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ES2555224T3 - Inhibidores de aminopirimidina cinasa - Google Patents

Inhibidores de aminopirimidina cinasa Download PDF

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Publication number
ES2555224T3
ES2555224T3 ES10805355.4T ES10805355T ES2555224T3 ES 2555224 T3 ES2555224 T3 ES 2555224T3 ES 10805355 T ES10805355 T ES 10805355T ES 2555224 T3 ES2555224 T3 ES 2555224T3
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ES
Spain
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aryl
alkyl
heteroaryl
heterocyclyl
group
Prior art date
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Active
Application number
ES10805355.4T
Other languages
English (en)
Inventor
Carmen M. Baldino
Justin L. Caserta
Chee-Seng Lee
Robert B. Nicewonger
Yvonne L. Flanders
Stephane A. Dumas
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Jasco Pharmaceuticals LLC
Original Assignee
Jasco Pharmaceuticals LLC
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Filing date
Publication date
Application filed by Jasco Pharmaceuticals LLC filed Critical Jasco Pharmaceuticals LLC
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Abstract

Compuesto de fórmula 2: **Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que independientemente para cada aparición: R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, heterociclilalquilo, -COR6, -C(O)OR6, -SO2(R6), -C(O)N(R6)(R7), -SO2N(R6)(R7) y -[C(R4)2]p- R5; R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, heterociclilalquilo, -[C(R4)2]p-R5, -COR6, -C(O)OR6, -SO2(R6), -C(O)N(R6)(R7), -SO2N(R6)(R7)-P(O)(OR6)(OR7); o R2 y R3 se unen juntos para formar un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido; R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclilalquilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, halógeno, hidroxilo, alcoxilo, hidroxialquilo y alcoxialquilo; R5 se selecciona del grupo que consiste en arilo, heteroarilo, heterociclilo, -N(R8)(R9), -N(R8)COR9, -N(R8)C(O)OR9, -N(R8)SO2(R9), -CON(R8)(R9), -OC(O)N(R8)-(R9), -SO2N(R8)(R9), -OC(O)OR8, -COOR9, -C(O)N(OH)(R8), -OS(O)2OR8, -S(O)2OR8, -S(O)2R8, -OR8, -COR8, -OP(O)(OR8)(OR9), -P(O)(OR8)(OR9) y -N(R8)P(O)(OR9)(OR9); R6 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo y heterociclilalquilo; R7 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo y heterociclilalquilo; o R6 y R7 se unen juntos para formar un anillo heterocíclico; R8 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo y heterociclilalquilo; R9 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo y heterociclilalquilo; o R8 y R9 se unen juntos para formar un anillo heterocíclico; R20 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, heterociclilalquilo, halógeno, haloalquilo, trifluorometilo, fluoroalquilo, perfluoroalquilo, tio, ciano, hidroxilo, metoxilo, alcoxilo, fenoxilo, ariloxilo, heteroariloxilo, carboxilo, alcoxicarbonilo, acilo, nitro, amino, alquilamino, arilamino, heteroarilamino, amido, acilamino, sulfato, sulfonato, sulfonilo, sulfóxido, sulfonamido, sulfamoílo, -[C(R4)2]p-R5; NR14R15, OR16 y SR16; R14 y R15 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, heterociclilalquilo, -[C(R4)p-R5, -COR6, -C(O)OR6, -SO2(R6), -C(O)N(R6)(R7), -SO2N(R6)(R7) y -P(O)(OR6)(OR7); o R14 y R15 se unen juntos para formar un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido; R16 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, heterociclilalquilo, -[C(R4)2]p-R5, -COR6 y -C(O)N(R6)(R7); y p es 1, 2, 3, 4, 5 ó 6; en la que uno cualquiera de los alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo y heterociclilalquilo mencionados anteriormente puede estar opcionalmente sustituido.

Description

Inhibidores de aminopirimidina cinasa
Solicitudes relacionadas
Esta solicitud reivindica el beneficio de prioridad de la solicitud de patente provisional de los Estados Unidos con número de serie 61/289.685 presentada el 23 de diciembre de 2009; y la solicitud de patente provisional de los Estados Unidos con número de serie 61/324.481 presentada el 15 de abril de 2010.
Antecedentes de la invención
La caseína cinasa 1 (CK1) es una familia de serina/treonina cinasas conservadas evolutivamente que incluye siete miembros conocidos en vertebrados (CK1α,-β,-γ1, -γ2, -γ3, -δ y-ε). Las CK1 contienen un dominio cinasa típico seguido por una región de cola C-terminal, que se ha implicado en la regulación de la localización de CK1, selectividad de sustrato y actividad cinasa. Se ha encontrado que una pluralidad de proteínas se fosforilan por las CK1, que están implicadas en una amplia gama de funciones celulares, incluyendo tráfico vesicular, reparación de daño del ADN, progresión del ciclo celular, citocinesis y ritmos circadianos (revisado por Gross y Anderson (1998); Vielhaber y Virshup (2001); Knippschild et al. (2005)). Además, los miembros de la familia de CK1 (-α,-δ/ε y-γ) modulan las actividades de rutas de señalización principales (por ejemplo, Wnt y Shh) a través de varios mecanismos (Peters et al., 1999; Liu et al., 2002; Price y Kalderon, 2002; Davidson et al., 2005; Zeng et al., 2005 y revisado por Price (2006)).
En mamíferos, se han descrito siete isoformas de CK1, concretamente CK1α, β, γ1-3, δ y ε, y varias variantes de corte y empalme. Todas contienen un dominio cinasa altamente conservado, un dominio N-terminal corto de 6 a 76 aminoácidos y un dominio C-terminal altamente variable de 24 a más de 200 aminoácidos. La actividad fosfotransferasa constitutiva de las isoformas de CK1 está fuertemente controlada por varios mecanismos. Por ejemplo, las isoformas estrechamente relacionadas CK1δ y ε, que comparten una identidad del 98% a nivel de aminoácidos en su dominio catalítico, están reguladas por autofosforilación, desfosforilación y escisión proteolítica. Se encuentran miembros de la familia de CK1 en el núcleo, el citoplasma y en la membrana plasmática. Mediante la fosforilación de muchos sustratos diferentes que portan una secuencia consenso o bien canónica o bien no canónica, modulan la actividad de proteínas reguladoras clave implicadas en muchos procesos celulares tales como diferenciación celular, proliferación celular, apoptosis, ritmo circadiano, segregación cromosómica y transporte de vesículas.
La familia de Pim cinasa contiene tres isoformas, Pim-1, Pim-2 y Pim-3, y han surgido recientemente como dianas de interés en oncología y regulación inmunitaria. Estudios en marcha han identificado un papel de estas proteínas en la supervivencia y proliferación celulares, tanto funcional como mecanísticamente, y se ha observado sobreexpresión en varios estados inflamatorios y cánceres humanos. El documento WO2009/064486 da a conocer inhibidores de Pim proteína cinasas que se basan en 5-[benciliden]tiazolidin-2,4-dionas.
Las Pim cinasas suprimen la apoptosis y regulan la progresión del ciclo celular. Se han notificado niveles elevados de Pim cinasas en tumores sólidos tales como cáncer de próstata y cáncer de páncreas. Pim-1 se descubrió inicialmente en leucemia murina y varios estudios independientes han mostrado que esta cinasa está regulada por incremento en cáncer de próstata humano. Pim-1, 2 y 3 componen una familia diferenciada y altamente homóloga de serina/treonina cinasas pertenecientes a la familia relacionada con proteína cinasa dependiente de calmodulina (CAMK). Además de las tres proteínas codificadas genéticamente, también se han notificado varias variantes traduccionales para Pim-1 y 2 que resultan de la utilización de codones de iniciación alternativos. El nombre Pim se refiere a la identificación original del gen pim-1 como sitio de inserción proviral frecuente en linfomas de células T inducidos por el virus de la leucemia murina de Moloney, y posteriormente se encontró que el gen que codifica para Pim-2 tiene una susceptibilidad similar. Pim-3, designada originariamente como cinasa inducida por despolarización (KID)-1, se renombró posteriormente debido a la alta similitud de secuencia con Pim-1 (identidad del 71% a nivel de aminoácidos). Considerando las tres isoformas, las proteínas Pim se expresan ampliamente con altos niveles en tejido hematopoyético y se expresan de manera aberrante en una variedad de tumores malignos humanos. Las Pim cinasas regulan positivamente la supervivencia y proliferación celulares, proporcionando oportunidades terapéuticas en oncología. Las Pim proteína cinasas se sobreexpresan frecuentemente en cáncer de próstata y ciertas formas de leucemia y linfoma.
También se ha observado un papel desempeñado por las Pim cinasas en la regulación inmunitaria. Se ha notificado que Pim-2 tiene niveles de expresión potenciados en una variedad de estados inflamatorios y puede funcionar como regulador positivo de interleucina-6 (IL-6), mediante lo cual la sobreexpresión de la cinasa aumenta los niveles de IL6 inducida por estímulos. Pim-1 y 2 también se han implicado en el crecimiento y la supervivencia de células T inducidas por citocinas. Comparando la sensibilidad de células T estimuladas de ratones Pim-1-/-Pim-2-/-con ratones de tipo natural tras el tratamiento con el inmunosupresor rapamicina, se encontró que la actividad de células
T se veía afectada significativamente por la deficiencia en Pim-1/Pim-2, lo que sugiere que las Pim cinasas fomentan el crecimiento y la supervivencia de linfocitos a través de una PI3K/AKT (PKB, proteína cinasa B)/diana de mamífero de la ruta independiente de rapamicina (mTOR). También se han notificado otras funciones paralelas pero independientes y especificidad de sustrato solapante para proteínas en estas rutas, incluyendo la regulación positiva de la transcripción de genes que responden al factor nuclear kappa-B (NF-κB), que tienen implicaciones tanto en inflamación como en oncología. Por tanto, las Pim cinasas son dianas atractivas para ambas áreas terapéuticas. Además, se ha notificado que las Pim cinasas desempeñan un papel en la protección de la glicoproteína P (Pgp; ABCB1) transportadora del casete unión a ATP (ABC) frente a la degradación proteolítica y proteasómica. Se sabe que Pgp media en el flujo de salida de fármacos y, como tal, los inhibidores de Pim cinasas pueden proporcionar un enfoque novedosos para suprimir la resistencia a fármacos.
Sumario de la invención
Un aspecto de la presente invención se refiere a compuestos que inhiben caseína cinasa 1 y/o caseína cinasa 2 y/o una PIM cinasa. Por ejemplo, una realización se refiere a un compuesto de fórmula 1:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que independientemente para cada aparición:
W y X son independientemente oxígeno o azufre;
Z1, Z2 y Z3 son independientemente C-R20 o N, siempre que al menos uno de Z1 y Z2 sea N;
R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, heterociclolalquilo, -COR6, -C(O)OR6, -SO2(R6), -C(O)N(R6)(R7), -SO2N(R6)(R7) y -[C(R4)2]p-R5;
R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, heterociclolalquilo, -[C(R4)2]p-R5, -COR6, C(O)OR6, -SO2(R6), -C(O)N(R6)(R7), -SO2N(R6)(R7), -P(O)(OR6)(OR7); o R2 y R3 se unen juntos para formar un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido;
R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclilalquilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, halógeno, hidroxilo, alcoxilo, hidroxialquilo y alcoxialquilo;
R5 se selecciona del grupo que consiste en arilo, heteroarilo, heterociclilo, -N(R8)(R9), -N(R8)COR9, -N(R8)C(O)OR9, -N(R8)SO2(R9), -CON(R8)(R9), -OC(O)N(R8)-(R9), -SO2N(R8)(R9), -OC(O)OR8, -COOR9, -C(O)N(OH)(R8), -OS(O)2OR8, -S(O)2OR8, -S(O)2R8, -OR8, -COR8, -OP(O)(OR8)(OR8), -P(O)(OR8)(OR8) y -N(R8)P(O)(OR9)(OR9);
R6 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo y heterociclilalquilo;
R7 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo y heterociclilalquilo;
R8 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo y heterociclilalquilo;
R9 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo y heterociclilalquilo; o R8 y R9 se unen juntos para formar un anillo heterocíclico;
R20 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, heterociclilalquilo, halógeno, haloalquilo, trifluorometilo, fluoroalquilo, perfluoroalquilo, tio, ciano, hidroxilo, metoxilo, alcoxilo, fenoxilo, ariloxilo, heteroariloxilo, carboxilo, alcoxicarbonilo, acilo, nitro, amino, alquilamino, arilamino, heteroarilamino, amido, acilamino, sulfato, sulfonato, sulfonilo, sulfóxido, sulfonamido, sulfamoílo, -[C(R4)2]p-R5, NR14R15, OR16, O-[C(R4)2]p-R5, NR14-[C(R4)2]p-R5 y SR16;
R14
y R15 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, heterociclilalquilo, -[C(R4)2]p-R5, -COR6, -C(O)OR6, -SO2(R6), -C(O)N(R6)(R7), -SO2N(R6)(R7) y -P(O)(OR6)(OR7); o R14 y R15 se unen juntos para formar un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido;
R16 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, heterociclilalquilo, -[C(R4)2]p-R5, -COR6 y -C(O)N(R6)(R7); y
p es 1, 2,3, 4, 5ó 6;
en la que uno cualquiera de los alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo y heterociclilalquilo mencionados anteriormente puede estar opcionalmente sustituido. Una realización se refiere a un compuesto de fórmula 2:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que independientemente para cada aparición:
R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, heterociclilalquilo, -COR6, -C(O)OR6, -SO2(R6), -C(O)N(R6)(R7), -SO2N(R6)(R7) y -[C(R4)2]p-R5
;
R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, heterociclilalquilo, -[C(R4)2]pR5, -COR6, -C(O)OR6, -SO2(R6), -C(O)N(R6)(R7), -SO2N(R6)(R7)-P(O)(OR6)(OR7); o R2 y R3 se unen juntos para formar un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido;
R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclilalquilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, halógeno, hidroxilo, alcoxilo, hidroxialquilo y alcoxialquilo;
R5 se selecciona del grupo que consiste en arilo, heteroarilo, heterociclilo, -N(R8)(R9), -N(R8)COR9, -N(R8)C(O)OR9, -N(R8)SO2(R9), -CON(R8)(R9), -OC(O)N(R8)-(R9), -SO2N(R8)(R9), -OC(O)OR8, -COOR9, -C(O)N(OH)(R8), -OS(O)2OR8, -S(O)2OR8, -S(O)2R8, -OR8, -COR8, -OP(O)(OR8)(OR9), -P(O)(OR8)(OR9) y -N(R8)P(O)(OR9)(OR9);
R6 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo y heterociclilalquilo;
R7 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo y heterociclilalquilo; o R6 y R7 se unen juntos para formar un anillo heterocíclico;
R8 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo y heterociclilalquilo;
R9 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo y heterociclilalquilo; o R8 y R9 se unen juntos para formar un anillo heterocíclico;
R20 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, heterociclilalquilo, halógeno, haloalquilo, trifluorometilo, fluoroalquilo, perfluoroalquilo, tio, ciano, hidroxilo, metoxilo, alcoxilo, fenoxilo, ariloxilo, heteroariloxilo, carboxilo, alcoxicarbonilo, acilo, nitro, amino, alquilamino, arilamino, heteroarilamino, amido, acilamino, sulfato, sulfonato, sulfonilo, sulfóxido, sulfonamido, sulfamoílo, -[C(R4)2]p-R5; NR14R15, OR16 y SR16;
R14
y R15 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, heterociclilalquilo, -[C(R4)2]p-R5, -COR6, -C(O)OR6, -SO2(R6), -C(O)N(R6)(R7), -SO2N(R6)(R7) y -P(O)(OR6)(OR7); o R14 y R15 se unen juntos para formar un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido;
R16 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, heterociclilalquilo, -[C(R4)2]p-R5, -COR6 y -C(O)N(R6)(R7); y
p es 1, 2,3, 4, 5ó 6;
en la que uno cualquiera de los alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo y heterociclilalquilo mencionados anteriormente puede estar opcionalmente sustituido.
Un aspecto de la invención se refiere a un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionado del grupo que consiste en:
y
Un aspecto de la invención se refiere a un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionado del grupo que consiste en:
5y
Una realización se refiere a uno cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en la que el compuesto es un inhibidor de CK1, CK1γ1, CK1γ2 o CK1γ3. En una realización, el compuesto tiene una CI50 de menos de 5000 nM para CK1, CK1γ1, CK1γ2 o CK1γ3. En una realización, el compuesto tiene una CI50 de menos de 1000 nM
10 para CK1, CK1γ1, CK1γ2 o CK1γ3. En una realización, el compuesto tiene una CI50 de menos de 500 nM para CK1, CK1γ1, CK1γ2 o CK1γ3.
Una realización se refiere a uno cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en la que el compuesto es un inhibidor de CK2. En una realización, el compuesto tiene una CI50 de menos de 5000 nM para CK2. En una realización, el compuesto tiene una CI50 de menos de 1000 nM para CK2. En una realización, el compuesto tiene
15 una CI50 de menos de 500 nM para CK2.
Una realización se refiere a uno cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en la que el compuesto es un inhibidor de PIM1, PIM2 o PIM3. En una realización, el compuesto tiene una CI50 de menos de 5000 nM para PIM1, PIM2 o PIM3. En una realización, el compuesto tiene una CI50 de menos de 1000 nM para PIM1, PIM2 o PIM3. En una realización, el compuesto tiene una CI50 de menos de 500 nM para PIM1, PIM2 o PIM3.
20 Una realización se refiere a uno cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en la que el compuesto es un inhibidor de la ruta de Wnt.
Una realización se refiere a uno cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en la que el compuesto es un inhibidor de la ruta de TGFβ.
Una realización se refiere a uno cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en la que el compuesto 25 es un inhibidor de la ruta de JAK/STAT.
Una realización se refiere a uno cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en la que el compuesto
es un inhibidor de la ruta de mTOR.
Una realización se refiere a uno cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente, en la que el compuesto es un modulador de la degradación de Pgp, el flujo de salida de fármacos o la resistencia a fármacos.
Una realización se refiere a una composición farmacéutica que comprende uno cualquiera o una combinación de los compuestos mencionados anteriormente y un portador farmacéuticamente aceptable.
Otra realización se refiere a un método de inhibición de la actividad CK1, que comprende poner en contacto CK1, CK1γ1, CK1γ2 o CK1γ3 con uno cualquiera de los compuestos o las composiciones farmacéuticas mencionados anteriormente.
Otra realización se refiere a un método de inhibición de la actividad CK2, que comprende poner en contacto CK2 con uno cualquiera de los compuestos o las composiciones farmacéuticas mencionados anteriormente.
Otra realización se refiere a un método de tratamiento o prevención de un estado asociado con actividad CK1, CK1γ1, CK1γ2 o CK1γ3 aberrante, que comprende administrar a un mamífero que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de uno cualquiera de los compuestos o las composiciones farmacéuticas mencionados anteriormente.
Otra realización se refiere a un método de tratamiento o prevención de un estado asociado con actividad CK2 aberrante, que comprende administrar a un mamífero que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de uno cualquiera de los compuestos o las composiciones farmacéuticas mencionados anteriormente.
Otra realización se refiere a un método de tratamiento de cáncer, que comprende administrar a un mamífero que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de uno cualquiera de los compuestos o las composiciones farmacéuticas mencionados anteriormente. En una realización, el cáncer es un cáncer de un sistema seleccionado del grupo que consiste en el sistema hematopoyético, sistema inmunitario, sistema endocrino, sistema pulmonar, sistema gastrointestinal, sistema musculoesquelético, sistema reproductor, sistema nervioso central y sistema urológico. En una realización, el cáncer está ubicado en los tejidos mieloides, tejidos linfoides, tejidos pancreáticos, tejidos tiroideos, tejidos pulmonares, tejidos colónicos, tejidos rectales, tejidos anales, tejidos hepáticos, la piel, el hueso, tejidos ováricos, tejidos uterinos, tejidos cervicouterinos, de mama, próstata, tejidos testiculares, el cerebro, tronco encefálico, tejidos meníngeos, el riñón o la vejiga del mamífero. En una realización, el cáncer se selecciona del grupo que consiste en cáncer de mama, cáncer de colon, mieloma múltiple, cáncer de próstata, Linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, leucemia, tumor maligno hematológico, carcinoma de células renales, cáncer renal, melanoma maligno, cáncer de páncreas, cáncer de pulmón, carcinoma colorrectal, cáncer cerebral, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de vejiga, cáncer de tiroides, cáncer de ovario, cáncer cervicouterino y síndrome mielodisplásico.
Otra realización se refiere a un método de tratamiento de leucemia u otros tumores sólidos hematológicos, que comprende administrar a un mamífero que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de uno cualquiera de los compuestos o las composiciones farmacéuticas mencionados anteriormente.
Otra realización se refiere a un método de tratamiento de enfermedad de Alzheimer, que comprende administrar a un mamífero que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de uno cualquiera de los compuestos o las composiciones farmacéuticas mencionados anteriormente.
Otra realización se refiere a un método de tratamiento de una enfermedad dependiente de Wnt, que comprende administrar a un mamífero que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de uno cualquiera de los compuestos o las composiciones farmacéuticas mencionados anteriormente.
Otra realización se refiere a un método de tratamiento de una enfermedad dependiente de TGFβ, que comprende administrar a un mamífero que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de uno cualquiera de los compuestos o las composiciones farmacéuticas mencionados anteriormente.
Otra realización se refiere a un método de tratamiento de una enfermedad dependiente de JAK/STAT, que comprende administrar a un mamífero que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de uno cualquiera de los compuestos o las composiciones farmacéuticas mencionados anteriormente.
Otra realización se refiere a un método de tratamiento de una enfermedad dependiente de mTOR, que comprende administrar a un mamífero que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de uno cualquiera de los compuestos o las composiciones farmacéuticas mencionados anteriormente.
Otra realización se refiere a un método de tratamiento o prevención de inflamación, enfermedades inflamatorias (por ejemplo, osteoartritis y artritis reumatoide), estados neurológicos (por ejemplo, enfermedad de Alzheimer) y neurodegeneración, que comprende administrar a un mamífero que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de uno cualquiera de los compuestos o las composiciones farmacéuticas mencionados anteriormente.
Otra realización se refiere a un método de tratamiento o prevención de enfermedades y estados relacionados con los huesos, incluyendo osteoporosis y formación ósea o facilitación de la restauración ósea, que comprende administrar a un mamífero que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de uno cualquiera de los compuestos o las composiciones farmacéuticas mencionados anteriormente.
Otra realización se refiere a un método de tratamiento o prevención de hipoglucemia, síndrome metabólico y diabetes, que comprende administrar a un mamífero que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de uno cualquiera de los compuestos o las composiciones farmacéuticas mencionados anteriormente.
Otra realización se refiere a un método para influir en la apoptosis (por ejemplo, aumentar la tasa de apoptosis en células cancerosas), que comprende administrar a un mamífero que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de uno cualquiera de los compuestos o las composiciones farmacéuticas mencionados anteriormente.
Otra realización se refiere a un método de tratamiento o prevención de desarrollo embrionario aberrante, que comprende administrar a un mamífero que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de uno cualquiera de los compuestos o las composiciones farmacéuticas mencionados anteriormente.
Otra realización se refiere a un método de inhibición de la actividad PIM, que comprende poner en contacto PIM1, PIM2 o PIM3 con uno cualquiera de los compuestos o las composiciones farmacéuticas mencionados anteriormente.
Otra realización se refiere a un método de tratamiento o prevención de un estado asociado con una actividad PIM aberrante, que comprende administrar a un mamífero que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de uno cualquiera de los compuestos o las composiciones farmacéuticas mencionados anteriormente.
Otra realización se refiere a un método de modulación de la degradación de Pgp y/o la actividad de flujo de salida de fármacos, que comprende poner en contacto una célula con uno cualquiera de los compuestos o las composiciones farmacéuticas mencionados anteriormente.
Otra realización se refiere a un método de tratamiento de un tumor maligno basándose en la modulación de Pgp, que comprende administrar a un mamífero que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de uno cualquiera de los compuestos o las composiciones farmacéuticas mencionados anteriormente.
Otra realización se refiere a un método de tratamiento de un tumor maligno basándose en la modulación de Pgp, que comprende administrar a un mamífero que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de uno cualquiera de los compuestos o las composiciones farmacéuticas mencionados anteriormente, junto con otro fármaco, compuesto o material, para suprimir la resistencia al fármaco, compuesto o material.
Breve descripción de las figuras
La figura 1 representa la actividad relativa de CK1γ1(h) en función de la concentración del compuesto 4981.
La figura 2 representa la actividad relativa de CK1γ2(h) en función de la concentración del compuesto 4981.
La figura 3 representa la actividad relativa de CK1γ3(h) en función de la concentración del compuesto 4981.
La figura 4 representa la actividad relativa de CK1δ(h) en función de la concentración del compuesto 4981.
La figura 5 representa la actividad relativa de CK1(y) en función de la concentración del compuesto 4981.
La figura 6 representa la actividad relativa de CK1γ1(h) en función de la concentración del compuesto 4993.
La figura 7 representa la actividad relativa de CK1γ2(h) en función de la concentración del compuesto 4993.
La figura 8 representa la actividad relativa de CK1γ3(h) en función de la concentración del compuesto 4993.
La figura 9 representa la actividad relativa de CK1δ(h) en función de la concentración del compuesto 4993.
La figura 10 representa la actividad relativa de CK1(y) en función de la concentración del compuesto 4993. La figura 11 representa la actividad relativa de CK1γ1(h) en función de la concentración del compuesto 4991. La figura 12 representa la actividad relativa de CK1γ2(h) en función de la concentración del compuesto 4991. La figura 13 representa la actividad relativa de CK1γ3(h) en función de la concentración del compuesto 4991. La figura 14 representa la actividad relativa de CK1δ(h) en función de la concentración del compuesto 4991. La figura 15 representa la actividad relativa de CK1(y) en función de la concentración del compuesto 4991. La figura 16 representa la actividad relativa de CK1γ1(h) en función de la concentración del compuesto 4999. La figura 17 representa la actividad relativa de CK1γ2(h) en función de la concentración del compuesto 4999. La figura 18 representa la actividad relativa de CK1γ3(h) en función de la concentración del compuesto 4999. La figura 19 representa la actividad relativa de CK1δ(h) en función de la concentración del compuesto 4999. La figura 20 representa la actividad relativa de CK1(y) en función de la concentración del compuesto 4999. La figura 21 representa la actividad relativa de CK1γ1(h) en función de la concentración del compuesto 4985. La figura 22 representa la actividad relativa de CK1γ2(h) en función de la concentración del compuesto 4985. La figura 23 representa la actividad relativa de CK1γ3(h) en función de la concentración del compuesto 4985. La figura 24 representa la actividad relativa de CK1δ(h) en función de la concentración del compuesto 4985. La figura 25 representa la actividad relativa de CK1(y) en función de la concentración del compuesto 4985. La figura 26 representa la actividad relativa de CK1γ1(h) en función de la concentración del compuesto 4992. La figura 27 representa la actividad relativa de CK1γ2(h) en función de la concentración del compuesto 4992. La figura 28 representa la actividad relativa de CK1γ3(h) en función de la concentración del compuesto 4992. La figura 29 representa la actividad relativa de CK1δ(h) en función de la concentración del compuesto 4992. La figura 30 representa la actividad relativa de CK1(y) en función de la concentración del compuesto 4992. La figura 31 representa la actividad relativa de CK1γ1(h) en función de la concentración del compuesto 4996. La figura 32 representa la actividad relativa de CK1γ2(h) en función de la concentración del compuesto 4996. La figura 33 representa la actividad relativa de CK1γ3(h) en función de la concentración del compuesto 4996. La figura 34 representa la actividad relativa de CK1δ(h) en función de la concentración del compuesto 4996. La figura 35 representa la actividad relativa de CK1(y) en función de la concentración del compuesto 4996. La figura 36 representa la actividad relativa de CK1γ1(h) en función de la concentración del compuesto 5000. La figura 37 representa la actividad relativa de CK1γ2(h) en función de la concentración del compuesto 5000. La figura 38 representa la actividad relativa de CK1γ3(h) en función de la concentración del compuesto 5000. La figura 39 representa la actividad relativa de CK1δ(h) en función de la concentración del compuesto 5000.
La figura 40 representa la actividad relativa de CK1(y) en función de la concentración del compuesto 5000.
La figura 41 representa la curva dosis-respuesta y la CE50 de la gemcitabina frente a células PC-3, datos que sirven como control experimental.
La figura 42 representa la curva dosis-respuesta y la CE50 de la gemcitabina frente a células OVCAR-3, datos que sirven como control experimental.
La figura 43 representa la curva dosis-respuesta y la CE50 de la gemcitabina frente a células LNCaP, datos que sirven como control experimental.
La figura 44 representa la curva dosis-respuesta y la CE50 de la gemcitabina frente a células Jurkat, datos que sirven como control experimental.
La figura 45 representa la curva dosis-respuesta y la CE50 de la gemcitabina frente a células MDA-MB-468, datos que sirven como control experimental.
La figura 46 representa la curva dosis-respuesta y la CI50 de la gemcitabina frente a células HCT116, datos que sirven como control experimental.
La figura 47 representa la curva dosis-respuesta y la CI50 de la gemcitabina frente a células A549, datos que sirven como control experimental.
La figura 48 representa la curva dosis-respuesta y la CI50 de la gemcitabina frente a células DU 145, datos que sirven como control experimental.
La figura 49 representa la curva dosis-respuesta y la CI50 del sorafenib frente a células HC1954, datos que sirven como control experimental.
La figura 50 representa la curva dosis-respuesta y la CE50 del sorafenib frente a células Caco-2, datos que sirven como control experimental.
La figura 51 representa la curva dosis-respuesta y la CI50 del compuesto 4991 frente a células OVCAR-3 en comparación con cisplatino.
La figura 52 representa la curva dosis-respuesta y la CI50 del compuesto 4991 frente a células OVCAR-8 en comparación con cisplatino.
La figura 53 representa la curva dosis-respuesta y la CI50 del compuesto 4991 frente a células SK-OV-3 en comparación con cisplatino.
Descripción detallada de la invención
DEFINICIONES
Las definiciones de los términos usados en el presente documento incorporan las definiciones del presente estado de la técnica reconocidas para cada término en los campos químico y farmacéutico. Cuando sea apropiado, se proporciona ilustración. Las definiciones se aplican a los términos tal como se usan en toda esta especificación, a menos que se limite de otra manera en casos específicos, bien individualmente o bien como parte de un grupo más grande.
Cuando la estereoquímica no se indica específicamente, están incluidos dentro del alcance de la invención todos estereoisómeros de los compuestos de la invención, como compuestos puros así como mezclas de los mismos. A menso que se indique de otro modo, están abarcados por la presente invención los enantiómeros individuales, diastereoisómeros, isómeros geométricos y combinaciones y mezclas de los mismos. También están abarcadas en la presente invención las formas cristalinas polimórficas y los solvatos.
Tal como se usa en el presente documento, el término “aislado” en relación con un compuesto de la presente invención significa que el compuesto no está en una célula u organismo y que el compuesto está separado de parte
o todos los componentes que lo acompañan normalmente en su estado natural.
Tal como se usa en el presente documento, el término “puro” en relación con una muestra aislada de un compuesto de la presente invención significa que la muestra aislada contiene al menos el 60% en peso del compuesto.
Preferiblemente, la muestra aislada contiene al menos el 70% en peso del compuesto. Más preferiblemente, la muestra aislada contiene al menos el 80% en peso del compuesto. Incluso más preferiblemente, la muestra aislada contiene al menos el 90% en peso del compuesto. Lo más preferiblemente, la muestra aislada contiene al menos el 95% en peso del compuesto. La pureza de una muestra aislada de un compuesto de la presente invención puede evaluarse mediante varios métodos o una combinación de ellos; por ejemplo, cromatografía en capa fina, preparativa o ultrarrápida, espectrometría de masas, HPLC, análisis mediante RMN, y similares.
El término “heteroátomo” se reconoce en la técnica y se refiere a un átomo de cualquier elemento diferente de carbono o hidrógeno. Los heteroátomos ilustrativos incluyen boro, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre y selenio.
El término “alquilo” se reconoce en la técnica, e incluye grupos alifáticos saturados, incluyendo grupos alquilo de cadena lineal, grupos alquilo de cadena ramificada, grupos cicloalquilo (alicíclicos), grupos cicloalquilo sustituidos con alquilo y grupos alquilo sustituidos con cicloalquilo. En ciertas realizaciones, un grupo alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada tiene 30 o menos átomos de carbono en su estructura principal (por ejemplo, C1-C30 para cadena lineal, C3-C30 para cadena ramificada), y alternativamente, 20 aproximadamente o menos. Asimismo, los grupos cicloalquilo tienen desde aproximadamente 3 hasta aproximadamente 10 átomos de carbono en su estructura de anillo, y alternativamente 5, 6 ó 7 carbonos aproximadamente en la estructura de anillo.
A menos que el número de carbonos se especifique de otro modo, “alquilo inferior” se refiere a un grupo alquilo, tal como se definió anteriormente, pero que tiene desde uno hasta aproximadamente diez carbonos, alternativamente desde uno hasta aproximadamente seis átomos de carbono en su estructura principal. Asimismo, “alquenilo inferior” y “alquinilo inferior” tienen longitudes de cadena similares.
El término “aralquilo” se reconoce en la técnica y se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo arilo (por ejemplo, un grupo aromático o heteroaromático).
Los términos “alquenilo” y “alquinilo” se reconocen en la técnica y se refieren a grupos alifáticos insaturados análogos en cuanto a la longitud y posible sustitución a los grupos alquilo descritos anteriormente, pero que contienen al menos un doble o triple enlace, respectivamente.
El término “arilo” se reconoce en la técnica y se refiere a grupos aromáticos de un único anillo de 5, 6 y 7 miembros que pueden incluir desde cero hasta cuatro heteroátomos, por ejemplo, benceno, naftaleno, antraceno, pireno, pirrol, furano, tiofeno, imidazol, oxazol, tiazol, triazol, pirazol, piridina, pirazina, piridazina y pirimidina, y similares. Esos grupos arilo que tienen heteroátomos en la estructura de anillo también pueden denominarse “heterociclos de arilo” o “heteroaromáticos”. El anillo aromático puede estar sustituido en una o más posiciones de anillo con tales sustituyentes tal como se describió anteriormente, por ejemplo, halógeno, azida, alquilo, aralquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, hidroxilo, alcoxilo, amino, nitro, sulfhidrilo, imino, amido, fosfonato, fosfinato, carbonilo, carboxilo, sililo, éter, alquiltio, sulfonilo, sulfonamido, cetona, aldehído, éster, heterociclilo, restos aromáticos o heteroaromáticos, -CF3, -CN, y similares. El término “arilo” también incluye sistemas de anillos policíclicos que tienen dos o más anillos cíclicos en los que dos o más carbonos son comunes a dos anillos colindantes (los anillos son “anillos condensados”) en los que al menos uno de los anillos es aromático, por ejemplo, los otros anillos cíclicos pueden ser grupos cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, arilo y/o heterociclilo.
Los términos orto, meta y para se reconocen en la técnica y se refieren a bencenos 1,2-, 1,3-y 1,4-disustituidos, respectivamente. Por ejemplo, los nombres 1,2-dimetilbenceno y orto-dimetilbenceno son sinónimos.
Los términos “heterociclilo”, “heteroarilo” o “grupo heterocíclico” se reconocen en la técnica y se refieren a estructuras de anillo de 3 a aproximadamente 10 miembros, alternativamente anillos de 3 a aproximadamente 7 miembros, cuyas estructuras de anillo incluyen de uno a cuatro heteroátomos. Los heterociclos también pueden ser policiclos. Los grupos heterociclilo incluyen, por ejemplo, tiofeno, tiantreno, furano, pirano, isobenzofurano, cromeno, xanteno, fenoxanteno, pirrol, imidazol, pirazol, isotiazol, isoxazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, indolizina, isoindol, indol, indazol, purina, quinolizina, isoquinolina, quinolina, ftalazina, naftiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, pteridina, carbazol, carbolina, fenantridina, acridina, pirimidina, fenantrolina, fenazina, fenarsazina, fenotiazina, piperonilo, furazano, fenoxazina, pirrolidina, oxolano, tiolano, oxazol, piperidina, piperazina, morfolina, lactonas, lactamas tales como azetidinonas y pirrolidinonas, sultamas, sultonas, y similares. El anillo heterocíclico puede estar sustituido en una o más posiciones con tales sustituyentes tal como se describió anteriormente, como por ejemplo, halógeno, alquilo, aralquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, hidroxilo, amino, nitro, sulfhidrilo, imino, amido, fosfonato, fosfinato, carbonilo, carboxilo, sililo, éter, alquiltio, sulfonilo, cetona, aldehído, éster, un heterociclilo, un resto aromático o heteroaromático, -CF3, -CN, y similares.
El término “opcionalmente sustituido” se refiere a un grupo químico, tal como alquilo, cicloalquilarilo, y similares, en el que uno o más hidrógenos pueden sustituirse por un sustituyente tal como se describe en el presente documento, incluyendo pero sin limitarse a halógeno, azida, alquilo, aralquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, hidroxilo, alcoxilo, amino, nitro, sulfhidrilo, imino, amido, fosfonato, fosfinato, carbonilo, carboxilo, sililo, éter, alquiltio, sulfonilo,
sulfonamido, cetona, aldehído, éster, heterociclilo, restos aromáticos o heteroaromáticos, -CF3, -CN, y similares.
Los términos “policiclilo” o “grupo policíclico” se reconocen en la técnica y se refieren a dos o más anillos (por ejemplo, grupos cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, arilo y/o heterociclilo) en los que dos o más carbonos son comunes a dos anillos colindantes, por ejemplo, los anillos son “anillos condensados”. Los anillos que se unen a través de átomos no adyacentes se denominan anillos “unidos por puente”. Cada uno de los anillos del policiclo puede estar sustituido con tales sustituyentes tal como se describió anteriormente, como por ejemplo, halógeno, alquilo, aralquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, hidroxilo, amino, nitro, sulfhidrilo, imino, amido, fosfonato, fosfinato, carbonilo, carboxilo, sililo, éter, alquiltio, sulfonilo, cetona, aldehído, éster, un heterociclilo, un resto aromático o heteroaromático, -CF3, -CN, y similares.
El término “carbociclo” se reconoce en la técnica y se refiere a un anillo aromático o no aromático en el que cada átomo del anillo es carbono.
El término “nitro” se reconoce en la técnica y se refiere a -NO2; el término “halógeno” se reconoce en la técnica y se refiere a -F, -Cl, -Br o -I; el término “sulfhidrilo” se reconoce en la técnica y se refiere a -SH; el término “hidroxilo” significa -OH; y el término “sulfonilo” se reconoce en la técnica y se refiere a -SO2 -. “Haluro” designa el anión correspondiente de los halógenos, y “pseudohaluro” tiene la definición expuesta en 560 de Advanced Inorganic Chemistry de Cotton y Wilkinson.
Los términos “amina” y “amino” se reconocen en la técnica y se refieren a aminas tanto no sustituidas como sustituidas, por ejemplo, un resto que puede representarse mediante las fórmulas generales:
en las que R50, R51 y R52 representan cada uno independientemente un hidrógeno, un alquilo, un alquenilo, -(CH2)m-R61, o R50 y R51, junto con el átomo de N al que están unidos completan un heterociclo que tiene desde 4 hasta 8 átomos en la estructura de anillo; R61 representa un arilo, un cicloalquilo, un cicloalquenilo, un heterociclo o un policiclo; y m es cero o un número entero en el intervalo de 1 a 8. En otras realizaciones, R50 y R51 (y opcionalmente R52) representan cada uno independientemente un hidrógeno, un alquilo, un alquenilo o -(CH2)m-R61. Por tanto, el término “alquilamina” incluye un grupo amina, tal como se definió anteriormente, que tiene un alquilo sustituido o no sustituido unido al mismo, es decir, al menos uno de R50 y R51 es un grupo alquilo.
El término “acilamino” se reconoce en la técnica y se refiere a un resto que puede representarse mediante la fórmula general:
en la que R50 es tal como se definió anteriormente, y R54 representa un hidrógeno, un alquilo, un alquenilo o -(CH2)m-R61, en el que m y R61 son tal como se definieron anteriormente.
El término “amido” se reconoce en la técnica como un carbonilo amino-sustituido e incluye un resto que puede representarse mediante la fórmula general:
en la que R50 y R51 son tal como se definieron anteriormente. Ciertas realizaciones de la amida en la presente 5
invención no incluirán imidas que pueden ser inestables.
El término “alquiltio” se refiere a un grupo alquilo, tal como se definió anteriormente, que tienen un radical azufre unido al mismo. En ciertas realizaciones, el resto “alquiltio” se representa mediante uno de -S-alquilo, -S-alquenilo, -S-alquinilo, y -S-(CH2)m-R61, en el que m y R61 se definieron anteriormente. Los grupos alquiltio representativos incluyen metiltio, etiltio, y similares.
El término “carboxilo” se reconoce en la técnica e incluye tales restos como los que pueden representarse mediante las fórmulas generales:
en las que X50 es un enlace o representa un oxígeno o un azufre, y R55 y R56 representan un hidrógeno, un alquilo, un alquenilo, -(CH2)m-R61 o una sal farmacéuticamente aceptable, R56 representa un hidrógeno, un alquilo, un alquenilo o -(CH2)m-R61, en el que m y R61 se definieron anteriormente. Cuando X50 es un oxígeno y R55 o R56 no es hidrógeno, la fórmula representa un “éster”. Cuando X50 es un oxígeno, y R55 es tal como se definió anteriormente, el resto se denomina en el presente documento grupo carboxilo, y particularmente cuando R55 es un hidrógeno, la fórmula representa un “ácido carboxílico”. Cuando X50 es un oxígeno, y R56 es hidrógeno, la fórmula representa un “formiato”. En general, cuando el átomo de oxígeno de la fórmula anterior se reemplaza por azufre, la fórmula representa un grupo “tiolcarbonilo”. Cuando X50 es un azufre y R55 o R56 no es hidrógeno, la fórmula representa un “tioléster”. Cuando X50 es un azufre y R55 es hidrógeno, la fórmula representa un “ácido tiolcarboxílico”. Cuando X50 es un azufre y R56 es hidrógeno, la fórmula representa un “tiolformiato”. Por otro lado, cuando X50 es un enlace, y R55 no es hidrógeno, la fórmula anterior representa un grupo “cetona”. Cuando X50 es un enlace, y R55 es hidrógeno, la fórmula anterior representa un grupo “aldehído”.
El término “carbamoílo” se refiere a -O(C=O)NRR’, en el que R y R’ son independientemente H, grupos alifáticos, grupos arilo o grupos heteroarilo.
El término “oxo” se refiere a un oxígeno de carbonilo (=O).
Los términos “oxima” y “éter de oxima” se reconocen en la técnica y se refieren a restos que pueden representarse mediante la fórmula general:
en la que R75 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo o -(CH2)m-R61. El resto es una “oxima” cuando R es H; y es un “éter de oxima” cuando R es alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo o -(CH2)m-R61.
Los términos “alcoxilo” o “alcoxi” se reconocen en la técnica y se refieren a un grupo alquilo, tal como se definió anteriormente, que tiene un radical oxígeno unido al mismo. Los grupos alcoxilo representativos incluyen metoxilo, etoxilo, propiloxilo, terc-butoxilo y similares. Un “éter” son dos hidrocarburos unidos covalentemente por un oxígeno. Por consiguiente, el sustituyente de un alquilo que convierte ese alquilo en un éter es o se asemeja a un alcoxilo, tal como puede representarse mediante uno de -O-alquilo, -O-alquenilo, -O-alquinilo, -O-(CH2)m-R61, en el que m y R61 se describieron anteriormente.
El término “sulfonato” se reconoce en la técnica y se refiere a un resto que puede representarse mediante la fórmula general:
en la que R57 es un par de electrones, hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o arilo.
El término “sulfato” se reconoce en la técnica e incluye un resto que puede representarse mediante la fórmula general:
en la que R57 es tal como se definió anteriormente.
El término “sulfonamido” se reconoce en la técnica e incluye un resto que puede representarse mediante la fórmula general:
10 en la que R50 y R56 son tal como se definieron anteriormente.
El término “sulfamoílo” se reconoce en la técnica y se refiere a un resto que puede representarse mediante la fórmula general:
en la que R50 y R51 son tal como se definieron anteriormente.
15 El término “sulfonilo” se reconoce en la técnica y se refiere a un resto que puede representarse mediante la fórmula general:
en la que R58 es uno de los siguientes: hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo.
20 El término “sulfóxido” se reconoce en la técnica y se refiere a un resto que puede representarse mediante la fórmula general:
en la que R58 se definió anteriormente. El término “fosforilo” se reconoce en la técnica y puede representarse en general por la fórmula:
en la que Q50 representa S u O, y R59 representa hidrógeno, un alquilo inferior o un arilo. Cuando se usa para sustituir, por ejemplo, un alquilo, el grupo fosforilo del fosforilalquilo puede representarse mediante las fórmulas generales:
en las que Q50 y R59, cada uno independientemente, se definieron anteriormente, y Q51 representa O, S o N. 10 Cuando Q50 es S, el resto fosforilo es un “fosforotioato”.
El término “fosforamidita” se reconoce en la técnica y puede representarse en las fórmulas generales:
en las que Q51, R50, R51 y R59 son tal como se definieron anteriormente. El término “fosfonamidita” se reconoce en la técnica y puede representarse en las fórmulas generales:
en las que Q51, R50, R51 y R59 son tal como se definieron anteriormente, y R60 representa un alquilo inferior o un arilo.
Pueden realizarse sustituciones análogas a grupos alquenilo y alquinilo para producir, por ejemplo, grupos aminoalquenilo, aminoalquinilo, amidoalquenilo, amidoalquinilo, iminoalquenilo, iminoalquinilo, tioalquenilo, 20 tioalquinilo, alquenilo o alquinilo sustituidos con carbonilo.
La definición de cada expresión, por ejemplo, alquilo, m, n, y similares, cuando aparece más de una vez en cualquier estructura, pretende ser independiente de su definición en otra parte en la misma estructura.
Los términos triflilo, tosilo, mesilo y nonaflilo se reconocen en la técnica y se refieren a grupos trifluorometanosulfonilo, p-toluenosulfonilo, metanosulfonilo y nonafluorobutanosulfonilo, respectivamente. Los términos triflato, tosilato, mesilato y nonaflato se reconocen en la técnica y se refieren a grupos funcionales éster de trifluorometanosulfonato, éster de p-toluenosulfonato, éster de metanosulfonato y éster de nonafluorobutanosulfonato y moléculas que contienen dichos grupos, respectivamente.
Las abreviaturas Me, Et, Ph, Tf, Nf, Ts y Ms representan metilo, etilo, fenilo, trifluorometanosulfonilo, nonafluorobutanosulfonilo, p-toluenosulfonilo y metanosulfonilo, respectivamente. Una lista más exhaustiva de las abreviaturas utilizadas por los químicos orgánicos expertos en la técnica aparece en el número de cada volumen del Journal of Organic Chemistry; esta lista se presenta normalmente en una tabla titulada “Lista convencional de abreviaturas”.
Ciertos compuestos contenidos en composiciones de la presente invención pueden existir en formas geométricas o estereoisoméricas particulares. Además, los polímeros de la presente invención también pueden ser ópticamente activos. La presente invención contempla todos de tales compuestos, incluyendo isómeros cis y trans, isómeros E y Z, enantiómeros R y S, diastereómeros, isómeros (D), isómeros (L), las mezclas racémicas de los mismos, y otras mezclas de los mismos, tal como se encuentran dentro del alcance de la invención. Pueden estar presentes átomos de carbono asimétricos adicionales en un sustituyente tal como un grupo alquilo. Se pretende que todos de tales isómeros, así como mezclas de los mismos, estén incluidos en esta invención.
Si, por ejemplo, se desea un enantiómero particular de un compuesto de la presente invención, puede prepararse mediante síntesis asimétrica, o mediante derivación con un agente auxiliar quiral, en el que se separa la mezcla diastereomérica resultante y se escinde el grupo auxiliar proporcionando los enantiómeros deseados puros. Alternativamente, cuando la molécula contiene un grupo funcional básico, tal como amino, o un grupo funcional ácido, tal como carboxilo, se forman sales diastereoméricas con una base o un ácido ópticamente activo apropiado, seguido por resolución de los diastereómeros así formados mediante cristalización fraccionada o medios cromatográficos bien conocidos en la técnica, y la posterior recuperación de los enantiómeros puros.
Se entenderá que “sustitución” o “sustituido con” incluye la condición implícita de que tal sustitución es de acuerdo con la valencia permitida del átomo sustituido y el sustituyente, y que la sustitución da como resultado un compuesto estable, por ejemplo, que no experimenta espontáneamente transformación tal como mediante transposición, ciclación, eliminación, u otra reacción.
También se contempla que el término “sustituido” incluya todos los sustituyentes admisibles de compuestos orgánicos. En un aspecto amplio, los sustituyentes admisibles incluyen sustituyentes acíclicos y cíclicos, ramificados y no ramificados, carbocíclicos y heterocíclicos, aromáticos y no aromáticos de compuestos orgánicos. Los sustituyentes ilustrativos incluyen, por ejemplo, los descritos anteriormente en el presente documento. Los sustituyentes admisibles pueden ser uno o más e iguales o diferentes para compuestos orgánicos apropiados. Para los fines de esta invención, los heteroátomos tales como nitrógeno pueden tener sustituyentes hidrógeno y/o cualquier sustituyente admisible de compuestos orgánicos descritos en el presente documento que satisfacen las valencias de los heteroátomos. Esta invención no pretende limitarse en modo alguno por los sustituyentes admisibles de compuestos orgánicos.
La expresión “grupo protector” tal como se usa en el presente documento significa sustituyentes temporales que protegen un grupo funcional potencialmente reactivo frente a transformaciones químicas no deseadas. Los ejemplos de tales grupos protectores incluyen ésteres de ácido carboxílicos, silil éteres de alcoholes, y acetales y cetales de aldehídos y cetonas, respectivamente. Los ejemplos de grupos protectores de nitrógeno incluyen una amida (-NRC(=O)R) o un uretano (-NRC(=O)O), por ejemplo, como: una metilamida (-NHC(=O)CH3); una benciloxiamida (-NHC(=O)OCH2C6H5NHCbz); como una t-butoxiamida (-NHC(=O)OC(CH3)3,-NHBoc); una 2-bifenil-2-propoxiamida (-NHC(=O)OC(CH3)2C6H4C6H5NHBoc), como una 9-fluorenilmetoxiamida (-NHFmoc), como una 6nitroveratriloxiamida (-NHNvoc), como una 2-trimetilsililetiloxiamida (-NHTeoc), como una 2,2,2-tricloroetiloxiamida (-NHTroc), como una aliloxiamida (-NHAlloc), como una 2-(fenilsulfonil)etiloxiamida (-NHPsec); o, en casos adecuados (por ejemplo, aminas cíclicas), como un radical nitróxido. El campo de la química de grupos protectores se ha revisado (Greene, T.W.; Wuts, P.G.M. Protective Groups in Organic Synthesis, 2ª ed.; Wiley: Nueva York, 1991). Las formas protegidas de los compuestos de la invención están incluidas dentro del alcance de esta invención.
El término “sal farmacéuticamente aceptable” o “sal” se refiere a una sal de uno o más compuestos. Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de compuestos incluyen sales de adición de ácido, tales como las formadas con ácidos minerales tales como ácido clorhídrico y ácido bromhídrico, y también las formadas con ácidos orgánicos tales como ácido maleico. Por ejemplo, los ácidos empleados comúnmente para formar sales farmacéuticamente aceptables incluyen ácidos inorgánicos tales como bisulfuro de hidrógeno, ácido clorhídrico,
bromhídrico, yodhídrico, sulfúrico y fosfórico, así como ácidos orgánicos tales como ácido paratoluenosulfónico, salicílico, tartárico, bitartárico, ascórbico, maleico, besílico, fumárico, glucónico, glucurónico, fórmico, glutámico, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, láctico, oxálico, para-bromofenilsulfónico, carbónico, succínico, cítrico, benzoico y acético, y ácidos inorgánicos y orgánicos relacionados. Tales sales farmacéuticamente aceptables incluyen por tanto sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, fosfato, monohidrogenofosfato, dihidrogenofosfato, metafosfato, pirofosfato, cloruro, bromuro, yoduro, acetato, propionato, decanoato, caprilato, acrilato, formiato, isobutirato, caprato, heptanoato, propiolato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, butino-1,4-dioato, hexino-1,6-dioato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, ftalato, tereftalato, sulfonato, xilenosulfonato, fenilacetato, fenilpropionato, fenilbutirato, citrato, lactato, β-hidroxibutirato, glicolato, maleato, tartrato, metanosulfonato, propanosulfonato, naftaleno-1-sulfonato, naftaleno-2-sulfonato, mandelato y similares.
Cuando los compuestos portan uno o más restos ácidos, pueden formarse sales farmacéuticamente aceptables mediante tratamiento de una disolución del compuesto con una disolución de una base farmacéuticamente aceptable. Las bases adecuadas para la formación de sales farmacéuticamente aceptables con grupos funcionales ácidos incluyen, pero no se limitan a, hidróxidos y carbonatos de metales alcalinos tales como sodio, potasio y litio; metales alcalinotérreos tales como calcio y magnesio; y otros metales, tales como aluminio y zinc. Las bases adecuadas también incluyen amoniaco, y aminas orgánicas, tales como mono-, di-o trialquilaminas no sustituidas o hidroxi-sustituidas; diciclohexilamina; tributilamina; piridina; N-metil,N-etilamina; dietilamina; trietilamina; mono-, biso tris-(2-hidroxi-(alquil inferior)aminas), tales como mono-, bis-o tris-(2-hidroxietil)amina, 2-hidroxi-terc-butilamina o tris-(hidroximetil)metilamina, N,N-dialquil-N-(hidroxialquil)-aminas, tales como N,N-dimetil-N-(2-hidroxietil)amina o tri(2-hidroxietil)amina; N-metil-D-glucamina; y aminoácidos tales como arginina, lisina, y similares.
Ciertos compuestos de la invención y sus sales pueden existir en más de una forma cristalina (es decir, polimorfo); la presente invención incluye cada una de las formas cristalinas y mezclas de las mismas.
Ciertos compuestos de la invención y sus sales también pueden existir en forma de solvatos, por ejemplo hidratos, y la presente invención incluye cada solvato y mezclas de los mismos.
Ciertos compuestos de la invención pueden contener uno o más centros quirales, y existir en diferentes formas ópticamente activas. Cuando compuestos de la invención contienen un centro quiral, los compuestos existen en dos formas enantioméricas y la presente invención incluye tanto enantiómeros como mezclas de enantiómeros, tales como mezclas racémicas de los mismos. Los enantiómeros pueden resolverse mediante métodos conocidos por los expertos en la técnica; por ejemplo, pueden resolverse enantiómeros mediante la formación de sales diastereoisoméricas que pueden separarse, por ejemplo, mediante cristalización; formación de derivados diastereoisoméricos o complejos que pueden separarse, por ejemplo, mediante cristalización, cromatografía gaslíquido o de líquidos; reacción selectiva de un enantiómero con un reactivo específico de enantiómero, por ejemplo, mediante esterificación enzimática; o cromatografía gas-líquido o de líquidos en un entorno quiral, por ejemplo, sobre un soporte quiral; los adecuados incluyen soportes quirales (por ejemplo, sílice con un ligando quiral unido) o en presencia de un disolvente quiral. Cuando se convierte el enantiómero deseado en otra entidad química mediante uno de los procedimientos de separación descritos anteriormente, puede usarse una etapa adicional para liberar el enantiómero deseado purificado. Alternativamente, pueden sintetizarse enantiómeros específicos mediante síntesis asimétrica usando reactivos, sustratos, catalizadores o disolventes ópticamente activos, o convirtiendo un enantiómero en otro mediante transformación asimétrica.
Cuando un compuesto de la invención contiene más de un centro quiral, puede existir en formas diastereoisoméricas. Los compuestos diastereoisoméricos pueden separarse mediante métodos conocidos por los expertos en la técnica (por ejemplo, cromatografía o cristalización) y los enantiómeros individuales pueden separarse tal como se describió anteriormente. La presente invención incluye los diversos diastereoisómeros de compuestos de la invención, y mezclas de los mismos. Los compuestos de la invención pueden existir en diferentes formas tautoméricas o como diferentes isómeros geométricos, y la presente invención incluye cada tautómero y/o isómero geométrico de compuestos de la invención, y mezclas de los mismos. Por ejemplo, cualquier olefina presente en los compuestos puede existir como cualquiera de los isómeros geométricos E o Z o una mezcla de los mismos a menos que se establezca de otro modo. Los compuestos de la invención pueden existir en forma zwitteriónica. La presente invención incluye cada forma zwitteriónica de compuestos de la invención, y mezclas de las mismas.
Tal como se usa en el presente documento el término “profármaco” se refiere a un agente, que se convierte en el fármaco original in vivo mediante algún proceso químico fisiológico (por ejemplo, un profármaco al llevarse al pH fisiológico se convierte en la forma farmacológica deseada). Los profármacos son útiles a menudo porque, en algunas situaciones, pueden ser más fáciles de administrar que el fármaco original. Pueden estar, por ejemplo, biodisponibles para la administración oral mientras que el fármaco original no lo está. El profármaco también puede tener una solubilidad mejorada en composiciones farmacológicas con respecto al fármaco original. Un ejemplo, sin limitación, de un profármaco sería un compuesto de la presente invención en el que se administra como éster (el “profármaco”) para facilitar la transferencia a través de una membrana celular en el que la solubilidad en agua no es
beneficiosa, pero entonces se hidroliza metabólicamente para dar el ácido carboxílico una vez dentro de la célula en el que la solubilidad en agua es beneficiosa. Los profármacos tienen muchas propiedades útiles. Por ejemplo, un profármaco puede ser más soluble en agua que el fármaco final, facilitando de ese modo la administración intravenosa del fármaco. Un profármaco también puede tener un mayor nivel de biodisponibilidad oral que el fármaco final. Tras la administración, el profármaco se escinde enzimática o químicamente suministrando el fármaco final en la sangre o el tejido.
Profármacos a modo de ejemplo liberan una amina de un compuesto de la invención en la que el hidrógeno libre de una amina o un alcohol se reemplaza por alcanoiloxi (C1-C6)metilo, 1-(alcanoiloxi (C1-C6))etilo, 1-metil-1-(alcanoiloxi (C1-C6))etilo, alcoxi (C1-C6)carboniloximetilo, N-alcoxi (C1-C6)carbonilamino-metilo, succinoílo, alcanoílo (C1-C6), αamino-alcanoílo (C1-C4), arilactilo y α-aminoacilo o α-aminoacil-α-aminoacilo en los que dichos restos α-aminoacilo son independientemente cualquiera de los L-aminoácidos que se producen de manera natural que se encuentran en proteínas, -P(O)(OH)2, -P(O)(O-alquilo (C1-C6))2 o glicosilo (el radical que resulta de la separación del hidroxilo del hemiacetal de un hidrato de carbono).
Otros profármacos a modo de ejemplo liberan, tras escisión, un ácido libre correspondiente, y tales residuos de formación de éster hidrolizables de los compuestos de esta invención incluyen pero no se limitan a sustituyentes ácido carboxílico (por ejemplo, -(CH2)C(O)OH o un resto que contiene un ácido carboxílico) en los que el hidrógeno libre se reemplaza por alquilo (C1-C4), alcanoiloxi (C2-C12)metilo, 1-(alcanoiloxi (C4-C9))etilo, 1-metil-1-(alcanoiloxi)etilo que tiene desde 5 hasta 10 átomos de carbono, alcoxicarboniloximetilo que tiene desde 3 hasta 6 átomos de carbono, 1-(alcoxicarboniloxi)etilo que tiene desde 4 hasta 7 átomos de carbono, 1-metil-1-(alcoxicarboniloxi)etilo que tiene desde 5 hasta 8 átomos de carbono, N-(alcoxicarbonil)aminometilo que tiene desde 3 hasta 9 átomos de carbono, 1-(N-(alcoxicarbonil)amino)etilo que tiene desde 4 hasta 10 átomos de carbono, 3-ftalidilo, 4crotonolactonilo, gamma-butirolacton-4-ilo, di-N,N-alquil (C1-C2)-amino-alquilo (C2-C3) (tal como β-dimetilaminoetilo), carbamoil-alquilo (C1-C2), N,N-di-alquil (C1-C2)-carbamoil-alquilo (C1-C2) y piperidino-, pirrolidino-o morfolino-alquilo (C2-C3).
El término “sujeto” tal como se usa en el presente documento, se refiere a un animal, normalmente un mamífero o un ser humano, que será o ha sido objeto de tratamiento, observación y/o experimentación. Cuando el término se usa junto con la administración de un compuesto o fármaco, entonces el sujeto ha sido objeto de tratamiento, observación y/o administración del compuesto o fármaco.
Los términos “coadministración” y “coadministrar” se refieren tanto a la administración concurrente (administración de dos o más agentes terapéuticos al mismo tiempo) como a la administración variable en el tiempo (administración de uno o más agentes terapéuticos en un momento diferente del de la administración de un agente o agentes terapéuticos adicionales), siempre que los agentes terapéuticos estén presentes en el paciente en cierto grado al mismo tiempo.
El término “cantidad terapéuticamente eficaz” tal como se usa en el presente documento, significa la cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que provoca una respuesta biológica o farmacéutica en un cultivo celular, sistema de tejido, animal o ser humano que está buscando un investigador, veterinario, médico clínico o doctor, incluyendo el alivio de los síntomas de la enfermedad, el estado o trastorno que esté tratándose.
El término “composición” pretende abarcar un producto que comprende los componentes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de combinaciones de los componentes especificados en las cantidades especificadas.
El término “portador farmacéuticamente aceptable” se refiere a un medio que se usa para preparar una forma de dosificación deseada de un compuesto. Un portador farmacéuticamente aceptable puede incluir uno o más disolventes, diluyentes, u otros vehículos líquidos; adyuvantes de dispersión o suspensión; agentes tensioactivos; agentes isotónicos; agentes espesantes o emulsionantes; conservantes; aglutinantes sólidos; lubricantes; y similares. Remington’s Pharmaceutical Sciences, decimoquinta edición, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1975) y Handbook of Pharmaceutical Excipients, tercera edición, A. H. Kibbe ed. (American Pharmaceutical Assoc. 2000), dan a conocer diversos portadores usados en la formulación de composiciones farmacéuticas y técnicas conocidas para la preparación de los mismos.
COMPUESTOS
Un aspecto de la invención se refiere a un compuesto de fórmula 1:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que independientemente para cada aparición:
W y X son independientemente oxígeno o azufre;
Z1, Z2 y Z3 son independientemente C-R20 o N, siempre que al menos uno de Z1 y Z2 sea N;
R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, heterociclilalquilo, -COR6, -C(O)OR6, -SO2(R6), -C(O)N(R6)(R7), -SO2N(R6)(R7) y -[C(R4)2]p-R5
;
R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, heterociclilalquilo, -[C(R4)2]p-R5, -COR6, -C(O)OR6, -SO2(R6), -C(O)N(R6)(R7), -SO2N(R6)(R7), -P(O)(OR6)(OR7); o R2 y R3 se unen juntos para formar un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido;
R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclilalquilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, halógeno, hidroxilo, alcoxilo, hidroxialquilo y alcoxialquilo;
R5 se selecciona del grupo que consiste en arilo, heteroarilo, heterociclilo, -N(R8)(R9), -N(R8)COR9, -N(R8)C(O)OR9, -N(R8)SO2(R9), -CON(R8)(R9), -OC(O)N(R8)-(R9), -SO2N(R8)(R9), -OC(O)OR8, -COOR9, -C(O)N(OH)(R8), -OS(O)2OR8, -S(O)2OR8, -S(O)2R8, -OR8, -COR8, -OP(O)(OR8)(OR8), -P(O)(OR8)(OR8) y -N(R8)P(O)(OR9)(OR9);
R6 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo y heterociclilalquilo;
R7 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo y heterociclilalquilo;
R8 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo y heterociclilalquilo;
R9 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo y heterociclilalquilo; o R8 y R9 se unen juntos para formar un anillo heterocíclico;
R20 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, heterociclilalquilo, halógeno, haloalquilo, trifluorometilo, fluoroalquilo, perfluoroalquilo, tio, ciano, hidroxilo, metoxilo, alcoxilo, fenoxilo, ariloxilo, heteroariloxilo, carboxilo, alcoxicarbonilo, acilo, nitro, amino, alquilamino, arilamino, heteroarilamino, amido, acilamino, sulfato, sulfonato, sulfonilo, sulfóxido, sulfonamido, sulfamoílo, -[C(R4)2]p-R5, NR14R15, OR16, O-[C(R4)2]p-R5, NR14-[C(R4)2]p-R5 y SR16;
R14
y R15 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, heterociclilalquilo, -[C(R4)2]p-R5, -COR6, -C(O)OR6, -SO2(R6), -C(O)N(R6)(R7), -SO2N(R6)(R7) y -P(O)(OR6)(OR7); o R14 y R15 se unen juntos para formar un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido;
R16 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, heterociclilalquilo, -[C(R4)2]pR5, -COR6 y -C(O)N(R6)(R7); y
p es 1, 2,3, 4, 5ó 6;
en la que uno cualquiera de los alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo y heterociclilalquilo mencionados anteriormente puede estar opcionalmente sustituido.
En una realización, W y X son oxígeno.
En una realización, Z1 y Z2 son nitrógeno; y Z3 es C-R20 . En una realización, Z1, Z2 y Z3 son nitrógeno. En una realización, Z1 es nitrógeno; y Z2 y Z3 son cada uno C-R20 . En una realización, Z2 es nitrógeno; y Z1 y Z3 son cada uno C-R20 . En una realización, R1 es hidrógeno. En una realización, R1 se selecciona del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo,
heterociclilo y -[C(R4)2]p-R5. En una realización, W y X son oxígeno, Z1 y Z2 son cada uno nitrógeno, Z3 es C-R20 y R1 es hidrógeno. En una realización, R2 y R3 se unen juntos para formar un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido. En una realización, el anillo heterocíclico opcionalmente sustituido se selecciona del grupo que consiste en
piperazinilo, homopiperizinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, morfolinilo, 1,4-diazepan-5-onilo y quinolinilo. En una realización, R2 y R3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -[C(R4)2]p-R5, -COR6,-C(O)OR6, -SO2(R6), -C(O)N(R6)(R7) y
-SO2N(R6)(R7), en la que el alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos. En una realización, R2 es -[C(R4)2]p-R5, y R3 se selecciona del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo,
arilo, heteroarilo, heterociclilo, -COR6, -C(O)OR6, -SO2(R6), -C(O)N(R6)(R7) y -SO2N(R6)(R7), en la que el alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos. En una realización, R5 es arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido. En una realización, R5 es -N(R8)(R9).
En una realización, R4 es hidrógeno. En una realización, R20 se selecciona del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, halógeno, haloalquilo, trifluorometilo, carboxilo, alcoxicarbonilo, acilo, nitro, amido, acilamino, sulfonamido, -[C(R4)2]p-R5; NR14R15, OR16 y SR16 .
En una realización, R20 es hidrógeno. Un aspecto de la invención se refiere un compuesto de fórmula 2:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que independientemente para cada aparición:
R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, heterociclilalquilo, -COR6, -C(O)OR6, -SO2(R6), -C(O)N(R6)(R7), -SO2N(R6)(R7) y -[C(R4)2]p-R5
;
R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, heterociclilalquilo, -[C(R4)2]p-R5, -COR6, -C(O)OR6, -SO2(R6), -C(O)N(R6)(R7), -SO2N(R6)(R7)-P(O)(OR6)(OR7); o R2 y R3 se unen juntos para formar un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido;
R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclilalquilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, halógeno, hidroxilo, alcoxilo, hidroxialquilo y alcoxialquilo;
R5 se selecciona del grupo que consiste en arilo, heteroarilo, heterociclilo, -N(R8)(R9), -N(R8)COR9, -N(R8)C(O)OR9, -N(R8)SO2(R9), -CON(R8)(R9), -OC(O)N(R8)-(R9), -SO2N(R8)(R9), -OC(O)OR8, -COOR9, -C(O)N(OH)(R8), -OS(O)2OR8, -S(O)2OR8, -S(O)2R8, -OR8, -COR8, -OP(O)(OR8)(OR9), -P(O)(OR8)(OR9) y -N(R8)P(O)(OR9)(OR9);
R6 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo y heterociclilalquilo;
R7 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo y heterociclilalquilo; o R6 y R7 se unen juntos para formar un anillo heterocíclico;
R8 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo y heterociclilalquilo;
R9 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo y heterociclilalquilo; o R8 y R9 se unen juntos para formar un anillo heterocíclico;
R20 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, heterociclilalquilo, halógeno, haloalquilo, trifluorometilo, fluoroalquilo, perfluoroalquilo, tio, ciano, hidroxilo, metoxilo, alcoxilo, fenoxilo, ariloxilo, heteroariloxilo, carboxilo, alcoxicarbonilo, acilo, nitro, amino, alquilamino, arilamino, heteroarilamino, amido, acilamino, sulfato, sulfonato, sulfonilo, sulfóxido, sulfonamido, sulfamoílo, -[C(R4)2]p-R5, NR14R15, OR16 y SR16;
R14
y R15 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, heterociclilalquilo, -[C(R4)2]p-R5, -COR6, -C(O)OR6, -SO2(R6), -C(O)N(R6)(R7), -SO2N(R6)(R7) y -P(O)(OR6)(OR7); o R14 y R15 se unen juntos para formar un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido;
R16 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, heterociclilalquilo, -[C(R4)2]p-R5, -COR6 y -C(O)N(R6)(R7); y
p es 1, 2,3, 4, 5ó 6;
en la que uno cualquiera de los alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo y heterociclilalquilo mencionados anteriormente puede estar opcionalmente sustituido.
En una realización, R1 es hidrógeno.
En una realización, R20 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, trifluorometilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -[C(R4)2]p-R5, NR14R15, OR16 y SR16 .
En una realización, R20 es hidrógeno.
En una realización, R2 y R3 se unen juntos para formar un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido.
En una realización, R2 y R3 se unen juntos para formar un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido seleccionado del grupo que consiste en:
en las que, independientemente para cada aparición:
R10 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, heterociclilalquilo, -[C(R4)2]p-R5, -COR12 , -C(O)OR12 , -SO2(R12), -C(O)N(R12)(R13), -SO2N(R12)(R13), -P(O)(OR12)(OR13);
R12
y R13 se seleccionan del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo,
R12
heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo y heterociclilalquilo; o y R13 se unen juntos para formar un anillo heterocíclico;
R11 se selecciona del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, halógeno, haloalquilo, tio, ciano, hidroxialquilo, alcoxilo, alquilalcoxilo, alquiltio, nitro, ciano, -N(R17)(R18), -N(R17)COR18 , -N(R17)C(O)OR18 , -N(R17)SO2(R18), -CON(R17)(R18), -OC(O)N(R17)-(R18), -SO2N(R17)(R18), -OC(O)OR17 , -COOR17 , -C(O)N(OH)(R17), -OS(O)2OR17 , -S(O)2OR17 , -S(O)2R17 , -OR17 , -COR17 , -OP(O)(OR17)(OR18), -P(O)(OR17)(OR18), -N(R17)P(O)(OR18)(OR18) y -[C(R4)2]pR5;
R17
y R18 se seleccionan del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo,
R17
heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo y heterociclilalquilo; o y R18 se unen juntos para formar un anillo heterocíclico; y
n es 0, 1,2 ó3;
en la que uno cualquiera de los alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo y heterociclilalquilo mencionados anteriormente puede estar opcionalmente sustituido.
En una realización, R10 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -[C(R4)2]p-R5, -COR12, -C(O)OR12 y -SO2(R12);
en la que uno cualquiera de los alquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo mencionados anteriormente puede estar opcionalmente sustituido.
En una realización, n es 0.
En una realización, n es 1.
En una realización, R11 se selecciona del grupo que consiste en alquilo, heterociclilo, ciano, hidroxialquilo, -N(R17)(R18), -CON(R17)(R18) y -[C(R4)2]p-R5;
en la que cualquiera de los alquilo y heterociclilo mencionados anteriormente puede estar opcionalmente sustituido.
En una realización, R2 y R3 se unen juntos para formar un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido de fórmula:
En una realización, n es 0 ó 1. En una realización, R2 y R3 se unen juntos para formar un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido de fórmula:
En una realización, R2 y R3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -[C(R4)2]p-R5, -COR6, -C(O)OR6, -SO2(R6), -C(O)N(R6)(R7) y -SO2N(R6)(R7),
en la que el alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos.
En una realización, R3 es -[C(R4)2]p-R5.
En una realización, R2 es alquilo opcionalmente sustituido. En una realización, R4 es hidrógeno. En una realización, R4 es hidroxilo. En una realización, R5 es arilo, heteroarilo, heterociclilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente
5 sustituido. En una realización, p es 1, 2 o 3. En una realización, R5 se selecciona del grupo que consiste en -N(R8)(R9), -N(R8)COR9, -N(R8)C(O)OR9,
-
N(R8)SO2(R9), -CON(R8)(R9), -OC(O)N(R8)-(R9), -SO2N(R8)(R9), -OC(O)OR8, -COOR9, -C(O)N(OH)(R8),
-
OS(O)2OR8, -S(O)2OR8, -S(O)2R8, -OR8, -COR8, -OP(O)(OR8)(OR8), -P(O)(OR8)(OR8) y -N(R8)P(O)(OR9)(OR9).
10 En una realización, R5 es -N(R8)(R9).
Un aspecto de la invención se refiere a un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
seleccionado del grupo que consiste en:
y
Un aspecto de la invención se refiere a un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionado del grupo que consiste en:
5 Y
Uno cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente puede existir como el isómero geométrico E, el
isómeros E y Z del compuesto particular.
En una realización, uno cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente es un inhibidor de CK1γ1, CK1γ2
o CK1γ3. En una realización, uno cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente es un inhibidor de CK2.
15 En una realización, uno cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente es un inhibidor de la ruta de Wnt. En una realización, uno cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente es un inhibidor de la ruta de
JAK/STAT.
En una realización, uno cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente es un inhibidor de la ruta de mTOR. En una realización, uno cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente es un mediador de la
5 degradación Pgp y/o el flujo de salida de fármacos.
En una realización, uno cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente es un inhibidor de la ruta de THFβ. En algunas realizaciones, el compuesto tiene una CI50 de menos de 5000 nM para CK1γ1, CK1γ2 o CK1γ3. En algunas realizaciones, el compuesto tiene una CI50 de menos de 1000 nM para CK1γ1, CK1γ2 o CK1γ3.
10 En algunas realizaciones, el compuesto tiene una CI50 de menos de 500 nM para CK1γ1, CK1γ2 o CK1γ3. En una realización, uno cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente es un inhibidor de CK2. En una realización, el compuesto tiene una CI50 de menos de 5000 nM para CK2. En una realización, el compuesto tiene una CI50 de menos de 1000 nM para CK2. En una realización, el compuesto tiene una CI50 de menos de 500 nM para CK2.
15 En una realización, uno cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente es un inhibidor de PIM1, PIM2 o PIM3. En una realización, el compuesto tiene una CI50 de menos de 5000 nM para PIM1, PIM2 o PIM3. En una realización, el compuesto tiene una CI50 de menos de 1000 nM para PIM1, PIM2 o PIM3. En una realización, el compuesto tiene una CI50 de menos de 500 nM para PIM1, PIM2 o PIM3.
20 ESQUEMAS DE SÍNTESIS GENERALES A continuación se describen esquemas de síntesis generales que se utilizaron para preparar compuestos dados a conocer en esta solicitud. Por ejemplo, pueden prepararse compuestos de la invención tal como se muestra en el esquema I:
25 Alternativamente, pueden prepararse los compuestos de la invención tal como se muestra en el esquema II:
Aún otro método de preparación de los compuestos dados a conocer en el presente documento se representa en el esquema III:
REALIZACIONES PROFÉTICAS
Ciertos compuestos de la invención podrían prepararse de acuerdo con los esquemas anteriores haciendo reaccionar una amina (reactante A) con el núcleo de hidantoína (reactante B). En la tabla 1 y la tabla 2, respectivamente, se muestran ejemplos proféticos no limitativos del reactante A y el reactante B.
Tabla 1: Ejemplos proféticos del reactante A.
Reactante A n.º 1 Estructura
Peso molecular 162,232 Fórmula molecular C10H14N2 Nombre químico 1-fenilpiperazina Reactante A n.º 2 Estructura
Peso molecular
163,22
Fórmula molecular
C9H13N3
Nombre químico
1-(piridin-3-il)piperazina
Reactante A n.º 3 Estructura
Peso molecular Fórmula molecular Nombre químico Reactante A n.º 4 Estructura
Peso molecular Fórmula molecular Nombre químico Reactante A n.º 5 Estructura
Peso molecular Fórmula molecular Nombre químico Reactante A n.º 6 Estructura
Peso molecular Fórmula molecular Nombre químico Reactante A n.º 7 Estructura
Peso molecular Fórmula molecular Nombre químico Reactante A n.º 8 Estructura
Peso molecular Fórmula molecular Nombre químico Reactante A n.º 9 Estructura
Peso molecular Fórmula molecular Nombre químico
164,208 C8H12N4 5-(piperazin-1-il)pirimidina
164,208 C8H12N4 2-(piperazin-1-il)pirimidina
197,32 C11H23N3 1-(1-etilpiperidin-4-il)piperazina
177,246 C10H15N3 1-(piridin-4-il)-1,4-diazepano
217,267 C12H15N3O 2-(1,4-diazepan-1-il)benzo[d]oxazol
219,283 C12H17N3O N-fenil-1,4-diazepan-1-carboxamida
Reactante A n.º 10 Estructura
Peso molecular Fórmula molecular Nombre químico Reactante A n.º 11 Estructura
Peso molecular Fórmula molecular Nombre químico Reactante A n.º 12 Estructura
Peso molecular Fórmula molecular Nombre químico Reactante A n.º 13 Estructura
Peso molecular Fórmula molecular Nombre químico Reactante A n.º 14 Estructura
Peso molecular Fórmula molecular Nombre químico Reactante A n.º 15 Estructura 261,366 C14H23N5 1-(6-metil-2-(pirrolidin-1-il)pirimidin-4-il)-1,4-diazepano
130,231 C7H18N2 N1,N1-dietil-N2-metiletano-1,2-diamina
251,305 C11H13N3O2S N-(2-aminoetil)isoquinolin-5-sulfonamida
164,204 C9H12N2O N-(2-aminoetil)benzamida
Peso molecular 190,242 Fórmula molecular Nombre químico Reactante A n.º 16 Estructura
Peso molecular Fórmula molecular Nombre químico Reactante A n.º 17 Estructura
Peso molecular Fórmula molecular Nombre químico Reactante A n.º 18 Estructura
Peso molecular Fórmula molecular Nombre químico Reactante A n.º 19 Estructura
Peso molecular Fórmula molecular Nombre químico Reactante A n.º 20 Estructura
Peso molecular Fórmula molecular Nombre químico Reactante A n.º 21 Estructura
C11H14N2O fenil(piperazin-1-il)metanona
226,295 C10H14N2O2S 1-(fenilsulfonil)piperazina
216,279 C13H16N2O (hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)(fenil)metanona
252,333 C12H16N2O2S 2-(fenilsulfonil)octahidropirrolo[3,4-c]pirrol
231,294 C13H17N3O N-fenilhexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxamida
217,267 C12H15N3O N-fenil-2,6-diazaespiro[3.3]heptano-2-carboxamida
Peso molecular 202,252 Fórmula molecular C12H14N2O Nombre químico fenil(2,6-diazaespiro[3.3]heptano-2-il)metanona Reactante A n.º 22 Estructura
Peso molecular
238,306
Fórmula molecular
C11H14N2O2S
Nombre químico
2-(fenilsulfonil)-2,6-diazaespiro[3.3]heptano
Tabla 2: Ejemplos proféticos del reactante B.
Reactante B n.º 1 Estructura
Peso molecular C12H11ClN4O3S Fórmula molecular 326,759 Nombre químico (Z)-5-((2-cloro-6-morfolinopirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona Reactante B n.º 2 Estructura
Peso molecular C13H14ClN5O2S Fórmula molecular 339,801 Nombre químico (Z)-5-((2-cloro-6-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona Reactante B n.º 3 Estructura
Peso molecular C16H13ClN4O2S Fórmula molecular Nombre químico Reactante B n.º 4 Estructura
Peso molecular Fórmula molecular Nombre químico
Reactante B n.º 5 Estructura
Peso molecular Fórmula molecular Nombre químico Reactante B n.º 6 Estructura
Peso molecular Fórmula molecular Nombre químico Reactante B n.º 7 Estructura
360,818 (Z)-5-((6-(bencil(metil)amino)-2-cloropirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona
C11H11ClN4O3S 314,748 (Z)-5-((2-cloro-6-((2-hidroxietil)(metil)amino)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4diona
C15H11ClN4O2S 346,791 (Z)-5-((2-cloro-6-(metil(fenil)amino)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona
C13H8ClN3O4S 337,738 (Z)-5-((2-cloro-6-(furan-2-ilmetoxi)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona Peso molecular Fórmula molecular Nombre químico Reactante B n.º 8 Estructura
Peso molecular Fórmula molecular Nombre químico Reactante B n.º 9 Estructura
Peso molecular Fórmula molecular Nombre químico Reactante B n.º 10 Estructura
Peso molecular Fórmula molecular Nombre químico Reactante B n.º 11 Estructura
Peso molecular Fórmula molecular Nombre químico Reactante B n.º 12 Estructura
C14H8ClN3O3S 333,75 (Z)-5-((2-cloro-6-fenoxipirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona
C15H10ClN3O3S 347,776 (Z)-5-((6-(benciloxi)-2-cloropirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona
C11H10ClN3O4S 315,733 (Z)-5-((2-cloro-6-(2-metoxietoxi)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona
C12H13ClN4O3S 328,775 (Z)-5-((2-cloro-6-(2-(dimetilamino)etoxi)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona
C8H4ClN3O2S 241,654 (Z)-5-((2-cloropirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona
Peso molecular C7H3ClN4O2S Fórmula molecular 242,642 Nombre químico (Z)-5-((4-cloro-1,3,5-triazin-2-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona
En la tabla 3, se enumeran realizaciones proféticas adicionales que pueden prepararse según los esquemas de reacción anteriores usando los reactantes A y B. Se cree que los isómeros geométricos enumerados en la tabla 3 reflejan la geometría real de los compuestos proféticos si fuesen a prepararse; sin embargo, las asignaciones de estructuras finales sólo pueden realizarse si se sintetizan los compuestos y se someten a los experimentos de RMN 2D adecuados. Además, aunque se enumeran los compuestos como el isómero geométrico “Z”, se contemplan los dos isómeros geométricos E y Z y mezclas de los mismos.
Tabla 3: Realizaciones adicionales proféticas de la invención.
Nº Nombre químico Fórmula Peso Reactivo molecular
A B
1 (Z)-5-((6-morfolino-2-(4-fenilpiperazin-1-il)pirimidin-4-C22H24N6O3S 452,529 1 il)metilen)tiazolidin-2,4-diona
2 (Z)-5-((6-morfolino-2-(4-(piridin-3-il)piperazin-1-C21H23N7O3S 453,517 2 il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona
3 (Z)-5-((6-morfolino-2-(4-(pirimidin-5-il)piperazin-1-C20H22N8O3S 454,505 3 il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona
4 (Z)-5-((6-morfolino-2-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-C20H22N8O3S 454,505 4 il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona
5 (Z)-4-(4-((2,4-dioxotiazolidin-5-iliden)metil)-6-C23H25N7O4S 495,554 5 morfolinopirimidin-2-il)-N-fenilpiperazin-1-carboxamida
6 (Z)-5-((2-(4-(1-etilpiperidin-4-il)piperazin-1-il)-6-C23H33N7O3S 487,618 6 morfolinopirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona
7 (Z)-5-((6-morfolino-2-(4-(piridin-4-il)-1,4-diazepan-1-C22H25N7O3S 467,544 7 il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona
8 (Z)-5-((2-(4-(benzo[d]oxazol-2-il)-1,4-diazepan-1-il)-6-C24H25N7O4S 507,565 8 morfolinopirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona
9 10 11 12
(Z)-4-(4-((2,4-dioxotiazolidin-5-iliden)metil)-6morfolinopirimidin-2-il)-N-fenil-1,4-diazepan-1carboxamida (Z)-5-((2-(4-(6-metil-2-(pirrolidin-1-il)pirimidin-4-il)-1,4diazepan-1-il)-6-morfolinopirimidin-4-il)metilen)tiazolidin2,4-diona (Z)-5-((2-((2-(dietilamino)etil)(metil)amino)-6morfolinopirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona (Z)-N-(2-((4-((2,4-dioxotiazolidin-5-iliden)metil)-6morfolinopirimidin-2-il)amino)etil)isoquinolin-5sulfonamida C24H27N7O4S C26H33N9O3S C19H28N6O3S C23H23N7O5S2 509,581 551,664 420,529 541,603 9 10 11 12 1 1 1 1
13
(Z)-N-(2-((4-((2,4-dioxotiazolidin-5-iliden)metil)-6morfolinopirimidin-2-il)amino)etil)benzamida C21H22N6O4S 454,502 13 1
14
(Z)-5-((6-morfolino-2-((2-(4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2il)etil)amino)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona C22H21N7O4S 479,512 14 1
15
(Z)-5-((2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-6-morfolinopirimidin-4il)metilen)tiazolidin-2,4-diona C23H24N6O4S 480,539 15 1
16
(Z)-5-((6-morfolino-2-(4-(fenilsulfonil)piperazin-1il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona C22H24N6O5S2 516,593 16 1
17 18 19
(Z)-5-((2-(5-benzoilhexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)6-morfolinopirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona (Z)-5-((6-morfolino-2-(5(fenilsulfonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(H)il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona (Z)-5-(4-((2,4-dioxotiazolidin-5-iliden)metil)-6morfolinopirimidin-2-il)-N-fenilhexahidropirrolo[3,4c]pirrol-2(1H)-carboxamida C25H26N6O4S C24H26N6O5S2 C25H27N7O4S 506,577 542,63 521,591 17 18 19 1 1 1
20 21
(Z)-6-(4-((2,4-dioxotiazolidin-5-iliden)metil)-6morfolinopirimidin-2-il)-N-fenil-2,6diazaespiro[3.3]heptano-2-carboxamida (Z)-5-((2-(6-benzoil-2,6-diazaespiro[3.3]heptan-2-il)-6- C24H25N7O4S C24H24N6O4S 507,565 492,55 20 21 1 1
Nº Nombre químico Fórmula Peso Reactivo
molecular
A
B
morfolinopirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona Nº Nombre químico Fórmula Peso Reactivo
22 23 24
(Z)-5-((6-morfolino-2-(6-(fenilsulfonil)-2,6diazaespiro[3.3]heptan-2-il)pirimidin-4il)metilen)tiazolidin-2,4-diona (Z)-5-((6-(4-metilpiperazin-1-il)-2-(4-fenilpiperazin-1il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona (Z)-5-((6-(4-metilpiperazin-1-il)-2-(4-(piridin-3il)piperazin-1-il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona C23H24N6O5S2 C23H27N7O2S C22H26N8O2S 528,604 465,571 466,559 22 1 2 1 2 2
25
(Z)-5-((6-(4-metilpiperazin-1-il)-2-(4-(pirimidin-5il)piperazin-1-il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona C21H25N9O2S 467,547 3 2
26
(Z)-5-((6-(4-metilpiperazin-1-il)-2-(4-(pirimidin-2il)piperazin-1-il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona C21H25N9O2S 467,547 4 2
27
(Z)-4-(4-((2,4-dioxotiazolidin-5-iliden)metil)-6-(4metilpiperazin-1-il)pirimidin-2-il)-N-fenilpiperazin-1carboxamida C24H28N8O3S 508,596 5 2
28
(Z)-5-((2-(4-(1-etilpiperidin-4-il)piperazin-1-il)-6-(4metilpiperazin-1-il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4diona C24H36N8O2S 500,66 6 2
29
(Z)-5-((6-(4-metilpiperazin-1-il)-2-(4-(piridin-4-il)-1,4diazepan-1-il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona C23H28N8O2S 480,586 7 2
30
(Z)-5-((2-(4-(benzo[d]oxazol-2-il)-1,4-diazepan-1-il)-6-(4metilpiperazin-1-il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4diona C25H28N8O3S 520,607 8 2
31 32 33 34
(Z)-4-(4-((2,4-dioxotiazolidin-5-iliden)metil)-6-(4metilpiperazin-1-il)pirimidin-2-il)-N-fenil-1,4-diazepan-1carboxamida (Z)-5-((2-(4-(6-metil-2-(pirrolidin-1-il)pirimidin-4-il)-1,4diazepan-1-il)-6-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidin-4il)metilen)tiazolidin-2,4-diona (Z)-5-((2-((2-(dietilamino)etil)(metil)amino)-6-(4metilpiperazin-1-il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4diona (Z)-N-(2-((4-((2,4-dioxotiazolidin-5-iliden)metil)-6-(4metilpiperazin-1-il)pirimidin-2-il)amino)etil)isoquinolin-5sulfonamida C25H30N8O3S C27H36N10O2S C20H31N7O2S C24H26N8O4S2 522,623 564,706 433,571 554,644 9 10 11 12 2 2 2 2
35 36 37
(Z)-N-(2-((4-((2,4-dioxotiazolidin-5-iliden)metil)-6-(4metilpiperazin-1-il)pirimidin-2-il)amino)etil)benzamida (Z)-5-((6-(4-metilpiperazin-1-il)-2-((2-(4-oxo-3,4dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirimidin-4il)metilen)tiazolidin-2,4-diona (Z)-5-((2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-6-(4-metilpiperazin-1il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona C22H25N7O3S C23H24N8O3S C24H27N7O3S 467,544 492,553 493,581 13 14 15 2 2 2
38 39
(Z)-5-((6-(4-metilpiperazin-1-il)-2-(4(fenilsulfonil)piperazin-1-il)pirimidin-4il)metilen)tiazolidin-2,4-diona (Z)-5-((2-(5-benzoilhexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)6-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin2,4-diona C23H27N7O4S2 C26H29N7O3S 529,635 519,619 16 17 2 2
40 41
(Z)-5-((6-(4-metilpiperazin-1-il)-2-(5(fenilsulfonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona (Z)-5-(4-((2,4-dioxotiazolidin-5-iliden)metil)-6-(4metilpiperazin-1-il)pirimidin-2-il)-Nfenilhexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxamida C25H29N7O4S2 C26H30N8O3S 555,672 534,633 18 19 2 2
42 43
(Z)-6-(4-((2,4-dioxotiazolidin-5-iliden)metil)-6-(4metilpiperazin-1-il)pirimidin-2-il)-N-fenil-2,6diazaespiro[3.3]heptano-2-carboxamida (Z)-5-((2-(6-benzoil-2,6-diazaespiro[3.3]heptan-2-il)-6-(4metilpiperazin-1-il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4diona C25H28N8O3S C25H27N7O3S 520,607 505,592 20 21 2 2
molecular
A
B
44 45 46
(Z)-5-((6-(4-metilpiperazin-1-il)-2-(6-(fenilsulfonil)-2,6diazaespiro[3.3]heptan-2-il)pirimidin-4il)metilen)tiazolidin-2,4-diona (Z)-5-((6-(bencil(metil)amino)-2-(4-fenilpiperazin-1il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona (Z)-5-((6-(bencil(metil)amino)-2-(4-(piridin-3-il)piperazin1-il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona C24H27N7O4S2 C26H26N6O2S C25H25N7O2S 541,646 486,589 487,577 22 1 2 2 3 3
47
(Z)-5-((6-(bencil(metil)amino)-2-(4-(pirimidin-5il)piperazin-1-il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona C24H24N8O2S 488,565 3 3
48
(Z)-5-((6-(bencil(metil)amino)-2-(4-(pirimidin-2il)piperazin-1-il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona C24H24N8O2S 488,565 4 3
49
(Z)-4-(4-(bencil(metil)amino)-6-((2,4-dioxotiazolidin-5iliden)metil)pirimidin-2-il)-N-fenilpiperazin-1-carboxamida C27H27N7O3S 529,613 5 3
50
(Z)-5-((6-(bencil(metil)amino)-2-(4-(1-etilpiperidin-4il)piperazin-1-il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona C27H35N7O2S 521,678 6 3
51
(Z)-5-((6-(bencil(metil)amino)-2-(4-(piridin-4-il)-1,4diazepan-1-il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona C26H27N7O2S 501,603 7 3
52
(Z)-5-((2-(4-(benzo[d]oxazol-2-il)-1,4-diazepan-1-il)-6(bencil(metil)amino)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4diona C28H27N7O3S 541,624 8 3
53 54 55 56
(Z)-4-(4-(bencil(metil)amino)-6-((2,4-dioxotiazolidin-5iliden)metil)pirimidin-2-il)-N-fenil-1,4-diazepan-1carboxamida (Z)-5-((6-(bencil(metil)amino)-2-(4-(6-metil-2-(pirrolidin1-il)pirimidin-4-il)-1,4-diazepan-1-il)pirimidin-4il)metilen)tiazolidin-2,4-diona (Z)-5-((6-(bencil(metil)amino)-2-((2(dietilamino)etil)(metil)amino)pirimidin-4il)metilen)tiazolidin-2,4-diona (Z)-N-(2-((4-(bencil(metil)amino)-6-((2,4-dioxotiazolidin5-iliden)metil)pirimidin-2-il)amino)etil)isoquinolin-5sulfonamida C28H29N7O3S C30H35N9O2S C23H30N6O2S C27H25N7O4S2 543,64 585,723 454,588 575,662 9 10 11 12 3 3 3 3
57 58 59
(Z)-N-(2-((4-(bencil(metil)amino)-6-((2,4-dioxotiazolidin5-iliden)metil)pirimidin-2-il)amino)etil)benzamida (Z)-5-((6-(bencil(metil)amino)-2-((2-(4-oxo-3,4dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirimidin-4il)metilen)tiazolidin-2,4-diona (Z)-5-((2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-6(bencil(metil)amino)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4diona C25H24N6O3S C26H23N7O3S C27H26N6O3S 488,561 513,571 514,599 13 14 15 3 3 3
60 61
(Z)-5-((6-(bencil(metil)amino)-2-(4(fenilsulfonil)piperazin-1-il)pirimidin-4il)metilen)tiazolidin-2,4-diona (Z)-5-((2-(5-benzoilhexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)6-(bencil(metil)amino)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4diona C26H26N6O4S2 C29H28N6O3S 550,652 540,636 16 17 3 3
62 63
(Z)-5-((6-(bencil(metil)amino)-2-(5(fenilsulfonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona (Z)-5-(4-(bencil(metil)amino)-6-((2,4-dioxotiazolidin-5iliden)metil)pirimidin-2-il)-N-fenilhexahidropirrolo[3,4c]pirrol-2(1H)-carboxamida C29H28N6O4S2 C29H29N7O3S 576,69 555,651 18 19 3 3
64 65 66
(Z)-6-(4-(bencil(metil)amino)-6-((2,4-dioxotiazolidin-5iliden)metil)pirimidin-2-il)-N-fenil-2,6diazaespiro[3.3]heptano-2-carboxamida (Z)-5-((2-(6-benzoil-2,6-diazaespiro[3.3]heptan-2-il)-6(bencil(metil)amino)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4diona (Z)-5-((6-(bencil(metil)amino)-2-(6-(fenilsulfonil)-2,6diazaespiro[3.3]heptan-2-il)pirimidin-4- C28H27N7O3S C28H26N6O3S C27H26N6O4S2 541,624 526,609 562,663 20 21 22 3 3 3
Nº Nombre químico Fórmula Peso Reactivo
molecular
A
B
il)metilen)tiazolidin-2,4-diona Nº Nombre químico Fórmula Peso Reactivo
67
(Z)-5-((6-((2-hidroxietil)(metil)amino)-2-(4-fenilpiperazin1-il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona C21H24N6O3S 440,519 1 4
68
(Z)-5-((6-((2-hidroxietil)(metil)amino)-2-(4-(piridin-3il)piperazin-1-il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona C20H23N7O3S 441,507 2 4
69
(Z)-5-((6-((2-hidroxietil)(metil)amino)-2-(4-(pirimidin-5il)piperazin-1-il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona C19H22N8O3S 442,495 3 4
70
(Z)-5-((6-((2-hidroxietil)(metil)amino)-2-(4-(pirimidin-2il)piperazin-1-il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona C19H22N8O3S 442,495 4 4
71 72 73
(Z)-4-(4-((2,4-dioxotiazolidin-5-iliden)metil)-6-((2hidroxietil)(metil)amino)pirimidin-2-il)-N-fenilpiperazin-1carboxamida (Z)-5-((2-(4-(1-etilpiperidin-4-il)piperazin-1-il)-6-((2hidroxietil)(metil)amino)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin2,4-diona (Z)-5-((6-((2-hidroxietil)(metil)amino)-2-(4-(piridin-4-il)1,4-diazepan-1-il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4diona C22H25N7O4S C22H33N7O3S C21H25N7O3S 483,543 475,608 455,533 5 6 7 4 4 4
74 75
(Z)-5-((2-(4-(benzo[d]oxazol-2-il)-1,4-diazepan-1-il)-6((2-hidroxietil)(metil)amino)pirimidin-4il)metilen)tiazolidin-2,4-diona (Z)-4-(4-((2,4-dioxotiazolidin-5-iliden)metil)-6-((2-hidroxietil)(metil)amino)pirimidin-2-il)-N-fenil-1,4diazepan-1-carboxamida C23H25N7O4S C23H27N7O4S 495,554 497,57 8 9 4 4
76 77
(Z)-5-((6-((2-hidroxietil)(metil)amino)-2-(4-(6-metil-2(pirrolidin-1-il)pirimidin-4-il)-1,4-diazepan-1-il)pirimidin-4il)metilen)tiazolidin-2,4-diona (Z)-5-((2-((2-(dietilamino)etil)(metil)amino)-6-((2hidroxietil)(metil)amino)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin2,4-diona C25H33N9O3S C18H28N6O3S 539,653 408,518 10 11 4 4
78 79
(Z)-N-(2-((4-((2,4-dioxotiazolidin-5-iliden)metil)-6-((2hidroxietil)(metil)amino)pirimidin-2il)amino)etil)isoquinolin-5-sulfonamida (Z)-N-(2-((4-((2,4-dioxotiazolidin-5-iliden)metil)-6-((2hidroxietil)(metil)amino)pirimidin-2il)amino)etil)benzamida C22H23N7O5S2 C20H22N6O4S 529,592 442,491 12 13 4 4
80 81
(Z)-5-((6-((2-hidroxietil)(metil)amino)-2-((2-(4-oxo-3,4dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirimidin-4il)metilen)tiazolidin-2,4-diona (Z)-5-((2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-6-((2hidroxietil)(metil)amino)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin2,4-diona C21H21N7O4S C22H24N6O4S 467,501 468,529 14 15 4 4
82 83
(Z)-5-((6-((2-hidroxietil)(metil)amino)-2-(4(fenilsulfonil)piperazin-1-il)pirimidin-4il)metilen)tiazolidin-2,4-diona (Z)-5-((2-(5-benzoilhexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)6-((2-hidroxietil)(metil)amino)pirimidin-4il)metilen)tiazolidin-2,4-diona C21H24N6O5S2 C24H26N6O4S 504,582 494,566 16 17 4 4
84 85
(Z)-5-((6-((2-hidroxietil)(metil)amino)-2-(5(fenilsulfonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona (Z)-5-(4-((2,4-dioxotiazolidin-5-iliden)metil)-6-((2hidroxietil)(metil)amino)pirimidin-2-il)-Nfenilhexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxamida C23H26N6O5S2 C24H27N7O4S 530,62 509,581 18 19 4 4
86 87
(Z)-6-(4-((2,4-dioxotiazolidin-5-iliden)metil)-6-((2-hidroxietil)(metil)amino)pirimidin-2-il)-N-fenil-2,6diazaespiro[3.3]heptano-2-carboxamida (Z)-5-((2-(6-benzoil-2,6-diazaespiro[3.3]heptan-2-il)-6((2-hidroxietil)(metil)amino)pirimidin-4il)metilen)tiazolidin-2,4-diona C23H25N7O4S C23H24N6O4S 495,554 480,539 20 21 4 4
molecular
A
B
88 89 90
(Z)-5-((6-((2-hidroxietil)(metil)amino)-2-(6-(fenilsulfonil)2,6-diazaespiro[3.3]heptan-2-il)pirimidin-4il)metilen)tiazolidin-2,4-diona (Z)-5-((6-(metil(fenil)amino)-2-(4-fenilpiperazin-1il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona (Z)-5-((6-(metil(fenil)amino)-2-(4-(piridin-3-il)piperazin-1il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona C22H24N6O5S2 C25H24N6O2S C24H23N7O2S 516,593 472,562 473,55 22 1 2 4 5 5
91
(Z)-5-((6-(metil(fenil)amino)-2-(4-(pirimidin-5-il)piperazin1-il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona C23H22N8O2S 474,538 3 5
92
(Z)-5-((6-(metil(fenil)amino)-2-(4-(pirimidin-2-il)piperazin1-il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona C23H22N8O2S 474,538 4 5
93
(Z)-4-(4-((2,4-dioxotiazolidin-5-iliden)metil)-6(metil(fenil)amino)pirimidin-2-il)-N-fenilpiperazin-1carboxamida C26H25N7O3S 515,587 5 5
94
(Z)-5-((2-(4-(1-etilpiperidin-4-il)piperazin-1-il)-6(metil(fenil)amino)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4diona C26H33N7O2S 507,651 6 5
95
(Z)-5-((6-(metil(fenil)amino)-2-(4-(piridin-4-il)-1,4diazepan-1-il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona C25H25N7O2S 487,577 7 5
96
(Z)-5-((2-(4-(benzo[d]oxazol-2-il)-1,4-diazepan-1-il)-6(metil(fenil)amino)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4diona C27H25N7O3S 527,598 8 5
97 98 99 100
(Z)-4-(4-((2,4-dioxotiazolidin-5-iliden)metil)-6(metil(fenil)amino)pirimidin-2-il)-N-fenil-1,4-diazepan-1carboxamida (Z)-5-((6-(metil(fenil)amino)-2-(4-(6-metil-2-(pirrolidin-1il)pirimidin-4-il)-1,4-diazepan-1-il)pirimidin-4il)metilen)tiazolidin-2,4-diona (Z)-5-((2-((2-(dietilamino)etil)(metil)amino)-6(metil(fenil)amino)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4diona (Z)-N-(2-((4-((2,4-dioxotiazolidin-5-iliden)metil)-6(metil(fenil)amino)pirimidin-2-il)amino)etil)isoquinolin-5sulfonamida C27H27N7O3S C29H33N9O2S C22H28N6O2S C26H23N7O4S2 529,613 571,696 440,562 561,635 9 10 11 12 5 5 5 5
101 102 103 104
(Z)-N-(2-((4-((2,4-dioxotiazolidin-5-iliden)metil)-6(metil(fenil)amino)pirimidin-2-il)amino)etil)benzamida (Z)-5-((6-(metil(fenil)amino)-2-((2-(4-oxo-3,4dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirimidin-4il)metilen)tiazolidin-2,4-diona (Z)-5-((2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-6(metil(fenil)amino)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4diona (Z)-5-((6-(metil(fenil)amino)-2-(4-(fenilsulfonil)piperazin1-il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona C24H22N6O3S C25H21N7O3S C26H24N6O3S C25H24N6O4S2 474,535 499,544 500,572 536,626 13 14 15 16 5 5 5 5
105 106 107
(Z)-5-((2-(5-benzoilhexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)6-(metil(fenil)amino)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4diona (Z)-5-((6-(metil(fenil)amino)-2-(5(fenilsulfonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona (Z)-5-(4-((2,4-dioxotiazolidin-5-iliden)metil)-6(metil(fenil)amino)pirimidin-2-il)-Nfenilhexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxamida C28H26N6O3S C27H26N6O4S2 C28H27N7O3S 526,609 562,663 541,624 17 18 19 5 5 5
108 109 110
(Z)-6-(4-((2,4-dioxotiazolidin-5-iliden)metil)-6(metil(fenil)amino)pirimidin-2-il)-N-fenil-2,6diazaespiro[3.3]heptano-2-carboxamida (Z)-5-((2-(6-benzoil-2,6-diazaespiro[3.3]heptan-2-il)-6(metil(fenil)amino)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4diona (Z)-5-((6-(metil(fenil)amino)-2-(6-(fenilsulfonil)-2,6- C27H25N7O3S C27H24N6O3S C26H24N6O4S2 527,598 512,583 548,637 20 21 22 5 5 5
Nº
Nombre químico Fórmula Peso Reactivo
molecular
A B
diazaespiro[3.3]heptan-2-il)pirimidin-4
il)metilen)tiazolidin-2,4-diona
111
(Z)-5-((6-(furan-2-ilmetoxi)-2-(4-fenilpiperazin-1- C23H21N5O4S 463,509 1 6
il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona
112
(Z)-5-((6-(furan-2-ilmetoxi)-2-(4-(piridin-3-il)piperazin-1- C22H2ON6O4S 464,497 2 6
il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona
113
(Z)-5-((6-(furan-2-ilmetoxi)-2-(4-(pirimidin-5-il)piperazin- C21H19N7O4S 465,485 3 6
1-il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona
114
(Z)-5-((6-(furan-2-ilmetoxi)-2-(4-(pirimidin-2-il)piperazin- C21H19N7O4S 465,485 4 6
1-il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona
115
(Z)-4-(4-((2,4-dioxotiazolidin-5-iliden)metil)-6-(furan-2- C24H22N6O5S 506,534 5 6
ilmetoxi)pirimidin-2-il)-N-fenilpiperazin-1-carboxamida
116
(Z)-5-((2-(4-(1-etilpiperidin-4-il)piperazin-1-il)-6-(furan-2- C24H30N6O4S 498,598 6 6
ilmetoxi)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona
117
(Z)-5-((6-(furan-2-ilmetoxi)-2-(4-(piridin-4-il)-1,4- C23H22N6O4S 478,524 7 6
diazepan-1-il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona
118
(Z)-5-((2-(4-(benzo[d]oxazol-2-il)-1,4-diazepan-1-il)-6- C25H22N6O5S 518,544 8 6
(furan-2-ilmetoxi)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4
diona
119 120 121 122
(Z)-4-(4-((2,4-dioxotiazolidin-5-iliden)metil)-6-(furan-2ilmetoxi)pirimidin-2-il)-N-fenil-1,4-diazepan-1carboxamida (Z)-5-((6-(furan-2-ilmetoxi)-2-(4-(6-metil-2-(pirrolidin-1il)pirimidin-4-il)-1,4-diazepan-1-il)pirimidin-4il)metilen)tiazolidin-2,4-diona (Z)-5-((2-((2-(dietilamino)etil)(metil)amino)-6-(furan-2ilmetoxi)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona (Z)-N-(2-((4-((2,4-dioxotiazolidin-5-iliden)metil)-6-(furan2-ilmetoxi)pirimidin-2-il)amino)etil)isoquinolin-5sulfonamida C25H24N6O5S C27H30N8O4S C20H25N5O4S C24H20N6O6S2 520,56 562,643 431,509 552,582 9 10 11 12 6 6 6 6
123 124 125 126
(Z)-N-(2-((4-((2,4-dioxotiazolidin-5-iliden)metil)-6-(furan2-ilmetoxi)pirimidin-2-il)amino)etil)benzamida (Z)-5-((6-(furan-2-ilmetoxi)-2-((2-(4-oxo-3,4dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirimidin-4il)metilen)tiazolidin-2,4-diona (Z)-5-((2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-6-(furan-2ilmetoxi)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona (Z)-5-((6-(furan-2-ilmetoxi)-2-(4-(fenilsulfonil)piperazin-1il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona C22H19N5O5S C23H18N6O5S C24H21N5O5S C23H21N5O6S2 465,482 490,491 491,519 527,573 13 14 15 16 6 6 6 6
127 128 129
(Z)-5-((2-(5-benzoilhexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)6-(furan-2-ilmetoxi)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4diona (Z)-5-((6-(furan-2-ilmetoxi)-2-(5(fenilsulfonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona (Z)-5-(4-((2,4-dioxotiazolidin-5-iliden)metil)-6-(furan-2ilmetoxi)pirimidin-2-il)-N-fenilhexahidropirrolo[3,4c]pirrol-2(1H)-carboxamida C26H23N5O5S C25H23N5O6S2 C26H24N6O5S 517,556 553,61 532,571 17 18 19 6 6 6
130 131
(Z)-6-(4-((2,4-dioxotiazolidin-5-iliden)metil)-6-(furan-2ilmetoxi)pirimidin-2-il)-N-fenil-2,6diazaespiro[3.3]heptano-2-carboxamida (Z)-5-((2-(6-benzoil-2,6-diazaespiro[3.3]heptan-2-il)-6(furan-2-ilmetoxi)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4diona C25H22N6O5S C25H21N5O5S 518,544 503,53 20 21 6 6
132 133 134
(Z)-5-((6-(furan-2-ilmetoxi)-2-(6-(fenilsulfonil)-2,6diazaespiro[3.3]heptan-2-il)pirimidin-4il)metilen)tiazolidin-2,4-diona (Z)-5-((6-fenoxi-2-(4-fenilpiperazin-1-il)pirimidin-4il)metilen)tiazolidin-2,4-diona (Z)-5-((6-fenoxi-2-(4-(piridin-3-il)piperazin-1-il)pirimidin- C24H21N5O6S2 C24H21N5O3S C23H20N6O3S 539,583 459,52 460,508 22 1 2 6 7 7
Nº Nombre químico Fórmula Peso Reactivo
molecular
A
B
4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona (benciloxi)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona
135
(Z)-5-((6-fenoxi-2-(4-(pirimidin-5-il)piperazin-1il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona C22H19N7O3S 461,496 3 7
136
(Z)-5-((6-fenoxi-2-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona C22H19N7O3S 461,496 4 7
137
(Z)-4-(4-((2,4-dioxotiazolidin-5-iliden)metil)-6fenoxipirimidin-2-il)-N-fenilpiperazin-1-carboxamida C25H22N6O4S 502,545 5 7
138
(Z)-5-((2-(4-(1-etilpiperidin-4-il)piperazin-1-il)-6fenoxipirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona C25H30N6O3S 494,609 6 7
139
(Z)-5-((6-fenoxi-2-(4-(piridin-4-il)-1,4-diazepan-1il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona C24H22N6O3S 474,535 7 7
140
(Z)-5-((2-(4-(benzo[d]oxazol-2-il)-1,4-diazepan-1-il)-6fenoxipirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona C26H22N6O4S 514,556 8 7
141 142 143 144
(Z)-4-(4-((2,4-dioxotiazolidin-5-iliden)metil)-6fenoxipirimidin-2-il)-N-fenil-1,4-diazepan-1-carboxamida (Z)-5-((2-(4-(6-metil-2-(pirrolidin-1-il)pirimidin-4-il)-1,4diazepan-1-il)-6-fenoxipirimidin-4-il)metilen)tiazolidin2,4-diona (Z)-5-((2-((2-(dietilamino)etil)(metil)amino)-6fenoxipirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona (Z)-N-(2-((4-((2,4-dioxotiazolidin-5-iliden)metil)-6fenoxipirimidin-2-il)amino)etil)isoquinolin-5-sulfonamida C26H24N6O4S C28H30N8O3S C21H25N5O3S C25H20N6O5S2 516,572 558,655 427,52 548,594 9 10 11 12 7 7 7 7
145
(Z)-N-(2-((4-((2,4-dioxotiazolidin-5-iliden)metil)-6fenoxipirimidin-2-il)amino)etil)benzamida C23H19N5O4S 461,493 13 7
146
(Z)-5-((2-((2-(4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)6-fenoxipirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona C24H18N6O4S 486,503 14 7
147
(Z)-5-((2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-6-fenoxipirimidin-4il)metilen)tiazolidin-2,4-diona C25H21N5O4S 487,53 15 7
148
(Z)-5-((6-fenoxi-2-(4-(fenilsulfonil)piperazin-1-il)pirimidin4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona C24H21N5O5S2 523,584 16 7
149
(Z)-5-((2-(5-benzoilhexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)6-fenoxipirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona C27H23N5O4S 513,568 17 7
150 151 152 153
(Z)-5-((6-fenoxi-2-(5-(fenilsulfonil)hexahidropirrolo[3,4c]pirrol-2(1H)-il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona (Z)-5-(4-((2,4-dioxotiazolidin-5-iliden)metil)-6fenoxipirimidin-2-il)-N-fenilhexahidropirrolo[3,4-c]pirrol2(1H)-carboxamida (Z)-6-(4-((2,4-dioxotiazolidin-5-iliden)metil)-6fenoxipirimidin-2-il)-N-fenil-2,6-diazaespiro[3.3]heptano2-carboxamida (Z)-5-((2-(6-benzoy)-2,6-diazaespiro[3.3]heptan-2-y))-6fenoxipirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona C26H23N5O5S2 C27H24N6O4S C26H22N6O4S C26H21N5O4S 549,621 528,582 514,556 499,541 18 19 20 21 7 7 7 7
154 155 156
(Z)-5-((6-fenoxi-2-(6-(fenilsulfonil)-2,6diazaespiro[3.3]heptan-2-il)pirimidin-4il)metilen)tiazolidin-2,4-diona (Z)-5-((6-(benciloxi)-2-(4-fenilpiperazin-1-il)pirimidin-4il)metilen)tiazolidin-2,4-diona (Z)-5-((6-(benciloxi)-2-(4-(piridin-3-il)piperazin-1il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona C25H21N5O5S2 C25H23N5O3S C24H22N6O3S 535,595 473,547 474,535 22 1 2 7 8 8
157
(Z)-5-((6-(benciloxi)-2-(4-(pirimidin-5-il)piperazin-1il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona C23H21N7O3S 475,523 3 8
158
(Z)-5-((6-(benciloxi)-2-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona C23H21N7O3S 475,523 4 8
159
(Z)-4-(4-(benciloxi)-6-((2,4-dioxotiazolidin-5iliden)metil)pirimidin-2-il)-N-fenilpiperazin-1-carboxamida C26H24N6O4S 516,572 5 8
160
(Z)-5-((6-(benciloxi)-2-(4-(1-etilpiperidin-4-il)piperazin-)il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona C26H32N6O3S 508,636 6 8
161
(Z)-5-((6-(benciloxi)-2-(4-(piridin-4-il)-1,4-diazepan-1il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona C25H24N6O3S 488,561 7 8
162
(Z)-5-((2-(4-(benzo[d]oxazol-2-il)-1,4-diazepan-1-il)-6- C27H24N6O4S 528,582 8 8
Nº
Nombre químico Fórmula Peso Reactivo
molecular
A
B
163 164 165 166
(Z)-4-(4-(benciloxi)-6-((2,4-dioxotiazolidin-5iliden)metil)pirimidin-2-il)-N-fenil-1,4-diazepan-1carboxamida (Z)-5-((6-(benciloxi)-2-(4-(6-metil-2-(pirrolidin-1il)pirimidin-4-il)-1,4-diazepan-1-il)pirimidin-4il)metilen)tiazolidin-2,4-diona (Z)-5-((6-(benciloxi)-2-((2(dietilamino)etil)(metil)amino)pirimidin-4il)metilen)tiazolidin-2,4-diona (Z)-N-(2-((4-(benciloxi)-6-((2,4-dioxotiazolidin-5iliden)metil)pirimidin-2-il)amino)etil)isoquinolin-5sulfonamida C27H26N6O4S C29H32N8O3S C22H27N5O3S C26H22N6O5S2 530,598 572,681 441,546 562,62 9 10 11 12 8 8 8 8
167
(Z)-N-(2-((4-(benciloxi)-6-((2,4-dioxotiazolidin-5iliden)metil)pirimidin-2-il)amino)etil)benzamida C24H21N5O4S 475,52 13 8
168
(Z)-5-((6-(benciloxi)-2-((2-(4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2il)etil)amino)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona C25H20N6O4S 500,529 14 8
169
(Z)-5-((2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-6-(benciloxi)pirimidin4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona C26H23N5O4S 501,557 15 8
170
(Z)-5-((6-(benciloxi)-2-(4-(fenilsulfonil)piperazin-1il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona C25H23N5O5S2 537,611 16 8
171 172 173
(Z)-5-((2-(5-benzoilhexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)6-(benciloxi)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona (Z)-5-((6-(benciloxi)-2-(5(fenilsulfonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona (Z)-5-(4-(benciloxi)-6-((2,4-dioxotiazolidin-5iliden)metil)pirimidin-2-il)-N-fenilhexahidropirrolo[3,4c]pirrol-2(1H)-carboxamida C28H25N5O4S C27H25N5O5S2 C28H26N6O4S 527,594 563,648 542,609 17 18 19 8 8 8
174 175
(Z)-6-(4-(benciloxi)-6-((2,4-dioxotiazolidin-5iliden)metil)pirimidin-2-il)-N-fenil-2,6diazaespiro[3.3]heptano-2-carboxamida (Z)-5-((2-(6-benzoil-2,6-diazaespiro[3.3]heptan-2-il)-6(benciloxi)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona C27H24N6O4S C27H23N5O4S 528,582 513,568 20 21 8 8
176 177 178
(Z)-5-((6-(benciloxi)-2-(6-(fenilsulfonil)-2,6diazaespiro[3.3]heptan-2-il)pirimidin-4il)metilen)tiazolidin-2,4-diona (Z)-5-((6-(2-metoxietoxi)-2-(4-fenil)piperazin-1il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona (Z)-5-((6-(2-metoxietoxi)-2-(4-(piridin-3-il)piperazin-1il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona C26H23N5O5S2 C21H23N5O4S C20H22N6O4S 549,621 441,503 442,491 22 1 2 8 9 9
179
(Z)-5-((6-(2-metoxietoxi)-2-(4-(pirimidin-5-il)piperazin-1il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona C19H21N7O4S 443,48 3 9
180
(Z)-5-((6-(2-metoxietoxi)-2-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona C19H21N7O4S 443,48 4 9
181
(Z)-4-(4-((2,4-dioxotiazolidin-5-iliden)metil)-6-(2metoxietoxi)pirimidin-2-il)-N-fenilpiperazin-1carboxamida C22H24N6O5S 484,528 5 9
182
(Z)-5-((2-(4-(1-etilpiperidin-4-il)piperazin-1-il)-6-(2metoxietoxi)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona C22H32N6O4S 476,592 6 9
183
(Z)-5-((6-(2-metoxietoxi)-2-(4-(piridin-4-il)-1,4-diazepan1-il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona C21H24N6O4S 456,518 7 9
184
(Z)-5-((2-(4-(benzo[d]oxazol-2-il)-1,4-diazepan-1-il)-6-(2metoxietoxi)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona C23H24N6O5S 496,539 8 9
185
(Z)-4-(4-((2,4-dioxotiazolidin-5-iliden)metil)-6-(2metoxietoxi)pirimidin-2-il)-N-fenil-1,4-diazepan-1carboxamida C23H26N6O5S 498,555 9 9
186
(Z)-5-((6-(2-metoxietoxi)-2-(4-(6-metil-2-(pirrolidin-1il)pirimidin-4-il)-1,4-diazepan-1-il)pirimidin-4il)metilen)tiazolidin-2,4-diona C25H32N8O4S 540,638 10 9
Nº
Nombre químico Fórmula Peso molecular Reactivo A B
187 188
(Z)-5-((2-((2-(dietilamino)etil)(metil)amino)-6-(2metoxietoxi)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona (Z)-N-(2-((4-((2,4-dioxotiazolidin-5-iliden)metil)-6-(2metoxietoxi)pirimidin-2-il)amino)etil)isoquinolin-5sulfonamida C18H27N5O4S C22H22N6O6S2 409,503 530,577 11 12 9 9
189 190 191 192
(Z)-N-(2-((4-((2,4-dioxotiazolidin-5-iliden)metil)-6-(2metoxietoxi)pirimidin-2-il)amino)etil)benzamida (Z)-5-((6-(2-metoxietoxi)-2-((2-(4-oxo-3,4dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirimidin-4il)metilen)tiazolidin-2,4-diona (Z)-5-((2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-6-(2metoxietoxi)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona (Z)-5-((6-(2-metoxietoxi)-2-(4-(fenilsulfonil)piperazin-1il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona C20H21N5O5S C21H20N6O5S C22H23N5O5S C21H23N5O6S2 443,476 468,486 469,514 505,567 13 14 15 16 9 9 9 9
193 194 195
(Z)-5-((2-(5-benzoilhexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)6-(2-metoxietoxi)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4diona (Z)-5-((6-(2-metoxietoxi)-2-(5(fenilsulfonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona (Z)-5-(4-((2,4-dioxotiazolidin-5-iliden)metil)-6-(2metoxietoxi)pirimidin-2-il)-N-fenilhexahidropirrolo[3,4c]pirrol-2(1H)-carboxamida C24H25N5O5S C23H25N5O6S2 C24H26N6O5S 495,551 531,605 510,565 17 18 19 9 9 9
196 197
(Z)-6-(4-((2,4-dioxotiazolidin-5-iliden)metil)-6-(2-metoxietoxi)pirimidin-2-il)-N-fenil-2,6diazaespiro[3.3]heptano-2-carboxamida (Z)-5-((2-(6-benzoil-2,6-diazaespiro[3.3]heptan-2-il)-6-(2metoxietoxi)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona C23H24N6O5S C23H23N5O5S 496,539 481,524 20 21 9 9
198 199 200
(Z)-5-((6-(2-metoxietoxi)-2-(6-(fenilsulfonil)-2,6diazaespiro[3.3]heptan-2-il)pirimidin-4il)metilen)tiazolidin-2,4-diona (Z)-5-((6-(2-(dimetilamino)etoxi)-2-(4-fenilpiperazin-1il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona (Z)-5-((6-(2-(dimetilamino)etoxi)-2-(4-(piridin-3il)piperazin-1-il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona C22H23N5O6S2 C22H26N6O3S C21H25N7O3S 517,578 454,545 455,533 22 1 2 9 10 10
201
(Z)-5-((6-(2-(dimetilamino)etoxi)-2-(4-(pirimidin-5il)piperazin-1-il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona C20H24N8O3S 456,521 3 10
202
(Z)-5-((6-(2-(dimetilamino)etoxi)-2-(4-(pirimidin-2il)piperazin-1-il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona C20H24N8O3S 456,521 4 10
203
(Z)-4-(4-(2-(dimetilamino)etoxi)-6-((2,4-dioxotiazolidin-5iliden)metil)pirimidin-2-il)-N-fenilpiperazin-1-carboxamida C23H27N7O4S 497,57 5 10
204
(Z)-5-((6-(2-(dimetilamino)etoxi)-2-(4-(1-etilpiperidin-4il)piperazin-1-il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona C23H35N7O3S 489,634 6 10
205
(Z)-5-((6-(2-(dimetilamino)etoxi)-2-(4-(piridin-4-il)-1,4diazepan-1-il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona C22H27N7O3S 469,56 7 10
206
(Z)-5-((2-(4-(benzo[d]oxazol-2-il)-1,4-diazepan-1-il)-6-(2(dimetilamino)etoxi)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4diona C24H27N7O4S 509,581 8 10
207 208 209 210
(Z)-4-(4-(2-(dimetilamino)etoxi)-6-((2,4-dioxotiazolidin-5iliden)metil)pirimidin-2-il)-N-fenil-1,4-diazepan-1carboxamida (Z)-5-((6-(2-(dimetilamino)etoxi)-2-(4-(6-metil-2(pirrolidin-1-il)pirimidin-4-il)-1,4-diazepan-1-il)pirimidin-4il)metilen)tiazolidin-2,4-diona (Z)-5-((2-((2-(dietilamino)etil)(metil)amino)-6-(2(dimetilamino)etoxi)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4diona (Z)-N-(2-((4-(2-(dimetilamino)etoxi)-6-((2,4dioxotiazolidin-5-iliden)metil)pirimidin-2il)amino)etil)isoquinolin-5-sulfonamida C24H29N7O4S C26H35N9O3S C19H30N6O3S C23H25N7O5S2 511,597 553,68 422,545 543,619 9 10 11 12 10 10 10 10
Nº Nombre químico Fórmula Peso Reactivo
molecular
A
B
211 212 213
(Z)-N-(2-((4-(2-(dimetilamino)etoxi)-6-((2,4dioxotiazolidin-5-iliden)metil)pirimidin-2il)amino)etil)benzamida (Z)-5-((6-(2-(dimetilamino)etoxi)-2-((2-(4-oxo-3,4dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)pirimidin-4il)metilen)tiazolidin-2,4-diona (Z)-5-((2-(4-benzoilpiperazin-1-il)-6-(2(dimetilamino)etoxi)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4diona C21H24N6O4S C22H23N7O4S C23H26N6O4S 456,518 481,528 482,555 13 14 15 10 10 10
214 215
(Z)-5-((6-(2-(dimetilamino)etoxi)-2-(4(fenilsulfonil)piperazin-1-il)pirimidin-4il)metilen)tiazolidin-2,4-diona (Z)-5-((2-(5-benzoilhexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)6-(2-(dimetilamino)etoxi)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin2,4-diona C22H26N6O5S2 C25H28N6O4S 518,609 508,593 16 17 10 10
216 217
(Z)-5-((6-(2-(dimetilamino)etoxi)-2-(5(fenilsulfonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona (Z)-5-(4-(2-(dimetilamino)etoxi)-6-((2,4-dioxotiazolidin-5iliden)metil)pirimidin-2-il)-N-fenilhexahidropirrolo[3,4c]pirrol-2(1H)-carboxamida C24H28N6O5S2 C25H29N7O4S 544,646 523,607 18 19 10 10
218 219
(Z)-6-(4-(2-(dimetilamino)etoxi)-6-((2,4-dioxotiazolidin-5iliden)metil)pirimidin-2-il)-N-fenil-2,6diazaespiro[3.3]heptano-2-carboxamida (Z)-5-((2-(6-benzoil-2,6-diazaespiro[3.3]heptan-2-il)-6-(2(dimetilamino)etoxi)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4diona C24H27N7O4S C24H26N6O4S 509,581 494,566 20 21 10 10
220 221 222
(Z)-5-((6-(2-(dimetilamino)etoxi)-2-(6-(fenilsulfonil)-2,6diazaespiro[3.3]heptan-2-il)pirimidin-4il)metilen)tiazolidin-2,4-diona (Z)-5-((4-(4-fenilpiperazin-1-il)pirimidin-2il)metilen)tiazolidin-2,4-diona (Z)-5-((4-(4-(piridin-3-il)piperazin-1-il)pirimidin-2il)metilen)tiazolidin-2,4-diona C23H26N6O5S2 C18H17N5O2S C17H16N6O2S 530,62 367,425 368,413 22 1 2 10 11
223
(Z)-5-((4-(4-(pirimidin-5-il)piperazin-1-il)pirimidin-’2il)metilen)tiazolidin-2,4-diona C16H15N7O2S 369,401 3 11
224
(Z)-5-((4-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-il)pirimidin-2il)metilen)tiazolidin-2,4-diona C16H15N7O2S 369,401 4 11
225
(Z)-4-(2-((2,4-dioxotiazolidin-5-iliden)metil)pirimidin-4-il)N-fenilpiperazin-1-carboxamida C19H18N6O3S 410,45 5 11
226
(Z)-5-((4-(4-(1-etilpiperidin-4-il)piperazin-1-il)pirimidin-2il)metilen)tiazolidin-2,4-diona C19H26N6O2S 402,514 6 11
227
(Z)-5-((4-(4-(piridin-4-il)-1,4-diazepan-1-il)pirimidin-2il)metilen)tiazolidin-2,4-diona C18H18N6O2S 382,44 7 11
228
(Z)-5-((4-(4-(benzo[d]oxazol-2-il)-1,4-diazepan-1il)pirimidin-2-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona C20H18N6O3S 422,46 8 11
229
(Z)-4-(2-((2,4-dioxotiazolidin-5-iliden)metil)pirimidin-4-il)N-fenil-1,4-diazepan-1-carboxamida C20H20N6O3S 424,476 9 11
230
(Z)-5-((4-(4-(6-metil-2-(pirrolidin-1-il)pirimidin-4-il)-1,4diazepan-1-il)pirimidin-2-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona C22H26N8O2S 466,559 10 11
231
(Z)-5-((4-((2-(dietilamino)etil)(metil)amino)pirimidin-2il)metilen)tiazolidin-2,4-diona C15H21N5O2S 335,425 11 11
232
(Z)-N-(2-((2-((2,4-dioxotiazolidin-5-iliden)metil)pirimidin4-il)amino)etil)isoquinolin-5-sulfonamida C19H16N6O4S2 456,498 12 11
233
(Z)-N-(2-((2-((2,4-dioxotiazotidin-5-iliden)metil)pirimidin4-il)amino)etil)benzamida C17H15N5O3S 369,398 13 11
234
(Z)-5-((4-((2-(4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2il)etil)amino)pirimidin-2-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona C18H14N6O3S 394,407 14 11
235
(Z)-5-((4-(4-benzoilpiperazin-1-il)pirimidin-2il)metilen)tiazolidin-2,4-diona C19H17N5O3S 395,435 15 11
Nº
Nombre químico Fórmula Peso Reactivo
molecular
A
B
236
(Z)-5-((4-(4-(fenilsulfonil)piperazin-1-il)pirimidin-2- C18H17N5O4S2 431,489 16 11
il)metilen)tiazolidin-2,4-diona
237
(Z)-5-((4-(5-benzoilhexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)- C21H19N5O3S 421,472 17 11
il)pirimidin-2-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona
238
(Z)-5-((4-(5-(fenilsulfonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol- C20H19N5O4S2 457,526 18 11
2(1H)-il)pirimidin-2-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona
239
(Z)-5-(2-((2,4-dioxotiazolidin-5-iliden)metil)pirimidin-4-il)- C21H20N6O3S 436,487 19 11
N-fenilhexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxamida
240
(Z)-6-(2-((2,4-dioxotiazolidin-5-iliden)metil)pirimidin-4-il) 422,46 20 11
N-fenil-2,6-diazaespiro[3.3]heptano-2-carboxamida
241
(Z)-5-((4-(6-benzoil-2,6-diazaespiro[3.3]heptan-2- C20H17N5O3S 407,446 21 11
il)pirimidin-2-vl)metilen)tiazolidin-2,4-diona
242
(Z)-5-((4-(6-(fenilsulfonil)-2,6-diazaespiro[3.3]heptan-2- C19H17N5O4S2 443,499 22 11
il)pirimidin-2-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona
243
(Z)-5-((4-(4-fenilpiperazin-1-il)-1,3,5-triazin-2- C17H16N6O2S 368,413 1 12
il)metilen)tiazolidin-2,4-diona
244
(Z)-5-((4-(4-(piridin-3-il)piperazin-1-il)-1,3,5-triazin-2- C16H15N7O2S 369,401 2 12
il)metilen)tiazolidin-2,4-diona
245
(Z)-5-((4-(4-(pirimidin-5-il)piperazin-1-il)-1,3,5-triazin-2- C15H14N8O2S 370,389 3 12
il)metilen)tiazolidin-2,4-diona
246
(Z)-5-((4-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-il)-1,3,5-triazin-2- C15H14N8O2S 370,389 4 12
il)metilen)tiazolidin-2,4-diona
247
(Z)-4-(4-((2,4-dioxotiazolidin-5-iliden)metil)-1,3,5-triazin- C18H17N7O3S 411,438 5 12
2-il)-N-fenilpiperazin-1-carboxamida
248
(Z)-5-((4-(4-(1-etilpiperidin-4-il)piperazin-1-il)-1,3,5- C18H25N7O2S 403,502 6 12
triazin-2-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona
249
(Z)-5-((4-(4-(piridin-4-il)-1,4-diazepan-1-il)-1,3,5-triazin- C17H17N7O2S 383,428 7 12
2-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona
250
(Z)-5-((4-(4-(benzo[d]oxazol-2-il)-1,4-diazepan-1-il)- C19H17N7O3S 423,448 8 12
1,3,5-triazin-2-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona
251
(Z)-4-(4-((2,4-dioxotiazolidin-5-iliden)metil)-1,3,5-triazin- C19H19N7O3S 425,464 9 12
2-il)-N-fenil-1,4-diazepan-1-carboxamida
252
(Z)-5-((4-(4-(6-metil-2-(pirrolidin-1-il)pirimidin-4-il)-1,4- C21H25N9O2S 467,547 10 12
diazepan-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)metilen)tiazolidin-2,4
diona
253
(Z)-5-((4-((2-(dietilamino)etil)(metil)amino)-1,3,5-triazin- C14H20N6O2S 336,413 11 12
2-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona
254
(Z)-N-(2-((4-((2,4-dioxotiazolidin-5-iliden)metil)-1,3,5- C18H15N7O4S2 457,486 12 12
triazin-2-il)amino)etil)isoquinolin-5-sulfonamida
255
(Z)-N-(2-((4-((2,4-dioxotiazolidin-5-iliden)metil)-1,3,5- C16H14N6O3S 370,386 13 12
triazin-2-il)amino)etil)benzamida
256
(Z)-5-((4-((2-(4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)etil)amino)- C17H13N7O3S 395,395 14 12
1,3,5-triazin-2-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona
257
(Z)-5-((4-(4-benzoilpiperazin-1-il)-1,3,5-triazin-2- C18H16N6O3S 396,423 15 12
il)metilen)tiazolidin-2,4-diona
258
(Z)-5-((4-(4-(fenilsulfonil)piperazin-1-il)-1,3,5-triazin-2- C17H16N6O4S2 432,477 16 12
il)metilen)tiazolidin-2,4-diona
259
(Z)-5-((4-(5-benzoilhexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)- C20H18N6O3S 422,46 17 12
1,3,5-triazin-2-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona
260
(Z)-5-((4-(5-(fenilsulfonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol- C19H18N6O4S2 458,514 18 12
2(1H)-il)-1,3,5-triazin-2-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona
261
(Z)-5-(4-((2,4-dioxotiazolidin-5-iliden)metil)-1,3,5-triazin- C20H19N7O3S 437,475 19 12
2-il)-N-fenilhexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)
carboxamida
262
(Z)-6-(4-((2,4-dioxotiazolidin-5-iliden)metil)-1,3,5-triazin- C19H17N7O3S 423,448 20 12
2-il)-N-fenil-2,6-diazaespiro[3.3]heptano-2-carboxamida
263
(Z)-5-((4-(6-benzoil-2,6-diazaespiro[3.3]heptan-2-il)- C19H16N6O3S 408,434 21 12
1,3,5-triazin-2-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona
264
(Z)-5-((4-(6-(fenilsulfonil)-2,6-diazaespiro[3.3]heptan-2- C18H16N6O4S2 444,487 22 12
il)-1,3,5-triazin-2-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona
Además, puede ser conveniente o deseable preparar, purificar y/o manipular el compuesto activo en una forma protegida químicamente. El término “forma protegida químicamente”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a un compuesto en el que uno o más grupos funcionales reactivos están protegidos frente a reacciones químicas no deseadas (es decir, se han modificado con un grupo protector).
Mediante la protección de un grupo funcional reactivo, pueden realizarse reacciones que implican otros grupos funcionales reactivos no protegidos sin afectar al grupo protegido; el grupo protector puede eliminarse, habitualmente en una etapa posterior, sin afectar sustancialmente a la parte restante de la molécula. Véanse, por ejemplo, Protective Groups in Organic Synthesis (T. Green y P. Wuts, Wiley, 1991), y Protective Groups in Organic Synthesis (T. Green y P. Wuts; 3ª edición; John Wiley and Sons, 1999).
Por ejemplo, un grupo hidroxilo puede protegerse como un éter (-O) o un éster (-OC(=O)R), por ejemplo, como: un tbutil éter; un bencil, benzhidril (difenilmetil) o tritil (trifenilmetil) éter; un trimetilsilil o t-butildimetilsilil éter; o un éster de acetilo (-OC(=O)CH3,-OAc).
Por ejemplo, un grupo aldehído o cetona puede protegerse como un acetal o cetal, respectivamente, en el que el grupo carbonilo (C(=O)) se convierte en un diéter (C(OR)2), mediante reacción con, por ejemplo, un alcohol primario. El grupo aldehído o cetona se regenera fácilmente mediante hidrólisis usando un gran exceso de agua en presencia de ácido.
Por ejemplo, un grupo amina puede protegerse, por ejemplo, como una amida (-NRC(=O)R) o un uretano (-NRC(=O)O), por ejemplo, como: una metilamida (-NHC(=O)CH3); una benciloxiamida (-NHC(=O)OCH2C6H5NHCbz); como una t-butoxiamida (-NHC(=O)OC(CH3)3, -NHBoc); una 2-bifenil-2-propoxiamida (-NHC(=O)OC(CH3)2C6H4C6H5NHBoc), como una 9-fluorenilmetoxiamida (-NHFmoc), como una 6nitroveratriloxiamida (-NHNvoc), como una 2-trimetilsililetiloxiamida (-NHTeoc), como una 2,2,2-tricloroetiloxiamida (-NHTroc), como un aliloxiamida (-NHAlloc), como una 2-(fenilsulfonil)etiloxiamida (-NHPsec); o, en casos adecuados (por ejemplo, aminas cíclicas), como un radical nitróxido.
Por ejemplo, un grupo ácido carboxílico puede protegerse como un éster o una amida, por ejemplo, como: un éster bencílico; un éster t-butílico; un éster metílico; o una metilamida.
Por ejemplo, un grupo tiol puede protegerse como un tioéter (-SR), por ejemplo, como: un bencil tioéter; o un acetamidometil éter (-SCH2NHC(=O)CH3).
COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS
Pueden administrarse uno o más compuestos de esta invención a un mamífero por sí mismos o en composiciones farmacéuticas en las que se mezclan con portadores o excipiente(s) adecuado(s) a dosis para tratar o mejorar una enfermedad o un estado tal como se describe en el presente documento. También pueden administrarse mezclas de estos compuestos al paciente como una simple mezcla o en composiciones farmacéuticas formuladas adecuadas. Por ejemplo, un aspecto de la invención se refiere una composición farmacéutica que comprende una dosis terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, enantiómero o estereoisómero del mismo; y un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.
Pueden encontrarse técnicas para la formulación y administración de los compuestos de la presente solicitud en referencias bien conocidas por un experto en la técnica, tales como “Remington’s Pharmaceutical Sciences”, Mack Publishing Co., Easton, PA, última edición.
Las vías de administración adecuadas pueden incluir, por ejemplo, administración oral, mediante colirio, rectal, transmucosa, tópica o intestinal; administración parenteral, incluyendo inyecciones intramusculares, subcutáneas, intramedulares, así como inyecciones intratecales, intraventriculares directas, intravenosas, intraperitoneales, intranasales o intraoculares.
Alternativamente, puede administrarse un compuesto de manera local en vez de sistémica, por ejemplo, mediante inyección del compuesto directamente en un sitio con edema, a menudo en una formulación de depósito o de liberación sostenida.
Además, puede administrarse un compuesto en un sistema de administración de fármacos dirigida, por ejemplo, en un liposoma recubierto con anticuerpo específico de células endoteliales.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden fabricarse, por ejemplo, por medio de procedimientos convencionales de mezclado, disolución, granulación, preparación de grageas, levigación, emulsionamiento, encapsulación, atrapamiento o liofilización.
Las composiciones farmacéuticas para su uso según la presente invención pueden formularse por tanto de manera convencional usando uno o más portadores fisiológicamente aceptables que comprenden excipientes y agentes auxiliares que facilitan el procesamiento de los compuestos activos para dar preparaciones que pueden usarse farmacéuticamente. La formulación apropiada depende de la vía de administración elegida.
Para la inyección, los agentes de la invención pueden formularse en disoluciones acuosas, preferiblemente en tampones fisiológicamente compatibles tales como solución de Hanks, solución de Ringer o tampón de solución salina fisiológica. Para la administración transmucosa, se usan penetrantes en la formulación apropiada para la barrera que va a permearse. Tales penetrantes se conocen generalmente en la técnica.
Para la administración oral, los compuestos pueden formularse fácilmente combinando los compuestos activos con portadores farmacéuticamente aceptables bien conocidos en la técnica. Tales portadores permiten que los compuestos de la invención se formulen como comprimidos, pastillas, grageas, cápsulas, líquidos, geles, jarabes, suspensiones espesas, suspensiones y similares, para la ingestión oral por un paciente que va a tratarse. Pueden obtenerse preparaciones farmacéuticas para uso oral combinando el compuesto activo con un excipiente sólido, opcionalmente moliendo la mezcla resultante y procesando la mezcla de gránulos, tras añadir agentes auxiliares adecuados, si se desea, para obtener comprimidos o núcleos de gragea. Los excipientes adecuados incluyen cargas tales como azúcares, incluyendo lactosa, sacarosa, manitol o sorbitol; preparaciones de celulosa tales como, por ejemplo, almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de patata, gelatina, goma tragacanto, metilcelulosa, hidroxipropilmetil-celulosa, carboximetilcelulosa sódica y/o polivinilpirrolidona (PVP). Si se desea, pueden añadirse agentes disgregantes, tales como la polivinilpirrolidona reticulada, agar o ácido algínico o una sal del mismo tal como alginato de sodio.
Los núcleos de gragea están dotados de recubrimientos adecuados. Para este fin, pueden usarse disoluciones concentradas de azúcar, que pueden contener opcionalmente goma arábiga, talco, polivinilpirrolidona, gel de carbopol, polietilenglicol, y/o dióxido de titanio, disoluciones de laca y disolventes orgánicos o mezclas de disolventes adecuados. Pueden añadirse materias colorantes o pigmentos a los comprimidos o recubrimientos de gragea para identificar o caracterizar diferentes combinaciones de dosis de compuesto activo.
Las preparaciones farmacéuticas que pueden usarse por vía oral incluyen cápsulas duras compuestas por gelatina, así como cápsulas selladas blandas compuestas por gelatina y un plastificante, tales como glicerol o sorbitol. Las cápsulas duras pueden contener los principios activos en mezcla con cargas tales como lactosa, aglutinantes tales como almidones, y/o lubricantes tales como talco o estearato de magnesio y, opcionalmente, estabilizadores. En las cápsulas blandas, los compuestos activos pueden estar disueltos o en suspensión en líquidos adecuados, tales como aceites grasos, parafina líquida o polietilenglicoles líquidos. Además, pueden añadirse estabilizadores.
Para la administración bucal, las composiciones pueden adoptar la forma de comprimidos o pastillas para chupar formulados de manera convencional.
Para la administración por inhalación, los compuestos para su uso según la presente invención se suministran de manera conveniente en forma de una presentación de pulverización de aerosol desde envases a presión o un nebulizador, con el uso de un propelente adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso del aerosol a presión, la unidad de dosificación puede determinarse proporcionando una válvula para suministrar una cantidad medida. Pueden formularse cápsulas y cartuchos de, por ejemplo, gelatina para su uso en un inhalador o insuflador que contiene una mezcla en polvo del compuesto y una base de polvo adecuada tal como lactosa o almidón.
Los compuestos pueden formularse para administración parenteral mediante inyección, por ejemplo, inyección en bolo o infusión continua. Las formulaciones para inyección pueden presentarse en una forma de dosificación unitaria, por ejemplo, en ampollas o recipientes de múltiples dosis, con un conservante añadido. Las composiciones pueden adoptar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes.
Las formulaciones farmacéuticas para administración parenteral incluyen disoluciones acuosas de los compuestos activos en forma soluble en agua. Adicionalmente, pueden prepararse suspensiones de los compuestos activos como suspensiones para inyección oleosas apropiadas. Los vehículos o disolventes lipófilos adecuados incluyen aceites grasos tales como aceite de sésamo, o ésteres de ácidos grasos sintéticos, tales como oleato de etilo o triglicéridos, o liposomas. Las suspensiones para inyección acuosas pueden contener sustancias que aumentan la viscosidad de la suspensión, tales como carboximetilcelulosa sódica, sorbitol o dextrano. Opcionalmente, la suspensión también puede contener estabilizadores adecuados o agentes que aumentan la solubilidad de los compuestos para permitir la preparación de disoluciones altamente concentradas.
Alternativamente, el principio activo puede estar en forma de polvo para su reconstitución antes de su uso con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua estéril libre de pirógenos.
Los compuestos también pueden formularse en composiciones rectales tales como supositorios o enemas de retención, por ejemplo, que contienen bases de supositorio convencionales tales como manteca de cacao u otros glicéridos.
Además de las formulaciones descritas anteriormente, los compuestos también pueden formularse como preparación de depósito. Tales formulaciones de acción prolongada pueden administrarse mediante implantación (por ejemplo, por vía subcutánea o por vía intramuscular o mediante inyección intramuscular). Por tanto, por ejemplo, los compuestos pueden formularse con materiales poliméricos o hidrófobos adecuados (por ejemplo, como una emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio iónico, o como derivados moderadamente solubles (por ejemplo, como una sal moderadamente soluble).
Alternativamente, pueden emplearse otros sistemas de administración para compuestos farmacéuticas hidrófobos. Los liposomas y las emulsiones son ejemplos de vehículos de administración o portadores para fármacos hidrófobos. También pueden emplearse ciertos disolventes orgánicos tales como dimetilsulfóxido. Adicionalmente, los compuestos pueden administrarse usando a un sistema de liberación sostenida, tal como matrices semipermeables de polímeros hidrófobos sólidos que contienen el agente terapéutico. Se han establecidos diversos materiales de liberación sostenida y se conocen bien por los expertos en la técnica. Cápsulas de liberación sostenida pueden liberar, dependiendo de su naturaleza química, los compuestos durante de unas cuantas semanas hasta más de 100 días. Dependiendo de la naturaleza química y la estabilidad biológica del reactivo terapéutico, pueden emplearse estrategias adicionales para la estabilización de proteínas.
Las composiciones farmacéuticas también pueden comprender portadores o excipientes de fase sólida o de gel adecuados. Los ejemplos de tales portadores o excipientes incluyen pero no se limitan a carbonato de calcio, fosfato de calcio, diversos azúcares, almidones, derivados de celulosa, gelatina y polímeros, tales como polietilenglicoles.
MÉTODOS DE TRATAMIENTO
Se proporcionan en el presente documento métodos de modulación de la actividad de CK1 y subtipos de la misma, CK2, la ruta de Wnt, y/o la ruta de TGFβ. También se proporcionan en el presente documento métodos de tratamiento o prevención de estados y enfermedades cuyo transcurso puede verse influido por la modulación de la actividad de CK1 (por ejemplo, CK1γ), CK2, la ruta de Wnt, y/o ruta de TGFβ. Tales métodos comprenden normalmente administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o una composición de la invención.
También se proporcionan en el presente documento métodos de modulación de la actividad de PIM, tales como PIM 1, PIM 2 o PIM 3, la ruta de JAK/STAT y/o la ruta de mTOR y/o Pgp. También se proporcionan en el presente documento métodos de tratamiento o prevención de estados y enfermedades, cuyo transcurso puede verse influido por la modulación de la actividad de las PIM, la ruta de JAK/STAT y/o la ruta de mTOR y/o Pgp. Tales métodos comprenden normalmente administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o una composición de la invención.
Pueden tratarse diversas enfermedades, tales como cánceres, inflamación y enfermedades inflamatorias (por ejemplo, osteoartritis y artritis reumatoide) y estados neurológicos (por ejemplo, enfermedad de Alzheimer) y neurodegeneración mediante la administración de moduladores de CK1 (por ejemplo, CK1γ), CK2, la ruta de Wnt y/o la ruta de TGFβ. También pueden tratarse enfermedades y estados relacionados con los huesos, incluyendo osteoporosis y formación ósea, mediante la administración de moduladores de CK1 (por ejemplo, CK1γ), CK2, la ruta de Wnt y/o la ruta de TGFβ. Puede facilitarse la restauración ósea mediante la administración de moduladores de CK1 (por ejemplo, CK1γ), CK2, la ruta de Wnt y/o la ruta de TGFβ. Estados adicionales que pueden tratarse mediante la administración de moduladores de CK1 (por ejemplo, CK1γ), CK2, la ruta de Wnt y/o la ruta de TGFβ incluyen hipoglucemia, síndrome metabólico y diabetes. Moduladores de CK1 (por ejemplo, CK1γ), CK2, la ruta de Wnt y/o la ruta de TGFβ también son útiles para influir en la apoptosis (por ejemplo, aumentar la tasa de apoptosis en células cancerosas). Moduladores de CK1 (por ejemplo, CK1γ), CK2, la ruta de Wnt y/o la ruta de TGFβ también son útiles en el tratamiento o la prevención de desarrollo embrionario aberrante.
Basándose al menos en el hecho de que se ha encontrado que un aumento de CK1γ está asociado con ciertos cánceres, un método de tratamiento de cáncer en un sujeto comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto que inhibe CK1γ. También se ha encontrado que PIM1, PIM2, PIM3, la ruta de JAK/STAT y/o la ruta de mTOR están asociados con ciertos cánceres. Por tanto, se proporciona en el presente documento un método de tratamiento de cáncer que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto que inhibe PIM1 y/o PIM2 y/o PIM3.
PIM1, PIM2 y PIM3 también se han asociado con la protección de Pgp frente a la degradación, lo que puede regular el flujo de salida de fármacos y la resistencia a fármacos. Por tanto, se proporciona en el presente documento un método de tratamiento de tumores malignos que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto que inhibe PIMP1 y/o PIM2 y/o PIM3 junto con otro fármaco, compuesto o material para suprimir la resistencia al fármaco, compuesto o material.
Los compuestos descritos en el presente documento pueden usarse para modular la proliferación celular, generalmente. Por consiguiente, las enfermedades que pueden tratarse incluyen enfermedades hiperproliferativas, tales como crecimiento celular benigno y crecimiento celular maligno.
Los cánceres a modo de ejemplo que pueden tratarse incluyen leucemias, por ejemplo, leucemia linfoide aguda y leucemia mieloide, y carcinomas, tales como carcinoma colorrectal y hepatocarcinoma. Otros cánceres incluyen leucemia linfoblástica aguda; leucemia linfoblástica aguda; leucemia mieloide aguda; leucemia mieloide aguda; carcinoma adrenocortical, carcinoma adrenocortical; cánceres relacionados con el SIDA; linfoma relacionado con el SIDA; cáncer anal; astrocitoma, cerebeloso infantil; astrocitoma, cerebral infantil; carcinoma de células basales, véase cáncer de piel (distinto de melanoma); cáncer de conducto biliar, extrahepático; cáncer de vejiga; cáncer de vejiga; cáncer de huesos, osteosarcoma/histiocitoma fibroso maligno; glioma de tronco encefálico; tumor cerebral; tumor cerebral, glioma de tronco encefálico; tumor cerebral, astrocitoma cerebeloso; tumor cerebral, astrocitoma/glioma maligno cerebral; tumor cerebral, ependimoma; tumor cerebral, meduloblastoma; tumor cerebral, tumores neuroectodérmicos primitivos supratentoriales; tumor cerebral, glioma de la vía visual e hipotalámico; tumor cerebral; cáncer de mama; cáncer de mama y embarazo; cáncer de mama; cáncer de mama, masculino; adenomas/carcinoides bronquiales; linfoma de Burkitt; tumor carcinoide; tumor carcinoide, gastrointestinal; carcinoma primario desconocido; linfoma del sistema nervioso central, primario; astrocitoma cerebeloso; astrocitoma/glioma maligno cerebral; cáncer cervicouterino; cánceres infantiles; leucemia linfocítica crónica; leucemia mielógena crónica; trastornos mieloproliferativos crónicos; cáncer de colon; cáncer colorrectal; linfoma cutáneo de células T, véase micosis fungoides y síndrome de Sezary; cáncer endometrial; ependimoma; cáncer esofágico; cáncer esofágico; familia de tumores de Ewing; tumor extracraneal de células germinales; tumor extragonadal de células germinales; cáncer de conducto biliar extrahepático; cáncer ocular, melanoma intraocular; cáncer ocular, retinoblastoma; cáncer de vesícula biliar; cáncer gástrico (de estómago); cáncer gástrico (de estómago); tumor carcinoide gastrointestinal; tumor de células germinales, extracraneal; tumor de células germinales, extragonadal; tumor de células germinales, de ovario; tumor trofoblástico gestacional; glioma; glioma, de tronco encefálico infantil; glioma, astrocitoma cerebral infantil; glioma, de la vía visual e hipotalámico infantil; leucemia de células pilosas; cáncer de cabeza y cuello; cáncer hematológico (de la sangre), cáncer hepatocelular (de hígado), de adulto (primario); cáncer hepatocelular (de hígado), infantil (primario); linfoma de Hodgkin; linfoma de Hodgkin; linfoma de Hodgkin durante el embarazo; cáncer de hipofaringe; glioma hipotalámico y de la vía visual; melanoma intraocular; carcinoma de células del islote (páncreas endocrino); sarcoma de Kaposi; cáncer de riñón (de células renales); cáncer de riñón; cáncer de laringe; cáncer de laringe; leucemia, linfoblástica aguda; leucemia, linfoblástica aguda; leucemia, mieloide aguda; leucemia, mieloide aguda; leucemia, linfocítica crónica; leucemia; mielógena crónica; leucemia, de células pilosas; cáncer de labio y de la cavidad oral; cáncer de hígado, de adulto (primario); cáncer de hígado, infantil (primario); cáncer de pulmón, de células no pequeñas; cáncer de pulmón, de células pequeñas; linfoma, relacionado con el SIDA; linfoma, de Burkitt; linfoma, cutáneo de células T, véase micosis fungoides y síndrome de Sezary; linfoma, linfoma de Hodgkin; linfoma de Hodgkin, de Hodgkin durante el embarazo; linfoma, no Hodgkin; linfoma, no Hodgkin; linfoma, no Hodgkin durante el embarazo; linfoma, del sistema nervioso central primario; macroglobulinemia, de Waldenstrom; histiocitoma fibroso maligno de hueso/osteosarcoma; meduloblastoma; melanoma; melanoma, intraocular (ocular); carcinoma de células de Merkel; mesotelioma, maligno de adulto; mesotelioma; cáncer de cuello escamoso metastásico con tumor primario oculto; síndrome de neoplasia endocrina múltiple; micosis fungoides de neoplasia de células plasmáticas/mieloma múltiple; síndromes mielodisplásicos; enfermedades mielodisplásicas/mieloproliferativas; leucemia mielógena, crónica; leucemia mieloide, aguda de adulto; leucemia mieloide, aguda infantil; mieloma, múltiple; trastornos mieloproliferativos, crónicos; cáncer de cavidad nasal y senos paranasales; cáncer de nasofaringe; cáncer de nasofaringe; neuroblastoma; linfoma no Hodgkin; linfoma no Hodgkin; linfoma no Hodgkin durante el embarazo; cáncer de pulmón de células no pequeñas; cáncer bucal; cáncer de la cavidad oral, de labio y; cáncer de orofaringe; osteosarcoma/histiocitoma fibroso maligno de hueso; cáncer de ovario; cáncer epitelial de ovario; tumor de células germinales de ovario; tumor de ovario de bajo potencial maligno; cáncer de páncreas; células del islote; cáncer de senos paranasales y la cavidad nasal; cáncer de paratiroides; cáncer de pene; feocromocitoma; pineoblastoma y tumores neuroectodérmicos primitivos supratentoriales; tumor de hipófisis; neoplasia de células plasmáticas/mieloma múltiple; blastoma pleuropulmonar; embarazo y cáncer de mama; embarazo y linfoma de Hodgkin; embarazo y linfoma no Hodgkin; linfoma del sistema nervioso central primario; cáncer de próstata; cáncer rectal; cáncer de células renales (de riñón); cáncer de células renales (de riñón); de pelvis renal y uréter, cáncer de células de transición; retinoblastoma; rabdomiosarcoma; cáncer de glándula salival; cáncer de glándula salival; sarcoma, familia de tumores de Ewing; sarcoma, sarcoma de Kaposi; de tejidos blandos; sarcoma, de tejidos blandos; sarcoma, uterino; síndrome de Sezary; cáncer de piel (distinto de melanoma); cáncer de piel; cáncer de piel (melanoma); carcinoma de piel, de células de Merkel; cáncer de pulmón de células pequeñas; cáncer de intestino delgado; sarcoma de tejidos blandos; sarcoma de tejidos blandos; carcinoma de células escamosas, véase cáncer de piel (distinto de melanoma); cáncer de cuello escamoso con tumor primario oculto, metastásico; cáncer de estómago (gástrico); cáncer de estómago (gástrico); tumores neuroectodérmicos primitivos supratentoriales; linfoma de células T, cutáneo, véase micosis fungoides y síndrome de Sezary; cáncer de testículo; timoma; timoma y carcinoma de timo; cáncer de tiroides; cáncer de tiroides; cáncer de células de transición de la pelvis renal y uréter; tumor trofoblástico, gestacional; sitio primario desconocido, carcinoma de; sitio primario desconocido, cáncer de; cánceres infantiles no habituales; de uréter y pelvis renal, cáncer de células de transición; cáncer de uretra; cáncer uterino, endometrial; sarcoma uterino; cáncer vaginal; glioma de la vía visual e hipotalámico; cáncer de vulva; macroglobulinemia de Waidenstrom; tumor de Wilms; y cánceres femeninos.
Las enfermedades neurológicas que pueden tratarse incluyen epilepsia, esquizofrenia, trastorno bipolar u otros trastornos psicológicos y/o psiquiátricos, neuropatías, atrofia de músculo esquelético, y enfermedades neurodegenerativas, por ejemplo, una enfermedad neurodegenerativa. Las enfermedades neurodegenerativas a modo de ejemplo incluyen: enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica (ELA) y enfermedad de Parkinson. Otra clase de enfermedades neurodegenerativas incluye enfermedades provocadas al menos en parte por la agregación de poli-glutamina. Las enfermedades de esta clase incluyen: enfermedades de Huntington, atrofia muscular espinobulbar (SBMA o enfermedad de Kennedy), atrofia dentato-rubro-pálido-luisiana (DRPLA), ataxia espinocerebelosa 1 (SCA1), ataxia espinocerebelosa 2 (SCA2), enfermedad de Machado-Joseph (MJD; SCA3), ataxia espinocerebelosa 6 (SCA6), ataxia espinocerebelosa 7 (SCA7) y ataxia espinocerebelosa 12 (SCA12).
Cualquier otra enfermedad en la que la ruta de Wnt, la ruta de TGFβ, la ruta de JAK/STAT, la ruta de mTOR, la modulación de Pgp, CK1, CK1γ, CK2 o las PIM desempeñe un papel puede tratarse o prevenirse usando compuestos y métodos descritos en el presente documento.
DOSIFICACIÓN
Tal como se usa en el presente documento, una “cantidad terapéuticamente eficaz” o “dosis terapéuticamente eficaz” es una cantidad de un compuesto de la invención o una combinación de dos o más de tales compuestos, que inhibe, total o parcialmente, la progresión del estado o alivia, al menos parcialmente, uno o más síntomas del estado. Una cantidad terapéuticamente eficaz también puede ser una cantidad que es profilácticamente eficaz. La cantidad que es terapéuticamente eficaz dependerá de la talla y el sexo del paciente, el estado que va a tratarse, la gravedad del estado y el resultado buscado. Para un paciente dado, puede determinarse una cantidad terapéuticamente eficaz mediante métodos conocidos por los expertos en la técnica.
Una dosis terapéuticamente eficaz se refiere a aquella cantidad del compuesto que da como resultado la mejora de síntomas en un paciente. Pueden determinarse la toxicidad y la eficacia terapéutica de tales compuestos mediante procedimiento farmacéuticos convencionales en cultivos celulares o animales de experimentación, por ejemplo, para determinar la dosis tolerada máxima (MTD, máximum tolerated dose) y la DE50 (dosis eficaz para una respuesta máxima del 50%). La razón de dosis entre los efectos tóxico y terapéutico es el índice terapéutico y puede expresarse como la razón entre MTD y DE50. Los datos obtenidos a partir de estos ensayos de cultivo celular y estudios con animales pueden usarse en la formulación de un intervalo de dosificación para su uso en seres humanos. La dosificación de tales compuestos se encuentra preferiblemente dentro de un intervalo de concentraciones circulantes que incluyen la DE50 con poca o ninguna toxicidad. La dosificación puede variar dentro de este intervalo dependiendo de la forma de dosificación empleada y la vía de administración utilizada. La formulación exacta, la vía de administración y la dosificación pueden elegirse por el médico individual en vista del estado del paciente. En el tratamiento de crisis, puede requerirse la administración de un bolo de manera aguda o una infusión que se aproxime a la MTD para obtener una respuesta rápida.
Pueden ajustarse la cantidad y el intervalo de dosificación individualmente proporcionando niveles plasmáticos del resto activo que son suficientes para mantener los efectos de CK1, CK1γ, CK2, Pim1-3, la ruta de Wnt, la ruta de TGFβ, la ruta de JAK/STAT, la ruta de mTOR o la modulación de Pgp, o la concentración eficaz mínima (MEC, minimal effective concentration). La MEC variará para cada compuesto pero puede estimarse a partir de los datos in vitro. Las dosificaciones necesarias para lograr la MEC dependerán de las características individuales y la vía de administración. Pueden usarse ensayos o bioensayos de HPLC para determinar concentraciones plasmáticas.
También pueden determinarse intervalos de dosificación usando el valor de MEC. Deben administrarse los compuestos usando un régimen que mantenga niveles plasmáticos superiores a la MEC durante el 10-90% del tiempo, preferiblemente entre el 30-90% y más preferiblemente entre el 50-90% hasta que se logre la mejora deseada de los síntomas. En casos de administración local o captación selectiva, la concentración local eficaz del fármaco puede no estar relacionada con la concentración plasmática.
La cantidad de composición administrada dependerá, naturalmente, del sujeto que esté tratándose, del peso del sujeto, de la gravedad de la afección, del modo de administración y del criterio del médico que prescribe.
KITS
Los compuestos y las composiciones de la invención (por ejemplo, compuestos y composiciones de formula I) pueden presentarse, si se desea, en un envase o dispositivo dispensador que puede contener una o más formas de dosificación unitaria que contienen el principio activo. El envase puede comprender, por ejemplo, metal o lámina de plástico, tal como un envase de tipo blíster. El envase o dispositivo dispensador puede estar acompañado por instrucciones para la administración. También pueden prepararse composiciones que comprenden un compuesto de la invención formulado en un portador farmacéutico compatible, colocarse en un recipiente apropiado y etiquetarse
5 para el tratamiento de un estado indicado. También pueden proporcionarse instrucciones de uso.
Ejemplos
La invención que está describiéndose ahora de manera general, se entenderá más fácilmente mediante referencia a los siguientes ejemplos, que se incluyen simplemente para fines de ilustración de ciertos aspectos y realizaciones de la presente invención, y no pretenden limitar la invención. Los isómeros geométricos representados a continuación
10 se cree que son correctos, pero la asignación de estructuras finales se realizará por medio de experimentos de RMN 2-D. Aunque los compuestos a modo de ejemplo descritos a continuación se cree que son los isómeros geométricos Z, también se contemplan por la presente divulgación los isómeros geométricos E y mezclas de los isómeros E y Z.
Ejemplo 1
15 (E)-4-(Dimetilamino)-1,1-dimetoxibut-3-en-2-ona (1): Se añadieron 1,1-dimetoxi-N,N-dimetilmetanamina (100 g, 839 mmol, 1,02 equiv.) y 1,1-dimetoxipropan-2-ona (97 g, 821 mmol) y se agitaron a 110ºC durante 3 horas. Se eliminó el metanol producido mediante un aparato de Dean-Stark. Después de que se enfriara la disolución a temperatura ambiente, los materiales volátiles remanentes se eliminaron a vacio proporcionando 130 g del producto en bruto, (E)-4-(dimetilamino)-1,1-dimetoxibut-3-en-2-ona (1) (130 g, 143 g teóricos, 91%). CL-EM m/z 283 (M+1).
20 Referencia: documento WO 2006/0097341A1, pág. 67.
Ejemplo 2
4-(Dimetoximetil)pirimidin-2-tiolato de sodio (2): Se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos una disolución de tiourea (64,7 g, 850 mmol, 1,13 equi.), metanolato de sodio (95%, 40,5 g, 751 mmol, 1,0 equiv.) en metanol
25 (500 ml, 1,5 M). Se añadió una disolución de (E)-4-(dimetilamino)-1,1-dimetoxibut-3-en-2-ona (I) (130 g, 751 mmol) en metanol (200 ml) y se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 2 h. Se usó directamente el 4(dimetoximetil)pirimidin-2-tiolato de sodio (2) en bruto en la etapa siguiente sin purificación adicional. CL-EM m/z 209 (M+1). Referencia: documento WO 2006/0097341A1, pág. 67.
Ejemplo 3
4-(Dimetoximetil)-2-(metiltio)pirimidina (3): Se añadió cuidadosamente yodometano (128 g, 902 mmol, 1,20 equiv.) a la disolución en bruto de 4-(dimetoximetil)pirimidin-2-tiolato de sodio (2) (156 g, 751 mmol) en metanol (700 ml, 1,1 M) mientras que se mantenía la temperatura de reacción por debajo de 28ºC usando un baño de hielo para enfriar. Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 16 h. Después de eliminar el disolvente a presión reducida, se diluyó el residuo con agua (300 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 150 ml). Se concentró la fase orgánica combinada a presión reducida y se purificó el residuo en bruto haciéndolo pasar a través de un lecho corto de gel de sílice y lavándolo con dietil éter (200 ml) dando 4-(dimetoximetil)-2-(metiltio)pirimidina (3) como un aceite marrón (53,7 g, 150 g teóricos, 35,7%). CL-EM m/z 201 (M+1). Referencia: documento WO 2006/0097341A1, pág. 67.
Ejemplo 4
10 2-(Metiltio)pirimidin-4-carbaldehído (4): Se añadió cuidadosamente 4-(dimetoximetil)-2-(metiltio)pirimidina (3) (53,7 g, 268 mmol) a HCl acuoso 1,2 N (300 ml, 268 mmol, 1,0 equiv.) y se agitó a 60ºC durante 3 horas. Entonces se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se neutralizó por la adición lenta de bicarbonato de sodio sólido. Se extrajo la mezcla en bruto con dietil éter (3 x 150 ml) y se concentró la fase orgánica combinada a presión reducida dando 2-(metiltio)pirimidin-4-carbaldehído (4) como un sólido amarillo (14,2 g, 41,5 g teóricos, 34%). CL-EM m/z 155
15 (M+1). Referencia: documento WO 2006/009734 A1, pág. 67.
Ejemplo 5
(Z)-5-((2-(Metiltio)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona (5): Se cargó un vial de fondo redondo de 40 ml con 2(metiltio)pirimidin-4-carbaldehído (4) (771 mg, 5 mmol), tiazolidin-2,4-diona (586 mg, 5 mmol, 1,0 equiv.) y piperidina
20 (400 µl, 4 mmol, 0,8 equiv.) en etanol (20 ml, 0,25 M). Se calentó la mezcla de reacción hasta 80ºC y se agitó durante 20 h. Se aisló el precipitado amarillo resultante por filtración y se lavó con etanol (1 x 20 ml) y se secó a vacío dando (Z)-5-((2-(metiltio)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona (5) como un sólido amarillo (550 mg, 898 mg teóricos, 61%). CL-EM m/z 254(M+1).
Ejemplo 6
(Z)-5-((2-(Metilsulfonil)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona (6): Se trató una mezcla de (Z)-5-((2(metiltio)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona (5) (3,5 g, 13,82 mmol) en THF(100 ml, 0,13 M) con una disolución de oxona (25,8 g, 41,5 mmol, 3,0 equiv.) en agua (175 ml). Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 48 h. Se filtró el precipitado resultante y se lavó con agua (20 ml) y dietil éter (20 ml) dando (Z)-5-((2
30 (metilsulfonil)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona (6) como un sólido (2,48 g, 3,94 g teóricos, 63%). CL-EM m/z 286 (M+1).
Ejemplo 7
Procedimiento de desplazamiento general 1: Se cargaron viales de fondo redondo de 2 dracmas con (Z)-5-((2(metilsulfonil)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona (6) (25 mg, 0,0877 mmol), DMSO (1 ml, 0,08 M), diisopropiletilamina (50 µl, 0,288 mmol, 3,2 equiv.) y la amina apropiada (0,0877 mmol, 1,0 equiv.). Se calentó la mezcla de reacción hasta 120ºC y se agitó durante 16 h. Se eliminó el disolvente a presión reducida (Genevac HT-4) y se purificaron los residuos en bruto usando HPLC de fase inversa (recolección de fracciones desencadenada por EM) con un gradiente de acetonitrilo/agua y ácido trifluoroacético como modificador. Entonces se concentraron las fracciones puras a presión reducida (Genevac HT-4).
Ejemplo 8
Se preparó (Z)-5-((2-(4-(benzo[d][1,3]dioxol-5-ilmetil)piperazin-1-il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona usando el procedimiento de desplazamiento general y 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-ilmetil)piperazina (16,6 mg, 37,4 mg teóricos, 44,3%). CL-EM m/z 426,5 (M+1).
Ejemplo 9
Se preparó (Z)-5-((2-(4-(p-tolil)piperazin-1-il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona usando el procedimiento de desplazamiento general y 1-(p-tolil)piperazina (12,5 mg, 33,6 mg teóricos, 37,2%). CL-EM m/z 382,5 (M+1).
Ejemplo 10
20 Se preparó (Z)-5-((2-(metil(2-(piridin-2-il)etil)amino)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona usando el procedimiento de desplazamiento general y N-metil-2-(piridin-2-il)etanamina (13,7 mg, 30 mg teóricos, 45,6%). CL-EM m/z 342,4 (M+1).
Ejemplo 11
Se preparó (Z)-5-((2-(4-isopropilpiperazin-1-il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona usando el procedimiento de desplazamiento general y 1-isopropilpiperazina (15,3 mg, 29,3 mg teóricos, 52,1%). CL-EM m/z 334,4 (M+1).
Ejemplo 12
Se preparó (Z)-5-((2-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona usando el procedimiento de desplazamiento general y 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (0,1 mg, 29,8 mg teóricos, 0,3%). CL-EM m/z 339,4 (M+1).
Ejemplo 13
Se preparó (Z)-5-((2-(4-(piridin-2-il)piperazin-1-il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona usando el procedimiento de desplazamiento general y 1-(piridin-2-il)piperazina (25,7 mg, 32,4 mg teóricos, 79,3%). CL-EM m/z 369,4 (M+1).
Ejemplo 14
15 Se preparó (Z)-1-(4-((2,4-dioxotiazolidin-5-iliden)metil)pirimidin-2-il)pirrolidin-2-carboxilato de metilo usando el procedimiento de desplazamiento general y pirrolidin-2-carboxilato de metilo (3,1 mg, 29,4 mg teóricos, 10,5%). CL-EM m/z 335,4 (M+1).
Ejemplo 15
20 Se preparó (Z)-5-((2-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona usando el procedimiento de desplazamiento general y 1-metilpiperazina (0,1 mg, 26,9 mg teóricos, 0,4%). CL-EM m/z 306,4 (M+1).
Ejemplo 16
Se preparó (Z)-5-((2-(4-morfolinopiperidin-1-il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona usando el procedimiento de desplazamiento general y 4-(piperidin-4-il)morfolina (14,7 mg, 33 mg teóricos, 44,5%). CL-EM m/z 376,4 (M+1).
Ejemplo 17
Se preparó (Z)-(1-(4-((2,4-dioxotiazolidin-5-iliden)metil)pirimidin-2-il)pirrolidin-3-il)carbamato de terc-butilo usando el procedimiento de desplazamiento general y pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo (0,1 mg, 34,4 mg teóricos, 0,3%). CL-EM m/z 392,4 (M+1).
10 Ejemplo 18
Se preparó (Z)-5-((2-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona usando el procedimiento de desplazamiento general y 2-(piperazin-1-il)pirimidina (3,1 mg, 32,5 mg teóricos, 9,5%). CL-EM m/z 370,4 (M+1).
Ejemplo 19
Se preparó (Z)-5-((2-morfolinopirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona usando el procedimiento de desplazamiento general y morfolina (7,8 mg, 25,7 mg teóricos, 30,3%). CL-EM m/z 293,3 (M+1).
Ejemplo 20
20 Se preparó (Z)-5-((2-(piperidin-1-il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona usando el procedimiento de
desplazamiento general y piperidina (8,9 mg, 25,5 mg teóricos, 34,8%). CL-EM m/z 291,3 (M+1).
Ejemplo 21
Se preparó (Z)-5-((2-(pirrolidin-1-il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona usando el procedimiento de desplazamiento general y pirrolidina (8,3 mg, 24,3 mg teóricos, 34,1%). CL-EM m/z 277,3 (M+1).
Ejemplo 22
Se preparó (Z)-5-((2-(4-(pirrolidin-1-il)piperidin-1-il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona usando el procedimiento de desplazamiento general y 4-(pirrolidin-1-il)piperidina (9,3 mg, 31,6 mg teóricos, 29,4%). CL-EM m/z 360,4 (M+1).
10 Ejemplo 23
Se preparó (Z)-4-(4-((2,4-dioxotiazolidin-5-iliden)metil)pirimidin-2-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo usando el procedimiento de desplazamiento general y piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (6,7 mg, 34,4 mg teóricos, 19,5%). CL-EM m/z 392,4 (M+1).
15 Ejemplo 24
Se preparó (Z)-4-(4-((2,4-dioxotiazolidin-5-iliden)metil)pirimidin-2-il)-1,4-diazepan-1-carboxilato de terc-butilo usando el procedimiento de desplazamiento general y 1,4-diazepan-1-carboxilato terc-butilo (5,1 mg, 35,7 mg teóricos, 14,3%). CL-EM m/z 406,5 (M+1).
20 Ejemplo 25
Se preparó (Z)-5-((2-(4-(2-morfolino-2-oxoetil)piperazin-1-il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona usando el procedimiento de desplazamiento general y 1-morfolino-2-(piperazin-1-il)etanona (11,4 mg, 36,8 mg teóricos, 31%). CL-EM m/z 419,5 (M+1).
Ejemplo 26
Se preparó (Z)-5-((2-(4-fenilpiperazin-1-il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona usando el procedimiento de desplazamiento general y 1-fenilpiperazina (11,3 mg, 32,3 mg teóricos, 35%). CL-EM m/z 368,4 (M+1).
Ejemplo 27
Se preparó (Z)-5-((2-(metil(fenetil)amino)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona usando el procedimiento de desplazamiento general y N-metil-2-feniletanamina (8,3 mg, 30 mg teóricos, 27,7%). CL-EM m/z 341,4 (M+1).
Ejemplo 28
15 Se preparó (Z)-5-((2-(4-(piridin-4-il)piperazin-1-il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona usando el procedimiento de desplazamiento general y 1-(piridin-4-il)piperazina (7 mg, 32,4 mg teóricos, 21,6%). CL-EM m/z 369,4 (M+1).
Ejemplo 29
Se preparó (Z)-(1-(4-((2,4-dioxotiazolidin-5-iliden)metil)pirimidin-2-il)piperidin-4-il)carbamato de terc-butilo usando el
procedimiento de desplazamiento general y piperidin-4-ilcarbamato terc-butilo (5,9 mg, 35,7 mg teóricos, 16,5%). CL-EM m/z 406,5 (M+1).
Ejemplo 30
5 Se preparó (Z)-((1-(4-((2,4-dioxotiazolidin-5-iliden)metil)pirimidin-2-il)piperidin-3-il)metil)carbamato de terc-butilo usando el procedimiento de desplazamiento general y (piperidin-3-ilmetil)carbamato de terc-butilo (0,1 mg, 36,9 mg teóricos, 0,3%). CL-EM m/z 420,5 (M+1).
Ejemplo 31
10 Se preparó (Z)-5-((2-(4-aminopiperidin-1-il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona usando el procedimiento de desplazamiento general y piperidin-4-ilcarbamato de terc-butilo. Entonces se trató el compuesto protegido con boc purificado con diclorometano (1,0 ml), ácido clorhídrico en metanol (500 µl, 1,25 M)) y se agitó a 50ºC durante 16 h. Entonces se concentró la mezcla de reacción a presión reducida (Genevac HT-4) proporcionando (1,7 mg, 26,9 mg teóricos, 6,3%). CL-EM m/z 306,4 (M+1).
15 Ejemplo 32
Procedimiento de desplazamiento general 2: Se cargaron viales de fondo redondo de 2 dracmas con (Z)-5-((2(metilsulfonil)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona (25 mg, 0,0877 mmol), DMSO (1 ml, 0,08 M), diisopropiletilamina (50 µl, 0,288 mmol, 3,2 equiv.), y la amina apropiada (0,0877 mmol, 1,0 equiv.). Se calentó la
20 mezcla de reacción hasta 110ºC y se agitó durante 24 h. Se eliminó el disolvente a presión reducida (Genevac HT-4) y se purificaron los residuos en bruto usando HPLC de fase inversa (recolección de fracciones desencadenada por EM) con un gradiente de acetonitrilo/agua y ácido trifluoroacético como modificador. Entonces se concentraron las fracciones puras a presión reducida (Genevac HT-4).
Ejemplo 33
Se preparó (Z)-5-((2-(4-benzoilpiperazin-1-il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona usando el procedimiento de desplazamiento general y fenil(piperazin-1-il)metanona (4,1 mg, 34,7 mg teóricos, 11,8%). CL-EM m/z 396 (M+1).
Ejemplo 34
Se preparó (R,Z)-5-((2-(4-bencil-3-(hidroximetil)-5-oxopiperazin-1-il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona usando el procedimiento de desplazamiento general y (R)-1-bencil-6-(hidroximetil)piperazin-2-ona (5,1 mg, 37,4 mg teóricos, 13,6%). CL-EM m/z 426 (M+1).
Ejemplo 35
Se preparó (Z)-N-(1-(4-((2,4-dioxotiazolidin-5-iliden)metil)pirimidin-2-il)pirrolidin-3-il)-N-etilacetamida usando el procedimiento de desplazamiento general y N-etil-N-(pirrolidin-3-il)acetamida (12,1 mg, 31,8 mg teóricos, 38%). CL-EM m/z 362 (M+1).
10 Ejemplo 36
Se preparó (Z)-5-((2-(3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona usando el procedimiento de desplazamiento general y N,N-dimetilpirrolidin-3-amina (12,2 mg, 28,1 mg teóricos, 43,4%). CL-EM m/z 320 (M+1).
15 Ejemplo 37
Se preparó (Z)-5-((2-(metil(1-metilpirrolidin-3-il)amino)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona usando el procedimiento de desplazamiento general y N,1-dimetilpirrolidin-3-amina (1,1 mg, 28,1 mg teóricos, 3,9%). CL-EM m/z 320 (M+1).
20 Ejemplo 38
Se preparó (Z)-5-((2-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona usando el procedimiento de desplazamiento general y 2-(piperazin-1-il)etanol (4,4 mg, 29,5 mg teóricos, 14,9%). CL-EM m/z 336 (M+1).
Ejemplo 39
Se preparó (Z)-5-((2-(4-(4-(trifluorometil)pirimidin-2-il)piperazin-1-il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona usando el procedimiento de desplazamiento general y 2-(piperazin-1-il)-4-(trifluorometil)pirimidina (5,8 mg, 38,5 mg teóricos, 15,1%). CL-EM m/z 438 (M+1).
Ejemplo 40
Se preparó (Z)-5-((2-(4-(4-(benciloxi)fenil)piperazin-1-il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona usando el procedimiento de desplazamiento general y 1-(4-(benciloxi)fenil)piperazina (4 mg, 41,7 mg teóricos, 9,6%). CL-EM m/z 474 (M+1).
Ejemplo 41
Se preparó (Z)-5-((2-(4-(4-cloro-2-fluorofenil)piperazin-1-il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona usando el procedimiento de desplazamiento general y 1-(4-cloro-2-fluorofenil)piperazina (4,8 mg, 36,9 mg teóricos, 13%). CL-EM m/z 420 (M+1).
Ejemplo 42
Se preparó (Z)-5-((2-(4-(4-(terc-butil)fenil)piperazin-1-il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona usando el procedimiento de desplazamiento general y 1-(4-(terc-butil)fenil)piperazina (3,7 mg, 37,2 mg teóricos, 10%). CL-EM m/z 424 (M+1).
Ejemplo 43
Se preparó (Z)-5-((2-(4-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)piperazin-1-il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona usando el procedimiento de desplazamiento general y 1(3,5-bis(trifluorometil)fenil)piperazina (3,8 mg, 44,3 mg teóricos, 8,6%). CL-EM m/z 504 (M+1).
10 Ejemplo 44
Se preparó (Z)-5-((2-(4-(4-(trifluorometil)pirimidin-2-il)-1,4-diazepan-1-il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona usando el procedimiento de desplazamiento general y 1-(4-(trifluorometil)pirimidin-2-il)-1,4-diazepano (4,9 mg, 39,7 mg teóricos, 12,3%). CL-EM m/z 452 (M+1).
15 Ejemplo 45
Se preparó (Z)-5-((2-(4-([1,1’-bifenil)-4-il)piperazin-1-il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona usando el procedimiento de desplazamiento general y 1-([1,1’-bifenil]-4-il)piperazina (1,2 mg, 39 mg teóricos, 3,1%). CL-EM m/z 444 (M+1).
20 Ejemplo 46
Se preparó (Z)-5-((2-(4-(furan-2-carbonil)piperazin-1-il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona usando el procedimiento de desplazamiento general y furan-2-il(piperazin-1-il)metanona (6 mg, 33,9 mg teóricos, 17,7%). CL-EM m/z 386 (M+1).
Ejemplo 47
Se preparó (Z)-5-((2-(4-((4-fluorofenil)(fenil)metil)piperazin-1-il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona usando el procedimiento de desplazamiento general y 1-((4-fluorofenil)(fenil)metil)piperazina (14,4 mg, 41,8 mg teóricos, 34,4%). CL-EM m/z 476 (M+1).
10 Ejemplo 48
Se preparó (Z)-5-((2-(4-(naftalen-1-il)piperazin-1-il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona usando el procedimiento de desplazamiento general y 1-(naftalen-1-il)piperazina (6,2 mg, 36,7 mg teóricos, 16,9%). CL-EM m/z 418 (M+1).
Ejemplo 49
Se preparó (Z)-5-((2-(4-([1,1’-bifenil]-3-il)piperazin-1-il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona usando el procedimiento de desplazamiento general y 1-([1,1’-bifenil]-3-il)piperazina (10,4 mg, 39 mg teóricos, 26,7%). CL-EM m/z 444 (M+1).
Ejemplo 50
Se preparó (Z)-5-((2-(4-((4-fluorofenil)sulfonil)piperazin-1-il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona usando el procedimiento de desplazamiento general y 1-((4-fluorofenil)sulfonil)piperazina (5,2 mg, 39,6 mg teóricos, 13,1%). CL-EM m/z 450 (M+1).
Ejemplo 51
Se preparó (Z)-4-(4-((2,4-dioxotiazolidin-5-iliden)metil)pirimidin-2-il)piperazin-1,2-dicarboxilato de 1-terc-butilo y 2metilo usando el procedimiento de desplazamiento general y piperazin-1,2-dicarboxilato de 1-terc-butilo y 2-metilo 10 (2,8 mg, 39,6 mg teóricos, 7%). CL-EM m/z 450 (M+1).
Ejemplo 52
Se preparó (Z)-5-((2-(4-bencil-3-(hidroximetil)piperazin-1-il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona usando el procedimiento de desplazamiento general y (1-bencilpiperazin-2-il)metanol (1,7 mg, 36,2 mg teóricos, 4,7%). CL-EM 15 m/z 413 (M+1).
Ejemplo 53
Se preparó (Z)-5-((2-(5-oxo-1,4-diazepan-1-il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona usando el procedimiento de desplazamiento general y 1,4-diazepan-5-ona (1,1 mg, 28,1 mg teóricos, 3,9%). CL-EM m/z 320 (M+1).
20 Ejemplo 54
Se preparó (Z)-5-((2-(4-(4-(trifluorometil)fenil)piperazin-1-il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona usando el procedimiento de desplazamiento general y 1-(4-(trifluorometil)fenil)piperazina (3,3 mg, 38,3 mg teóricos, 8,6%). CL-EM m/z 436 (M+1).
Ejemplo 55
Se preparó (Z)-5-((2-(4-ciclohexylpiperazin-1-il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona usando el procedimiento de desplazamiento general y 1-ciclohexilpiperazina (10,7 mg, 32,9 mg teóricos, 32,5%). CL-EM m/z 374 (M+1).
Ejemplo 56
Se preparó (Z)-5-((2-(metil(3-(piperidin-1-il)propil)amino)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona usando el procedimiento de desplazamiento general y N-metil-3-(piperidin-1-il)propan-1-amina (10,2 mg, 31,8 mg teóricos, 32,1%). CL-EM m/z 362 (M+1).
Ejemplo 57
Se preparó (Z)-5-((2-(4-((1-metilpiperidin-4-il)metil)piperazin-1-il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona usando el procedimiento de desplazamiento general y 1-((1-metil)piperidin-4-il)metil)piperazina (7,3 mg, 42,3 mg teóricos, 17,2%). CL-EM m/z 403 (M+1).
Ejemplo 58
Se preparó (Z)-1-(4-((2,4-dioxotiazolidin-5-iliden)metil)pirimidin-2-il)-N-(2-hidroxietil)piperidin-4-carboxamida usando el procedimiento de desplazamiento general y N-(2-hidroxietil)piperidin-4-carboxamida (10,8 mg, 39,7 mg teóricos, 27,2%). CL-EM m/z 378 (M+1).
Ejemplo 59
Se preparó (Z)-5-((2-(4-(4-metilpiperazin-1-carbonil)piperidin-1-il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona usando el procedimiento de desplazamiento general y (4-metilpiperazin-1-il)(piperidin-4-il)metanona (5,5 mg, 43,8 mg teóricos, 12,6%). CL-EM m/z 417 (M+1).
Ejemplo 60
Se preparó (Z)-5-((2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona usando el procedimiento de desplazamiento general y 1-metil-4-(piperidin-4-il)piperazina (12,4 mg, 40,9 mg teóricos, 30,4%). CL-EM m/z 389 (M+1).
Ejemplo 61
Se preparó (Z)-5-((2-(4-(dimetilamino)piperidin-1-il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona usando el procedimiento de desplazamiento general y N,N-dimetilpiperidin-4-amina (5 mg, 35,1 mg teóricos, 14,3%). CL-EM m/z 334 (M+1).
Ejemplo 62
20 Se preparó (Z)-1-(4-((2,4-dioxotiazolidin-5-iliden)metil)pirimidin-2-il)piperidin-4-carbonitrilo usando el procedimiento de desplazamiento general y piperidin-4-carbonitrilo (7,5 mg, 33,2 mg teóricos, 22,6%). CL-EM m/z 316 (M+1).
Ejemplo 63
Se preparó (Z)-5-((2-((2-hidroxi-2-feniletil)(metil)amino)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona usando el procedimiento de desplazamiento general y 2-(metilamino)-1-feniletanol (10,8 mg, 37,5 mg teóricos, 28,8%). CL-EM m/z 357 (M+1).
Ejemplo 64
Procedimiento de desplazamiento general 3: Se cargaron viales de fondo redondo de 2 dracmas con (Z)-5-((2(metilsulfonil)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona (50 mg, 0,175 mmol), DMSO (2 ml, 0,08 M), diisopropiletilamina (34 µl, 0,193 mmol, 1,1 equi.) y la amina apropiada (0,175 mmol, 1,0 equiv.). Se calentó la
10 mezcla de reacción hasta 100ºC y se agitó durante 24 h. Se eliminó el disolvente a presión reducida (Genevac HT4). Se cargó entonces el producto en bruto con 2 ml DCE y 500 µl de TFA y se agitó durante 24 h. Se eliminó el disolvente a presión reducida (Genevac HT-4) y se purificaron los residuos en bruto usando HPLC de fase inversa (recolección de fracciones desencadenada por EM) con un gradiente de acetonitrilo/agua y ácido trifluoroacético como modificador. Entonces se concentraron las fracciones puras a presión reducida (Genevac HT-4).
15 Ejemplo 65
Se preparó (Z)-5-((2-(4-(aminometil)piperidin-1-il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona usando el procedimiento de desplazamiento general y (piperidin-4-ilmetil)carbamato de terc-butilo (49 mg, 55,9 mg teóricos, 88%). CL-EM m/z 320 (M+1).
20 Ejemplo 66
Se preparó (Z)-5-((2-(metil(piperidin-3-il)amino)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona usando el procedimiento de desplazamiento general y 3-(metilamino)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (2,3 mg, 55,9 mg teóricos, 4,1%). CL-EM m/z 320 (M+1).
25 Ejemplo 67
Se preparó (Z)-5-((2-(3-metilpiperazin-1-il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona usando el procedimiento de
desplazamiento general y 2-metilpiperazin-1-carboxilato de terc-butilo (1,5 mg, 53,4 mg teóricos, 2,8%). CL-EM m/z 306 (M+1).
Ejemplo 68
5 Se preparó (Z)-5-((2-(piperazin-1-il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona usando el procedimiento de desplazamiento general y piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (17,7 mg, 51 mg teóricos, 34,7%). CL-EM m/z 292 (M+1).
Ejemplo 69
10 Se preparó (Z)-5-((2-(1,4-diazepan-1-il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona usando el procedimiento de desplazamiento general y 1,4-diazepan-1-carboxilato de terc-butilo (15,2 mg, 53,4 mg teóricos, 28,4%). CL-EM m/z 306 (M+1).
Ejemplo 70
15 Se preparó (Z)-5-((2-(3-aminopirrolidin-1-il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona usando el procedimiento de desplazamiento general y pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo (16,5 mg, 51 mg teóricos, 32,4%). CL-EM m/z 292 (M+1).
Ejemplo 71
20 Se preparó (Z)-5-((2-(3-aminopiperidin-1-il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona usando el procedimiento de desplazamiento general y piperidin-3-ilcarbamato de terc-butilo (16,9 mg, 29,8 mg teóricos, 53,4%). CL-EM m/z 306 (M+1).
Ejemplo 72
Síntesis de (Z)-5-((6-(2-metoxiethoxi)-2-(4-(p-tolil)piperazin-1-il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona
Se cargó un matraz de fondo redondo de 25 ml con 2-metoxietanol (57 µl, 1 equiv.) y THF (2,5 ml). Se añadió NaH al 60% en aceite (21 mg, 1,1 equiv.) a 0ºC bajo argón. Se agitó la mezcla de reacción durante 5 min a -5ºC y durante 1 h 15 min a TA. Se añadió 2,6-dicloropirimidin-4-carboxilato de metilo (150 mg, 1 equiv.) disuelto en THF (1 ml) durante 5 min a -78ºC. Se agitó la mezcla de reacción durante 4 h calentando desde -78ºC hasta 0ºC. La CL-EM después de 3 h (-15ºC) mostró 2 picos (razón 2:1) con la masa deseada a 1,57 min y 1,67 min (M+1=247 y 249). Se extinguió la mezcla de reacción con NH4Cl al 10% (5 ml) a 0ºC. Se extrajo la fase acuosa con EtOAc (3 x 10 ml). Se secó la fase orgánica combinada sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida proporcionando 161 mg de una mezcla en bruto de 2-cloro-6-(2-metoxiethoxi)pirimidin-4-carboxilato de metilo y 6-cloro-2-(2-metoxietoxi)pirimidin-4carboxilato de metilo que se separó parcialmente por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (10 g, hexanos/EtOAc de 9:1 a 7:3). F1: 47 mg de isómero deseado puro 6-alcoxilo (26%, 179 mg teóricos) F2: 19,3 mg de mezcla de isómeros (11%) F3: 28,8 mg de isómero no deseado puro 2-alcoxilo (16%)
Se cargó un matraz de fondo redondo de 25 ml con 2-cloro-6-(2-metoxietoxi)pirimidin-4-carboxilato de metilo [SAD105-047F1] (45 mg, 1 equiv.) y CH2Cl2 (1 ml). Se añadió DIBAL-H 1 M (0,2 ml, 1,1 equiv.) a -78ºC durante 2 min bajo argón. Se agitó la mezcla de reacción durante 3 h a -78ºC pero la CL-EM todavía mostró una gran cantidad de material de partida. Se añadió DIBAL-H 1 M adicional (0,27 ml, 1,4 equiv.) a -78ºC a lo largo de 2 min bajo argón y después de 0,5 h la CL-EM no mostró más material de partida sino principalmente 1 pico a 1,20 min (M+1 = 217, M+1+MeOH=249). Se extinguió la mezcla de reacción con MeOH (0,5 ml) y después con NH4Cl al 10% (1 ml). Se calentó la mezcla de reacción hasta TA y después se concentró el disolvente a presión reducida. Se diluyó el residuo con NH4Cl al 10% (4 ml). Se extrajo la fase acuosa con EtOAc (3 x 10 ml). Se secó la fase orgánica combinada sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida proporcionando 41,9 mg del 2-cloro-6-(2-metoxietoxi)pirimidin-4carbaldehído en bruto como un aceite amarillo que se usó en la etapa siguiente sin purificación adicional, (H-NMR δ: 9,91 (s, 1 H); 7,23 (s, 1H); 4,59-4,64 (m, 2H), 3,7-3,8 (m, 2H); 3,44 (s, 3H).
Se disolvió 2-cloro-6-(2-metoxietoxi)pirimidin-4-carbaldehído en bruto (sad105-052, 41,9 mg) en etanol (1,5 ml) y se añadió a un vial de 10 ml que contenía la tiazolidin-diona (21,3 mg, 0,18 mmol) y la 1-(p-tolil) piperazina (39,3 mg, 0,18 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a 80ºC durante 15,5 h. La CL-EM mostró un pico con la masa deseada a 2,18 min (M+1=456). Se concentró el disolvente a presión reducida y se disolvió el residuo en EtOAc (20 ml) y se lavó con NaHCO3 saturado (10 ml). Se secó la fase orgánica sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida proporcionando 85,7 mg de aceite marrón. La purificación por cromatografía ultrarrápida (SiO2, 10 g, hexanos/EtOAc de 9:1 a 6:4 a 1:1) proporcionó 11,5 mg (13,9% 2 etapas, 83 mg teóricos) de (Z)-5-((6-(2-metoxietoxi)-2-(4-(ptolil)piperazin-1-il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona pura como un sólido amarillo.
Ejemplo 73
Síntesis de (Z)-5-((6-metoxi-2-(4-(p-tolil)piperazin-1-il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona
Se cargó un vial de fondo redondo de 40 ml con metanol (120 µl de 200 µl de MeOH en 1 ml de acetonitrilo, 1 equiv.), K2CO3 (67 mg, 1 equiv.), 2,6-dicloropirimidin-4-carboxilato de metilo (100 mg, 1 equiv.) y acetonitrilo (2 ml). Se agitó la mezcla de reacción durante 2,5 h a TA pero la CL-EM mostró sólo material de partida. Entonces se agitó la mezcla de reacción durante 1 h a 85ºC. La CL-EM mostró la formación de una pequeña cantidad de producto deseado (1,51 min, M+1=203). Se añadió metanol (0,200 ml, 10 equiv.) y se agitó la mezcla de reacción durante 15 h a 85ºC. La CL-EM mostró principalmente 1 pico en el UV y EM a 1,53 min y una cantidad minúscula de bismetoxipirimidina. Se separó el precipitado sólido por filtración y se evaporó el filtrado dando 89 mg (el 91% de rendimiento en bruto, teórico de 98 mg) de producto deseado en bruto. La H-RMN mostró una mezcla 11:1 de producto deseado y producto secundario de bis-metoxipirimidina (M+1=199). Se usó el material en la etapa siguiente sin purificación adicional.
Se cargó un matraz de fondo redondo de 25 ml con 2-cloro-6-metoxipirimidin-4-carboxilato de metilo [sad 105-055 en bruto] (74 mg, 1 equiv.) bajo argón. Se añadió DIBAL-H 1 M en diclorometano (0,73 ml, 2 equiv.) durante 5 min y se agitó la mezcla de reacción a -78ºC durante 45 min. Tras 0,5 h, la CL-EM mostró que se completó la reacción. Se extinguió la reacción a -78ºC con metanol (0,5 ml) y luego con NH4Cl al 10% (2 ml). Se concentraron los disolventes a presión reducida y se diluyó el residuo con NH4Cl al 10% (3 ml). Se extrajo la fase acuosa con EtOAc (3 x 10 ml). Se secó la fase orgánica combinada sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida proporcionando el producto en bruto 2-cloro-6-metoxipirimidin-4-carbaldehído como un aceite naranja (76 mg, 63 mg teóricos, 121%). CL-EM m/z: 205,0: (M+1+ MeOH, hemiacetal con metanol). También se observó algo de alcohol reducido en exceso en el producto en bruto (2,17 min, M+1= 175). Se usó el aldehído en bruto directamente en la etapa siguiente sin purificación adicional.
Se disolvió 2-cloro-6-metoxipirimidin-4-carbaldehído en bruto (sad 105-058, 76 mg) en etanol (2 ml) y se añadió a un 10 ml vial que contenía la tiazolidin-diona (42,8 mg, 0,37 mmol., 1 equiv.) y la 1-(p-tolil)piperazina (70,8 mg, 0,40 mmol, 1,1 equiv.). Se agitó la mezcla durante 45 h a 80ºC y durante 15 h a 90ºC produciendo un precipitado. La CL-EM de la disolución mostró algo de producto a (M+1=412) y algo de producto intermedio a (M+1=430). El producto deseado precipitó en la disolución y la CL-EM de la disolución no refleja bien la conversión de la reacción. Se filtró el sólido amarillo usando una pipeta Pasteur a través de un lecho de lana de vidrio y se enjuagó el sólido con EtOH (4 x 0,5 ml). El filtrado de etanol contiene algo de producto deseado. Se redisolvió el sólido en CH2Cl2 y se separó por filtración el sólido insoluble. Se concentró el filtrado a presión reducida proporcionando 20 mg del producto deseado (Z)-5-((6-metoxi-2-(4-(p-tolil)piperazin-1-il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona (puro al 97,3%). Se repartió el sólido insoluble entre NaHCO3 saturado (3 ml) y CH2Cl2 (2 x 5 ml). Se secó la fase orgánica sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida proporcionando 13,4 mg adicionales del producto deseado (total 33,4 mg, 150 mg teóricos, 22%). CL-EM m/z: 412 (M+1).
Ejemplo 74
Síntesis de (Z)-5-((2-(4-(p-tolil)piperazin-1-il)piridin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona
Se cargó un vial de fondo redondo de 40 ml con 2-cloroisonicotinato de metilo (200 mg, 1,17 mmol, 1 equiv.) y 1-(ptolil)piperazina (205 mg, 1,17 mmol, 1 equiv.). Se añadieron tolueno (3 ml) y DMSO (3 ml) seguido por carbonato de potasio (403 mg, 2,9 mmol, 2,5 equiv.). Se agitó la mezcla durante 18 h a 100ºC. La CL-EM tras 18 h mostró un pico a 1,68 min con la masa deseada (M+1=312) eluyendo conjuntamente el material de partida de cloropiridina (M+1=172). Se diluyó la mezcla de reacción con agua (5 ml) y se extrajo la fase acuosa con CH2Cl2 (3 x 10 ml). Se secó la fase orgánica combinada sobre Na2SO4 y entonces se concentró a presión reducida. Se purificó la mezcla en bruto sobre gel de sílice (10 g, hexanos/EtOAc de 9:1 a 1:1) proporcionando el producto deseado como cristales blancos (27 mg, 67 mg teóricos, 40%).
Se cargó un matraz de fondo redondo de 25 ml con 2-(4-(p-tolil)piperazin-1-il)isonicotinato de metilo (27 mg, 0,087 mmol, 1 equiv.) y CH2Cl2 (1 ml). Se añadió DIBAL-H 1 M en CH2Cl2 (130 ml, 0,13 mmol, 1,5 equiv.) bajo argón a -78ºC durante 2 min. Se extinguió la mezcla de reacción con MeOH (0,5 ml) a -78ºC. La CL-EM de la mezcla en bruto mostró una mezcla 1:1 del alcohol (1,21 min, M+1=284) y el aldehído como hemiacetal con metanol (1,38 min, M+1+MeOH = 314,3). Se usó el aldehído en bruto directamente en la etapa siguiente sin purificación adicional.
Se disolvió 2-(4-(p-tolil)piperazin-1-il)isonicotinaldehído en bruto [sad 105-080] en etanol (1 ml) y se añadió a un vial de 10 ml que contenía la tiazolidin-diona (10,2 mg, 0,087 mmol) y la 1-(p-tolil)piperazina (5,9 mg, 0,087 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a 90ºC durante 19,5 h. La CL-EM mostró un nuevo pico con la masa deseada a 1,78 min (M+1 = 381). Se concentró la reacción a presión reducida y se purificó el residuo por cromatografía ultrarrápida (SiO2, 10 g, hexanos/EtOAc de 9:1 a 4:6) proporcionando 10,1 mg (el 30% a lo largo de dos etapas, 33,1 mg teóricos) de (Z)-5-((2-(4-(p-tolil)piperazin-1-il)piridin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona como un sólido amarillo. Se disolvió el sólido amarillo en EtOH caliente (0,5 ml). Al enfriar precipitó un sólido amarillo, que se filtró a través de un lecho de lana de vidrio y se lavó con 0,25 ml etanol. Se redisolvió el sólido en CH2Cl2 y se concentró a presión reducida proporcionando 1,7 mg del producto del título. CL-EM m/z: (M+1 = 381).
Ejemplo 75
Síntesis de (Z)-5-((6-(4-(p-tolil)piperazin-1-il)piridin-2-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona
Se cargó un vial de fondo redondo de 40 ml con tiazolidin-2,4-diona (300 mg, 2,56 mmol, 1 equiv.) y 6bromopicolinaldehído (477 mg, 2,56 mmol, 1 equiv.). Se añadieron tolueno (5 ml, 0,5 M), ácido acético glacial (22 µl, 0,38 mmol, 0,15 equiv.) y piperidina (25 µl, 0,25 mmol, 0,1 equi.) y se purgó el vial con argón. Se agitó la mezcla durante 16 h a 125ºC. Se recogió el sólido resultante por filtración y entonces se lavó con acetona (3 x ml). Se secó el sólido a presión reducida proporcionando (Z)-5-((6-bromopiridin-2-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona (439 mg, 731 mg teóricos, 60%). CL-EM m/z: 286 (M+1).
Se cargó un vial de fondo redondo de 8 ml con 1-(p-tolil)piperazina (56 mg, 0,318 mmol, 1 equiv.) y DMSO (1 ml, 0,3 M), DiPEA (105 µl, 0,636 mmol, 2 equiv.), (Z)-5-((6-bromopiridin-2-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona (91 mg, 0,318 mmol, 1 equiv.), y se purgó el vial con argón. Se agitó la mezcla durante 48 h a 110ºC. Entonces se repartió la
5 mezcla de reacción entre CH2Cl2 (10 ml) y NaCl sat. (20 ml). Se sometió a retroextracción la fase acuosa con CH2Cl2 (2 x 15 ml) y se secó la fase orgánica combinada sobre xxx y se concentró a presión reducida proporcionando un residuo naranja. Se trituró el residuo naranja con éter (3 x 15 ml) proporcionando (Z)-5-((6-(4-(p-tolil)piperazin-1il)piridin-2-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona como un sólido naranja (65 mg, 122 mg teóricos, 53%). CL-EM m/z: 382 (M+1).
10 Ejemplo 76
(Z)-5-((6-(Metil(fenetil)amino)piridin-2-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona:
Se cargó un vial de fondo redondo de 8 ml con N-metil-2-feniletanamina (43 mg, 0,318 mmol, 1 equiv.) y DMSO (1 ml, 0,3 M), DiPEA (105 µl, 0,636 mmol, 2 equiv.), (Z)-5-((6-bromopiridin-2-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona (91 mg, 15 0,318 mmol, 1 equiv.), y se purgó el vial con argón. Se agitó la mezcla durante 48 h a 110ºC. Entonces se repartió la mezcla de reacción entre CH2Cl2 (10 ml) y NaCl sat. (20 ml). Se sometió a retroextracción la fase acuosa con CH2Cl2 (2 x 15 ml) y se secó la fase orgánica combinada sobre xxx y se concentró a presión reducida proporcionando un residuo naranja. Se trituró el residuo naranja con éter (3 x 15 ml) proporcionando (Z)-5-((6(metil(fenetil)amino)piridin-2-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona como una película naranja (2,6 mg, 175 mg teóricos, 5%).
20 CL-EM m/z: 340 (M+1).
Ejemplo 77
Procedimiento general 1 para la preparación de análogos de amino
Se trató 2,6-dicloropirimidin-4-carboxilato de metilo (200 mg, 0,966 mmol) en 2 ml de THF con DIPEA (185 µl, 1,06
25 mmol) y entonces se enfrió la reacción hasta 0ºC. Entonces se añadió lentamente una disolución de la amina apropiada (1 equiv., 0,966 mmol) en 2 ml de THF a la mezcla de reacción. Se agitó la mezcla de reacción durante 2 h y entonces se concentró a presión reducida proporcionando un producto en bruto de color amarillo claro, que se usó sin purificación adicional.
Se trató el producto en bruto de color amarillo claro (1 equiv.) con DCM (2 ml). Entonces se enfrió la mezcla de reacción hasta -70ºC y se trató gota a gota con DIBALH 1 M (180 µl, 1,1 equiv.) y se agitó durante 2 h. Se añadieron gota a gota otros 100 µl de DIBALH y se agitó durante 3 h adicionales. Entonces se añadió MeOH (1 ml) para
5 extinguir la reacción. Entonces se permitió que la mezcla de reacción se calentase hasta temperatura ambiente y se repartió entre agua (5 ml) y DCM (5 ml). Se recogió la fase de DCM y se concentró a presión reducida. La cromatografía ultrarrápida usando EtOAc al 50%-80%/hexanos proporcionó el aldehído deseado.
Se trató el aldehído se trató con tiazolidin-2,4-diona (1 equiv.) y 1-(p-tolil)piperazina (1,1 equiv.) en 2 ml de EtOH. Entonces se calentó la mezcla de reacción hasta 85ºC durante 16 h y luego se calentó adicionalmente hasta 95ºC
10 durante 24 h. Entonces se concentró la mezcla de reacción y se purificó mediante cromatografía Biotage usando hexanos/EtOAc 1:1 proporcionando los análogos de amino finales.
Ejemplo 78
Se preparó (Z)-5-((6-(metil(fenetil)amino)-2-(4-(p-tolil)piperazin-1-il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona usando el 15 procedimiento general para la preparación de análogos de amino y N-metil-2-feniletanamina (4,2 mg, 90 mg teóricos, 5%, 3 etapas). CL-EM m/z: 515 (M+1).
Ejemplo 79
Se preparó (Z)-5-((6-(bencil(metil)amino)-2-(4-(p-tolil)piperazin-1-il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona usando 20 procedimiento general 1 para la preparación de análogos de amino y N-metilbencilamina (5,1 mg, 85 mg teóricos, 6%, 3 etapas). CL-EM m/z: 501 (M+1).
Ejemplo 80
Se preparó (Z)-5-((6-((2-metoxietil)(metil)amino)-2-(4-(p-tolil)piperazin-1-il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona usando el procedimiento de desplazamiento general y N-metil-1-fenilmetanamina (34 mg, 142 mg teóricos, 23,9%, 3 etapas). CL-EM m/z 501: (M+1).
Ejemplo 81
Procedimiento general 2 para la preparación de análogos de amino
Se trató 2,6-dicloropirimidin-4-carboxilato de metilo (200 mg, 0,966 mmol) en 2 ml de THF con DIPEA (185 µl, 1,06 mmol) y entonces se enfrió hasta 0ºC. Entonces se añadió lentamente una disolución de la amina apropiada
10 (1 equiv., 0,966 mmol) en 2 ml de THF. Se agitó la mezcla de reacción durante 2 h y se concentró a presión reducida proporcionando un producto en bruto de color amarillo claro, que se usó sin purificación adicional.
Se trató el material en bruto con 2 ml de EtOH, DIPEA (1,1 equi.) y 1-(p-tolil)piperazina (1 equiv.). Entonces se calentó la mezcla de reacción hasta 90ºC durante 2 d. La CL-EM mostró el producto deseado junto con la versión de EtO del éster. Entonces se concentró la mezcla de reacción a presión reducida y se purificó usando Biotage con
15 EtOAc al 10-100%/hexanos proporcionando el producto intermedio de di-aminoéster deseado.
Se trató el producto intermedio de di-aminoéster con DCM (2 ml) y se enfrió hasta -10ºC. Se añadió gota a gota DIBALH (3 equiv.) y se permitió que la mezcla de reacción se calentara hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. Se añadió metanol (1 ml) para extinguir la reacción y entonces se permitió que se agitara durante 30 min. Entonces se repartió la mezcla de reacción entre DCM (10 ml) y H2O (10 ml). Se sometió a retroextracción la
20 fase acuosa con DCM (2x10 ml) y se concentró la fase orgánica combinada a presión reducida. Se purificó el residuo en bruto sobre gel de sílice usando MeOH al 5-10%/DCM proporcionando el alcohol deseado.
Se trató el alcohol (1 equiv.) con 2 ml de DCM y se enfrió la mezcla de reacción hasta 0ºC y se trató con 1,4 ml de reactivo de Dess Martin al 15% en DCM. Se agitó la mezcla de reacción durante 1 h y se trató con una porción adicional de reactivo de Dess Martin (1,1 equiv.) a 0ºC, y se permitió que la mezcla de reacción se calentara hasta
25 temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. Entonces se concentró la mezcla de reacción a presión reducida y se purificó el residuo en bruto por cromatografía ultrarrápida usando MeOH al 5-10%/DCM proporcionando el aldehído deseado.
Se trató el aldehído con tiazolidin-2,4-diona (1 equiv.), piperidina (0,8 equiv.) y 2 ml de EtOH. Entonces se calentó la mezcla de reacción hasta 85ºC durante 16 h y luego se concentró a presión reducida. Entonces se trituró el residuo con DCM (2 ml), MeOH (2 ml) y EtOAc (2 ml) proporcionando los análogos de amino finales.
Ejemplo 82
Se preparó (Z)-5-((6-(metil(2-(piridin-2-il)etil)amino)-2-(4-(p-tolil)piperazin-1-il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona usando el procedimiento de desplazamiento general y N-metil-2-(piridin-2-il)etanamina (12,7 mg, 160 mg teóricos, 1,7%, 5 etapas). CL-EM m/z: 516 (M+1).
Ejemplo 83
Se preparó (Z)-5-((6-((2-metoxietil)(metil)amino)-2-(4-(p-tolil)piperazin-1-il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona usando el procedimiento de desplazamiento general y 2-metoxi-N-metiletanamina (34 mg, 680 mg teóricos, 5%, 5 etapas). CL-EM m/z: 469 (M+1).
Ejemplo 84
(Z)-2-(2,4-Dioxo-5-((2-(4-(p-tolil)piperazin-1-il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-3-il)acetamida
A 10 mg de (Z)-5-((2-(4-(p-tolil)piperazin-1-il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona se añadieron 4 mg de 2bromoacetamida, 4 mg de carbonato de potasio y 0,5 ml de DMF. Se calentó la mezcla de reacción hasta 55ºC durante 4 h, se concentró a presión reducida y se purificó usando HPLC de fase inversa (recolección de fracciones
20 desencadenada por EM) con un gradiente de acetonitrilo/agua usando ácido trifluoroacético como modificador. Entonces se concentraron las fracciones puras a presión reducida (Genevac HT-4) proporcionando (Z)-2-(2,4-dioxo5-((2-(4-(p-tolil)piperazin-1-il)pirimidin-4-il)metilen) tiazolidin-3-il)acetamida (4 mg, 11,5 mg teóricos, 35%). CL-EM m/z: 439 (M+1).
Ejemplo 85
Procedimiento de desplazamiento general: Se cargaron viales de fondo redondo de 2 dracmas con (Z)-5-((2(metilsulfonil)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona (25 mg, 0,0877 mmol) preparada según el procedimiento general, DMSO (1 ml, 0,08 M), diisopropiletilamina (50 µl, 0,288 mmol, 3,2 equiv.) y la amina apropiada (0,0877 mmol, 1,0 equiv.). Se calentó la mezcla de reacción hasta 110ºC y se agitó durante 24 h. Se eliminó el disolvente a presión reducida (Genevac HT-4) y se purificaron los residuos en bruto usando HPLC de fase inversa (recolección de fracciones desencadenada por EM) con un gradiente de acetonitrilo/agua y ácido trifluoroacético como modificador. Entonces se concentraron las fracciones puras a presión reducida (Genevac HT-4).
Ejemplo 86
Se preparó (Z)-5-((2-(4-(3-(piridin-4-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1-il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona usando el procedimiento de desplazamiento general y 5-(piperidin-4-il)-3-(piridin-4-il)-1,2,4-oxadiazol (6 mg, 45,8 mg teóricos, 13%). CL-EM m/z 436,4 (M+1).
Ejemplo 87
Se preparó (Z)-5-((2-(butil(metil)amino)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona usando el procedimiento de desplazamiento general y N-metilbutan-1-amina (12,5 mg, 30,7 mg teóricos, 40,7%). CL-EM m/z 293,3 (M+1).
Ejemplo 88
20 Se preparó (Z)-5-((2-(isoquinolin-2(1H)-il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona usando el procedimiento de desplazamiento general 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (2 mg, 35 mg teóricos, 5,7%). CL-EM m/z 337,1 (M+1).
Ejemplo 89
Se preparó (Z)-5-((2-(metil(piridin-4-il)amino)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona usando el procedimiento de 25 desplazamiento general y N-metilpiridin-4-amina (11,7 mg, 32,9 mg teóricos, 35,5%). CL-EM m/z 314,3 (M+1).
Ejemplo 90
Se preparó (Z)-5-((2-(7-amino-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona usando el procedimiento de desplazamiento general y 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-amina (12,8 mg, 37,2 mg teóricos, 34,4%). CL-EM m/z 354,3 (M+1).
Ejemplo 91
Se preparó (Z)-5-((2-(3,4-dihidro-1H-pirido[4,3-b]indol-2(5H)-il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona usando el procedimiento de desplazamiento general y 2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirido[4,3-b]indol (4,2 mg, 39,7 mg teóricos, 10 10,6%). CL-EM m/z 378,4 (M+1).
Ejemplo 92
Se preparó (Z)-5-((2-(((1-metilpiperidin-4-il)metil)amino)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona usando el procedimiento de desplazamiento general y 1-(metilpiperidin-4-il)metanamina (7,4 mg, 29,2 mg teóricos, 25,3%). CL15 EM m/z 334,1 (M+1).
Ejemplo 93
Se preparó (Z)-5-((2-(4-(2-(dimetilamino)etil)piperidin-1-il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona usando el procedimiento de desplazamiento general y N,N-dimetil-2-(piperidin-4-il)etanamina (20,6 mg, 38,0 mg teóricos, 20 54,2%). CL-EM m/z 362,2 (M+1).
Ejemplo 94
Se preparó (Z)-5-((2-(4-(1H-indol-3-il)piperidin-1-il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona usando el procedimiento de desplazamiento general y 3-(piperidin-4-il)-1H-indol (7,2 mg, 42,6 mg teóricos, 16,8%). CL-EM m/z 406,1 (M+1).
Ejemplo 95
Se preparó (Z)-5-((2-(4-(1H-indol-3-il)piperidin-1-il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona usando el procedimiento de desplazamiento general y N,N-dimetil-1-(piperidin-4-il)metanamina (23,1 mg, 36,5 mg teóricos, 63,2%). CL-EM m/z 348,1 (M+1).
Ejemplo 96
Se preparó (Z)-5-((2-(3-fluoropiperidin-1-il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona usando el procedimiento de desplazamiento general y 3-fluoropiperidina (7,7 mg, 32,4 mg teóricos, 23,7%). CL-EM m/z 309,1 (M+1).
Ejemplo 97
15 Se preparó (Z)-5-((2-(4-metilpiperidin-1-il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona usando el procedimiento de desplazamiento general y 4-metilpiperidina (16,4 mg, 32 mg teóricos, 51,2%). CL-EM m/z 305,1 (M+1).
Ejemplo 98
Se preparó (Z)-5-((2-(4-(hidroximetil)piperidin-1-il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona usando el procedimiento 20 de desplazamiento general y piperidin-4-ilmetanol (17,8 mg, 33,7 mg teóricos, 52,8%). CL-EM m/z 321,1 (M+1).
Ejemplo 99
Se preparó (Z)-5-((2-(3,5-dimetilpiperidin-1-il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona usando el procedimiento de desplazamiento general y 3,5-dimetilpiperidina (1,3 mg, 33,5 mg teóricos, 3,9%). CL-EM m/z 319,1 (M+1).
Ejemplo 100
Se preparó (Z)-5-((2-(8-metil-2,8-diazaespiro[5.5]undecan-2-il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona usando el procedimiento de desplazamiento general y 2-metil-2,8-diazaespiro[5.5]undecano (23,5 mg, 39,3 mg teóricos, 59,8%). CL-EM m/z 374,2 (M+1).
Ejemplo 101
Se preparó (Z)-5-((2-(3-(piperidin-1-ilmetil)piperidin-1-il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona usando el procedimiento de desplazamiento general y 1-(piperidin-3-ilmetil)piperidina (21,8 mg, 40,7 mg teóricos, 53,5%). CL-EM m/z 388,5 (M+1).
Ejemplo 102
Se preparó (Z)-5-((2-(2-(2-hidroxietil)piperidin-1-il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona usando el procedimiento de desplazamiento general y 2-(piperidin-2-il)etanol (10,1 mg, 35,2 mg teóricos, 28,7%). CL-EM m/z 335,1 (M+1).
Ejemplo 103
20 Se preparó (Z)-5-((2-(3-(1H-pirazol-1-il)azetidin-1-il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona usando el procedimiento de desplazamiento general y 1-(azetidin-3-il)-1H-pirazol (24,3 mg, 34,5 mg teóricos, 70,4%). CL-EM m/z 329,1 (M+1).
Ejemplo 104
Se preparó (Z)-5-((2-(3-((dimetilamino)metil)piperidin-1-il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona usando el procedimiento de desplazamiento general y N,N-dimetil-1-(piperidin-3-il)metanamina (23,4 mg, 36,5 mg teóricos, 64,1%). CL-EM m/z 348,4 (M+1).
Ejemplo 105
Se preparó (Z)-5-((2-(8-bencil-2,8-diazaespiro[5.5]undecan-2-il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona usando el procedimiento de desplazamiento general y 2-bencil-2,8-diazaespiro[5.5]undecano (15,3 mg, 47,3 mg teóricos, 10 32,4%). CL-EM m/z 450,5 (M+1).
Ejemplo 106
Se preparó (Z)-5-((2-(4-(2-hidroxietil)piperidin-1-il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona usando el procedimiento de desplazamiento general y 2-(piperidin-4-il)etanol (18,1 mg, 47,2 mg teóricos, 38,4%). CL-EM m/z 335,1 (M+1).
15 Ejemplo 107
Se preparó (Z)-5-((2-(4-(2-(piperidin-1-il)etil)piperazin-1-il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona usando el procedimiento de desplazamiento general y 1-(2-(piperidin-1-il)etil)piperazina (36,6 mg, 66,3 mg teóricos, 55,2%). CL-EM m/z 403,2 (M+1).
20 Ejemplo 108
Se preparó (Z)-5-((2-(2-metilpiperidin-1-il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona usando el procedimiento de desplazamiento general y 2-metilpiperidina (2,5 mg, 32 mg teóricos, 7,8%). CL-EM m/z 305,1 (M+1).
Ejemplo 109
Se preparó (Z)-5-((2-(4-hidroxipiperidin-1-il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona usando el procedimiento de desplazamiento general y piperidin-4-ol (19,9 mg, 33,7 mg teóricos, 52,8%). CL-EM m/z 321,1 (M+1).
Ejemplo 110
Se preparó (Z)-5-((2-(4-fluoropiperidin-1-il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona usando el procedimiento de desplazamiento general y 4-fluoropiperidina (12 mg, 32,4 mg teóricos, 37%). CL-EM m/z 309,1 (M+1).
10 Ejemplo 111
Se preparó (Z)-5-((2-(3-(pirrolidin-1-ilmetil)piperidin-1-il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona usando el procedimiento de desplazamiento general y 3-(pirrolidin-1-ilmetil)piperidina (4,3 mg, 39,3 mg teóricos, 11%). CL-EM m/z 374,5 (M+1).
15 Ejemplo 112
Se preparó (Z)-5-((2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona usando el procedimiento de desplazamiento general y N1,N1,N2-trimetiletano-1,2-diamina (5,6 mg, 32,3 mg teóricos, 17,3%). CL-EM m/z 308,4 (M+1).
20 Ejemplo 113
Se preparó (S,Z)-5-((2-((1-hidroxibutan-2-il)amino)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona usando el procedimiento de desplazamiento general y amina (6,6 mg, 30,9 mg teóricos, 21,3%). CL-EM m/z 295,1 (M+1).
Ejemplo 114
Se preparó (Z)-5-((2-(3-(hidroximetil)piperidin-1-il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona usando el procedimiento de desplazamiento general y (S)-2-aminobutan-1-ol (13,5 mg, 33,7 mg teóricos, 40,1%). CL-EM m/z 321,1 (M+1).
Ejemplo 115
Se preparó (Z)-5-((2-(4,4-bis(hidroximetil)piperidin-1-il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona usando el procedimiento de desplazamiento general y piperidin-4,4-diildimetanol (10 mg, 36,8 mg teóricos, 27,1%). CL-EM m/z 351,1 (M+1).
10 Ejemplo 116
Se preparó (Z)-5-((2-(3-hidroxipiperidin-1-il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona usando el procedimiento de desplazamiento general y piperidin-3-ol (6,3 mg, 32,2 mg teóricos, 19,6%). CL-EM m/z 307,1 (M+1).
Ejemplo 117
Se preparó (Z)-5-((2-(3-metilpiperidin-1-il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona usando el procedimiento de desplazamiento general y 3-metilpiperidina (10,3 mg, 32 mg teóricos, 32,2%). CL-EM m/z 305,1 (M+1).
Ejemplo 118
20 Se preparó (S,Z)-5-((2-(metil(1-metilpiperidin-3-il)amino)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona usando el procedimiento de desplazamiento general y (S)-N,1-dimetilpiperidin-3-amina (11,2 mg, 58,4 mg teóricos, 19,2%). CL-EM m/z 334,1 (M+1).
Ejemplo 119
Se preparó (Z)-5-((2-(ciclohexil(metil)amino)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona usando el procedimiento de desplazamiento general y N-metilciclohexanamina (3,4 mg, 33,5 mg teóricos, 10,2%). CL-EM m/z 319,1 (M+1).
Ejemplo 120
Se preparó (Z)-5-((2-(5-amino-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona usando el procedimiento de desplazamiento general y 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-amina (8,2 mg, 37,2 mg teóricos, 22%). CL-EM m/z 354,1 (M+1).
10 Ejemplo 121
Se preparó (Z)-5-((2-(ciclohexilamino)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona usando el procedimiento de desplazamiento general y ciclohexanamina (3,6 mg, 32 mg teóricos, 11,2%). CL-EM m/z 305,1 (M+1).
Ejemplo 122
Se preparó (Z)-1-(4-((2,4-dioxotiazolidin-5-iliden)metil)pirimidin-2-il)piperidin-4-carboxamida usando el procedimiento de desplazamiento general y piperidin-4-carboxamida (16,7 mg, 35,1 mg teóricos, 47,6%). CL-EM m/z 334,1 (M+1).
Ejemplo 123
20 Se preparó (Z)-5-((2-((4-(m-tolilamino)-5,6,7,8-tetrahidroquinazol)n-6-il)amino)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4diona usando el procedimiento de desplazamiento general y N4-(m-tolil)-5,6,7,8-tetrahidroquinazolin-4,6-diamina
(5,2 mg, 48,3 mg teóricos, 10,8%). CL-EM m/z 460,5 (M+1).
Ejemplo 124
Se preparó (Z)-5-((2-(4-oxo-1-fenil-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-8-il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona usando el procedimiento de desplazamiento general y 1-fenil-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-4-ona (12,4 mg, 38,2 mg teóricos, 32,4%). CL-EM m/z 437,1 (M+1).
Ejemplo 125
Se preparó (Z)-5-((2-(3-(3-etil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piperidin-1-il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona usando el 10 procedimiento de desplazamiento general y 3-etil-5-(piperidin-3-il)-1,2,4-oxadiazol (11,9 mg, 33,9 mg teóricos, 35,1%). CL-EM m/z 387,1 (M+1).
Ejemplo 126
Se preparó (Z)-5-((2-(4-(4,6-diamino-1,3,5-triazin-2-il)piperidin-1-il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona usando el 15 procedimiento de desplazamiento general y 6-(piperidin-4-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina (13,0 mg, 35,0 mg teóricos, 37,1%). CL-EM m/z 400,1 (M+1).
Ejemplo 127
Se preparó (Z)-5-((2-(3-((1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)piperidin-1-il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona usando 20 el procedimiento de desplazamiento general y 2-(piperidin-3-ilmetil)-1H-benzo[d]imidazol (29,3 mg, 44,2 mg teóricos, 66,3%). CL-EM m/z 421,5 (M+1).
Ejemplo 128
Se preparó (Z)-5-((2-(3-(4-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)piperidin-1-il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona usando el procedimiento de desplazamiento general y 4-metil-2-(piperidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol (18,9 mg, 44,2 mg teóricos, 42,7%). CL-EM m/z 421,5 (M+1).
Ejemplo 129
Se preparó (Z)-5-((2-(4-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]azepin-3-il)piperidin-1-il)pirimidin-4il)metilen)tiazolidin-2,4-diona usando el procedimiento de desplazamiento general y 3-(piperidin-4-il)-6,7,8,9tetrahidro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]azepina (16,2 mg, 44,7 mg teóricos, 36,2%). CL-EM m/z 426,5 (M+1).
10 Ejemplo 130
Se preparó (Z)-5-((2-(((1-etil-1H-pirazol-5-il)metil)(metil)amino)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona usando el procedimiento de desplazamiento general y 1-(1-etil-1H-pirazol-5-il)-N-metilmetanamina (7,2 mg, 36,2 mg teóricos, 20%). CL-EM m/z 345,1 (M+1).
15 Ejemplo 131
Se preparó (Z)-5-((2-(3-(6-hidroxi-2-metilpirimidin-4-il)piperidin-1-il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona usando el procedimiento de desplazamiento general y 2-metil-6-(piperidin-3-il)pirimidin-4-ol (16,8 mg, 41,9 mg teóricos, 40,1%). CL-EM m/z 399,1 (M+1).
20 Ejemplo 132
Se preparó (Z)-5-((2-(3-([1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)piperidin-1-il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona usando el procedimiento de desplazamiento general y 3-(piperidin-3-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (11 mg, 42,8 mg teóricos,
25,7%). CL-EM m/z 408,5 (M+1).
Ejemplo 133
Se preparó (Z)-5-((2-(4-amino-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona usando el procedimiento de desplazamiento general y 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-amina (1,4 mg, 37,2 mg teóricos, 3,8%). CL-EM m/z 354,1 (M+]).
Ejemplo 134
Se preparó (Z)-5-((2-(4-(1H-tetrazol-5-il)piperidin-1-il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona usando el 10 procedimiento de desplazamiento general y 4-(1H-tetrazol-5-il)piperidina (4 mg, 37,7 mg teóricos, 10,6%). CL-EM m/z 359,1 (M+1).
Ejemplo 135
Se preparó (Z)-5-((2-(metil(tiofen-3-ilmetil)amino)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona usando el procedimiento de 15 desplazamiento general y N-metil-1-(tiofen-3-il)metanamina (7,5 mg, 35 mg teóricos, 21,5%). CL-EM m/z 333,0 (M+1).
Ejemplo 136
Se preparó (Z)-5-((2-(2,4-dioxo-1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-8-il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona usando el 20 procedimiento de desplazamiento general y 1,3,8-triazaespiro[4.5]decano-2,4-diona (15,2 mg, 39,4 mg teóricos, 38,6%). CL-EM m/z 375,1 (M+1).
Ejemplo 137
Se preparó (Z)-5-((2-(((1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)(metil)amino)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona usando el procedimiento de desplazamiento general y 1-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)-N-metilmetanamina (6,6 mg, 38,5 mg teóricos, 17%). CL-EM m/z 367,1 (M+1).
Ejemplo 138
Se preparó (Z)-5-((2-((3-aminobencil)(metil)amino)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona usando el procedimiento de desplazamiento general y 3-((metilamino)metil)anilina (19,7 mg, 35,9 mg teóricos, 54,9%). CL-EM m/z 342,1 (M+1).
10 Ejemplo 139
Se preparó (Z)-5-((2-((2-(1H-indol-3-il)etil)(metil)amino)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona usando el procedimiento de desplazamiento general y 2-(1H-indol-3-il)-N-metiletanamina (8,3 mg, 39,9 mg teóricos, 20,8%). CL-EM m/z 380,4 (M+1).
15 Ejemplo 140
Se preparó (Z)-5-((2-((1,2,3,4-tetrahidroquinolin-3-il)amino)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona usando el procedimiento de desplazamiento general y 1,2,3,4-tetrahidroquinolin-3-amina (5 mg, 37,2 mg teóricos, 13,5%). CL-EM m/z 354,1 (M+1).
20 Ejemplo 141
Desplazamiento/desprotección de mono-Boc-diaminas
Ejemplo 142
Se preparó (R,Z)-5-((2-(metil(piperidin-3-il)amino)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona usando el procedimiento de desplazamiento general y (R)-3-(metilamino)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo. Se trató entonces la amina protegida en bruto con 2 ml de DCE y 500 µl de TFA y se agitó durante 24 h. Se eliminó el disolvente a presión reducida (Genevac HT-4) y se purificaron los residuos en bruto usando HPLC de fase inversa (recolección de fracciones desencadenada por EM) con un gradiente de acetonitrilo/agua o metanol/agua y ácido trifluoroacético como modificador. Entonces se concentraron las fracciones puras a presión reducida (Genevac HT-4) (3,1 mg, 55,9 mg teóricos, 5,5%). CL-EM m/z 320,1 (M+1).
Ejemplo 143
Se preparó (S,Z)-5-((2-(metil(piperidin-3-il)amino)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona usando el procedimiento de desplazamiento general y (S)-3-(metilamino)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo. Se trató entonces la amina protegida en bruto con 2 ml de DCE y 500 µl de TFA y se agitó durante 24 h. Se eliminó el disolvente a presión reducida (Genevac HT-4) y se purificaron los residuos en bruto usando HPLC de fase inversa (recolección de fracciones desencadenada por EM) con un gradiente de acetonitrilo/agua o metanol/agua y ácido trifluoroacético como modificador. Entonces se concentraron las fracciones puras a presión reducida (Genevac HT-4) (3,2 mg, 55,9 mg teóricos, 5,7%). CL-EM m/z 320,1 (M+1).
Ejemplo 144
Se preparó (S,Z)-5-((2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona usando el procedimiento de desplazamiento general y (R)-3-aminopiperidin-1-carboxilato de terc-butilo. Se trató entonces la amina protegida en bruto con 2 ml de DCE y 500 µl de TFA y se agitó durante 24 h. Se eliminó el disolvente a presión reducida (Genevac HT-4) y se purificaron los residuos en bruto usando HPLC de fase inversa (recolección de fracciones desencadenada por EM) con un gradiente de acetonitrilo/agua o metanol/agua y ácido trifluoroacético como modificador. Entonces se concentraron las fracciones puras a presión reducida (Genevac HT-4) (6,9 mg, 32,1 mg teóricos, 21,5%). CL-EM m/z 306,1 (M+1).
Ejemplo 145
Se preparó (R,Z)-5-((2-(pipendin-3-ilamino)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona usando el procedimiento de desplazamiento general y (S)-3-aminopiperidin-1-carboxilato de terc-butilo. Se trató entonces la amina protegida en bruto con 2 ml de DCE y 500 µl de TFA y se agitó durante 24 h. Se eliminó el disolvente a presión reducida (Genevac HT-4) y se purificaron los residuos en bruto usando HPLC de fase inversa (recolección de fracciones desencadenada por EM) con un gradiente de acetonitrilo/agua o metanol/agua y ácido trifluoroacético como modificador. Entonces se concentraron las fracciones puras a presión reducida (Genevac HT-4) (3,8 mg, 32,1 mg teóricos, 11,8%). CL-EM m/z 306,1 (M+1).
Ejemplo 146
Se preparó (Z)-5-((2-((piperidin-2-ilmetil)amino)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona usando el procedimiento de desplazamiento general y 2-(aminometil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo. Se trató entonces la amina protegida
5 en bruto con 2 ml de DCE y 500 µl de TFA y se agitó durante 24 h. Se eliminó el disolvente a presión reducida (Genevac HT-4) y se purificaron los residuos en bruto usando HPLC de fase inversa (recolección de fracciones desencadenada por EM) con un gradiente de acetonitrilo/agua o metanol/agua y ácido trifluoroacético como modificador. Entonces se concentraron las fracciones puras a presión reducida (Genevac HT-4) (10,7 mg, 45,6 mg teóricos, 23,5%). CL-EM m/z 320,1 (M+1).
10 Ejemplo 147
Se preparó (Z)-5-((2-((piperidin-4-ilmetil)amino)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona usando el procedimiento de desplazamiento general y 4-(aminometil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo. Se trató entonces la amina protegida en bruto con 2 ml de DCE y 500 µl de TFA y se agitó durante 24 h. Se eliminó el disolvente a presión reducida
15 (Genevac HT-4) y se purificaron los residuos en bruto usando HPLC de fase inversa (recolección de fracciones desencadenada por EM) con un gradiente de acetonitrilo/agua o metanol/agua y ácido trifluoroacético como modificador. Entonces se concentraron las fracciones puras a presión reducida (Genevac HT-4) (5,3 mg, 33,5 mg teóricos, 15,8%). CL-EM m/z 320,1 (M+1).
Ejemplo 148
Se preparó (R,Z)-5-((2-((piperidin-3-ilmetil)amino)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona usando el procedimiento de desplazamiento general y (S)-3-(aminometil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo. Se trató entonces la amina protegida en bruto con 2 ml de DCE y 500 µl de TFA y se agitó durante 24 h. Se eliminó el disolvente a presión reducida (Genevac HT-4) y se purificaron los residuos en bruto usando HPLC de fase inversa (recolección de
25 fracciones desencadenada por EM) con un gradiente de acetonitrilo/agua o metanol/agua y ácido trifluoroacético como modificador. Entonces se concentraron las fracciones puras a presión reducida (Genevac HT-4) (7,3 mg, 33,5 mg teóricos, 21,8%). CL-EM m/z 320,1 (M+1).
Ejemplo 149
30 Se preparó (Z)-5-((2-(metil(piperidin-3-ilmetil)amino)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona usando el procedimiento de desplazamiento general y 3-((metilamino)metil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo. Se trató entonces la amina protegida en bruto con 2 ml de DCE y 500 µl de TFA y se agitó durante 24 h. Se eliminó el disolvente a presión reducida (Genevac HT-4) y se purificaron los residuos en bruto usando HPLC de fase inversa (recolección de fracciones desencadenada por EM) con un gradiente de acetonitrilo/agua o metanol/agua y ácido trifluoroacético como modificador. Entonces se concentraron las fracciones puras a presión reducida (Genevac HT-4) (21,6 mg, 35 mg teóricos, 61,7%). CL-EM m/z 334,1 (M+1).
Ejemplo 150
Se preparó (Z)-5-((2-(3-((metilamino)metil)piperidin-1-il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona usando el procedimiento de desplazamiento general y metil(piperidin-3-ilmetil)carbamato de terc-butilo. Se trató entonces la amina protegida en bruto con 2 ml de DCE y 500 µl de TFA y se agitó durante 24 h. Se eliminó el disolvente a
10 presión reducida (Genevac HT-4) y se purificaron los residuos en bruto usando HPLC de fase inversa (recolección de fracciones desencadenada por EM) con un gradiente de acetonitrilo/agua o metanol/agua y ácido trifluoroacético como modificador. Entonces se concentraron las fracciones puras a presión reducida (Genevac HT-4) (17,9 mg, 35 mg teóricos, 51,1%). CL-EM m/z 334,1 (M+1).
Ejemplo 151
Se preparó (Z)-5-((2-(metil(piperidin-4-ilmetil)amino)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona usando el procedimiento de desplazamiento general y 4-((metilamino)metil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo. Se trató entonces la amina protegida en bruto con 2 ml de DCE y 500 µl de TFA y se agitó durante 24 h. Se eliminó el disolvente a presión reducida (Genevac HT-4) y se purificaron los residuos en bruto usando HPLC de fase inversa (recolección de
20 fracciones desencadenada por EM) con un gradiente de acetonitrilo/agua o metanol/agua y ácido trifluoroacético como modificador. Entonces se concentraron las fracciones puras a presión reducida (Genevac HT-4) (6,5 mg, 35 mg teóricos, 18,6%). CL-EM m/z 334,1 (M+1).
Ejemplo 152
25 Se preparó (S,Z)-5-((2-((piperidin-3-ilmetil)amino)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona usando el procedimiento de desplazamiento general y (R)-3-((metilamino)metil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo. Se trató entonces la amina protegida en bruto con 2 ml de DCE y 500 µl de TFA y se agitó durante 24 h. Se eliminó el disolvente a presión reducida (Genevac HT-4) y se purificaron los residuos en bruto usando HPLC de fase inversa (recolección de fracciones desencadenada por EM) con un gradiente de acetonitrilo/agua o metanol/agua y ácido trifluoroacético
30 como modificador. Entonces se concentraron las fracciones puras a presión reducida (Genevac HT-4) (11,2 mg, 33,5 mg teóricos, 33,4%). CL-EM m/z 320,1 (M+1).
Ejemplo 153
Se preparó (Z)-5-((2-((2-aminoetil)amino)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona usando el procedimiento de desplazamiento general y (2-aminoetil)carbamato de terc-butilo. Se trató entonces la amina protegida en bruto con 2 ml de DCE y 500 µl de TFA y se agitó durante 24 h. Se eliminó el disolvente a presión reducida (Genevac HT-4) y se purificaron los residuos en bruto usando HPLC de fase inversa (recolección de fracciones desencadenada por EM) con un gradiente de acetonitrilo/agua o metanol/agua y ácido trifluoroacético como modificador. Entonces se concentraron las fracciones puras a presión reducida (Genevac HT-4) (10,7 mg, 27,9 mg teóricos, 38,4%). CL-EM m/z 266,1 (M+1).
Ejemplo 154
Se preparó (Z)-5-((2-(3-(metilamino)piperidin-1-il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona usando el procedimiento de desplazamiento general y metil(piperidin-3-il)carbamato de terc-butilo. Se trató entonces la amina protegida en bruto con 2 ml de DCE y 500 µl de TFA y se agitó durante 24 h. Se eliminó el disolvente a presión reducida (Genevac HT-4) y se purificaron los residuos en bruto usando HPLC de fase inversa (recolección de fracciones
15 desencadenada por EM) con un gradiente de acetonitrilo/agua o metanol/agua y ácido trifluoroacético como modificador. Entonces se concentraron las fracciones puras a presión reducida (Genevac HT-4) (26,9 mg, 33,5 mg teóricos, 80%). CL-EM m/z 320,1 (M+1).
Ejemplo 155
20 Se preparó (Z)-5-((2-(octahidro-1,5-naftiridin-1(2H)-il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona usando el procedimiento de desplazamiento general y octahidro-1,5-naftiridin-1(2H)-carboxilato de terc-butilo. Se trató entonces la amina protegida en bruto con 2 ml de DCE y 500 µl de TFA y se agitó durante 24 h. Se eliminó el disolvente a presión reducida (Genevac HT-4) y se purificaron los residuos en bruto usando HPLC de fase inversa (recolección de fracciones desencadenada por EM) con un gradiente de acetonitrilo/agua o metanol/agua y ácido
25 trifluoroacético como modificador. Entonces se concentraron las fracciones puras a presión reducida (Genevac HT4) (7,2 mg, 36,3 mg teóricos, 19,8%). CL-EM m/z 346,1 (M+1).
Ejemplo 156
Se preparó (Z)-5-((2-((3-aminobencil)amino)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona usando el procedimiento de 30 desplazamiento general y (3-(aminometil)fenil)carbamato de terc-butilo. Se trató entonces la amina protegida en bruto con 2 ml de DCE y 500 µl de TFA y se agitó durante 24 h. Se eliminó el disolvente a presión reducida
(Genevac HT-4) y se purificaron los residuos en bruto usando HPLC de fase inversa (recolección de fracciones desencadenada por EM) con un gradiente de acetonitrilo/agua o metanol/agua y ácido trifluoroacético como modificador. Entonces se concentraron las fracciones puras a presión reducida (Genevac HT-4) (6,5 mg, 28,7 mg teóricos, 22,7%). CL-EM m/z 328,1 (M+1).
Ejemplo 157
Se preparó (Z)-5-((2-((5-fenilpiperidin-3-il)amino)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona usando el procedimiento de desplazamiento general y 3-amino-5-fenilpiperidin-1-carboxilato de terc-butilo. Se trató entonces la amina protegida en bruto con 2 ml de DCE y 500 µl de TFA y se agitó durante 24 h. Se eliminó el disolvente a presión reducida
10 (Genevac HT-4) y se purificaron los residuos en bruto usando HPLC de fase inversa (recolección de fracciones desencadenada por EM) con un gradiente de acetonitrilo/agua o metanol/agua y ácido trifluoroacético como modificador. Entonces se concentraron las fracciones puras a presión reducida (Genevac HT-4) (5,6 mg, 33,4 mg teóricos, 16,8%). CL-EM m/z 382,1 (M+1).
Ejemplo 158
Se preparó (Z)-5-((2-((4-fenilpiperidin-3-il)amino)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona usando el procedimiento de desplazamiento general y 3-amino-4-fenilpiperidin-1-carboxilato de terc-butilo. Se trató entonces la amina protegida en bruto con 2 ml de DCE y 500 µl de TFA y se agitó durante 24 h. Se eliminó el disolvente a presión reducida (Genevac HT-4) y se purificaron los residuos en bruto usando HPLC de fase inversa (recolección de fracciones
20 desencadenada por EM) con un gradiente de acetonitrilo/agua o metanol/agua y ácido trifluoroacético como modificador. Entonces se concentraron las fracciones puras a presión reducida (Genevac HT-4) (5,7 mg, 33,4 mg teóricos, 17,1%). CL-EM m/z 382,1 (M+1).
Ejemplo 159
25 Se preparó (Z)-5-((2-((3-(aminometil)bencil)amino)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona usando el procedimiento de desplazamiento general y 3-(aminometil)bencilcarbamato de terc-butilo. Se trató entonces la amina protegida en bruto con 2 ml de DCE y 500 µl de TFA y se agitó durante 24 h. Se eliminó el disolvente a presión reducida (Genevac HT-4) y se purificaron los residuos en bruto usando HPLC de fase inversa (recolección de fracciones desencadenada por EM) con un gradiente de acetonitrilo/agua o metanol/agua y ácido trifluoroacético como
30 modificador. Entonces se concentraron las fracciones puras a presión reducida (Genevac HT-4) (16,6 mg, 35,8 mg teóricos, 46,3%). CL-EM m/z 342,1 (M+1).
Ejemplo 160
Se preparó (Z)-5-((2-(octahidro-1,5-naftiridin-1(2H)-il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona usando el procedimiento de desplazamiento general y ácido 3-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(piperidin-4-il)propanoico. Se trató entonces la amina protegida en bruto con 2 ml de DCE y 500 µl de TFA y se agitó durante 24 h. Se eliminó el disolvente a presión reducida (Genevac HT-4) y se purificaron los residuos en bruto usando HPLC de fase inversa (recolección de fracciones desencadenada por EM) con un gradiente de acetonitrilo/agua o metanol/agua y ácido trifluoroacético como modificador. Entonces se concentraron las fracciones puras a presión reducida (Genevac HT4) (24,6 mg, 11,8 mg teóricos, 208%). CL-EM m/z 378,4 (M+1).
Ejemplo 161
Se preparó (S,Z)-5-((2-(3-aminopiperidin-1-il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona usando el procedimiento de desplazamiento general y (S)-piperidin-3-ilcarbamato de terc-butilo. Se trató entonces la amina protegida en bruto con 2 ml de DCE y 500 µl de TFA y se agitó durante 24 h. Se eliminó el disolvente a presión reducida (Genevac HT4) y se purificaron los residuos en bruto usando HPLC de fase inversa (recolección de fracciones desencadenada
15 por EM) con un gradiente de acetonitrilo/agua o metanol/agua y ácido trifluoroacético como modificador. Entonces se concentraron las fracciones puras a presión reducida (Genevac HT-4) (46,8 mg, 30,2 mg teóricos, 155%). CL-EM m/z 306,1 (M+1).
Ejemplo 162
20 Se preparó (R,Z)-5-((2-(3-aminopiperidin-1-il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona usando el procedimiento de desplazamiento general y (R)-piperidin-3-ilcarbamato de terc-butilo. Se trató entonces la amina protegida en bruto con 2 ml de DCE y 500 µl de TFA y se agitó durante 24 h. Se eliminó el disolvente a presión reducida (Genevac HT4) y se purificaron los residuos en bruto usando HPLC de fase inversa (recolección de fracciones desencadenada por EM) con un gradiente de acetonitrilo/agua o metanol/agua y ácido trifluoroacético como modificador. Entonces se
25 concentraron las fracciones puras a presión reducida (Genevac HT-4) (44,2 mg, 30,2 mg teóricos, 146%). CL-EM m/z 306,1 (M+1).
Ejemplo 163
Se preparó (Z)-5-((6-(metil(piperidin-3-il)amino)-2-(piperidin-1-il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona usando el
procedimiento general 2 para la preparación de análogos de amino (ejemplo 81) usando 3-(metilamino)piperidin-1carboxilato de terc-butilo y piperidina (11,4 mg, 54,0 mg teóricos, 21,1%). CL-EM m/z 403,2 (M+1).
Ejemplo 164
Se preparó (Z)-5-((2-(metil(piperidin-3-il)amino)-6-(piperidin-1-il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona usando el procedimiento general 2 para la preparación de análogos de amino (ejemplo 81) usando piperidina y 3(metilamino)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (10,5 mg, 26,3 mg teóricos, 41,9%). CL-EM m/z 403,2 (M+1).
Ejemplo 165
10 Se preparó (Z)-5-((2,6-di(piperidin-1-il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona usando el procedimiento general 2 para la preparación de análogos de amino (ejemplo 81) usando piperidina (14,0 mg, 233 mg teóricos, 6%). CL-EM m/z 374,2 (M+1).
Ejemplo 166
15 Se preparó (Z)-5-((2-(4-(aminometil)piperidin-1-il)-6-(trifluorometil)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona tal como sigue.
4-Metil-2-(metiltio)-6-(trifluorometil)pirimidina
Se cargó un vial de fondo redondo de 30 ml con 1,1,1-trifluoropentano-2,4-diona (2,00 g, 13,0 mmol, 1 equiv.), etanol
5 (15 ml, 0,8 M), sal de ácido hemisulfúrico de tiometilisourea (1,807 g, 6,5 mmol, equiv.) y se agitó la mezcla de reacción a 80ºC durante 3 h. Se concentró el disolvente a presión reducida y se repartió el residuo entre CH2Cl2 (25 ml) y NaHCO3 saturado (25 ml). Se extrajo la fase acuosa con EtOAc (2 x 10 ml) y se secó la fase orgánica combinada sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida proporcionando la pirimidina deseada en bruto como un sólido ligeramente naranja. La purificación usando Biotage (SiO2, cartucho de 25 g, hexanos/EtOAc de 95:5 a 75:25)
10 proporcionó 1,66 g del producto deseado en bruto (2,70 g teóricos, 61,4%). CL-EM m/z 209 (M+1).
(Z)-5-((2-(Metiltio)-6-(trifluorometil)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona
Se cargó un vial de fondo redondo de 30 ml con 4-metil-2-(metiltio)-6-(trifluorometil)pirimidina (0,500 g, 2,4 mmol, 1 equiv.), etanol (5 ml, 0,48 M), dióxido de selenio (0,293 mg, 2,6 mmol, 1,1 equiv.), y se agitó la mezcla de reacción 15 a 90ºC durante 40 h y luego a TA durante 14 d. Entonces se trató la mezcla de reacción en bruto con tiazolidin-2,4diona (0,281 g, 2,4 mmol, 1 equiv.), trietilamina (1,0 ml, 7,20 mmol, 3 equiv.) y se agitó la mezcla de reacción durante 16 h a 80ºC. Se concentró el disolvente a presión reducida y se repartió el residuo entre EtOAc (30 ml) y NaHCO3 saturado (25 ml). Se extrajo la fase acuosa con EtOAc (2 x 10 ml) y se secó la fase orgánica combinada sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. Se purificó el producto en bruto usando Biotage (SiO2, cartucho de
20 10 g, CH2Cl/MeOH de 99:1 a 9:1) que proporcionó 270 mg de producto parcialmente purificado que volvió a purificarse usando Biotage (SiO2, cartucho de 10 g, hexanos/EtOAc de 90:10 a 0:1 luego CH2Cl2/MeOH de 99:1 a 9:1) proporcionando 212 mg de sólido amarillo que todavía no era completamente puro pero se usó directamente en la etapa siguiente sin purificación adicional.
(Z)-5-((2-(Metilsulfonil)-6-(trifluorometil)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona
Se cargó un vial de fondo redondo de 8 ml con el sulfuro de pirimidina (212 mg, 0,66 mmol, 1 equiv.), CH2Cl2 (3 ml, 0,22 M), se añadió m-CPBA al 50% en peso (0,683 g, 1,98 mmol, 3 equiv.) durante un periodo de 1 min a TA. Tras 3,5 h, se añadieron 3 equivalentes adicionales de m-CPBA al 50% en peso (0,683 g, 1,98 mmol, 3 equiv.) y se agitó la mezcla de reacción a TA durante la noche. Se filtró el sólido blanco resultante y se lavó con CH2Cl2 y luego con Et2O proporcionando 67 mg de un sólido blanquecino (233 mg teóricos, 28,7%), que se usó en la etapa siguiente sin purificación adicional. CL-EM m/z 354 (M+1).
(Z)-((1-(4-((2,4-Dioxotiazolidin-5-iliden)metil)-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il)piperidin-4-il)metil)carbamato de terc-butilo
10 Se cargó un vial de fondo redondo de 8 ml con la 2-sulfonapirimidina (67 mg, 0,19 mmol, 1 equiv.), DMSO (1 ml, 0,19 M), (piperidin-4-ilmetil)carbamato de terc-butilo (40,6 mg, 0,19 mmol, 1 equiv.), DIPEA (66 µl, 0,38 mmol, 2 equiv.), y se agitó la mezcla de reacción durante 1 h a TA y luego a 50ºC durante 3 h. Se purificó directamente la reacción usando HPLC de fase inversa (2 inyecciones de 500 µl, método de 12 min, gradiente de metanol/agua con el 0,4% de TFA) dando el producto deseado (15,3 mg, 92,7 mg teóricos, 16,5%).
(Z)-5-((2-(4-(Aminometil)piperidin-1-il)-6-(trifluorometil)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona
Se cargó un vial de fondo redondo de 8 ml con la CF3-pirimidina (15,3 mg, 0,031 mmol, 1 equiv.), CH2Cl2 (1 ml, 0,03 M), TFA (0,5 ml, 6,5 mmol, 208 equiv.), y se agitó la mezcla de reacción durante 1 h a TA. Se concentró el disolvente a presión reducida y se secó el residuo a alto vacío. Se lavó el residuo con éter (2 x 2 ml) y se secó el
20 sólido amarillo a alto vacío durante la noche dando (13,4 mg, 15,8 mg teóricos, 85%). CL-EM m/z 388,1 (M+1).
Ejemplo 167
Se preparó (Z)-5-((2-(4-(aminometil)piperidin-1-il)-6-metoxipirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona tal como sigue.
2-Cloro-6-metoxipirimidin-4-carboxilato de metilo
Se cargó un vial de fondo redondo de 30 ml con 2,6-dicloropirimidin-4-carboxilato de metilo (0,6 g, 2,9 mmol, 1 equiv.), metanol (6 ml, 0,97 M), K2CO3 (0,401 g, 2,9 mmol, 1 equiv.), y se agitó la mezcla de reacción a 65ºC durante 1,5 h. Se concentró el disolvente a presión reducida y se repartió el residuo entre EtOAc (25 ml) y H2O (25 ml) y se extrajo la fase acuosa con EtOAc (2 x 20 ml). Se secó la fase orgánica combinada sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida proporcionando la cloropirimidina en bruto (441 mg, 588 mg teóricos, 75%), que se usó en la etapa siguiente sin purificación adicional.
10 2-(4-(((terc-Butoxicarbonil)amino)metil)piperidin-1-il)-6-metoxipirimidin-4-carboxilato de metilo
Se cargó un vial de fondo redondo de 8 ml con la 2-cloropirimidina (150 mg, 0,74 mmol, 1,5 equiv.), metanol (1,5 ml, 0,49 M), (piperidin-4-ilmetil)carbamato de terc-butilo (159 mg, 0,49 mmol, 1 equiv.), DIPEA (258 µl, 0,99 mmol, 2 equiv.), y se agitó la mezcla de reacción a 65ºC durante 3 h. Se concentró el disolvente a presión reducida y se repartió el residuo entre EtOAc (25 ml) y NaHCO3 saturado (10 ml). Se secó la fase orgánica sobre Na2SO4 y se
15 secó a presión reducida proporcionando el producto en bruto. La purificación usando Biotage (SiO2, cartucho de 10 g, hexanos/EtOAc de 95:5 a 40:60) proporcionó el producto intermedio de pirimidina deseado como un sólido blanco (219 mg, 281 mg teóricos, 78%).
((1-(4-Formil-6-metoxipirimidin-2-il)piperidin-4-il)metil)carbamato de terc-butilo 5
Se cargó un matraz de fondo redondo de 2 bocas de 50 ml con el producto intermedio de éster metílico (150 mg, 0,39 mmol, 1 equiv.), CH2Cl2 (2 ml, 0,195 M), y luego se añadió DIBAL-H 1 M en CH2Cl2 (0,59 ml, 0,59 mmol, 1,5 equiv.) durante un periodo de 4 minutos a -78ºC. Entonces se agitó la reacción durante 1,5 h a -78ºC y durante 1,5 h entre -78ºC y TA. La CL-EM mostró principalmente material de partida de modo que volvió a enfriarse la mezcla de reacción hasta -78ºC y se añadió DIBAL-H (0,8 ml, 0,8 mmol, 2 equiv.). La CL-EM mostró principalmente material de partida. Se almacenó la mezcla de reacción a -20ºC durante 3 d. Se enfrió la mezcla de reacción hasta -78ºC y se trató con DIBAL-H 1 M en hexanos (0,59 ml, 0,59 mmol, 1 equiv.) durante un periodo de 5 min, lo que produjo un precipitado blanco. Tras 2,5 h, se añadió otro equivalente de DiBAL-H (1 M en hexanos, 0,59 ml) durante un periodo de 15 min a -78ºC. Se extinguió la reacción a -78ºC tras 35 min con metanol (1 ml). Se concentró el disolvente a presión reducida y se repartió el residuo entre CH2Cl2 (20 ml) y NaHCO3 saturado (20 ml). Se secó la fase orgánica sobre Na2SO4 y se concentró el disolvente a presión reducida proporcionando el producto en bruto, que se usó en la etapa siguiente sin purificación adicional.
(Z)-((1-(4-((2,4-Dioxotiazolidin-5-iliden)metil)-6-metoxipirimidin-2-il)piperidin-4-il)metil)carbamato de terc-butilo
Se cargó un vial de fondo redondo de 8 ml con el aldehído en bruto (0,2 mmol, estimado), etanol (2 ml), tiazolidin2,4-diona (23 mg, 0,2 mmol, 1 equiv.), trietilamina (56 µl, 0,4 mmol, 2 equiv.), se purgó con Ar, y se agitó la mezcla de reacción a 80ºC durante 24 h. Se purificó la mezcla en bruto usando Biotage (SiO2, cartucho de 10 g, CH2Cl2/MeOH de 99:1 a 94:6) proporcionando 113 mg del producto parcialmente purificado. Volvió a purificarse la muestra usando HPLC de fase inversa (metanol/agua al 10-90%, el 0,4% de TFA, 3 inyecciones iguales) dando el producto puro como una sal de TFA (47,3 mg, 225 mg teóricos, 21%). CL-EM m/z 450 (M+1).
(Z)-5-((2-(4-(Aminometil)piperidin-1-il)-6-metoxipirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona
Se cargó un vial de fondo redondo de 8 ml con la amina protegida con boc MeO-pirimidina (47,3 mg, 105 µmol, 1 equiv.), CH2Cl2 (1,3 ml, 0,08 M), TFA (0,5 ml, 6,5 mmol, 62 equiv.), y se agitó la mezcla de reacción durante 1 h a TA. Se concentraron los disolventes a presión reducida y se redisolvió el residuo en DMSO (0,9 ml) y se purificó mediante HPLC de fase inversa (metanol/agua con el 0,4% TFA, método del 10-90%, 2 inyecciones de 500 µl) proporcionando el compuesto como la sal de TFA (43,9 mg, 48,8 mg teóricos, 90%). CL-EM m/z 350,1 (M+1).
Ejemplo 168
Análogos de piridina sintéticos
Se preparó (Z)-5-((6-(piperidin-1-il)piridin-2-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona tal como sigue.
Se cargó un vial de fondo redondo de 30 ml con tiazolidin-2,4-diona (300 mg, 2,56 mmol, 1 equiv.), tolueno (5 ml, 0,5 M), 6-bromopicolinaldehído (477 mg, 2,56 mmol, 1 equiv.), ácido acético glacial (22 µl, 0,256 mmol, 0,1 equiv.), piperidina (25 µl, 0,256 mmol, 0,1 equiv.), se purgó con Ar y se calentó con agitación a 125ºC. Tras calentar durante 16 h, se separó con pipeta la disolución de reacción amarilla del precipitado sólido. Se lavó el precipitado con acetona (3 x 5 ml) y se secó a alto vacío dando el producto deseado como un sólido (439 mg, 731 mg teóricos,
60%), que se usó en la etapa siguiente sin purificación adicional.
Se cargó un vial de fondo redondo de 2 dracmas con (Z)-5-((6-bromopiridin-2-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona (60 mg, 0,210 mmol, 1 equiv.), DMSO (1 ml, 0,08 M), diisopropiletilamina (34 µl, 0,2 mmol, 1 equiv.) y piperidina (21 µl, 0,21 mmol, 1 equiv.), y se calentó la reacción con agitación a 110ºC durante 24 h. Se eliminó el disolvente a presión
5 reducida (Genvac HT-4) y se purificó el residuo en bruto usando HPLC de fase inversa (recolección de fracciones desencadenada por EM) con un gradiente de acetonitrilo/agua y ácido trifluoroacético como modificador. Entonces se concentraron las fracciones puras a presión reducida (Genevac HT-4) proporcionando (Z)-5-((6-(piperidin-1il)piridin-2-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona (7,9 mg, 60,9 mg teóricos, 12,9%). CL-EM m/z 290,1 (M+1).
Ejemplo 169
10 Análogos de aminación reductora sintetizados
Procedimiento general de aminación reductora: Se cargó un vial de fondo redondo de 2-dracmas con la amina en
bruto/sal de TFA preparada usando el procedimiento de desplazamiento general seguido por el procedimiento de
desprotección de TFA general (0,115 mmol), DCE (2 ml), DIPEA (6 eq. 0,690 mmol), DMF (1 ml), el aldehído 15 (1 equiv., 0,115 mmol), y se agitó la mezcla de reacción durante 1 h a TA. Entonces se trató la mezcla de reacción
con NaBH(OAc)3 (2,5 equiv., 0,230 mmol) y se agitó la reacción 16 h a TA. Entonces se diluyó la mezcla de reacción
con DCE (2 ml) y NaHCO3 (2 ml). Se sometió a retroextracción la fase acuosa con DCE (2 x 2 ml) y se concentró la
fase orgánica combinada a presión reducida (Genevac HT-4) y se purificó el residuo en bruto usando HPLC de fase
inversa (recolección de fracciones desencadenada por EM) con un gradiente de acetonitrilo/agua o metanol/agua y 20 ácido trifluoroacético como modificador. Entonces se concentraron las fracciones puras a presión reducida (Genevac
HT-4) dando los productos puros como la sal de TFA.
Ejemplo 170
Se preparó (Z)-5-((2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona usando el 25 procedimiento general de aminación reductora (ejemplo 169) y picolinaldehído (16,1 mg, 47 mg teóricos, 34,3%). CL-EM m/z 448,5 (M+1).
Ejemplo 171
Se preparó (Z)-5-((2-((2-((3-clorobencil)amino)etil)amino)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona usando el 30 procedimiento general de aminación reductora (ejemplo 169) y 3-clorobenzaldehído (5,6 mg, 40,9 mg teóricos, 13,7%). CL-EM m/z 390,8 (M+1).
Ejemplo 172
Se preparó (Z)-5-((2-(4-(((piridin-2-ilmetil)amino)metil)piperidin-1-il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona usando el procedimiento general de aminación reductora (ejemplo 169) y picolinaldehído (8,5 mg, 71,8 mg teóricos, 11,8%). CL-EM m/z 411,5 (M+1).
Ejemplo 173
Se preparó (S,Z)-5-((2-((1-(piridin-2-ilmetil)piperidin-3-il)amino)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona usando el procedimiento general de aminación reductora (ejemplo 169) y picolinaldehído (2,6 mg, 34,7 mg teóricos, 7,1%). CL-EM m/z 397,1 (M+1).
10 Ejemplo 174
Se preparó (Z)-5-((2-(4-((((6-metilpiridin-2-il)metil)amino)metil)piperidin-1-il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona usando el procedimiento general de aminación reductora (ejemplo 169) y 6-metilpicolinaldehído (10,4 mg, 74,3 mg teóricos, 14%). CL-EM m/z 425,5 (M+1).
15 Ejemplo 175
Se preparó (Z)-5-((2-(4-((bis((6-metilpiridin-2-il)metil)amino)metil)piperidin-1-il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4diona usando el procedimiento general de aminación reductora (ejemplo 169) y 6-metilpicolinaldehído (2,5 mg, 92,6 mg teóricos, 2,7%). CL-EM m/z 530,6 (M+1).
20 Ejemplo 176
Se preparó (Z)-5-((2-(4-(((piridin-3-il)metil)amino)metil)piperidin-1-il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona usando el procedimiento general de aminación reductora (ejemplo 169) y nicotinaldehído (5,3 mg, 71,8 mg teóricos, 7,4%). CL-EM m/z 411,5 (M+1).
Ejemplo 177
Se preparó (Z)-5-((2-(4-(((piridin-4-ilmetil)amino)metil)piperidin-1-il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidina2,4-diona usando el procedimiento general de aminación reductora (ejemplo 169) e isonicotinaldehído (4,1 mg, 71,8 mg teóricos, 5,7%). CL-EM m/z 411,5 (M+1).
Ejemplo 178
Se preparó (S,Z)-5-((2-((1-(quinolin-2-ilmetil)piperidin-3-il)amino)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona usando el procedimiento general de aminación reductora (ejemplo 169) y quinolin-2-carbaldehído (2,2 mg, 78 mg teóricos, 10 2,8%). CL-EM m/z 447,5 (M+1).
Ejemplo 179
Se preparó (S,Z)-5-((2-((1-(isoquinolin-3-ilmetil)piperidin-3-il)amino)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona usando el procedimiento general de aminación reductora (ejemplo 169) e isoquinolin-3-carbaldehído (1,5 mg, 78 mg 15 teóricos, 1,9%). CL-EM m/z 447,5 (M+1).
Ejemplo 180
Se preparó (Z)-5-((2-(4-(((quinolin-2-ilmetil)amino)metil)piperidin-1-il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona usando el procedimiento general de aminación reductora (ejemplo 169) y quinolin-2-carbaldehído (3,8 mg, 81 mg teóricos, 20 4,7%). CL-EM m/z 461,5 (M+1).
Ejemplo 181
Se preparó (Z)-5-((2-(4-((((2-metilquinolin-4-il)metil)amino)metil)piperidin-1-il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona usando el procedimiento general de aminación reductora (ejemplo 169) y 2-metilquinolin-4-carbaldehído (35,1 mg,
56,5 mg teóricos, 62,2%). CL-EM m/z 475,5 (M+1).
Ejemplo 182
Se preparó (Z)-5-((2-(4-(((isoquinolin-1-ilmetil)amino)metil)piperidin-1-il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona usando el procedimiento general de aminación reductora (ejemplo 169) e isoquinolin-1-carbaldehído (35,1 mg, 43,8 mg teóricos, 80%). CL-EM m/z 461,5 (M+1).
Ejemplo 183
Se preparó (Z)-5-((2-(4-((((6-metoxipiridin-2-il)metil)amino)metil)piperidin-1-il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona 10 usando el procedimiento general de aminación reductora (ejemplo 169) y 6-metoxipicolinaldehído (37,5 mg, 52,4 mg teóricos, 71,5%). CL-EM m/z 441,5 (M+1).
Ejemplo 184
Se preparó (Z)-5-((2-(4-((((5-(trifluorometil)piridin-2-il)metil)amino)metil)piperidin-1-il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin15 2,4-diona usando el procedimiento general de aminación reductora (ejemplo 169) y 5-(trifluorometil)picolinaldehído (23 mg, 56,9 mg teóricos, 40,4%). CL-EM m/z 479,5 (M+1).
Ejemplo 185
Se preparó (Z)-5-((2-(4-((((6-fluoropiridin-2-il)metil)amino)metil)piperidin-1-il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona 20 usando el procedimiento general de aminación reductora (ejemplo 169) y 6-fluoropicolinaldehído (29,3 mg, 51 mg teóricos, 57,5%). CL-EMm/z 429,5 (M+1).
Ejemplo 186
Se preparó (Z)-5-((2-(4-((((2-(piperidin-1-il)pirimidin-5-il)metil)amino)metil)piperidin-1-il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin2,4-diona usando el procedimiento general de aminación reductora (ejemplo 169) y 2-(piperidin-1-il)pirimidin-5carbaldehído (40,1 mg, 47 mg teóricos, 80%). CL-EM m/z 495,5 (M+1).
Ejemplo 187
Se preparó (Z)-5-((2-(4-((((3-(trifluorometil)piridin-2-il)metil)amino)metil)piperidin-1-il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin2,4-diona usando el procedimiento general de aminación reductora (ejemplo 169) y 3-(trifluorometil)picolinaldehído (44 mg, 45,5 mg teóricos, 97%). CL-EM m/z 479,5 (M+1).
Ejemplo 188
Se preparó (Z)-5-((2-(4-((((3-fluoropiridin-2-il)metil)amino)metil)piperidin-1-il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona usando el procedimiento general de aminación reductora (ejemplo 169) y 3-fluoropicolinaldehído (42,5 mg, 40,7 mg teóricos, 104%). CL-EM m/z 429,5 (M+1).
Ejemplo 189
Se preparó (Z)-5-((2-(4-((((8-metoxiquinolin-2-il)metil)amino)metil)piperidin-1-il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4diona usando el procedimiento general de aminación reductora (ejemplo 169) y 8-metoxiquinolin-2-carbaldehído (35,5 mg, 46,6 mg teóricos, 76%). CL-EM m/z 491,5 (M+1).
Ejemplo 190
Se preparó (Z)-5-((2-(4-((((8-fluoroquinolin-2-il)metil)amino)metil)piperidin-1-il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4diona usando el procedimiento general de aminación reductora (ejemplo 169) y 8-fluoroquinolin-2-carbaldehído (28,5 mg, 45,5 mg teóricos, 62,7%). CL-EM m/z 479,5 (M+1).
Ejemplo 191
Se preparó (Z)-5-((2-(4-((((6-fluoroquinolin-2-il)metil)amino)metil)piperidin-1-il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4diona usando el procedimiento general de aminación reductora (ejemplo 169) y 6-fluoroquinolin-2-carbaldehído (32,7 mg, 45,5 mg teóricos, 71,9%). CL-EM m/z 479,5 (M+1).
Ejemplo 192
Se preparó (Z)-5-((2-(4-((piridin-2-ilamino)metil))piperidin-1-il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona usando el procedimiento general de aminación reductora (ejemplo 169) y 2-cloroisonicotinaldehído (19,6 mg, 42,3 mg teóricos, 46,4%). CL-EM m/z 445,5 (M+1).
10 Ejemplo 193
Se preparó (Z)-5-((2-(4-((((5-fluoropiridin-2-il)metil)amino)metil)piperidin-1-il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona usando el procedimiento general de aminación reductora (ejemplo 169) y 5-fluoropicolinaldehído (7,9 mg, 40,7 mg teóricos, 19,4%). CL-EM m/z 429,5 (M+1).
15 Ejemplo 194
Se preparó (Z)-5-((2-(4-(((quinolin-4-ilmetil)amino)metil)piperidin-1-il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona usando el procedimiento general de aminación reductora (ejemplo 169) y quinolin-4-carbaldehído (24,6 mg, 43,8 mg teóricos, 56,2%). CL-EM m/z 461,5 (M+1).
20 Ejemplo 195
Se preparó (Z)-5-((2-(4-((((1,8-naftiridin-2-il)metil)amino)metil)piperidin-1-il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona usando el procedimiento general de aminación reductora (ejemplo 169) y 1,8-naftiridin-2-carbaldehído (6,9 mg,
43,8 mg teóricos, 15,7%). CL-EMm/z 462,5 (M+1).
Ejemplo 196
Se preparó (S,Z)-5-((2-(3-((quinolin-2-ilmetil)amino)piperidin-1-il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona usando el procedimiento general de aminación reductora (ejemplo 169) y quinolin-2-carbaldehído (30,9 mg, 54,9 mg teóricos, 56,3%). CL-EMm/z 447,2 (M+1).
Ejemplo 197
Se preparó (S,Z)-5-((2-(3-(((6-fluoroquinolin-2-il)metil)amino)piperidin-1-il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona 10 usando el procedimiento general de aminación reductora (ejemplo 169) y 6-fluoroquinolin-2-carbaldehído (26,7 mg, 57,1 mg teóricos, 46,7%). CL-EM m/z 465,5 (M+1).
Ejemplo 198
Se preparó (S,Z)-5-((2-(3-(((8-metoxiquinolin-2-il)metil)amino)piperidin-1-il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona 15 usando el procedimiento general de aminación reductora (ejemplo 169) y 8-metoxiquinolin-2-carbaldehído (16,4 mg, 58,6 mg teóricos, 28%). CL-EM m/z 477,5 (M+1).
Ejemplo 199
Se preparó (R,Z)-5-((2-(3-((quinolin-2-ilmetil)amino)piperidin-1-il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona usando el 20 procedimiento general de aminación reductora (ejemplo 169)e y quinolin-2-carbaldehído (24,9 mg, 54,9 mg teóricos, 45,3%). CL-EM m/z 447,5 (M+1).
Ejemplo 200
Se preparó (R,Z)-5-((2-(3-(((6-fluoroquinolin-2-il)metil)amino)piperidin-1-il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona usando el procedimiento general de aminación reductora (ejemplo 169) y 6-fluoroquinolin-2-carbaldehído (24,1 mg, 57,1 mg teóricos, 42,2%). CL-EM m/z 465,5 (M+1).
Ejemplo 201
Se preparó (R,Z)-5-((2-(3-(((8-metoxiquinolin-2-il)metil)amino)piperidin-1-il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona usando el procedimiento general de aminación reductora (ejemplo 169) y 8-metoxiquinolin-2-carbaldehído (15,5 mg, 58,6 mg teóricos, 26,4%). CL-EM m/z 477,5 (M+1).
Ejemplo 202
Se preparó (R,Z)-5-((2-(3-(((2-metilquinolin-4-il)metil)amino)piperidin-1-il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona usando el procedimiento general de aminación reductora (ejemplo 169) y 2-metilquinolin-4-carbaldehído (25 mg, 56,6 mg teóricos, 44,1%). CL-EM m/z 461,5 (M+1).
Ejemplo 203
Se preparó (S,Z)-5-((2-(3-(((2-metilquinolin-4-il)metil)amino)piperidin-1-il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona usando el procedimiento general de aminación reductora (ejemplo 169) y 2-metilquinolin-4-carbaldehído (30 mg, 56,6 mg teóricos, 53%). CL-EM m/z 461,5 (M+1).
Ejemplo 204
Se preparó (Z)-5-((2-(4-((((6-(4-fluorofenil)piridin-2-il)metil)amino)metil)piperidin-1-il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin2,4-diona usando el procedimiento general de aminación reductora (ejemplo 169) y 6-(4-fluorofenil)picolinaldehído (26,5 mg, 36,3 mg teóricos, 72,9%). CL-EM m/z 505,5 (M+1).
Ejemplo 205
Se preparó (Z)-5-((2-(4-((((6-(tiofen-2-il)piridin-2-il)metil)amino)metil)piperidin-1-il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4diona usando el procedimiento general de aminación reductora (ejemplo 169) y 6-(tiofen-2-il)picolinaldehído (15,2 mg, 35,5 mg teóricos, 42,9%). CL-EM m/z 493,5 (M+1).
10 Ejemplo 206
Se preparó (Z)-5-((2-(4-((((6-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)piridin-2-il)metil)amino)metil)piperidin-1-il)pirimidin-4il)metilen)tiazolidin-2,4-diona usando el procedimiento general de aminación reductora (ejemplo 169) y 6(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)picolinaldehído (25,8 mg, 38,2 mg teóricos, 67,5%). CL-EM m/z 531,5 (M+1).
15 Ejemplo 207
Se preparó (Z)-5-((2-(4-((((6-(tiofen-3-il)piridin-2-il)metil)amino)metil)piperidin-1-il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4diona usando el procedimiento general de aminación reductora (ejemplo 169) y 6-(tiofen-3-il)picolinaldehído (32,5 mg, 35,5 mg teóricos, 92%). CL-EM m/z 493,5 (M+1).
20 Ejemplo 208
Se preparó (Z)-5-((2-(4-(((azetidin-2-ilmetil)amino)metil)piperidin-1-il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona usando el procedimiento general de aminación reductora (ejemplo 169) y 2-formilazetidin-1-carboxilato de terc-butilo seguido por el procedimiento general de desprotección de TFA (15,2 mg, 68 mg teóricos, 22,4%). CL-EM m/z 389,5 (M+1).
Ejemplo 209
Se preparó (Z)-5-((2-(4-(((pirrolidin-3-ilmetil)amino)metil)piperidin-1-il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona usando el procedimiento general de aminación reductora (ejemplo 169) y 3-formilpirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo seguido por el procedimiento general de desprotección de TFA (17,1 mg, 70,4 mg teóricos, 24%). CL-EM m/z 403,5 (M+1).
10 Ejemplo 210
Se preparó (Z)-5-((2-(((3S)-1-(pirrolidin-3-ilmetil)piperidin-3-il)amino)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona usando el procedimiento general de aminación reductora (ejemplo 169) y 3-formilpirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo seguido por el procedimiento general de desprotección de TFA (2,7 mg, 34,0 mg teóricos, 7,9%). CL-EM m/z 389,2
15 (M+1).
Ejemplo 211
Se preparó (Z)-5-((2-(4-(((piperidin-3-ilmetil)amino)metil)piperidin-1-il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona usando el procedimiento general de aminación reductora (ejemplo 169) y 3-formilpiperidin-1-carboxilato de terc-butilo 20 seguido por el procedimiento general de desprotección de TFA (26,5 mg, 72,9 mg teóricos, 36,4%). CL-EM m/z 417,2 (M+1).
Ejemplo 212
Se preparó (Z)-5-((2-(((3S)-1-(azetidin-2-ilmetil)piperidin-3-il)amino)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona usando 25 el procedimiento general de aminación reductora (ejemplo 169) y 2-formilazetidin-1-carboxilato de terc-butilo seguido por el procedimiento general de desprotección de TFA (2,2 mg, 32,8 mg teóricos, 6,0%). CL-EM m/z 375,2 (M+1).
Ejemplo 213
Se preparó (Z)-5-((2-(((3S)-1-(piperidin-3-ilmetil)piperidin-3-il)amino)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona usando el procedimiento general de aminación reductora (ejemplo 169) y 3-formilpiperidin-1-carboxilato de terc-butilo seguido por el procedimiento general de desprotección de TFA (4,5 mg, 35,3 mg teóricos, 11,9%). CL-EM m/z 403,2 (M+1).
Ejemplo 214
Procedimiento general de aminación reductora inversa: Se cargó un vial de fondo redondo de 2-dracmas con 4
formilpiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,7 mmol), la amina (1 equiv., 0,7 mmol), DCE (3 ml), y se agitó durante 1 10 h a TA. Entonces se trató la mezcla de reacción con NaBH(OAc)3 (2 equiv., 1,4 mmol) y se agitó durante 16 h a TA.
Entonces se lavó la mezcla de reacción con NaHCO3 saturado (3 ml) y se sometió a retroextracción la fase acuosa
con DCE (2x2 ml). Se concentró la fase orgánica combinada a presión reducida (GeneVac HT-4) y se purificó el
residuo en bruto mediante HPLC usando un gradiente de MeOH/H2O con TFA como modificador. Se trató la
piperidina protegida con Boc resultante con DCE (3 ml), TFA (0,5 ml), y se agitó a TA durante 2 h. Se concentró la 15 mezcla de reacción a presión reducida (GeneVac HT-4) y se usó en el procedimiento de desplazamiento general sin
purificación adicional.
Ejemplo 215
Se preparó (Z)-5-((2-(4-((piridin-3-ilamino)metil)piperidin-1-il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona usando el 20 procedimiento general de aminación reductora inversa (ejemplo 214) y piridin-3-amina (15,5 mg, 41,7 mg teóricos, 37,2%). CL-EMm/z 397,5 (M+1).
Ejemplo 216
Se preparó (Z)-5-((2-(4-(((4-morfolinofenil)amino)metil)piperidin-1-il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona usando 25 el procedimiento general de aminación reductora inversa (ejemplo 214) y 4-morfolinoanilina (12,5 mg, 50,5 mg
teóricos, 24,7%). CL-EM m/z 481,5 (M+1).
Ejemplo 217
Se preparó (Z)-5-((2-(4-((piridin-2-ilamino)metil)piperidin-1-il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona usando el procedimiento general de aminación reductora inversa (ejemplo 214) y piridin-2-amina (21,2 mg, 41,7 mg teóricos, 50,9%). CL-EM m/z 397,5 (M+1).
Ejemplo 218
Se preparó (Z)-5-((2-(4-((((1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)amino)metil)piperidin-1-il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,410 diona usando el procedimiento general de aminación reductora inversa (ejemplo 214) y (1H-benzo[d]imidazol-2il)metanamina (8 mg, 42,7 mg teóricos, 18,7%). CL-EM m/z 450,5 (M+1).
Ejemplo 219
Se preparó (Z)-5-((2-(4-((quinolin-2-ilamino)metil)piperidin-1-il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona usando el 15 procedimiento general de aminación reductora inversa (ejemplo 214) y quinolin-2-amina (21,2 mg, 128 mg teóricos, 16,53%). CL-EMm/z 447,5 (M+1).
Ejemplo 220
Se preparó (Z)-N-(1-(4-((2,4-dioxotiazolidin-5-iliden)metil)pirimidin-2-il)pirrolidin-3-il)furan-2-carboxamida tal como 20 sigue.
Se cargó un vial de fondo redondo de 2 dracmas con (Z)-5-((2-(3-aminopirrolidin-1-il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin2,4-diona, preparada usando el procedimiento de desplazamiento general seguido por el procedimiento general de desprotección de TFA, (25 mg, 0,065 mmol), DCM (1 ml), cloruro de furan-2-carbonilo (8 µl, 0,082 mmol, 1,3 equiv.)
y piridina (0,040 ml, 0,491 mmol, 7,5 equiv.). Se agitó la mezcla de reacción a TA durante 16 h, se eliminó el disolvente a presión reducida (Genevac HT-4), y se purificó el residuo en bruto usando HPLC de fase inversa (recolección de fracciones desencadenada por EM) con un gradiente de acetonitrilo/agua y ácido trifluoroacético como modificador. Entonces se concentraron las fracciones puras a presión reducida (Genevac HT-4) proporcionando el compuesto del título (2,7 mg, 33,1 mg teóricos, 8,2%). CL-EM m/z 386,1 (M+1).
Ejemplo 221
Se preparó (Z)-5-((2-(4-(furan-2-carbonil)-1,4-diazepan-1-il))pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona tal como sigue.
Se cargó un vial de fondo redondo de 2 dracmas con (Z)-5-((2-(1,4-diazepan-1-il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4diona, preparada usando el procedimiento de desplazamiento general seguido por el procedimiento general de desprotección de TFA, (25 mg, 0,062 mmol), DCM (1 ml), cloruro de furan-2-carbonilo (8,07 µl, 0,062 mmol, 1 equiv.) y piridina (0,040 ml, 0,491 mmol, 8 equiv.). Se agitó la mezcla de reacción a TA durante 16 h, se eliminó el disolvente a presión reducida (Genevac HT-4), y se purificó el residuo en bruto usando HPLC de fase inversa (recolección de fracciones desencadenada por EM) con un gradiente de acetonitrilo/agua y ácido trifluoroacético como modificador. Entonces se concentraron las fracciones puras a presión reducida (Genevac HT-4) proporcionando el compuesto del título (1,9 mg, 32,7 mg teóricos, 5,8%). CL-EM m/z 400,1 (M+1).
Ejemplo 222
Se preparó (Z)-N-((1-(4-((2,4-dioxotiazolidin-5-iliden)metil)pirimidin-2-il)piperidin-4-il)metil)pirazin-2-carboxamida tal como sigue.
Se cargó un vial de fondo redondo de 2 dracmas con (Z)-5-((2-(4-(aminometil)piperidin-1-il)pirimidin-4il)metilen)tiazolidin-2,4-diona, preparada usando el procedimiento de desplazamiento general seguido por el procedimiento general de desprotección de TFA, (56 mg, 0,175 mmol), DCM (3 ml), cloruro de pirazin-2-carbonilo (25 mg, 0,175 mmol, 1 equiv.) y piridina (0,120 ml, 1,47 mmol, 8,4 equiv.). Se agitó la mezcla de reacción a TA durante 16 h, se eliminó el disolvente a presión reducida (Genevac HT-4), y se purificó el residuo en bruto usando HPLC de fase inversa (recolección de fracciones desencadenada por EM) con un gradiente de acetonitrilo/agua y ácido trifluoroacético como modificador. Entonces se concentraron las fracciones puras a presión reducida (Genevac HT-4) proporcionando el compuesto del título (4,9 mg, 74,5 mg teóricos, 6,6%). CL-EM m/z 426,5 (M+1).
Ejemplo 223
Se preparó (Z)-N-((1-(4-((2,4-dioxotiazolidin-5-iliden)metil)pirimidin-2-il)piperidin-4-il)metil)-2,2,2-trifluoroacetamida tal como sigue.
Se cargó un vial de fondo redondo de 2 dracmas con (Z)-5-((2-(4-(aminometil)piperidin-1-il)pirimidin-4il)metilen)tiazolidin-2,4-diona, preparada usando el procedimiento de desplazamiento general seguido por el procedimiento general de desprotección de TFA, (56 mg, 0,175 mmol), DCM (3 ml), cloruro de 2,2,2-trifluoroacetilo (23 mg, 0,175 mmol, 1 equiv.) y piridina (0,120 ml, 1,47 mmol, 8,4 equiv.). Se agitó la mezcla de reacción a TA durante 16 h, se eliminó el disolvente a presión reducida (Genevac HT-4), y se purificó el residuo en bruto usando HPLC de fase inversa (recolección de fracciones desencadenada por EM) con un gradiente de acetonitrilo/agua y ácido trifluoroacético como modificador. Entonces se concentraron las fracciones puras a presión reducida (Genevac HT-4) proporcionando el compuesto del título (6,5 mg, 72,7 mg teóricos, 8,9%). CL-EM m/z 416,1 (M+1).
Ejemplo 224
10 Se preparó (S,Z)-5-((2-((1-(pirazin-2-carbonil)piperidin-3-il)amino)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona tal como sigue.
Se cargó un vial de fondo redondo de 2 dracmas con (S,Z)-5-((2-(piperidin-3-ilamino)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin2,4-diona, preparada usando el procedimiento de desplazamiento general seguido por el procedimiento general de desprotección de TFA, (27 mg, 0,088 mmol), DCM (2 ml), cloruro de pirazin-2-carbonilo (12,5 mg, 0,088 mmol,
15 1 equiv.) y piridina (0,080 ml, 0,982 mmol, 11 equiv.). Se agitó la mezcla de reacción a TA durante 16 h, se eliminó el disolvente a presión reducida (Genevac HT-4), y se purificó el residuo en bruto usando HPLC de fase inversa (recolección de fracciones desencadenada por EM) con un gradiente de acetonitrilo/agua y ácido trifluoroacético como modificador. Entonces se concentraron las fracciones puras a presión reducida (Genevac HT-4) proporcionando el compuesto del título (2,6 mg, 36,1 mg teóricos, 6,4%). CL-EM m/z 412,1 (M+1).
20 Ejemplo 225
Se preparó (Z)-3-amino-3-(1-(4-((2,4-dioxotiazolidin-5-iliden)metil)pirimidin-2-il)piperidin-4-il)-N-(3(trifluorometoxi)bencil)propanamida tal como sigue.
25 Se cargó un vial de fondo redondo de 2 dracmas con ácido (Z)-3-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-(1-(4-((2,4dioxotiazolidin-5-iliden)metil)pirimidin-2-il)piperidin-4-il)propanoico, preparado usando el procedimiento de desplazamiento general, (25 mg, 0,052 mmol), DMF (1 ml), DIPEA (34,9 µl, 0,209 mmol, 4 equiv.) y (3(trifluorometoxi)fenil)metanamina (7,85 µl, 0,052 mmol, 1 equiv.). Se agitó la mezcla de reacción durante 20 minutos, luego se añadió HBTU (29,8 mg, 0,079 mmol, 1,5 equiv.) y se agitó la mezcla de reacción a TA durante 3 h. Se
30 eliminó el disolvente a presión reducida (Genevac HT-4) y se lavó el sólido resultante con agua (2 x 1 ml) y se secó a alto vacío proporcionando 20 mg de (Z)-(1-(1-(4-((2,4-dioxotiazolidin-5-iliden)metil)pirimidin-2-il)piperidin-4-il)-3oxo-3-((3-(trifluorometoxi)bencil)amino)propil)carbamato de terc-butilo (20 mg, 34,1 mg teóricos, 58,7%).
Se cargó un vial de fondo redondo de 2 dracmas con (Z)-(1-(1-(4-((2,4-dioxotiazolidin-5-iliden)metil)pirimidin-2il)piperidin-4-il)-3-oxo-3-((3-(trifluorometoxi)bencil)amino)propil)carbamato de terc-butilo (20 mg, 0,031 mmol), DCM (0,5 ml) y TFA (0,5 ml). Se agitó la mezcla de reacción a TA durante 16 h. Se eliminó el disolvente a presión reducida (Genevac HT-4) y se purificó el residuo en bruto usando HPLC de fase inversa (recolección de fracciones desencadenada por EM) con un gradiente de acetonitrilo/agua y ácido trifluoroacético como modificador. Entonces se concentraron las fracciones puras a presión reducida (Genevac HT-4) proporcionando el compuesto del título (15,6 mg, 16,9 mg teóricos, 92%). CL-EM m/z 551,2 (M+1)
Ejemplo 226
Se preparó (Z)-2-(((1-(4-((2,4-dioxotiazolidin-5-iliden)metil)pirimidin-2-il)piperidin-4-il)metil)amino)pirimidin-4carboxilato de metilo tal como sigue.
Se preparó 2-((piperidin-4-ilmetil)amino)pirimidin-4-carboxilato de metilo tal como sigue: Se cargó un vial de fondo redondo de 40 ml con 4-(aminometil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (1,76 mmol, 1,1 equiv.), acetonitrilo (4 ml), 15 DiPEA (2,37 mmol, 1,5 equiv.), 2,6-dicloropirimidin-4-carboxilato de metilo (1,58 mmol, 1 equiv.), y entonces se agitó a 85ºC durante 72 h. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida y se purificó sobre SiO2 usando Biotage y un gradiente de EtOAc al 10-50%/hexanos proporcionando la amina protegida deseada (233 mg, 552 mg teóricos, 42%). Se preparó 2-((piperidin-4-ilmetil)amino)pirimidin-4-carboxilato de metilo usando el procedimiento general de desprotección de TFA y se usó directamente en el procedimiento de desplazamiento general proporcionando el
20 compuesto del título (4 mg, 73,4 mg teóricos, 5%). CL-EM m/z 456,1 (M+1).
Ejemplo 227
Se preparó (Z)-5-((2-(4-((imidazo[1,2-b]pyridazin-6-ilamino)metil)piperidin-1-il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4diona usando un procedimiento similar al procedimiento usado en la síntesis del ejemplo 226 proporcionando el 25 compuesto del título (12,2 mg, 45,9 mg teóricos, 26,6%). CL-EM m/z 437,5 (M+1).
Ejemplo 228
Se preparó (Z)-5-((2-(4-(((1H-benzo[d]imidazol-2-il)amino)metil)piperidin-1-il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona usando un procedimiento similar al procedimiento usado en la síntesis del ejemplo 226 proporcionando el compuesto del título (21,4 mg, 45,8 mg teóricos, 46,7%). CL-EM m/z 436,5 (M+1).
Ejemplo 229
Se preparó (Z)-5-((2-(4-(((7H-purin-6-il)amino)metil)piperidin-1-il)pirimidin-4-il)metilen)tiazolidin-2,4-diona usando un procedimiento similar al procedimiento usado en la síntesis del ejemplo 226 proporcionando el compuesto del título (12,7 mg, 41,6 mg teóricos, 30,6%). CL-EM m/z 438,5 (M+1).
Ejemplo 230
Procedimiento general para la preparación de sulfonamidas. Se cargó un vial de fondo redondo de 2 dracmas con el cloruro de sulfonilo apropiado (0,072 mmol, 1 equiv.) en 0,5 ml de DMF, y entonces se trató cuidadosamente con una disolución del producto intermedio de amina apropiado, preparado usando el procedimiento de desplazamiento general seguido por el procedimiento general de desprotección de TFA, (0,072 mmol, 1 equiv.), DIPEA (0,288 mmol, 15 4 equiv.) y 1 ml de DMF. Entonces se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante la noche. Se repartió la mezcla de reacción entre 2 ml de DCE y 1 ml de NaHCO3 sat. y se extrajo la fase acuosa con DCE (2 x 2 ml). Se concentró la fase orgánica a presión reducida (Genevac HT-4) y se purificó el residuo en bruto usando HPLC de fase inversa (recolección de fracciones desencadenada por EM) con un gradiente de acetonitrilo/agua o metanol/agua y ácido trifluoroacético como modificador. Entonces se concentraron las fracciones puras a presión
20 reducida (Genevac HT-4) dando los análogos de sulfonamida.
Ejemplo 231
Se preparó (Z)-N-((1-(4-((2,4-dioxotiazolidin-5-iliden)metil)pirimidin-2-il)piperidin-4-il)metil)naftalen-2-sulfonamida usando un procedimiento similar al procedimiento general descrito en el ejemplo 230 proporcionando el compuesto 25 del título (7,7 mg, 36,7 mg teóricos, 21%). CL-EM m/z 510,5 (M+1).
Ejemplo 232
Se preparó (Z)-N-((1-(4-((2,4-dioxotiazolidin-5-iliden)metil)pirimidin-2-il)piperidin-4-il)metil)-6-metoxinaftalen-2sulfonamida usando un procedimiento similar al procedimiento general descrito en el ejemplo 230 proporcionando el compuesto del título (15,2 mg, 38,9 mg teóricos, 39,1%). CL-EM m/z 540,5 (M+1).
Ejemplo 233
Se preparó (Z)-5-cloro-N-((1-(4-((2,4-dioxotiazolidin-5-iliden)metil)pirimidin-2-il)piperidin-4-il)metil)naftalen-2sulfonamida usando un procedimiento similar al procedimiento general descrito en el ejemplo 230 proporcionando el compuesto del título (9,2 mg, 39,2 mg teóricos, 23,5%). CL-EM m/z 545 (M+1).
10 Ejemplo 234
Se preparó (Z)-N-((1-(4-((2,4-dioxotiazolidin-5-iliden)metil)pirimidin-2-il)piperidin-4-il)metil)-1-metil-1H-indol-5sulfonamida usando un procedimiento similar al procedimiento general descrito en el ejemplo 230 proporcionando el compuesto del título (13,2 mg, 36,9 mg teóricos, 35,8%). CL-EM m/z 513,5 (M+1).
15 Ejemplo 235
Protocolos para el examen de la actividad cinasa para CK1γ1(h), CK1γ2(h), CK1γ3(h), CK1δ(h) y CK1(y): Se realizó el examen de cinasas mediante la composición de tampón de dilución de cinasa de Millipore UK Ltd.: MOPS 20 mM, EDTA 1 mM, Brij-35 al 0,01%, glicerol al 5%, b-mercaptoetanol al 0,1%, BSA 1 mg/ml.
Tabla 4: Concentración de ATP del ensayo de cinasa a 15 µM de KM.
Cinasa
KM (µM)
CK1γ1(h)
15
CK1γ2(h)
10
CK1γ3(h)
10
CK1δ(h)
70
CK1(y)
45
20 Se incubaron en un volumen final de reacción de 25 µl, el compuesto de interés (a la concentración deseada) y la cinasa apropiada (5-10 mU) con MOPS 8 mM pH 7,0, EDTA 0,2 mM, KRRRALS(p)VASLPGL 200 µM (SEQ ID NO:1), acetato de magnesio 10 mM y [γ-33P-ATP] (actividad específica aprox. 500 cpm/pmol, concentración según se requiera). Se inició la reacción por la adición de la mezcla de MgATP. Después de la incubación durante 40 minutos a temperatura ambiente, se detuvo la reacción por la adición de 5 µl de una disolución al 3% de ácido fosfórico.
25 Entonces se pusieron 10 µl de la mezcla de reacción en un filtro P30 Filtermat; y se lavó tres veces durante 5 minutos en ácido fosfórico 75 mM, y una vez en metanol antes de secar y contar por centelleo. Los valores
estimados de CI50 para varios compuestos se proporcionan en la tabla 5. Tabla 5: Valores estimados de CI50
Compuesto
Cinasa CI50
4981
CK1γ1(h) 121
4981
CK1γ2(h) 19
4981
CK1γ3(h) 401
4981
CK1δ(h) >10.000
4981
CK1(y) >10.000
4993
CK1γ1(h) 5,034
4993
CK1γ2(h) 716
4993
CK1γ3(h) 3.168
4993
CK1δ(h) >10.000
4993
CK1(y) 9.853
4991
CK1γ1(h) 571
4991
CK1γ2(h) 146
4991
CK1γ3(h) 1.085
4991
CK1δ(h) >10.000
4991
CK1(y) 1.161
4999
CK1γ1(h) 163
4999
CK1γ2(h) 37
4999
CK1γ3(h) 470
4999
CK1δ(h) 3.446
4999
CK1(y) 2.990
4985
CK1γ1(h) 2.568
4985
CK1γ2(h) 191
4985
CK1γ3(h) 4.714
4985
CK1δ(h) >10.000
4985
CK1(y) 3.717
4992
CK1γ1(h) 4.543
4992
CK1γ2(h) 745
4992
CK1γ3(h) 1.736
4992
CK1δ(h) >10.000
4992
CK1(y) 1.760
4996
CK1γ1(h) 624
4996
CK1γ2(h) 27
4996
CK1γ3(h) >10.000
4996
CK1δ(h) >10.000
4996
CK1(y) 2,447
5000
CK1γ1(h) 4.036
5000
CK1γ2(h) 2.367
5000
CK1γ3(h) 3.498
5000
CK1δ(h) 9.153
5000
CK1(y) 1.719
En las figuras 1-40 se representa la actividad relativa de la cinasa en función de la concentración de los compuestos.
En la tabla 6 se muestran CI50 adicionales para CK1:
Tabla 6: Valores de CI50 para CK1 (nM)
ID
CK1γ1 CI50 de CK1γ2 CK1γ3
10189
645
10190
519
10196
63
10197
12
10202
529 102 700
10204
110
10205
127 38 131
10206
1254 77 566
10216
48
En la tabla 7 se muestran datos de actividad en % adicionales. Tabla 7: Actividad en % para diversos compuestos
ID
CK1γ1 CK1γ2 CK1γ3
10190
80 33 94
10204
14 7 31
10191
85 72 85
10205
15 2 8
10192
108 104 96
10206
43 13 37
10193
97 94 93
10209
104 79 96
10194
92 79 78
10211
91 84 79
10196
57 15 31
10212
99 99 99
10183
86 85 74
10197
14 -2 30
10214
98 100 95
10200
82 59 77
10215
107 101 96
10202
38 15 38
10216
18 1 31
10189
64 44 67
10203
78 71 80
10217
104 93 90
Ejemplo 236
Se realizaron ensayos de PIM cinasa por Millipore UK Ltd. En la tabla 8 se resumen los datos de CI50, y en la tabla 9 se resumen los datos de actividad. Tabla 8: Valores de CI50 de PIM cinasa ID CI50 de Pim1 (nM) CI50 de Pim2 (nM) CI50 de Pim3 (nM)
4981 6348 1371 4991 1775 555 4980 5320 665 4982 287 256 4983 4328 3080 4989 4492 2051 4992 784 392 4993 189 91 191 4994 1578 786 4995 1819 2297 4998 4107 2741
ID CI50 de Pim1 (nM) CI50 de Pim2 (nM) CI50 de Pim3 (nM)
5000
143 155 187
5117
3400 8996
10183
1332 730
10212
304 477
10214
10216
499 163
10209
574 350
10202
857 108
10189
2966 690
10200
3226 714
10190
3978 715
10191
2110 1310
10192
1655 2438
10193
2739 3846
10194
4399 2072
10206
3124 2217
10257
51 20 13
10256
45 47 27
Tabla 9: actividad en porcentaje de PIM cinasa a concentraciones variables
% de actividad 10 microM % de actividad 1 microM % de actividad 10 microM
ID PIM1 PRIM2 PRIM1 PRIM2 PRIM3 PIM1 PRIM2 PIM3
4848 37 34 4980 19 6 4982 2 8 4983 26 24 4985 30 23 4987 38 11 4989 23 19 4992 4 11 4993 0 9 4994 3 5 4995 14 20 4996 10 27 4997 18 11 4998 22 16 4999 27 10 5000 19 4 5001 17 16 5113 86 54 5117 10 22 5121 105 61 5126 39 15 5132 86 61 5114 113 87 5118 92 50 5122 94 69 5127 61 67 5133 50 35 5115 77 63 5119 97 79 5124 88 59 5128 108 64 5116 106 86 5120 95 62 5125 83 49
% de actividad 10 microM % de actividad 1 microM % de actividad 10 microM
ID PIM1 PRIM2 PRIM1 PRIM2 PRIM3 PIM1 PRIM2 PIM3
5131 117 83 5336 103 90 5337 104 82 5338 117 103 5339 75 70 5340 98 78 5345 113 85 5349 101 94 5353 109 101 5358 89 81 5341 107 109 5346 89 97 5350 76 97 5354 87 91 5343 76 80 5347 87 105 5351 93 96 5355 50 52 5344 95 103 5348 83 5352 99 103 5357 100 101 5359 94 99 5376 94 108 5382 80 101 5363 86 84 5378 88 92 5369 84 122 5379 81 107 5371 102 110 5380 93 114 10178 84 122 5134 51 44 10179 63 81 10180 49 69 10181 74 93 10182 59 44 10183 8 7 10184 90 115 10185 24 20 10227 88 10244 134 10247 121 10248 121 10249 122 10211 44 41 10212 5 6 10214 51 44 10215 19 24 10216 8 21 10217 100 102 10209 11 8 10202 10 1 10189 14 4 10200 15 6 10190 16 9 10191 22 13 10192 23 25 10193 20 24 10194 23 18 10196 65 80 10197 39 38 10203 35 52 10204 35 23
15 % de actividad 10 microM % de actividad 1 microM % de actividad 10 microM
ID PIM1 PRIM2 PRIM1 PRIM2 PRIM3 PIM1 PRIM2 PIM3
10205
50 23
10206
18 17
10257
8 8 2 18 12 3
10256
9 12 0 24 28 8
10265
8 21 31 33 57 57
10264
20 30 17 49 49 46
10262
23 33 17 51 62 40
10255
34 29 36 59 52 59
10259
57 72 48 80 97 67
10258
46 44 32 82 76 56
10251
67 38 51 84 64 66
10253
67 63 54 87 81 79
10250
53 28 27 90 63 83
10263
78 82 92 91 91 85
10260
50 63 33 94 79 60
10252
65 54 38 96 83 70
10254
72 68 37 96 88 73
10261
82 99 62 100 117 87
En las tablas 10 y 11 se representan datos de actividad en porcentaje adicionales a 10 micromolar (µM) para los compuestos 4981 y 4991.
Tabla 10: % Actividad a 10 µM.
ID
GSK3β(h) Pim-1(h) Pim-2(h) Pim-3(h) VRK2(h)
4981
93 50 29 57 103
4991
66 20 15 73 103
Tabla 11
PI3 cinasa
4981 4991
PI3 (p110β/p85α)(h)
99 88
PI3 (p120γ)(h)
85 61
PI3 (p110δ/p85α)(h)
86 45
PI3 (p110α/p85α)(m)
83 46
PI3 (p110α/p65α)(m)
84 46
PI3 (p110α(E545K)/p85α)(m)
75 51
PI3 (p110α(H1047R)/p85α)(m)
76 22
PI3 (p110β/p85β)(m)
99 86
PI3 (p110β/p85α)(m)
95 85
PI3 (p110δ/p85α)(m)
85 57
PI3 (p110α(E542K))/p85α)(h)
82 52
PI3KC2α(h)
90 84
Ejemplo 237: Estudios de proliferación celular
Inhibición de células PC-3:
Células: Células PC-3, pase de ATCC desconocido, libre de micoplasma.
Medio: Medio DMEM (n.º de cat. de GIBCO 11995073) complementado con suero bovino fetal al 10% (n.º de cat. de Hyclone SH30396.03).
Siembra: 3.000 células/pocillo (100 µl) en placas de 96 pocillos, incubadas durante la noche a 37ºC en una atmósfera con el 5% de CO2 humidificada.
Tratamiento: En primer lugar se diluyeron los compuestos de prueba 333 veces en el medio. Se añadieron cincuenta microlitros (50 µl) de compuestos diluidos en cada pocillo (es decir, otra dilución de 3 veces). La concentración final de los compuestos de prueba era de 10 µM. Las concentraciones finales del control positivo (gemcitabina, también se añadieron 50 µl en cada pocillo) se muestran en la figura 41. Se incubaron las células durante 72 horas tras la
adición de los compuestos de prueba.
MTS: Se añadieron 20 ml de disolución de MTS (n.º de cat. de Promega G5430) en cada pocillo y se incubó durante 4 horas. Cálculos:
% de inhibición + (control cero prom. – compuesto prom.)/control cero prom. * 100
En la tabla 12 se muestran los resultados
Tabla 12.
ID de compuesto
Nº de prueba Valor de DO Control de color DO real Promedio Tasa de inhibición, %
4981
1 2,004 2,010 1,893 0,676 1,329 1,334 1,218 1,294 0,8
4985
2 1,876 1,934 1,891 0,595 1,280 1,339 1,296 1,305 -0,1
4991
3 1,804 1,851 1,775 0,599 1,205 1,252 1,176 1,211 7,1
4999
4 1,846 1,911 1,824 0,590 1,256 1,321 1,234 1,270 2,6
Con
- 1,679 2,079 1,915 0,587 1,092 1,492 1,328 1,304 0,0
1,2 µM
1,783 1,800 1,833 0,587 1,196 1,213 1,245 1,218 6,5
3,7 µM
1,769 1,800 1,841 0,587 1,182 1,213 1,253 1,216 6,7
11,1 µM
1,558 1,625 1,670 0,587 0,971 1,038 1,083 1,031 20,9
33,3 µM
1,311 1,231 1,277 0,587 0,724 0,644 0,689 0,686 47,4
100 µM
1,145 1,163 1,186 0,587 0,558 0,576 0,598 0,577 55,7
300 µM
0,805 0,925 0,833 0,587 0,218 0,338 0,245 0,267 79,5
Ejemplo 238: Estudios de proliferación celular.
Inhibición de células OVCAR-3
10 Células: Células OVCAR-3, pase de ATCC 4, libre de micoplasma. Medio: Medio RPMI-1640 (n.º de cat. de GIBCO 22400121) complementado con suero bovino fetal al 10% (n.º de cat. de Hyclone SH30396.03). Siembra: 2.000 células/pocillo (100 µl) en placas de 96 pocillos, incubadas durante la noche a 37ºC en una atmósfera con el 5% de CO2 humidificada.
15 Tratamiento: En primer lugar se diluyeron los compuestos de prueba 333 veces en el medio. Se añadieron cincuenta microlitros (50 µl) de compuestos diluidos en cada pocillo (es decir, otra dilución de 3 veces). La concentración final de los compuestos de prueba era de 10 µM. Las concentraciones finales del control positivo (gemcitabina, también se añadieron 50 µl en cada pocillo) se muestran en la figura 42. Se incubaron las células durante 72 horas tras la adición de los compuestos de prueba.
20 MTS: Se añadieron 20 ml de disolución de MTS (n.º de cat. de Promega G5430) en cada pocillo y se incubó durante 4 horas.
Cálculos:
% de inhibición + (control cero prom. – compuesto prom.)/control cero prom. * 100
En la tabla 13 se muestran los resultados
25 Tabla 13
ID de compuesto
Nº de prueba Valor de DO Control de color DO real Promedio Tasa de inhibición, %
4981
1 0,777 0,872 0,917 0,267 0,510 0,606 0,650 0,589 19,2
ID de compuesto
Nº de prueba Valor de DO Control de color DO real Promedio Tasa de inhibición, %
4985
2 0,895 0,937 0,902 0,280 0,615 0,657 0,622 0,631 13,3
4991
3 0,532 0,557 0,571 0,252 0,280 0,305 0,319 0,301 58,7
4999
4 0,794 0,882 0,793 0,254 0,540 0,628 0,538 0,569 22,0
Con
- 1,010 0,948 1,020 0,264 0,746 0,684 0,756 0,728 0,0
1,2 µM
0,781 0,948 0,851 0,264 0,517 0,684 0,586 0,596 18,2
3,7 µM
0,784 0,770 0,876 0,264 0,520 0,506 0,612 0,546 25,0
11,1 µM
0,742 0,749 0,797 0,264 0,478 0,485 0,532 0,499 31,5
33,3 µM
0,638 0,687 0,760 0,264 0,374 0,423 0,496 0,431 40,8
100 µM
0,378 0,331 0,408 0,264 0,114 0,067 0,144 0,108 85,1
300 µM
0,335 0,385 0,356 0,264 0,071 0,121 0,092 0,095 87,0
Ejemplo 239: Estudios de proliferación celular. Inhibición de células LNCaP Células: LNCaP, pase de ATCC desconocido, libre de micoplasma. Medio: Medio RPMI-1640 (n.º de cat. de GIBCO 22400121) complementado con suero bovino fetal al 10% (n.º de
5 cat. de Hyclone SH30396.03).
Siembra: 3.000 células/pocillo (100 µl) en placas de 96 pocillos, incubadas durante la noche a 37ºC en una atmósfera con el 5% de CO2 humidificada. Tratamiento: En primer lugar se diluyeron los compuestos de prueba 333 veces en el medio. Se añadieron cincuenta
microlitros (50 µl) de compuestos diluidos en cada pocillo (es decir, otra dilución de 3 veces). La concentración final
10 de los compuestos de prueba era de 10 µM. Las concentraciones finales del control positivo (gemcitabina, también se añadieron 50 µl en cada pocillo) se muestran en la figura 43. Se incubaron las células durante 72 horas tras la adición de los compuestos de prueba.
MTS: Se añadieron 20 µl de disolución de MTS (n.º de cat. de Promega G5430) en cada pocillo y se incubó durante 4 horas. 15 Cálculos: % de inhibición + (control cero prom. – compuesto prom.)/control cero prom. * 100 En la tabla 14 se muestran los resultados Tabla 14
ID de compuesto
Nº de prueba Valor de DO Control de color DO real Promedio Tasa de inhibición, %
4981
1 1,532 1,471 1,686 0,264 1,267 1,207 1,422 1,299 4,1
4985
2 1,376 1,317 1,853 0,273 1,103 1,044 1,580 1,243 8,3
4991
3 1,328 1,361 1,414 0,267 1,061 1,094 1,147 1,100 18,8
4999
4 1,455 1,602 1,584 0,283 1,173 1,319 1,301 1,264 6,7
Con
- 1,714 1,505 1,647 0,267 1,446 1,237 1,37 1,355 0,0
1,2 µM
1,403 1,394 1,480 0,267 1,135 1,126 1,213 1,158 14,5
3,7 µM
0,730 0,814 0,847 0,267 0,463 0,547 0,579 0,530 60,9
11,1 µM
0,379 0,410 0,413 0,267 0,112 0,142 0,145 0,133 90,2
33,3 µM
0,363 0,375 0,353 0,267 0,096 0,107 0,086 0,097 92,9
100 µM
0,377 0,406 0,396 0,267 0,109 0,139 0,128 0,126 90,7
300 µM
0,401 0,413 0,391 0,267 0,134 0,145 0,123 0,134 90,1
Ejemplo 240: Estudios de proliferación celular.
Inhibición de células Jurkat Células: Células Jurkat, pase de ATCC desconocido, libre de micoplasma. Medio: Medio RPMI-1640 (n.º de cat. de GIBCO 22400121) complementado con suero bovino fetal al 10% (n.º de
cat. de Hyclone SH30396.03).
5 Siembra: 5.000 células/pocillo (100 µl) en placas de 96 pocillos, incubadas durante la noche a 37ºC en una atmósfera con el 5% de CO2 humidificada.
Tratamiento: En primer lugar se diluyeron los compuestos de prueba 333 veces en el medio. Se añadieron cincuenta microlitros (50 µl) de compuestos diluidos en cada pocillo (es decir, otra dilución de 3 veces). La concentración final de los compuestos de prueba era de 10 µM. Las concentraciones finales del control positivo (gemcitabina, también
10 se añadieron 50 µl en cada pocillo) se muestran en la figura 44. Se incubaron las células durante 72 horas tras la adición de los compuestos de prueba.
MTS: Se añadieron 20 µl de disolución de MTS (n.º de cat. de Promega G5430) en cada pocillo y se incubó durante 4 horas. Cálculos: 15 % de inhibición + (control cero prom. – compuesto prom.)/control cero prom. * 100 En la tabla 15 se muestran los resultados Tabla 15
ID de compuesto
Nº de prueba Valor de DO Control de color DO real Promedio Tasa de inhibición, %
4981
1 0,752 0,847 0,793 0,292 0,460 0,555 0,501 0,505 -2,2
4985
2 0,660 0,620 0,613 0,302 0,357 0,318 0,311 0,329 33,5
4991
3 0,557 0,480 0,469 0,288 0,269 0,192 0,181 0,214 56,8
4999
4 0,718 0,694 0,622 0,274 0,443 0,419 0,348 0,403 18,4
Con
- 0,830 0,659 0,827 0,278 0,552 0,382 0,548 0,494 0,0
1,2 µM
0,659 0,674 0,725 0,278 0,381 0,396 0,447 0,408 17,4
3,7 µM
0,457 0,465 0,447 0,278 0,179 0,187 0,169 0,179 63,9
11,1 µM
0,355 0,354 0,352 0,278 0,077 0,076 0,0742 0,076 84,7
33,3 µM
0,254 0,249 0,254 0,278 0,024 0,029 0,0234 -0,026 105,2
100 µM
0,254 0,247 0,252 0,278 0,024 0,031 0,0258 -0,027 105,5
300 µM
0,261 0,258 0,255 0,278 0,017 0,020 0,0231 -0,020 104,1
Ejemplo 241: Estudios de proliferación celular.
Inhibición de células MDA-MB-468
20 Células: Células MDA-MB-468, pase de ATCC desconocido, libre de micoplasma.
Medio: Medio RPMI-1640 (n.º de cat. de GIBCO 22400121) complementado con suero bovino fetal al 10% (n.º de cat. de Hyclone SH30396.03).
Siembra: 2.000 células/pocillo (100 µl) en placas de 96 pocillos, incubadas durante la noche a 37ºC en una atmósfera con el 5% de CO2 humidificada.
25 Tratamiento: En primer lugar se diluyeron los compuestos de prueba 333 veces en el medio. Se añadieron cincuenta microlitros (50 µl) de compuestos diluidos en cada pocillo (es decir, otra dilución de 3 veces). La concentración final de los compuestos de prueba era de 10 µM. Las concentraciones finales del control positivo (gemcitabina, también se añadieron 50 µl en cada pocillo) se muestran en la figura 45. Se incubaron las células durante 72 horas tras la adición de los compuestos de prueba.
MTS: Se añadieron 20 µl de disolución de MTS (n.º de cat. de Promega G5430) en cada pocillo y se incubó durante 4 horas. Cálculos: % de inhibición + (control cero prom. – compuesto prom.)/control cero prom. * 100 En la tabla 16 se muestran los resultados Tabla 16
ID de compuesto
Nº de prueba Valor de DO Control de color DO real Promedio Tasa de inhibición, %
4981
1 0,733 1,158 0,739 0,334 0,400 0,824 0,405 0,543 22,6
4985
2 0,845 1,107 0,893 0,280 0,565 0,828 0,613 0,669 4,7
4991
3 0,688 0,936 0,665 0,278 0,411 0,659 0,388 0,486 30,8
4999
4 0,800 1,145 0,849 0,271 0,529 0,874 0,578 0,660 5,9
Con
- 0,996 0,990 0,937 0,273 0,723 0,717 0,663 0,702 0,0
1,2 µM
0,871 0,867 0,840 0,273 0,598 0,594 0,567 0,586 16,4
3,7 µM
0,735 0,765 0,765 0,273 0,463 0,492 0,492 0,482 31,2
11,1 µM
0,428 0,364 0,431 0,273 0,156 0,091 0,158 0,135 80,7
33,3 µM
0,332 0,324 0,336 0,273 0,060 0,051 0,0629 0,058 91,7
100 µM
0,331 0,318 0,405 0,273 0,058 0,045 0,132 0,078 88,8
300 µM
0,323 0,294 0,309 0,273 0,050 0,022 0,0359 0,036 94,9
Ejemplo 242: Estudios de proliferación celular
Inhibición de células HCT116 Células: Células HCT116, pase de ATCC desconocido, libre de micoplasma. 10 Medio: Medio DMEM (n.º de cat. de GIBCO 11995073) complementado con suero bovino fetal al 10% (n.º de cat. de Hyclone SH30396.03).
Siembra: 750 células/pocillo (100 µl) en placas de 96 pocillos, incubadas durante la noche a 37ºC en una atmósfera con el 5% de CO2 humidificada.
Tratamiento: En primer lugar se diluyeron los compuestos de prueba 333 veces en el medio. Se añadieron cincuenta
15 microlitros (50 µl) de compuestos diluidos en cada pocillo (es decir, otra dilución de 3 veces). La concentración final de los compuestos de prueba era de 10 µM. Las concentraciones finales del control positivo (gemcitabina, también se añadieron 50 µl en cada pocillo) se muestran en la figura 46. Se incubaron las células durante 72 horas tras la adición de los compuestos de prueba.
MTS: Se añadieron 20 µl de disolución de MTS (n.º de cat. de Promega G5430) en cada pocillo y se incubó durante 20 4 horas. Medición: Absorbancia a 490 nm usando un espectrofotómetro MD Spectramax Plus 384. Cálculos: % de inhibición + (control cero prom. – compuesto prom.)/control cero prom. * 100 En la tabla 17 se muestran los resultados 25 Tabla 17
ID de compuesto
Nº de prueba Valor de DO Control de color DO real Promedio Tasa de inhibición, %
ID de compuesto
Nº de prueba Valor de DO Control de color DO real Promedio Tasa de inhibición, %
4981
1 1,906 1,900 1,911 0,356 1,550 1,544 1,555 1,550 8,9
4985
2 1,922 2,285 1,880 0,380 1,542 1,905 1,501 1,649 3,1
4991
3 1,750 1,645 1,744 0,352 1,399 1,293 1,392 1,361 20,0
4999
4 1,864 1,979 1,997 0,357 1,506 1,621 1,640 1,589 6,6
Con
Control 2,034 1,970 2,160 0,353 1,681 1,617 1,807 1,702 0,0
1,2 µM
1,171 1,242 1,192 0,353 0,819 0,889 0,839 0,849 50,1
3,7 µM
0,707 0,640 0,768 0,353 0,355 0,287 0,415 0,352 79,3
11,1 µM
0,573 0,565 0,653 0,353 0,220 0,213 0,300 0,244 85,6
33,3 µM
0,591 0,575 0,626 0,353 0,238 0,222 0,274 0,245 85,6
100 µM
0,541 0,606 0,655 0,353 0,188 0,254 0,303 0,248 85,4
300 µM
0,546 0,563 0,584 0,353 0,194 0,211 0,231 0,212 87,6
Ejemplo 243: Estudios de proliferación celular
Inhibición de células A549 Células: Células A549, pase de ATCC desconocido, libre de micoplasma. Medio: Medio DMEM (n.º de cat. de GIBCO 11995073) complementado con suero bovino fetal al 10% (n.º de cat. de
5 Hyclone SH30396.03).
Siembra: 750 células/pocillo (100 µl) en placas de 96 pocillos, incubadas durante la noche a 37ºC en una atmósfera con el 5% de CO2 humidificada.
Tratamiento: En primer lugar se diluyeron los compuestos de prueba 333 veces en el medio. Se añadieron cincuenta microlitros (50 µl) de compuestos diluidos en cada pocillo (es decir, otra dilución de 3 veces). La concentración final
10 de los compuestos de prueba era de 10 µM. Las concentraciones finales del control positivo (gemcitabina, también se añadieron 50 µl en cada pocillo) se muestran en la figura 47. Se incubaron las células durante 72 horas tras la adición de los compuestos de prueba.
MTS: Se añadieron 20 µl de disolución de MTS (n.º de cat. de Promega G5430) en cada pocillo y se incubó durante 4 horas. 15 Medición: Absorbancia a 490 nm usando un espectrofotómetro MD Spectramax Plus 384. Cálculos: % de inhibición + (control cero prom. – compuesto prom.)/control cero prom. * 100 En la tabla 18 se muestran los resultados Tabla 18
ID de compuesto
Nº de prueba Valor de DO Control de color DO real Promedio Tasa de inhibición, %
4981
1 1,610 1,820 1,696 0,358 1,253 1,462 1,338 1,351 2,9
4985
2 1,756 1,753 1,799 0,401 1,356 1,352 1,398 1,368 1,7
4991
3 1,632 1,602 1,611 0,306 1,326 1,295 1,305 1,309 6,0
4999
4 1,797 1,738 1,789 0,387 1,410 1,351 1,402 1,388 0,3
Con
Control 1,848 1,806 1,585 0,354 1,494 1,451 1,231 1,392 0,0
1,2 µM
1,197 1,282 1,158 0,354 0,843 0,928 0,804 0,858 38,3
3,7 µM
0,840 0,864 0,854 0,354 0,485 0,510 0,500 0,498 64,2
11,1 µM
0,733 0,750 0,762 0,354 0,378 0,396 0,407 0,394 71,7
33,3 µM
0,745 0,703 0,746 0,354 0,390 0,348 0,391 0,377 72,9
100 µM
0,651 0,643 0,671 0,354 0,297 0,289 0,317 0,301 78,4
ID de compuesto
Nº de prueba Valor de DO Control de color DO real Promedio Tasa de inhibición, %
300 µM
0,629 0,593 0,652 0,354 0,275 0,238 0,298 0,270 80,6
Ejemplo 244: Estudios de proliferación celular
Inhibición de células DU145 Células: Células DU145, pase de ATCC desconocido, libre de micoplasma. Medio: Medio DMEM (n.º de cat. de GIBCO 11995073) complementado con suero bovino fetal al 10% (n.º de cat. de
5 Hyclone SH30396.03).
Siembra: 750 células/pocillo (100 µl) en placas de 96 pocillos, incubadas durante la noche a 37ºC en una atmósfera con el 5% de CO2 humidificada.
Tratamiento: En primer lugar se diluyeron los compuestos de prueba 333 veces en el medio. Se añadieron cincuenta microlitros (50 µl) de compuestos diluidos en cada pocillo (es decir, otra dilución de 3 veces). La concentración final
10 de los compuestos de prueba era de 10 µM. Las concentraciones finales del control positivo (gemcitabina, también se añadieron 50 µl en cada pocillo) se muestran en la figura 48. Se incubaron las células durante 72 horas tras la adición de los compuestos de prueba.
MTS: Se añadieron 20 µl de disolución de MTS (n.º de cat. de Promega G5430) en cada pocillo y se incubó durante 4 horas. 15 Medición: Absorbancia a 490 nm usando un espectrofotómetro MD Spectramax Plus 384. Cálculos: % de inhibición + (control cero prom. – compuesto prom.)/control cero prom. * 100 En la tabla 19 se muestran los resultados Tabla 19
ID de compuesto
Nº de prueba Valor de DO Control de color DO real Promedio Tasa de inhibición, %
4981
1 1,360 1,205 1,427 0,259 1,100 0,946 1,168 1,071 8,4
4985
2 1,522 1,724 1,551 0,411 1,112 1,314 1,140 1,188 -1,6
4991
3 1,487 1,516 1,512 0,367 1,120 1,149 1,145 1,138 2,7
4999
4 1,592 1,591 1,538 0,290 1,302 1,302 1,248 1,284 -9,8
Con
Control 1,470 1,566 1,469 0,332 1,138 1,234 1,137 1,170 0,0
1,2 µM
0,858 0,947 0,930 0,332 0,526 0,615 0,598 0,580 50,4
3,7 µM
0,424 0,448 0,428 0,332 0,093 0,116 0,097 0,102 91,3
11,1 µM
0,418 0,412 0,447 0,332 0,087 0,081 0,115 0,094 91,9
33,3 µM
0,404 0,425 0,457 0,332 0,072 0,093 0,125 0,097 91,7
100 µM
0,453 0,426 0,355 0,332 0,121 0,094 0,023 0,079 93,2
300 µM
0,410 0,395 0,400 0,332 0,079 0,063 0,068 0,070 94,0
20 Ejemplo 245: Estudios de proliferación celular
Inhibición de células HCC1954
Células: Células DU145, pase de ATCC desconocido, libre de micoplasma.
Medio: Medio RPMI-1640 (n.º de cat. de GIBCO 22400121) complementado con suero bovino fetal al 10% (n.º de
cat. de Hyclone SH30396.03).
Siembra: 2.000 células/pocillo (100 µl) en placas de 96 pocillos, incubadas durante la noche a 37ºC en una atmósfera con el 5% de CO2 humidificada.
Tratamiento: En primer lugar se diluyeron los compuestos de prueba 333 veces en el medio. Se añadieron cincuenta microlitros (50 µl) de compuestos diluidos en cada pocillo (es decir, otra dilución de 3 veces). La concentración final
5 de los compuestos de prueba era de 10 µM. Las concentraciones finales del control positivo (Sorafenib, también se añadieron 50 µl en cada pocillo) se muestran en la figura 49. Se incubaron las células durante 72 horas tras la adición de los compuestos de prueba.
MTS: Se añadieron 20 µl de disolución de MTS (n.º de cat. de Promega G5430) en cada pocillo y se incubó durante 4 horas.
10 Medición: Absorbancia a 490 nm usando un espectrofotómetro MD Spectramax Plus 384.
Cálculos:
% de inhibición + (control cero prom. – compuesto prom.)/control cero prom. * 100
En la tabla 20 se muestran los resultados
Tabla 20
ID de compuesto
Nº de prueba Valor de DO Control de color DO real Promedio Tasa de inhibición, %
4981
1 1,595 1,746 1,796 0,286 1,309 1,461 1,510 1,427 2,2
4985
2 1,767 1,793 2,086 0,237 1,530 1,556 1,848 1,645 -12,8
4991
3 1,702 1,771 1,804 0,239 1,462 1,531 1,565 1,519 -4,2
4999
4 1,617 1,823 1,816 0,227 1,389 1,596 1,589 1,525 -4,6
Con
Control 1,470 1,861 1,772 0,243 1,227 1,618 1,529 1,458 0,0
1,2 µM
1,750 1,557 1,710 0,243 1,507 1,314 1,467 1,429 2,0
3,7 µM
1,694 1,560 1,554 0,243 1,451 1,317 1,311 1,360 6,8
11,1 µM
1,479 1,601 1,482 0,243 1,236 1,358 1,238 1,278 12,4
33,3 µM
0,296 0,265 0,275 0,243 0,053 0,022 0,032 0,036 97,5
100 µM
0,324 0,309 0,313 0,243 0,081 0,066 0,070 0,072 95,0
300 µM
0,526 0,522 0,539 0,243 0,283 0,279 0,296 0,286 80,4
15 Ejemplo 246: Estudios de proliferación celular
Inhibición de células Caco-2
Células: Células Caco-2, pase de ATCC 109, libre de micoplasma.
Medio: Medio DMEM (n.º de cat. de GIBCO 11995073) complementado con suero bovino fetal al 10% (n.º de cat. de Hyclone SH30396.03).
20 Siembra: 3.000 células/pocillo (100 µl) en placas de 96 pocillos, incubadas durante la noche a 37ºC en una atmósfera con el 5% de CO2 humidificada.
Tratamiento: En primer lugar se diluyeron los compuestos de prueba 333 veces en el medio. Se añadieron cincuenta microlitros (50 µl) de compuestos diluidos en cada pocillo (es decir, otra dilución de 3 veces). La concentración final de los compuestos de prueba era de 10 µM. Las concentraciones finales del control positivo (Sorafenib, también se
25 añadieron 50 µl en cada pocillo) se muestran en la figura 50. Se incubaron las células durante 72 horas tras la adición de los compuestos de prueba.
MTS: Se añadieron 20 µl de disolución de MTS (n.º de cat. de Promega G5430) en cada pocillo y se incubó durante 4 horas.
Medición: Absorbancia a 490 nm usando un espectrofotómetro MD Spectramax Plus 384.
Cálculos: % de inhibición + (control cero prom. – compuesto prom.)/control cero prom. * 100 En la tabla 21 se muestran los resultados Tabla 21
ID de compuesto
Nº de prueba Valor de DO Control de color DO real Promedio Tasa de inhibición, %
4981
1 1,392 1,571 1,473 0,391 1,001 1,180 1,082 1,088 3,8
4985
2 1,535 1,572 1,512 0,351 1,184 1,221 1,160 1,188 -5,1
4991
3 1,319 1,287 1,344 0,367 0,952 0,920 0,977 0,949 16,0
4999
4 1,393 1,485 1,432 0,342 1,051 1,143 1,090 1,094 3,2
Con
Control 1,415 1,516 1,499 0,346 1,068 1,169 1,153 1,130 0,0
1,2 µM
1,528 1,497 1,430 0,346 1,182 1,151 1,083 1,139 -0,7
3,7 µM
1,471 1,408 1,436 0,346 1,124 1,062 1,089 1,092 3,4
11,1 µM
1,090 1,098 1,139 0,346 0,743 0,752 0,792 0,763 32,5
33,3 µM
0,393 0,383 0,366 0,346 0,047 0,037 0,020 0,034 96,9
100 µM
0,418 0,396 0,392 0,346 0,072 0,050 0,045 0,056 95,1
300 µM
0,579 0,600 0,638 0,346 0,233 0,253 0,292 0,259 77,1
Ejemplo 247
Determinación de la CI50 del compuesto 4991 frente a tres líneas celulares de cáncer Crown Biosciences realizó estudios de inhibición celular adicionales. En la tabla 22 se describen los materiales.
Tabla 22
Cáncer humano
Línea celular Medio Fármaco positivo Tiempo de incubación
OVCAR-3
RPMI 1640 + FBS al 10% 72 h
Cáncer de ovarios
OVCAR-8 RPMI 1640 + FBS al 10% Cisplatino 72 h
SK-OV-3
5a de Mc Coy + FBS al 10% 72 h
En las figuras 51-53 se muestran las curvas de dosis-respuesta del compuesto 4991 en comparación con cisplatino, 10 así como los valores de CI50 calculados.
Ejemplo 248
Ensayos de ADME in vitro de PAMPA y estabilidad de microsomas hepáticos de ser humano y rata.
En la tabla 22 se resumen el método de EM y HPLC de gradiente genérico que se usó para el análisis de los compuestos 4981, 4985, 4991 y 4999.
15 Tabla 23. Condiciones de HPLC.
Instrumento
Espectrómetro de masas API 4000 de Applied Biosystems
Modo ionización
Electrospray, iones positivos
MRM
4981: 382,2 →178,1 4985: 369,1 →178,1 4991: 370,1 →178,1 4999: 368,2 →178,1
Columna
ACE 2 C18, 2,1X50 mm, 3 µm
Eluyente A
Acetato de amonio 2 mM, ácido fórmico al 0,1% en agua:metanol 95:5
Eluyente B
Acetato de amonio 2 mM, ácido fórmico al 0,1% en agua:metanol 95:5
Tiempo (min)
% de A % de B
Programa de gradiente de bomba
0 75 25
0,5
75 25
Instrumento
Espectrómetro de masas API 4000 de Applied Biosystems
1,00
0 100
2,00
0 100
2,10
75 25
2,50
75 25
Flujo (ml/min)
0,5
Temperatura de la columna
Ambiental
Volumen de inyección
3-30
Temperatura de la muestra
Ambiental
Tiempo de ejecución (min)
2,5
Se realizaron ensayos de permeabilidad de membranas artificiales paralelas (PAMPA) con los compuestos 4981, 4985, 4991 y 4999. La concentración objetivo en el ensayo era de 10 µM, preparada diluyendo (1000 veces) las disoluciones madre 10 mM en DMSO en PBS, pH 7,4. La concentración de DMSO final era del 0,1%. Se añadieron las disoluciones 10 µM, 300 µl, a pocillos en la placa donadora. La placa receptora, que contenía 200 µl de PBS, pH 5 7,4 por pocillo, se colocó en la placa donadora y se incubó el conjunto durante 5 horas a la temperatura ambiental. Al final del periodo de incubación, se separaron las placas y se determinaron las concentraciones de compuesto en cada disolución mediante CL/EM/EM. Se realizó el ensayo por triplicado. Se usaron dexametasona y verapamilo como compuestos de referencia. Se calcularon la permeabilidad, Pe, y la retención másica, R, de cada compuesto usando las siguientes ecuaciones, y los resultados se resumen en la tabla 17. Los resultados para dexametasona y
10 verapamilo concordaban con los datos históricos.
donde: C0 es la concentración inicial en el pocillo donador (µM)
15 CD(t) es la concentración en el pocillo donador después de la incubación (µM) CA(t) es la concentración en el pocillo aceptor después de la incubación (µM) VD es el volumen en el pocillo donador (0,3 ml) VA es el volumen en el pocillo aceptor (0,2 ml) CE es (CD(t)VD+CA(t)VA)/(VD+VA)
20 A es el área de filtro (0,3 cm2) t es el tiempo de incubación (18.000 s). Tabla 24: Resumen de datos del ensayo de PAMPA.
Compuesto
Permeabilidad, Pe (nm/s) Retención de masa, R (%)
4981
6,0 0
4985
125 20
4991
99 0
4999
48 35
Verapamilo
75 20
Dexametasona
9,0 9
Se realizaron ensayos de microsomas hepáticos con 4981, 4985, 4991 y 4999 en ser humano y rata (Sprague-Dawley). Se usaron concentraciones de proteína de 0,4 (ser humano) y 0,2 mg/ml (rata) con un sistema de cofactor 25 de regeneración de NADPH (NADP+ 2,6 mM, glucosa-6-fosfato 6,6 mM, glucosa-6-fosfato deshidrogenasa 0,8 U/ml
y cloruro de magenesio 6,6 mM). Se diluyó una disolución madre de trabajo 100 µM del 20% de DMSO/el 80% de acetonitrilo 100 veces dando como resultado concentraciones de compuesto 1 µM/reacción orgánica final al 1%. Se eliminaron los puntos de tiempo a los 0 y 60 minutos. En cada punto de tiempo, se añadieron 100 µl de la suspensión de incubación a 200 µl de acetonitrilo que contenía patrón interno (tolbutamida), seguido por
5 centrifugación a 3.220 rcf durante 10 minutos. Se retiraron doscientos (200) µl de los sobrenadantes resultantes, se secaron bajo nitrógeno y se reconstituyeron en 100 µl de acetato de amonio 2 mM, ácido fórmico al 0,1% en metanol al 50% antes del análisis mediante CL/EM/EM. Se usaron testosterona y dexametasona como compuestos de referencia. La tabla 25 resume los resultados. Los resultados para testosterona y dexametasona concordaban con los datos históricos.
10 Tabla 25: Resumen de estabilidad de los microsomas hepáticos
Compuesto
% restante después de la incubación
Microsomas de rata
Microsomas humanos
4981
14 63
4985
0,4 46
4991
0,6 55
4999
0,4 3,6
Testosterona
0,6 42
Dexametasona
91 85
En la tabla 26 se resumen los materiales
Tabla 26: Materiales
Material
Proveedor N.º de parte N.º de lote
Testosterona
Sigma T1500 087K1440
Dexametasona
Sigma D1756 096K1805
Verapamilo
Aldrich 381195 12731MA
Tolbutamida
Sigma T0891 076K1277
PBS
Sigma P3813 096K8204
Acetato de amonio
J.T. Baker 0599-08 E49H15
Ácido fórmico
Acros Organics 147930250 AO266198
Acetonitrilo
EMD AXO145-1 49099
DMSO
Alfa Aeser 32434 D04R008
Isopropanol
J.T. Baker 9827-03 C38H23
Metanol
EMD MX0486-1 49178
Fosfato de potasio 0,5 M pH 7,4
BD Gentest 451201 06123
Placa de PAMPA
BD Gentest 353015 431256
Microsomas humanos
BD Gentest 452161 18888
Microsomas de rata
BD Gentest 452501 21027
Disolución A de sistema de regeneración de NADPH
BD Gentest 451220 51893
Disolución B de sistema de regeneración de NADPH
BD Gentest 451220 47758
Agua
DI corriente (Barnstead Nanopure)
Equipo de CL/EM:
Cromatógrafo: Shimadzu LC-20 AD 15 Inyector automático: CTC HTS PAL
EM: API 4000
Sistema de software: Software Analyst, versión 1.4.2.
Ejemplo 249
Datos de inhibición de la proliferación celular seleccionados
Líneas celulares:
Cáncer humano
Línea celular Medio Fármaco positivo Tiempo de incubación
MV4-11
IMDM Cisplatino 72 horas
Mieloma múltiple
RPMI-8226 RPMI-1640
NCI-h929
RPMI-1640 + 2-mercaptoetanol 0,05 mM
Se cultivaron todas las células en medios complementados con FBS al 10% excepto para las que se marcó especialmente, a la temperatura de 37ºC, el 5% de CO2 y el 95% de humedad. Se adquirieron todos los medios de cultivo de GIBCO (EE.UU., cat. de IMDM. 12200-036; medio RPMI 1640 cat. 31800-022; 2-mercaptoetanol cat. 21985-023).
Reactivos:
Polvo de reactivo de MTS CellTiter 96® AQueous (N.º de cat.: G11 12, Promega. Almacenar el polvo de reactivo de MTS desecado a 4ºC protegido de la luz).
Metosulfato de fenazina (PMS) (n.º de producto: P9625, SIGMA. Almacenar el polvo de PMS desecado a 4ºC protegido de la luz)
Preparación de la disolución de PMS:
PMS 0,92 mg/ml en DPBS esterilizado por filtración a través de un filtro de 0,2 £m en un recipiente estéril, protegido de la luz. Almacenar a -20ºC.
Preparación de la disolución de MTS:
El siguiente protocolo se recomienda durante la preparación de 21 ml de disolución de MTS (suficientes para diez placas de 96 pocillos).
a.
Seleccionar un recipiente protegido de la luz o envolver un recipiente con papel de aluminio.
b.
Añadir 21 ml de DPBS al recipiente.
c.
Pesar 42 mg de polvo de reactivo de MTS y añadir a DPBS.
d.
Mezclar a velocidad moderada sobre una placa agitadora magnética durante 15 minutos o hasta que el MTS se disuelve completamente.
e.
Medir el pH de la disolución de MTS. El pH óptimo es de entre pH 6,0 y 6,5. Si la disolución está por encima de pH 6,5, ajustar a pH 6,5 con HCl 1 N.
f.
Esterilizar por filtración la disolución de MTS a través de un filtro de 0,2 µm en un recipiente estéril, protegido de la luz.
g.
Almacenar la disolución de MTS a -20ºC, protegida de la luz.
Preparación de la mezcla de MTS/PMS:
Con el fin de preparar reactivos suficientes para una placa de 96 pocillos que contiene células cultivadas en un volumen de 100 µl, descongelar la disolución de MTS y la disolución de PMS. Se tardan aproximadamente 90 minutos a temperatura ambiente o 10 minutos en un baño de agua a 37ºC en descongelar completamente el tamaño de 20 ml de la disolución de MTS. (Nota: por comodidad, la primera vez que se descongela el producto, puede transferirse todo el contenido del tubo de 1 ml de disolución de PMS al frasco de 20 ml de disolución de MTS. Esta mezcla debe almacenarse a -20ºC entre usos. Si se almacenan las disoluciones de PMS y MTS a 4ºC, no combinar estas disoluciones hasta inmediatamente antes de su adición a la placa de ensayo).
b.
Retirar 2,0 ml de disolución de MTS del frasco de reactivo de color ámbar usando una técnica aséptica y transferir a un tubo de ensayo.
c.
Añadir 100 µl de disolución de PMS a los 2,0 ml de disolución de MTS inmediatamente antes de su adición a la placa de cultivo que contiene células.
d.
Remover suavemente el tubo para garantizar un mezclado completo de la disolución de MTS/PMS combinada.
Equipo:
Espectrómetro de microplacas SpectraMAX plus modelo 3011, Molecular Devices Corp. (California, EE.UU.); incubador con camisa de CO2-agua, Therma (EE.UU.). Microscopio inverso, Chongguang XDS-1B, Chongqing 5 Guangdian Corp. (Chongqing, R.P. de China).
Citotoxicidad y determinación de CI50:
1. Se recogieron las células respectivamente durante el periodo de crecimiento logarítmico y se contaron con un hemocitómetro. La viabilidad celular era superior al 98% mediante exclusión de azul trípano.
2. Se ajustaron las concentraciones celulares a 2,22 X 105 ó 1,11 X 105 ó 5,56 X 104 células/ml con medio 10 respectivo.
3. Se añadieron 90 µl de suspensiones de células a placas de 96 pocillos (por triplicado para cada concentración celular), las densidades celulares finales fueron de 2 X 104 ó 1 X 104 ó 5 X 103 células/pocillo. Se usó la densidad de 5 X 103 células/pocillo para la primera prueba. Se determinó la densidad celular apropiada y se ajustó según los resultados de la primera prueba.
15 4. Al siguiente día, se disolvieron articulo de prueba o fármacos positivos con DMSO como disolución madre a la concentración de 20 mM.
5.
Se dispensaron 10 µl de disolución de fármaco en cada pocillo (por triplicado para cada concentración de fármaco).
6.
Se cultivaron las placas durante otras 72 horas, luego se midieron por medio del ensayo de MTS.
20 7. Se preparó inmediatamente la disolución de MTS/PMS antes de su uso. Se introdujeron 20 µl de la mezcla en cada pocillo de la placa de ensayo de 96 pocillos que contenía 100 µl de medio de cultivo. (El volumen de reacción final fue de 120 µl).
8. Se incubó la placa durante 1-4 horas a 37ºC en una atmósfera con el 5% de CO2 humidificada.
9. Se registró la absorbancia a 490 nm usando un espectrómetro de microplacas SpectraMAX Plus. 25 Análisis de datos:
Se usó el software de GraphPad Prism versión 5 para calcular la CI50. Se ajustaron las curvas gráficas usando un modelo de regresión no lineal con una dosis sigmoidea. Resultados En las tablas 27 y 28 se muestran los resultados:
30 Tabla 27. Valores de CI50 (µM)
Ejemplo
MV4-11 RPMI 8226 NCI-H929
155
12,49 NC 3,964
120
4,054 1,538 2,806
180
10,95 9,135 10,94
9
6,782 16,14 11,54
181
1,199 3,412 4,415
182
2,025 11,87 7,076
183
1/829 9,604 4,603
140
5,514 11,19 8,843
189
4,712 8,324 3,045
191
2,397 6,862 3,264
Tabla 28. Porcentaje de inhibición a 30 µM de compuesto
Ejemplo
MV4-11 RPMI 8226 NCI-H929
155
97,60 53,87 73,72
120
95,09 76,43 89,78
180
90,71 79,74 100
9
91,08 71,25 91,44
181
96,63 82,15 93,5
182
91,09 90,21 96,52
183
94,36 82,34 98,62
140
94,29 65,26 96,73
189
97,91 99,87 98,51
191
87,43 93,08 93,96
Ejemplo 250
Tabla 29. Porcentaje de actividad de la enzima cuando se trata con 300 nM de compuesto (ATP presente a la Km de la enzima)
Ejemplo
CK1γ2(h) CK1(y) CK2(h) Pim-1(h) Pim-2(h) Pim-3(h)
86
26 102 83 51 105
87
80 38 40 33 56
88
91 102 52 54 102
89
100 82 99 116 110
90
81 38 22 22 62
91
79 57 36 32 102
92
103 99 33 56 47 14
93
108 88 68 54 48 30
94
19 99 98 97 101 90
96
87 90 65 73 44 57
97
83 101 70 49 22 69
98
67 89 59 40 27 39
99
85 96 79 39 6 43
99
81 97 84 47 17 43
100
108 93 45 71 64 48
101
104 97 71 42 46 20
102
101 101 84 94 91 53
103
90 97 73 114 138 99
104
89 99 82 75 72 42
105
94 96 84 101 92 81
106
67 91 47 46 22 44
107
95 97 88 72 56 47
108
79 100 90 49 18 57
109
82 82 59 68 49 57
110
58 94 62 54 31 48
111
102 104 96 71 60 51
112
98 95 82 92 88 81
113
82 87 64 64 46 40
114
77 88 56 62 36 42
115
55 94 67 50 28 55
116
83 96 61 59 45 57
117
71 91 67 37 16 53
118
98 97 68 45 56 46
119
79 100 33 25 6 48
120
72 87 43 36 43 69
121
81 115 55 74 37 82
122
64 96 71 43 50 68
123
71 99 106 92 94 109
124
92 110 91 89 62 101
125
78 97 45 49 45 69
126
74 89 86 87 81 105
127
94 104 95 77 82 86
128
52 97 86 75 84 99
129
85 87 76 99 87 100
Ejemplo
CK1γ2(h) CK1(y) CK2(h) Pim-1(h) Pim-2(h) Pim-3(h)
130
96 92 64 94 85 96
131
100 102 56 72 50 71
132
80 94 34 79 64 65
133
82 86 57 98 66 101
134
31 77 57 102 88 118
135
82 99 69 59 48 82
136
36 101 71 80 49 72
137
97 112 106 100 97 97
138
81 112 74 66 46 80
139
87 55 123 42 23 88
140
52 79 26 45 53 48
142
96 103 85 84 87
143
78 79 15 14 3 3
144
103 81 5 25 10 3
145
100 106 105 104 104 85
146
93 93 87 103 82 74
147
93 76 23 33 25 8
148
98 88 42 70 40 25
149
107 108 53 74 40 49
150
97 97 77 49 29 23
151
95 78 42 38 19 23
152
98 98 64 85 58 39
153
100 88 69 89 85 54
154
98 106 77 45 30 16
155
98 88 74 7 12 5
156
83 99 54 83 68 87
157
63 89 80 53 30 13
158
53 96 96 90 94 115
159
93 95 62 49 22 27
161
101 97 71 31 46 30
162
97 101 73 86 67 76
163
94 105 108 99 90 100
164
112 98 109 97 108 90
165
102 106 97 91 88 90
166
103 104 109 18 61 61
167
108 127 91 14 44 2
168
100 99 48 47 82
171
101 103 79 96 95 89
172
105 96 81 33 36 21
173
101 104 87 90 99 106
174
81 84 75 18 21 8
175
46 82 102 51 57 61
176
86 87 67 28 34 15
177
87 86 76 22 26 12
178
91 101 75 105 89 96
179
110 105 105 96 104 95
180
66 84 80 8 15 11
181
63 72 73 17 16 8
182
56 86 61 9 10 4
183
91 60 73 5 7 3
184
84 95 81 19 28 9
185
87 91 71 23 26 6
186
86 67 72 18 22 12
187
88 95 77 40 53 16
188
85 81 71 36 41 16
189
33 38 49 1 6 3
190
60 64 73 3 16 2
191
65 64 63 4 14 4
192
52 95 80 45 37 46
193
90 89 71 26 34 12
194
72 66 75 17 24 6
195
84 92 81 36 25 11
Ejemplo
CK1γ2(h) CK1(y) CK2(h) Pim-1(h) Pim-2(h) Pim-3(h)
196
99 99 93 50 55 51
197
102 106 94 43 58 54
198
104 106 98 60 44 36
199
91 98 107 99 90 99
200
92 101 101 95 92 100
201
103 110 104 93 92 106
202
84 97 85 84 72 87
203
95 103 84 25 58 51
204
91 86 74 19 40 25
205
88 72 81 24 47 17
206
103 87 21 48 26 24
207
103 77 94 18 67 20
208
99 104 39 36 17 21
209
91 106 54 42 41 42
211
54 93 106 71 24 61
212
28 96 90 75 46 53
214
41 79 77 25 13 16
215
51 86 97 34 22 41
216
39 92 60 40 10 76
217
109 116 101 91 105
218
82 80 96 91 100
219
55 100 58 57 41 50
220
98 114 102 98 91 115
221
97 90 85 92 78 78
222
37 78 67 69 25 78
223
28 100 89 56 23 79
224
53 64 71 16 15 9
225
66 91 67 61 47 55
Ejemplo 251
Tabla 30. CI50 de compuesto (nM) (ATP presente a la Km de la enzima)
Ejemplo
CK1γ2(h) CK1(y) CK2(h) Pim-1(h) Pim-2(h) Pim-3(h)
86
86
87
261 295 80 263
90
291 97 89 419
91
222 255 127 1000
92
186 628 228 31
94
38
98
422 204 136 169
99
137 18 199
106
361 166 127 298
117
164 50 436
119
176 186 16 267
120
676 >1000 214 170 225 271
143
66 20 5 3
144
23 78 18 9
147
134 258 90 31
144
23 78 18 9
147
134 258 90 31
151
415 246 98 171
155
19 14 9
159
>1000 104 231
172
157 142 46
174
58 75 16
176
669 487 108 18
177
705 96 87 22
180
13 15 15
181
79 44 34
189
164 334 364 4 9 4
Ejemplo
CK1γ2(h) CK1(y) CK2(h) Pim-1(h) Pim-2(h) Pim-3(h)
191
6 23 5
204
99 217 109
205
54 199 38
208
129 288 43 65
214
95 35 60
219
476 475 146 249
INCORPORACIÓN COMO REFERENCIA
Todas las patentes estadounidenses y las solicitudes de patentes estadounidenses publicadas citadas en el presente documento se incorporan como referencia.
EQUIVALENCIAS
5 Aunque se han descrito e ilustrado en el presente documento varias realizaciones de la presente invención, los expertos en la técnica preverán fácilmente una variedad de otros medios y/o estructuras para realizar las funciones y/o obtener los resultados y/o una o más de las ventajas descritas en el presente documento, y se considera que cada una de tales variaciones y/o modificaciones está dentro del alcance de la presente invención. Más generalmente, los expertos en la técnica apreciarán fácilmente que se pretende que todos los parámetros,
10 dimensiones, materiales y configuraciones descritos en el presente documento sean a modo de ejemplo y que los parámetros, dimensiones, materiales y/o configuraciones reales dependerán de la aplicación o aplicaciones específicas para las que se usan las enseñanzas de la presente invención. Los expertos en la técnica reconocerán,
o podrán determinar usando tan sólo experimentación de rutina, muchos equivalentes a las realizaciones específicas de la invención descritas en el presente documento. Por tanto, debe entenderse que las realizaciones anteriores se 15 presentan a modo de ejemplo únicamente y que, dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas y equivalentes de las mismas, la invención puede ponerse en práctica de modo distinto al descrito y reivindicado específicamente. La presente invención se refiere a cada característica, sistema, artículo, material, kit y/o método individual descritos en el presente documento. Además, cualquier combinación de dos o más de tales características, sistemas, artículos, materiales, kits y/o métodos, si tales características, sistemas, artículos, materiales, kits y/o métodos no
20 son mutuamente incompatibles, se incluye dentro del alcance de la presente invención.
LISTA DE SECUENCIAS
<110> Jasco Pharmaceuticals, LLC
<120> INHIBIDORES DE AMINOPIRIDINA CINASA 25
<130> JPX-003.25
<150> Documento US 61/289.685
<151> 30
<150> Documento US 61/324.481
<151>
<160> 1 35
<170> Patentln versión 3.5
<210> 1
<211> 14 40 <212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> péptido sintético 45
<400> 1
50 <110> Jasco Pharmaceuticals, LLC
<120> INHIBIDORES DE AMINOPIRIDINA CINASA
<130> LPT64168P.EPP
<140> Documento PCT/US2010/062024
<141>
<140> Documento US 61/289.685
<141>
<140> Documento US 61/324.481
<141>
<150> Documento EP10805355.4
<151>
<160> 1
<170> Patentln versión 3.5
<210> 1
<211> 14
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> péptido sintético
<400> 1

Claims (11)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Compuesto de fórmula 2:
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que independientemente para cada aparición:
    R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, heterociclilalquilo, -COR6, -C(O)OR6, -SO2(R6), -C(O)N(R6)(R7), -SO2N(R6)(R7) y -[C(R4)2]p-R5
    ;
    R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, heterociclilalquilo, -[C(R4)2]p-R5, -COR6, -C(O)OR6, -SO2(R6), -C(O)N(R6)(R7), -SO2N(R6)(R7)-P(O)(OR6)(OR7); o R2 y R3 se unen juntos para formar un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido;
    R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclilalquilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, halógeno, hidroxilo, alcoxilo, hidroxialquilo y alcoxialquilo;
    R5 se selecciona del grupo que consiste en arilo, heteroarilo, heterociclilo, -N(R8)(R9), -N(R8)COR9, -N(R8)C(O)OR9, -N(R8)SO2(R9), -CON(R8)(R9), -OC(O)N(R8)-(R9), -SO2N(R8)(R9), -OC(O)OR8, -COOR9, -C(O)N(OH)(R8), -OS(O)2OR8, -S(O)2OR8, -S(O)2R8, -OR8, -COR8, -OP(O)(OR8)(OR9), -P(O)(OR8)(OR9) y -N(R8)P(O)(OR9)(OR9);
    R6 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo y heterociclilalquilo;
    R7 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo y heterociclilalquilo; o R6 y R7 se unen juntos para formar un anillo heterocíclico;
    R8 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo y heterociclilalquilo;
    R9 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo y heterociclilalquilo; o R8 y R9 se unen juntos para formar un anillo heterocíclico;
    R20 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, heterociclilalquilo, halógeno, haloalquilo, trifluorometilo, fluoroalquilo, perfluoroalquilo, tio, ciano, hidroxilo, metoxilo, alcoxilo, fenoxilo, ariloxilo, heteroariloxilo, carboxilo, alcoxicarbonilo, acilo, nitro, amino, alquilamino, arilamino, heteroarilamino, amido, acilamino, sulfato, sulfonato, sulfonilo, sulfóxido, sulfonamido, sulfamoílo, -[C(R4)2]p-R5; NR14R15, OR16 y SR16;
    R14
    y R15 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, heterociclilalquilo, -[C(R4)p-R5, -COR6, -C(O)OR6, -SO2(R6), -C(O)N(R6)(R7), -SO2N(R6)(R7) y -P(O)(OR6)(OR7); o R14 y R15 se unen juntos para formar un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido;
    R16 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, heterociclilalquilo, -[C(R4)2]p-R5, -COR6 y -C(O)N(R6)(R7); y
    p es 1, 2,3, 4, 5ó 6;
    en la que uno cualquiera de los alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo y heterociclilalquilo mencionados anteriormente puede estar opcionalmente sustituido.
  2. 2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que se aplica uno o más de lo siguiente,
    a) R1 es hidrógeno;
    b) R20 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, trifluorometilo, -[C(R4)2]p-R5, NR14R15, OR16 y SR16;
    en la que uno cualquiera de los alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo mencionados anteriormente puede estar opcionalmente sustituido, o
    R20 es hidrógeno.
    c) R2 y R3 se unen juntos para formar un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido, en el que opcionalmente R2 y R3 se unen juntos para formar un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido seleccionado del grupo que consiste en:
    en las que, independientemente para cada aparición:
    R10 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, heterociclilalquilo, -[C(R4)2]p-R5, -COR12 , -C(O)OR12 , -SO2(R12), -C(O)N(R12)(R13), -SO2N(R12)(R13) y -P(O)(OR12)(OR13);
    R12
    y R13 se seleccionan del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo,
    R12
    heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo y heterociclilalquilo; o y R13 se unen juntos para formar un anillo heterocíclico;
    R11 se selecciona del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, halógeno, haloalquilo, tio, ciano, hidroxialquilo, alcoxilo, alquilalcoxilo, alquiltio, nitro, ciano, -N(R17)(R18), -N(R17)COR18 , -N(R17)C(O)OR18 , -N(R17)SO2(R18), -CON(R17)(R18), -OC(O)N(R17)-(R18), -SO2(R17)(R18), -OC(O)OR17 , -COOR17 , -C(O)N(OH)(R17), -OS(O)2OR17 , -S(O)2OR17 , -S(O)2R17 , -OR17 , -COR17 , -OP(O)(OR17)(OR18), -P(O)(OR17)(OR18), -N(R17)P(O)(OR18)(OR18) y -[C(R4)2]p-R5;
    R17
    y R18 se seleccionan del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo,
    R17
    heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo y heterociclilalquilo; o y R18 se unen juntos para formar un anillo heterocíclico; y
    n es 0, 1,2 ó3;
    en la que uno cualquiera de los alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo y heterociclilalquilo mencionados anteriormente puede estar opcionalmente sustituido, y en el que incluso más opcionalmente se aplica uno o más de lo siguiente,
    R10
    i) se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -[C(R4)2]p-R5, -COR12, -C(O)OR12 y -SO2(R12);
    en la que uno cualquiera de los alquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo mencionados anteriormente puede estar opcionalmente sustituido;
    ii) nes0;
    iii) n es 1, en el que opcionalmente
    R11 se selecciona del grupo que consiste en alquilo, heterociclilo, ciano, hidroxialquilo, -N(R17)(R18), -CON(R17)(R18) y -[C(R4)2]p-R5;
    en el que cualquiera de los alquilo y heterociclilo mencionados anteriormente puede estar opcionalmente sustituido; iv) R2 y R3 se unen juntos para formar un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido de fórmula:
    en la que opcionalmente n es 0 ó 1; v) R2 y R3 se unen juntos para formar un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido de fórmula:
  3. 3. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2, parte a), en el que R2 y R3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -[C(R4)2]p-R5, -COR6, -C(O)OR6, -SO2(R6), -C(O)N(R6)(R7) y -SO2N(R6)(R7), en el que cualquiera de los alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo,
    10 heteroarilo y heterociclilo mencionados anteriormente puede estar opcionalmente sustituido.
  4. 4. Compuesto según la reivindicación 3, en el que R3 es -[C(R4)2]p-R5, en el que opcionalmente se aplica uno cualquiera o más de lo siguiente, a) R2 es opcionalmente alquilo sustituido; b) R4 es hidrógeno; 15 c) R4 es hidroxilo; d) R5 es arilo, heteroarilo, heterociclilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido;
    e) p es 1,2 ó3; f) R5 se selecciona del grupo que consiste en -N(R8)(R9), -N(R8)COR9, -N(R8)C(O)OR9, -N(R8)SO2(R9), -CON(R8)(R9), -OC(O)N(R8)-(R9), -SO2N(R8)(R9), -OC(O)OR8, -COOR9, -C(O)N(OH)(R8), -OS(O)2OR8, -S(O)2OR8,
    20 -S(O)2R8, -OR8, -COR8, -OP(O)(OR8)(OR8), -P(O)(OR8)(OR8) y -N(R8)P(O)(OR9)(OR9), en el que opcionalmente R5 es -N(R8)(R9).
  5. 5. Compuesto según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionado del grupo que consiste en:
    5y
  6. 6.
    Compuesto según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionado del grupo que consiste en:
  7. 7.
    Compuesto de fórmula 1:
    y
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que independientemente para cada aparición:
    W y X son independientemente oxígeno o azufre;
    Z1, Z2 y Z3 son independientemente C-R20 o N, siempre que al menos uno de Z1 y Z2 sea N;
    R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, 10 aralquilo, heteroaralquilo, heterociclilalquilo, -COR6, -C(O)OR6, -SO2(R6), -C(O)N(R6)(R7), -SO2N(R6)(R7) y -[C(R4)2]p-R5
    ;
    R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, heterociclilalquilo, -[C(R4)2]p-R5, -COR6, -C(O)OR6, -SO2(R6), -C(O)N(R6)(R7), -SO2N(R6)(R7), -P(O)(OR6)(OR7); o R2 y R3 se unen juntos para formar un anillo
    15 heterocíclico opcionalmente sustituido;
    R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclilalquilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, halógeno, hidroxilo, alcoxilo, hidroxialquilo y alcoxialquilo;
    R5 se selecciona del grupo que consiste en arilo, heteroarilo, heterociclilo, -N(R8)(R9), -N(R8)COR9, -N(R8)C(O)OR9, -N(R8)SO2(R9), -CON(R8)(R9), -OC(O)N(R8)-(R9), -SO2N(R8)(R9), -OC(O)OR8, -COOR9, -C(O)N(OH)(R8), 20 -OS(O)2OR8, -S(O)2OR8, -S(O)2R8, -OR8, -COR8, -OP(O)(OR8)(OR8), -P(O)(OR8)(OR8) y -N(R8)P(O)(OR9)(OR9);
    R6 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo y heterociclilalquilo;
    R7 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo y heterociclilalquilo;
    25 R8 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo y heterociclilalquilo;
    R9 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo y heterociclilalquilo; o R8 y R9 se unen juntos para formar un anillo heterocíclico;
    R20 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, heterociclilalquilo, halógeno, haloalquilo, trifluorometilo, fluoroalquilo, perfluoroalquilo, tio, ciano, hidroxilo, metoxilo, alcoxilo, fenoxilo, ariloxilo, heteroariloxilo, carboxilo, alcoxicarbonilo, acilo, nitro, amino, alquilamino, arilamino, heteroarilamino, amido, acilamino, sulfato, sulfonato, sulfonilo, sulfóxido, sulfonamido, sulfamoílo, -[C(R4)2]p-R5, NR14R15, OR16, O-[C(R4)2]p-R5, NR14-[C(R4)2]p-R5 y SR16;
    R14
    y R15 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, heterociclilalquilo, -[C(R4)2]p-R5, -COR6, -C(O)OR6, -SO2(R6), -C(O)N(R6)(R7), -SO2N(R6)(R7) y -P(O)(OR6)(OR7); o R14 y R15 se unen juntos para formar un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido;
    R16 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, heterociclilalquilo, -[C(R4)2]p-R5, -COR6 y -C(O)N(R6)(R7); y
    p es 1,2,3, 4,5 ó6;
    en la que uno cualquiera de los alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo y heterociclilalquilo mencionados anteriormente puede estar opcionalmente sustituido.
  8. 8. Compuesto según la reivindicación 7, en el que se aplica uno cualquiera o más de lo siguiente, a) W y X son oxígeno; b) Z1 y Z2 son nitrógeno; y Z3 es C-R20; c) Z1, Z2 y Z3 son nitrógeno; d) Z1 es nitrógeno; y Z2 y Z3 son cada uno C-R20; e) Z2 es nitrógeno; y Z1 y Z3 son cada uno C-R20; f) R1 es hidrógeno; g) R1 se selecciona del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo y -[C(R4)2]p-
    R5;
    h) W y X son oxígeno, Z1 y Z2 son cada uno nitrógeno, Z3 es C-R20 y R1 es hidrógeno;
    i) R2 y R3 se unen juntos para formar un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido, en el que opcionalmente el anillo heterocíclico opcionalmente sustituido se selecciona del grupo que consiste en piperazinilo, homopiperizinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, morfolinilo, 1,4-diazepan-5-onilo y quinolinilo;
    j) R2 y R3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -[C(R4)2]p-R5, -COR6, -C(O)OR6, -SO2(R6), -C(O)N(R6)(R7) y -SO2N(R6)(R7), en el que el alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos, en el que opcionalmente
    R2 es -[C(R4)2]p-R5 y R3 se selecciona del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -COR6, -C(O)OR6, -SO2(R6), -C(O)N(R6)(R7) y -SO2N(R6)(R7), en el que el alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos, y en el que incluso más opcionalmente se aplica uno cualquiera o más de lo siguiente,
    a) R5 es arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido;
    b) R5 es -N(R8)(R9);
    c) R4 es hidrógeno.
  9. 9. Compuesto según la reivindicación 7 o la reivindicación 8, partes b), d) o e) en el que, i) R20 se selecciona del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, halógeno, haloalquilo, trifluorometilo, carboxilo, alcoxicarbonilo, acilo, nitro, amido, acilamino, sulfonamido, -[C(R42]p-R5; NR14R15, OR16 y SR16; o
    ii) R20 es hidrógeno.
    5 10. Composición farmacéutica, que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-9 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
  10. 11. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, o composición farmacéutica según la reivindicación 10, para su uso en el tratamiento o la prevención de uno cualquiera o más de lo siguiente, a) cáncer seleccionado del grupo que consiste en cáncer de mama, cáncer de colon, mieloma múltiple, cáncer de
    10 próstata, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, leucemia, tumores malignos hematológicos, carcinoma de células renales, cáncer renal, melanoma maligno, cáncer de páncreas, cáncer de pulmón, carcinoma colorrectal, cáncer cerebral, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de vejiga, cáncer de tiroides, cáncer de ovario, cáncer cervicouterino o síndrome mielodisplásico;
    b) enfermedad de Alzheimer;
    15 c) inflamación, osteoartritis, artritis reumatoide y neurodegeneración; d) osteoporosis, formación ósea o facilitación de la restauración ósea; e) hipoglucemia, síndrome metabólico y diabetes; o f) desarrollo embrionario aberrante.
  11. 12. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, o composición farmacéutica según la 20 reivindicación 10, para su uso en el aumento de la tasa de apoptosis en células cancerosas.
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