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ES2550616T3 - Composiciones oftálmicas y métodos para tratar los ojos - Google Patents

Composiciones oftálmicas y métodos para tratar los ojos Download PDF

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ES2550616T3
ES2550616T3 ES05821259.8T ES05821259T ES2550616T3 ES 2550616 T3 ES2550616 T3 ES 2550616T3 ES 05821259 T ES05821259 T ES 05821259T ES 2550616 T3 ES2550616 T3 ES 2550616T3
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Abstract

Una composición oftálmica que comprende: un componente vehicular acuoso; y un componente de tonicidad que comprende un material seleccionado de: componentes de eritritol y mezclas de los mismos componentes de xilitol y mezclas de los mismos; o componentes de carnitina y mezclas de los mismos.

Description

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Debe indicarse que las directrices de la FDA indican claramente que la tonicidad final de la formulación puede estar determinada por especies no iónicas así como iónicas. Así, la fórmula puede contener cantidades significativas de glicerol y otros solutos compatibles, y no contener cantidades sustanciales o cualesquiera otros agentes de tonicidad iónicos, tales como sales de sodio. En una realización, los presentes componentes carecen sustancialmente de agentes de tonicidad iónicos.
Ventajosamente, las presentes composiciones incluyen una combinación de diferentes agentes solutos compatibles orgánicos efectivos para proporcionar la captación por las células corneales durante el tiempo de exposición a la gota durante el uso, por ejemplo, aproximadamente 5 a aproximadamente 30 minutos, dependiendo de la viscosidad, después de la administración, y para proporcionar retención intracelular durante el periodo de horas entre las aplicaciones de gotas.
Debido a la protección aumentada frente a la agresión osmótica proporcionada por la presente composición, se incrementa la duración del beneficio clínico que resulta de cada dosificación o aplicación. Con el uso regular de las presentes composiciones, la salud de la superficie ocular se aumenta ya que las células son menos pulsadas metabólicamente y la supervivencia aumenta.
Otro aspecto de la presente invención, se proporcionan composiciones que comprenden un componente vehicular y un componente polianiónico. Dichas composiciones que contienen componente polianiónico ventajosamente, aunque en determinadas realizaciones, no necesariamente, incluyen componentes solutos compatibles orgánicos como se describe en la presente memoria.
En una realización, se proporcionan composiciones que comprenden un componente vehicular y un componente polianiónico en una cantidad efectiva para tratar una superficie ocular de un ojo en una condición de una población incrementada de especies catiónicas, por ejemplo y sin limitación, Proteína Básica Mayor (MBP) incrementada, y/o especies polianiónicas disminuidas en la superficie. En una realización, las presentes composiciones oftálmicas incluyen componentes polianiónicos presentes en cantidades efectivas, cuando las composiciones se administran a ojos humanos o animales, para reducir al menos un efecto adverso de un material catiónico, por ejemplo, policatiónico, en una superficie ocular respecto a una composición idéntica sin el componente polianiónico.
En una realización útil, las composiciones que comprenden componentes polianiónicos, por ejemplo, con o sin los componentes solutos compatibles, pueden usarse efectivamente antes, durante y/o después de procedimientos quirúrgicos, incluyendo sin limitación, procedimientos quirúrgicos en los que el ojo se expone a energía láser, por ejemplo, en el tratamiento de tinción post-LASIK, sequedad y otras complicaciones de la superficie ocular. La etiología del compromiso de la superficie post-LASIK puede ser multifactorial, incluyendo, sin limitación, hipestesia y queratitis neurotrófica inducida quirúrgicamente, daño en las células limbales de la fuerza del anillo de succión, aposición de párpado alterada en el parpadeo debida a topografía corneal alterada, daño químico a la superficie ocular de medicaciones tópicas y conservantes y semejantes.
La administración de composiciones que contienen componente polianiónico, según la presente invención, a la superficie ocular y película lacrimal pueden ser efectivas para tratar una o más o incluso todas, las causas nombradas anteriormente de compromiso de la superficie ocular post-LASIK.
En una realización particularmente útil, las presentes composiciones incluyen componentes polianiónicos que mimetizan la actividad, por ejemplo, la actividad anigénica y/o citotóxica, de la pro-parte de MBP, que se ha mostrado que consiste en un polipéptido de 90 residuos. Los agentes útiles incluyen uno o más análogos de polipéptido de esta secuencia o partes de esta secuencia.
Tal y como se usa en la presente memoria, el término "mimetizar" significa que el componente polianiónico, por ejemplo, análogo de polipéptido, tiene una actividad en (más o menos) aproximadamente 5% o aproximadamente 10% o aproximadamente 15% o aproximadamente 20% de la actividad correspondiente de la pro-parte de MBP.
La pro-parte de MBP tiene una secuencia de aminoácidos como se muestra en SEQ ID NO:1 a continuación:
lhlrsetstf etplgaktlp edeetpeqem eetpcrelee eeewgsgsed askkdgaves isvpdmvdkn ltcpeeedtv kvvgipgcq
Un análogo de polipéptido de la secuencia pro-parte de la Proteína Básica Mayor o de una parte de la secuencia pro-parte de la Proteína Básica Mayor significa un péptido que comprende una secuencia de aminoácidos que tiene al menos aproximadamente 75% o aproximadamente 80% o aproximadamente 85% o aproximadamente 90% o aproximadamente 95% o aproximadamente 99% o más de identidad con una secuencia de aminoácidos continua homóloga comprendida en SEQ ID NO:1, o partes de ésta.
Los polímeros sustituidos con carboximetilo de azúcares, por ejemplo y sin limitación, glucosa y azúcares semejantes, pueden emplearse como componentes polianiónicos según la presente invención.
Además, los componentes polianiónicos útiles adicionales incluyen, sin limitación, carbohidratos modificados, otros polímeros polianiónicos, por ejemplo, y sin limitación, aquellos ya disponibles para uso farmacéutico, y mezclas de
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ácido algínico alginatos metálicos homopolímeros y copolímeros de uno o más de: ácidos acrílico y metacrílico acrilatos y metacrilatos metálicos ácido vinilsulfónico vinilsulfonato metálico aminoácidos, tales como ácido aspártico, ácido glutámico y semejantes sales metálicas de aminoácidos ácido p-estirenosulfónico p-estirenosulfonato metálico ácidos 2-metacriloiloxietilsulfónico 2-metacriloiloxetilsulfonatos metálicos ácidos 3-metacriloiloxi-2-hidroxipropilsulónicos 3-metacriloiloxi-2-hidroxipropilsulfonatos metálicos ácidos 2-acrilamido-2-metilpropanosulfónico 2-acrilamido-2-metilpropanosulfonatos metálicos ácido alilsulfónico alilsulfonato metálico y semejantes. Se consiguen excelentes resultados usando componentes polianiónicos seleccionados de carboxi metilcelulosas y
mezclas de éstas, por ejemplo, carboxi metilcelulosas de metal alcalino y/o metal alcalinotérreo.
Las presentes composiciones son preferiblemente disoluciones, aunque pueden emplearse otras formas, tales como pomadas, geles, y semejantes. El componente vehicular es oftálmicamente aceptable y puede incluir uno o más componentes que son efectivos
para proporcionar dicha aceptabilidad oftálmica y/o beneficiar de otra manera a la composición y/o al ojo al que se administra la composición y/o al paciente cuyo ojo se está tratando. Ventajosamente, el componente vehicular está basado en agua, por ejemplo, que comprende una cantidad principal que es al menos aproximadamente 50% en peso, de agua. Otros componentes que pueden incluirse en los componentes vehiculares incluyen, sin limitación, componentes tampón, componentes de tonicidad, componentes conservantes, ajustadores del pH, componentes encontrados comúnmente en lágrimas artificiales y semejantes y mezclas de éstos.
Las presentes composiciones tienen preferiblemente viscosidades en exceso de la viscosidad del agua. En una realización, la viscosidad de las presentes composiciones es al menos aproximadamente 10cps (centipoise), más preferiblemente en un intervalo de aproximadamente 10 cps a aproximadamente 500 cps o aproximadamente 1.000 cps. Ventajosamente, la viscosidad de la presente composición está en un intervalo de aproximadamente 15 cps o aproximadamente 30 cps o aproximadamente 70 a aproximadamente 150 cps o aproximadamente 200 cps o aproximadamente 300 cps o aproximadamente 500 cps. La viscosidad de la presente composición puede medirse de cualquier manera adecuada, por ejemplo, convencional. Un viscómetro Brookfield convencional mide dichas viscosidades.
En una realización muy útil, el componente polianiónico está presente en una cantidad en un intervalo de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 5%, preferiblemente aproximadamente 0,2% a aproximadamente 2,5%, más preferiblemente aproximadamente 0,2% a aproximadamente 1,8% y aún más preferiblemente aproximadamente 0,4% a aproximadamente 1,3% (p/v) de la composición.
Otros componentes que pueden incluirse en los componentes vehiculares incluyen, sin limitación, componentes tampón, componentes de tonicidad, componentes conservantes, ajustadores del pH, componentes encontrados
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buenos usando un componente electrolito seleccionado de cloruro de calcio, cloruro de magnesio y mezclas de éstos.
La cantidad o concentración de dicho componente electrolito en las presentes composiciones puede variar ampliamente y depende de varios factores, por ejemplo, el componente electrolito específico que se está empleando, la composición específica en la que el electrolito se va a incluir y factores semejantes. En una realización útil, la cantidad de componente electrolito se elige para parecerse al menos, o incluso parecerse sustancialmente, a la concentración de electrolito en las lágrimas humanas naturales. Preferiblemente, la concentración del componente electrolito está en el intervalo de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 0,5 o aproximadamente 1% de la presente composición.
Las presentes composiciones pueden prepararse usando procedimientos y técnicas convencionales. Por ejemplo, las presentes composiciones pueden prepararse mezclando los componentes entre sí, tal como en una preparación.
Como ilustración, en una realización, las partes de componente polianiónico se combinan con agua purificada y se dispersan en el agua purificada, por ejemplo, mezclando y/o agitando. Los demás componentes, tales como el componente tampón, componente de tonicidad, componente electrolito, componente conservante y semejantes, se introducen al continuar el mezclado. La mezcla final se esteriliza, tal como esterilización con vapor, por ejemplo, a temperaturas de al menos aproximadamente 100°C, tal como en un intervalo de aproximadamente 120°C a aproximadamente 130°C, durante un tiempo de al menos aproximadamente 15 minutos o al menos aproximadamente 30 minutos, tal como en un intervalo de aproximadamente 45 a aproximadamente 60 minutos. En una realización, el componente conservante se añade preferiblemente a la mezcla después de la esterilización. El producto final se filtra preferiblemente, por ejemplo, a través de un filtro de cartucho esterilizado de 20 micrómetros, tal como un cartucho de filtro de claridad de 20 micrómetros, por ejemplo, vendido por Pall con la marca registrada HDC II, para proporcionar una disolución clara, regular, que se utiliza para llenar asépticamente contenedores, por ejemplo, contenedores teal de polietileno de baja densidad.
Alternativamente, cada una de las partes de componente polianiónico puede mezclarse con agua purificada para obtener disoluciones de partes de componente polianiónico individuales. Mediante el mezclado de las disoluciones de partes de componente polianiónico individuales entre sí, se obtiene una mezcla de forma fácil y efectiva que tiene la proporción deseada, controlada, de las partes de componente polianiónico individuales. La disolución mezclada puede combinarse con los demás componentes, esterilizarse y utilizarse para llenar contenedores, como se ha indicado anteriormente.
En una realización particularmente útil, se obtiene una disolución de las partes de componente polianiónico y agua purificada, como se ha indicado anteriormente. Esta disolución se esteriliza, por ejemplo, como se ha indicado anteriormente. Separadamente, los demás componentes que se van a incluir en la composición final se solubilizan en agua purificada. Esta última disolución se esteriliza por filtración, por ejemplo, a través de un filtro esterilizador de 0,2 micrómetros, tal como el vendido por Pall con la marca registrada Suporflow, en la disolución que contiene componente polianiónico para formar la disolución final. La disolución final se filtra, por ejemplo, como se ha indicado anteriormente, para proporcionar una disolución clara, regular, que se utiliza para llenar asépticamente contenedores, como se ha indicado anteriormente.
Las presentes composiciones pueden usarse efectivamente, según se necesite, por métodos que comprenden administrar una cantidad efectiva de la composición en un ojo que necesita lubricación, por ejemplo, un ojo que padece el síndrome del ojo seco o que tiene una propensión al síndrome del ojo seco. La etapa de administración puede repetirse según se necesite para proporcionar la lubricación efectiva a dicho ojo. El modo de administración de la presente composición depende de la forma de la composición. Por ejemplo, si la composición es una disolución, pueden aplicarse gotas de la composición al ojo, por ejemplo, a partir de un gotero ocular convencional. En general, las presentes composiciones pueden aplicarse en la superficie del ojo sustancialmente de la misma manera en la que se aplican las composiciones oftálmicas convencionales. Dicha administración de las presentes composiciones proporciona beneficios sustanciales e inesperados, como se describe en otro lugar de la presente memoria.
Los ejemplos siguientes no limitativos ilustran determinados aspectos de la presente invención. En los siguientes ejemplos, las composiciones que contienen carnitina, eritritol o xilitol son composiciones según la presente invención. Se proporcionan otras composiciones como referencia y no están reivindicadas en esta patente.
Ejemplo 1
En este experimento, se aislaron células epiteliales corneales del ojo de un conejo y se crecieron en condiciones tales que se diferencian en un cultivo en capas "air-lift" que incluye células basales, aladas, y escamosas. Al crecer y diferenciarse, estos cultivos desarrollaron uniones fuertes entre las células que proporcionan la base para una resistencia eléctrica trans-epitelial (TEER) a través de las capas de células entre las superficies apical y basal. El valor TEER es una medida sensible del crecimiento, diferenciación y salud celulares.
Después de 5 días en cultivo durante las cuales se forma la estructura en capas, se exponen diferentes pocillos del cultivo a fluido hipertónico (400 mOsmoles/kg) con o sin la adición de uno de 6 solutos compatibles candidatos a una
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Como se muestra en la Fig. 3, todos los materiales candidatos, esto es, todos de eritritol, xilitol, L-carnitina y betaína, redujeron la cantidad de JNK fosfo-total respecto al control hipertónico.
Respecto a la Fig. 4, todos los materiales candidatos, con la excepción de betaína, redujeron la cantidad de p38 fosfo-total respecto al control hipertónico.
5 Como se muestra en la Fig. 5, los materiales candidatos poliol, esto es eritritol y xilitol redijeron la cantidad de ERK respecto al control hipertónico. Los aminoácidos, betaína y carnitina no lo hicieron.
Ejemplo 4
El Ejemplo 1 se repite excepto que se usan diferentes concentraciones de cada uno de los materiales candidatos, y el TEER se mide a varios tiempos desde 0 a 24 horas.
10 Los resultados de estos ensayos se muestran en la Fig. 6. Como en el Ejemplo 1, la variable TEER se representa como % TEER respecto al control isotónico.
Estos resultados demuestran que se observó una respuesta dependiente de la dosis para L-carnitina, betaína y eritritol.
Se ensayó una composición incluyendo betaína y dióxido de cloro estabilizado, como un conservante, para
15 compatibilidad de componentes. Se encontró que la betaína no era totalmente compatible en dicha composición. Así, la betaína no es útil con determinados conservantes, tal como dióxido de cloro estabilizado. Sin embargo, la betaína puede emplearse ventajosamente como un soluto compatible en composiciones oftálmicas que usan otros sistemas conservantes, o que no tienen conservantes, por ejemplo, en aplicaciones de dosis única o unitaria.
Ejemplo 5
20 El Ejemplo 4 se repitió excepto que se usaron composiciones que incluían combinaciones de solutos compatibles. También se ensayaron composiciones que incluían sólo glicerol como un soluto compatible.
Los resultados del ensayo se muestran en las Figs. 7 y 8. Estos resultados de ensayo demuestran que las combinaciones de diferentes solutos compatibles pueden rendir potencialmente beneficios añadidos.
25 Ejemplo 6 Se ha mostrado que la pro-parte de la Proteína Básica Mayor (MBP) es un polipéptido de 90 residuos. Usando técnicas establecidas y muy conocidas, se produce un análogo de polipéptido de la secuencia de este
polipéptido de 90 residuos. Se prepara una composición oftálmica mezclando conjuntamente los componentes siguientes:
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Concentración % (p/v)
Análogo de Polipéptido indicado anteriormente
0,5%
Glicerol
1,0%
Eritritol
0,5%
Ácido Bórico
0,65
Borato de Sodio
0,25
Citrato de Sodio
0,1
Cloruro de Potasio
0,01
Purite®(1)
0,01
Hidróxido de Sodio 1N
Ajustar pH a 7,2
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Concentración % (p/v)
Ácido clorhídrico 1N
Ajustar pH a 7,2
Agua Purificada
c.s. ad.
(1) Purite® es una marca registrada de Allergan, Inc. para dióxido de cloro estabilizado. Este material se añade a la mezcla después de la esterilización por calor.
Ejemplo 7
La composición del Ejemplo 6, en la forma de gotas oculares, se administra en el ojo de un paciente humano que va a someterse a un procedimiento quirúrgico en el que el ojo se va a exponer a energía láser, en particular, un 5 procedimiento quirúrgico LASIK.
Después del procedimiento quirúrgico, el paciente tiene un dolor reducido y/o malestar reducido y/o irritación ocular reducida y/o recuperación más rápida del procedimiento quirúrgico respecto a someterse a un procedimiento quirúrgico idéntico que incluye la administración de la misma composición sin el análogo de polipéptido.
Ejemplo 8
10 La composición del Ejemplo 6, en la forma de gotas oculares, se administra en el ojo de un paciente humano que se somete a un procedimiento quirúrgico en el que el ojo se va a exponer a energía láser, en particular, un procedimiento quirúrgico LASIK.
Después del procedimiento quirúrgico, el paciente tiene un dolor reducido y/o malestar reducido y/o irritación ocular reducida y/o recuperación más rápida del procedimiento quirúrgico respecto a someterse a un procedimiento
15 quirúrgico idéntico que incluye la administración de la misma composición sin el análogo de polipéptido.
Ejemplo 9
La composición del Ejemplo 6, en la forma de gotas oculares, se administra en el ojo de un paciente humano sustancialmente inmediatamente después de someterse a un procedimiento quirúrgico en el que el ojo se va a exponer a energía láser, en particular, un procedimiento quirúrgico LASIK.
20 El paciente tiene un dolor reducido y/o malestar reducido y/o irritación ocular reducida y/o recuperación más rápida del procedimiento quirúrgico respecto a someterse a un procedimiento quirúrgico idéntico que incluye la administración de la misma composición sin el análogo de polipéptido.
Ejemplo 10
Se prepara una serie de cuatro formulaciones oftálmicas de acuerdo con la presente invención mezclando los 25 diferentes componentes (mostrados en la tabla siguiente) conjuntamente.
Ingrediente
Concentración, % (p/v)
imagen13
A B C D
Carboxi Metilcelulosa (CMC)
1,0 - - 0,5
Glicerol
0,5 0,5 - 0,5
Eritritol
0,25 0,25 0,75 0,75
Ácido Bórico
0,60 0,60 0,60 0,60
Borato de Sodio Decahidrato
0,045 0,045 0,045 0,045
Cloruro de Calcio Dihidrato
0,006 0,006 0,006 0,006
E05821259
21-10-2015
imagen14
Ejemplo 11
El procedimiento del Ejemplo 10 se repite para proporcionar las composiciones siguientes.
imagen15
Ejemplo 12
El procedimiento del Ejemplo 10 se repite para proporcionar las composiciones siguientes.
E05821259
21-10-2015
imagen16
Ejemplo 13
El procedimiento del Ejemplo 10 se repite para proporcionar las composiciones siguientes.
Ingrediente
Concentración, % (p/v)
imagen17
A B C D
Carboxi Metilcelulosa (CMC)
1,0 - 0,5
Glicerol
0,5 0,5 - 0,5
Carnitina
0,25 0,25 0,75 0,75
Ácido Bórico
0,60 0,60 0,60 0,60
Borato de Sodio Decahidrato
0,045 0,045 0,045 0,045
Cloruro de Calcio Dihidrato
0,006 0,006 0,006 0,006
Cloruro de Magnesio Hexahidrato
0,006 0,006 0,006 0,006
Purite7(1)
0,0075 0,0075 0,075 0,075
E05821259
21-10-2015
imagen18
Ejemplo 14
El procedimiento del Ejemplo 10 se repite para proporcionar las composiciones siguientes.
imagen19
Ejemplo 15
El procedimiento del Ejemplo 10 se repite para proporcionar las composiciones siguientes.
imagen20
E05821259
21-10-2015
Ingrediente
Concentración, % (p/v)
imagen21
A B* C D*
Citrato de Sodio
0,1 0,1 0,1 0,1
Cloruro de Potasio
0,14 0,14 0,14 0,14
Cloruro de Calcio
0,006 0,006 0,006 0,006
Cloruro de Magnesio
0,006 0,006 0,006 0,006
Purite7 (1)
0,01 0,01 0,01 0,01
Hidróxido de Sodio 1N
Ajustar pH a 7,2 Ajustar pH a 7,2 Ajustar pH a 7,2 Ajustar pH a 7,2
Ácido Clorhídrico 1N
Ajustar pH a 7,2 Ajustar pH a 7,2 Ajustar pH a 7,2 Ajustar pH a 7,2
Agua purificada
c.s. ad. c.s. ad. c.s. ad. c.s. ad.
(1) Purite7 es una marca registrada de Allergan, Inc. para dióxido de cloro estabilizado. Este material se añade a la mezcla después de la esterilización por calor. (3) Una mezcla de 10% en peso de carboximetil celulosa de alto peso molecular que tiene un peso molecular promedio en peso de aproximadamente 700.000, y 90% en peso de carboximetil celulosa de peso molecular medio que tiene un peso molecular promedio en peso de aproximadamente 250.000.
Ejemplo 17
Cada una de las composiciones producidas en los Ejemplos 10 a 16, en la forma de gotas oculares, se administra una vez al día o más frecuentemente en los ojos de un paciente que padece síndrome del ojo seco. La
5 administración puede ser bien en respuesta a o en anticipación a la exposición a condiciones medioambientales adversas por ejemplo medioambientes secos o ventosos, baja humedad, uso prolongado de ordenador, y semejantes. Dicha administración es sustancialmente similar a la usada con composiciones de lágrimas artificiales convencionales.
Se encontró que todos los pacientes, después de una semana de dicha administración, habían recibido un alivio
10 sustancial, por ejemplo, en términos de dolor reducido y/o irritación reducida y/o visión aumentada y/o apariencia ocular aumentada, de los efectos o síntomas del síndrome del ojo seco. Además, se encontró que aquellos pacientes a los que se administraron composiciones que incluían carboximetil celulosa (CMC) se habían beneficiado del carácter aniónico de la CMC y las viscosidades relativamente incrementadas de dichas composiciones. Dichos beneficios incluyen, sin limitación, irritación reducida durante periodos de tiempo más largos después de la
15 administración, y/o lubricación ocular aumentada y/o protección aumentada frente a efectos adversos de especies catiónicas en las superficies oculares de los ojos del paciente.
Ejemplo 18
Cada una de las composiciones producidas en los Ejemplos 10 a 16 que incluían carboximetil celulosa (CMC), en la forma de gotas oculares, se administra a un ojo de un paciente humano diferente que va a someterse a un
20 procedimiento quirúrgico LASIK.
Después del procedimiento quirúrgico, cada uno de los pacientes tiene un dolor reducido y/o malestar reducido y/o irritación ocular reducida y/o recuperación más rápida del procedimiento quirúrgico respecto a someterse a un procedimiento quirúrgico idéntico que incluye la administración de la misma composición sin la carboximetil celulosa.
imagen22

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