ES2543084T3 - Activación inducida en células dendríticas - Google Patents
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Abstract
Uso de un ligando que se une a un dominio de unión al ligando FKBP de una proteína quimérica, dando como resultado una oligomerización de la proteína quimérica, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una dolencia, seleccionada entre una enfermedad hiperproliferativa o una enfermedad infecciosa, modulando una respuesta inmunitaria, para activar una célula presentadora de antígenos transfectada o transducida in vivo, donde a) la célula presentadora de antígenos se ha transfectado o transducido con un vector de expresión que codifica la proteína quimérica; y b) dicho vector de expresión comprende una secuencia promotora de polinucleótidos, una secuencia de polinucleótidos que codifica una región dirigida a membrana, una secuencia de polinucleótidos que codifica un dominio de unión al ligando FKBP capaz de unirse al ligando, una secuencia de polinucleótidos que codifica un polipéptido de la región citoplásmica CD40 que no tiene un dominio extracelular funcional, unido todo operativamente.
Description
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Tal como se usa en el presente documento, el término "singénico" se refiere a células, tejidos o animales que tienen genotipos. Por ejemplo, gemelos o animales idénticos de la misma cepa endogámica. Singénico e isogénico se pueden usar de manera indistinta.
El término "sujeto" como se usa en el presente documento incluye, pero sin limitación, un organismo o un animal; un mamífero, incluyendo, por ejemplo, un ser humano, un primate no humano (por ejemplo, monos), ratón, cerdos, vacas, cabras, conejo, rata, cobaya, hámster, caballo, monos, ovejas, u otro mamífero no humano; un no mamífero, incluyendo, por ejemplo, un vertebrado no mamífero, tal como un pájaro (por ejemplo, un pollo o un pato) o un pez, y un invertebrado no mamífero.
Tal como se usa en el presente documento, la expresión "bajo control transcripcional" o "unido operativamente" se define como el promotor que está en la localización y en la orientación correcta en relación con el ácido nucleico que controla el inicio de la ARN polimerasa y la expresión del gen.
Tal como se usa en el presente documento, los términos "tratamiento", "tratar", "tratado", o la expresión "que trata" se refieren a la profilaxis y/o al tratamiento. Cuando se usa con respecto a una enfermedad infecciosa, por ejemplo, el término se refiere a un tratamiento profiláctico que aumenta la resistencia de un sujeto a la infección con un patógeno o, en otras palabras, disminuye la probabilidad de que el sujeto llegue a infectarse con el patógeno o que muestre signos de enfermedad atribuibles a la infección, así como a un tratamiento después de que el sujeto ha llegado a infectarse a fin de combatir la infección, por ejemplo, reducir o eliminar la infección o evitar su empeoramiento.
Tal como se usa en el presente documento, el término "vacuna" se refiere a una formulación que contiene la composición de la presente invención y que está en una forma que es capaz de administrarse a un animal. Normalmente, la vacuna comprende una solución salina convencional o un medio de solución acuosa tamponada donde la composición de la presente invención se suspende o disuelve. En esta forma, la composición de la presente invención puede usarse convenientemente para evitar, mejorar, o tratar de otra forma una dolencia. Tras la introducción en un sujeto, la vacuna puede provocar una respuesta inmunitaria que incluye, pero no se limita a, la producción de anticuerpos, citoquinas y/u otras respuestas celulares.
II. Células dendríticas
El sistema inmunitario innato utiliza un conjunto de receptores codificados por líneas germinales para el reconocimiento de modelos moleculares conservados presentes en microorganismos. Estos modelos moleculares se producen en determinados constituyentes de microorganismos que incluyen: lipopolisacáridos, peptidoglicanos, ácidos lipoteicoicos, fosfatidilcolinas, proteínas específicas de bacterias, incluyendo lipoproteínas, ADN bacterianos, ARN monocatenarios y bicatenarios víricos, ADN de CpG sin metilar, mananos y una variedad de diferentes componentes de la pared celular bacteriana y fúngica. Dichos modelos moleculares se pueden producir también en otras moléculas tales como alcaloides de plantas. Estas dianas de reconocimiento inmunitario innato se denominan Modelos moleculares asociados a patógenos (PAMP, por sus siglas en inglés) debido a que se producen por microorganismos y no por el organismo hospedador infectado (Janeway et al., 1989; Medzhitov et al., 1997).
Los receptores del sistema inmunitario innato que reconocen los PAMP se denominan Modelos de receptores de reconocimiento (PRR, por sus siglas en inglés) (Janeway et al., 1989; Medzhitov et al., 1997). Estos receptores varían en estructura y pertenecen a varias familias de proteínas diferentes. Algunos de estos receptores reconocen los PAMP directamente (por ejemplo, CD14, DEC205, colectinas), mientras que otros (por ejemplo, los receptores del complemento) reconocen los productos generados por el reconocimiento de PAMP. Los miembros de estas familias de receptores pueden, en general, dividirse en tres tipos: 1) receptores humoral circulantes en el plasma; 2) receptores endocíticos expresados en superficies de células inmunitarias, y 3) receptores de señalización que se pueden expresar tanto sobre la superficie celular como intracelularmente (Medzhitov et al., 1997; Fearon et al., 1996).
Las PRR celulares se expresan en células efectoras del sistema inmunitario innato, incluyendo células que funcionan como células presentadoras de antígeno profesionales (APC, por sus siglas en inglés) en la inmunidad adaptativa. Dichas células efectoras incluyen, pero sin limitación, macrófagos, células dendríticas, linfocitos B y epitelio superficial. Este perfil de expresión permite a las PRR inducir directamente mecanismos efectores innatos, y también alertar al organismo hospedador de la presencia de agentes infecciosos induciendo la expresión de un conjunto de señales endógenas tales como citoquinas y quimioquinas inflamatorias, como se analiza más adelante. Esta última función permite una movilización eficaz de las fuerzas efectoras para combatir a los invasores.
La función primaria de las células dendríticas (DC) es adquirir antígenos en los tejidos periféricos, viajar al tejido linfático secundario, y presentar los antígenos a linfocitos T efectores del sistema inmunitario (Banchereau, et al., 2000; Banchereau, et al., 1998). Como las DC realizan su papel crucial en la respuesta inmunitaria, experimentan cambios de maduración que las permiten realizar la función adecuada para cada entorno (Termeer, C.C. et al., 2000). Durante la maduración de las DC, se pierde la captación potencial del antígeno, la densidad superficial de las moléculas de clase I y clase II del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) aumenta en 10-100 veces, y CD40,
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aumenta también mucho la expresión de la molécula coestimuladora y de adhesión (Lanzavecchia, A. et al., 2000). Además, otras alteraciones genéticas permiten a las DC alojarse en la paracorteza rica en linfocitos T de los ganglios linfáticos de drenaje y expresar quimioquinas de linfocitos T que atraigan linfocitos T que no hayan experimentado tratamiento anteriormente y linfocitos T con función de memoria y cebar linfocitos TH0 que no hayan experimentado tratamiento anteriormente específicos de antígeno (Adema, G.J. et al., 1997). Durante esta etapa, Las DC maduras presentan antígeno mediante sus moléculas MHC II a los linfocitos T auxiliares CD4+, induciendo la regulación en exceso del ligando CD40 de los linfocitos T (CD40L) que, a su vez, se encastran en el receptor CD40 de las DC. Esta interacción DC:linfocitos T induce una rápida expresión de moléculas DC adicionales que son cruciales para el inicio de una potente respuesta de linfocitos T citotóxicos (CTL) CD8+, incluyendo la regulación en exceso adicional de moléculas MHC I y II, moléculas de adhesión, moléculas coestimuladoras (por ejemplo, B7.1,B7.2), citolidinas (por ejemplo, IL-12) y proteínas antiapoptóticas (por ejemplo, Bcl-2) (Anderson, D.M., et al., 1997; Caux, C., et al., 1997; Ohshima, Y., et al., 1997; Sallusto, F., et al., 1998). Los linfocitos T CD8+ salen de los ganglios linfáticos, vuelven a penetrar en la circulación y se alojan en el sitio original de la inflamación para destruir los patógenos o las células malignas.
Un parámetro clave que afecta la función de las DC es el receptor CD40, que sirve como "interruptor de encendido" de las DC (Bennett, S.R. et al., 1998; Clark, S.R. et al., 2000; Fernandez, N.C., et al., 1999; Ridge, J.P. et al., 1998; Schoenberger, S.P., et al., 1998). CD40 e un miembro transmembrana de 48-κDa de la superfamilia de receptores TNF (McWhirter, S.M., et al., 1999). La interacción CD40-CD40L induce la trimerización de CD40, necesaria para iniciar las cascadas de señalización que implican los factores asociados al receptor TNF (TRAF) (Ni, C.Z., et al., 2000; Pullen, S.S. et al., 1999). CD40 usa estas moléculas de señalización para activar varios factores de transcripción en las DC, incluyendo NFΚB, AP-1, STAT3, y p38MAPΚ (McWhirter, S.M., et al., 1999).
La presente invención contempla un novedoso sistema de activación de las DC basado en las moléculas de señalización del alistamiento o en los polipéptidos coestimuladores de la membrana del plásmido de las DC resultantes en la activación prolongada/aumentada y/o en la supervivencia de las DC. Los polipéptidos coestimuladores incluyen cualquier molécula o polipéptido que activa la ruta NFΚB, La ruta Aκt, y/o la ruta p38. El sistema de activación de las DC se basa en la utilización de una molécula de señalización recombinante fusionada a dominios de unión a ligando (es decir, un dominio de unión a una molécula pequeña) donde el polipéptido coestimulador se activa y/o regula con un ligando dando como resultado la oligomerización (es decir, un fármaco permeable a lípidos orgánico dimerizante). Otros sistemas que se pueden usar para reticular u oligomerizar polipéptidos coestimuladores incluyen anticuerpos, ligandos naturales, y/o ligandos reticulantes o sintéticos artificiales. Mas adicionalmente, otros sistemas de dimerización contemplados incluyen el sistema cumermicina / ADN girasa B.
Los polipéptidos coestimuladores que se pueden usar en la presente invención incluyen aquellos que activan NFΚB y otras cascadas de señalización variables, por ejemplo, la ruta p38 y/o la ruta Aκt. Dichos polipéptidos coestimuladores incluyen, pero no se limitan a Modelos de receptores de reconocimiento, receptores de proteínas C reactivas (es decir, Nod1, Nod2, PtX3-R), receptores TNF (es decir, CD40, RANΚ/TRANCER, OX40, 4-1BB), y receptores HSP (Lox-1 y CD-91).
Los Modelos de receptores de reconocimiento incluyen, pero no se limitan a modelos endocíticos de receptores de reconocimiento (es decir, receptores de manosa, receptores secuestrantes (es decir, Mac-1, LRP, peptidoglicano, ácidos teicoicos, toxinas, CD11c/CR4)); Modelos de receptores de reconocimiento de señalización externa (receptores de tipo Toll (TLR1, TLR2, TLR3, TLR4, TLR5, TLR6, TLR7, TLR8, TLR9, TLR10), proteína de reconocimiento del peptidoglicano, (las PGRP se unen al peptidoglicano bacteriano, y CD14); y al modelo de receptores de reconocimiento de señalización interna (es decir, los receptores NOD 1 y 2).
III. Construcciones de expresión diseñadas mediante ingeniería genética
La presente invención implica una construcción de expresión que codifica un polipéptido coestimulador y un dominio de unión a ligando, unido todo operativamente. Más particularmente, se usa más de un dominio de unión a ligando en la construcción de expresión. Mas adicionalmente, la construcción de expresión contiene una secuencia dirigida a membrana. Un experto en la materia prevé que las construcciones de expresión adecuadas pueden incluir un elemento polipeptídico coestimulador en cualquier lado de los elementos de unión al ligando FKBP anteriores. La construcción de expresión de la presente invención puede insertarse en un vector, por ejemplo, un vector vírico o un plásmido.
A. Polipéptidos coestimuladores
En la presente invención, las moléculas polipeptídicas coestimuladoras pueden amplificar la respuesta mediada por los linfocitos T regulando en exceso la expresión de la célula dendrítica de las moléculas de presentación de antígeno. Las proteínas coestimuladoras que se contemplan en la presente invención incluyen, por ejemplo, pero no se limitan a los miembros de la familia del factor de necrosis tumoral (TNF) (es decir, CD40, RANΚ/TRANCE-R, OX40, 4-1B), receptores de tipo Toll, receptores de proteínas C reactivas, Modelos de receptores de reconocimiento, y receptores HSP. Normalmente, se usan los dominios citoplásmicos de estos polipéptidos coestimuladores en el
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vector de expresión. El dominio citoplásmico de uno de los diversos polipéptidos coestimuladores, incluyendo sus mutantes, donde se conoce la secuencia de reconocimiento implicada en el inicio de la transcripción asociada con el dominio citoplásmico o se conoce un gen sensible a dicha secuencia.
En las realizaciones específicas de la presente invención, la molécula polipeptídica coestimuladora es CD40. La molécula CD40 comprende una molécula de ácido nucleico que: (1) se hibrida en condiciones rigurosas con un ácido nucleico que tiene la secuencia de un gen CD40 conocido y (2) codifica un polipéptido CD40. Preferentemente, el polipéptido CD40 carece de dominio extracelular. Se contempla que se puedan usar otras variantes normales o mutantes de CD40 en la presente invención. Las secuencias de polinucleótidos ilustrativas que codifican los polipéptidos CD40 incluyen, pero no se limitan a la SEC ID Nº: 1 y a las isoformas CD40 de otras especies.
En determinadas realizaciones, la presente invención implica la manipulación de material genético para producir las construcciones de expresión que codifican una forma inducible de CD40 (iCD40). Dichos métodos implican la generación de construcciones de expresión que contienen, por ejemplo, una secuencia heteróloga de ácido nucleico que codifica el dominio citoplásmico CD40 y medios para su expresión, replicar el vector en una célula auxiliar adecuada, obtener partículas víricas producidas del anterior, e infectar células con las partículas víricas recombinantes.
De esta manera, la molécula CD40 preferible de la presente invención carece de dominio extracelular. En realizaciones específicas, el dominio celular está truncado o eliminado. Se contempla que el dominio extracelular puede estar mutado utilizando mutagénesis, inserciones, deleciones, o sustituciones convencionales para producir una molécula CD40 que no tiene un dominio extracelular funcional. El ácido nucleico CD40 preferido tiene la secuencia de ácido nucleico de la SEC ID Nº 2. Los ácidos nucleicos CD40 de la invención incluyen también homólogos y alelos de un ácido nucleico que tiene la secuencia de SEC ID Nº 2, así como, fragmentos, variantes, y análogos funcionalmente equivalentes de los anteriores ácidos nucleicos.
En el contexto de la terapia génica, el gen será una secuencia de polinucleótidos heteróloga derivada diferente a la del genoma vírico que proporciona la estructura principal del vector. El gen se deriva de una fuente procariota o eucariota tal como una bacteria, un virus, levaduras, un parásito, una planta, o incluso un animal. El ADN heterólogo se deriva también de más de una fuente, es decir, una construcción multigénica o una proteína de fusión. El ADN heterólogo puede incluir también una secuencia reguladora, que se deriva de una fuente y del gen de una fuente diferente.
8. Dominios de unión a ligando
El dominio de unión a ligando ("dimerización") de la construcción de expresión de la presente invención puede ser cualquier dominio conveniente que permita la inducción utilizando un ligando natural y no natural, preferentemente un ligando sintético no natural. El dominio de unión a ligando puede ser interno o externo a la membrana celular, dependiendo de la naturaleza de la construcción y de la elección del ligando. Se conoce una amplia variedad de proteínas de unión a ligando, incluyendo los receptores, incluyendo las proteínas de unión a ligando asociadas con las regiones citoplásmicas indicadas anteriormente. Tal como se usa en el presente documento, la expresión "dominio de unión a ligando" puede utilizarse de manera indistinta con el término "receptor". De particular interés son las proteínas de unión a ligando para las cuales se conocen ligandos (preferentemente ligandos orgánicos pequeños) o se pueden producir fácilmente. Estos dominios o receptores de unión a ligando incluyen los receptores de FKBP y de la ciclofilina, los receptores esteroides, los receptores de la tetraciclina, los otros receptores indicados anteriormente, y similares, así como receptores "no naturales", que se pueden obtener a partir de anticuerpo, particularmente la subunidad de la cadena pesada o ligera, sus secuencias mutadas, las secuencias de aminoácidos aleatorios obtenidas por procedimientos estocásticos, las síntesis combinatorias, y similares.
Para la mayor parte, los dominios de unión a ligando o los dominios receptores tendrán al menos aproximadamente 50 aminoácidos, y menos de aproximadamente 350 aminoácidos, usualmente menos de 200 aminoácidos, tanto como dominio natural o como porción activa truncada del mismo. Preferentemente, el dominio de unión será pequeño (<25 kDa, para permitir una transfección eficaz en vectores víricos), monomérico (esto descarta el sistema avidina-biotina), no inmunógeno, y debe ser sintéticamente accesible, permeable a células, con ligandos no tóxicos que se pueden configurar para la dimerización.
El dominio receptor puede ser intracelular o extracelular dependiendo del diseño de la construcción de expresión y de la disponibilidad de un ligando adecuado. Para ligandos hidrófobos, el dominio de unión puede encontrarse en cualquier lado de la membrana, pero para ligandos hidrófilos, particularmente ligandos de proteínas, el dominio de unión será usualmente externo a la membrana celular, salvo que exista un sistema de transporte para internalizar el ligando en una forma donde esté disponible para la unión. Para un receptor intracelular, la construcción puede codificar un péptido señal y un dominio 5' o 3' transmembrana de la secuencia del dominio receptor o tener una secuencia señal 5' de unión al lípido de la secuencia del dominio receptor. Cuando el dominio receptor está entre el péptido señal y el dominio transmembrana, el dominio receptor será extracelular.
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La porción de la construcción de expresión que codifica el receptor puede estar sujeta a mutagénesis por una variedad de motivos. La proteína mutagenizada puede proporcionar una afinidad de unión mayor que permite la discriminación por el ligando entre el receptor que se produce naturalmente y el receptor mutagenizado, lo que proporciona oportunidades para diseñar una pareja receptor-ligando, o similares. El cambio en el receptor puede implicar cambios en los aminoácidos conocidos por estar en el sitio de unión, mutagénesis aleatoria utilizando técnicas combinatorias, donde los codones de los aminoácidos asociados con el sitio de unión u otros aminoácidos asociados con cambios conformacionales pueden estar sujetos a mutagénesis cambiando el codón o codones del aminoácido concreto, tanto con cambios conocidos como de manera aleatoria, expresando las proteínas resultantes en un hospedador procariota adecuado y a continuación cribando las proteínas resultantes para establecer la unión.
Se pueden usar anticuerpos o subunidades de anticuerpos, por ejemplo, de cadena pesada o ligera, particularmente fragmentos, más particularmente toda o parte de la región variable, o fusiones de la cadena pesada y ligera para crear una unión de alta afinidad, como el dominio de unión. Los anticuerpos que se contemplan en la presente invención expresan ectópicamente un producto humano, tal como un dominio extracelular que no estimularía una respuesta inmunitaria y generalmente no se expresa en la periferia (es decir, fuera del SNC/área del cerebro). Dichos ejemplos, incluyen, pero no se limitan al receptor del factor de crecimiento nervioso de baja afinidad (LNGFR), y proteínas superficiales embriónicas (es decir, antígeno carcinoembriónico).
Mas adicionalmente, se pueden preparar anticuerpos contra moléculas hapténicas, que sean fisiológicamente aceptables, y las subunidades de anticuerpos individuales cribarse para la afinidad de unión. El ADNc que codifica las subunidades puede aislarse y modificarse por deleción de la región constante, porciones de la región variable, mutagénesis de la región variable, o similares, para obtener un dominio de la proteína de unión que tenga la afinidad adecuada por el ligando. De esta forma, se puede emplear casi cualquier compuesto hapténico fisiológicamente aceptable como ligando o proporcionar un epítopo para el ligando. En vez de unidades de anticuerpos, se pueden emplear receptores naturales, donde se conoce el dominio de unión y existe un ligando útil para la unión.
C. Oligomerización
La señal transducida será normalmente el resultado de la oligomerización mediada por ligando de las moléculas de proteínas quiméricas, es decir, como resultado de la oligomerización tras la unión al ligando, aunque se pueden emplear otros acontecimientos de unión, por ejemplo, activación alostérica, para iniciar una señal. La construcción de la proteína quimérica variará con el orden de diversos dominios y el número de repeticiones de un dominio individual.
Para multimerizar el receptor, el ligando para los dominios de unión a ligando/dominios receptores de las proteínas quiméricas de la membrana superficial será usualmente multimérico en el sentido que tendrá al menos dos sitios de unión, siendo cada uno de los sitios de unión capaz de unirse al dominio receptor. De forma deseable, los ligandos sujetos serán un dímero o un oligómero de orden mayor, usualmente no mayor de aproximadamente tetramérico, de moléculas orgánicas sintéticas pequeñas, las moléculas individuales tienen normalmente al menos aproximadamente 150 D y unas pocas de ellas aproximadamente 5 kDa, usualmente unas pocas de aproximadamente 3 kDa. Se puede emplear una variedad de parejas de ligandos y receptores sintéticos. Por ejemplo, en realizaciones que implican receptores naturales, se puede usar FK506 dimérico con un receptor FKBP, se puede usar ciclosporina A dimerizada con el receptor de ciclofilina, estrógeno dimerizado con un receptor estrógeno, glucocorticoides dimerizados con un receptor glucocorticoide, tetraciclina dimerizada con el receptor de la tetraciclina, vitamina D dimerizada con el receptor de la vitamina D, y similares. Se pueden usar alternativamente órdenes mayores de los ligandos, por ejemplo, se puede usar el trimérico. Para las realizaciones que implican receptores no naturales, por ejemplo, subunidades de anticuerpos, subunidades de anticuerpos modificados o receptores modificados y similares, se puede usar cualquiera de una gran variedad de compuestos. Una característica significativa de estas unidades de ligandos es que pueden unirse al receptor con alta afinidad y pueden dimerizarse químicamente.
En determinadas realizaciones, la presente invención utiliza la técnica de la dimerización químicamente inducida (CID) para producir una proteína o polipéptido controlado condicionalmente. Además de que su técnica es inducible, también es reversible, debido a la degradación del agente de dimerización lábil o la administración de un inhibidor competitivo monomérico.
El sistema CID usa ligandos sintéticos bivalentes para reticular rápidamente las moléculas de señalización que se fusionan a dominios CID de unión a ligando. Este sistema se ha usado para estimular la oligomerización y la activación de la superficie celular (Spencer et al., 1993; Spencer et al., 1996; Blau et al., 1997), o proteínas citosólicas (Luo et al., 1996; MacCorkle et al., 1998), el alistamiento de factores de transcripción de elementos del ADN para modular la transcripción (Ho et al., 1996; Rivera et al., 1996) o el alistamiento de moléculas de señalización de la membrana plasmática para estimular la señalización (Spencer et al., 1995; Holsinger et al., 1995).
El sistema CID se basa en la noción de que la agregación del receptor superficial activa eficazmente las cascadas de señalización corriente abajo. En la realización más sencilla, el sistema CID utiliza un análogo dimérico del fármaco supresor permeable lípido, FΚ506, que pierde su bioactividad normal ganando a la vez la capacidad de
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rata y de la gliceraldehído-3-fosfato deshidrogenasa se pueden usar para obtener un elevado nivel de expresión de la secuencia de codificación de interés. Se contempla también en la materia el uso de otros promotores víricos o de células de mamíferos o de fagos bacterianos para conseguir la expresión de una secuencia de codificación de interés, con la condición de que los niveles de expresión sean suficientes para un fin dado. Mediante el uso de un promotor con propiedades bien conocidas, se puede optimizar el nivel y el modelo de expresión de la proteína de interés tras la transfección o la transformación.
La selección de un promotor que se regula en respuesta a señales fisiológicas o sintéticas específicas puede permitir la expresión inducible del producto génico. Por ejemplo, en el caso donde la expresión de un transgén, o transgenes, cuando se utiliza un vector multicistrónico, sea tóxica para las células donde el vector se produce, es deseable prohibir o reducir la expresión de uno o más de los transgenes. Los ejemplos de transgenes que son tóxicos para la línea celular productora son los genes proapoptóticos y de la citoquina. Están disponibles algunos sistemas promotores inducibles para la producción de vectores víricos cuando los productos transgénicos son tóxicos (añadidos en más promotores inducibles).
El sistema de la ecdisona (Invitrogen, Carlsbad, CA) es uno de dichos sistemas. Este sistema está diseñado para permitir la expresión regulada de un gen de interés en células de mamíferos. Consiste en un mecanismo de expresión estrechamente regulado que permite virtualmente la no expresión del nivel basal del transgén, pero con una inducibilidad de 200 veces. El sistema se basa en el receptor heterodimérico de la ecdisona de Drosophila, y cuando la ecdisona o un análogo tal como muristerona A se une al receptor, el receptor activa un promotor que activa a su vez la expresión del transgén posterior de tal manera que se alcancen elevados niveles de transcritos de ARNm. En este sistema, ambos monómeros del receptor heterodimérico se expresan constitutivamente a partir de un vector, mientras que el promotor sensible a la ecdisona, que impulsa la expresión del gen de interés está en otro plásmido. Podría por tanto ser útil el diseño mediante ingeniería genética de este tipo de sistema en el vector de transferencia génica de interés. La transfección simultánea de plásmidos que contienen el gen de interés y de los monómeros del receptor en la línea de células productoras podría a continuación permitir la producción del vector de transferencia génica sin la expresión de un transgén potencialmente tóxico. En el momento adecuado, la expresión del transgén podría activarse con ecdisona o muristerona A.
Otro sistema inducible que podría ser útil es el sistema Tet-Off™ o Tet-On™ (Clontech, Palo Alto, CA) originalmente desarrollado por Gossen y Bujard (Gossen y Bujard, 1992; Gossen et al., 1995). Este sistema permite también elevados niveles de expresión génica que se van a regular en respuesta a la tetraciclina o a derivados de tetraciclina tales como doxiciclina. En el sistema Tet-On™, la expresión génica se activa en presencia de doxiciclina, mientras en el sistema Tet-Off™, la expresión génica se activa en ausencia de doxiciclina. Estos sistemas se basan en dos elementos reguladores derivados del operón de resistencia a la tetraciclina de E.coli. La secuencia operadora de tetraciclina a la cual se une el represor de la tetraciclina, y la proteína represora de tetraciclina. El gen de interés se clonó en un plásmido por detrás de un promotor que tiene elementos sensibles a la tetraclina en el mismo. Un segundo plásmido contiene un elemento regulador denominado transactivador controlado por tetraciclina, que está compuesto, en el sistema Tet-Off™, por el dominio VP16 del virus del herpex simple y el represor de la tetraciclina natural. De esta manera, en ausencia de doxiciclina, la transcripción se activa constitutivamente. En el sistema Tet-On™, el represor de la tetraciclina no es de tipo natural y en presencia de doxiciclina activa la transcripción. Para la producción del vector de terapia génica, sería preferible el sistema Tet-Off™ de tal manera que las células productoras podrían crecer en presencia de tetraciclina o doxiciclina y evitar la expresión de un transgén potencialmente tóxico, pero cuando se introduce el vector en el paciente, la expresión génica se activaría constitutivamente.
En algunas circunstancias, es deseable regular la expresión de un transgén en un vector de terapia génica. Por ejemplo, se utilizaron promotores víricos diferentes con resistencias variables a la actividad dependiendo del nivel de expresión deseado. En células de mamíferos se usa a menudo el promotor temprano inmediato del CMV para proporcionar una fuerte activación de la transcripción. Se han usado también versiones modificadas del promotor del CMV que son menos potentes cuando se desean niveles de expresión reducidos del transgén. Cuando se desea la expresión de un transgén en células hematopoyéticas se usan a menudo promotores retrovíricos tales como los LTR del VLM o del MMTV. Otros promotores víricos que se usan dependiendo del efecto deseado incluyen SV40, LTR del VSR, LTR del VIH-1 y VIH-2, los promotores de adenovirus tales como de la región E1A, E2A, o de la región MLP, LTR del VAA, VSH-TK, y virus del sarcoma de aves.
De forma similar se usan promotores específicos de tejido para efectuar la transcripción en tejidos o células específicas de tal manera que reduzcan la toxicidad potencial o los efectos indeseables a los tejidos no dirigidos. Por ejemplo, promotores tales como el promotor asociado a PSA o kalikreína glandular específica de próstata.
En determinadas indicaciones es deseable activar la transcripción en momentos específicos tras la administración del vector de terapia génica. Esto se lleva a cabo con dichos promotores tales como los que son hormonas o citoquinas regulables. Las citoquinas y los promotores sensibles a la proteína inflamatoria que se pueden usar incluyen quininógeno K y T (Kageyama et al., 1937), c-fos, TNF-alfa, proteína C reactiva (Arcone et al., 1988), haptoglobina (Oliviero et al., 1987), amiloide A2 sérico, C/EBP alfa, IL-1, IL-6 (Poli y Cortese, 1989), Complemento C3 (Wilson et al., 1990), IL-8, glicoproteína ácida alfa-1 (Prowse y Baumann, 1988), alfa-1-antitripsina, lipoproteína
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