ES2437871T3

ES2437871T3 - Moduladores del receptor tipo toll 7

Info

Publication number: ES2437871T3
Application number: ES07836017.9T
Authority: ES
Inventors: Lee S. Chong; Manoj C. Desai; Brian Gallagher; Michael Graupe; Randall L. Halcomb; Hong Yang; Jennifer R. Zhang
Original assignee: Gilead Sciences Inc
Current assignee: Gilead Sciences Inc
Priority date: 2006-07-07
Filing date: 2007-07-06
Publication date: 2014-01-14
Anticipated expiration: 2027-07-06
Also published as: HK1126222A1; TWI399377B; PT2038290E; PL2038290T3; DK2038290T3; WO2008005555A1; TW200813057A; US20090202484A1; EP2038290A1; US20080008682A1; US8338593B2; JP5356228B2; CA2656427C; SI2038290T1; CA2656427A1; AR061839A1; AU2007269557B2; JP2009542697A; EP2038290B1; NZ572983A

Abstract

Un compuesto de Fórmula Ia: en la que: -X1-L1-X2-P(O)(Y1R1)(Y2R2) es: Z2 está ausente; Y1 e Y2 son cada uno independientemente un enlace covalente, -O- o -NR5-; o Y1-R1 y -Y2-R2 son cada unoindependientemente -O-N>=C(R6R7); L2 es -NR5-, -O- o -S-; R1 y R2 son cada uno independientemente H, alquilo, -alquileno-C(O)-O-R5, -alquileno-O-C(O)-R5, -alquileno-OC(O)-O-R5 o arilo; R3 es alquilo, arilalquilo o heteroalquilo; R4 es H, halógeno, -OH, -O-alquilo, -O-alquileno-O-C(O)-O-R5, -O-C(O)-O-R5, -SH o -NH(R5); R5, R6 y R7 son independientemente H, alquilo o alquilo sustituido con -X, -R, -O; >=O, -OR, -SR, -S-, -NR2, -N+20 R3,>=NR, -CX3, -CN, -OCN, -SCN, -N>=C>=O, -NCS, -NO, -NO2, >=N2, -N3, -NHC(>=O)R, -S(>=O)2O-, -S(>=O)2O, -S(>=O)2R, -OS (>=O)2OR, -S(>=O)2NRR, -S(>=O)R, -OP(>=O)(OR)2, -P(-O)(OR)2, -P(>=O)(O-)2, -P(>=O)(OH)2, -P(O)(OR)(O-), -C(>=O)R, -C(S)R, -C(O)OR, -C(O)O-, -C(S)OR, -C(O)SR, -C(S)SR, -C(O)NRR, -C(S)NRR, -C(>=NR)NRR, donde cadaX es independientemente F, Cl, Br o I; y cada R es independientemente H, alquilo, arilo, arilalquilo, un heterociclo;en donde "alquilo," es un hidrocarburo normal, secundario o terciario que tiene de 1 a 20 átomos de carbono; "alquileno," se refiere a un radical hidrocarburo saturado de cadena ramificada o lineal que tiene dos centros deradical monovalente obtenidos por la retirada de dos átomos de hidrógeno del mismo átomo o átomos de carbonoátomos de un alcano precursor que tiene de 1 a 20 átomos de carbono; "arilo" se refiere a un radical hidrocarburo aromático monovalente obtenido por la retirada de un átomo de hidrógenode un átomo de carbono sencillo de un sistema de anillos aromáticos precursor que tiene de 6 a 20 átomos decarbono.

Description

Moduladores del receptor tipo toll 7

5 Campo de la invención

La presente solicitud se refiere generalmente a compuestos y composiciones farmacéuticas que activan selectivamente al receptor tipo toll 7 (TLR7).

10 Antecedentes de la invención

El sistema inmune innato proporciona al cuerpo una primera línea de defensa contra los patógenos invasores. En una respuesta inmune, un invasor patógeno es reconocido por un receptor codificador de la línea germinal, cuya activación inicia una cascada de señalización que conduce a la inducción de la expresión de la citoquina. Los

15 recetores del sistema inmune innato poseen una amplia especificidad, reconociendo estructuras moleculares que son altamente conservadas entre los diferentes patógenos. Una familia de estos receptores se conoce con el nombre de receptores tipo Toll (TLR), debido a su homología con los receptores que se identificaron primero y se nombraron Drosophila, y se encuentran presentes en células tales como macrófagos, células dendríticas, y células epiteliales.

20 Existen al menos diez TLR diferentes en los mamíferos. Los ligandos y las correspondientes cascadas de señalización se han identificado para algunos de estos receptores. Por ejemplo, el TLR2 es activado por la lipoproteína de la bacteria (por ejemplo, E. coli.), el TLR3 es activado por el ARN de doble hebra, el TLR4 es activado por lipopolisacáridos (es decir, LPS o endotoxina) de la bacteria Gram-negativo (por ejemplo, Salmonella y

25 E. coli O157:H7), el TLR5 es activado por flagelinas de bacterias móviles (por ejemplo, Listeria), el TLR7 reconoce y responde a imiquimod y el TLR9 es activado mediante secuencias de CpG no metiladas del ADN patógeno. La estimulación de cada uno de estos receptores conduce a la activación del factor de transcripción NF-κB, y otras moléculas de señalización que están comprendidas en la regulación de la expresión de los genes de citoquina, que incluyen al factor alfa de necrosis tumoral (TNF-a), la interleucina-1 (IL-1), y ciertas quimioquinas.

30 Hemmi et al. (Nature Immunology 2002, 3,196-200) mostró que los compuestos de imidazoquinolina activan las células inmunitarias mediante la ruta de señalización dependiente de TLR7-MyD88 para ejercer sus actividades antivirales. Solinova et al. (Electrophoresis 2006, 27,1006-1019) determinaron constantes de disociación de ácidobase de análogos de nucleótidos de amino y anidinopurina.

Sumario de la invención

La presente invención es basa, en parte, en el descubrimiento por los solicitantes de que una cantidad pequeña de moléculas puede alterar la señalización inmunoestimuladora mediada por TLR. De acuerdo con ello, la presente

40 solicitud se refiere a compuestos y composiciones farmacéuticas, y a los compuestos de la presente invención para su uso en la prevención o tratamiento de enfermedades o afecciones caracterizadas por la activación del receptor tipo Toll 7 (TLR7) en los pacientes. En una realización, la invención caracteriza a un compuesto de fórmula I o II:

en donde: -X1-L1-X2-P(O)(Y1R1)(Y2R2) es: Z2 está ausente; Y1 e Y2 son cada uno independientemente un enlace covalente, -O- o -NR5-; o Y1-R1 y -Y2-R2 son cada uno

5 independientemente -O-N=C(R6R7); L2 es -NR5-, -O- o -S-; R1 y R2 son cada uno independientemente H, alquilo, -alquileno-C(O)-O-R5, -alquileno-O-C(O)-R5, -alquileno-OC(O)-O-R5, o arilo; R3 es alquilo, arilalquilo o heteroalquilo;

10 R4 es H, halógeno, -OH, -O-alquilo., -O-alquileno-O-C(O)-O-R5, -O-C(O)-O-R5, -SH, o -NH(R5); R5, R6 y R7 son independientemente H, alquilo, o alquilo sustituido con -X, -R, -O -, =O, -OR, -SR, -S -, -NR2, -N+R3, =NR, -CX3, -CN, -OCN, -SCN, -N=C=O, -NCS, -NO, -NO2, =N2, -N3, -NHC(=O)R, -S(=O)2O-, -S(=O)2OH, -S(=O)2R, -OS(=O)2OR, -S(=O)2NRR, -S(=O)R, -OP(=O)(OR)2, -P(=O)(OR)2, -P(=O)(O-)2, -P(=O)(OH)2, -P(O)(OR)(O-), -C(=O)R, -C(S)R, -C(O)OR, -C(O)O -, -C(S)OR, -C(O)SR, -C(S)SR, -C(O)NRR, -C(S)NRR, -C(=NR)NRR, donde cada

15 X es independientemente F, Cl, Br, o I; y cada R es independientemente H, alquilo, arilo, arilalquilo, un heterociclo; donde "alquilo" es un hidrocarburo normal, secundario o terciario, que tiene de 1 a 20 átomos de carbono; "alquileno" se refiere a un radical hidrocarburo saturado de cadena ramificada o lineal que tiene dos centros de radical monovalentes obtenidos por la retirada de dos átomos de hidrógeno del mismo átomo de carbono o dos

20 diferentes de un alcano precursor que tiene de 1 a 20 átomos de carbono; "arilo" se refiere a un radical hidrocarburo aromático monovalente obtenido por la retirada de un átomo de hidrógeno de un solo átomo de carbono de un sistema de anillos aromático que tiene de 6 a 20 átomos de carbono; "arilalquilo" se refiere a un radical alquilo en el que uno de los átomos de hidrógeno enlazados a un átomo de carbono está reemplazado por un radical arilo, en el que el resto alquilo es de 1 a 6 átomos de carbono y el resto

25 arilo es de 6 a 14 átomos de carbono; "heteroalquilo" se refiere a un grupo alquilo, en el que uno o más átomos de carbono han sido reemplazados por un heteroátomo seleccionado entre O, N, y S; y con las siguientes condiciones:

(a) cuando R4 es -OH y X1 es alquileno C1-C2 y L1 es fenileno, y X2 es un enlace covalente o un alquileno C1-C2, y

35 L2 es un -NH-, -O- o -S-, y R3 es alquilo, y Y1 e Y2 son ambos -O-; entonces: ninguno de R1 ni R2 son alquilo;

40 (b) cuando -L2-R3 es aminoalquilo, o tioalquilo, y R4 es H, y X1 es alquileno o alquileno sustituido, y L1 es -O-, y X2 es -CH2-, y

Y1 e Y2 son ambos -O-; entonces: R1 y R2 no son ambos H ni ambos alquilo;

(c) cuando Y1 es un enlace covalente; entonces R1 no es H; 5 (d) cuando Y2 es un enlace covalente, entonces R2 no es H; y

(e): R6 y R7 no son ambos H; y

(f): excluyéndose 6-amino-9-(2-((diisopropiloxi)fosforilmetoxi)etil)-2-guanidino-9H-purina;

o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de los mismos.

En otra realización, la presente solicitud proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula Ia, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de ella; y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.

15 En otra realización, la presente solicitud proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula Ia, o una sal, solvato y/o éster farmacéuticamente aceptable de ella; al menos un principio activo adicional, y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.

En otra realización, la presente solicitud proporciona un compuesto de la invención para su uso en un método para tratar o evitar una infección viral que comprende administrar, a un paciente que la necesite, una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de Fórmula Ia, o una sal, solvato y/o éster farmacéuticamente aceptable del mismo.

En otra realización, la presente solicitud proporciona un agente farmacéutico de combinación que comprende:

25 a) una primera composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I o II, o una sal, solvato y/o éster farmacéuticamente aceptable de ella; y b) una segunda composición farmacéutica que comprende al menos un principio activo adicional seleccionado del grupo que consta de interferones, análogos de ribavirina, inhibidores de la NS3 proteasa del VHC, inhibidores de alfa-glucosidasa 1, hepatoprotectores, inhibidores no nucleósidos de HBV/VHC, otro fármaco para tratar el HBV/VHC, y sus combinaciones.

Descripción detallada

35 Se hará referencia en detalle a ciertas reivindicaciones de la invención, cuyos ejemplos se ilustran en las estructuras y fórmulas que se acompañan.

Definiciones

A menos que se indique de otro modo, los siguientes términos y frases poseen los siguientes significados:

Cuando se utilizan nombres comerciales en la presente, los solicitantes pretenden incluir independientemente el producto del nombre comercial y los ingredientes farmacéuticos activos del producto del nombre comercial.

45 De acuerdo con su uso en la presente, "un compuesto de la invención" o "un compuesto de fórmula Ia" significa un compuesto de fórmula Ia, o una sal, solvato o derivado del mismo.

"Alquilo" es un hidrocarburo que contiene átomos de carbono cíclicos, normales, secundarios o terciarios. Por ejemplo, un grupo alquilo puede tener 1 a 20 átomos de carbono (es decir, alquilo C1-C20), 1 a 10 átomos de carbono (es decir, alquilo C1-C10), o 1 a 6 átomos de carbono (es decir, alquilo C1-C6). Los ejemplos de grupos alquilo adecuados incluyen, pero sin limitación, metilo (Me, -CH3), etilo (Et, -CH2CH3), 1-propilol (n-Pr, n-propilo, -CH2CH2CH3), 2-propilo (i-Pr, i-propilo, -CH(CH3)2), 1-butilo (n-Bu, n-butilo, -CH2CH2CH2CH3), 2-metil-1-propilo (i-Bu, i-butilo, -CH2CH(CH3)2), 2-butilo (s-Bu, s-butilo, -CH(CH3)CH2CH3), 2-metil-2-propilo (t-Bu, t-butilo, -C(CH3)3), 1pentilo (n-pentilo, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-pentilo (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-pentilo (-CH(CH2CH3)2), 2-metil-2-butilo

55 (-C(CH3)2CH2CH3), 3-metil-2-butilo (-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-metil-1-butilo (-CH2CH2CH(CH3)2), 2-metil-1-butilo (-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-hexilo (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-hexilo (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-hexilo (-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-metil-2-pentilo (-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-metil-2-pentilo (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-metil-2-pentilo (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-metil-3-pentilo (-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-metil-3-pentilo (CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-dimetil-2-butilo (-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-dimetil-2-butilo (-CH(CH3)C(CH3)3, y octilo ((CH2)7CH3).

"Alcoxi" significa un grupo que posee la fórmula -O-alquilo, en la que un grupo alquilo, como se ha definido precedentemente, se encuentra unido a la molécula madre mediante un átomo de oxígeno. La porción alquilo de un grupo alcoxi puede tener 1 a 20 átomos de carbono (es decir., alcoxi C1-C20), 1 a 12 átomos de carbono (es decir,

65 alcoxi C1-C12), o 1 a 6 átomos de carbono (es decir, alcoxi C1-C6). Los ejemplos de grupos alcoxi adecuados incluyen, pero sin limitación, metoxi (-O-CH3 u -OMe), etoxi (-OCH2CH3 u -OEt), t-butoxi (-O-C(CH3)3 u -OtBu) y

similares.

"Haloalquilo" es un grupo alquilo, de acuerdo con lo definido precedentemente, en el que uno o más átomos de hidrógeno del grupo alquilo está reemplazado con un átomo de halógeno La porción alquilo de un grupo haloalquilo puede tener 1 a 20 átomos de carbono (es decir., haloalquilo C1-C20), 1 a 12 átomos de carbono (es decir, haloalquilo C1-C12), o 1 a 6 átomos de carbono (es decir, alquilo C1-C6). Los ejemplos de grupos haloalquilo adecuados incluyen, pero sin limitación, -CF3, -CHF2, -CFH2, -CH2CF3, y similares.

"Alquenilo" es un hidrocarburo que contiene átomos de carbono normales, secundarios, terciarios o cíclicos con al menos un sitio de insaturación, es decir un doble enlace sp2 carbono-carbono. Por ejemplo, un grupo alquenilo puede tener 2 a 20 átomos de carbono (es decir, alquenilo C2-C20), 2 a 12 átomos de carbono (es decir, alquenilo C2-C12), o 2 a 6 átomos de carbono (es decir, alquenilo C2-C6). Los ejemplos de grupos alquenilo adecuados incluyen, pero sin limitación, etileno, vinilo (-CH=CH2), alilo (-CH2CH=CH2) y 5-hexenilo (-CH2CH2CH2CH2CH=CH2).

"Alquinilo" es un hidrocarburo que contiene átomos de carbono normales, secundarios, terciarios o cíclicos con al menos un sitio de insaturación, es decir un triple enlace sp, carbono-carbono. Por ejemplo, un grupo alquinilo puede tener 2 a 20 átomos de carbono (es decir alquinilo C2-C20), 2 a 12 átomos de carbono (es decir, alquino C2-C12), o 2 a 6 átomos de carbono (es decir, alquinilo C2-C6). Los ejemplos de grupos alquinilo adecuados incluyen, pero sin limitación, acetilénico (-C≡CH), propargilo (-CH2C≡CH), y similares.

"Alquileno" se refiere un radical hidrocarburo saturado, de cadena recta o ramificada o cíclico que posee dos centros de radicales monovalentes derivados por el retiro de dos átomos de hidrógeno de los mismos átomos de carbono o dos diferentes de un alcano madre. Por ejemplo, un grupo alquileno puede tener 1 a 20 átomos de carbono, 1 a 10 átomos de carbono, o 1 a 6 átomos de carbono. Los radicales alquileno típicos incluyen, pero sin limitación metileno (-CH2-), 1,1etilo (-CH(CH3)-), 1,2-etilo (-CH2CH2-), 1,1-propilo (-CH(CH2CH3)-), 1,2-propilo (-CH2CH(CH3)-), 1,3-propilo (-CH2CH2CH2-), 1,4-butilo (-CH2CH2CH2CH2-), y similares.

"Alquenileno" se refiere a un radical hidrocarburo insaturado, de cadena recta o ramificada o cílica que posee dos centros de radicales monovalentes derivados por el retiro de dos átomos de hidrógeno de los mismos átomos de carbono o de dos átomos de carbono diferentes de un alqueno madre. Por ejemplo, un grupo alquenileno puede tener 1 a 20 átomos de carbono, 1 a 10 átomos de carbono, o 1 a 6 átomos de carbono. Los radicales alquenileno típicos incluyen, pero sin limitación, 1,2-etileno (-CH=CH-).

"Alquinileno" se refiere un radical de hidrocarburo insaturado, de cadena recta o ramificada, o cíclico que posee dos centros radicales monovalentes derivados por el retiro de dos átomos de hidrógeno de los mismos átomos de carbono o de dos átomos de carbono diferentes de un alquino madre. Por ejemplo, un grupo alquinileno puede tener 1 a 20 átomos de carbono, 1 a 10 átomos de carbono, o 1 a 6 átomos de carbono. Los radicales alquinileno típicos incluyen, pero sin limitación, acetileno (-C≡C-), propargilo (-CH2C≡C-), y 4-pentinilo (-CH2CH2CH2C≡CH-).

"Aminoalquilo" se refiere a un radical alquilo acíclico en el que uno de los átomos de hidrógeno unido a un átomo de carbono, generalmente un átomo de carbono sp3 o terminal, se encuentra reemplazado por un radical amino

"Arilo" significa un radical de hidrocarburo aromático monovalente derivado por el retiro de un átomo de hidrógeno de un único átomo de carbono de un sistema de anillo aromático madre. Por ejemplo, un grupo arilo puede tener 6 a 20 átomos de carbono, 6 a 14 átomos de carbono, o 6 a 12 átomos de carbono. Los grupos arilo típicos incluyen, pero sin limitación, radicales derivados de benceno (por ejemplo, fenilo), benceno sustituido, naftaleno, antraceno, bifenilo, y similares.

"Arileno" se refiere a un arilo de acuerdo con lo definido precedentemente que posee dos centros radicales monovalentes derivados del retiro de dos átomos de hidrógeno de los mismos átomos de carbono o de dos átomos de carbono diferentes de un arilo madre. Los radicales arileno típicos, incluyen, pero sin limitación, fenileno.

"Arilalquilo" se refiere a un radical alquilo acíclico en el que uno de los átomos de hidrógeno unidos a un átomo de carbono, generalmente un átomo de carbono sp3 o terminal, está reemplazado con un radical arilo. Los grupos arilalquilo típicos incluyen, pero sin limitación, bencilo, 2-feniletan-1-ilo, naftilmetilo, 2-naftiletan-1-ilo, naftobencilo, 2naftofeniletan-1-ilo y similares. El grupo arilalquilo puede comprender 6 a 20 átomos de carbono, por ejemplo, la fracción alquilo consiste en 1 a 6 átomos de carbono y la fracción arilo consiste en 6 a 14 átomos de carbono.

"Arilalquenilo" se refiere a un radical alquenilo acíclico en el que uno de los átomos de hidrógeno unido a un átomo de carbono, generalmente un átomo de carbono sp3 o terminal, pero también un átomo de carbono sp2, está reemplazado con un radical arilo. La porción arilo del arilalquenilo puede incluir, por ejemplo, cualquiera de los grupos arilo aquí descriptos, y la porción alquenilo del arilalquenilo puede incluir, por ejemplo, a cualquiera de los grupos alquenilo aquí descriptos. El grupo arilalquenilo puede comprender 6 a 20 átomos de carbono, por ejemplo, la fracción alquenilo consiste en 1a 6 átomos de carbono y la fracción arilo consiste en 6 a 14 átomos de carbono.

"Arilalquinilo" se refiere a un radical alquinilo acíclico en el que uno de los átomos de hidrógeno unido a un átomo de carbono, generalmente un átomo de carbono sp3 o terminal, pero también un átomo de carbono sp, está

reemplazado con un radical arilo. La porción arilo del arilalquinilo puede incluir, por ejemplo, cualquiera de los grupos arilo aquí descriptos, y la porción alquinilo del arilalquinilo puede incluir, por ejemplo, a cualquiera de los grupos alquinilo aquí descriptos. El grupo arilalquinilo puede comprender 6 a 20 átomos de carbono, por ejemplo, la fracción alquinilo consiste en 1 a 6 átomos de carbono y la fracción arilo consiste en 6 a 14 átomos de carbono.

Un experto en la técnica reconocerá que los sustituyentes y otras fracciones de los compuestos de fórmula I o II deberían seleccionarse a fin de proveer un compuesto que sea lo suficientemente adecuado para proveer un compuesto útil desde el punto de vista farmacéutico que se pueda formular en una composición farmacéutica aceptablemente adecuada. Los compuestos de Fórmula I o II que poseen esa estabilidad se contemplan dentro del alcance de la presente invención..

"Heteroalquilo" se refiere a un grupo alquilo en el que uno o más átomos de carbono se han reemplazado con un heteroátomo, como por ejemplo O, N, o S. Por ejemplo, si el átomo de carbono del grupo alquilo que está unido a la molécula madre está reemplazado con un heteroátomo (por ejemplo, O, N, o S) , los grupos heteroalquilo resultantes son, respectivamente, un grupo alcoxi (por ejemplo, -OCH3, etc.), una amina (por ejemplo, -NHCH3, -N(CH3)2, etc.), o un grupo tioalquilo (por ejemplo, -SCH3). Si un átomo de carbono no terminal del grupo alquilo que no está unido a la molécula madre se reemplaza con un heteroátomo (por ejemplo, O, N, o S) los grupos heteroalquilo resultantes son, respectivamente, un alquiléter (por ejemplo, -CH2CH2-O-CH3, etc.), una alquilamina (por ejemplo, -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2, etc.), o un tioalquiléter (por ejemplo, -CH2-S-CH3). Si un átomo de carbono terminal del grupo alquilo se reemplaza con un heteroátomo (por ejemplo,, O, N, o S), los grupos heteroalquilo resultantes son, respectivamente, un grupo hidroxialquilo (por ejemplo, -CH2CH2-OH), un grupo aminoalquilo (por ejemplo, -CH2NH2), o un grupo alquiltiol (por ejemplo, -CH2CH2-SH). Un grupo heteroalquilo puede tener, por ejemplo, 1 a 20 átomos de carbono, 1 a 10 átomos de carbono, o 1 a 6 átomos de carbono. Un grupo heteroalquilo C1-C6 significa un grupo heteroalquilo que posee 1 a 6 átomos de carbono.

"Heterociclo" o "heterociclilo" como se usa en la presente incluye a modo de ejemplo, y sin limitación, a los heterociclos descriptos en Paquette, Leo A.; Principles of Modern Heterocyclic Chemistry (W.A. Benjamin, Nueva York, 1968), particularmente en los Capítulos 1, 3, 4, 6, 7, y 9; The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A Series of Monographs" (John Wiley & Sons, NuevaYork, 1950 al presente), en particular los Volúmenes 13, 14, 16, 19, y 28; y J. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566. En una realización específica de la invención "heterociclo" incluye un "carbociclo" de acuerdo con lo definido en la presente, en donde uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, o 4) átomos de carbono se reemplazaron con un heteroátomo (por ejemplo O, N, o S). Los términos "heterociclo" o "heterociclilo" incluyen anillos saturados, anillos parcialmente insaturados, y anillos aromáticos (es decir, anillos heteroaromáticos). Los heterociclilos adecuados incluyen, por ejemplo, anillos heterocíclicos sustituidos con cualquiera de los sustituyentes descriptos en la presente que incluyen grupos carbonilo. Un ejemplo no limitativo de un heterociclilo sustituido con carbonilo es:

NHN O

Los ejemplos de heterociclos incluyen a modo de ejemplo, y sin limitación, piridilo, dihidropiridilo, tetrahidropiridilo (piperidilo), tiazolilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotiofenilo oxidado de azufre, pirimidinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, benzofuranilo, tianaftalenilo, indolilo, indolenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, piperidinilo, 4-piperidonilo, pirrolidinilo, 2-pirrolidonilo, pirrolinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, decahidroquinolinilo, octahidroisoquinolinilo, azocinilo, triazinilo, 6H1,2,5-tiadiazinilo, 2H,6H-1,5,2-ditiazinilo, tienilo, tiantrenilo, piranilo, isobenzofuranilo, cromenilo, xanentoncesilo, fenoxatinilo, 2H-pirrolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, pirazinilo, piridazinilo, indolizinilo, isoindolilo, 3H-indolilo, 1Hindazolilo, purinilo, 4H-quinolizinilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo, pteridinilo, 4aHcarbazolilo, carbazolilo, �-carbolinilo, fenantridinilo, acridinilo, pirimidinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, furazanilo, fenoxazinilo, isocromanilo, cromanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, piperazinilo, indolinilo, isoindolinilo, quinuclidinilo, morfolinilo, oxazolidinilo, benzotriazolilo, bencisoxazolilo, oxindolilo, benzoxazolinilo, isatinoilo y bis-tetrahidrofuranilo:

O

.

A modo de ejemplo, y sin limitación, los heterociclos unidos a carbono están unidos en la posición 2, 3, 4, 5, o 6 de una piridina, la posición 3, 4, 5, o 6 de una piridazina, posición 2, 4, 5, o 6 de una pirimidina, posición 2, 3, 5, o 6 de una pirazina, posición 2, 3, 4, o 5 de un furano, tetrahidrofurano, tiofurano, tiofeno, pirrol o tetrahidropirrol, posición 2, 4, o 5 de un oxazol, imidazol o tiazol, posición 3, 4, o 5 de un isoxazol, pirazol, o isotiazol, posición 2 o 3 de una aziridina, posición 2, 3, o 4 de una azetidina, posición 2, 3, 4, 5, 6, 7, u 8 de una quinolina o posición 1, 3, 4, 5, 6, 7, u 8 de una isoquinolina. Incluso, de mayor preferencia, los heterociclos unidos a carbono incluyen 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 5-piridilo, 6-piridilo, 3-piridazinilo, 4-piridazinilo, 5-piridazinilo, 6-piridazinilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5pirimidinilo, 6-pirimidinilo, 2-pirazinilo, 3-pirazinilo, 5-pirazinilo, 6-pirazinilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, o 5-tiazolilo.

5 A modo de ejemplo, y sin limitación, los heterociclos unidos a nitrógeno están unidos en la posición 1 de una aziridina, azetidina, pirrol, pirrolidina, 2-pirrolina, 3-pirrolina, imidazol, imidazolidina, 2-imidazolina, 3-imidazolina, pirazol, pirazolina, 2-pirazolina, 3-pirazolina, piperidina, piperazina, indol, indolina, 1H-indazol, posición 2 de un isoindol, o isoindolina, posición 4 de una morfolina, y posición 9 de un carbazol, o -carbolina. Incluso más generalmente, los heterociclos unidos a nitrógeno incluyen 1-aziridilo, 1-azetedilo, 1-pirrolilo, 1-imidazolilo, 1pirazolilo, y 1-piperidinilo.

"Heterociclileno" se refiere a un heterociclilo, de acuerdo con lo definido en la presente, derivado del reemplazo de un átomo de hidrógeno de un átomo de carbono o un heterótomo de un heterociclilo, con una valencia abierta. De

15 manera similar, "heteroarileno" se refiere a un heterociclileno aromático.

"Heterociclilalquilo" se refiere a un radical alquilo acíclico en el que uno de los átomos de hidrógeno unido a un átomo de carbono, generalmente un átomo de carbono sp3 o terminal, está reemplazado con un radical heterociclilo (es decir, una fracción heterociclil-alquileno). Los grupos heterociclil alquilo típicos incluyen, pero sin limitación, heterociclil-CH2-, 2-(heterociclil)etan-1-ilo, y similares, en donde la porción "heterociclilo" incluye a cualquiera de los grupos heterociclilo descriptos anteriormente, que incluye a los descriptos en Principles of Modern Heterocyclic Chemistry. Un experto en la técnica entenderá también que el grupo heterociclilo se puede unir a la porción alquilo del heterociclilalquilo por medio de un enlace carbono-carbono o un enlace carbono-heteroátomo, con la condición de que el grupo resultante sea químicamente estable. El grupo heterociclilalquilo comprende 2 a 20 átomos de

25 carbono, por ejemplo, la porción alquilo del grupo arilalquilo comprende 1 a 6 átomos de carbono y la fracción heterociclilo comprende 1 a 14 átomos de carbono. Los ejemplos de heterociclilalquilos incluyen, a modo de ejemplo y sin limitación, heterociclos que contienen azufre de 5 miembros, oxígeno, y/o nitrógeno, como por ejemplo tiazolilmetilo, 2-tiazoliletan-1-ilo, imidazolilmetilo, oxazolilmetilo, tiadiazolilmetilo, etc., heterociclos que contienen azufre de 6 miembros, oxígeno y/o nitrógeno, como por ejemplo piperidinilmetilo, piperazinilmetilo, morfolinilmetilo, piridinilmetilo, piridizilmetilo, pirimidilmetilo, pirazinilmetilo, etc.

"Heterociclilalquenilo" se refiere a un grupo alquenilo acíclico en el que uno de los átomos de hidrógeno unido a un átomo de carbono, generalmente un átomo de carbono sp3 o terminal, pero también un átomo de carbono sp2, está reemplazado con un radical heterociclilo (es decir, una fracción heterociclil-alquenileno). La porción heterociclilo del

35 grupo heterociclilalquenilo incluye a cualquiera de los grupos heterociclilo descriptos en la presente, que incluye a aquellos descriptos en Principles of Modern Heterocyclic Chemistry, y la porción alquenilo del grupo heterociclilalquenilo incluye a cualquiera de los grupos alquenilo descriptos en la presente. Un experto en la técnica entenderá también que el grupo heterociclilo puede estar unido a la porción alquenilo del heterociclilalquenilo por medio de un enlace carbono-carbono o un enlace carbono-heteroátomo, con la condición de que el grupo resultante sea químicamente estable. El grupo heterociclilalquenilo comprende 2 a 20 átomos de carbono, por ejemplo, la porción alquenilo del grupo heterociclilalquenilo comprende 1 a 6 átomos de carbono y la fracción heterociclilo comprende 1 a 14 átomos de carbono.

"Heterociclilalquinilo" se refiere a un radical alquinilo acíclico en el que uno de los átomos de hidrógeno unido a un

45 átomo de carbono, generalmente un átomo de carbono sp3 o terminal, pero también un átomo de carbono sp, está reemplazado con un radical heterociclilo (es decir, una fracción heterociclil-alquinileno). La porción heterociclilo del grupo heterociclilalquinilo incluye a cualquiera de los grupos heterociclilo descriptos en la presente, que incluye a los descriptos en Principles of Modern Heterocyclic Chemistry, y la porción alquinilo del grupo heterociclilalquinilo incluye a cualquiera de los grupos alquinilo aquí descriptos. Un experto en la técnica entenderá también que el grupo heterociclilo se puede unir a la porción alquinilo del heterociclilalquinilo por medio de un enlace de carbono-carbono

o un enlace de carbono-heteroátomo, con la condición de que el grupo resultante sea químicamente estable. El grupo heterociclilalquinilo comprende 2 a 20 átomos de carbono, por ejemplo, la porción alquinilo del grupo heterociclilalquinilo comprende 1 a 6 átomos de carbono y la fracción heterociclilo comprende 1 a 14 átomos de carbono.

55 "Heteroarilo" se refiere a un heterociclilo aromático monovalente que posee al menos un heteroátomo en el anillo. Los ejemplos no limitativos de heteroátomos adecuados que se pueden incluir en el anillo aromático incluyen oxígeno, azufre y nitrógeno. Los ejemplos no limitativos de anillos de heteroarilo incluyen a los listados en la definición de "heterociclilo", con inclusión de piridinilo, pirrolilo, oxazolilo, indolilo, isoindolilo, purinilo, furanilo, tienilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, carbazolilo, imidazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, quinolilo, isoquinolilo, piridazilo, pirimidilo, pirazilo, etc.

"Carbociclo" o "carbociclilo" se refiere a un anillo saturado, parcialmente insaturado o aromático que posee 3 a 7 átomos de carbono como un monociclo, 7 a 12 átomos de carbono como un biciclo, y hasta aproximadamente 20

65 átomos de carbono como un policiclo. Los carbociclos monocíclicos poseen 3 a 6 átomos de anillo, aún más generalmente 5 o 6 átomos de anillo. Los carbociclos bicíclicos posen 7 a 12 átomos de anillo, por ejemplo, dispuestos como sistema biciclo (4,5), (5,5), (5,6) o (6,6), o 9 o 10 átomos de anillo dispuestos como un sistema biciclo (5,6) o (6,6). Los ejemplos de carbociclos monocíclicos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, 1ciclopent-1-enilo, 1-ciclopent-2-enilo, 1-ciclopent-3-enilo, ciclohexilo, 1-ciclohex-1-enilo, 1-ciclohex-2-enilo, 1ciclohex-3-enilo, fenilo.

5 "Carbociclileno" se refiere a un carbociclilo o un carbociclo de acuerdo con lo definido precedentemente que posee dos centros radicales monovalentes derivados del retiro de dos átomos de hidrógeno de los mismos átomos de carbono o de dos átomos de carbono diferentes de un carbociclilo madre. Los radicales carbociclileno típicos incluyen, pero sin limitación, fenileno.

10 "Arilheteroalquilo" se refiere a un heteroalquilo de acuerdo con lo definido en la presente, en el que un átomo de hidrógeno (que puede estar unido a un átomo de carbono o un heteroátomo) se ha reemplazado con un grupo arilo de acuerdo con lo definido en la presente. Los grupos arilo pueden estar unidos a un átomo de carbono del grupo heteroalquilo, o a un heteroátomo del grupo heteroalquilo, con la condición de que el grupo arilheteroalquilo

15 resultante provea una fracción químicamente estable. Por ejemplo, un grupo arilheteroalquilo puede tener las fórmulas generales -alquilen-O-aril, -alquilen-O-alquilen-arilo, -alquilen-NH-arilo, -alquilen-NH-alquilen-arilo, -alquilenS-arilo, -alquilen-S-alquilen-arilo, etc. Además, cualquiera de las fracciones alquileno en las fórmulas generales precedentes se pueden sustituir además con cualquiera de los sustituyentes definidos o ejemplificados en la presente.

20 "Heteroarilalquilo" se refiere a un grupo alquilo, de acuerdo con lo definido en la presente, en el que un átomo de hidrógeno se ha reemplazado con un grupo heteroarilo de acuerdo con lo definido en la presente. Los ejemplos no limitativos de heteroarilalquilo incluyen -CH2-piridinilo, -CH2-pirrolilo, -CH2-oxazolilo, -CH2-indolilo, -CH2-isoindolilo, CH2-purinilo, -CH2-furanilo, -CH2-tienilo, -CH2-benzofuranilo, -CH2-benzotiofenilo, -CH2-carbazolilo, -CH2-imidazolilo,

25 -CH2-tiazolilo, -CH2-isoxazolilo, -CH2-pirazolilo, -CH2-isotiazolilo, -CH2-quinolilo, -CH2-isoquinolilo, -CH2-piridazilo, CH2-pirimidilo, -CH2-pirazilo, -CH(CH3)-piridinilo, -CH(CH3)-pirrolilo, -CH(CH3)-oxazolilo, -CH(CH3)-indolilo, -CH(CH3)isoindolilo, -CH(CH3)-purinilo, -CH(CH3)-furanilo, -CH(CH3)-tienilo, -CH(CH3)-benzofuranilo, -CH(CH3)-benzotiofenilo, -CH(CH3)-carbazolilo, -CH(CH3)-imidazolilo, -CH(CH3)-tiazolilo, -CH(CH3)-isoxazolilo, -CH(CH3)-pirazolilo, -CH(CH3)isotiazolilo, -CH(CH3)-quinolilo, -CH(CH3)-isoquinolilo, -CH(CH3)-piridazilo, -CH(CH3)-pirimidilo, -CH(CH3)-pirazilo,

30 etc.

El término "quiral" se refiere a moléculas que poseen la propiedad de no superponerse al socio de imagen especular, mientras que el término "aquiral" se refiere a moléculas que pueden ser superpuestas sobre su socio de imagen especular.

35 El término "estereoisómeros" se refiere a compuestos que poseen una constitución química idéntica, pero que difieren con respecto a la disposición de los átomos o grupos en el espacio.

"Diaestereómero" se refiere a un estereoisómero con dos o más centros de quiralidad y cuyas moléculas no son

40 imágenes especulares entre ellas. Los diaestereómeros poseen diferentes propiedades físicas, por ejemplo puntos de fusión, puntos de ebullición, propiedades espectrales y reactividades. Las mezclas de diaestereómeros pueden separarse bajo procedimientos analíticos de alta resolución tales como electroforesis y cromatografía.

"Enantiómeros" se refiere a dos estereoisómeros de un compuesto que no son imágenes especulares que se 45 puedan superponer entre sí.

Las definiciones y convenciones estereoquímicas usadas en la presente siguen en general a S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, Nueva York; y a Eliel, E. y Wilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds (1994) John Wiley & Sons, Inc., Nueva York. Muchos compuestos orgánicos

50 existen en formas ópticamente activas, es decir que poseen la capacidad de rotar el plano de luz polarizada por plano. Al describir un compuesto ópticamente activo, los prefijos D y L o R y S se utilizan para denotar la configuración absoluta de la molécula alrededor de sus centros quirales. Los prefijos d e l o (+) y (-) se emplean para designar la señal de rotación de la luz polarizada por plano por el compuesto, con (-) o 1 que significan que el compuesto es levógiro. Un compuesto con un prefijo (+) o d es dextrógiro. Para una estructura química dada, estos

55 estereoisómeros son idénticos, excepto que son imágenes especulares entre sí. Un estereoisómero específico puede ser mencionado también como un enantiómero, y una mezcla de dichos isómeros con frecuencia recibe el nombre de mezcla enantiomérica. Una mezcla de 50:50 de enantiómeros se menciona como una mezcla racémica o racemato, que se puede producir cuando no ha habido ninguna estereoselección o reacción química o proceso químico. Los términos "mezcla racémica" y "racemato" se refieren a una mezcla equimolar de dos especies

60 enantioméricas, carentes de actividad óptica.

Grupos Protectores

En el contexto de la presente invención, los grupos protectores incluyen las fracciones de profármacos y los grupos 65 protectores químicos.

Los grupos protectores se encuentran disponibles, comúnmente conocidos y utilizados, y se utiliza opcionalmente para prevenir reacciones secundarias con el grupo protegido durante los procedimientos sintéticos, es decir las vías

o métodos para preparar los compuestos de la invención. Para la mayor parte, la decisión en cuanto a que grupos proteger, en que momento hacerlo y la naturaleza del grupo protector químico "PG", dependerá de la química de la 5 reacción contra la que se desea proteger (por ejemplo, condiciones ácidas, básicas, oxidantes, reductoras u otras) y la dirección pretendida de la síntesis. Los grupos PG no necesitan ser, y generalmente no son los mismos si el compuesto es sustituido con PG múltiples En general, el PG se usará para proteger grupos funcionales, tales como grupos carboxilo, hidroxilo, tio, o amino y, evitar así reacciones secundarias o facilitar de otro modo la eficiencia sintética. El orden de desprotección para proporcionar grupos libres, desprotegidos depende de la dirección

10 pretendida de la síntesis y las condiciones de la reacción que se desean hallar, y puede producirse en cualquier orden de acuerdo con lo determinado por el experto.

Una gran cantidad de grupos protectores de hidroxilo y grupos formadores de amida y las correspondientes reacciones de clivaje químicas se encuentran descriptas en Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. 15 Greene y Peter G. M. Wuts (John Wiley & Sons, Inc., Nueva York, 1999, ISBN 0-471-16019-9) ("Greene"). Véase también Kocienski, Philip J.; Protecting Groups (Georg Thieme Verlag Stuttgart, Nueva York, 1994). En particular, el Capítulo 1, Protecting Groups: An Overview, páginas 1-20, Capítulo 2, Hidroxil Protecting Groups, páginas 21-94, Capítulo 3, Diol Protecting Groups, páginas 95-117, Capítulo 4, Carboxyl Protecting Groups, páginas 118-154, Capítulo 5, Carbonyl Protecting Groups, páginas 155-184. Para los grupos protectores para ácido carboxílico, ácido

20 fosfónico, fosfonato, ácido sulfónico y otros grupos protectores para ácidos, véase Greene de acuerdo con lo establecido a continuación. Dichos grupos incluyen a modo de ejemplo y sin limitación ésteres, amidas, hidrazidas, y similares.

Grupos protectores formadores de éter y éster

25 Los grupos formadores de éster incluyen: (1) grupos formadores de fosfonatoéster, como por ejemplo ésteres de fosfonamidato, ésteres de fosforotioato, ésteres de fosfonato, y fosfon-bis-amidatos; (2) grupos formadores de carboxiléster, y (3) grupos formadores de sulfuréster, como por ejemplo sulfonato, sulfato y sulfinato.

30 Compuestos de Fórmula Ia (indicar aquí la fórmula I)

En una realización, la presente solicitud proporciona compuestos de acuerdo con la Fórmula I, como se describen en el presente documento.

35 En otra realización de los compuestos de fórmula I, L2 es -NR5 u -O-; y R3 es heteroalquilo.

En otra realización de los compuestos de fórmula I, L2 es -NR5 u -O-; y R3 es alquilo.

En otra realización de los compuestos de fórmula I, L2 es -NR5 u -O-; y R3 es arilaquilo.

40 En otra realización de los compuestos de fórmula I, Y, es -O- o -NR5-; Y2 es un enlace covalente; R1 es H o alquilo; y R2 es alquilo.

En otra realización de los compuestos de fórmula I, Y1 e Y2 son cada uno independientemente -O- o -NR5-; y R1 y R2 45 son cada uno independientemente H o alquilo.

En otra realización de los compuestos de fórmula I, Y1 es -O- o -NR5-; Y2 es un enlace covalente; R1 es -alquilenoC(O)-O-R5, -alquileno-O-C(O)-R5 o -alquileno-O-C(O)-O-R5; y R2 es alquilo.

50 En otra realización de los compuestos de fórmula I, Y1 e Y2 son cada uno independientemente -O- o -NR5-; y R1 y R2 son cada uno independientemente -alquileno-C(O)-O-R5, -alquileno-O-C(O)-R5 o -alquileno-O-C(O)-O-R5.

En otra realización de los compuestos de fórmula I, Y1 es -O- o -NR5-; Y2 es un enlace covalente; y R2 es arilo.

55 En otra realización de los compuestos de fórmula I, Y1 e Y2 son cada uno independientemente -O- o -NR5-; R2 es arilo.

En otra realización de los compuestos de fórmula Ia, -Y1-R1 es -OH.

60 En otra realización de los compuestos de fórmula Ia, -Y2-R2 es -OH.

En otra realización de los compuestos de fórmula Ia, -Y1-R1 y -Y2-R2 son ambos -OH.

En otra realización de los compuestos de fórmula Ia, L2- es -O-, -N(R5)- o -S-; y R3 es -CH2CH2CH2CH3. 65 En otra realización de los compuestos de fórmula Ia, L2 es - O-, -N(R5)- o -S-; y R3 es -alquileno-O-alquilo.

En otra realización de los compuestos de fórmula Ia, L2 es -O-, -N(R5)- o -S-; y R3 es -CH2CH2-O-CH3. En otra realización de los compuestos de fórmula Ia, L2 es - O-, -N(R5)- o -S-; y R3 es bencilo.

5 En otra realización de los compuestos de fórmula Ia, R4 es -OH. En otra realización de los compuestos de fórmula Ia, Y1 e Y2 son cada uno independientemente -O- o -NR5-. En otra realización de los compuestos de fórmula Ia, Y1 e Y2 son ambos -O-.

10 En otra realización de los compuestos de fórmula Ia, Y1 e Y2 son cada uno independientemente -O- o un enlace covalente.

En otra realización de los compuestos de fórmula Ia, Y1 e Y2 son ambos -O-; R1 y R2 son cada uno 15 independientemente H o alquilo. En otra realización de los compuestos de fórmula Ia, Y1 e Y2 son ambos -O-; R1 y R2 son cada uno H. En otra realización de los compuestos de fórmula Ia, Y1 e Y2 son cada uno independientemente -O- o -NR5-; R1 y R2 20 son cada uno independientemente H, alquilo, -alquileno-C(O)-O-R5, -alquileno-O-C(O)-R5, -alquileno-O-C(O)-O-R5 o

arilo. En otra realización de los compuestos de fórmula Ia, Y1 e Y2 son cada uno independientemente -O- o -NR5-; y R1 y R2 son cada uno H.

25 En otra realización de los compuestos de fórmula Ia, Y1 es -NR5-; Y2 es -O-; R1 es alquilo, -alquileno-C(O)-O-R5, -alquileno-O-C(O)-R5 o -alquileno-O-C(O)-O-R5; y R2 es arilo.

En otra realización de los compuestos de fórmula Ia, Y1 es -O-; Y2 es un enlace covalente; R1 es H; y R2 es alquilo o 30 arilo. En otra realización de los compuestos de fórmula Ia, Y2 es un enlace covalente; y R2 es arilo. En otra realización de los compuestos de fórmula Ia, Y1 e Y2 son cada uno independientemente -O- o -NR5-; y R2 es 35 arilo. En otra realización de los compuestos de fórmula Ia, -Y1-R1 es -ON=C(R6R7). En otra realización de los compuestos de fórmula Ia, -Y1-R1 es -O-N=C(CH3)2. 40 En otra realización de los compuestos de fórmula Ia, -Y1-R1 es -O-N=C(R6R7); Y2 es -O- o -NR5-. En otra realización de los compuestos de fórmula Ia, Y1-R1 es -O-N=C(CH3)2; Y2 es -O- o -NR5-. 45 En otra realización de los compuestos de fórmula Ia, R4 es -OH, - O-C(O) -O-CH2CH3, -O-CH2-O-C(O) -O-CH(CH3)2, -NH-CH2CH2CH2CH3, -NH-CH2CH2-N(CH2CH2)2O o -SH. En otra realización de los compuestos de fórmula Ia, L2 es - O-, -N(R5)- o -S-, R3 es alquilo o heteroalquilo. 50 En otra realización de los compuestos de fórmula Ia, L2 es - O-, -N(R5)- o -S-, R3 es -alquileno-O-alquilo. En otra realización de los compuestos de fórmula Ia, L2 es - O-, -N(R5)- o -S-, R3 es -CH2CH2-O-CH3. En otra realización de los compuestos de fórmula Ia, Y1 e Y2 son cada uno independientemente -O- o -NR5-, R1 y R2

55 son cada uno independientemente H, alquilo, - alquileno-C(O)-O-R5 o arilo. En otra realización de los compuestos de fórmula Ia, Y1 es -NR5-; Y2 es -O-; R1 es alquilo o -alquileno-C(O)-O-R5; y R2 es arilo.

60 En otra realización de los compuestos de fórmula Ia, Y1 es -NR5-; Y2 es -O-; R1 es -alquileno-C(O)-O-R5; y R2 es arilo.

En otra realización de los compuestos de fórmula Ia, R4 es OH, L2- es - O-, -N(R5)- o -S-.

5 En otra realización de los compuestos de fórmula Ia, R4 es OH, L2 es - O-, -N(R5)- o -S-, R3 es alquilo o heteroalquilo, en el que el alquilo y heteroalquilo son cualquier alquilo y heteroalquilo definidos e ilustrados en el presente documento.

10 En otra realización de los compuestos de fórmula Ia, R4 es OH, L2 es - O-, -N(R5)- o -S-, R3 es -alquileno-O-alquilo.

En otra realización de los compuestos de fórmula Ia, R4 es OH, L2 es - O-, -N(R5)- o -S-, R3 es -CH2CH2-O-CH3.

En otra realización de los compuestos de fórmula Ia, R4 es OH, Y1 e Y2 son cada uno independientemente -O- o 15 NR5-.

En otra realización de los compuestos de fórmula Ia, R4 es OH, Y1 e Y2 son ambos -O-.

En otra realización de los compuestos de fórmula Ia, R4 es OH, Y1 e Y2 son cada uno independientemente -O- o un 20 enlace covalente.

En otra realización de los compuestos de fórmula Ia, R4 es OH, R1 y R2 son cada uno independientemente H, alquilo, -alquileno-C(O)-O-R5 o arilo.

25 En otra realización de los compuestos de fórmula Ia, R4 es OH, Y1 e Y2 son ambos -O-, R1 y R2 son cada uno independientemente H o alquilo.

En otra realización de los compuestos de fórmula Ia, R4 es OH, Y1 e Y2 son ambos -O-, R1 y R2 son cada uno H.

30 En otra realización de los compuestos de fórmula Ia, R4 es OH, Y1 e Y2 son cada uno independientemente -O- o -NR5-, R1 y R2 son cada uno independientemente H, alquilo, - alquileno-C(O)-O-R5 o arilo.

En otra realización de los compuestos de fórmula Ia, R4 es OH, Y1 es -NR5-; Y2 es -O-; R1 es alquilo o -alquilenoC(O)-O-R5; y R2 es arilo.

35 En otra realización de los compuestos de fórmula Ia, R4 es OH, Y1 es -NR5-; Y2 es - 0 - ; R 1 es -alquileno-C(O)-O-R5; y R2 es arilo.

En otra realización de los compuestos de fórmula Ia, R4 es OH, Y1 es -O-; Y2 es un enlace covalente; R1 es H; y R2 40 es alquilo o arilo.

En otra realización de los compuestos de fórmula Ia, R4 es -NH(R5), L2 es - O-, -N(R5)- o -S-.

En otra realización de los compuestos de fórmula Ia, R4 es-NH(R5), L2 es - O-, -N(R5)- o -S-, R3 es alquilo o 45 heteroalquilo, donde el alquilo y heteroarilo son cualquier alquilo y heteroalquilo definido e ilustrado en el presente documento.

En otra realización de los compuestos de fórmula Ia, R4 es -NH(R5), L2 es -O-, -N(R5)- o -S-, R3 es -alquileno-Oalquilo. 50 En otra realización de los compuestos de fórmula Ia, R4 es -NH(R5), L2 es - O-, -N(R5)- o -S-, R3 es -CH2CH2-O-CH3.

En otra realización de los compuestos de fórmula Ia, R4 es -NH(R5), Y1 e Y2 son cada uno independientemente -O- o -NR5-. 55 En otra realización de los compuestos de fórmula Ia, R4 es -NH(R5), Y1 e Y2 son ambos -O-.

En otra realización de los compuestos de fórmula Ia, R4 es -NH(R5), Y1 e Y2 son cada uno independientemente -O- o un enlace covalente.

60 En otra realización de los compuestos de fórmula Ia, R4 es -NH(R3), R1 y R2 son cada uno independientemente H, alquilo, -alquileno-C(O)-O-R5 o arilo.

En otra realización de los compuestos de fórmula Ia, R4 es -NH(R5), Y1 e Y2 son ambos -O-, R1 y R2 son cada uno 65 independientemente H o alquilo.

En otra realización de los compuestos de fórmula Ia, R4 es -NH(R5), Y1 e Y2 son ambos -O-, R1 y R2 son cada uno H.

En otra realización de los compuestos de fórmula Ia, R4 es -NH(R5), Y1 e Y2 son cada uno independientemente -O- o -NR5-, R1 y R2 son cada uno independientemente H, alquilo,-alquileno-C(O)-O-R5 o arilo.

5 En otra realización de los compuestos de fórmula Ia, R4 es -NH(R5), Y1 es -NR5-; Y2 es -O-; R1 es alquilo o -alquileno-C(O)-O-R5; y R2 es arilo.

En otra realización de los compuestos de fórmula Ia, R4 es -NH(R5), Y1 is-NR5-; Y2 es -O-; R1 es -alquileno-C (O)-O10 R5; y R2 es arilo.

En otra realización de los compuestos de fórmula Ia, R4 es -NH(R5), Y1 es -O-; Y2 es un enlace covalente; R1 es H; y R2 es alquilo o arilo.

15 En otra realización de los compuestos de fórmula Ia, R4 es -SH, L2 es - O-, -N(R5)- o -S-.

En otra realización de los compuestos de fórmula Ia, R4 es -SH, L2 es -O-, -N(R5)- o -S-, R3 es alquilo o heteroalquilo, donde el alquilo y heteroarilo son cualquier alquilo y heteroalquilo definido e ilustrado en el presente documento.

20 En otra realización de los compuestos de fórmula Ia, R4 es -SH, L2 es - O-, -N(R5)- o -S-, R3 es -alquileno-O-alquilo.

En otra realización de los compuestos de fórmula Ia, R4 es -SH, L2 es - O-, -N(R5)- o -S-, R3 es -CH2CH2-O-CH3.

25 En otra realización de los compuestos de fórmula Ia, R4 es -SH, Y1 e Y2 son cada uno independientemente -O- o -NR5-.

En otra realización de los compuestos de fórmula Ia, R4 es -SH, Y1 e Y2 son ambos -O-.

30 En otra realización de los compuestos de fórmula Ia, R4 es -SH, Y1 e Y2 son cada uno independientemente -O- o un enlace covalente.

En otra realización de los compuestos de fórmula Ia, R4 es -SH, R1 y R2 son cada uno independientemente H, alquilo, -alquileno-C(O)-O-R5 o arilo.

35 En otra realización de los compuestos de fórmula Ia, R4 es -SH, Y1 e Y2 son ambos -O-, R1 y R2 son cada uno independientemente H o alquilo.

En otra realización de los compuestos de fórmula Ia, R4 es - S H , Y 1 e Y2 son ambos -O-, R1 y R2 son cada uno H.

40 En otra realización de los compuestos de fórmula Ia, R4 es -SH, Y1 e Y2 son cada uno independientemente -O- o -NR5-, R1 y R2 son cada uno independientemente H, alquilo,-alquileno-C(O)-O-R5 o arilo.

En otra realización de los compuestos de fórmula Ia, R4 es -SH, Y1 is-NR5-; Y2 es -O-; R1 es alquilo o -alquileno45 C(O)-O-R5; y R2 es arilo.

En otra realización de los compuestos de fórmula Ia, R4 es -SH, Y1 es - NR5-; Y2 es -O-; R1 es -alquileno-C (O)-O-R5; y R2 es arilo.

50 En otra realización de los compuestos de fórmula Ia, R4 es -SH, Y1 es -O-; Y2 es un enlace covalente; R1 es H; y R2 es alquilo o arilo.

En otra realización de los compuestos de Fórmula Ia, R4 es OH, y X1-L1-X2-P(O)(Y1R1)(Y2R2) es:

en las que Z2 está ausente. En otra realización de los compuestos de fórmula Ia, el compuesto se selecciona entre el grupo que consiste en:

y

o sales farmacéuticamente aceptables, solvatos y/o ésteres de los mismos.

Realizaciones de fosfonato de los compuestos de Fórmula Ia

5 En otra realización, los compuestos de la presente invención pueden tener una de las estructuras que se muestran en la Tabla 1.1, donde M representa alquilo, heteroalquilo o arilalquilo; y Z está ausente.

Tabla 1.1 10

En las siguientes realizaciones, el término "Sc" se refiere a una de las estructuras de la Tabla 1.1.

5 En una realización de los compuestos de Fórmula I, Sc es la Fórmula A; Pd1 es-O-Ph; Pd2 es -NH-CH(CH3)-C(O)-O-CH2CH3.

En otra realización de los compuestos de Fórmula I, Sc es la Fórmula A; Pd1 es -O-Ph; Pd2 es -NH-CH(CH3)-C(O)-O-CH2CH2CH2CH3.

10 En otra realización de los compuestos de Fórmula I, Sc es la Fórmula A; Pd1 es NH-CH(CH3)-C(O)-O-CH2CH3; Pd2 es -NH-CH(CH3)-C(O)-O-CH2CH3.

En otra realización de los compuestos de Fórmula I, Sc es la Fórmula A; Pd1 es -NH -CH(CH3)-C(O)-O15 CH2CH2CH2CH3; Pd2 es -NH-CH(CH3)-C(O)-O-CH2CH2CH2CH3.

En otra realización de los compuestos de Fórmula I, Sc es la Fórmula A; Pd1 es -NH-CH(CH3)-C(O)-O-CH2CH3; Pd2 es -NH-CH(CH3)-C(O)-O-CH2CH2CH2CH3.

20 En otra realización de los compuestos de Fórmula I, Sc es la Fórmula A; Pd1 es -O-CH2-O-C(O)-O-CH(CH3)2, Fd2 es -O-CH2-O-C(O)-O-CH(CH3)2.

En otra realización de los compuestos de Fórmula I, Sc es la Fórmula A; Pd1 es -O-CH2-O-C(O)-O-CH2CH3, Pd2 es O-CH2-O-C(O)-O-CH2CH3.

25 En otra realización de los compuestos de Fórmula I, Sc es la Fórmula A; Pd1 es -O-CH2-O-C(O)-C(CH3)3, Pd2 es -OCH2-O-C(O)-C(CH3)3.

En una realización de los compuestos de Fórmula I, Sc es la Fórmula B; Pd1 es -O-Ph; Pd2 es -NH-CH(CH3)-C (O)30 O-CH2CH3.

En otra realización de los compuestos de Fórmula I, Sc es la Fórmula B; Pd1 es -O-Ph; Pd2 es -NH-CH(CH3)-C (O)O-CH2CH2CH2CH3.

35 En otra realización de los compuestos de Fórmula I, Sc es la Fórmula B; Pd1 es -NH-CH(CH3)-C(O)-O-CH2CH3; Pd2 es -NH-CH(CH3)-C(O)-O-CH2CH3.

En otra realización de los compuestos de Fórmula I, Sc es la Fórmula B; Pd1 es -NH -CH(CH3)-C(O)-O-CH2CH2CH2CH3; Pd2 es -NH-CH(CH3)-C(O)-O-CH2CH2CH2CH3.

40 En otra realización de los compuestos de Fórmula I, Sc es la Fórmula B; Pd1 es -NH-CH(CH3)-C(O)-O-CH2CH3; Pd2 es -NH-CH(CH3)-C(O)-O-CH2CH2CH2CH3.

En otra realización de los compuestos de Fórmula I, Sc es la Fórmula B; Pd1 es -O-CH2-O-C(O)-O-CH(CH3)2, Pd2 es 45 -O-CH2-O-C(O)-O-CH(CH3)2.

En otra realización de los compuestos de Fórmula I, Sc es la Fórmula B; Pd1 es -O-CH2-O-C(O)-O-CH2CH3, Pd2 es O-CH2-O-C(O)-O-CH2CH3.

50 En otra realización de los compuestos de Fórmula I, Sc es la Fórmula B; Pd1 es -O-CH2-O-C(O)-C(CH3)3, Pd2 es -OCH2-O-C(O)-C(CH3)3.

En una realización de los compuestos de Fórmula I, Sc es la Fórmula C; Pd1 es -O-Ph; Pd2 es -NH-CH(CH3)-C(O)-O-CH2CH3. 55

En otra realización de los compuestos de Fórmula I, Sc es la Fórmula C; Pd1 es -O-Ph; Pd2 es -NH-CH(CH3)-C (O)O-CH2CH2CH2CH3.

En otra realización de los compuestos de Fórmula I, Sc es la Fórmula C; Pd1 es -NH-CH(CH3)-C(O)-O-CH2CH3; Pd2 5 es -NH-CH(CH3)-C(O)-O-CH2CH3.

En otra realización de los compuestos de Fórmula I, Sc es la Fórmula C; Pd1 es -NH -CH(CH3)-C(O)-O-CH2CH2CH2CH3; Pd2 es -NH-CH(CH3)-C(O)-O-CH2CH2CH2CH3.

En otra realización de los compuestos de Fórmula I, Sc es la Fórmula C; Pd1 es -NH-CH(CH3)-C(O)-O-CH2CH3; Pd2 es -NH-CH(CH3)-C(O)-O-CH2CH2CH2CH3.

En otra realización de los compuestos de Fórmula I, Sc es la Fórmula C; Pd1 es -O-CH2-O-C(O)-O-CH(CH3)2, Pd2 es -O-CH2-O-C(O)-O-CH(CH3)2.

15 En otra realización de los compuestos de Fórmula I, Sc es la Fórmula C; Pd1 es -O-CH2-O-C(O)-O-CH2CH3, Pd2 es O-CH2-O-C(O)-O-CH2CH3.

En otra realización de los compuestos de Fórmula I, Sc es la Fórmula C; Pd1 es -O-CH2-O-C(O)-C(CH3)3, Pd2 es -O-CH2-O-C(O)-C(CH)3.

En una realización de los compuestos de Fórmula I, Sc es la Fórmula D; Pd1 es -O-Ph; Pd2 es -NH-CH(CH3)-C(O)-O-CH2CH3.

25 En otra realización de los compuestos de Fórmula I, Sc es la Fórmula D; Pd1 es -O-Ph; Pd2 es -NH-CH(CH3)-C (O)O-CH2CH2CH2CH3.

En otra realización de los compuestos de Fórmula I, Sc es la Fórmula D; Pd1 es -NH-CH(CH3)-C(O)-O-CH2CH3; Pd2 es -NH-CH(CH3)-C(O)-O-CH2CH3.

En otra realización de los compuestos de Fórmula I, Sc es la Fórmula D; Pd1 es -NH -CH(CH3)-C(O)-O- CH2CH2CH2CH3; Pd2 es -NH-CH(CH3)-C(O)-O-CH2CH2CH2CH3. En otra realización de los compuestos de Fórmula I, Sc es la Fórmula D; Pd1 es -NH-CH(CH3)-C(O)-O-CH2CH3; Pd2 es -NH-CH(CH3)-C(O)-O-CH2CH2CH2CH3.

35 En otra realización de los compuestos de Fórmula I, Sc es la Fórmula D; Pd1 es -O-CH2-O-C(O)-O-CH2CH3, Pd2 es O-CH2-O-C(O)-O-CH2CH3.

En otra realización de los compuestos de Fórmula I, Sc es la Fórmula D; Pd1 es -O-CH2-O-C(O)-C(CH3)3, Pd2 es -OCH2-O-C(O)-C(CH3)3.

Formulaciones Farmacéuticas

Los compuestos de esta invención están formulados con portadores y excipientes convencionales, los cuales se

45 seleccionarán de conformidad con la práctica habitual. Los comprimidos contendrán excipientes, deslizantes, rellenos, aglutinantes y similares. Las formulaciones acuosas se preparan en forma estéril, y cuando están destinadas a ser liberadas por una vía que no sea la administración oral generalmente serán isotónicos. La totalidad de las formulaciones contendrán opcionalmente excipientes tales como los consignados en Handbook of Pharmaceutical Excipients (1986), que se incorpora al presente por referencia en su totalidad. Entre los excipientes se encuentran el ácido ascórbico y otros antioxidantes, agentes quelantes tales como EDTA, carbohidratos tales como dextrina, hidroxialquilcelulosa, hidroxialquilmetilcelulosa, ácido esteárico y similares. El pH de las formulaciones varía entre aproximadamente 3 hasta aproximadamente 11, pero por lo común se encuentra alrededor de 7 a 10.

55 Es posible que lo ingredientes activos se administren solos, pero puede ser preferible que se los presente como formulaciones farmacéuticas. Las formulaciones de la invención, tanto para uso veterinario como para uso humano, comprenden al menos un ingrediente activo, junto con uno a más portadores aceptables y de modo opcional otros ingredientes terapéuticos. El/Los portador(es) deben ser "aceptables" en el sentido de que deben ser compatibles con otros ingredientes de la formulación y fisiológicamente inocuos para su/s receptor/es.

Las formulaciones incluyen aquellas adecuadas para las rutas de administración mencionadas con anterioridad. Las formulaciones pueden presentarse de modo conveniente en forma de dosis unitaria y pueden preparárselas mediante cualquiera de los métodos conocidos en el arte farmacéutico. Las técnicas y formulaciones generalmente se encuentran en Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, Pa.), que se incorpora al 65 presente por referencia en su totalidad. Entre tales métodos se encuentran el paso de asociar al ingrediente activo con el portador que constituye uno o más ingredientes accesorios. En general, las formulaciones se preparan

asociando de modo uniforme e íntimo al ingrediente activo con los portadores líquidos o portadores sólidos divididos finamente o ambos, y entonces, de ser necesario, se da forma al producto.

Las formulaciones de la presente invención adecuadas para administración oral pueden presentarse como unidades

5 discretas tales como cápsulas, sellos o comprimidos cada una de las cuales con un contenido de una cantidad predeterminada del ingrediente activo; como polvo o gránulos; como una solución o una suspensión en un líquido acuoso o no acuoso; o como una emulsión líquida de aceite en agua o una emulsión líquida de agua en aceite. El ingrediente activo también puede administrarse en forma de bolo, electuario o pasta.

Un comprimido se confecciona mediante compresión o moldeado, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Los comprimidos a compresión pueden prepararse mediante la compresión en una máquina adecuada del ingrediente activo en forma de circulación libre tal como polvo o gránulos, opcionalmente se puede mezclar con un aglutinante, lubricante, inerte diluyente, preservativo, agente tensioactivo o dispersante. Los comprimidos moldeados pueden confeccionarse moldeando en una máquina adecuada una mezcla del ingrediente activo en

15 polvo humedecido con un diluyente inerte líquido. Los comprimidos opcionalmente pueden estar recubiertos o tener una muesca y opcionalmente están formulados de modo tal que brinden una liberación lenta o controlada del ingrediente activo.

Para la administración a ojos u otros tejidos externos, por ej. boca y piel, las formulaciones se aplican preferentemente como ungüento o crema tópica que contiene el/los ingrediente(s) activo(s) en una cantidad de, por ejemplo, 0,075 a 20 % p/p (inclusive ingrediente(s) activo(s) en un rango entre 0,1 % y 20 % con incrementos de 0,1 % p/p tales como 0,6 % p/p, 0,7 % p/p, etc.), preferentemente 0,2 a 15 % p/p y más preferentemente 0,5 a 10 % p/p. Cuando la formulación es tipo ungüento, los ingredientes activos pueden emplearse ya sea con una base parafínica

o de ungüento miscible en agua. De modo alternativo, los ingredientes activos pueden formularse en una crema con 25 una base de crema aceite en agua.

Si se quisiera, la fase acuosa de la base de crema puede incluir, por ejemplo, un mínimo de 30 % p/p de un alcohol polihídrico, es decir, un alcohol que tenga dos o más grupos hidroxilos tales como glicol de propileno, butano 1,3diol, manitol, sorbitol, glicerol y glicol polietileno (inclusive PEG 400) y mezclas de los mismos. Las formulaciones tópicas pueden incluir preferentemente un compuesto que incrementa la absorción o la penetración del ingrediente activo en la piel u otras áreas afectadas. Entre los ejemplos de tales intensificadores de penetración dérmica se encuentra el sulfóxido de dimetilo y análogos relacionados.

La fase aceitosa de las emulsiones de esta invención puede estar constituida por ingredientes conocidos en un

35 modo conocido. Mientras que la fase puede incluir meramente un emulsificador (también conocido como emulgente), convenientemente incluye una mezcla de cómo mínimo un emulsificador con grasa o un aceite o tanto una grasa y un aceite. Preferentemente, se incluye un emulsificador hidrofílico junto con un emulsificador lipofílico que actúa a modo de estabilizador. También es preferible que se incluya tanto un aceite y una grasa. Juntos, el/los emulsificador(es) con o sin estabilizador(es) conforman la llamada cera emulsificadora, y la cera junto con el aceite y la grasa conforman la denominada base de ungüento emulsificadora que forma la fase dispersa aceitosa de las formulaciones de cremas.

Entre los emulgentes y los estabilizadores de emulsión adecuados para ser utilizados en la formulación de la invención se incluyen Tween® 60, Span® 80, alcohol de cetoestearilo, alcohol bencilo, alcohol de miristilo, gliceril

45 monoestereato y lauril sulfato de sodio.

La elección de aceites o grasas adecuados para la formulación se basa en el logro de las propiedades cosméticas deseadas. La crema preferentemente debe ser un producto no-graso, que no manche y lavable con consistencia adecuada a fin de evitar pérdidas de los tubos u otros contenedores. Pueden utilizarse cadena recta o ramificada, alquilésteres mono o dibásicos tales como di-isoadipato, isocetilestereato, propilen glicol diéster de ácidos grasos de coco, miristato de isopropilo, deciloleato, isopropil palmitato, estereato de butilo, 2-etilhexil palmitato o una mezcla de ésteres de cadena ramificada conocidos como Crodamol CAP, siendo los tres últimos los ésteres preferidos. Estos pueden utilizarse solos o en combinación dependiendo de las propiedades requeridas. De modo alternativo, se utilizan lípidos con puntos de fusión elevados tales como parafina blanda blanca y/o parafina líquida u otros aceites

55 minerales.

Las formulaciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención comprenden uno o más compuestos de la invención junto con uno o más portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables y opcionalmente otros agentes terapéuticos. Las formulaciones farmacéuticas que contienen el ingrediente activo pueden ser de cualquier forma adecuada para el método de administración deseado. Cuando se lo utiliza para uso oral pueden prepararse, por ejemplo, comprimidos, pastillas, tabletas, suspensiones acuosas o aceitosas, gránulos o polvos dispersables, emulsiones, cápsulas blandas o duras, jarabes o elixires. Las composiciones para uso oral pueden prepararse de acuerdo con cualquier método conocido en la fabricación de composiciones farmacéuticas y tales composiciones pueden contener uno o más agentes inclusive agentes endulzantes, agentes saborizantes, agentes colorantes y 65 agentes preservadores, a fin de brindar una preparación aceptable. Los comprimidos que contienen el ingrediente activo mezclado con excipiente no tóxico farmacéuticamente aceptable que es adecuado para la fabricación de

comprimidos son aceptables. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato de sodio o calcio, lactosa, monohidrato de lactosa, sodio de croscarmellosa, povidona, fosfato de sodio o calcio; agentes granuladores o desintegradotes, tales como almidón de maíz, o ácido algínico; agentes aglutinantes, tales como celulosa, celulosa microcristalina, almidón, gelatina o goma arábiga; y agentes lubricantes, tales como

5 magnesio estereato, ácido esterárico o talco. Los comprimidos pueden ser sin cobertura o pueden ser recubiertos mediante técnicas conocidas entre las que se incluyen desde la microencapsulación hasta la desintegración y absorción retardada en el tracto gastrointestinal y brindando ese modo una acción sostenida en un período más prolongado. Por ejemplo, puede emplearse un material de retardo tal como gliceril monoestereato o gliceril diestereato ya sea sólo o con cera.

Las formulaciones para uso oral se pueden presentar también como cápsulas de gelatina dura en las que el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina blanda, en donde el ingrediente activo se mezcla con agua o un medio de aceite, como por ejemplo aceite de manís, parafina líquida o aceite de oliva.

15 Las suspensiones acuosas de la invención contienen materiales activos mezclados con excipientes adecuados para la preparación de suspensiones acuosas. Dichos excipientes incluyen un agente de suspensión, como por ejemplo carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropil metilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma tragacanto y goma de acacia, y agentes dispersantes o humectantes, como por ejemplo un fosfátido que se produce naturalmente (por ejemplo, lecitina), un producto de condensación de un óxido de alquileno con un ácido graso (por ejemplo, estearato de polioxietileno), un producto de condensación de óxido de etileno con un alcohol alifático de cadena larga (por ejemplo, heptadecaetilenoxicetanol), un producto de condensación de óxido de etileno con un éter parcial derivado de un ácido graso y un anhídrido de hexitol (por ejemplo, monooleato de polioxietilensorbitán). La suspensión acuosa puede contener también uno o más conservantes, como por ejemplo p-hidroxi-benzoato de etilo

25 o n-propilo, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes saborizantes y uno o más agentes edulcorantes, como por ejemplo sucrosa o sacarina.

Las suspensiones de aceite se pueden formular suspendiendo el ingrediente activo en un aceite vegetal, como por ejemplo aceite de araquís, aceite de oliva, aceite de sésamo, o aceite de coco, o en un aceite mineral, como por ejemplo parafina líquida. Las suspensiones orales pueden contener un agente espesante, como por ejemplo cera de abejas, parafina dura, o alcohol cetílico. Los agentes edulcorantes, como por ejemplo los establecidos en la presente, y los agentes saborizantes se pueden agregar a fin de proveer una preparación oral sabrosa. Estas composiciones se pueden conservar mediante la adición de un antioxidante, como por ejemplo ácido ascórbico.

35 Los polvos dispersables y gránulos de la invención adecuados para preparar una suspensión acuosa mediante la adición de agua proveen el ingrediente activo mezclado con un agente dispersante o humectante, un agente de suspensión, y uno o más conservantes. Los agentes dispersantes o humectantes adecuados y los agentes de suspensión se encuentran ejemplificados por aquellos descriptos anteriormente. Los excipientes adicionales, por ejemplo, agentes edulcorantes, saborizantes y colorantes, también pueden estar presentes.

Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden estar en forma de emulsiones de aceite en agua. La fase aceitosa puede consistir en un aceite vegetal, como por ejemplo aceite de oliva o aceite de araquís, un aceite mineral, como por ejemplo una parafina líquida, o una mezcla de ellos. Los agentes emulsionantes adecuados incluyen gomas que se producen naturalmente, como por ejemplo goma de acacia y goma tragacanto, fosfátidos que

45 se producen naturalmente, como por ejemplo lecitina de soja, ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, como por ejemplo monooleato de sorbitán, y productos de condensación de estos ésteres parciales con óxido de etileno, como por ejemplo monooleato de polioxietilensorbitán monooleato. La emulsión también puede contener agentes edulcorantes y saborizantes. Los jarabes y elixires pueden formularse con agentes edulcorantes, como por ejemplo glicerol, sorbitol o sucrosa. Estas formulaciones pueden contener también un demulcente, un conservante, un agente saborizante o un agente colorante

Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden estar en forma de una preparación estéril inyectable, como por ejemplo una suspensión acuosa u oleaginosa inyectable estéril. Esta suspensión puede formularse de acuerdo con la técnica conocida con el uso de aquellos agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión

55 adecuados que se han mencionado en la presente. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución inyectable estéril o una suspensión en un diluyente o solvente no tóxico parenteralmente aceptable, como por ejemplo una solución en 1,3-butan-diol o preparada como polvo liofilizado. Entre los vehículos y solventes aceptables que se pueden emplear se encuentran el agua, la solución de Ringer y la solución de cloruro de sodio isotónico. Además, los aceites minerales estériles pueden emplearse convencionalmente como un solvente o medio de suspensión. Para este fin, se puede emplear cualquier aceite blando fijado, que incluye mono o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos, como por ejemplo ácido oleico, se pueden usar igualmente en la preparación de los inyectables.

La cantidad de ingrediente activo que se puede combinar con el material vehicular para producir una forma de dosis

65 única variará según el huésped tratado y el modo particular de administración. Por ejemplo, una formulación de liberación con el tiempo destinada a la administración oral para seres humanos puede contener aproximadamente 1 a 1000 mg del material activo compuesto con una cantidad adecuada y conveniente de material vehicular que puede variar de aproximadamente 5 a aproximadamente 95 % de las composiciones totales (peso:peso). La composición farmacéutica se puede preparar para proveer cantidades fácilmente medibles para la administración. Por ejemplo, una solución acuosa destinada a una infusión intravenosa puede contener de aproximadamente 3 a 500 !g del

5 ingrediente activo por mililitro de solución a los efectos de que se pueda producir esa infusión de un volumen adecuado a una velocidad de aproximadamente 30 ml/h.

Las formulaciones adecuadas para la administración ocular incluyen gotas oftálmicas en las que el ingrediente activo se disuelve o suspende en un vehículo adecuado, especialmente un solvente acuoso para el ingrediente activo. El ingrediente activo se encuentra presente preferentemente en una concentración de 0,5 a 20 %, convenientemente 0,5 a 10 %, particularmente alrededor de 1,5 % p/p.

Las formulaciones adecuadas para la administración tópica en la boca incluye tabletas que comprenden el ingrediente activo en una base saborizada, usualmente sucrosa y acacia o tragacanto; pastillas que comprenden el

15 ingrediente activo en una base inerte, como por ejemplo gelatina y glicerina, o sucrosa y acacia; y lavados bucales que comprenden al ingrediente activo en un vehículo líquido adecuado.

Las formulaciones para la administración rectal se pueden presentar como un supositorio con una base adecuada que comprende, por ejemplo, manteca de cacao o un salicilato.

Las formulaciones adecuadas para la administración intrapulmonar o nasal poseen un tamaño de partícula, por ejemplo, en el rango de 0,1 a 500 !m (que incluye tamaños de partícula en un rango entre 0,1 y 500 !m en incrementos tales como de 0,5 !m, 1 !m, 30 !m, 35 !m, etc.), que se administra mediante inhalación rápida a través del pasaje nasal o mediante inhalación a través de la boca de manera de alcanzar los sacos alveolares. Las

25 formulaciones adecuadas incluyen soluciones acuosas u oleosas del ingrediente activo. Las formulaciones adecuadas para la administración de aerosol o polvo seco se pueden preparar de acuerdo con métodos convencionales y se pueden administrar con otros agentes terapéuticos, como por ejemplo los compuestos usados hasta el momento en el tratamiento o profilaxis de infecciones de acuerdo con lo descripto en la presente.

Las formulaciones adecuadas para la administración vaginal se pueden presentar como pesarios, tampones, cremas, geles, patas, espumas, o formulaciones para atomización, que contienen, además del ingrediente activo, aquellos vehículos conocidos en la técnica como adecuados.

Las formulaciones adecuadas para la administración parenteral incluyen soluciones de inyecciones estériles acuosas

35 y no acuosas que pueden contener anti-oxidantes, tampones, bacteriostatos y solutos, que tornan la formulación isotónica con la sangre del receptor pretendido; y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspensión y agentes espesantes.

Las formulaciones se presentan en recipientes de una sola dosis o de varias dosis, por ejemplo ampollas y frascos sellados, y se pueden almacenar bajo condiciones de secado por congelación (liofilizado) que requieren solamente la adición del vehículo líquido estéril, por ejemplo agua para inyección, inmediatamente antes de usar. Las soluciones y suspensiones para inyección extemporáneas se preparan a partir de polvos, gránulos y comprimidos estériles, de la clase descripta anteriormente. Las formulaciones de dosis únicas son aquellas que contienen una dosis diaria o una subdosis de unidad diaria, como se mencionó precedentemente, o una fracción adecuada de ellas,

45 del ingrediente activo.

Debería entenderse que además de los ingredientes mencionados precedentemente en forma partícula, las formulaciones de la presente invención pueden incluir otros agentes convencionales en la técnica con respecto al tipo de formulación en cuestión, por ejemplo aquellos adecuados para la administración oral pueden incluir agentes saborizantes.

La invención provee además composiciones veterinarias que comprenden al menos un ingrediente activo como el definido anteriormente junto con un vehículo veterinario.

55 Los vehículos veterinarios son materiales útiles para administrar la composición y pueden ser materiales sólidos, líquidos o gaseosos, que de otro modo son inertes o aceptables en la técnica veterinaria y son compatibles con el ingrediente activo. Estas composiciones veterinarias se pueden administrar en forma oral, parenteral o mediante cualquier otra vía deseada.

Los compuestos de la invención se pueden formular también para proveer una liberación controlada del ingrediente activo a fin de permitir una dosificación menos frecuente o para mejorar la farmacocinética o el perfil de toxicidad del ingrediente activo. De acuerdo con lo expuesto, la invención también provee composiciones que comprenden uno o más compuestos de la invención formuladas para la liberación sostenida o controlada.

65 La dosis efectiva de un ingrediente activo depende al menos de la naturaleza de la afección bajo tratamiento, la toxicidad, ya sea que el compuesto se use profilácticamente (dosis inferiores) o contra una enfermedad o afección activa, el método de administración, y la formulación farmacéutica, y será determinada por un clínico con el uso de estudios de intensificación de dosis convencionales. Se puede esperar que la dosis efectiva sea de aproximadamente 0,0001 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por día. Generalmente, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal por día. Más normalmente, de

5 aproximadamente 0,01 a aproximadamente 5 mg/kg de peso corporal por día. Más normalmente, de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 0,5 mg/kg de peso corporal por día. Por ejemplo, la dosis candidata diaria para un adulto humano de aproximadamente 70 kg de peso corporal oscila entre 1 mg a 1000 mg, o entre 5 mg y 500 mg, y puede tomar la forma de dosis únicas o múltiples.

En otra realización más, la presente solicitud describe composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de Fórmula Ia, o una sal, solvato y/o éster farmacéuticamente aceptable de ellas, y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.

En otra realización más, la presente solicitud describe composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto

15 de Fórmula Ia, o una sal, solvato y/o éster farmacéuticamente aceptable de ellas, en combinación con al menos un principio activo adicional, y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.

En otra realización más, la presente solicitud describe composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de Fórmula Ia, o una sal, solvato y/o éster farmacéuticamente aceptable de ellas en combinación con al menos un principio activo adicional, y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable, en donde el principio activo adicional se selecciona del grupo que consta de interferones, análogos de ribavirina, inhibidores de la NS3 proteasa del VHC, inhibidores de alfa-glucosidasa 1, hepatoprotectores, inhibidores no nucleósidos de VHC, y otros fármacos para tratar VHC, o sus mezclas.

25 Los ejemplos de interferones incluyen, pero sin limitación, rIFN-alfa 2b pegilada, rIFN-alfa 2a pegilada, rIFN-alfa 2b, rIFN-alfa 2a, IFN alfa consenso (infergen), feron, reaferon, intermax alfa, r-IFN-beta, infergen + actimune, IFN-omega con DUROS, albuferon, locteron, Albuferon, Rebif, interferon alfa oral, IFNalfa-2b XL, AVI-005, PEG-Infergen, e IFNbeta pegilado;

Los ejemplos de los análogos de ribavirina incluyen, pero sin limitación, rebetol, copegus, y viramidina (taribavirina);

Los ejemplos de inhibidores de NS5b polimerasa incluyen, pero sin limitación NM-283, valopicitabina, R1626, PSI6130 (R1656), VHC-796, BILB 1941, XTL-2125, MK-0608, NM-107, R7128 (R4048), VCH-759, PF-868554, y GSK625433;

35 Los ejemplos de los inhibidores de la NS3 proteasa del VHC incluyen, pero sin limitación SCH-503034 (SCH-7), VX950 (telaprevir), BILN-2065, BMS-605339, y ITMN-191;

Los ejemplos de los inhibidores alfa-glucosidasa 1 incluyen, pero sin limitación, MX-3253 (celgosivir) y UT-231B;

Los ejemplos de los hepatoprotectores incluyen, pero sin limitación, IDN-6556, ME 3738, LB-84451, y MitoQ;

Los ejemplos de los inhibidores no nucleósidos de VHC incluyen, pero sin limitación derivados de bencimidazol, derivados de benzo-1,2,4-tiadiazina, derivados de fenillalanina, GS-9190, A-831, y A-689; y

45 Los ejemplos de los otros fármacos para tratar el VHC incluyen, pero sin limitación zadaxina, nitazoxanida (alinea), BIVN-401 (virostat), PYN-17 (altirex), KPE02003002, actilon (CPG-10101), KRN-7000, civacir, GI-5005, ANA-975, XTL-6865, ANA 971, NOV-205, tarvacina, EHC-18, NIM811, DEBIO-025, VGX-410C, EMZ-702, AVI 4065, Bavituximab, Oglufanida, y VX-497 (merimepodib).

En otra realización más, la presente solicitud proporciona un agente farmacéutico de combinación que comprende:

a) una primera composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I o II, o una sal, solvato, o éster de farmacéuticamente aceptable del mismo; y

55 b) una segunda composición farmacéutica que comprende al menos un principio activo adicional seleccionado del grupo que consta de interferones, análogos de ribavirina, inhibidores de la NS3 proteasa del VHC, inhibidores de alfa-glucosidasa 1, hepatoprotectores, inhibidores no nucleósidos de VHC, y otros fármacos para tratar el VHC, o sus mezclas.

Vías de Administración

Uno o más compuestos de la invención (de aquí en adelante mencionados como ingredientes activos) se administran mediante cualquier vía adecuada para la afección que se desea tratar. Las vías adecuadas incluyen la oral, rectal, nasal, tópica (incluso bucal y sublingual), vaginal y parenteral (incluso subcutánea, intramuscular, 65 intravenosa, intradérmica, intratecal y epidural), y similares. Se apreciará que la vía preferida puede variar con, por ejemplo, la afección del receptor. Una ventaja de los compuestos de la presente invención radica en que son

oralmente biodisponibles y se puede dosificar en forma oral.

Terapia de Combinación

5 En una realización, los compuestos de la presente invención se utilizan en combinación con otros ingredientes o agentes terapéuticos activos. Las combinaciones de los compuestos de Fórmula Ia y los principios activos adicionales se pueden seleccionar para tratar pacientes con una infección viral por ejemplo, infección de HBV, VHC,

o HIV.

Preferentemente, los otros ingredientes o agentes terapéuticos activos son interferones, análogos de ribavirina, inhibidores de polimerasa NS5b, inhibidores de la NS3 proteasa del VHC, inhibidores de alfa-glucosidasa 1, hepatoprotectores, inhibidores no nucleósidos del VHC, y otros fármacos para tratar el VHC, o sus mezclas.

Las combinaciones de los compuestos de Fórmula Ia se seleccionan generalmente basándose en la afección que se

15 desea tratar, las reactividades cruzadas de los ingredientes y las farmacopropiedades de la combinación. Por ejemplo, cuando se trata una infección (por ejemplo, VHC), las composiciones de la invención se combinan con otros principios activos (como por ejemplo aquellos descriptos en la presente).

Los agentes o ingredientes activos adecuados, que se pueden combinar con los compuestos de la Fórmula Ia pueden incluir interferones, por ejemplo rIFN-alfa 2b pegilado, rIFN-alfa 2a pegilado, rIFN-alfa 2b pegilado, rIFN-alfa 2a pegilado, IFN alfa de consenso (infergen), feron, reaferon, intermax alfa, r-IFN-beta, infergen + actimune, IFNomega con DUROS, albuferon, locteron, Albuferon, Rebif, interferon alfa oral, IFNalpha-2b XL, AVI-005, PEG-Infergen, e IFN-beta pegilado; análogos de la ribavirina, por ejemplo, rebetol, copegus, y viramidina (taribavirina); inhibidores NS5b polimerasa, por ejemplo, NM-283, valopicitabina, R1626, PSI-6130 (R1656), VHC-796, BILB 1941,

25 XTL-2125, MK-0608, NM-107, R7128 (R4048), VCH-759, PF-868554, y GSK625433; inhibidores de NS3 proteasa de VHC, por ejemplo, SCH-503034 (SCH-7), VX-950 (telaprevir), BILN-2065, BMS-605339, y ITMN-191; inhibidores de alfa-glucosidasa 1, por ejemplo, , MX-3253 (celgosivir) y UT-231B; hepatoprotectoress, e.g., IDN-6556, ME 3738, LB-84451, y MitoQ; inhibidores no nucleósidos del VHC, por ejemplo, derivados de bencimidazol, derivados de benzo-1,2,4-tiadiazina, derivados de fenilalanina, GS-9190, A-831, y A-689; y otros fármacos para tratar el VHC, por ejemplo, zadaxin, nitazoxanida (alinea), BIVN-401 (virostat), PYN-17 (altirex), KPE02003002, actilon (CPG-10101), KRN-7000, civacir, GI-5005, ANA-975, XTL-6865, ANA 971, NOV-205, tarvacin, EHC-18, NIM811, DEBIO-025, VGX410C, EMZ-702, AVI 4065, Bavituximab, Oglufanida, y VX-497 (merimepodib).

35 de la presente invención, o una sal, solvato y/o éster farmacéuticamente aceptable de ellas, en combinación con al menos un principio activo adicional, y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.

De acuerdo con la presente invención, el principio activo usado en combinación con el compuesto de la presente invención puede ser cualquier agente que posea un efecto terapéutico cuando se usa en combinación con el compuesto de la presente invención. Por ejemplo, el principio activo usado en combinación con el compuesto de la presente invención puede consistir en interferones, análogos de ribavirina, inhibidores de NS3 proteasa del VHC, inhibidores de alfa-glucosidasa 1, hepatoprotectores, inhibidores no nucleósidos del VHC, y otros fármacos para tratar el VHC, o sus mezclas.

45 En otra realización, la presente solicitud proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la presente invención o una sal, solvato, y/o éster farmacéuticamente aceptable de ellas, en combinación con al menos un principio activo adicional seleccionado del grupo que consta de interferones, por ejemplo, rIFN-alfa 2b pegilado, rIFN-alfa 2a pegilado, rIFN-alfa 2b, rIFN-alfa 2a, IFN alfa de consenso (infergen), feron, reaferon, intermax alfa, r-IFN-beta, infergen + actimune, IFN-omega con DUROS, albuferon, locteron, Albuferon, Rebif, interferon alfa oral, IFNalpha-2b XL, AVI-005, PEG-Infergen, y IFN-beta pegilado; análogos de la ribavirina, por ejemplo, rebetol, copegus, y viramidina (taribavirina); inhibidores de NS5b polimerasa, por ejemplo, NM-283, valopicitabina, R1626, PSI-6130 (R1656), VHC-796, BILB 1941, XTL-2125, MK-0608, NM-107, R7128 (R4048), VCH-759, PF-868554, y GSK625433; inhibidores de NS3 proteasa del VHC, por ejemplo, SCH-503034 (SCH-7), VX-950 (telaprevir), BILN2065, BMS-605339, y ITMN-191; inhibidores de alfa-glucósidasa 1, por ejemplo, MX-3253 (celgosivir) y UT-231B;

55 hepatoprotectores, por ejemplo, IDN-6556, ME 3738, LB-84451, y MitoQ; inhibidores no nucleósidos del VHC, por ejemplo, derivados de bencimidazol, derivados de benzo-1,2,4-tiadiazina, derivados de fenilalanina, GS-9190, A-831, y A-689; y otros fármacos para tratar el VHC, por ejemplo, zadaxin, nitazoxanida (alinea), BIVN-401 (virostat), PYN17 (altirex), KPE02003002, actilon (CPG-10101), KRN-7000, civacir, GI-5005, ANA-975, XTL-6865, ANA 971, NOV205, tarvacin, EHC-18, NIM811, DEBIO-025, VGX-410C, EMZ-702, AVI 4065, Bavituximab, Oglufanida, y VX-497 (merimepodib).

a) una primera composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención, o una sal,

65 solvato, o éster de ella farmacéuticamente aceptable; y b) una segunda composición farmacéutica que comprende al menos un principio activo adicional seleccionado del grupo que consta de interferones, análogos de ribavirina, inhibidores de NS3 proteasa del VHC, inhibidores de alfa-glucosidasa 1, hepatoprotectores, inhibidores no nucleósidos del VHC, y otros fármacos para tratar el VHC, o sus mezclas.

5 Más específicamente, uno o más compuestos de la presente invención se pueden combinar con uno o más compuestos seleccionados del grupo que consta de interferones, por ejemplo, rIFN-alfa 2b pegilado, rIFN-alfa 2a pegilado, rIFN-alfa 2b, rIFN-alfa 2a, IFN alfa de consenso (infergen), feron, reaferon, intermax alfa, r-IFN-beta, infergen + actimune, IFN-omega con DUROS, albuferon, locteron, Albuferon, Rebif, interferon alfa oral, IFNalfa-2b XL, AVI-005, PEG-Infergen, y IFN-beta pegilado; análogos de ribavirina, por ejemplo, rebetol, copegus, y viramidina (taribavirin); inhibidores de NS5b polimerasa, por ejemplo, NM-283, valopicitabina, R1626, PSI-6130 (R1656), VHC796, BILB 1941, XTL-2125, MK-0608, NM-107, R7128 (R4048), VCH-759, PF-868554, y GSK625433; inhibidores de NS3 proteasa del VHC, por ejemplo, SCH-503034 (SCH-7), VX-950 (telaprevir), BILN-2065, BMS-605339, y ITMN191; inhibidores de alfa-glucosidasa 1, por ejemplo, MX-3253 (celgosivir) y UT-231B; hepatoprotectores, por ejemplo, IDN-6556, ME 3738, LB-84451, y MitoQ; inhibidores no nucleósidos del VHC, por ejemplo, derivados de

15 bencimidazol, derivados de benzo-1,2,4-tiadiazina, derivados de fenilalanina, GS-9190, A-831, y A-689; y otros fármacos para tratar el VHC, por ejemplo, zadaxina, nitazoxanida (alinea), BIVN-401 (virostat), PYN-17 (altirex), KPE02003002, actilon (CPG-10101), KRN-7000, civacir, GI-5005, ANA-975, XTL-6865, ANA 971, NOV-205, tarvacin, EHC-18, NIM811, DEBIO-025, VGX-410C, EMZ-702, AVI 4065, Bavituximab, Oglufanida, y VX-497 (merimepodib).

Es posible también combinar cualquier compuesto de la invención con uno o más de otros principios activos en una forma dosis única para la administración simultánea o secuencial a un paciente. La terapia de combinación puede administrarse como un régimen simultáneo o secuencial. Cuando se administra secuencialmente, la combinación se puede administrar en dos o más administraciones.

25 La coadministración de un compuesto de la invención con uno o más de otros principios activos generalmente se refiere a la administración simultánea o secuencial de un compuesto de la invención y uno o más de otros principios activos, de manera que las cantidades terapéuticamente efectiva del compuesto de la invención y uno o más de otros principios activos estén ambos presentes en el cuerpo del paciente.

La coadministración incluye la administración de dosis únicas de los compuestos de la invención antes o luego de la administración de las dosis únicas de uno o más de otros principios activos, por ejemplo, la administración de los compuestos de la invención dentro de segundos, minutos, u horas de la administración de uno o más de otros principios activos. Por ejemplo, una dosis de una unidad de un compuesto de la invención se puede administrar

35 primero, seguido dentro de unos segundos o minutos por la administración de una dosis de una unidad de uno o más de otros principios activos. Alternativamente, una dosis única de uno o más de otros principios activos se pueden administrar primero, seguido por la administración de una dosis unitaria de un compuesto de la invención en unos segundos o minutos. En algunos casos, puede ser deseable administrar una dosis unitaria de un compuesto de la invención primero, seguido, luego de un período de horas (por ejemplo, 1-12 horas), por la administración de una dosis unitaria de uno o más de otros principios activos. En otros casos, puede ser deseable administrar una dosis unitaria de uno o más de otros principios activos en primer lugar, seguido, luego de un período de horas (por ejemplo, 1-12 horas), por la administración de una dosis unitaria de un compuesto de la invención.

La terapia de combinación puede proveer una "sinergia" y un "efecto sinérgico ", es decir, el efecto logrado cuando

45 los ingredientes activos utilizados juntos es mayor a la suma de los efectos que resultan del uso de los compuestos en forma separada. Un efecto sinérgico puede lograrse cuando los ingredientes activos son: (1) coformulados y administrados o liberados en forma simultánea en una formulación combinada; (2) administrados alternada o paralelamente como formulaciones separadas; o (3) mediante algún otro régimen. Cuando se administra en una terapia de alternación, se puede lograr un efecto sinérgico cuando los compuestos se administran o liberan secuencialmente, por ejemplo en comprimidos, píldoras, cápsulas separadas o mediante inyecciones diferentes en jeringas separadas. En general, durante una terapia de alternación, una dosis efectiva de cada ingrediente activo se administra en forma secuencial, es decir en forma serial, mientras que en la terapia de combinación, se administran juntas dosis efectivas de dos o más de los ingredientes activos.

55 En otra realización más, la presente solicitud proporciona compuestos de la presente invención para su uso en métodos para inhibir la polimerasa del VHC en una célula, que comprende: poner en contacto una célula infectada con VHC con una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula Ia, o una sal, solvato, y/o éster del mismo farmacéuticamente aceptable, mediante lo cual se inhibe una polimerasa del VHC.

En otra realización más, la presente solicitud proporciona compuestos de la presente invención para su uso en métodos para inhibir la polimerasa del VHC en una célula, que comprende: poner en contacto una célula infectada con VHC con una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula Ia, o una sal, solvato y/o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un principio activo adicional, mediante lo cual se inhibe la polimerasa del VHC.

65 En otra realización más, la presente solicitud proporciona compuestos de la presente invención para su uso en métodos para inhibir la polimerasa del VHC en una célula, que comprende: poner en contacto una célula infectada con VHC con una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula Ia, o una sal, solvato y/o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un principio activo adicional seleccionado del grupo que consta de interferones, análogos de la ribavirina, inhibidores de polimerasa NS 5b, inhibidores de la NS3 proteasa de VHC, inhibidores de alfa-glucosidasa 1, hepatoprotectores, inhibidores no nucleósidos del VHC, y otros fármacos para tratar el VHC.

5 En otra realización más, la presente solicitud proporciona compuestos de la presente invención para su uso en métodos para tratar una infección viral en un paciente, que comprende: administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de una cantidad de un compuesto de Fórmula Ia, o una sal, solvato y/o éster farmacéuticamente aceptable del mismo.

10 En otra realización más, la presente solicitud proporciona compuestos de la presente invención para su uso en métodos para tratar una infección viral en un paciente, que comprende: administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula Ia, o una sal, solvato y/o éster farmacéuticamente aceptable del mismo y al menos un principio activo adicional.

15 En otra realización más, la presente solicitud proporciona compuestos de la presente invención para su uso en métodos para tratar el VHC en un paciente, que comprende: administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula Ia, o una sal, solvato y/o éster del mismo farmacéuticamente aceptable.

20 En otra realización más, la presente solicitud proporciona compuestos de la presente invención para su uso en métodos para tratar el VHC en un paciente, que comprende: administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I o II, o una sal, solvato y/o éster farmacéuticamente aceptable del mismo y al menos un principio activo adicional, mediante lo cual se inhibe la polimerasa del VHC.

25 En otra realización más, la presente solicitud proporciona compuestos de la presente invención para su uso en métodos para tratar el VHC en un paciente, que comprende: administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula Ia, o una sal, solvato y/o éster farmacéuticamente aceptable de él y al menos un agente adicional seleccionado del grupo que consta de interferones, análogos de la ribavirina, inhibidores de la NS3 protesasa del VHC, inhibidores de alfa-glucosidasa 1, hepatoprotectores, inhibidores no nucleósidos del VHC, y

30 otros fármacos para tratar el VHC, o sus mezclas.

En otra realización más, la presente solicitud proporciona el uso de un compuesto de la presente invención, o una sal, solvato y/o éster farmacéuticamente aceptable de él para la preparación de un medicamento para tratar una infección viral, por ejemplo una infección de HBV/VHC.

35 En otra realización más, la presente solicitud proporciona un compuesto de la presente invención para su uso en un método para tratar o prevenir una infección viral que comprende coadministrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de Fórmula I o II y al menos un principio activo adicional seleccionado del grupo que consta de interferones, por ejemplo, rIFN-alfa 2b pegilado, rIFN-alfa 2a

40 pegilado, rIFN-alfa 2b, rIFN-alfa 2a, IFN alfa de consenso (infergen), feron, reaferon, intermax alfa, r-IFN-beta, infergen + actimune, IFN-omega con DUROS, albuferon, locteron, Albuferon, Rebif, interferon alfa oral, IFNalpha-2b XL, AVI-005, PEG-Infergen, y IFN-beta pegilado; análogos de ribavirina, por ejemplo, rebetol, copegus, y viramidina (taribavirina); inhibidores de NS5b polimerasa, por ejemplo, NM-283, valopicitabina, R1626, PSI-6130 (R1656), VHC796, BILB 1941, XTL-2125, MK-0608, NM-107, R7128 (R4048), VCH-759, PF-868554, y GSK625433; inhibidores de

45 la NS3 proteasa del VHC, por ejemplo. SCH-503034 (SCH-7), VX-950 (telaprevir), BILN-2065, BMS-605339, y ITMN-191; inhibidores de alfa-glucosidasa 1, por ejemplo, MX-3253 (celgosivir) y UT-231B; hepatoprotectores, por ejemplo, IDN-6556, ME 3738, LB-84451, y MitoQ; inhibidores no nucleósidos de VHC, por ejemplo, derivados de bencimidazol, derivados de benzo-1,2,4-tiadiazina, derivados de fenilalanina, GS-9190, A-831, y A-689; y otros fármacos para tratar el VHC, por ejemplo, zadaxin, nitazoxanida (alinea), BIVN-401 (virostat), PYN-17 (altirex),

50 KPE02003002, actilon (CPG-10101), KRN-7000, civacir, GI-5005, ANA-975, XTL-6865, ANA 971, NOV-205, tarvacin, EHC-18, NIM811, DEBIO-025, VGX-410C, EMZ-702, AVI 4065, Bavituximab, Oglufanida, y VX-497 (merimepodib).

En otra realización más, la presente solicitud proporciona compuestos de la presente invención para su uso en un

55 método para antagonizar un receptor tipo toll 7, que comprende poner en contacto una célula que posee un receptor tipo toll 7 con una cantidad efectiva de un compuesto de la reivindicación 1, o una sal, solvato y/o éster farmacéuticamente aceptable.

Ejemplos

Ejemplo A

NH2

NN OH O

OHO NON P

A

Esquema 1

O

NH2 Br

NH2

O

NN

O K2CO3 N ON

ClN ClN

H DMF 1 60oC, 90 min 2 86% 10

Síntesis de 3-((6-amino-2-cloro-9H-purin-9-il)metil)benzoato de metilo (2).

A una solución de 2-cloro-6-aminopurina (1) (10 g, 58,97 mmol) y carbonato de potasio (10 g, 744 mmol) en DMF (100 ml) se le agregó 3-(bromometil)benzoato de metilo (13,5 g, 58,93 mmol). La mezcla de reacción se calentó

15 hasta 60 ºC durante 90 minutos, momento en el que se templó la reacción con el agregado de agua. La mezcla de reacción templada se extrajo con acetato de etilo (3x 50 ml) para proporcionar 16 g (86 %) del compuesto (2) en forma de sólido color blanco, que se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. 1H RMN (300 MHz, DMSO) 5 3,83 (s, 3H), 5,42 (s, 2H), 7,53 (m, 2H), 7,89 (m, 2H), 8.29 (s, 1H). CLEM: m/z para C14H12ClN5O2+ + H observado 318,1 a 1.99 minutos de una operación de 3.5 minutos, gradiente 5-95 % CH3CN en H2O (columna C18).

Esquema 2

25 Síntesis de 3-((6-amino-2-cloro-9H-purin-9-il)metil)benzoato de metilo (3).

Una suspensión del compuesto (2) (10,3 g, 31,64 mmol) en 2-metoxietanol (50 ml) se trató con hidruro de sodio (759 mg, 31,64 mmol) y se calentó hasta reflujo durante 90 minutos. El hidruro restante se templó con HCl 1N, el solvente se retiró mediante evaporación giratoria para proporcionar 13,69 g (126 %) del Compuesto (3) en forma de sólido

30 color blanco, que se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. 1H RMN (300 MHz, DMSO) 5 3,26 (s, 3H), 3,59 (t, J = 5,1, 9,6 Hz, 2H), 4,32 (t, J = 4,5, 9,3 Hz, 2H), 7,46 (t, J = 5,4, 9,5 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H). CLEM: m/z para C17H19N5O4+ + H observado 358,1 a 3.62 minutos de una operación de 6 minutos, gradiente 5-95 % de CH3CN en H2O. CLEM: m/z para C16H17N5O4+ + H observado 344,1 a 1.70 minutos de una operación de 3.5 minutos, gradiente 5-95 % de CH3CN en H2O (columna C18).

Esquema 3

5 Síntesis de 3-((6-amino-2-(2-metoxietoxi)-9H-purin-9-il)metil)benzoato de metilo (4).

Una solución del Compuesto (3) (13,69 g) y carbonato de potasio (8,75 g, 63,28 mmol) en DMF ("dimetilformamida") (20 ml) se enfrió hasta 0 ºC. Se agregó yodometano (6,74 g, 47,46 mmol) a la solución y la mezcla se dejó entibiar hasta la temperatura ambiente. Luego de 30 minutos, la reacción se completó y se templó con ácido acético. La

10 mezcla de reacción templada se extrajo con acetato de etilo para proporcionar el Compuesto (4) (7,36 g, 65 % para los dos pasos). 1H RMN (300 MHz, CDCl3) 5 3,43 (s, 3H), 3,77 (t, J = 5,4, 10,2 Hz, 2H), 3,92 (s, 3H), 4,51 (t, J = 4,8, 9,9 Hz, 2H), 5,32 (s, 2H), 7,45 (m, 3H), 7,65 (s, 1H), 8,03 (s, 1H). CLEM: m/z para C17H19N5O4+ + H observado 358,1 a 3.62 minutos de una operación de 6 minutos, gradiente 5-95 % CH3CN en H2O. CLEM: m/z para C17H19N5O4+ + H observado 358,1 a 1.93 minutos de una operación de 3.5 minutos, gradiente 5-95 % CH3CN en H2O (columna C18).

Esquema 4

20 Síntesis de 3-((6-amino-8-bromo-2-(2-metoxietoxi)-9H-purin-9-il)metil)benzoato de metilo (5).

Una solución del Compuesto (4) (4,09 g, 11,45 mmol) y acetato de sodio (14,26 g, 171,84 mmol) en ácido acético (50 ml) se enfrió hasta 0 ºC en un baño de hielo. Se agregó bromo (23,8 g, 148,93 mmol) por goteo mediante una jeringa. La mezcla de reacción se dejó entibiar hasta la temperatura ambiente y se agitó durante la noche (16 h), y 25 luego se templó con una solución de sulfito de sodio saturada. La mezcla de reacción templada se extrajo con diclorometano (3 x 50 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó el solvente para proporcionar el Compuesto

(5) en forma de sólido amarillo (3,35 g, 67 % de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, CDCl3) 5 3,44 (s, 3H), 3,77 (t, J = 5,1, 9,9 Hz, 2H), 3,92 (s, 3H), 4,52 (t, J = 4,8, 9,9 Hz, 2H), 5,35 (s, 2H), 7,41 (t, J = 7,5, 13,5, Hz, 1H), 7,49 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H). CLEM: m/z para C17H18BrN5O4+ + H observado 437,0 y 438,0 a 3.62

30 minutos de una operación de 6 minutos, gradiente 5-95 % CH3CN en H2O (C18 columna).

Esquema 5

NH2 NH2

N NN NOBr

Br

DIBAL-H

O

ONO

N OH THF

O N

0°C 6 70%

Síntesis de (3-((6-amino-8-bromo-2-(2-metoxietoxi)-9H-purin-9-il)metil)fenil)metanol (6).

A una solución del Compuesto (5) (3,35 g, 7,67 mmol) en THF ("tetrahidrofurano") (20 ml) enfriada hasta 0 ºC, se agregó una solución 1M de DIBAL-H (34,5 ml, 34,52 mmol) en tolueno. La temperatura de reacción e mantuvo a 0 40 ºC durante 2 h pero se observó poco progreso en la reacción. Se agregaron equivalentes adicionales (7,6 ml) de DIBAL-H a las 2 y 4 horas respectivamente. El reactivo de DIBAL-H se templó con HCl 1N, y la mezcla de reacción templada se extrajo con diclorometano (3x 50 ml) y se secó sobre Na2SO3. La evaporación del solvente proporcionó 38g (70 %) del Compuesto (6) en forma de un sólido amarillo. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) 5 3,42 (s, 3H), 3,74 (t, J =

5,1, 9,9 Hz, 2H), 4,49 (t, J = 4,8, 10,2 Hz, 2H), 4,67 (s, 2H), 5,29 (s, 2H), 7,29 (m, 3H), 7,39 (s, 1H). CLEM: m/z para C16H18BrN5O3+ + H observado 408,1 y 410,0 a 1,85 minutos de una operación de 3,5 minutos, eluyendo con 5-95 % de CH3CN en H2O (columna C18).

Esquema 6

Síntesis de (3-((6-amino-8-metoxi-2-(2-metoxietoxi)-9H-purin-9-il)metil)fenil)metanol (7).

10 A una solución del Compuesto (6) (1,53 g, 3,74 mmol) en metanol (40 ml) se agregó lentamente metóxido de sodio (4,04 g, 74,85 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta 70 ºC durante 5 horas, momento en el cual se agregó la resina Dowex (H+) para templar cualquier metóxido remanente. La resina se filtró y se evaporó el solvente. Las sales se retiraron mediante la división entre agua y diclorometano, y las capas orgánicas combinadas se secaron

15 sobre sulfato de magnesio y se evaporaron hasta secarse proporcionando 1,03 g (76 %) del Compuesto (7) en forma de sólido color blanco, que se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) 5 3,39 (s, 3H), 3,73 (t, J = 4,8, 9,6 Hz, 2H), 4,12 (s, 3H), 4,45 (t, J = 4,5, 9,3 Hz, 2H), 4,56 (s, 2H), 5,12 (s, 2H), 7,28 (m, 4H). CLEM: m/z para C17H21N5O4+ + H observado 360,1 a 1,87 minutos de una operación de 3.5 minutos, eluyendo con 5-95 % de CH3CN en H2O (columna C18).

Esquema 7

25 Síntesis de 9-(3-(hidroximetil)bencil)-6-amino-2-(2-metoxietoxi)-9H-purin-8-ol (8).

Una solución del Compuesto (7) (371,2 mg, 1,03 mmol) en una mezcla de 1:1 de p-dioxano:TFA ("ácido trifluoracético"), y una cantidad catalítica de agua se calentó hasta 65 ºC durante 24 h. La evaporación del solvente mostró que se había formado un aducto de trifluoracetilo. El aducto se convirtió al diol deseado agitando en

30 amoníaco saturado en una solución de metanol. La evaporación del metanol proporcionó el Compuesto (8) (757,3 mg, 213 %) en forma de sólido color blanco. (El exceso grande en la recuperación es más probable debido a la presencia de las sales que quedan en la mezcla.) 1H RMN (300 MHz, DMSO) 5 3,26 (s, 3H), 3,57 (t, J = 4,8, 9,3 Hz), 4,25 (t, J = 4,8, 9,6 Hz, 2H), 4,43 (d, J = 5,1, 2H), 7,32 (m, 4H). CLEM: m/z para C16H19N5O4+ + H observado 346,1 a 1.,9 minutos de una operación de 3.5 minutos, gradiente 5-95 % de CH3CN en H2O (columna C18).

Esquema 8

40 Síntesis de 9-(3-(bromometil)bencil)-6-amino-2-(2-metoxietoxi)-9H-purin-8-ol (9).

A una solución del Compuesto (8) (51,4 mg, 0,148 mmol) en THF (2 ml) se agregó tribromuro de fósforo (0,2 ml). La mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 5 minutos, luego se templó con una solución de bicarbonato de sodio saturado y se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO3 y se evaporaron para proporcionar el Compuesto (9) en forma de sólido color blanco. La mezcla bruta se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. Se verificó la identidad del producto mediante CLEM. CLEM: m/z para C16H19N5O4+ + H observado 346,1 a 1.69 minutos de una operación de 3.5 minutos, gradiente 5-95 % de CH3CN en H2O. CLEM: m/z para C16H18BrN5O3+ + H observado 408,0 y 410,1 a 2.03 minutos de una operación de

3.5 minutos, gradiente 5-95 % de CH3CN en H2O (columna C18).

Esquema 9

Síntesis de (3-((6-amino-8-hidroxi-2-(2-metoxietoxi)-9H-purin-9-il)metil)fenil)metil(metil)fosfinato de etilo (10).

Una solución del Compuesto (9) (0,148 mmol) y dietilmetilfosfinato (1 ml) en dioxano (2,5 ml) se colocó en un baño

de aceite precalentado hasta 100 ºC durante 30 minutos. Se controló el progreso de la reacción mediante CLEM a 15 intervalos de 10 minutos. Una vez que se observó que la reacción se había completado, todo el solvente y el reactivo

fosfonito se evaporaron bajo alto vacío, y el producto restante se purificó por HPLC. La liofilización del producto bruto

proporcionó al Compuesto (10) (8,9 mg, 14 %) en forma de polvo blanco. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 5 1,22 (t, J =

6,9, 14., Hz, 2H), 1,36 (d, J = 14,1 Hz, 3H), 3,20 (d, J = 17,7 Hz, 2H), 3,38 (s, 3H), 3,69 (t, J = 4,8, 9,6 Hz, 2H), 3,95

(m, 3H), 4,39 (t, J = 4,8, 9,6 Hz, 2H), 4,97 (s, 2H), 7,24 (s, 1H), 7,31 (m, 3H). CLEM: m/z para C19H26N5O5P+ + H 20 observado 436,1 a 1.29 minutos de una operación de 3.5 minutes, gradiente 5-95 % de CH3CN en H2O (columna

C18).

Esquema 10

Síntesis del ácido (3-((6-amino-8-hidroxi-2-(2-metoxietoxi)-9H-purin-9-il)metil)fenil)metil(metil)fosfínico (Ejemplo A).

30 Una solución del Compuesto (10) (8,9 mg, 0,02 mmol) en HCl 1N (1 ml) se calentó hasta 150 ºC en un microondas durante un período de dos minutos. Luego de 6 minutos de calentamiento, la reacción estuvo completa de acuerdo con lo determinado por CLEM. Se evaporó el solvente y el producto se purificó mediante Prep-HPLC sobre una columna C18 de 50x21 mm (fase móvil, gradiente 2-40 % CH3CN en H2O) para proporcionar el Ejemplo A (1,1 mg) en forma de sólido color blanco. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 5 1,33 (d, J = 14,1 Hz, 3H), 3,13 (d, J = 17,7 Hz, 2H),

35 3,39 (s, 3H), 3,75 (m, 2H), 4,65 (m, 2H), 5,05 (s, 2H), 7,31 (m, 4H). CLEM: m/z para C17H22N5O5P+ + H observado 408,,1 a 1,13 minutos de una operación de 3.5 minutos, gradiente 5-95 % de CH3CN en H2O (columna C18).

Ejemplo B

Esquema 11

NH2 NH2

N

PBr3 NN O

OO ON OH N Br

O N

CH2Cl2

0 oC

7 11

5 Síntesis de 9-(3-(bromometil)bencil)-8-metoxi-2-(2-metoxietoxi)-9H-purin-6-amina (11).

Una solución del Compuesto 7 (65 mg, 0,18 mmol) en diclorometano (2 ml) se enfrió hasta 0 ºC y se agregó tribromuro de fósforo (17 μl, 48,9 mg, 0,18 mmol) con una jeringa. La mezcla de reacción se agitó a 0 ºC y el progreso de la reacción se controló mediante TLC (gel de sílice, eluyendo con 10 % de metanol en acetato de etilo).

10 Luego de 20 minutos, la mezcla de reacción se templó con una solución de bicarbonato de sodio saturada, se lavó con agua, y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron hasta secarse. La mezcla bruta que contenía al Compuesto (11) se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. CLEM: m/z para C17H20BrN5O3+ + H observado 423 y 424,1 a 1,42 minutos de una operación de 3.0 minutos, eluyendo con 5-95 % de CH3CN en H2O (columna C18).

Esquema 12

20 Síntesis de (3-((6-amino-8-metoxi-2-(2-metoxietoxi)-9H-purin-9-il)metil)fenil)metil(fenil)fosfinato de metilo (12).

Una suspensión del Compuesto (11) (73,4 mg, 0,18 mmol) se combinó con fenilfosfonito de dimetilo (0,57 ml, 621,5 mg, 3,6 mmol) en un frasco de base redonda, que se colocó en un baño de aceite precalentado hasta 100 ºC. Se controló el progreso por TLC (gel de sílice, eluyendo con 10 % de metanol en acetato de etilo). Luego de 15 minutos, 25 se observó que la reacción se había completado y se evaporó el solvente. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía de columna (gel de sílice, eluyendo con un gradiente de 0-25 % de metanol en acetato de etilo), que proporcionó 4,7 mg (5 %) del Ejemplo (B) en forma de sólido color blanco. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 5 3,35 (s, 3H), 3,39 (q, J = 4,2, 7,8, 11,4, 3H), 3,58 (dd, J = 3,4, 11,4, 2H), 3,72 (m, 2H), 4,10 (s, 3H), 4,42 (m, 2H), 4,99 (d, J = 5,4, 2H), 7,20 (m, 2H), 7,31 (m, 5H), 7,46 (m, 2H). CLEM: m/z para C23H26N5O5P+ + H observado 484,1 a 1.84

30 minutos de una operación de 3.5 minutos, eluyendo con 5-95 % de CH3CN en H2O (columna C18).

Esquema 13

NH2 NH2

N NN NO O O TMS-Br

OH OOHO

O

N CH3CN

ON ON P

12 B

35 Síntesis del ácido (3-((6-amino-8-hidroxi-2-(2-metoxietoxi)-9H-purin-9-il)metil)fenil)metil(fenil)fosfínico (Ejemplo B).

Una solución del Compuesto (12) (4,7 mg, 0,01 mmol) en acetonitrilo (1 ml) se enfrió hasta 0 ºC bajo nitrógeno en un

40 baño de hielo. Se agregó bromotrimetilsilano (100 μl) con una jeringa. La reacción se agitó a 0 ºC durante 50 minutos, luego se entibió hasta la temperatura ambiente durante 1 h. No se observó ninguna reacción, por lo cual se agregaron 200 μl adicionales de bromotrimetilsilano con 2 ml adicionales de acetonitrilo. Se observó que la reacción estaba completa 1 hora luego de la adición del bromotrimetilsilano. La mezcla de reacción bruta se purificó mediante HPLC sobre una columna C18 de 50x21 mm (eluyendo 15-80 % de CH3CN en H2O) y se liofilizó para proporcionar

45 1,1 mg del Ejemplo (B) en forma de polvo blanco. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 5 3,31 (m, 2H), 3,40 (s, 3H), 3,73 (m, 2 H), 4,44 (m, 2 H), 4,86 (s, 2 H), 6,97 (m, 1 H), 7,72-7,58 (m, 8 H). (CLEM: m/z para C22H24N5O5P+ + H observado 470,2 a 1.62 minutos de una operación de 3.5 minutos, eluyendo con 5-95 % CH3CN en H2O (columna C18).

Ejemplo C

Esquema 14

NH2 NH2 SOCl2, CHCl3

NN

N OH

N

OH O

O ON

N OH ONN Cl

10 El Compuesto (8) (18 mg, 0,05 mmol) y 100 μl de cloruro de tionilo en 5 ml de CHCl3 se calentaron hasta 80 ºC durante 5 minutos en un optimizador Emzys. La solución de la reacción se concentró y purificó con el uso de una HPLC Gilson sobre una columna C18 (eluyendo 2-98 % de CH3CN en H2O) para proporcionar el Compuesto (13) (18,3 mg, 97 %) en forma de sólido color blanco. IH RMN (300 MHz, CD3OD): δ 7,77 (s, 1H), 7,42(s, 1H), 7,27 (m, 2H), 4,96 (s, 2H), 4,55 (s, 2H), 4,42 (m, 2H), 3,67 (m, 2H), 3,27 (s, 3H). (M++1): 364,1

Esquema 15

NH2 NH2

NN

NaH, DMF N OH

N

OH OOO

O

NN Cl OH

ON P OP O O

O N

20 Se agregó NaH (40 mg, 0,85 mmol) a una solución de dimetilfosfito (92 ml, 1,00 mmol) en 2 ml de DMF a 0 ºC. La solución de la reacción se agitó durante 1 hora y luego se agregó una solución del Compuesto (13) (18,3 mg, 0,05 mmol) en 1 ml de DMF a 0 ºC. La solución de la reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente y se templó con HCl 1N y se concentró. El material concentrado se purificó con el uso de una HPLC Gilson sobre una columna C18 (eluyendo 3-95 % de CH3CN en H2O) para proporcionar el Compuesto (14) (6,5 mg, 31 %) en forma de

25 sólido color blanco. IH RMN (300 MHz, DMSO): δ 7,19 (m, 4H), 4,82 (s, 2H), 4,25 (m, 3H), 3,58 (m, 2H), 3,55 (s, 3H), 3,52 (s, 3H), 3,25 (s, 3H). (M++1): 438,0

Esquema 16

NH2 NH2

N NN N

TMSBr

OH OO

OH O OHO

ON

N P

O N P CH3CN

ON O

OH

14 C

30 El compuesto (13) (3,6 mg, 0,08 mmol) se disolvió en 1 ml de CH3CN y se agregó TMSBr ("bromotrimetilsilano") (106 μl, 0,80 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una hora. La mezcla de reacción se templó con MeOH y se concentró. El material bruto resultante se purificó con una HPLC Gilson sobre

35 una columna C18 (eluyendo 5-95 % de CH3CN en H2O) para proporcionar el Ejemplo (C) (32 mg, 100 %) en forma de sólido color blanco. IH RMN (300 MHz, DMSO+ CD3OD): δ 7,32 (s, 1H), 7,21 (s, 3H), 4,94 (s, 2H), 4,40 (m, 2H), 3,67 (m, 2H), 3,26 (s, 3H), 3,09 (s, 1H), 3,01 (s, 1H). (M++1): 410,0

Ejemplo D Esquema 17

El ejemplo (C) (28 mg, 0,68 mmol), trietilamina (114 μl, 0,82 mmol), L-Ala-OEt'HCl (21 mg, 0,14 mmol), fenol (32 mg, 0,34 mmol), aldritiol (105 mg, 0,47 mmol) y trifenilfosfino (126 mg, 0,47 mmol) se calentó a 60oC en 1 ml de piridina durante 7 horas. La solución se concentró y se purificó mediante HPLC para proporcionar el Ejemplo (D) (10,5 mg,

10 26 %) en forma de sólido color blanco. IH RMN (300 MHz, DMSO+ CD3OD): δ 7,32 (m, 6H), 7,10 (m, 3H), 5,58 (m, 1H), 4,83 (s, 2H), 4,23 (m, 2H), 3,98 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 3,22 (s, 5H), 1,15 (m, 3H), 0,98 (m, 3H). (M++1): 585,2.

Ejemplo E 15 Esquema 18

Paso 1: Preparación de 2-(2-metoxietoxi)adenina (15).

20 A un frasco de con 150 ml de 2-metoxietanol, se le agregó NaH (13 g, 60 % de dispersión en aceite mineral). La mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante 10 min. Luego, se agregó 6-amino-2-cloroadenina (Compuesto (1)) (25 g, 0,15 mol). La reacción se sometió a reflujo durante 2 días mientras se controlaba mediante CL/EM. Se agregó NaH adicional (5 g, 60 % de dispersión en aceite mineral) y el reflujo se continuó durante otro día

25 más. Luego de consumido el material de partida, la mezcla de reacción se enfrió hasta la ta ("temperatura ambiente") y el solvente se eliminó bajo vacío. Se agregó agua, y la mezcla se neutralizó con ácido acético hasta que se precipitó un sólido. El compuesto sólido (15) se recogió bajo alto vacío. 1H RMN (DMSO-d6) δ 3,28 (s, 3H), δ 3,61 (t, 2H), δ 4,28 (t, 2H), δ 7,08 (bs, 2H), δ 7,88 (s, 1H), δ 145 (bs, 1H); EM: 210,0 (M+H)+, 208,1 (M-1).

30 Paso 2: Preparación de diisopropiléter del ácido (2-(6-amino-2-(2-metoxietoxi)-purin-9-il)-etoximetil)fosfónico (16).

A una solución de diisopropil(2-hidroxietoxi)fosfonato (413 mg, 1,71 mmol) en DMF (10 ml) se agregó 2-(2metoxietoxi)adenina (15), preparada en el Paso 1 (300 mg, 1,43 mmol). Luego, se agregaron trifenilfosfino (830 mg, 35 3,15 mmol) y azodicarboxilato de diisopropilo (420 μl, 34 mmol). La mezcla de reacción agitó a ta durante 1 h, luego de lo cual se eliminó el solvente bajo vacío y el residuo se disolvió en DCM ("diclorometano"). La capa orgánica se

lavó con salmuera y la capa de agua se extrajo con DCM. Las capas orgánicas se combinaron y secaron sobre Na2SO4, se filtraron y concentraron y luego se purificaron mediante cromatografía de gel de sílice (eluyendo un gradiente lineal de 0-10 % de metanol en diclorometano) para obtener 320 mg del Compuesto (16). 1H RMN (CDCl3) δ 1,26-1,32 (m, 12H), δ 3,43 (s, 3H), δ 3,71-3,77 (m, 4H), δ 3,91 (t, 2H), δ 4,31 (t, 2H), δ 4,48 (t, 2H), δ 4,67-4,74 (m,

5 2H), δ 5,62 (bs, 2H), δ 7,77 (s, 1H); EM: 432,0 (M+H)+, 430,2 (M-1).

Paso 3: Preparación de diisopropiléster del ácido (2-(6-amino-8-bromo-2-(2-metoxietoxi)purin-9-il)etoximetil)fosfónico (17).

10 A una solución del Compuesto de fosfonato (16) preparado en el Paso 2 (295 mg, 0,68 mmol) en acetonitrilo (5 ml) se agregó NBS ("N-bromosuccinamida") (182 mg, 1,0 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 20 min. El solvente se eliminó bajo vacío y el residuo se lavó Na2SO3 saturado acuoso. La fase acuosa se extrajo con DCM. Las capas orgánicas se combinaron y secaron sobre Na2SO4, se filtraron y concentraron. El material bruto se purificó con cromatografía de gel de sílice (eluyendo un gradiente lineal de 0-10 % de metanol en diclorometano) para

15 obtener 280 mg del Compuesto (17). 1H RMN (CDCl3) δ 1,22-1,28 (m, 12H), δ 3,42 (s, 3H), δ 3,71-3,75 (m, 4H), δ 3,94 (t, 2H), δ 4,32 (t, 2H), δ 4,50 (t, 2H), δ 4,62-4,70 (m, 2H), δ 5,85 (bs, 2H); EM: 510,0 (M+H)+.

Paso 4: Preparación del ácido (2-(6-amino-8-hidroxi-2-(2-metoxietoxi)-purin-9-il)etoximetil)fosfónico (Ejemplo E).

20 Una mezcla del Compuesto (17) preparado en el Paso 3 (21 mg) en HCl 1 N (1,5 ml) se hizo reaccionar a 150 ºC en un microondas durante 15 min. El solvente se retiró bajo vacío y el residuo se disolvió en agua, y se purificó mediante HPLC preparatoria sobre una columna C18 (eluyendo 5-95 % de CH3CN en H2O) para proporcionar el Ejemplo (E). 1H RMN (D2O) δ 3,31 (s, 3H), δ 3,56 (d, 2H), δ 3,70-3,73 (m, 2H), δ 3,80 (t, 2H), δ 3,97 (t, 2h), δ 4,45

25 4,48 (m, 2H); EM 364,1 (M+H)+, 362,0 (M-1).

Ejemplo F

Esquema 19

30 NH2 NH2 NN

N Br N

OH O

O NN

O N

50% KOH, t-BuOH

F

O

P

O O

O OH

Monoetiléster del ácido (2-(6-amino-8-hidroxi-2-(2-metoxietoxi)-purin-9-il)etoximetil)fosfónico (Ejemplo F).

35 Una mezcla del Compuesto de bromuro (17) (10 mg) en 50 % de KOH (1 ml) y t-BuOH (1 ml) se sometió a reflujo a 105 ºC durante la noche. La mezcla se enfrió hasta la ta y se neutralizó con ácido acético. El NaOAc ("acetato de sodio ") se retiró mediante filtración y el producto se purificó mediante HPLC preparatoria sobre una columna C18 (eluyendo 5-95 % de CH3CN en H2O) para proporcionar el Ejemplo (F). 1H RMN (CD3OD) δ 1,11 (d, 6H), δ 3,405 (s, 3H), δ 3,61 (d, 2H), δ 3,71-3,74 (m, 2H), δ 3,84 (t, 2H), δ 4,04 (t, 2H), δ 4,30-4,40 (m, 1H), δ 4,11-4,43 (m, 2H); EM:

40 406,1 (M+H)+, 404,0 (M-1).

Ejemplos G y H

Esquema 20

NH2 NH2 NH2 N NN

aN

b N

N

BrO OON NN

O N

ON

nH n O O

P P

EtO EtO

OEt OEt

n = 2: 18 n = 2: 20 n = 3: 19 n = 3: 21 NH2

NNc

OH

O N

O N n O

n = 2: G P n = 3: H HO OH

a) K2CO3, DMF, Br OEt

, n =2,3 b) CH3CN, NBS c) 1N HCl OEt O

Ejemplo H

Paso 1: Preparación de dietiléster del ácido (3-(6-amino-2-(2-metoxietoxi)purin-9-il)propil)fosfónico (19).

10 A una suspensión de 2-(2-metoxietoxi)adenina, Compuesto (15) (200 mg, 0,96 mmol) en DMF (5 ml) se agregó K2CO3 (132 mg 0,96 mmol). Luego, se agregó (3-bromopropil)fosfonato de dietilo (265 μl, 1.44 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 70 ºC durante 1 h, y el solvente se eliminó bajo vacío. El residuo se disolvió en DCM y se lavó con salmuera. La fase acuosa se extrajo nuevamente con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre

15 Na2SO4, se filtraron y concentraron bajo vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (eluyendo con el uso de un gradiente lineal de 0-10 % de MeOH en DCM) para proporcionar 293 mg del Compuesto (19). 1H RMN (CDCl3) δ 1,10-1,16 (m, 6H), δ 1,52-1,59 (m, 2H), δ 1,90-2,09 (m, 2H), δ 3,25 (s, 3H), δ 3,51-3,57 (m, 2H), δ 3,89-3,92 (m, 4H), δ 4,04 (t, 2H), δ 4,28 (t, 2H), δ 6,60 (M, 2H), δ 7,53 (s, 1H); EM: 388,1 (M+H)+, 386,0 (M-1).

20 Paso 2: Preparación de dietiléster del ácido (3-(6-amino-8-bromo-2-(2-metoxietoxi)purin-9-il)propil)fosfónico (21).

A una solución del Compuesto de fosfonato (19) preparado en el Paso 1 (293 mg, 0,76 mmol) en CH3CN (5 ml), se agregó NBS (200 mg, 1,14 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. El

25 solvente se eliminó bajo vacío, y el residuo se lavó con una solución de Na2SO3 acuoso saturado. La fase acuosa se extrajo nuevamente con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, concentraron y purificaron mediante cromatografía de gel de sílice (eluyendo un gradiente lineal de 0-10 % de MeOH en DCM) para proporcionar 308 mg del Compuesto (21). 1H RMN (CDCl3) δ 1,31 (t, 6H), δ 1,76-1,83 (m, 2H), δ 2,09-38 (m, 2H), δ 3,43 (s, 3H), δ 3,76 (t, 2H), δ 4,04-4,14 (M, 4H), δ 4,20 (t, 2H), δ 4,46 (t, 2H), δ 5,66 (bs, 2H). EM: 466,1

30 (M+H)+.

Paso 3: Preparación del ácido (3-(6-amino-8-hidroxi-2-(2-metoxietoxi)purin-9-il)propil)fosfónico (Ejemplo H).

Una mezcla del Compuesto de bromuro (21) preparada en el Paso 2 (37 mg) en HCl 1N (3 ml) se hizo reaccionar a

35 150 ºC en un microondas durante 12 min. El solvente se eliminó bajo vacío, y el residuo se purificó por HPLC sobre una columna C18 (eluyendo un gradiente lineal de 0-10 % de MeOH en DCM) para proporcionar el Ejemplo (H). 1H RMN (D2O) δ 1,44-1,56 (m, 2H), δ 1,80-1,90 (m, 2H), δ 3,30 (s, 3H), δ 3,70-3,72 (m, 2H), δ 3,79 (t, 2H), δ 4,46 (t, 2H); EM 348,1 (M+H)+, 345,9 (M-1).

40 Ejemplo G Se preparó el ejemplo (G) con enlazador de dos carbonos (n = 2) mediante los procedimientos similares a aquellos utilizados en el Ejemplo (H), excepto que se usó (2-bromoetil)fosfonato de etilo en lugar de (3-bromopropil)fosfonato

5 de etilo en el Paso 1. Dietiléster del ácido (2-(6-amino-2-(2-metoxietoxi)purin-9-il)etil)fosfónico (18): 1H RMN (CDCl3) δ 1,22 (t, 6H), δ 51-2,42 (m, 2H), δ 3,40 (s, 3H), δ 3,72 (t, 2H), δ 3,98-4,06 (m, 4H), δ 4,30-4,4.40 (m,

10 2H), δ 4,44 (t, 2H), δ 6,20 (bs, 2H), δ 7,65 (s, 1H); EM: 374,1 (M+H)+. dietiléster del ácido (2-(6-amino-8-bromo-2-(2-metoxietoxi)-purin-9-il)etil)fosfónico (20): 1H RMN (CDCl3) δ1,33 (t, 6H), δ 49-2,40 (m, 2H), δ 3,44 (s, 3H), δ 3,76 (t, 2H), δ 4,07-4,18 (m, 4H), δ 4,36-4,44 (m,

15 2H), δ 4,48 (t, 2H), δ 5,69 (bs, 2H); EM: 452,0 (M+H)+. Ácido (2-(6-amino-8-hidroxi-2-(2-metoxietoxi)-purin-9-il)etil)fosfónico (G): 1H RMN (CD3OD) δ 2,05-38 (m, 2H), δ 3,42 (s, 3H), δ 3,76 (t, 2H), δ 4,05-4,14 (m, 2H), δ 4,43-4,49 (m, 2H); EM:

20 334,1 (M+H)+, 331,9 (M-1).

Ejemplos I y J Esquema 21

25 NH2 NH2

NH2 a

N

bN

N N

N O

O N

N

O

O N O

ON

N

O N H

O

P OEt R= Ph: 24OH

15 R= Ph: 22 OEt R = H: 25

R =H: 23 R R

NH2 NH2 N N

N

c N d

OH O Br O NN

O N

O O

O N

O

P OH

P OEt

R= Ph: I R= Ph: 26 OH

OEt R = H: J

R = H: 27 R

R

O O OEt a) K2CO3, DMF,

orO O

b) Mg(Ot-Bu)2, DMF, TsO

P OEt c) CH3CN, NBS Ph

d) 1N HCl O 28

Paso 1: Preparación de 1-(6-amino-2-(2-metoxietoxi)purin-9-il)-3-fenilpropan-2-ol (22).

30 A una suspensión del Compuesto de 6-amino-2-(2-metoxietoxi)adenina (15) (300 mg, 1,43 mmol) en DMF (3 ml) se agregó K2CO3. Luego, se agregó (2,3-epoxipropil)benceno (285 μl, 34 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 70 ºC durante 5 h. El solvente se eliminó bajo vacío y el residuo se lavó con salmuera. La fase acuosa se extrajo con DCM y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, concentraron y purificaron mediante cromatografía de gel de sílice (eluyendo un gradiente lineal de 0-10 % de MeOH en DCM) para proporcionar 170 mg

35 del Compuesto (22). 1H RMN (CDCl3) δ 2,82-2,85 (dd, 2H), δ 3,43 (s, 3H), δ 3,74 (t, 2H), δ 4,00-4,10 (m, 1H), δ 4,254,29(m, 2H), δ 4,42 (t, 2H), δ 5,76 (bs, 2H), δ 7,21-7,34 (m, 5H), δ 7,50 (s, 1H); EM: 494,2 (M+H)+.

Paso 2: Preparación de dietiléster del ácido (2-(6-amino-2-(2-metoxietoxi)-purin-9-il)-1-benciletoximetil)fosfónico (24).

A una solución del compuesto derivado de adenina (22) preparado en el Paso 1 (190 mg, 0,55 mmol) en DMF (2 ml)

5 se agregó diterbutóxido de magnesio (68 mg, 0,72 mmol) a temperatura ambiente. La temperatura se elevó hasta 75 ºC y se agregó el reactivo de tosilato (28) (242 mg). Luego de agitar a 75 ºC, aproximadamente 50 % del material de partida se convirtió en producto. La mezcla de reacción se templó con agua y se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró, concentró y purificó mediante cromatografía de gel de sílice dietil (eluyendo un gradiente lineal de 0-10 % de MeOH en DCM). El material de partida (Compuesto (22)) y el producto (Compuesto

10 (24)) no fueron separables, por lo cual la mezcla se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. EM: 494,2 (M+H)+.

Paso 3: Preparación de dietiléster del ácido (2-(6-amino-8-bromo-2-(2-metoxietoxi)purin-9-il)-1-benciletoximetil)fosfónico (26).

15 A una solución del Compuesto de fosfonato (24) preparado en el Paso 2 (210 mg) en CH3CN (3 ml), se agregó NBS (115 mg) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 min. El solvente se eliminó y el residuo se tomó en DCM y se lavó con Na2SO3 acuoso saturado. La fase acuosa se extrajo nuevamente con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, concentraron y

20 purificaron mediante HPLC preparatoria sobre una columna C18 (eluyendo con un gradiente de 5-95 % de CH3CN en H2O) para proporcionar el Compuesto (26). 1H RMN (CDCl3) δ 1,19-1,28 (m, 6H), δ 2,81-2,87 (dd, 1H), δ 3,003,06 (dd, 1H), δ 3,43 (s, 3H), δ 3,52-3,60 (m, 1H), δ 3,69-3,76 (m, 4H), δ 3,90-4,03 (m, 4H), δ 4,12-4,23 (m,4H), δ 4,39 (t, 2H), δ 5,52 (bs, 2H), δ 7,24-7,31 (m, 5H); EM: 574 (M+H)+.

25 Paso 4: Preparación de ácido (2-(6-amino-8-hidroxi-2-(2-metoxietoxi)purin-9-il)-1-bencil-etoximetil)fosfónico (Ejemplo I).

Una mezcla del Compuesto de bromuro (26) preparado en el Paso 3 (20 mg) en HCl 1 N (1,5 ml) se agitó a 150 ºC en un microondas durante 12 min. El solvente se retiró bajo vacío y el residuo se purificó mediante HPLC

30 preparatoria sobre una columna C18 (eluyendo con un gradiente de 5-95 % de CH3CN en H2O) para proporcionar el Ejemplo (I). 1H RMN (CD3OD) δ 2,80-2,86 (dd, 1H), δ 3,00-3,06 (dd, 1H), δ 3,40 (s, 3H), δ 3,56-3,72 (m, 4H), δ 3,853,4,02 (m, 2H), δ 4,15-4,22 (m, 1H), δ 4,37 (t, 2H), δ 7,14-7,32 (m, 5H); EM: 454,2 (M+H)+.

Ejemplo (J)

35 El ejemplo (J) con R = H se preparó con procedimientos similares a los usados para preparar un compuesto (I), excepto que se utilizó carbonato de propileno en lugar del epóxido en el Paso 1.

1-(6-amino-2-(2-metoxietoxi)purin-9-il)-propan-2-ol (23):

40 1H RMN (CDCl3) δ 1,24 (d, 3H), δ 3,43 (s, 3H), 3,72 δ (t, 2H), 3,92 δ (q, 1H), δ 4,14-4,25 (m, 2H), δ 4,07 (t, 2H), δ 6,10 (bs, 2H), δ 7,56 (s, 1H); EM: 268,1 (M+H)+.

Dietiléster del ácido (2-(6-amino-2-(2-metoxietoxi)purin-9-il)-1-metil-etoximetil)fosfónico (25):

45 1H RMN (CDCl3) δ 1,20-1,34 (m, 9H), δ 3,43 (s, 3H), δ 3,56-3,64 (m, 1H), δ 3,74-3,3,92 (m, 4H), δ 4,01-4,13 (m, 6H), δ 4,47 (t, 2H), δ 5,67 (bs, 2H), δ 7,78 (s, 1H); EM: 418,2 (M+H)+.

Dietiléster del ácido (2-(6-amino-8-bromo-2-(2-metoxietoxi)purin-9-il)-1-metil-etoximetil)fosfónico (27):

50 1H RMN (CDCl3) δ 1,16-1,26 (m, 9H), δ 3,38 (s, 3H), δ 3,55-3,82 (m, 4H), δ 3,90-4,16 (m, 7H), δ 4,38-4,40 (m, 2H), δ 6,27 (bs, 2H); EM: 496,1 (M+H)+.

Ácido (2-(6-amino-8-hidroxi-2-(2-metoxietoxi)purin-9-il)-1-metil-etoximetil)fosfónico (Ejemplo J):

55 1H RMN (CD3OD) δ 1,22 (d, 3H), δ 3,40 (s, 3H), δ 3,67-3,83 (m, 6H), δ 3,93-4,01 (m, 2H), δ 4,43 9 (t, 2H); EM: 378,1 (M+H)+, 376,0 (M-1).

Ejemplo K Esquema 22

Síntesis de 9-(3-bromobencil)-2-(2-metoxietoxi)-9H-purin-6-amina (29):

Se combinaron 2-(2-metoxietoxi)-9H-purin-6-amina (15) (1,0 g, 4,78 mmol), bromuro de 3-bromobencilo (1,5 g, 6,00

10 mmol) y carbonato de potasio anhidro (0,85 g, 6,15 mmol) en DMF (15 ml) y se agitaron a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (150 ml) y se lavó con agua y salmuera. La fase orgánica se secó con sulfato de sodio y el solvente se eliminó bajo vacío. El residuo resultante se trituró con una mezcla de dietiléter y acetato de etilo (4:1) y se filtró. El compuesto de 9-(3-bromobencil)-2-(2-metoxietoxi)-9H-purin-6-amina

(39) (0,77 g, 43 %) se obtuvo en forma de un sólido amarillento. 1H-RMN (DMSO) δ: 8,07 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,52

15 7,46 (m, 1H), 7,34-7,22 (m, 4H), 5,26 (s, 2H), 4,32 (t, J=4.5Hz, 2H), 3,60 (t, J = 4,5Hz, 2H), 3,27 (s, 3H). EM: 378/380 (MH+)

Síntesis de 3-((6-amino-2-(2-metoxietoxi)-9H-purin-9-il)metil)fenilfosfonato de dietilo (30):

20 Se suspendió 9-(3-bromobencil)-2-(2-metoxietoxi)-9H-purin-6-amina (29) (500 mg, 1,32 mmol) en DMF (5 ml). Se agregó un complejo de dietilfosfito (0,26 ml, 2,0 mmol), trietilamina (0,28 ml, 2,0 mmol) y (1,1'bis(difenilfosfin)ferrocen)dicloropaladio (II) con CH2Cl2 (106 mg, 0,13 mmol) u la mezcla se calentó a 130oC durante 5 min en un reactor de microondas. Posteriormente, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (150 ml) y se lavó con agua and salmuera. La solución orgánica se secó con sulfato de sodio y el solvente se eliminó bajo vacío.

25 El residuo se redisolvió en acetato de etilo (10 ml) y se absorbió en una columna corta de gel de sílice. El producto se levigó con diclorometano/metanol 1:0 a 1:1, que proporcionó 3-((6-amino-2-(2-metoxietoxi)-9H-purin-9il)metil)fenilfosfonato de dietilo (30) (400 mg, 70 %) en forma de aceite marrón oscuro luego de la evaporación del solvente. EM: 436 (MH+).

30 Síntesis de 3-((6-amino-8-bromo-2-(2-metoxietoxi)-9H-purin-9-il)metil)fenilfosfonato de dietilo:

3-((6-amino-2-(2-metoxietoxi)-9H-purin-9-il)metil)fenilfosfonato de dietilo (30) (400 mg, 0.92 mmol) se disolvió en acetonitrilo y se agregó N-bromosuccinimida (500 mg, 2.8 mmol) en una porción. Luego de agitar a temperatura ambiente durante 2 h, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (150 ml) y se lavó con agua, 0,2 M de

35 tiosulfato de sodio y salmuera. La fase orgánica se secó con sulfato de sodio y el solvente se eliminó bajo vacío. El 3-((6-amino-8-bromo-2-(2-metoxietoxi)-9H-purin-9-il)metil)fenilfosfonato de dietilo bruto (450 mg, 95 %) se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.

Síntesis de 3-((6-amino-8-hidroxi-2-(2-metoxietoxi)-9H-purin-9-il)metil)fenilfosfonato de etilhidrógeno (Ejemplo K):

3-((6-amino-8-bromo-2-(2-metoxietoxi)-9H-purin-9-il)metil)fenilfosfonato de dietilo (100 mg, 0,194 mmol) se disolvió

5 en metanol (5 ml) y se agregó NaOH 1 N acuoso. La mezcla de reacción se calentó a reflujo y se controló el progreso mediante HPLC. Ni bien se consumió todo el material de partida, la mezcla de reacción se aciduló con HCl concentrado. Luego de calentar a reflujo durante 1 hora, la mezcla se evaporó hasta secarse al vacío. El producto se purificó mediante HPLC preparatoria inversa, y proporcionó 3-((6-amino-8-hidroxi-2-(2-metoxietoxi)-9H-purin-9il)metil)fenilfosfonato de metilhidrógeno, Ejemplo (K) (18 mg, 22 %) en forma de un polvo blanco. 1H-RMN (DMSO) δ:

10 10,0 (s, 1H), 7,65-7,42 (m, 5H), 6,51 (a, 2H), 4,90 (s, 2H), 4,25 (t, J = 4,5Hz, 2H), 3,84 (quint., J = 7Hz, 2H), 3,57 (t, J = 4,5 Hz, 2H), 3,26 (s, 3H), 1,13 (t, J = 7Hz, 3H). 31P-RMN (DMSO) δ: 13,04. EM: 424 (MH +).

Ejemplo L

15 Esquema 23

NH2 NH2 NN

NN

OHOH OO NN

O N

TMSBr, CH3CN

O O

P P

K

O OH L HO OH

Síntesis del ácido 3-((6-amino-8-hidroxi-2-(2-metoxietoxi)-9H-purin-9-il)metil)fenilfosfónico (L):

20 El 3-((6-amino-8-hidroxi-2-(2-metoxietoxi)-9H-purin-9-il)metil)fenifosfonato de etilhidrógeno (K) (10 mg, 0,0236 mmol) se suspendió en acetonitrilo anhidro (3 ml). Se agregó bromotrimetilsilano (0,2 ml). Luego de agitar a temperatura ambiente durante la noche, la mezcla se concentró bajo vacío y se trató con agua (2 ml). Se agregó acetonitrilo (1 ml) y el producto se purificó mediante HPLC de fase inversa preparatoria, proporcionando ácido 3-((6-amino-8

25 hidroxi-2-(2-metoxietoxi)-9H-purin-9-il)metil)fenilfosfónico (L) (1,5 mg) en forma de sólido color blanco. 1H-RMN (DMSO) δ: 10,0 (s, 1H), 7,64-7,35 (m, 5H), 6,48 (a, 2H), 4,86 (s, 2H), 4,25 (t, J = 4,5Hz, 2H), 3,57 (t, J = 4,5Hz, 2H), 3,25 (s, 3H). EM: 396 (MH +).

Ejemplos M y N

30 Los ejemplos M y N se prepararon con procedimientos similares a los mostrados en el Esquema 22, excepto que se utilizó bromuro de 4-bromobencilo en lugar de bromuro de 3-bromobencilo en el Paso 1:

NH2 NH2

NN

N OH N

OH O

O NN

O N

O HO PP

HO HO M O N O 35 Síntesis de 4-((6-amino-8-hidroxi-2-(2-metoxietoxi)-9H-purin-9-il)metil)fenilfosfonato de etilhidrógeno (M):

1H-RMN (DMSO) δ: 10,0 (s, 1H), 7,63 (dd, J= 7,8Hz, J = 12,6Hz, 2H), 7,37 (dd, J = 3,3 Hz, J = 7,8Hz, 2H), 6,50 (a, 2H), 4,90 (s, 2H), 4,24 (t, J = 4,5Hz, 2H), 3,84 (quint, J = 7Hz, 2H), 3,56 (t, J = 4,5Hz, 2H), 3,25 (s, 3H), 1,15 (t, J = 40 7Hz, 3H). 31P-RMN (DMSO) δ: 14,97. EM: 424 (MH +).

Síntesis de ácido 4-((6-amino-8-hidroxi-2-(2-metoxietoxi)-9H-purin-9-il)metil)fenilfosfónico (N):

1H-RMN (DMSO) δ: 10,0 (s, 1H), 7,63 (dd, J = 7,5Hz, J = 12,6Hz, 2H), 7,38 (dd, J = 3,3Hz, J= 7,5Hz, 2H), 6,49 (a, 2H), 4,90 (s, 2H), 4,24 (t, J = 4,5 Hz, 2H), 3,56 (t, J= 4,5Hz, 2H), 3,25 (s, 3H). 31P-RMN (DMSO) δ: 16,34. EM: 396 5 (MH +).

Ejemplo O Esquema 24

Paso 1: Preparación de 1-(6-amino-2-(2-metoxietoxi)purin-9-il)-3-fenoxi-propan-2-ol. (31)

15 A una suspensión de 6-amino-2-(2-metoxietoxi)adenina (300 mg, 1,43 mmol) en DMF (3 ml) se agregó K2CO3 (200 mg, 1,43 mmol). Luego, se agregó 1,2-epoxi-3-fenoxi-propano (321 mg, 2,14 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 70 ºC durante la noche. El solvente se eliminó y el residuo se tomó en CH2Cl2 y se lavó con agua. La fase acuosa se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró, concentró, y purificó mediante cromatografía de gel de sílice, con un gradiente lineal de MeOH en DCM como eluyente para proporcionar 350 mg de producto. 1H

20 RMN (CDCl3): δ 3,43 (s, 3H), δ 3,74 (t, 2H), δ 3,90-4,06 (m, 2H), δ 4,30-4,35 (m, 1H), δ 4,30-4,50 (m, 4H), δ 6,00 (bs, 2H), δ 6,88-7,01 (m, 3H), δ 7,27-7,32 (m, 2H), δ 7,70-7,73 (m, 1H); EM: 360.2 (M+1).

Paso 2: Preparación de dietiléster del ácido (2-(6-amino-2-(2-metoxietoxi)purin-9-il)-1-fenoximetiletoximetil)fosfónico. (32)

25 A una solución del análogo de purina preparado en el Paso 1 (350 mg, 0,97 mmol) en DMF (3 ml), se agregó di-terbutóxido de magnesio (165 mg, 0,97 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó hasta 75 ºC y se agregó el reactivo de tosilato (468 mg), seguido de agitación a esa temperatura. La CL/EM luego de 3 h indicó que la reacción había finalizado. La reacción se templó con éter y se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó sobre

30 Na2SO4, se filtró y purificó mediante cromatografía de gel de sílice, con un gradiente lineal de MeOH en DCM como eluyente. 1H RMN (CDCl3) δ 1,17-1,23 (m, 6H), δ 3,35 (s, 3H), δ 3,64 (t, 2H), δ 3,78-3,86 (m, 1H), δ 3,91-3,4,15 (m, 8H), δ 4,22-4,44 (m, 4H), δ 6,54 (bs, 2H), δ 6,79-6,92 (m, 3H), δ 7,18-7,24 (m, 2H), δ 7,72 (s, 1H); EM: 510,3 (M+1).

Paso 3: Preparación de dietiléster del ácido (2-(6-amino-8-bromo-2-(2-metoxi-etoxi)purin-9-il)-135 (fenoximetil)etoximetil)fosfónico (33)

A una solución del fosfonato preparado en el Paso 2 (300 mg, 0,59 mmol) en CH3CN (5 ml) se agregó NBS (157mg, 0,88 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El solvente se eliminó y el residuo se lavó una solución de Na2SO3 acuoso saturado. La fase acuosa se extrajo con DCM. La

capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró, concentró y purificó por HPLC prep. sobre una columna C18, eluyendo con un gradiente de 5-95 % de CH3CN en H2O como solvente. 1H RMN (CDCl3) δ 1,19-1,27 (m, 6H), δ 3,40 (s, 3H), δ 3,68 (t, 2H), δ 3,84-3,3,88 (m, 1H), δ 3,93-4,10 (m, 8H), δ 4,30-4,36 (m, 4H), δ 6,30 (bs, 2H), δ 6,83-6,97 (m, 3H), δ 7,23-7,28 (m, 2H); EM: 588,2 (M+1).

Paso 4: Preparación del ácido (2-(6-amino-8-hidroxi-2-(2-metoxi-etoxi)-purin-9-il)-1(fenoximetil)etoximetil)fosfónico (Ejemplo O)

Una mezcla de bromuro preparada en el Paso 3 (50 mg) en HCl 1 N (2,5 ml) se calentó a 150 ºC en un reactor de

10 microondas durante 12 min. El solvente se eliminó bajo vacío y el producto se purificó mediante HPLC prep. sobre una columna C18, eluyendo con un gradiente de 5-95 % de CH3CN en H2O. 1H RMN (CDCl3) δ 3,37 (s, 3H), δ 3,65 (t, 2H), δ 3,91-3,96 (m, 2H), δ 3,10-3,20 (m, 4H), δ 4,23-4,4,27 (m, 1H), δ 4,32 (t, 2H), δ 6,85-6,94 (m, 3H), δ 7,217,27 (M, 1H); EM: 470,2 (M+1), 468,.1 (M-1).

15 Ejemplo P

Esquema 25

Paso 1: Preparación de 2-(6-amino-2-(2-metoxietoxi)purina-9-il)-1-feniletanona. (34)

A una suspensión de 6-amino-2-(2-metoxietoxy)adenina (500 mg, 2,39 mmol) en DMF (5 ml) se agregó K2CO3 (330 mg, 2,39 mmol). Luego se agregó 2-bromoacetofenona y se calentó la mezcla de reacción hasta alcanzar 70 ºC

25 agitándola durante 30 min. El disolvente se eliminó en condiciones de vacío y él se lavó el residuo con solución salina. La fase acuosa se extrajo con DCM y la capa orgánica se secó sobre Na2SO4, filtró, concentró, y purificó mediante cromatografía de gel de sílice utilizando un gradiente lineal de MeOH en DCM como eluyente. 1H RMN (CDCl3) δ 3,40 (s, 3H), δ 3,72 (t, 2H), δ 4,45 (t, 2H), δ 5,58 (s, 2H), δ 5,67 (bs, 2H), δ 7,53-7,74 (m, 4H), δ 8,03 (s, 1H), δ 8,06 (s, 1H); EM: 328,2 (M+1), 326,0 (M-1).

Paso 2: 2-(6-amino-2-(2-metoxietoxy)purina-9-il)-1-feniletanol. (35)

A una suspensión de etanona preparada en el paso 1 (60 mg, 0,18 mmol) en THF, se agregó NaBH4 a temperatura ambiente. La reacción se completó luego de agitar a temperatura ambiente durante 1 h. El disolvente se eliminó en condiciones de vacío y el residuo se lavó con solución de NaHCO3 acuosa saturada. La fase acuosa se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró, concentró, y purificó mediante cromatografía de gel de sílice utilizando un gradiente lineal de MeOH en DCM como eluyente. 1H RMN (CDCl3) δ 3,36 (s, 3H), δ 3,68 (t, 2H), δ 4,07-4,38 (m, 4H), δ 5,12-5,14 (m, 1H), δ 6,36 (bs, 2H), δ 7,26-7,38 (m, 5H), δ 7,51 (s, 1H); EM: 330,1 (M+1).

5 Los otros pasos se realizaron según los procedimientos utilizados al preparar el Ejemplo O. Dietiléster del ácido (2-(6-Amino-2-(2-metoxietoxy)purina-9-il)-1-feniletoximetilo)-fosfónico. (36) 1H RMN (CDCl3): δ 1,09-1,16 (m, 6H), 3,30 δ (s, 3H), δ 3,38-3,63 (m, 4H), δ 3,84-3,98 (m, 4H), δ 4,14-4,34 (m, 4H), δ 4,654,71 (m, 1H), δ 6,57 (bs, 2H), δ 7,20-7,24 (m, 5H), δ 7,60 (s, 1H); EM: 480,2 (M+1).

10 Dietiléster del ácido (2-(6-Amino-8-bromo-2-(2-metoxietoxy)purina-9-il)-1-feniletoximetilo)fosfónico. (37) 1H RMN (CDCl3): δ 1,20-1,31 (m, 6H), δ 3,42-3,77 (m, 5H), δ 3,78 (t, 2H), δ 3,91-4,06 (m, 4H), δ 4,16-4,51 (m, 4H), δ 4,96-5,00 (m, 1H), δ 5,73 (bs, 2H), δ 7,30-7,40 (m, 5H); EM: 480,2 (M+1).

15 Ácido (2-(6-Amino-8-hidroxi-2-(2-metoxietoxy)purina-9-il)-1-feniletoximetilo) fosfónico. (Ejemplo P) 1H RMN (CD3OD): δ 3,42(s, 3H), δ 3,45-3,59 (m, 2H), δ 3,74 (t, 2H), δ 3,92-4,22 (m, 2H), δ 4,41 (t, 2H), δ 4,93-4,98 (m, 1H), δ 7,30-7,43 (m, 5H); EM: 440,1 (M+1), 438,2 (M-1).

Ejemplo Q

NH2 NN

OH O NO

ON O

P

OH

OH O

Q

Ácido (2-(6-Amino-8-hidroxi-2-(2-metoxi-etoxi)-purina-9-il)-1-(R)-fenoximetilo-etoximetilo)-fosfónico (Ejemplo Q)

25 El Ejemplo Q se preparó utilizando procedimientos similares a los utilizados para preparar el Ejemplo O, con la excepción de que en el paso a) se utilizó R-2-epoxi-3-fenoxi-propano en vez del racémico 2-epoxi-3-fenoxi-propano. Se elaboró 2-epoxi-3-fenoxi-propano enantioméricamente puro partiendo de glicidiltosilato quiral según el procedimiento descripto en Journal of Organic Chemistry, 1989, 54, 1295-1304. 1H RMN (CD3OD) δ 3,37 (s, 3H), δ

30 3,64 (t, 2H), δ 3,91-3,96 (m, 2H), δ 4,12-4,25 (m, 5H), δ 4,32 (t, 2H), δ 6,85-6,94 (m, 3H), δ 7,21-7,27 (m, 2H); 31 P RMN (CD3OD) 18,48 (s); EM: 470,2 (M+H)+, 468,1 (M-1).

Ejemplo R

NH2 NN

OH O NO

ON O

P

OH

R

Ácido (2-(6-Amino-8-hidroxi-2-(2-metoxi-etoxi)-purina-9-il)-1-(S)-fenoximetilo-etoximetilo)- fosfónico (Ejemplo R)

40 El Ejemplo R se preparó utilizando procedimientos similares a los utilizados para preparar el Ejemplo O, con la excepción de que en el paso a) se utilizó S-2-epoxi-3-fenoxi-propano en vez del racémico 2-epoxi-3-fenoxi-propano.

Se elaboró 2-epoxi-3-fenoxi-propano enantioméricamente puro partiendo de glicidiltosilato quiral según el procedimiento descripto en Journal of Organic Chemistry, 1989, 54, 1295-1304. 1H RMN (CD3OD) δ 3,37 (s, 3H), δ 3,65 (t, 2H), δ 3,91-3,96 (m, 2H), δ 4,12-4,25 (m, 5H), δ 4,32 (t, 2H), δ 6,85-6,94 (m, 3H), δ 7,21-7,27 (m, 2H); 31P RMN (CD3OD) δ 18,62 (s); EM: 470,1 (M+H)+, 468,1(M-1).

Ejemplos S y T

Los Ejemplos S y T se prepararon utilizando procedimientos similares a los utilizados para preparar el Ejemplo O con la excepción de que en el paso 1 se utilizaron óxido de cis-estilbeno o óxido de ciclopenteno, respectivamente. Los 10 datos espectrales de los dos compuestos (Ejemplos S y T) e intermedios se consignan a continuación.

Esquema 26

NH2

NH2 NH2

NN N

N N

ON O NOON

N

ON O

O

PN OHON

OEt H OEt

15 39

NH2 NH2NN

N

Br

NO

OHNOON

O NO

ONO P

OEt

O

POEt

OH

40 S

2-(6-amino-2-(2-metoxi-etoxi)-purina-9-il)-1.2-difenil-etanol (38)

1H RMN (CDCl3): δ 3,42 (s, 3H), δ 3,73 (t, 2H), δ 4,41-4,44 (m, 1H), δ 5,75 (s, 2H), δ 5,88 (bs, 2H), δ 7,18-7,28 (m, 10H), δ 7,75 (s, 1H); EM: 406,1 (M+H)+.

Dietiléster del ácido(2-(6-Amino-2-(2-metoxi-etoxi)-purina-9-il)-1,2-difenil-etoximetilo)-fosfónico (39)

1H RMN (CDCl3): δ 1,21-1,29 (m, 6H), δ 3,42 (s, 3H), δ 3,57-3,74 (m, 5H), δ 3,95-4,04 (m, 4H), δ 4,37-4,42 (m, 2H), δ 5,56 (d, 1H), δ 5,76 (d, 1H), δ 5,93 (bs, 2H), δ 7,12-7,31 (m, 10H), δ 8,21 (s, 1H); EM: 554,1 (M-1).

Dietiléster del ácido (2-(6-Amino-8-bromo-2-(2-metoxi-etoxi)-purina-9-il)-1,2-difenil-etoximetilo)- fosfónico (40)

1H RMN (CDCl3): δ 1,11-1,19 (m, 6H), δ 3,50 (s, 3H), δ 3,61 (d, 2H), δ 3,76-3,96 (m, 6H), δ 4,59-4,68 (m, 2H), δ 6,59 (d, 1H), δ 5,80 (bs, 2H), δ 6,15 (d, 1H), δ 7,14-7,37 (m, 10H); EM: 634,0 (M+H)+.

Ácido (2-(6-Amino-8-hidroxi-2-(2-metoxi-etoxi)-purina-9-il)-1,2-difenil-etoximetilo)- fosfónico (Ejemplo S)

1H RMN (CD3OD): δ 3,45 (s, 3H), δ 3,48-3,57 (m, 2H), δ 3,82 (t, 2H), δ 4,60 (t, 3H), δ 5,56 (d, 1H), δ 5,92 (d, 1H), δ 7,16-7,41 (m, 10H); EM: 516,1 (M+H)+, 514,1 (M-1).

Ejemplo T Esquema 27

NH2 NH2 NH2

N

NN

N NN

O O

N

NO

O N

ONO N OH

O

P

O N

OEt H OEt

15 42

NH2 NH2NN

N

Br

NO

OHNO

O N

O NO

ONO P

OEt

O

POEt

OH

43 T

2-(6-Amino-2-(2-metoxi-etoxi)-purina-9-il)-ciclopentanol (41)

1H RMN (CDCl3): δ 1,82-2,27 (m, 6H), δ 2,46-2,49 (m, 1H), δ 3,44 (s, 3H), δ 3,77 (t, 2H), δ 4,37-4,41 (m, 1H), δ 4,44 10 (t, 2H), δ 4,48-4,53 (m, 1H), δ 5,80 (bs, 2H), δ 7,63 (s, 1H); EM: 294,1 (M+H)+.

Dietiléster del ácido (2-(6-Amino-2-(2-metoxi-etoxi)-purina-9-il)-ciclopentiloximetilo)-fosfónico (42)

1H RMN (CDCl3): δ 1,25-1,30 (M, 4H), δ 1,84-2,34 (m, 6H), δ 3,45 (s, 3H), δ 3,73-3,80 (m, 4H), δ 4,05-4,11 (m, 2H), δ 15 4,44-4,49 (m, 3H), δ 4,68-4,69 (m, 1H), δ 5,78 (bs, 2H), δ 7,70 (s, 1H); EM: 444,1 (M+H)+.

Detiléster del ácido (2-(6-Amino-8-bromo-2-(2-metoxi-etoxi)-purina-9-il)-ciclopentiloximetilo)- ácido fosfónico

(43)

20 1H RMN (CDCl3): δ 1,23-1,30 (m, 4H), δ 1,82-2,36 (m, 6H), δ 3,45 (s, 3H), δ 3,64-3,76 (m, 2H), δ 3,77 (t, 2H), δ 4,044,13 (m, 2H), δ 4,45 (t, 2H), δ 4,73-4,78 (m, 2H), δ 5,77 (bs, 2H); EM: 522,0 (M+H)+.

Ácido (2-(6-Amino-8-hidroxi-2-(2-metoxi-etoxi)-purina-9-il)-ciclopentiloximetilo)-fosfónico (Ejemplo T)

25 1H RMN (CD3OD): δ 1,81-1,87 (m, 2H), δ 1,95-2,13 (m, 2H), δ 2,18-2,28 (m, 2H), δ 3,41 (s, 3H), δ 3,60-3,71 (m, 2H), δ 3,74 (t, 2H), δ 4,43 (t, 2H), δ 4,59-4,68 (m, 2H); EM: 404,0 (M+H)+, 403,1(M-1).

Ejemplo U Esquema 28

Paso 1: Síntesis de Etiléster del ácido (6-amino-2-(2-metoxi-etoxi)-purina-9-il)- fenilacético (44)

A una suspensión de 2-metoxiletoxiadenina (500 mg, 2,39 mmol) en DMF (5ml), se agregó K2CO3 (329 mg, 2,39

10 mmol) y etil α-bromofenilacetato (460 μl, 2,68 mmol). Se permitió que la mezcla de reacción reaccionara a 70 ºC durante 2 h. La mezcla de reacción se lavó con agua y se la extrajo mediante DCM. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4. Luego la capa orgánica se filtró, concentró y purificó mediante columna de gel de sílice, utilizando diclorometano y MeOH como disolvente en un gradiente linear. 1H RMN (CDCl3): δ 1,31 (t, 3H), δ 3,45 (s, 3H), δ 3,78 (t, 2H), δ 4,29-4,33 (m, 2H), δ 4,51 (t, 2H), δ 5,83 (bs, 2H), δ 7,41-7,42 (m, 5H), δ 7,78 (s, 1H); EM: 372,1 (M+H)+,

15 370,1 (M-1).

Paso 2: Síntesis de 2-(6-Amino-2-(2-metoxi-etoxi)-purina-9-il)-2-fenil-etanol (45)

A una solución de éster realizada con anterioridad (360 mg, 0,89 mmol) en THF (5ml), se agregó LAH (101 mg, 2,67

20 mmol) en una porción a 0 ºC. La mezcla de reacción se agitó a 0 ºC durante ½ h, hasta la finalización de la reacción. La reacción se templó con unas gotas de 1N HCl, luego se la lavó con agua y se la extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró, concentró y purificó mediante cromatografía de gel de sílice, utilizando diclorometano y MeOH como disolvente en un gradiente lineal a fin de dar 260 mg de producto. 1H RMN (CDCl3): δ 3,42 (s, 3H), δ 3,76(t, 2H), δ 4,32 (d, 2H), δ 4,52-4,59 (m, 3H), δ 7,37-7,43 (m, 5H); EM: 372,1 (M+H)+.

Dietiléster del ácido (2-(6-Amino-2-(2-metoxi-etoxi)-purina-9-il)-2-fenil-etoximetilo)- fosfónico (46)

1H RMN (CDCl3): δ 1,24-1,28 (m, 6H), δ 3,43 (s, 3H), δ 3,75 (t, 2H), δ 3,81-3,87 (m, 2H), δ 4,03-4,09 (m, 4H), δ 4,204,23 (M, 1H), δ 4,17 (t, 2H), δ 4,56-4,60 (m, 1H), δ 5,84-5,87 (m, 1H), δ 5,88 (bs, 2H), δ 7,34-7,36 (m, 5H), δ 7,92 (s,

30 1H); EM: 480,1 (M+H)+.

Dietiléster del ácido (2-(6-Amino-8-bromo-2-(2-metoxi-etoxi)-purina-9-il)-2-fenil-etoximetilo)- fosfónico (47)

1H RMN (CDCl3): δ 1,22-1,27 (m, 6H), δ 3,45 (s, 3H), δ 3,82-3,85 (m, 2H), δ 3,99-4,07 (m, 4H), δ 4,30-4,34 (m, 1H), δ 35 4,48 (t, 2H), δ 5,11 (t, 1H), δ 5,82-5,85 (m, 3H), δ 7,28-7,36 (m, 3H), δ 7,47-7,49 (m, 2H); EM: 558,0 (M+H)+.

Ácido (2-(6-Amino-8-hidroxi-2-(2-metoxi-etoxi)-purina-9-il)-2-fenil-etoximetilo)- fosfónico (Ejemplo U)

1H RMN (CD3OD) δ 3,40 (s, 3H), δ 3,72 (t, 2H), δ 3,77-3,79 (q, 2H), δ 4,20-4,23 (q, 1H), δ 4,42 (t, 3H), δ 4,90-4,94 (m, 2H), δ 5,70-5,74 (q, 1H), δ 7,30-7,36 (m, 3H), δ 7,52 (d, 2H); EM: 440,1 (M+H)+, 438,1(M-1). 5

Ejemplo V

NH2 NN

OH O

N

ON

O O P OH

V

OH

10 Esquema 29

NH2

NH2NN

N

NO

BrNON

OO NON

OO P O

O PO

O

NH2 N

N

OH

O

N

ON

O O P OH

V

OH

Diestiléster del ácido (2-(6-Amino-2-(2-metoxi-etoxi)-purina-9-ilmetil)-aliloximetil)- fosfónico (48).

El Compuesto 48 se preparó alquilando el Compuesto 15 con el bromuro correspondiente, usando los procedimientos similares a los que se muestran en el Esquema 28. 1H RMN (CDCl3): δ 1,35 (t, 3H), δ 3,42 (s, 3H), δ 3,73 (s, 2H), δ 3,76 (s, 2H), δ 4,06 (s, 2H), δ 4,13-4,23 (m, 4H), δ 4,45 (t, 2H), δ 4,75 (t, 2H), δ 4,75 (s, 2H), δ 5,02 (s, 1H), δ 5,24 (s, 1H), δ 5,94 (bs, 2H), δ 7,71 (s, 1H).

Dietiléster del ácido (2-(6-Amino-8-bromo-2-(2-metoxi-etoxi)-purina-9-ilmetil)-aliloximetil)- fosfónico (49)

1H RMN (CDCl3): δ 1,34 (t, 6H), δ 3,41 (s, 3H), δ 3,70-3,79 (m, 4H), δ 4,13-4,23 (m, 6H), δ 4,43 (t, 2H), δ 4,72 (s, 3H), δ 5,21 (s, 1H), δ 6,04 (s, 2H); EM: 508,2 (M+H)+.

Ácido (2-(6-amino-8-hidroxi-2-(2-metoxi-etoxi)-purina-9-ilmetil)-aliloximetil)- fosfónico (Ejemplo V)

1H RMN (CD3OD) δ 3,39 (s, 3H), δ 3,67-3,73 (m, 4H), δ 4,17 (s, 2H), δ 4,40 (t, 2H), δ 4,47 (s, 2H), δ 4,88 (s, 1H, que es cubierto por el pico de H2O en CD3OD), δ 5,21(s, 1H); EM: 390,1 (M+H)+, 388,0 (M-1).

Ejemplo W Esquema 30

Síntesis de (3-(6-amino-8-hidroxi-2-(2-metoxi-etoxi)-purina-9-ilmetil)-benzil)-(2,2-dimetil-propioniloximetoxi)fosfinoiloximetiléster del ácido 2,2-dimetilpropiónico (Ejemplo W)

A una suspensión de ácido (3-(6-Amino-8-hidroxi-2-(2-metoxi-etoxi)-purina-9-ilmetil)-benzil)-fosfónico (Ejemplo C)

10 (50 mg, 0,12 mmol) en DMF (2ml) se agregó N,N’-diciclohexil-4-morfolina-carboxamidina (71 mg, 0,24 mmol) y pivalato de clorometilo (90 !l, 0,60 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 60 ºC hasta el día siguiente. La mezcla de reacción se purificó mediante HPLC preparatoria en una columna C18, eluyendo con un gradiente de 5-95 % acetonitrilo en agua como disolvente. 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 1,19 (s, 18H), δ 3,21 (d, 2H), δ 3,41 (s, 3H), δ 3,72 (t, 3H), δ 4,44 (s, 2H), δ 5,01 (s, 2H), δ 5,59 (d, 4H), δ 5,77 (bs, 2H), δ 7,18-7,34 (m, 4H), δ 10,43 (bs, 1H); 31P RMN

15 (CDCl3, 300 MHz): δ 27,18 (s); EM: 638,2 (M+H)+.

Ejemplo X

Esquema 31

Síntesis de (3-(6-amino-8-hidroxi-2-(2-metoxi-etoxi)-purina-9-ilmetil)-bencil)-hidroxi-fosfinoiloximetiléster del ácido 2,2-dimetilpropiónico (X)

25 A una solución del ácido (3-(6-Amino-8-hidroxi-2-(2-metoxi-etoxi)-purina-9-ilmetil)-benzil)- fosfónico (Ejemplo C) (50 mg, 0,12 mmol) en DMF, se agregó diisopropiletilamina (110 !l, 0,60mmol), y pivalato de clorometilo. La mezcla de reacción se agitó a 60 ºC. Luego de controlar la reacción pasadas 6h mediante LC/MS, alrededor de 60 % del material de partida se había convertido en el producto deseado. Se aisló el producto mediante HPLC preparatoria en

30 una columna C 18, eluyendo con un gradiente de 5-95 % acetontrilo en agua como disolvente. 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 1,21 (s, 9H), δ 3,01 (d, 2H), δ 3,39 (s, 3H), δ 3,17 (t, 3H), δ 4,42 (t, 3H), δ 4,92 (s, 2H), δ 5,60 (d, 2H), δ 7,177,37 (m, 4H), δ 10,64 (s, 1H); EM: 524,1(M+H)+, 531,9 (M-1).

Ejemplo Y

Esquema 32

Síntesis del Ejemplo Y

A una solución de clorhidrato de etiléster de L-alanina (56 mg, 0,36 mmol) en piridina, se agregó fosfato de trifenilo (190 mg, 0,72 mmol), aldritiol-2 (160 mg, 0,72 mmol), y ácido (3-(6-Amino-8-hidroxi-2-(2-metoxi-etoxi)-purina-910 ilmetil)-benzil)-fosfónico (30 mg, 0,073 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 60 ºC durante 4 h. Luego del término de la reacción, se agregó NaHCO3 (60 mg) y se agitó la mezcla a TA durante 10 min. Se quitó el disolvente y el residuo se disolvió en DCM y se lo purificó mediante una columna de gel de sílice de 4g. La columna se eluyó con 50 % EtOAc/hexano para quitar por completo el color amarillo. Luego se eluyó el producto con 20 %EtOH/EtOAc. La fracción con producto (Ejemplo Y) se volvió a concentrar y purificar mediante HPLC preparatoria usando 5-100 %

15 acetonitrilo en agua. 1H RMN (CDCl3, 300 MHz): δ 1,20 (t, 6H), δ 1,27-1,34 (m, 6H), δ 3,14 (d, 2H), δ 3,28-3,44 (m, 5H), δ 3,71 (t, 2H), δ 3,87-3,98 (M, 2h), δ 4,08-4,14 (M, 4H), δ 4,43 (t, 2H), δ 4,97 (s, 2H), δ 5,99 (bs, 2H), δ 7,16-7,40 (m, 4H), δ 10,54 (s, 1H); 31P NMR(CDCl3, 300MHz): δ 25,65 (s); EM: 608,2 (M+H)+, 606,2 (M-1).

El Ejemplo Z se aisló de la reacción consignada con anterioridad. 20

NH2

N

OH O

N O

O N

OH

N P

O OH

Z

1H RMN (CDCl3) δ1,33 (t, 3H), δ 1,50 (d, 3H), δ 3,01 (d, 2H), δ 3,39 (s, 3H), δ 3,70 (t, 2H), δ 3,92 (m, 1H), δ 4,05-4,29 (m, 4h), δ 4,46 (s, 2H), δ 4,90 (s, 2H), δ 7,16-7,40 (m, 4H); EM: 509,1 (M+H)+, 507,0 (M-1).

Ejemplos AA y AB

Los Ejemplos AA y AB se prepararon utilizando procedimientos similares a aquellos utilizados para preparar el Ejemplo Y, con la salvedad de que durante la reacción se utilizaron distintos aminoácidos.

NH2

N

OH O

N O

O N

OH

N P

O NH

O

AA

O

1H NMR (CD3OD, 300MHz): δ 1,11-1,19 (q, 6H), δ 2,62-2,99 (m, 6H), δ 3,38 (s, 3H), δ 3,69 (t, 2H), δ 3,80-4,19 (m, 6H), δ 4,38 (t, 2H), δ 4,95 (s, 2H), δ 6,88-7,36 (m, 14H); 31P NMR (CD3OD, 300MHz): δ 25,25 (s); EM: 760,2 (M+H) +, 758,2 (M-1).

NH2 NN

OH

O

N O

O N

OH

N P

O NH

O AB O

1H NMR (CD3OD,300MHz) δ 1,15-1,28 (m, 18H), δ 3,15 (d, 2H), δ 3,39 (s, 3H), δ 3,70-3,76 (m, 3H), δ 3,82-3,88 (m, 1), δ 4,44 (t, 2H), δ 4,88-4,96 (m,2H), δ 4,98 (s,2H), δ 7,27-7,39 (m, 4H); 31P NMR (CD3OD, 300MHz): 27,14 (s); EM: 636,1 (M+H)+, 634,2 (M-1).

Ejemplo AC

Esquema 33

Síntesis del Ejemplo AC

A una solución de clorhidrato de etiléster de L-alanina (37 mg, 0,24 mmol) en piridina (2ml) se agregó trifenilfosfato

20 (256 mg, 0,98 mmol), aldritiol-2 (440mg, 0,98 mmol) y ácido (2-(6-Amino-8-hidroxi-2-(2-metoxi-etoxi)-purina-9-il)-1fenoximetilo-etoximetilo)-fosfónico (Ejemplo O) (23 mg, 0,049 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 60 ºC durante 4h y se la enfrió a TA. Se agregó NaHCO3 (50 mg) a la mezcla de reacción y se agitó a TA durante 10 min. El disolvente se evaporó y el residuo se disolvió en diclorometano. La mezcla se purificó mediante 4g cromatografía de gel de sílice. La columna se eluyó con 50 % EtOAc/ hexano a fin de eliminar impurezas amarillas. Luego se eluyó el

25 producto deseado con 20 % EtOH/ EtOAc. La fracción con producto (Ejemplo AC) se concentró y purificó mediante HPLC preparatoria por 5-100 % acetontrilo en agua. 1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 1,19-1,22 (m, 6H), δ 1,35-1,38 (m, 6H), δ 3,38 (s, 3H), δ 3,54-3,64 (m, 2H), δ 3,87-4,30 (m, 18H), δ 5,99 (s, 2H), δ 6,87-7,26 (m, 5H), δ 10,52 (d, 1H); 31P NMR (CDCl3, 300MHz): δ 22,26 (s), δ 22,33 (s); EM: 668,2 (M+H)+, 666,2 (M-1).

30 Ejemplos AD, AE y AF

Los Ejemplos AD, AE y AF se prepararon utilizando procedimientos similares a los consignados en el Esquema 32 con la salvedad de que en la reacción se utilizaron diferentes ésteres de aminoácido.

NH2

N

OH OO N OH

O N

N O P

O NH

Ph O

O

AD

O

1H NMR (CD3OD, 300MHz) δ 1,10-1,21 (m, 6H), (2,72-3,05 (m, 4H), δ 3,36 (d, 3H), δ 3,43-3,74 (m, 4H), δ 3,93-4,14 (m, 11H), δ 4,27-4,31 (m, 2H), (6,84-7,28 (m, 15H); 31P NMR (CD3OD, 300MHz): (23,17 (s), (23,25 (s); EM: 820,3 5 (M+H)+, 818,3 (M-1).

NH2

N

OH

OO N OH

O N

N

O

P

O NH

O O O

AE

1H NMR (CD3OD, 300MHz): (1,30 (s, 3H), (1,32 (s, 3H), (1,42 (s, 9H), (1,45 (s, 9H), (3,37 (s, 3H), (3,65 (t, 3H), 10 (3,78-3,87 (m, 2H), (3,95-3,98 (m, 2H), (4,12-4,16 (m, 2H), (4,20-4,24 (m, 2H), (4,21-4,33 (m, 2H), (6,90-6,95 (m, 3H), (7,23-7,28 (m,2H); 31P NMR (CD3OD, 300MHz): (23,55 (s), (23,75 (s); EM: 724,2 (M+H)+, 722.2 (M-1).

NH2

N

OH

OO N OH

O N

N

O

P

O NH

O O O

AF

15 1H NMR (CD3OD, 300MHz) (1,19-1,24 (m, 12H), (1,31-1,34 (m, 6H), (3,37 (d, 3H), (3,63-3,67 (m, 2H), (3,90-4,00 (m, 4H), (4,12-4,15 (m, 3H), (4,32-4,34 (m, 2H), (4,90-4,97 (m, 2H), (6,90-6,96 (m, 3H), (7,23-7,28 (m, 2H); 31P NMR (CD3OD, 300MHz): (23,52 (s), (23,74 (s); EM: 696,2 (M+H)+, 694,1 (M-1).

Ejemplo AG Esquema 34

Síntesis de Ejemplo AG

A una solución de ácido (3-(6-Amino-8-hidroxi-2-(2-metoxi-etoxi)-purina-9-ilmetil)-benzil)-fosfónico (40 mg, 0,098

10 mmol) en piridina (2 ml), se agregó clorhidrato de isopropiléster de L-alanina (33 mg, 0,19 mmol), trietilamina (170 !l, 1,16 mmol), fenol (46 mg, 4,85 mmol), trifenilfosfato (180 mg, 0.69 mmol), aldritiol-2 (150 mg, 0,69 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 60º C hasta el día siguiente. Se quitó el disolvente, y se disolvió el residuo en diclorometano y se lo purificó usando 4g cromatografía de gel de sílice. La columna se eluyó con 50 % EtOAc/hexano para eliminar las impurezas amarillas y luego se eluyó el producto con 20 % EtOH/EtOAc. La fracción orgánica con producto

15 (Ejemplo AG) se volvió a concentrar y purificar mediante HPLC preparatoria utilizando 5-100 % acetontrilo en agua. 1H NMR (CDCl3, 300MHz): (1,12-1,17 (m, 9H), (3,38 (s, 3H), (3,49-3,53 (m, 1H), (3,70 (t, 2H), (3,88-3,92 (m, 1H), (4,45 (t, 2H), (4,89-4,94 (m, 1H), (4,99 (s, 2H), (6,26 (bs, 1H), (7,00-7,46 (m, 9H), (10,41(s, 1H); 1H NMR (CD3OD): (1,00-1,20 (m, 9H), (3,34-3,38 (m, 5H), (3,69 (t, 2H), (3,72-3,81 (m, 1H), (4,41 (t, 3H), (4,86 (m, 1H), (5,00 (s, 2H), (6,98-7,41 (m, 9H); 31P NMR (CDCl3, 300MHz): (27,06 (s), (27,11 (s); 31P NMR (CD3OD): (28,36 (s), (28,76 (s);

20 EM: 599,2 (M+H)+, 597,2 (M-1);

Ejemplo AH

Esquema 35

Síntesis del Ejemplo AH

30 A una solución del compuesto AH (5,7mg, 0,0096 mmol) en diclorometano (0,5ml) se agregó trietilamina (30 !l) y cloroformiato de etilo (20 !l). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 10 min. Se quitó el disolvente y se disolvió el residuo en DMF y se lo purificó mediante HPLC preparatoria utilizando 5-100 % acetontrilo en agua. 1H NMR (CDCl3): (1,10-1,20 (m, 9H), (1,22-1,46 (m, 3H), (3,13-3,36 (m, 4H), (3,41 (s, 3H), (3,71 (t, 2H), (3,92-4,00 (m, 1H), (4,42-4,50 (m, 4H), (4,86-4,99 (m, 3H), (7,01-7,52 (m, 9H); 31P NMR (CDCl3): (25,61 (s), (25,86 (s); EM: 671,2

35 (M+H)+.

Ejemplos AI, AJ, AK, AL, AM, AN, AO y AP

Los Ejemplos AI, AJ, AK, AL, AM, AN, AO y AP se prepararon partiendo de los Ejemplos Q y R con ácido fosfónico 40 quiral utilizando procedimientos similares a los usados para preparar el Ejemplo AC.

NH2

N

OH

OO N OH

O N

N

O

P

O NH

O O O

AI

1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 1,19-1,27 (m, 6H), (1,32-1,36 (m, 6H), (3,37 (s, 3H), (3,65 (t, 2H), (3,90-4,00 (m, 4H), (4,03-4,23 (m, 9H), (4,32 (t, 2H), (6,89-6,96 (m, 3H), (7,23-7,29 (m, 2H); 31P NMR (CD3OD, 300MHz): (23,58; EM: 5 668,2 (M+H)+; 666,2 (M-1).

NH2

N

OH

OO N OH

O N

N

O

P

O NH

O O O

AJ

1H NMR (CD3OD, 300MHz): (1,20-1,27 (m, 6H), (1,33-1,36 (m, 6H), (3,38 (s, 3H), (3,65 (t, 2H), (3,93-4,01 (m, 4H), 10 (4,07-4,16 (m, 7H), (4,20-4,28 (m, 2H), (4,32 (t, 2H), (6,89-6,96 (m, 3H), (7,26 (t, 2H); 31P NMR (CD3OD, 300MHz): (23,84; EM: 668,1 (M+H)+, 666,1 (M-1).

NH2

N

OH

OO N OH

O N

N

O

P

O NH

O O O

AK

15 1H NMR (CD3OD, 300Hz): (1,19-1,22 (m, 12H), (1,24-1,34 (m, 6H), (3,37 (s, 3H), (3,65 (t, 2H), (3,85-4,00 (m, 4H), (4,12-4,15 (m, 3H), (4,20-4,24 (m, 2H), (4,31 (t, 2H), (4,88-4,99 (M, 2H), (6,90-6,95 (m, 3H), (7,26 (t, 2H); 31P NMR (CD3OD, 300MHz): (23,54; EM: 696,1 (M+H)+, 694,2 (M-1).

NH2

N

OH

OO N OH

O N

N

O

P

O NH

O O O

AL

1H NMR (CD3OD, 300MHz): (1,20-1,24 (m, 12H), (1,32-1,35 (m, 6H), (3,38 (s, 3H), (3,66 (t, 2H), (3,90-4,01 (m, 4H), (4,09-4,15 (m, 3H), (4,20-4,25 (m, 2H), (4,32 (t, 2H), (4,90-4,99 (m, 2H), (6,90-6,96 (m, 3H), (7,26 (t, 2H); 31P NMR 5 (CD3OD, 300MHz): (23,77; EM: 696,1 (M+H)+, 694,1 (M-1).

NH2

N

OH

OO N OH

O N

N

OP

O NH

O O

O

AM

1H NMR (CD3OD, 300MHz): (1,11-1,22 (m, 6H), (2,73-3,04 (m, 4H), (3,36 (s, 3H), (3,49-3,55 (m, 2H), (3,64 (t, 2H), 10 (3,98-4,17 (m, 11H), (4,29 (t, 2H), (6,84-6,93 (m, 3H), (7,10-7,28 (m, 12H); 31P NMR (CD3OD, 300MHz): (23,16; EM: 820,2 (M+H)+, 818,2 (M-1).

NH2

N

OH

OO N OH

O N

N

O

P

O NH

O O

O

AN

15 1H NMR (CD3OD, 300MHz): (1,14-1,20 (m, 6H), (2,72-3,07 (m, 4H), (3,36 (s, 3H), (3,43-3,74 (m, 4H), (3,95-4,15 (m, 11H), (4,27-4,29 (m, 2H), (6,86-6,96 (m, 3H), (7,09-7,29 (m, 12H); 31P NMR (CD3OD, 300MHz): (23,24; EM: 820,1 (M+H)+, 818,2 (M-1).

NH2

N

OH

O

NO

ON

O

OP

NH

O

AO

1H NMR (CD3OD, 300MHz): δ 1,16 (d, 6H), δ 1,25 (d, 3H), δ 3,37 (s, 3H), δ 3,96- 4,33 (m, 10H), δ 4,90-4,91 (m, cubierto parcialmente por pico de agua, 1H), δ 6,92-7,32 (m, 10H); 31P NMR (CD3OD, 300MHz): δ 24,26; EM: 659,2 5 (M+H)+, 657,1 (M-1).

NH2 N

N

OH

O

NO

ON

O

P NH O

O O

AP

1H NMR (CD3OD, 300MHz): δ 1,16-1,20 (m, 6H), δ 1,25 (d, 3H), δ 3,37 (s, 3H), δ 3,65 (t, 2H), δ 3,94-4,25 (m, 7H), δ 10 4,30-4,33 (m, 3H), δ 4,90-4,91 (m, pico de agua, 1H), δ 6,92-7,29 (m, 10H); 31P NMR (CD3OD, 300MHz): δ 23,36 (s), δ 24,55 (s); EM: 659,2 (M+H)+, 657,1 (M-1).

Ejemplos AQ y AR

15 Esquema 36 Paso 1: Síntesis de (3-(6-Amino-8-mercapto-2-(2-metoxi-etoxi)-purina-9-ilmetil)-benzil)-monoetiléster del ácido fosfónico (51).

A una solución de (3-(6-Amino-8-bromo-2-(2-metoxi-etoxi)-purina-9-ilmetil)-benzil)-dietiléster del ácido fosfónico (50)

5 (180 mg, 0,34 mmol) en DMF (2 ml) se agregó tioacetato de potasio (778 mg, 6,8 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 100º C durante 24 h. Luego de enfriarse hasta TA, la mezcla de reacción se filtró y purificó mediante fase inversa HPLC preparatoria utilizando un gradiente lineal de acetronitrilo en agua desde 5 % hasta 95 %. 1H NMR (DMSO, 300 MHz): (1,08 (t, 3H), (3,00 (d, 2H), (3,25 (s, 3H), (3,58 (t, 2H), (3,77-3,84 (m, 2H), (4,29 (t, 2H), (5,23 (s, 2H), (6,87 (bs, 2H), (7,16-7,28 (m, 4H); 31P NMR (DMSO, 300 MHz): (23,20; EM: 454,1 (M+H)+, 452,0 (M-1).

10 Ácido (3-(6-Amino-8-mercapto-2-(2-metoxi-etoxi)-purina-9-ilmetil)-benzil)- fosfónico (Ejemplo AQ):

1H RMN (CD3OD, 300 MHz): (3,07 (d, 2H), (3,38 (s, 3H), (3,71 (t, 2H), (4,44 (t, 2H), (5,36 (s, 2H), (7,21-7,47 (m, 4H); 31P NMR (CD3OD, 300MHz): (23,48; EM: 426,1 (M+H)+, 424,0 (M-1).

15 Ejemplo AR

1H RMN (CD3OD, 300 MHz): δ 1,14-1,29 (m, 18H), δ 3,15 (d, 2H), δ 3,38 (s, 3H), δ 3,69-3,89 (m, 4H), δ 4,44 (t, 2H), (4,90-4,96 (m, 2H), (5,37 (s, 2H), (7,24-7,48 (m, 4H); 31P NMR (CD3OD, 300 MHz): (27,23. EM: 652,0 (M+H)+,

20 650,2 (M-1).

Ejemplos AS, AT y AU

Los Ejemplos AS, AT y AU se prepararon según el Ejemplo C utilizando los procedimientos consignados en el 25 Esquema 17, con la salvedad de que el fenol se reemplazó con aminas cíclicas u oxima.

NH2 N

N

OH O

N

O N

O

N NH

O P

AS

O

1H NMR (CDCl3, 300MHz): (1,18-1,33 (m, 9H), (1,85-1,95 (m, 6H), (3,25-3,35 (m, 2H), (3,39 (s, 3H), (3,49-3,67 9m, 30 1H), (3,72 (t, 2H), (3,95-3,98 (m, 1H), (4,46 (t, 2H), (4,96-5,00 (m, 3H), (6,25 (bs, 2H), (7,15-7,35 (m, 4H), (10,40 (bs, 1H); 31P NMR (CDCl3, 300 MHz): (33,51 (s), (33,38 (s); EM: 578,2 (M+H)+, 576,1 (M-1).

NH2 N

N

OH O

N O

O N

O

N

P NH

O

AT

O

35 1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 1,16-1,35 (m, 9H), δ 2,90-3,17 (m, 4H), δ 3,40 9s, 3H), δ 3,46-3,50 (m, 4H), δ 3,73 (t, 2H), δ 3,86-3,89 (m, 1H), δ 4,52 (t, 2H), δ 4,96-5,03 (m, 3H), δ 7,14-7,37 (m, 4H), δ 10,63 (s, 1H); 31P NMR (CDCl3, 300MHz): δ 27,07 (s), δ 28,11 (s); EM: 592,1 (M+H)+, 590,2 (M-1).

NH2

NO

N

OH

O

N

O N

O

N

P

NH

O

AU O

Síntesis del Ejemplo AU

5 A una solución de ácido (3-(6-amino-8-hidroxi-2-(2-metoxi-etoxi)-purina-9-ilmetil)-benzil)- fosfónico (Ejemplo C) (100 mg, 0,24 mmol) en piridina (1ml) se agregó (s)-2-(metoximetilo)pirrolidina (28 mg, 0,24 mmol), trifenilfosfano (314 mg, 1,2 mmol) y aldritiol-2 (264 mg, 1,2mmol). Se hizo reaccionar a la mezcla de reacción a 65 ºC durante 2 h. Luego de consumirse el material de partida, a la mezcla de reacción se agregó cloruro de hidrógeno de isopropiléster Lalanina (80 mg, 0,48 mmol), trifenilfosfina (314 mg, 1,2 mmol), adritiol-2 (264 mg, 1,2 mmol) y tamices moleculares

10 (50 mg). La mezcla se agitó a 65 ºC hasta que LC/MC indicó que la reacción se había completado, y luego la mezcla se enfrió y se quitó el disolvente. El residuo se cargó en la columna de gel de sílice, se lo levigó con EtOAc/Hexano (1/1) para eliminar una impureza amarilla y luego con 20 % EtOH/EtOAC para levigar el producto. Las fracciones que contenían producto se concentraron y purificaron mediante fase inversa HPLC, utilizando 5-85 % acetontrilo en agua como disolvente. 1H RMN (CDCl3, 300MHz): δ 1,19-1,33 (m, 12H), δ 1,72-1,75 (m, 3H), δ 2,90-3,01 (m, 2H), δ 3,03

15 3,20 (m, 6H), δ 3,38 (s, 3H), δ 3,71-3,82 (m, 4H), δ 4,08-4,10 (m, 1H), δ 4,46 (t, 2H), δ 4,94-5,00 (m, 3H), δ 6,55 (bs, 2H), δ 7,16-7,33 (m, 4H), δ 10,72 (b, 1H); 31P NMR (CDCl3, 300MHz): δ 26,65 (s), δ 28,78 (s); EM: 620,2 (M+H)+, 618,2 (M-1).

Ejemplo AV

Esquema 37

O NH2 Cl O O NH2

O N

ONN N

O

OH O

O OOH O

O

ONP

N P

O N

OH Et3N, NMP OO

O

O O O

AV

25 Síntesis del Ejemplo AV

El Ejemplo C (95 mg, 0,232 mmol) se suspendió en NMP (0,5 ml). Se agregó trietilamina (0,22 ml) y la mezcla se calentó hasta 62oC. Se agregó una solución de carbonato de clorometilisopropilo (0,22 ml) en NMP (1,5 ml) con una bomba de jeringa durante 90 minutos. La mezcla se calentó a 62oC durante 5 horas más, y luego se la diluyó con

30 acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó con Na2SO4 y se evaporó en condición de vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (Eluyente 50 % a 100 % hexano/acetato de etilo) dando AV (20mg) como un aceite incoloro. EM: 758,2 (M+H)+.

Ejemplo AW Esquema 38

NH2 NH2 N

N

NN

NHBr OO NN

O N

O N NH2

n-BuOH, Δ O

O 52 PP

O OH

O O

NH2 N

N

NH O N

ON TMSBr, CH3CN

O

AW

P OHHO

Síntesis del Ejemplo AW

(3-((6-amino-8-bromo-2-(2-metoxietoxy)-9H-purina-9-il)metil)fenil)metil fosfonato de dietilo 50 de la síntesis del

10 Ejemplo C (40mg, 0,076 mmol), n-butilamina (0,1 ml) y n-butanol (1 ml) se combinaron y calentaron en el microondas a 200oC durante 10 minutos. El disolvente se evaporó en condiciones de vacío y el residuo se repartió entre salmuera y diclorometano. La capa acuosa se extrajo con diclorometano (4x). Las capas orgánicas combinadas se secaron con Na2SO4 y se ecaporaron en condiciones de vacío. El producto bruto 56 se disolvió en acetontrilo (1ml) y se agregó bromotrimetilsilano (1ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta el otro día.

15 Luego de la evaporación hasta quedar seco el producto bruto se purificó mediante la fase inversa HPLC preparatoria dando que el Ejemplo AW (6 mg) era polvo blanco. EM: 465,2 (M+H).

Ejemplo AX

O

NH2

N NN

NH O OHO N P

ON OH

AX

20 El Ejemplo AX se preparó utilizando procedimientos similares a los usados para preparar el Ejemplo AW con la salvedad de que n-butilamina se reemplazó con 2-morfolinetanamina. EM: 522,2 (M+H).

Ejemplo AY

Esquema 39

Síntesis de 9-(3-bromobenzil)-2-cloro-9H-purina-6-amino (53)

Se combinaron 2-Cloroadenina (1,53 g, 9,0 mmol), bromuro de 3-bromobencilo (2,48 g, 9,92 mmol), carbonato de

10 potasio (1,38 g, 10 mmol) en DMF (10 ml) y se agitó a temperatura ambiente hasta el otro día. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (200 ml) y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó con Na2SO4 y se evaporó hasta quedar seca. El residuo se trituró con dietiléster/acetato de etilo 4:1 y se filtró dando 9-(3-bromobencilo)-2cloro-9H-purina-6-amina (Compuesto 53) (2,3g) como sólido blanquecino.

15 Síntesis de 9-(3-bromobencilo)-N2-butil-9H-purina-2,6-diamina (54)

Se combinaron 9-(3-bromobencilo)-2-cloro-9H-purina-6-amina (2,3 g) (100 mg, 0,295 mmol), n-butilamina (0,5 ml) y n-butanol (1 ml) y se calentaron en el microondas a 170oC durante 15 minutos. El disolvente se evaporó en condiciones de vacío y el residuo se repartió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera,

20 se secó con Na2SO4 y se evaporó en condiciones de vacío. El producto bruto se trituró con dietileter y se filtró dando 9-(3-bromobencilo)-N2-butil-9H-purina-2,6-diamina (Compuesto 54) (60,9 mg) como sólido blanquecino.

Síntesis del Ejemplo AY

25 Se combinaron 9-(3-Bromobencilo)-N2-butil-9H-purina-2.6-diamina (50mg, 0,133 mmol), dietilfosfito (0,026 ml, 0,2 mmol), trietilamina (0,028 ml, 0,2 mmol), Pd(dppf)Cl2.DCM (15 mg, 0,018 mmol) en DMF (1 ml) y se los calentó en el microondas a 130oC durante 5 minutos. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (50ml) y se lavó con agua y salmuera, se secó con Na2SO4 y se evaporó. El producto bruto (Compuesto 55) se disolvió en cloroformo (2ml) y se agregó 10 % solución de bromo en cloroformo mediante goteo hasta que el color del bromo permaneció. Luego de

30 agitar durante 10 minutos adicionales la mezcla se diluyó con acetato de etilo (50 ml) y se lavó con 0,1N solución de tiosulfato de sodio, agua, solución de bicarbonato de sodio y salmuera, se secó con Na2SO4 y se evaporó en condición de vacío hasta quedar seca. El producto bruto (Compuesto 56) se disolvió en metanol (10 ml) y se agregó 50 % de solución de KOH acuosa (2 ml). La mezcla se calentó bajo reflujo hasta que el análisis HPLC demostró una desaparición completa del bromuro. Luego la mezcla se acidificó con HCI concentrado y se calentó bajo reflujo durante 2 horas. Todos los disolventes se eliminaron en condición de vacío y el residuo sólido se extrajo con metanol tres veces. Los extractos de metanol combinado se evaporaron en condición de vacío. El monoéster bruto se disolvió en acetontrilo (2 ml), se agregó bromotrimetilsilano (2 ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente hasta el día siguiente. Después de la evaporación hasta quedar seco el producto bruto se disolvió en 1N HCl/acetontrilo y

5 se lo hizo precipitar mediante una neutralización lenta con 1N NaOH hasta pH~5. La precipitación se filtró y se secó dando el Ejemplo AY (11,3 mg) como sólido tostado. EM: 393,2 (M+H)+.

Los Ejemplos AZ y BA se prepararon utilizando procedimientos similares a los mostrados en los Esquemas 39 y 40 salvo que n-butilamina se reemplazó con bencilamina o n-butóxido de sodio.

10 Ejemplo AZ: 427,3 (M+H)+

NH2

N

OH N

NN

H

OH

P

AZ

O OH

15 Ejemplo BA: 394,2 (M+H)+

NH2

N

OH

N

ON

OH

P

BA

O OH

Ejemplo BB:

Esquema 40

Síntesis del Ejemplo BB

Se combinaron 9-(3-Bromobencilo)-N2-butil-9H-purina-2.6-diamina (200 mg, 0,532 mmol), dietilmetilfosfonito (0,1 ml), trietilamina (0,12), Pd(dppf)Cl2.DCM (50 mg) en DMF (2 ml) y se calentaron en el microondas a 130oC durante 5 5 minutos. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (150 ml) y se lavó con agua y salmuera, se secó con Na2SO4 y se evaporó. El producto bruto se disolvió en acetato de etilo y se filtró a través de un paño de gel de sílice (3 g), diluyéndose con 25 % metanol en acetato de etilo. Luego de la evaporación hasta quedar seco el producto se disolvió en cloroformo (10 ml) y una solución de bromo en cloroformo al 5 % se agregó por goteo hasta que permaneció el color del bromo. Luego de agitar durante otros 10 minutos la mezcla se diluyó con acetato de etilo (50 10 ml) y se lavó con 0,1N solución de tiosulfato de sodio, agua, solución de bicarbonato de sodio y salmuera, se secó con Na2SO4 y se evaporó en condición de vacío hasta quedar seco. El producto bruto se disolvió en metanol (5 ml) y se agregó 50 % de solución KOH acuosa (1 ml). La mezcla se calentó bajo reflujo durante 2 horas. Luego la mezcla se acidificó con HCI concentrado y se calentó bajo reflujo hasta el día siguiente. La totalidad de los disolventes se eliminaron en condición de vacío y el residuo sólido se extrajo con metanol. El extracto de metanol se evaporó en

15 condición de vacío y el residuo se purificó mediante fase inversa preparatoria HPLC dando el Ejemplo BB (87 mg) como polvo blanco. EM: 391,2 (M+H).

Ejemplo BC

NH2 N

N

O

OH N P

OH

NN H

BC

20 El Ejemplo BC se preparó utilizando procedimientos similares a los mostrados en el Esquema 40 salvo que dietilmetilfosfonito se reemplazó con bencilfosfinato de etilo. EM: 467,3 (M+H). 25 Ejemplo BD

NH2 N

N

OH O

OH N P

ON OH

BD Esquema 41

Síntesis de 2-butoxi-9H-purina-6-amina (59).

35 Se dividió 2-cloroadenina (1) (1,53g, 9,03 mmol) entre tres recipientes para microondas (10-20 ml), cada uno de los cuales contenía 1-butanol (10 ml) y t-BuOK (5 ml, 1M en THF). Cada recipiente se calentó hasta 170oC durante 40 minutos. Luego de haberse completado la reacción se quitó el disolvente mediante evaporación rotatoria y el producto se purificó en columna ultrarrápida eluyendo 10 % metanol en acetato de etilo. La evaporación del disolvente dio 1,33g (70 %) de 59 como un sólido blanquecino. 1H NMR (300 MHz, DMSO) 5 0,919 (t, 3H), 1,39 (m,

40 2H), 1,62 (m, 2H), 4,09 (t, 2H), 6,00 (s, 2H), 7,44 (s, 1H). CLEM: m/z para C9H13N5O+ + H observó 208,1 a 1,34 minutos de un lapso de 3,5 minutos, gradiente 5-95 % CH3CN en H2O.

Esquema 42

Síntesis de 3-(bromometil)bencilfosfonato de dietilo (60).

5 A una solución de α,α’-bisbromo-m-xileno (10,02g, 37,95 mmol) en DMF (20 ml) se agregó trietil fosfito (3,15 g, 3,3 ml, 19,98 mmol) con una jeringa. La mezcla se calentó hasta 150oC durante 2 minutos en un microondas. La mezcla de reacción se vertió en agua y el producto se extrajo con dietileter (3x 25 ml). Los orgánicos combinados se lavaron con agua (2x 50ml) y salmuera (50 ml), y se secaron sobre Na2SO4. Volumen reducido in vacuo y producto

10 purificado mediante columna ultrarrápida eluyendo 30-100 % acetato de etilo en hexanos para dar 4,64 g (76 %) 60 como aceite incoloro. CLEM: m/z para C12H18BrO3P+ + H observado 321,0 y 323,0 a 2,29 minutos de un lapso de 3,5 minutos, gradiente 5-95 % CH3CN en H2O.

Esquema 43

Síntesis de dietilo (3-((6-amino-2-butoxi-9H-purina-9-il)metil)fenil) metil fosfonato (61).

20 Se disolvió una mezcla de 59 (348,7 mg, 1,68 mmol) y K2CO3 (232,56 mg, 1,68) en DMF (5 ml) y se le agregó 60 (540,4 mg, 1,68 mmol). La mezcla se agitó hasta el día siguiente a temperatura ambiente, el disolvente se evaporó mediante evaporación rotatoria. El sólido restante se tomó en agua y el producto se extrajo con DCM (3x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (1x 50 ml) y salmuera (2x 50 ml) y se secaron sobre Na2SO4. El producto se purificó mediante columna ultrarrápida eluyendo 0-15 % metanol en acetato de etilo para dar 165,8 mg

25 (22 %) 61 como un sólido. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 5 0,969 (t, 3H), 1,21 (m, 6H), 1,51 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 3,11 (d, 2H), 3,98 (m, 4H), 4,36 (t, 2H), 5,27 (s, 2H), 7,26 (m, 4H), 7,67 (s, 1H). CLEM: m/z para C21H30N5O4P+ + H observado 448,1 a 2,28 minutos de un lapso de 3,5 minutos, gradiente 5-95 % CH3CN en H2O.

Esquema 44

NH2 NH2

Br2 N

NN

N

CHCl3

O

Br O

O

O NP

N P

O N

ON O

O

Síntesis de (3-((6-amino-8-bromo-2-butoxi-9H-purina-9-il)metil)fenil)metil fosfonato de dietilo (62).

35 A una solución de 61 (134,9 mg, 0,30 mmol) en CHCl3 (5 ml) se agregó una solución 10 % (v) de Br2 en cloroformo. La reacción se detuvo al consumirse el material de partida, controlado por HPLC. El bromo se templó con una solución Na2SO3 saturada y el producto se extrajo con DCM (2x 10 ml). Los orgánicos se lavaron con agua (2x 10 ml) y salmuera (1x 10 ml) y se secaron sobre Na2SO4. Se purificó con columna ultrarrápida eluyendo 100 % acetato de etilo. La evaporación del disolvente dio 76,0 mg (49 %) de 62 como un sólido amarillo. CLEM: m/z para

40 C21H29BrN5O4P+ + H observado 526,1 y 528,1 a 2,37 minutos de un lapso de 3,5 minutos, eluyendo con 5-95 % CH3CN en H2O.

Esquema 45

Síntesis de (3-((6-amino-2-butoxi-8-hidroxi-9H-purina-9-il)metil)fenil)metil(metil)fosfinato de metilo (63).

5 A una solución de 62 (76,0 mg, 0,144 mmol) en metanol (10 ml) se agregó lentamente metóxido de sodio (155,9 mg, 2,88 mmol). La mezcla se calentó hasta 70 ºC durante 5,5 horas momento en el cual se agregó resina Dowex a fin de templar cualquier metóxido que hubiere quedado. La resina se filtró y el disolvente se evaporó. El producto se agitó en 6N HCl hasta el día siguiente momento en el cual el disolvente se evaporó para dar 61 mg (93 %) 63 como

10 un sólido blanco, el producto bruto se transportó hacia el próximo paso. CLEM: m/z para C21H30N5O5P+ + H observado 464,1 a 2,10 minutos de un lapso de 3,5 minutos, eluyendo con 5-95 % CH3CN en H2O.

Esquema 46

NH2 NH2

N NN

N

OH O

TMS-Br

OH O O

OH NP

N P

O N

ON

THF

O

OH

0-70oC

BD

Síntesis de Ácido (3-((6-amino-2-butoxi-8-hidroxi-9H-purina-9-il)metil)fenil) metilfosfónico(BD).

Se agregó TMS-Br a una solución de 63 (61 mg, 0,13 mmol) en CH3CN se enfrió hasta 0oC. La mezcla se agitó a

20 0oC durante 30 minutos, luego se calentó hasta 70oC durante 6,5 horas. El disolvente y TMS-Br se eliminaron mediante evaporación rotatoria, y el producto resultante se purificó mediante HPLC preparatoria dando 1,6 mg de BD como un sólido blanco. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) 5 0,972 (t, 3H), 1,49 (m, 2H), 1,74 (m, 2H), 2,97 (d, 2H), 4,28 (t, 2H), 4,98 (s, 2H), 7,18 (m, 2H), 7,29 (d, 1H), 7,36 (s. 1H). CLEM: m/z para C17H22N5O5P + + H observado 408,2 a 1,70 minutos de un lapso de 3,5 minutos, eluyendo con 5-95 % CH3CN en H2O.

Ejemplo BE

NH2 N

N

OH O

OH N P

N N

H

BE

30 Esquema 47

Síntesis de N2-butil-9H-purina-2,6-diamina (64).

Se dividió 2-cloroadenina (1) (1.60g, 9.44 mmol) entre tres recipientes para microondas (10-20 ml), cada uno de los cuales contenía Butilamina (4 ml), 1-Butanol (10 ml,), y DMSO (1ml). Cada recipiente se calentó hasta 170oC durante 90 minutos. Luego de haberse completado la reacción el disolvente se eliminó mediante evaporación rotatoria y el producto se purificó en columna ultrarrápida eluyendo 10 % metanol en acetato de etilo. La evaporación del disolvente dio 1,62g (83 %) de 64 como un sólido blanquecino. 1H RMN (300 MHz, DMSO) 5 0.877 (t, 3H), 1.29 (m, 2H), 1.45 (m, 2H), 3.17 (t, 2H), 6.49 (s, 2H), 7.61 (s, 1H), 12.1 (s, 1H). CLEM: m/z para C9H14N6+ + H observado 207,2 a 1.40 minutos de un lapso de 3,5 minutos, gradiente 5-95 % CH3CN en H2O.

Esquema 48

Síntesis de etilo 3-(bromometil)bencil(metil)fosfinato (65).

A una solución de α,α’-Bisbromo-m-xileno (7,75g, 29,38 mmol) en DMF (10 ml) se agregó dietilmetilfosfonito (2,0 g, 14,69 mmol) con una jeringa. La mezcla se calentó hasta 150oC durante 2 minutos en un microondas. La mezcla de 15 reacción se vertió en agua y el producto se extrajo con acetato de etilo (3x 25 ml). Los orgánicos combinados se lavaron con agua (2x 50ml) y salmuera (50 ml), y se secaron sobre Na2SO4. Volumen reducido in vacuo y producto purificado mediante columna ultrarrápida eluyendo 20-100 % acetato de etilo en hexanos hasta dar 1,89 g mg (44 %) 65 como aceite incoloro. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 5 1,24 (t, 3H), 1,33 (d, 3H), 3,08 (d, 2H), 3,97 (dt, 2H), 4,44 (s, 2H), 7,25 (m, 4H). CLEM: m/z para C11H16BrO2P+ + H observado 291,0 y 293,0 a 2,09 minutos de un lapso de 3,5

20 minutos, gradiente 5-95 % CH3CN en H2O.

Esquema 49

Síntesis de (3-((6-amino-2-(butilamino)-9H-purina-9-il)metil)fenil)metil(metil)fosfinato de etilo (66).

Se disolvió una mezcla de 64 (300,0 mg, 1,45 mmol) y K2CO3 (200,0 mg, 1,45 mmol) en DMF (5 ml) y se le agregó 65 (420,0 mg, 1,45 mmol). La mezcla se dejó agitándose hasta el día siguiente a temperatura ambiente, el disolvente 30 se evaporó mediante evaporación rotatoria. El sólido restante se tomó en agua y el producto se extrajo con DCM (3x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (1x 50 ml) y salmuera (2x 50 ml) y se secaron sobre Na2SO4. El producto se purificó mediante columna ultrarrápida eluyendo 0-20 % metanol en acetato de etilo para dar 299,4 mg (50 %) 66 como un sólido. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 5 0,818 (t, 3H), 1,15 (t, 3H), 1,24 (d, 3H), 1,27 (m, 2H), 1,43 (m, 2H), 2,99 (d, 2H), 3,28 (m, 2H), 3,87 (m, 2H), 4,01 (m, 2H), 5,09 (s, 2H), 7,11 (m, 4H), 7,36 (s, 1H).

35 CLEM: m/z para C20H29N6O2P+ + H observado 417,3 a 1,76 minutos de un lapso de 3,5 minutos, gradiente 5-95 % CH3CN en H2O.

Esquema 50

NH2 NH2

Br2 N

N

CHCl3

O

Br O

O

O NP

N P

N N

NN

H

Síntesis de (3-((6-amino-8-bromo-2-(butilamino)-9H-purina-9-il)metil)fenil)metil(metil)fosfinato de etilo (67).

A una solución de 66 (299,4 mg, 0,72 mmol) en CHCl3 (5 ml) se agregó una solución 10 % (v) de Br2 en cloroformo. La reacción se detuvo al consumirse el material de partida, controlado por HPLC. El bromo se templó con una

5 solución Na2SO3 saturada y el producto se extrajo con DCM (2x 10 ml). Los orgánicos se lavaron con agua (2x 10 ml) y salmuera (1x 10 ml) y se secaron sobre Na2SO4. Se purificó mediante columna ultrarrápida eluyendo 10 % metanol en acetato de etilo. La evaporación del disolvente dio 223,6 mg (63 %) de 67 como un sólido amarillo. CLEM: m/z para C20H28BrN6O2P+ + H observado 495,2 y 497,2 a 1,98 minutos de un lapso de 3,5 minutos, eluyendo con 5-95 % CH3CN en H2O.

Esquema 51

15 Síntesis de (3-((6-amino-2-butoxi-8-hidroxi-9H-purina-9-il)metil)fenil)metil(metil)fosfinato de metilo (Ejemplo BE).

A una solución de 67 (223,6, 0,45 mmol) en metanol (10 ml) se agregó lentamente metóxido de sodio (487,7 mg, 5,25 mmol). La mezcla se calentó hasta 70 ºC durante 7 horas momento en el cual se agregó resina Dowex a fin de 20 templar cualquier metóxido existente. La resina se filtró y el disolvente se evaporó. El producto se agitó en 6N HCl hasta el día siguiente (16hr) después de lo cual la solución se calentó hasta reflujo durante 2 h. El pH se ajustó hasta 4, se recogió 90,6 mg (50 %) de BE mediante filtrado como sólido blanco. 1H NMR (300 MHz, DMSO) 5 0,86 (t, 3H), 1,15 (d, 3H), 1,25 (m, 2H), 1,43 (m, 2H), 2,96 (d, 2H), 3,19 (s, 2H), 4,78 (s, 2H), 7,19 (m, 4H). CLEM: m/z para C18H25N6O3P+ + H observado 405,3 a 1,65 minutos de un lapso de 3,5 minutos, eluyendo con 5-95 % CH3CN en

25 H2O.

Ejemplo BF

NH2

N

OH O

OH N P

N N

H

OH

BF

30 El Ejemplo BF se preparó utilizando procedimientos similares a los mostrados en los Esquemas 39 y 40 con la salvedad de que n-butilamina se reemplazó por n-butóxido de sodio.

1H NMR (300 MHz, DMSO) 5 0,88 (t, 3H), 1,32 (m, 2H), 1,47 (m, 2H), 2,87 (d, 2H), 3,27 (t, 2H), 4,80 (s, 2H), 7,13 (m, 35 4H). CLEM: m/z para C17H23N6O4P+ + H observado 407,2 a 1,57 minutos de un lapso de 3,5 minutos, gradiente 5-95 % CH3CN en H2O

Ejemplo BG

NH2

N

OH O

OH N P

O N

BG

Esquema 52

Síntesis de (3-((6-amino-2-butoxi-9H-purina-9-il)metil)fenil)metil(metil)fosfinato de etilo (68).

5 Se disolvió una mezcla de 59 (300,0 mg, 1,45 mmol) y K2CO3 (200,0 mg, 1,45 mmol) en DMF (5 ml) y se le agregó 65 (421,0 mg, 1,45 mmol). Se dejó a la mezcla agitándose hasta el día siguiente a temperatura ambiente, el disolvente se evaporó mediante evaporación rotatoria. El sólido restante se tomó en agua y el producto se extrajo con DCM (3x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (1x 50 ml) y salmuera (2x 50 ml) y se

10 secaron sobre Na2SO4. El producto se purificó mediante columna ultrarrápida eluyendo 0-10 % metanol en acetato de etilo para dar 204,0 mg (34 %) 68 como un sólido. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 5 0,923 (t, 3H), 1,19 (t, 3H), 1,31 (d, 3H), 1,44 (m, 2H), 1,73 (m, 2H), 3,07 (dd, 2H), 3,94 (m, 2H), 4,28 (t, 2H), 5,24 (s, 2H), 7,17 (m, 4H), 7,59 (s, 1H). CLEM: m/z para C20H28N5O3P+ + H observado 418,2 a 2,03 minutos de un lapso de 3,5 minutos, gradiente 5-95 % CH3CN en H2O.

Esquema 53

NH2 NH2

Br2 N

NN

N

CHCl3

O

Br O

O

O NP

N P

O N

ON

68 69

20 Síntesis de (3-((6-amino-8-bromo-2-butoxi-9H-purina-9-il)metil)fenil)metil(metil)fosfinato de etilo (69).

A una solución de 68 (204,0 mg, 0,488 mmol) en CHCl3 (5 ml) se agregó una solución 10 % (v) de Br2 en cloroformo. La reacción se detuvo al consumirse el material de partida, controlado por HPLC. El bromo se templó con una solución Na2SO3 saturada y el producto se extrajo con DCM (2x 10 ml). Los orgánicos se lavaron con agua (2x 10

25 ml) y salmuera (1x 10 ml) y se secaron sobre Na2SO4. Se purificó mediante una columna ultrarrápida eluyendo 10 % metanol en acetato de etilo. La evaporación del disolvente dio 130,4 mg (54 %) de 69 como un sólido amarillo. CLEM: m/z para C20H27BrN5O3P+ + H observado 496,2 y 498,1 a 2,18 minutos de un lapso de 3,5 minutos, eluyendo con 5-95 % CH3CN en H2O.

30 Esquema 54

Síntesis de (3-((6-amino-2-butoxi-8-hidroxi-9H-purina-9-il)metil)fenil)metil(metil)fosfinato de metilo (70).

35 A una solución de 69 (130,4, 0,26 mmol) en metanol (10 ml) se agregó lentamente metóxido de sodio (283,8 mg, 5,25 mmol). La mezcla se calentó hasta 70 ºC durante 3 horas momento en el cual se agregó resina Dowex a fin de templar cualquier metóxido existente. La resina se filtró y el disolvente se evaporó. El producto se agitó en 6N HCl hasta el día siguiente (16hr) luego de lo cual el disolvente se evaporó para dar 70 como un sólido blanco, el producto

40 bruto se transportó hasta el paso siguiente. CLEM: m/z para C20H28N5O4P+ + H observado 420,2 a 1,92 minutos de un lapso de 3,5, eluyendo con 5-95 % CH3CN en H2O.

Esquema 55

NH2 NH2

N NN

N

TMS-Br

OH O

O

OH NP

N P

O N

ON

THF 0-70oC

70 BF

5 Síntesis de ácido (3-((6-amino-2-butoxi-8-hidroxi-9H-purina-9-il)metil)fenil)metil(metil) fosfínico(Ejemplo BF).

Se agregó TMS-Br a una solución de 70 en CH3CN se enfrió hasta 0oC. La mezcla se agitó a 0oC durante 30 minutos, luego se calentó hasta 70oC durante 2,5 horas. El disolvente y TMS-Br se quitaron mediante evaporación rotatoria, y el producto resultante se purificó mediante HPLC preparatorio dando 13,2 mg (13 %) de BF como un

10 sólido blanco. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 5 0,973 (t, 3H), 1,35 (d, 3H), 1,49 (m, 2H), 1,79 (m, 2H), 3,14 (d, 2H), 4,53 (t, 2H), 5,04 (s, 2H), 7,26 (m, 4H). CLEM: m/z para C18H24N5O4P + + H observado 406,1 a 1,76 minutos de un lapso de 3,5 minutos, eluyendo 5-95 % CH3CN en H2O.

Ejemplo BG

NH2

NN

OH O

OH N P

O N

BG

Esquema 56

Síntesis de N2-bencil-9H-purina-2.6-diamina (71).

Se dividió 2-cloroadenina (1) (2,81g, 16,67 mmol) entre tres recipientes para microondas (10-20 ml), cada uno de los

25 cuales contenía Bencilamina (6 ml), 1-Butanol (8 ml,), y DMSO (1ml). Cada recipiente se calentó hasta 170oC durante 90 minutos. Luego de terminada la reacción se eliminó el disolvente mediante evaporación rotatoria y la titulación con dietil éter dio 5,85g de 71 como un sólido blanquecino lo suficientemente puro para el próximo paso. CLEM: m/z para C12H12N6 + + H observado 241,2 a 1,45 minutos de un lapso de 3,5 minutos, gradiente 5-95 % CH3CN en H2O.

30 El ejemplo BG se preparó desde 71 utilizando procedimientos similares a los utilizados para preparar el Ejemplo BD.

1H RMN (300 MHz, DMSO) 5 2,85 (d, 2H), 4,39 (s, 2H), 4,75 (s, 2H), 6,44 (s, 2H), 7,13 (m, 9H), 10,2 (s, 1H). CLEM:

35 m/z para C20H21N6O4P + + H observado 441,2 a 1,61 minutos de un lapso de 3,5 minutos, gradiente 5-95 % CH3CN en H2O.

Ejemplo BH

BH

El ejemplo BH se preparó utilizando procedimientos similares a los utilizados para preparar BG salvo que 71 se 5 reemplazó por 59.

1H RMN (300 MHz, DMSO) 5 1,15 (d, 3H), 2,94 (d, 2H), 4,41 (s, 2H), 4,76 (s, 2H), 7,03 (m, 9H), 9,72 (s, 1H). CLEM: m/z para C21H23N6O3P + + H observado 439,2 a 1,67 minutos de un lapso de 3,5 minutos, gradiente 5-95 % CH3CN en H2O.

10 Protocolo de Ensayo del Informante del TLR7

A. Ensayo de HEK293

15 1. Cultivo celular:

Las células HEK293 transfectadas establemente con el gen TLR7 humano y un plásmido informante de luciferasa inducible por pNiFtyTM NF-kB se obtuvo de Invivogen (San Diego, CA). El medio de DMEM/F12, el suero bovino fetal (FBS), la Penicilin-estreptomicina (Pen-Strep), Blasticidina y Zeocina fueron de Invitrogen (Carlsbad, CA). La línea

20 celular HEK293/TLR7/Luciferasa se construyó transfectando en forma estable las células de HEK293/TLR7 con el plásmido pNiFty. Las células se cultivaron en el medio de DMEM/F12 con 10 % de FBS inactivado por calor, se complementaron con 1X Pen-estrep., 10 !g/ml de Blasticidina y 5 !g/ml de Zeocina.

2. Procedimiento de Ensayo:

25 Para la determinación de los valores de EC50 y Emax de los agonistas de TLR7 en el ensayo del informante, una concentración de prueba de 20 !l de 2X del compuesto diluido serial en el medio de cultivo celular se agregó a cada pocillo de una placa blanca de cultivos celulares de 384 pocillos, de base transparente de Corning (Corning, NY). A esta placa, se colocaron 20 !l del medio de cultivo celular que contenía 12.000 células HEK293/TLR7/Luciferasa. La

30 placa se colocó luego en un incubador (37 ºC y5 % de CO2) y se incubó durante 2 días. Luego de la incubación, se colocaron en cada pocillo 40 !l de la solución de sustrato de tampón de lisis/luciferasa premezclado. El sustrato de tampón de lisis (5X) y luciferasa se obtuvo de Promega (Madison, WI) y se mezclaron a una relación de 2:3 (v/v) inmediatamente antes de usar. Luego de 10 minutos de incubación a temperatura ambiente, se midió la señal de luminiscencia con un lector de placas VictorLight (Perkin Elmer, Wellesley, MA) con un tiempo de integración de 0.1

35 segundo por muestra.

El análisis de los datos se realizó con software Prism de GraphPad (San Diego, CA) con el uso de un algoritmo de unión de sitio único. La señal máxima para cada compuesto de prueba (Emax) se normalizó con la señal máxima para el control positiv., Resiquimod, sobre cada placa. La concentración de un compuesto que corresponde al 50 % de la

40 señal máxima se define como el EC50.

Los compuestos de la presente invención poseen valores de EC50 del VHC (!M) en el rango de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 1000, o aproximadamente 0,1 a aproximadamente 500, o aproximadamente 0,1 a aproximadamente 300, o aproximadamente 0,1 a aproximadamente 200, o aproximadamente 0,1 a

45 aproximadamente 100, o aproximadamente 0,1 a aproximadamente 50, o menos de aproximadamente 500, o menos de aproximadamente 400, o menos de aproximadamente 300, o menos de aproximadamente 200, o menos de aproximadamente 100, o menos de aproximadamente 50, o menos de aproximadamente 20, o menos de aproximadamente 10.

50 B. Ensayo de PBMC

Los ensayos se realizaron para determinar la estimulación de la citoquina a las 24 horas de una célula mononuclear de sangre periférica humana (PMBC) con el uso de los compuestos de la presente invención. Los ensayos se realizaron en por duplicado, con curvas de dilución de medio log, punto 8. Los compuestos de la presente invención 55 se diluyeron de la solución de DMSO 10 μM. Los sobrenadantes celulares se sometieron a ensayo directamente para IFNa y la dilución 1:10 para TNFa. Los ensayos se realizaron de manera similar a la descripta en Bioorg. Med. Chem. Lett. 16, 4559, (2006). Específicamente, las PBMC crioconservadas se licuaron y sembraron en placas de 96

pocillos con 750.000 células/pocillo en un medio celular de 190 μl/pocillo. Las PBMC se incubaron luego durante 1 hora a 37ºC a 5 % de CO2. Posteriormente, los compuestos de la presente invención se agregaron en 10 μL de medio celular a una titulación de la dilución de medio log y punto 8. Las placas se incubaron a 37ºC y 5 % de CO2 durante 24 horas y luego se centrifugaron a 1200rpm durante 10 min, que se siguió recogiendo los sobrenadantes y

5 almacenándolos a -80 ºC. La secreción de la citoquina se ensayó conjuntos multiplex Luminex y Upstate con el uso de un instrumento de análisis Luminex.

Los compuestos de la presente invención poseen valores de IFN ECmax (!M) en el rango de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 1000, o aproximadamente 0,1 a aproximadamente 500, o aproximadamente 0,1 a

10 aproximadamente 300, o aproximadamente 0,1 a aproximadamente 200, o aproximadamente 0,1 a aproximadamente 100, o aproximadamente 0,1 a aproximadamente 50, o menos de aproximadamente 500, o menos de aproximadamente 400, o menos de aproximadamente 300, o menos de aproximadamente 200, o menos de aproximadamente 100, o menos de aproximadamente 50, o menos de aproximadamente 20, o menos de aproximadamente 10.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de Fórmula Ia:

en la que: -X1-L1-X2-P(O)(Y1R1)(Y2R2) es:

Z2 está ausente; Y1 e Y2 son cada uno independientemente un enlace covalente, -O- o -NR5-; o Y1-R1 y -Y2-R2 son cada uno independientemente -O-N=C(R6R7);

15 L2 es -NR5-, -O- o -S-; R1 y R2 son cada uno independientemente H, alquilo, -alquileno-C(O)-O-R5, -alquileno-O-C(O)-R5, -alquileno-OC(O)-O-R5 o arilo; R3 es alquilo, arilalquilo o heteroalquilo; R4 es H, halógeno, -OH, -O-alquilo, -O-alquileno-O-C(O)-O-R5, -O-C(O)-O-R5, -SH o -NH(R5);

20 R5, R6 y R7 son independientemente H, alquilo o alquilo sustituido con -X, -R, -O; =O, -OR, -SR, -S -, -NR2, -N+R3, =NR, -CX3, -CN, -OCN, -SCN, -N=C=O, -NCS, -NO, -NO2, =N2, -N3, -NHC(=O)R, -S(=O)2O-, -S(=O)2O, -S(=O)2R, -OS (=O)2OR, -S(=O)2NRR, -S(=O)R, -OP(=O)(OR)2, -P(-O)(OR)2, -P(=O)(O-)2, -P(=O)(OH)2, -P(O)(OR)(O-), -C(=O)R, -C(S)R, -C(O)OR, -C(O)O -, -C(S)OR, -C(O)SR, -C(S)SR, -C(O)NRR, -C(S)NRR, -C(=NR)NRR, donde cada X es independientemente F, Cl, Br o I; y cada R es independientemente H, alquilo, arilo, arilalquilo, un heterociclo;

25 en donde "alquilo," es un hidrocarburo normal, secundario o terciario que tiene de 1 a 20 átomos de carbono; "alquileno," se refiere a un radical hidrocarburo saturado de cadena ramificada o lineal que tiene dos centros de radical monovalente obtenidos por la retirada de dos átomos de hidrógeno del mismo átomo o átomos de carbono átomos de un alcano precursor que tiene de 1 a 20 átomos de carbono;

30 "arilo" se refiere a un radical hidrocarburo aromático monovalente obtenido por la retirada de un átomo de hidrógeno de un átomo de carbono sencillo de un sistema de anillos aromáticos precursor que tiene de 6 a 20 átomos de carbono; "arilalquilo," se refiere a un radical alquilo en el que uno de los átomos de hidrógeno unidos a un átomo de carbono está reemplazado por un radical arilo, en el que el que el resto alquilo es de 1 a 6 átomos de carbono y el resto arilo es de 6 a 14 átomos de carbono; "heteroalquilo," se refiere a un grupo alquilo donde uno o más átomos de carbono han sido reemplazados por un heteroátomo seleccionado entre O, N y S; y con las siguientes condiciones:

(a)

cuando R4 es -OH y X1 es alquileno C1-C2 y L1 es fenileno y X2 es un enlace covalente o un alquileno C1-C2 y L2 es un -NH-, -O- o -S-, y R3 es alquilo y Y1 e Y2 son ambos -O-; entonces: ni R1 ni R2 son alquilo;

(b)

cuando -L2-R3 es aminoalquilo o tioalquilo y R4 es H y X1 es alquileno o alquileno sustituido y L1 es -O- y X2 es -CH2- y Y1 e Y2 son ambos -O-; entonces: R1 y R2 no son ambos H ni ambos alquilo;

(c)

cuando Y1 es un enlace covalente; entonces R1 no es H;

(d)

cuando Y2 es un enlace covalente, entonces R2 no es H; y

(e)

R6 y R7 no son ambos H; y

(f)

excluyéndose 6-amino-9-(2-((diisopropiloxi)fosforilmetoxi)etil)-2-guanidino-9H-purina;

o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables de los mismos.
2.

El compuesto de la reivindicación 1, en el que:
3.

El compuesto de la reivindicación 1, en el que:

-Y1-R1 y -Y2-R2 son ambos -OH.
4.

El compuesto de la reivindicación 1, en el que:

R3 es -alquileno-O-alquilo.
5.

El compuesto de la reivindicación 1, en el que:

R3 es -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH2-O-CH3 o bencilo.
6.

El compuesto de la reivindicación 1, en el que:

Y1 e Y2 son cada uno independientemente -O- o -NR5-.
7.

El compuesto de la reivindicación 1, en el que:
8.

El compuesto de la reivindicación 1, en el que:

Y1 e Y2 son cada uno independientemente -O- o un enlace covalente.
9.

El compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en:

-

Y1-R1 es -OH.

Y1 e Y2 son ambos -O-.

y

o sales o solvatos farmacéuticamente aceptabless del mismo.
10. Una composición farmacéutica que comprende:

10 al menos un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal, un solvato y/o un éster farmacéuticamente aceptables del mismo; y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptables.

15 11. La composición farmacéutica de la reivindicación 10, que comprende además:

al menos un principio activo adicional.
12.

La composición farmacéutica de la reivindicación 11, en la que:

el principio activo adicional se selecciona del grupo que consta de interferones, análogos de ribavirina, inhibidores de polimerasa NS5b, inhibidores de NS3 proteasa del VHC, inhibidores de alfa-glucosidasa 1, hepatoprotectores, inhibidores no nucleósidos del VHC y otros fármacos para tratar el VHC, o sus mezclas.
13.

La composición farmacéutica de la reivindicación 12, en donde:

(1)

dichos interferones se seleccionan del grupo que consta de rIFN-alfa 2b pegilada, rIFN-alfa 2a pegilada, rIFNalfa 2b, rIFN-alfa 2a, IFN alfa consenso (infergen), feron, reaferon, intermax alfa, r-IFN-beta, infergen + actimune, IFN-omega con DUROS, locteron, albuferon, rebif, interferon alfa oral, IFNalfa-2b XL, AVI-005, PEG-Infergen e IFN-beta pegilado;

(2)

dichos análogos de ribavirina se seleccionan del grupo que comprende rebetol, copegus y viramidina (taribavirina);

(3)

dichos inhibidores de NS5b polimerasa se seleccionan del grupo que consta de NM-283, valopicitabina, R1626, PSI-6130 (R1656), VHC-796, BILB 1941, XTL-2125, MK-0608, NM-107, R7128 (R4048), VCH-759, PF868554 y GSK625433;

(4)

dichos inhibidores de NS3 proteasa del VHC se seleccionan del grupo que comprende SCH-503034 (SCH-7), VX-950 (telaprevir), BILN-2065, BMS-605339 y ITMN-191;

(5)

dichos inhibidores de alfa-glucosidasa 1 se seleccionan del grupo que comprende MX-3253 (celgosivir) y UT231B;

(6)

dichos hepatoprotectores se seleccionan del grupo que comprende IDN-6556, ME 3738, LB-84451 y MitoQ;

(7)

dichos inhibidores no nucleósidos de VHC se seleccionan del grupo que comprende derivados de bencimidazol, derivados de benzo-1,2,4-tiadiazina, derivados de fenillalanina, GS-9190, A-831 y A-689; y

(8)

dichos otros fármacos para tratar el VHC se seleccionan del grupo que comprende zadaxina, nitazoxanida (alinea), BIVN-401 (virostat), PYN-17 (altirex), KPE02003002, actilon (CPG-10101), KRN-7000, civacir, GI-5005, ANA-975, XTL-6865, ANA 971, NOV-205, tarvacina, EHC-18, NIM811, DEBIO-025, VGX-410C, EMZ-702, AVI 4065, Bavituximab, Oglufanida y VX-497 (merimepodib).
14.

Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para su uso en el tratamiento o la prevención de una infección vírica.
15.

El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 14, que comprende además el uso de al menos un principio activo adicional.
16.

El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 15, en el que dicho al menos un principio activo adicional se selecciona entre el grupo que consiste en:

interferones, análogos de ribavirina, inhibidores de polimerasa NS5b, inhibidores de NS3 proteasa del VHC, inhibidores de alfa-glucosidasa 1, hepatoprotectores, inhibidores no nucleósidos del VHC y otros fármacos para tratar el VHC, o sus mezclas.
17.

El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 16, en el que:

(1)

dichos interferones se seleccionan del grupo que consta de rIFN-alfa 2b pegilada, rIFN-alfa 2a pegilada, rIFNalfa 2b, rIFN-alfa 2a, IFN alfa consenso (infergen), feron, reaferon, intermax alfa, r-IFN-beta, infergen + actimune, IFN-omega con DUROS, locteron, Albuferon, Rebif, interferon alfa oral, IFNalfa-2b XL, AVI-005, PEG-Infergen e IFN-beta pegilado;

(2)

dichos análogos de ribavirina se seleccionan del grupo que comprende rebetol, copegus y viramidina (taribavirina);

(3)

dichos inhibidores de NS5b polimerasa se seleccionan del grupo que consta de NM-283, valopicitabina, R1626, PSI-6130 (R1656), VHC-796, BILB 1941, XTL-2125, MK-0608, NM-107, R7128 (R4048), VCH-759, PF868554 y GSK625433;

(4)

dichos inhibidores de NS3 proteasa del VHC se seleccionan del grupo que comprende SCH-503034 (SCH-7), VX-950 (telaprevir), BILN-2065, BMS-605339 y ITMN-191;

(5)

dichos inhibidores de alfa-glucosidasa 1 se seleccionan del grupo que comprende MX-3253 (celgosivir) y UT231B;

(6)

dichos hepatoprotectores se seleccionan del grupo que comprende IDN-6556, ME 3738, LB-84451 y MitoQ;

(7)

dichos inhibidores no nucleósidos de VHC se seleccionan del grupo que comprende derivados de bencimidazol, derivados de benzo-1,2,4-tiadiazina, derivados de fenillalanina, GS-9190, A-831 y A-689; y

(8)

dichos otros fármacos para tratar el VHC se seleccionan del grupo que comprende zadaxina, nitazoxanida (alinea), BIVN-401 (virostat), PYN-17 (altirex), KPE02003002, actilon (CPG-10101), KRN-7000, civacir, GI-5005, ANA-975, XTL-6865, ANA 971, NOV-205, tarvacina, EHC-18, NIM811, DEBIO-025, VGX-410C, EMZ-702, AVI 4065, Bavituximab, Oglufanida y VX-497 (merimepodib).