
Ejemplo 85
(5,7-dicloro-indan-1-il)-amida del ácido 2,3dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-carboxílico (enantiómero A del ejemplo 76) véase B.4 E 0,89 349
Ejemplo 86
(5,7-dicloro-indan-1-il)-amida del ácido 2,3dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-carboxílico (enantiómero B del ejemplo 76) véase B.4 E 0,89 349
Ejemplo 87
[2-(6-metoxi-piridin-3-il)-2-morfolin-4-il-etil]amida del ácido 2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3carboxílico (mezcla de 4 estereoisómeros) P F 0,39 385,2
Ejemplo 88
(3-oxo-indan-1-il)-amida del ácido rac-2,3dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-carboxílico (diastereoisómero A) véase B.3 E 0,54 295,1
Ejemplo 89
(3-oxo-indan-1-il)-amida del ácido rac-2,3dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-carboxílico (diastereoisómero B) véase B.3 E 0,56 295,1
(continuación)
Compuesto
Nombre Procedimiento de purificación CL-EM
CL-EM
tR [min] [M+H]+
Ejemplo 90
[2-(6-metil-piridin-3-il)-2-morfolin-4-il-etil]amida del ácido 2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3carboxílico (mezcla de 4 estereoisómeros) T E 0,34 369,2
Ejemplo 91
[2-(2-ciclopropil-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-iletil]-amida del ácido 2,3-dihidro-furo[2,3b]piridin-3-carboxílico (mezcla de 4 estereoisómeros) P F 0,42 396,2
Ejemplo 92
[2-morfolin-4-il-2-(6-trifluorometil-piridin-3-il)etil]-amida del ácido 2,3-dihidro-furo[2,3b]piridin-3-carboxílico (mezcla de 4 estereoisómeros) P F 0,49 423,2
Ejemplo 93
2,4-dicloro-6-(2-hidroxi-etoximetil)-bencilamida del ácido rac-2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3carboxílico G (DCM/MeOH al 10 %) E 0,76 397,1
Ejemplo 94
(4,6-dicloro-indan-1-il)-amida del ácido rac-2,3dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-carboxílico (diastereoisómero A) véase B.3 E 0,95 349
Ejemplo 95
(4,6-dicloro-indan-1-il)-amida del ácido rac-2,3dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-carboxílico (diastereoisómero B) véase B.3 E 0,95 349
Ejemplo 96
2,4-dicloro-6-trideuterometil-bencilamida del ácido rac-2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3carboxílico G (EtOAc) E 0,96 340,2
Ejemplo 97
2,4-dicloro-6-trideuterometil-bencilamida del ácido 2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3carboxílico (enantiómero A) véase B.4 E 0,96 340,2
Ejemplo 98
2,4-dicloro-6-trideuterometil-bencilamida del ácido 2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3carboxílico (enantiómero B) véase B.4 E 0,96 340,2
Ejemplo 99
(5-cloro-indan-1-il)-amida del ácido rac-2,3dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-carboxílico (diastereoisómero A) véase B.3 E 0,91 315,2
Ejemplo 100
(5-cloro-indan-1-il)-amida del ácido rac-2,3dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-carboxílico (diastereoisómero B) véase B.3 E 0,91 315,2
Ejemplo 101
(7-cloro-indan-1-il)-amida del ácido rac-2,3dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-carboxílico (diastereoisómero A) véase B.3 E 0,83 315,2
Ejemplo 102
(7-cloro-indan-1-il)-amida del ácido rac-2,3dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-carboxílico (diastereoisómero B) véase B.3 E 0,83 315,2
Ejemplo 103
2-cloro-4-trifluorometil-bencilamida del ácido rac-2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-carboxílico N E 0,95 357,2
Ejemplo 104
(5,7-dicloro-indan-1-il)-amida del ácido 2,3dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-carboxílico (enantiómero A del ejemplo 77) véase B.4 E 0,96 349,2
(continuación)
Compuesto
Nombre Procedimiento de purificación CL-EM
CL-EM
tR [min] [M+H]+
Ejemplo 105
(5,7-dicloro-indan-1-il)-amida del ácido 2,3dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-carboxílico (enantiómero B del ejemplo 77) véase B.4 E 0,96 349,1
Ejemplo 106
[3-(2,4-dicloro-fenil)-propil]-amida del ácido rac-2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-carboxílico G (Hept/EtOAc al 1:1) E 1,02 351,2
Ejemplo 107
((R)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-amida del ácido 2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridin-3-carboxílico (epímero A) véase B.3 E 0,86 295,2
Ejemplo 108
((R)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-amida del ácido 2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridin-3-carboxílico (epímero B) véase B.3 E 0,85 295,2
Ejemplo 109
(7-cloro-indan-1-il)-amida del ácido 2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridin-3-carboxílico (enantiómero A del ejemplo 102) véase B.4 E 0,83 315,2
Ejemplo 110
(7-cloro-indan-1-il)-amida del ácido 2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridin-3-carboxílico (enantiómero B del ejemplo 102) véase B.4 E 0,83 315,2
Ejemplo 111
((R)-8-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)amid del ácido 2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3carboxílico a (epímero A) véase B.3 E 0,89 329,2
Ejemplo 112
((R)-8-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)amida del ácido 2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3carboxílico (epímero B) véase B.3 E 0,88 329,2
Ejemplo 113
(7-bromo-indan-1-il)-amida del ácido 2,3dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-carboxílico (mezcla de 4 estereoisómeros) L E 0,85 359,1
Ejemplo 114
2,4,6-tricloro-bencilamida del ácido rac-2,3dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-carboxílico L E 0,95 357,1
Ejemplo 115
2,4-dicloro-6-metil-bencilamida del ácido rac-7oxi-2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-carboxílico precipitación en EtOAc E 0,78 353,2
Ejemplo 116
(5,7-dicloro-1-oxo-indan-2-il)-amida del ácido 2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-carboxílico (mezcla de 4 estereoisómeros) M E 0,85 363,1
Ejemplo 117
4-cloro-2-hidroximetil-bencilamida del ácido rac-2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-carboxílico N E 0,68 319,2
Ejemplo 118
2-cloro-6-hidroximetil-bencilamida del ácido rac-2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-carboxílico N E 0,66 319,2
II. Ensayos biológicos
Ensayo in vitro
La actividad antagonista del receptor P2X7 de los compuestos de fórmula (I) se determina de acuerdo con el siguiente procedimiento experimental.
imagen38
(continuación)
Compuesto
Nombre CI50 [nM]
Ejemplo 7
[(S)-1-(2,4-dicloro-fenil)-2-hidroxi-etil]-amida del ácido 2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3carboxílico (epímero B) 117
Ejemplo 8
((S)-1-ciclohexil-2-hidroxi-etil)-amida del ácido (S)-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-4carboxílico y ((S)-1-ciclohexil-2-hidroxi-etil)-amida del ácido (R)-3,4-dihidro-2Hpirano[2,3-b]piridin-4-carboxílico 127
Ejemplo 9
[(S)-1-(2,4-dicloro-fenil)-2-hidroxi-etil]-amida del ácido (S)-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3b]piridin-4-carboxílico y [(S)-1-(2,4-dicloro-fenil)-2-hidroxi-etil]-amida del ácido (R)-3,4dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-4-carboxílico 70,8
Ejemplo 10
(1-hidroxi-ciclohexilmetil)-amida del ácido rac-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-4carboxílico 3175
Ejemplo 11
2,4-dicloro-6-metil-bencilamida del ácido rac-3-fluoro-2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3carboxílico 4,8
Ejemplo 12
2,4-dicloro-6-metil-bencilamida del ácido rac-4-fluoro-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3b]piridin-4-carboxílico 3,1
Ejemplo 13
(1-cicloheptil-2-hidroxi-etil)-amida del ácido rac-2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3carboxílico (diastereoisómero A) 813
Ejemplo 14
(1-cicloheptil-2-hidroxi-etil)-amida del ácido rac-2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3carboxílico (diastereoisómero B) 117
Ejemplo 15
2,4-dicloro-6-fluoro-bencilamida del ácido rac-2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-carboxílico 66,8
Ejemplo 16
2-cloro-3-trifluorometil-bencilamida del ácido rac-2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3carboxílico 12,6
Ejemplo 17
2,4-dicloro-6-metil-bencilamida del ácido 3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-4carboxílico (enantiómero A) 1,3
Ejemplo 18
2,4-dicloro-6-metil-bencilamida del ácido 3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-4carboxílico (enantiómero B) 1,6
Ejemplo 19
[1-(6-cloro-piridin-3-il)-ciclohexilmetil]-amida del ácido rac-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3b]piridin-4-carboxílico 6,3
Ejemplo 20
2,3-dicloro-bencilamida del ácido rac-3-fluoro-2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-carboxílico 67,9
Ejemplo 21
2,4-dicloro-6-ciclopropil-bencilamida del ácido rac-2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3carboxílico 12,9
Ejemplo 22
2,4-dicloro-6-etil-bencilamida del ácido rac-2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-carboxílico 1,5
Ejemplo 23
2,4-dicloro-6-vinil-bencilamida del ácido rac-2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-carboxílico 12,2
Ejemplo 24
2,4-dicloro-6-hidroximetil-bencilamida del ácido 2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3carboxílico (enantiómero A) 39,4
Ejemplo 25
2,4-dicloro-6-hidroximetil-bencilamida del ácido 2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3carboxílico (enantiómero B) 2,7
Ejemplo 26
2,4-dicloro-6-metoxi-bencilamida del ácido rac-2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3carboxílico 25,6
Ejemplo 27
[2-(4,4-difluoro-piperidin-1-il)-2-(2-metil-pirimidin-5-il)-etil]-amida de ácido rac-2,3dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-carboxílico (diastereoisómero A) 1363
Ejemplo 28
[2-(4,4-difluoro-piperidin-1-il)-2-(2-metil-pirimidin-5-il)-etil]-amida del ácido rac-2,3dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-carboxílico (diastereoisómero B) 58,9
(continuación)
Compuesto
Nombre CI50 [nM]
Ejemplo 29
[2-(2-metil-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-etil]-amida del ácido rac-2,3-dihidro-furo[2,3b]piridin-3-carboxílico (diastereoisómero A) 1685
Ejemplo 30
[2-(2-metil-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-etil]-amida del ácido rac-2,3-dihidro-furo[2,3b]piridin-3-carboxílico (diastereoisómero B) 225
Ejemplo 31
3-cloro-2-metil-bencilamida del ácido rac-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-4carboxílico 16,0
Ejemplo 32
2-cloro-4-fluoro-bencilamida del ácido rac-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-4carboxílico 25,0
Ejemplo 33
4-fenoxi-bencilamida del ácido rac-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-4-carboxílico 255
Ejemplo 34
2,3-dicloro-bencilamida del ácido rac-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-4-carboxílico 10,7
Ejemplo 35
4-cloro-bencilamida del ácido rac-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-4-carboxílico 475
Ejemplo 36
4-trifluorometil-bencilamida del ácido rac-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-4carboxílico 334
Ejemplo 37
(4-cloro-bencil)-metil-amida del ácido rac-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-4carboxílico 758
Ejemplo 38
[2-(2,4-dicloro-fenil)-etil]-amida del ácido rac-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-4carboxílico 67,1
Ejemplo 39
2,4-dicloro-bencilamida del ácido rac-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-4-carboxílico 11,8
Ejemplo 40
2-cloro-3-trifluorometil-bencilamida del ácido rac-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-4carboxílico 2,7
Ejemplo 41
2,4-dicloro-6-metil-bencilamida del ácido rac-8-oxi-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-4carboxílico 16,3
Ejemplo 42
3-cloro-2-metil-bencilamida del ácido rac-2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-carboxílico 46,9
Ejemplo 43
2-cloro-4-fluoro-bencilamida del ácido rac-2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-carboxílico 86,8
Ejemplo 44
4-fenoxi-bencilamida del ácido rac-2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-carboxílico 1117
Ejemplo 45
2,3-dicloro-bencilamida del ácido rac-2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-carboxílico 37,2
Ejemplo 46
2,3-dicloro-bencilamida del ácido rac-2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-carboxílico 4-clorobencilamida 795
Ejemplo 47
4-trifluorometil-bencilamida del ácido rac-2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-carboxílico 1248
Ejemplo 48
(4-cloro-bencil)-metil-amida del ácido rac-2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-carboxílico 1087
Ejemplo 49
[2-(2,4-dicloro-fenil)-etil]-amida del ácido rac-2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-carboxílico 157
Ejemplo 50
2,4-dicloro-6-(2-hidroxi-etoxi)-bencilamida del ácido rac-2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3carboxílico 54,6
Ejemplo 51
2,4-dicloro-6-hidroximetil-bencilamida del ácido rac-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin4-carboxílico 5,6
Ejemplo 52
(1-cicloheptil-2-hidroxi-etil)-amida del ácido 3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-4carboxílico (mezcla de 4 estereoisómeros) 276
Ejemplo 53
3-fluoro-4-trifluorometoxi-bencilamida del ácido rac-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin4-carboxílico 1185
(continuación)
Compuesto
Nombre CI50 [nM]
Ejemplo 54
(1-fenil-ciclohexilmetil)-amida del ácido rac-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-4carboxílico 25,8
Ejemplo 55
2-cloro-3-trifluorometil-bencilamida del ácido rac-3-fluoro-2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin3-carboxílico 41,6
Ejemplo 56
2-cloro-3-ciano-bencilamida del ácido rac-2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-carboxílico 125
Ejemplo 57
3-fluoro-4-trifluorometoxi-bencilamida del ácido rac-2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3carboxílico 3065
Ejemplo 58
[1-(2,4-dicloro-fenil)-ciclopropil]-amida del ácido rac-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin4-carboxílico 2700
Ejemplo 59
[2-morfolin-4-il-2-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-etil]-amida del ácido rac-2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridin-3-carboxílico (diastereoisómero A) 346
Ejemplo 60
[2-morfolin-4-il-2-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-etil]-amida del ácido rac-2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridin-3-carboxílico (diastereoisómero B) 29,0
Ejemplo 61
2-cloro-4-ciano-bencilamida del ácido rac-2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-carboxílico 389
Ejemplo 62
[2-(4,4-difluoro-piperidin-1-il)-2-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-etil]-amida del ácido 2,3dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-carboxílico (mezcla de 4 estereoisómeros) 46,9
Ejemplo 63
(1-carbamoil-ciclopentil)-amida del ácido rac-2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-carboxílico 3850
Ejemplo 64
(2-fenil-ciclopropil)-amida del ácido 2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-carboxílico (mezcla de 4 estereoisómeros) 4850
Ejemplo 65
((1S,2R)-2-hidroxi-indan-1-il)-amida del ácido (S)-2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3carboxílico y ((1S,2R)-2-hidroxi-indan-1-il)-amida del ácido (R)-2,3-dihidro-furo[2,3b]piridin-3-carboxílico 3400
Ejemplo 66
(2-carbamoil-ciclohexil)-amida del ácido 2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-carboxílico (mezcla de 4 estereoisómeros) 5880
Ejemplo 67
(1-(6-cloropiridin-3-il)-4,4-difluorociclohexilmetil)-amida del ácido rac-3,4-dihidro-2Hpirano[2,3-b]piridin-4-carboxílico 7,3
Ejemplo 68
2,4-dicloro-6-trifluorometil-bencilamida del ácido rac-2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3carboxílico 13,8
Ejemplo 69
(R)-indan-1-ilamida del ácido (S)-2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-carboxílico y (R)-indan1-ilamida del ácido (R)-2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-carboxílico 400
Ejemplo 70
[(R)-1-(2,4-dicloro-fenil)-etil]-amida del ácido 2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-carboxílico (epímero A) 110
Ejemplo 71
[(R)-1-(2,4-dicloro-fenil)-etil]-amida del ácido 2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-carboxílico (epímero B) 36,5
Ejemplo 72
2,4-dicloro-6-metoximetil-bencilamida del ácido rac-2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3carboxílico 14,6
Ejemplo 73
3-cloro-2-trifluorometil-bencilamida del ácido rac-2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3carboxílico 20,2
Ejemplo 74
[2-(6-cloro-piridin-3-il)-2-(4,4-difluoro-piperidin-1-il)-etil]-amida del ácido rac-2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridin-3-carboxílico (diastereoisómero A) 120
Ejemplo 75
[2-(6-cloro-piridin-3-il)-2-(4,4-difluoro-piperidin-1-il)-etil]-amida del ácido rac-2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridin-3-carboxílico (diastereoisómero B) 35,3
(continuación)
Compuesto
Nombre CI50 [nM]
Ejemplo 76
(5,7-dicloro-indan-1-il)-amida del ácido rac-2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-carboxílico (diastereoisómero A) 20,6
Ejemplo 77
(5,7-dicloro-indan-1-il)-amida del ácido rac-2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-carboxílico (diastereoisómero B) 4,7
Ejemplo 78
[2-(4,4-difluoro-piperidin-1-il)-2-(4-trifluorometil-fenil)-etil]-amida del ácido 2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridin-3-carboxílico (mezcla de 4 estereoisómeros) 122
Ejemplo 79
2-bromo-4,6-dicloro-bencilamida del ácido 2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-carboxílico (enantiómero A) 51,1
Ejemplo 80
2-bromo-4,6-dicloro-bencilamida del ácido 2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-carboxílico (enantiómero B) 4,1
Ejemplo 81
[2-morfolin-4-il-2-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-etil]-amida del ácido 2,3-dihidro-furo[2,3b]piridin-3-carboxílico (isómero A) 7523
Ejemplo 82
[2-morfolin-4-il-2-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-etil]-amida del ácido 2,3-dihidro-furo[2,3b]piridin-3-carboxílico (isómero B) 2230
Ejemplo 83
[2-morfolin-4-il-2-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-etil]-amida del ácido 2,3-dihidro-furo[2,3b]piridin-3-carboxílico (isómero C) 124
Ejemplo 84
[2-morfolin-4-il-2-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-etil]-amida del ácido 2,3-dihidro-furo[2,3b]piridin-3-carboxílico (isómero D) 20,8
Ejemplo 85
(5,7-dicloro-indan-1-il)-amida del ácido 2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-carboxílico (enantiómero A del ejemplo 76) 9,5
Ejemplo 86
(5,7-dicloro-indan-1-il)-amida del ácido 2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-carboxílico (enantiómero B del ejemplo 76) 164
Ejemplo 87
[2-(6-metoxi-piridin-3-il)-2-morfolin-4-il-etil]-amida del ácido 2,3-dihidro-furo[2,3b]piridin-3-carboxílico (mezcla de 4 estereoisómeros) 978
Ejemplo 88
(3-oxo-indan-1-il)-amida del ácido rac-2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-carboxílico (diastereoisómero A) 1450
Ejemplo 89
(3-oxo-indan-1-il)-amida del ácido rac-2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-carboxílico (diastereoisómero B) 2508
Ejemplo 90
[2-(6-metil-piridin-3-il)-2-morfolin-4-il-etil]-amida del ácido 2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin3-carboxílico (mezcla de 4 estereoisómeros) 1149
Ejemplo 91
[2-(2-ciclopropil-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-etil]-amida del ácido 2,3-dihidro-furo[2,3b]piridin-3-carboxílico (mezcla de 4 estereoisómeros) 215
Ejemplo 92
[2-morfolin-4-il-2-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-etil]-amida del ácido 2,3-dihidro-furo[2,3b]piridin-3-carboxílico (mezcla de 4 estereoisómeros) 82,2
Ejemplo 93
2,4-dicloro-6-(2-hidroxi-etoximetil)-bencilamida del ácido rac-2,3-dihidro-furo[2,3b]piridin-3-carboxílico 11,4
Ejemplo 94
(4,6-dicloro-indan-1-il)-amida del ácido rac-2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-carboxílico (diastereoisómero A) 570
Ejemplo 95
(4,6-dicloro-indan-1-il)-amida del ácido rac-2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-carboxílico (diastereoisómero B) 978
Ejemplo 96
2,4-dicloro-6-trideuterometil-bencilamida del ácido rac-2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3carboxílico 2,7
(continuación)
Compuesto
Nombre CI50 [nM]
Ejemplo 97
2,4-dicloro-6-trideuterometil-bencilamida del ácido 2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3carboxílico (enantiómero A) 20
Ejemplo 98
2,4-dicloro-6-trideuterometil-bencilamida del ácido 2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3carboxílico (enantiómero B) 1,8
Ejemplo 99
(5-cloro-indan-1-il)-amida del ácido rac-2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-carboxílico (diastereoisómero A) 301
Ejemplo 100
(5-cloro-indan-1-il)-amida del ácido rac-2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-carboxílico (diastereoisómero B) 59,9
Ejemplo 101
(7-cloro-indan-1-il)-amida del ácido rac-2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-carboxílico (diastereoisómero A) 212
Ejemplo 102
(7-cloro-indan-1-il)-amida del ácido rac-2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-carboxílico (diastereoisómero B) 11,0
Ejemplo 103
2-cloro-4-trifluorometil-bencilamida del ácido rac-2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3carboxílico 80,4
Ejemplo 104
(5,7-dicloro-indan-1-il)-amida del ácido 2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-carboxílico (enantiómero A del ejemplo 77) 5100
Ejemplo 105
(5,7-dicloro-indan-1-il)-amida del ácido 2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-carboxílico (enantiómero B del ejemplo 77) 1,3
Ejemplo 106
[3-(2,4-dicloro-fenil)-propil]-amida del ácido rac-2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3carboxílico 346
Ejemplo 107
((R)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-amida del ácido 2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridin-3carboxílico (epímero A) 1222
Ejemplo 108
((R)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-amida del ácido 2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridin-3carboxílico (epímero B) 191
Ejemplo 109
(7-cloro-indan-1-il)-amida del ácido 2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-carboxílico (enantiómero A del ejemplo 102) 10000
Ejemplo 110
(7-cloro-indan-1-il)-amida del ácido 2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-carboxílico (enantiómero B del ejemplo 102) 5,5
Ejemplo 111
((R)-8-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-amid del ácido 2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin3-carboxílico a (epímero A) 221
Ejemplo 112
((R)-8-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-amida del ácido 2,3-dihidro-furo[2,3b]piridin-3-carboxílico (epímero B) 9,5
Ejemplo 113
(7-bromo-indan-1-il)-amida del ácido 2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-carboxílico (mezcla de 4 estereoisómeros) 35,9
Ejemplo 114
2,4,6-tricloro-bencilamida del ácido rac-2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-carboxílico 12,5
Ejemplo 115
2,4-dicloro-6-metil-bencilamida del ácido rac-7-oxi-2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3carboxílico 35,4
Ejemplo 116
(5,7-dicloro-1-oxo-indan-2-il)-amida del ácido 2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3-carboxílico (mezcla de 4 estereoisómeros) 9010
Ejemplo 117
4-cloro-2-hidroximetil-bencilamida del ácido rac-2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3carboxílico 1487
Ejemplo 118
2-cloro-6-hidroximetil-bencilamida del ácido rac-2,3-dihidro-furo[2,3-b]piridin-3carboxílico 304

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