ES2556183T3 - Piperidinofeniloxazolidinonas sustituidas - Google Patents

Abstract

Compuesto que tiene la estructura de fórmula I:**Fórmula** o sus sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, ésteres, polimorfos, enantiómeros o diastereómeros farmacéuticamente aceptables, en la que X es OH y R es CH3.

Description

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del estado que va a tratarse, el riesgo y la vía de administración. Además, la dosis, y quizá la frecuencia de dosis, también variarán según la edad, el sexo, el peso corporal y la respuesta del paciente individual. En general, el intervalo de dosis diaria total, para los compuestos de la invención para los estados descritos en el presente documento, es de desde aproximadamente 200 mg hasta aproximadamente 1500 mg, en dosis individuales o divididas. En una realización no limitativa, un intervalo de dosis diaria debe estar entre aproximadamente 400 mg y 1200 mg, en dosificación individual o dividida, mientras que lo más preferiblemente un intervalo de dosis diaria debe estar entre aproximadamente 500 mg y aproximadamente 1000 mg en dosificación dividida. Mientras que la administración parenteral puede ser una dosis individual o hasta 3 dosis divididas, la administración intravenosa puede incluir un goteo continuo.

Puede ser necesario usar dosificaciones fuera de estos intervalos en algunos casos tal como resultará evidente para los expertos en la técnica. Además, se indica que el médico o profesional médico encargado sabrá cómo y cuándo interrumpir, ajustar o terminar la terapia conjuntamente con el estado o la respuesta del paciente individual o si la infección está activa o el tratamiento es profiláctico. El término “una cantidad suficiente para erradicar tales infecciones pero insuficiente para provocar excesivos efectos secundarios” se engloba por el programa de frecuencia de dosis y cantidad de dosificación descrito anteriormente.

Una realización específica de la invención es que el perfil farmacocinético de un compuesto de la invención es tal que permite la administración de una dosificación una vez al día.

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención adecuadas para administración oral pueden presentarse como unidades diferenciadas, por ejemplo, tales como cápsulas, sellos o comprimidos, o pulverizaciones de aerosol, que contienen cada una, una cantidad predeterminada del principio activo, como un polvo o gránulos, o como una disolución o una suspensión en un líquido acuoso, un líquido no acuoso, una emulsión de aceite en agua, o una emulsión líquida de agua en aceite. Tales composiciones pueden prepararse mediante cualquiera de los métodos de farmacia, aunque todos los métodos incluyen la etapa de poner en asociación el principio activo con el portador, que constituye uno o más componentes necesarios. En general, las composiciones se preparan mezclando uniforme e íntimamente el principio activo con portadores líquidos o portadores sólidos finamente divididos o ambos, y entonces, si es necesario, conformando el producto para dar la presentación deseada.

Las composiciones de la presente invención incluyen composiciones tales como suspensiones, disoluciones, elixires, aerosoles y formas de dosificación sólidas. Los portadores tal como se describen en general a continuación se usan comúnmente en el caso de preparaciones sólidas orales (tales como polvos, cápsulas y comprimidos), prefiriéndose las preparaciones sólidas orales sobre las preparaciones líquidas orales. La preparación sólida oral más preferida son comprimidos y cápsulas. Debido a su facilidad de administración, los comprimidos y las cápsulas representan la forma unitaria de dosificación oral más ventajosa, en cuyo caso se emplean portadores farmacéuticos sólidos. Los ejemplos de portadores adecuados incluyen excipientes tales como lactosa, azúcar blanco, cloruro de sodio, disolución de glucosa, urea, almidón, carbonato de calcio, caolín, celulosa cristalina y ácido silícico, aglutinantes tales como agua, etanol, propanol, jarabe sencillo, glucosa, disolución de almidón, disolución de gelatina, carboximetilcelulosa, goma laca, metilcelulosa, fosfato de potasio y polivinilpirrolidona, disgregantes tales como almidón secado, alginato de sodio, polvo de agar, polvo de Laminaria, hidrogenocarbonato de sodio, carbonato de calcio, Tween (éster de ácido graso de polioxietilensorbitano), laurilsulfato de sodio, monoglicérido de ácido esteárico, almidón y lactosa, inhibidores de la disgregación tales como azúcar blanco, éster glicerílico del ácido esteárico, manteca de cacao y aceites hidrogenados, promotores de la absorción tales como bases de amonio cuaternario y laurilsulfato de sodio, humectantes tales como glicerol y almidón, absorbentes tales como almidón, lactosa, caolín, bentonita y ácido silícico coloidal, y lubricantes tales como talco purificado, sales de ácido esteárico, polvo de ácido bórico, polietilenglicol y polietilenglicol sólido.

El comprimido, si se desea, puede recubrirse, y prepararse como comprimidos recubiertos con azúcar, comprimidos recubiertos con gelatina, comprimidos con recubrimiento entérico, comprimidos recubiertos con película o comprimidos que comprenden dos o más capas.

Si se desea, los comprimidos pueden recubrirse mediante técnicas acuosas o no acuosas convencionales. En el moldeo de la composición farmacéutica para dar pastillas, puede usarse una amplia variedad de portadores convencionales conocidos en la técnica. Los ejemplos de portadores adecuados son excipientes tales como glucosa, lactosa, almidón, manteca de cacao, aceites vegetales endurecidos, caolín y talco, aglutinantes tales como polvo de goma arábiga, polvo de tragacanto, gelatina y etanol, y disgregantes tales como Laminaria y agar.

De manera deseable, cada forma de dosificación oral contiene desde aproximadamente 200 mg hasta aproximadamente 1500 mg del principio activo. Lo más preferiblemente, el comprimido, sello o cápsula contiene una cualquiera de tres dosificaciones, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 400 mg o aproximadamente 600 mg del principio activo. En el moldeo de la composición farmacéutica para dar una forma de supositorio, puede usarse una amplia variedad de portadores conocidos en la técnica. Los ejemplos de portadores adecuados incluyen polietilenglicol, manteca de cacao, alcoholes superiores, gelatina y glicéridos semisintéticos.

Un segundo método preferido es por vía parenteral para administración intramuscular, intravenosa o subcutánea en

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(10 ml). Se cargó el filtrado en un matraz de fondo redondo y se cargó bicarbonato de sodio (5,04 g, 0,06 mol) para conseguir una suspensión. Se añadió cloroformiato de bencilo (disolución al 50% en tolueno, 9 ml, 0,026 mol) a lo largo de un periodo de 10 min a la suspensión con agitación. Se agitó la mezcla de reacción durante 1 h adicional. Tras la finalización de la reacción, se filtraron los sólidos y se lavaron con cloroformo (10 ml). Se concentró el filtrado a vacío y se añadió hexano (10 ml) para obtener un producto sólido. Se filtró el sólido y se secó a vacío a 70-80ºC para obtener un producto blanquecino, 7,2 g, rendimiento del 81%.

P.F.: 126-128ºC; EM: M+1 = 405(MH+ 100%); para F.M.: C21H22F2N2O4.

Ejemplo-3: 5(R)-3-[4-(1,4-Dioxa-8-azaespiro[4.5]dec-8-il)-3,5-difluorofenil]-5-(hidroximetil)-1,3-oxazolidin-2-ona

En una mezcla de un compuesto del ejemplo-2 (7,19 g, 0,0178 mol) en tetrahidrofurano (THF) seco (45 ml) a 40ºC, se cargó n-BuLi en hexano (1,6 M, 13,1 ml, 0,021 mol) a lo largo de un periodo de 10 min bajo atmósfera de nitrógeno. Se agitó el contenido durante 1 h adicional a 40ºC y se añadió R-(-)-butirato de glicidilo (2,6 g, 0,018 mol) gradualmente a lo largo de un periodo de 15 min. Se agitó la mezcla de reacción durante 1 h y tras la finalización de la reacción, se añadieron al matraz metanol (4,75 ml), metóxido de sodio (0,15 g, 0,0028 mol) y agua (0,5 ml). Se agitó el contenido durante 0,5 h adicionales y se añadió al mismo disolución de cloruro de amonio saturada (20 ml). Se extrajo el contenido con acetato de etilo (2 X 20 ml) y se evaporó la fase orgánica a vacío para obtener un residuo espeso. Se añadió tolueno (12 ml) al residuo para obtener un producto sólido, que se filtró y se lavó con tolueno (4 ml). Se secó el residuo a presión reducida a 50-60ºC para obtener el producto como un sólido blanquecino, 3,5 g, rendimiento del 53%.

P.F.: 152-154ºC; EM: M+1 = 371, (MH+ 100%) para F.M.: C17H20F2N2O5.

Ejemplo-4: Metanosulfonato de (5R)-{3-[4-(1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]dec-8-il)-3,5-difluorofenil]-2-oxo-oxazolidin-5ilmetilo}

A una mezcla de compuesto del ejemplo-3 (3,44 g, 0,0093 mol) en diclorometano (23 ml), se le añadió trietilamina (2,5 ml, 0,018 mol) con agitación. Se añadió cloruro de metanosulfonilo (1,385 g, 0,0121 mol) a lo largo de 10 min a la disolución a temperatura ambiente y se agitó la mezcla de reacción durante 2 h adicionales. Tras la finalización de la reacción, se evaporó el contenido a vacío a 40ºC para obtener un residuo oleoso. Se añadió agua (10 ml) al residuo y se eliminaron las trazas de diclorometano a vacío. Se lavó el residuo con agua adicional (5 ml) y se secó a presión reducida a 70ºC para obtener el producto como un sólido blanco, 3,95 g, rendimiento del 95%.

P.F.: 144-146ºC; EM: M+1 = 449 (MH+ 100%) para F.M.: C18H22F2N2O7S.

Ejemplo-5: (5R)-3-[4-(1,4-Dioxa-8-azaespiro[4.5]dec-8-il)-3,5-difluorofenil]-5-(azidometil)-oxazolidin-2-ona

A una disolución de compuesto del ejemplo-4 (4,166 g, 0,0093 mol) en N,N-dimetilformamida (8 ml), se le añadió azida de sodio (1,82 g, 0,028 mol) con agitación. Se calentó la mezcla de reacción gradualmente y se mantuvo la temperatura a 70ºC durante 8 h. Tras la finalización de la reacción, se enfrió el contenido hasta 20-25ºC y se vertió lentamente en agua fría (50 ml). Se filtró el producto sólido así obtenido y se lavó con agua (10 ml) y se secó a TA para obtener el producto como un sólido blanquecino, 3,48 g, rendimiento del 96%.

P.F. = no comprobado al ser una azida; EM: M+1 = 396 (MH+ 100%) para F.M.: C17H19F2N5O4

Ejemplo: (5S)-N-{3-[4-(1,4-Dioxa-8-azaespiro[4.5]dec-8-il)-3,5-fluorofenil]-oxazolidin-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil}acetamida

En una disolución de compuesto del ejemplo-5 (3,673 g, 0,0093 mol) en THF (23 ml), se cargaron borohidruro de sodio (1,21 g, 0,032 mol) y cloruro de cobalto (0,547 g, 0,0023 mol) a lo largo de un periodo de 30 min. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 h. Tras la finalización de la reacción, se filtró el contenido a través de un lecho de agente filtrante y se lavó el lecho con THF (5 ml). Se combinaron los filtrados y se concentraron a vacío a 60-70ºC para obtener un producto oleoso. Se añadió acetato de etilo (20 ml) al producto oleoso para conseguir una disolución transparente y se filtró a través de un lecho de agente filtrante y se lavó el lecho con acetato de etilo (5 ml). Se lavaron los filtrados combinados con agua (20 ml) y se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio. Se añadió trietilamina (3,2 ml, 0,023 mol) a la fase orgánica anterior y se añadió anhídrido acético (1,7 g, 0,0166 mol) gradualmente a lo largo de un periodo de 15 min a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla de reacción durante 2 h y tras la finalización de la reacción; se evaporó el contenido a vacío para obtener un residuo. Se añadió agua (20 ml) al residuo y se eliminaron las trazas de acetato de etilo a vacío. Se filtró el producto sólido así obtenido y se lavó con agua (5 ml). Se secó el residuo a TA para obtener el producto como un sólido blanco, 2,29 g, rendimiento del 60% a lo largo de dos etapas

P.F.: 218-220ºC; EM: M+1 = 412 (MH+ 100%); para F.M.: C19H23F2N3O5.

Ejemplo-7: Metanosulfonato de (SR)-{3-[3,5-difluoro-4-(4-oxopiperidin-1-il)fenil]-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetilo}

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Se cargo el compuesto del ejemplo-4 (17 g, 0,035 mol) en una mezcla de agua (100 ml) y acetona (200 ml) con agitación. Se añadió ácido p-toluenosulfónico monohidratado (0,067 mol) a la mezcla con agitación y se calentó el contenido y se mantuvo a 70ºC durante 3,5 h. Tras la finalización de la reacción, se enfrió el contenido hasta 30ºC y se neutralizó a pH 7-7,5 con bicarbonato de sodio. Se eliminó la acetona a vacío a 60-65ºC para obtener una masa espesa. Se añadió agua (25 ml) a la masa y se enfrió el contenido hasta 5-10ºC. Se filtró el producto sólido así obtenido, se lavó con agua (10 ml) y se secó a presión reducida a 80-85ºC, para obtener un sólido blanco como producto, 14 g, rendimiento del 91%.

P.F.: 152ºC. EM: M+1 = 405 (MH+ 100%); para F.M.: C16H18F2N2O6S.

Ejemplo-8: (SR)-{3-[3,5-Difluoro-4-(4-oxopiperidin-1-il)fenil]-5-(azidometil)-oxazolidin-2-ona

En una disolución de compuesto del ejemplo-7 (3,01 g, 0,0093 mol) en N,N-dimetilformamida (8 ml), se cargó azida de sodio (1,82 g, 0,028 mol) con agitación. Se calentó la mezcla de reacción gradualmente y se mantuvo la temperatura a 70ºC durante 8 h. Tras la finalización de la reacción, se enfrió el contenido hasta 20-25ºC y se vertió lentamente en agua fría (50 ml). Se filtró el producto sólido así obtenido y se lavó con agua (10 ml) y se secó el residuo a temperatura ambiente para obtener el producto como un sólido blanquecino. Se usó el producto húmedo para la siguiente reacción sin secado.

EM: M+1 = 398, para M. F.: C17H21F2N5O4.

Ejemplo-9: (5S)-N-{3-[3,5-Difluoro-4-(4-oxopiperidin-1-il)fenil]-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil}-acetamida

Método A: Se añadió el ejemplo-6 (2,8 g, 0,0068 mol) a una mezcla de agua (34,5 ml) y acetona (23 ml) con agitación. Se añadió ácido p-toluenosulfónico monohidratado (2,47 g, 0,013 mol) a la mezcla con agitación y se calentó el contenido y se mantuvo a 70ºC durante 3 h. Tras la finalización de la reacción (CCF), se enfrió el contenido hasta 30-35ºC y se neutralizó a pH 7-7,5 con bicarbonato de sodio ( 1,2 g). Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida para obtener una masa espesa. Se añadió agua (25 ml) a la masa y se enfrió el contenido hasta 5-10ºC, se filtró el sólido separado y se lavó el residuo con agua adicional (10 ml). Se secó el residuo a 80-85ºC a presión reducida para obtener el producto como un sólido blanco, 1,64 g, rendimiento del 66%.

P.F.: 132-134ºC; EM: M+1 = 368 (MH+, 100%); para F.M.: C17H19F2N3O4.

Método B: Se cargó un reactor Parr de un litro con 120 ml de acetato de etilo, piridina (2,76 ml, 0,034 mol), ejemplo8 (12 g, 0,034 mol), anhídrido acético (3,6 ml, 0,038 mol) y 1,2 g de Pd al 10%/C (humedad del 50%) y se hidrogenó la mezcla a 200 psi. Tras la finalización de la reacción (4 h, tal como se monitorizó mediante CCF), se filtró la mezcla de reacción a través de un lecho Hyflow. Se lavó el residuo con cloroformo (50 ml). Se concentró el filtrado combinado a presión reducida. Se agitó el semisólido residual con dietil éter (50 ml), y se decantó la fase de éter. Se agitó el sólido residual con 50 ml de agua destilada durante 30 min. Se filtró el sólido separado, se lavó con agua destilada y se secó a presión reducida para obtener el producto como un sólido blanco, 7,5 g, rendimiento del 82%.

P.F.: 132-134ºC; EM: M+1 = 368 (MH+, 100%); para F.M.: C17H19F2N3O4.

Ejemplo-10: (5S)-N-{3-[4-(1-Oxa-6-azaespiro[2.5]oct-6-il)-3,5-difluorofenil]-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil-acetamida

A una disolución de cloruro de trimetilsulfoxonio (0,67 g, 0,0052 mol) en THF (13 ml) se le añadió terc-butóxido de potasio (0,617 g, 0,0055 mol) a TA y se sometió el contenido a reflujo durante 4-5 h. Se añadió ejemplo-7 (1,6 g, 0,0044 mol) en porciones en 1 min a la mezcla en reflujo. Se sometió la mezcla de reacción adicionalmente a reflujo durante 2 h. Tras la finalización de la reacción (CCF), se evaporó el THF a presión reducida para obtener un residuo espeso. Se añadió agua (20 ml) al residuo bien agitado y se filtró el sólido separado y se lavó con agua (5 ml). Se secó el residuo a presión reducida a 60-70ºC para obtener el producto como un sólido blanco, 1,57 g, rendimiento del 94%.

M.P.: 160-162ºC; EM: M+1 = 382 (MH+, 100%); para F.M.: C18H21F2N3O4.

Ejemplo-11: (5S)-N-{3-[3,5-Difluoro-4-(4-hidroxi-(4-metoximetil)-piperidin-1-il)fenil]-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil}acetamida

Se suspendió el ejemplo-10 (54,86 g, 0,144 mol) en metanol (1100 ml) con agitación a TA. Se añadió sodio metálico (4 g, 0,174 mol) en pequeños lotes en 2 min a la suspensión con agitación anterior. Se calentó la mezcla de reacción hasta 40-42ºC y se agitó a esta temperatura durante aproximadamente 40 h. Tras la finalización de la reacción (CCF), se evaporó el disolvente a presión reducida para obtener una suspensión espesa. Se añadió gradualmente la suspensión espesa así obtenida a agua (1100 ml) con agitación. Tras la finalización de la adición, se ajustó el pH de la suspensión acuosa a 7 añadiendo una cantidad suficiente de ácido acético glacial. Se filtró el sólido separado y se lavó el residuo con agua. Se purificó adicionalmente el sólido obtenido mediante cromatografía en columna sobre gel

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Ejemplo de prueba biológico-2

Se realizaron estudios farmacocinéticos orales (15 mg/kg por v.o.) en perros. Se recogieron muestras de sangre a

5 los puntos de tiempo de 0, 0,08 (no para administración oral), 0,25, 0,50, 1,0; 1,5, 2,0, 3,0, 4,0, 5,0, 6,0, 8,0, 10,0, 12,0 y 24,0 h. Para facilitar la dosificación i.v. y la recogida de muestras de sangre, se les implantó a los perros una cánula en la vena cefálica. Se usó el suero obtenido a partir de las muestras de sangre para análisis basado en HPLC.

10 Se extrajeron muestras de suero mediante una técnica de extracción en fase sólida usando cartuchos OASIS HLB de Water. Se usó un sistema de detección de HPLC-red de diodos para el análisis. Se sometieron a cromatografía las muestras preparadas en una columna de fase inversa YMC-AM (150 x 4,6 mm ID; 5 m) usando un tampón acetato de fase móvil isocrática (acetato de amonio 50 mmol pH 6,6) acetonitrilo, 66:34% v/v (para un compuesto representativo de la invención) a una velocidad de flujo de 1 ml/min, midiendo a máx. de 254 nm. Se analizaron

15 patrones analíticos y muestras de control de calidad preparados independientemente con cada conjunto de muestras desconocidas.

Tabla 2: Concentraciones séricas entre 0-24 h.

Punto de tiempo (h)

Ejemplo-11

0,0

0,0

0,25

4,14

0,5

5,41

1,0

8,76

2,0

11,42

3,0

10,97

4,0

10,37

5,0

8,81

6,0

7,282,14

8,0

5,821,58

10,0

4,501,03

12,0

3,471,25

24,0

2,191,91

Resultado: La concentración sérica hasta las 24 h está por encima del valor de CIM, tras la dosificación.

Claims (1)

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