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ES2479440T3 - Derivados de piridazina sustituidos que tienen actividad antagonista de histamina H3 - Google Patents

Derivados de piridazina sustituidos que tienen actividad antagonista de histamina H3 Download PDF

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ES2479440T3
ES2479440T3 ES09706750.8T ES09706750T ES2479440T3 ES 2479440 T3 ES2479440 T3 ES 2479440T3 ES 09706750 T ES09706750 T ES 09706750T ES 2479440 T3 ES2479440 T3 ES 2479440T3
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ES
Spain
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phenyl
nmr
propoxy
alkyl
pyridazine
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ES09706750.8T
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English (en)
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Robert L. Hudkins
Lars J.S. Knutsen
Catherine P. Prouty
Babu G. Sundar
Kevin J. Wells-Knecht
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Original Assignee
Cephalon LLC
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Abstract

Un compuesto de fórmula I: en la que: R1 es -OR7, -SR7, -SOR7, -SO2R7, -NR9R10, halógeno, alquilo C 5 1-4, cicloalquilo C4-10, haloalquilo C1-4, arilo C6-12, heteroarilo de 5-10 miembros o heterocicloalquilo de 3-10 miembros, en el que cada uno de dichos alquilo C1-4, cicloalquilo C4-10, haloalquilo C1-4, arilo C6-12, heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 3-10 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 R11. R2 y R3 son independientemente H o alquilo C1-4; o R2 y R3 se toman conjuntamente para formar un cicloalquilo C4-10 o fenilo, en los que cada uno de dichos cicloalquilo C4-10 y fenilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 halógenos o alquilo C1-4; cada R4 es independientemente H o alquilo C1-4 u OH; cada R5 es independientemente alquilo C1-4 o hidroxialquilo; cada R6 es independientemente halógeno, haloalquilo C1-4, -OH, alquilo C1-4, -O-alquilo C1-4, -NR9R10 o CN; R7 es alquilo C1-4, cicloalquilo C4-10, heteroarilo de 5-10 miembros, arilo C6-12, aril C6-12 alquilo C1-4, heteroarilalquilo de 5-10 miembros o un heterocicloalquilo de 3-10 miembros; R9 y R10 son independientemente H, alquilo C1-4 o arilalquilo; cada R11 es halógeno, -OH, -O-alquilo C1-4, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4 o -CN. X es O o S; 20 m es 2, 3, 4, 5 o 6; n es 0, 1 o 2; y es 0, 1, 2, 3 o 4; z es 0, 1, 2, 3 o 4; o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

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cuya divulgación se incorpora en el presente documento por referencia. Los aminoácidos no naturales también incluyen α-aminoácidos en los que las cadenas laterales se reemplazan con derivados sintéticos. En determinados modos de realización, los grupos sustituyentes para los compuestos de la presente invención incluyen el residuo de un aminoácido después de retirar el resto hidroxilo del grupo carboxilo del mismo; es decir, grupos de fórmula C(=O)CH(cadena lateral)-NH2. A continuación en la tabla A se muestran cadenas laterales representativas de αaminoácidos naturales y no naturales.
Tabla A
H CH3-HO-CH2C6H5-CH2-HO-C6H4-CH2-
HS-CH2HO2C-CH(NH2)-CH2-S-S-CH2-CH3-CH2-CH3-S-CH2-CH2-CH3-CH2-S-CH2-CH2-
HO-CH2-CH2-
C5H9-
C6H11
C6H11-CH2
CH3-CH(OH)
HO2C-CH2-NHC(=O)-CH2
HO2C-CH2
HO2C-CH2-CH2
NH2C(=O)-CH2
NH2C(=O)-CH2-CH2
(CH3)2-CH
(CH3)2-CH-CH2-
CH3-CH2-CH2-
H2N-CH2-CH2-CH2-
H2N-C(=NH)-NH-CH2-CH2-CH2-
H2N-C(=)-NH-CH2-CH2-CH2-
CH3-CH2-CH(CH3)-
CH3-CH2-CH2-CH2-
H2N-CH2-CH2-CH2-CH2
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[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenoxi]-propil}-pirrolidina (11,76 g, 34 mmol) en una mezcla de THF (200 ml) y EtOH (100 ml) y se añadió gota a gota a la mezcla de reacción. Se introdujo solución saturada de NaHCO3 (360 ml). Se calentó la mezcla de reacción a 80 °C durante 15 h, se enfrió y se evaporó hasta un residuo, que se llevó a CH2Cl2 (300 ml) y se lavó con agua y solución saturada de NaHCO3. La fase de CH2CI2 se secó (Na2SO4) y se evaporó. Se obtuvo el 5 producto por cromatografía ISCO en gel de sílice, eluyendo con EtOAc inicialmente y después con una mezcla de EtOAc/CH3OH (9:1) para proporcionar el compuesto del título (10,20 g, 90 %) como un sólido color crema con p.f. de 107-108,5 °C; RMN de 1H (CDCl3) 1,10 (d, 3H, -CH3), 2,99 (m, 2H, -CH2-), 3,18 (m, 2H, -CH2-), 4,10 (m, 2H, -CH2-), 7,04 (d, 2H, Ar-H), 7,50 (d, 1H, C-H), 7,78 (d, 1H, C-H), 7,99 (d, 2H, Ar-H) (solamente señales representativas); tiempo de retención de HPLC 6,893 min. (disolventes de elución CH3CN c/ TFA al 0,1 % y H2O c/ TFA al 0,1 %;
10 columna: Agilent Zorbax RX-C8 4,6 mm x 150 mm c/ tamaño de partícula de 5 µm; procedimiento: CH3CN al 10100 % a lo largo de 20 min, CH3CN al 100 % durante otros 4,5 minutos; caudal: 1,6 ml/min; sistema: Agilent 1100 HPLC).
Los siguientes ejemplos se prepararon por el procedimiento descrito en el ejemplo 1, una reacción de acoplamiento catalizada por metales de transición de la 3-halopiridazina apropiada con (R)-2-metil-1-{3-[4-(4,4,5,5-tetrametil
15 [1,3,2]dioxaborolan-2-il)fenoxi]propil}pirrolidina o 1-{3-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenoxi]propil} piperidina:
Número de ejemplo
Estructura Punto de fusión (°C) Tiempo de retención de HPLC (min) Datos de RMN
2
3-cloro-6-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)fenil]-piridazina 140 2,035a RMN de 1H (CDCI3) 2,45 (m, 2H, -CH2-), 2,5 (m, 2H, -CH2-), 4,10 (m, 2H, -CH2-), 7,04 (d, 2H, Ar-H), 7,50 (d, 1H, C-H), 7,75 (d, 1H, C-H), 8,00 (d, 2H, Ar-H)
3
sal de HCl de 3-metil-6-{4-[3-((R)-2metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]fenil}piridazina n/a 4,188 RMN de 1H (CDCI3) 1,12 (d, 3H, -CH3), 3,01 (m, 2H, -CH2-), 3,20 (m, 2H, -CH2-), 4,10 (m, 2H, -CH2-), 7,02 (d, 2H, Ar-H), 7,34 (d, 1H, C-H), 7,69 (d, 1H, C-H), 8,02 (d, 2H, Ar-H)
4
3-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)propoxi]-fenil}-6-fenil-piridazina 158-160 7,926 RMN de 1H (CDCI3) 1,12 (d, 3H, -CH3), 3,03 (m, 2H, -CH2-), 3,22 (m, 2H, -CH2-), 4,13 (m, 2H, -CH2-), 7,07 (d, 2H, Ar-H), 7,51 (d, 1H, C-H), 8,12 (d, 2H, Ar-H)
5
3-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)propoxi]-fenil}-6-pirrolidin-1-il-piridazina 175-180 4,875 RMN de 1H (CDCI3) 1,20 (d, 3H, -CH3), 3,09 (m, 2H, -CH2-), 3,30 (m, 2H, -CH2-), 4,10 (m, 2H, -CH2-), 6,69 (d, 1H, C-H), 6,99 (d, 2H, Ar-H), 7,58 (d, 1H, C-H), 7,92 (d, 2H, Ar-H)
Número de ejemplo
Estructura Punto de fusión (°C) Tiempo de retención de HPLC (min) Datos de RMN
6
4-(6-{4-[3-((R)-2-metilpirrolidin-1-il)propoxi]fenil}piridazin-3-il)morfolina n/a 4,332 RMN de 1H (CDCI3) 1,11 (d, 3H, -CH3), 3,10 (m, 2H, -CH2-), 3,19 (m, 2H, -CH2-), 4,10 (m, 2H, -CH2-), 6,96 (d, 1H, C-H), 7,00 (d, 2H, Ar-H), 7,63 (d, 1H, C-H), 7,94 (d, 2H, Ar-H)
7
6-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)propoxi]-fenil}-piridazin-3-ilamina 121-122 3,096 RMN de 1H (d6-DMSO) 1,00 (d, 3H, -CH3), 2,91 (m, 2H, -CH2-), 3,08 (m, 2H, -CH2-), 4,07 (m, 2H, -CH2-), 6,81 (d, 1H, C-H), 7,01 (d, 2H, Ar-H), 7,73 (d, 1H, C-H), 7,89 (d, 2H, Ar-H)
8
metil-(6-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)propoxi]-fenil}-piridazin-3-il)amina 126-129 3,894 RMN de 1H (CDCl3) 1,09 (d, 3H, -CH3), 3,01 (m, 2H, -CH2-), 3,20 (m, 2H, -CH2-), 4,09 (m, 2H, -CH2-), 6,69 (d, 1H, C-H), 6,97 (d, 2H, Ar-H), 7,58 (d, 1H, C-H), 7,91 (d, 2H, Ar-H)
9
1-(6-{4-[3-((R)-2-metilpirrolidin-1-il)propoxi]fenil}piridazin-3-il)piperidin-4-ol 138-141 3,701 RMN de 1H (CDCI3) 1,10 (d, 3H, -CH3), 6,99 (d, 1H, C-H), 7,58 (d, 1H, C-H), 7,92 (d, 2H, Ar-H)
10
3-cloro-6-{3-metoxi-4-[3-((R)-2-metilpirrolidin-1-il)-propoxi}-fenil}-piridazina 122 4,759b RMN de 1H (CDCI3) 1,11 (d, 3H, -CH3), 3,00 (m, 2H, -CH2-), 3,20 (m, 2H, -CH2-), 4,17 (m, 2H, -CH2-), 7,03 (d, 1H, C-H), 7,50 (d, 1H, Ar-H), 7,60 (d, 1H, C-H), 7,82 (d, 2H, Ar-H)
11
3-cloro-6-[3-metoxi-4-(3-piperidin-1-ilpropoxi)-fenil]-piridazina 120 4,780b RMN de 1H (CDCI3) 2,40 (m, 2H, -CH2-), 4,18 (m, 2H, -CH2-), 7,01 (d, 1H, C-H), 7,48 (d, 1H, Ar-H), 7,52 (d, 1H, Ar-H), 7,80 (d, 1H, Ar-H)
Número de ejemplo
Estructura Punto de fusión (°C) Tiempo de retención de HPLC (min) Datos de RMN
12
3-cloro-6-[2-metil-4-(3-piperidin-1-ilpropoxi)-fenil]-piridazina 85 5,007b RMN de 1H (CDCI3) 2,01 (m, 2H, -CH2-), 2,50 (m, 2H, -CH2-), 4,10 (m, 2H, -CH2-), 6,88 (d, 2H, C-H), 6,95 (d, 2H, Ar-H), 7,40 (d, 1H, C-H) 7,55 (s, 1H, Ar-H)
13
5-(6-cloro-piridazin-3-il)-2-[3-((R)-2metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]benzonitrilo 134-136 2,742c RMN de 1H (d6-DMSO) 1,00 (d, 3H, -CH3), 4,29 (m, 2H, -CH2-), 7,45 (d, 1H, C-H), 8,04 (d, 1H, C-H), 8,40 (d, 1H, C-H), 8,48 -8,53 (m, 2H, Ar-H)
14
5-(6-cloro-piridazin-3-il)-2-(3-piperidin-1il-propoxi)benzonitrilo 140-142 2,844c RMN de 1H (CDCI3) 2,35 (m, 4H, -CH2-), 4,26 (m, 2H, -CH2-), 7,20 (d, 1H, C-H), 7,60 (d, 1H, Ar-H), 7,81 (d, 1H, C-H) 8,34 (d, 1H, Ar-H)
15
1-cloro-4-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)fenil]-6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]piridazina 120 2,368a RMN de 1H (CDCI3) 3,06 (m, 2H, -CH2-), 3,20 (m, 2H, -CH2-), 4,10 (m, 2H, -CH2-), 7,05 (d, 2H, Ar-H), 7,80 (d, 2H, Ar-H)
16
3-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1il)propoxi]-fenil}-6-tiofen-2-il-piridazina 108 2,373a RMN de 1H (CDCI3) 1,13 (d, 3H, -CH3), 3,00 (m, 2H, -CH2-), 3,19 (m, 2H, -CH2-), 4,09 (m, 2H, -CH2-), 6,72 (d, 1H, C-H), 7,00 (d, 2H, Ar-H), 7,70 (d, 1H, C-H), 8,10 (d, 2H, Ar-H)
Número de ejemplo
Estructura Punto de fusión (°C) Tiempo de retención de HPLC (min) Datos de RMN
17
3-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1il)propoxi]-fenil}-6-tiofen-2-il-piridazina 65 2,364a RMN de 1H (CDCI3) 1,09 (d, 3H, -CH3), 3,05 (m, 2H, -CH2-), 3,20 (m, 2H, -CH2-), 4,10 (m, 2H, -CH2-), 7,05 (d, 2H, Ar-H), 7,80 (d, 2H, Ar-H)
18
3-cloro-6-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1il)propoxi]-fenil}-4,5-diazatriciclo[6.2.2.0*2,7*]-dodeca-2(7),3,5trieno 132-134 9,345 RMN de 1H (CDCI3) 1,10 (d, 3H, -CH3), 3,00 (m, 2H, -CH2-), 3,19 (m, 2H, -CH2-), 4,10 (m, 2H, -CH2-), 7,03 (d, 2H, Ar-H), 7,54 (d, 2H, Ar-H)
19
3-(5-cloro-piridin-3-iloxi)-6-{4-[3-((R)-2metil-pirrolidin-1-il)-propoxi-fenil}piridazina 119 8,560 RMN de 1H (CDCl3) 1,10 (d, 3H, -CH3), 2,99 (m, 2H, -CH2-), 3,20 (m, 2H, -CH2-), 4,10 (m, 2H, -CH2-), 7,01 (d, 1H, C-H), 7,30 (d, 2H, Ar-H), 7,95 (d, 2H, Ar-H), 8,50 (d, 1H, C-H)

Ejemplo 20 3-benciloxi-6-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)fenil]piridazina
aCondiciones de HPLC como se describe en el ejemplo 1, pero con un gradiente de CH3CN del 10-100 % a lo largo de 5 min bCondiciones de HPLC de CH3CN del 10-100 % a lo largo de 10 min cCondiciones de HPLC de CH3CN del 10-100 % a lo largo de 8 min
imagen17
Se agitó hidruro de sodio (0,007 g, 0,18 mmol) en DMF anhidro (4 ml) en una atmósfera de nitrógeno y se le añadió alcohol bencílico (0,016 g, 0,15 mmol). Después de 15 min, se introdujo 3-cloro-6-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-fenil]
10 piridazina (0,05 g, 0,15 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 5 h. Se recogió el precipitado por filtración, se lavó con H2O (10 ml) y se secó a vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (0,050 g, 83 %) con p.f. de 138 °C; RMN de 1H (CDCI3) 2,00 (m, 2H, -CH2-), 2,50 (m, 2H, -CH2-), 4,10 (m, 2H, -CH2-), 7,00 (d, 1H, C-H), 7,05 (d, 2H, Ar-H), 7,75 (d, 1H, C-H), 7,95 (d, 2H, Ar-H) tiempo de retención de HPLC 2,612 mina.
imagen18
Ejemplo 33 Ejemplo 35
5 Se disolvió 3-bencilsulfanil-6-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-piridazina (0,08 g, 0,19 mmol) en CH3CO2H (3 ml) y se introdujo una solución al 50 % de H2O2 en H2O (0,026 ml, 0,16 mmol). Se agitó la mezcla de reacción y se realizó un seguimiento por CL-EM, y después de 5 h se evaporó hasta un residuo, que se trató con H2O (20 ml) y CH2CI2 (30 ml). Se lavó la capa orgánica con solución saturada de NaHCO3 (20 ml), salmuera saturada (10 ml) y se secó (MgSO4) antes de evaporarla hasta un sólido blanco (0,051 g, 64 %) con p.f. de 145 °C.
10 Ejemplo 37
3-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-iI)-propoxi]fenil}-6-fenilmetanosulfonil-piridazina
imagen19
Se disolvió 3-bencilsulfanil-6-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-piridazina (0,065 g, 0,15 mmol) en
15 CH3CH2OH (3 ml) y se introdujo una solución de "Oxone", peroximonosulfato de potasio (0,36 g, 0,23 mmol), en H2O (1 ml). Se agitó la mezcla de reacción y se realizó un seguimiento por CL-EM, y después de 2 h se evaporó hasta un residuo, que se trató con EtOAc (20 ml), se lavó con solución saturada de NaHCO3 (20 ml), salmuera saturada (10 ml) y se secó (MgSO4) antes de evaporarla hasta un sólido blanco (0,028 g, 40 %) con p.f. de 136 °C.
Los siguientes ejemplos se prepararon por los procedimientos descritos en los ejemplos 20, 35 y 37. En algunos
20 casos, tal como en los ejemplos 35 -38, son necesarias etapas de oxidación del azufre adicionales para preparar los compuestos descritos, como se ilustra en los ejemplos 35 y 37.
Número de ejemplo
Estructura Punto de fusión (°C) Tiempo de retención de HPLC (min) Datos de RMN
21
3-benciloxi-6-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin1-il)-propoxi]-fenil}-piridazina 114 2,575a RMN de 1H (CDCI3) 1,11 (d, 3H, -CH3), 3,00 (m, 2H, -CH2-), 3,19 (m, 2H, -CH2-), 4,10 (m, 2H, -CH2-), 7,05 (d, 1H, C-H), 7,40(d, 2H, Ar-H), 7,75 (d, 1H, C-H), 7,95 (d, 2H, Ar-H)
22
3-metoxi-6-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1il-propoxi]-fenil}piridazina 121 1,687a RMN de 1H (CDCI3) 1,12 (d, 3H, -CH3), 2,98 (m, 2H, -CH2-), 3,20 (m, 2H, -CH2-), 4,15 (m, 2H, -CH2-), 7,00 (d, 2H, Ar-H), 7,31 (d, 1H, C-H), 7,75 (d, 1H, C-H), 7,95(d, 2H, Ar-H)
(continuación)
Número de ejemplo
Estructura Punto de fusión (°C) Tiempo de retención de HPLC (min) Datos de RMN
23
3-metoxi-6-{4-3-piperidin-1-il-propoxi)fenil]piridazina 116 1,683a RMN de 1H (CDCl3) 2,75 (m, 4H, -CH2-), 4,10 (m, 2H, -CH2), 7,00 (d, 1H, C-H), 7,05 (d, 2H, Ar-H), 7,75 (d, 1H, C-H), 7,95 (d, 2H, Ar-H)
24
3-isopropoxi-6-{4-[3-((R)-2-metilpirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}piridazina 75 2,134a RMN de 1H (CDCl3) 1,60 (d, 3H, -CH3), 2,20 (m, 2H, -CH2-), 2,98 (m, 2H, -CH2-), 4,11 (m, 2H, -CH2-), 7,28 (d, 2H, Ar-H), 7,40 (d, 2H, Ar-H)
25
3-fenoxi-6-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)fenil]piridazina 139 2,544a RMN de 1H (CDCl3) 4,10 (m, 2H, -CH2-), 6,98 (d, 2H, Ar-H), 7,25 (d, 1H, C-H), 7,83 (d, 1H, C-H), 7,97 (d, 2H, Ar-H)
26
3-(4-fluoro-benciloxi)-6-{4-[3-((R)-2metil-pirrolidin-1-il)propoxi]fenil}piridazina 118 2,658a RMN de 1H (CDCI3) 1,10 (d, 3H, -CH3), 3,00 (m, 2H, -CH2-), 3,19 (m, 2H, -CH2-), 4,10 (m, 2H, -CH2-), 7,00 (d, 1H, C-H), 7,03 (d, 2H, Ar-H), 7,75 (d, 1H, C-H), 7,95 (d, 2H, Ar-H)
27
3-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)propoxi]-fenil}-6-(4-trifluoro-metilbenciloxi)piridazina 160 3,018a RMN de 1H (CDCl3) 1,10 (d, 3H, -CH3), 2,98 (m, 2H, -CH2-), 3,18 (m, 2H, -CH2-), 4,10 (m, 2H, -CH2-), 7,00 (d, 1H, C-H), 7,10 (d, 2H, Ar-H), 7,85 (d, 1H, C-H), 7,95 (d, 2H, Ar-H)
28
etil-(6-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)propoxi]-fenil}-piridazin-3-il)amina n/a 4,509 RMN de 1H (CDCI3) 1,37 (d, 3H, -CH3), 3,13 (m, 2H, -CH2-), 3,38 (m, 2H, -CH2-), 4,09 (m, 2H, -CH2-), 6,89 (d, 1H, C-H), 6,96 (d, 2H, Ar-H), 7,62 (d, 1H, C-H), 7,77 (d, 2H, Ar-H)
(continuación)
Número de ejemplo
Estructura Punto de fusión (°C) Tiempo de retención de HPLC (min) Datos de RMN
29
bencil-(6-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1il)-propoxi]-fenil}-piridazin-3-il)-amina 139,5-141 6,904 RMN de 1H (CDCI3) 1,13 (d, 3H, -CH3), 3,01 (m, 2H, -CH2-), 3,21 (m, 2H, -CH2-), 4,09 (m, 2H, -CH2-), 6,69 (d, 1H, C-H), 6,97 (d, 2H, Ar-H), 7,56 (d, 1H, C-H), 7,89 (d, 2H, Ar-H)
30
3-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-ilpropoxi]-fenil}-6-metilsulfanil-piridazina 101 2,253a RMN de 1H (CDCI3) 1,11 (d, 3H, -CH3), 2,98 (m, 2H, -CH2-), 3,19 (m, 2H, -CH2-), 4,10 (m, 2H, -CH2-), 7,00 (d, 2H, Ar-H), 7,60 (d, 1H, C-H), 8,00 (d, 2H, Ar-H)
31
3-metilsulfanil-6-[4-(3-piperidin-1-ilpropoxi)-fenil]-piridazina 122 1,975a RMN de 1H (CDCI3) 2,40 (m, 2H, -CH2-), 2,61 (m, 2H, -CH2), 4,05 (m, 2H, -CH2-), 7,10 (d, 2H, Ar-H), 7,4 (d 1H, C-H), 7,60 (d, 1H, C-H), 8,00 (d, 2H, Ar-H)
32
1-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1il)propoxi]-fenil}-4-metilsulfanil-6,7dihidro-5H-ciclopenta[d]piridazina n/a 1,966a RMN de 1H (CDCl3) 1,11 (d, 3H, -CH3), 2,89 (m, 2H, -CH2-), 3,17 (m, 2H, -CH2-), 4,10 (m, 2H, -CH2-), 7,00 (d, 2H, Ar-H), 7,80 (d, 2H, Ar-H)
33
3-bencilsulfanil-6-{4-[3-((R)-2-metilpirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-piridazina 104 2,789a RMN de 1H (CDCI3) 1,10 (d, 3H, -CH3), 3,00 (m, 2H, -CH2-), 3,21 (m, 2H, -CH2-), 4,11 (m, 2H, -CH2-), 6,75 (d, 1H, C-H), 7,01 (d, 2H, Ar-H), 7,65 (d, 1H, C-H), 8,00 (d, 2H, Ar-H)
34
3-bencilsulfanil-6-[4-(3-piperidin-1-ilpropoxi)-fenil]-piridazina 144 2,822 RMN de 1H (CDCI3) 2,05 (m, 2H, -CH2-), 2,52 (m, 2H, -CH2), 4,05 (m, 2H, -CH2-), 7,00 (d, 1H, C-H), 7,30 (d, 2H, Ar-H), 7,60 (d, 1H, C-H), 8,00 (d, 2H, Ar-H)
(continuación)
Número de ejemplo
Estructura Punto de fusión (°C) Tiempo de retención de HPLC (min) Datos de RMN
35
3-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1il)propoxi]-fenil}-6-fenilmetanosulfinilpiridazina 145 2,238a RMN de 1H (CDCI3) 1,12 (d, 3H, -CH3), 3,00 (m, 2H, -CH2-), 3,22 (m, 2H, -CH2-), 4,12 (m, 2H, -CH2-), 7,65 (d, 1H, C-H), 7,83 (d, 1H, C-H), 8,09 (d, 2H, Ar-H)
36
3-fenilmetanosulfinil-6-[4-(3-piperidin-1il-propoxi)-fenil]-piridazina 186 2,238a RMN de 1H (CDCI3) 2,41 (m, 2H, -CH2-), 2,50 (m, 2H, -CH2), 4,10 (m, 2H, -CH2-), 7,03 (d, 2H, Ar-H), 7,23 (d, 1H, C-H), 7,85 (d, 1H, C-H), 8,10 (d, 2H, Ar-H)
37
3-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)propoxi]-fenil}-6-fenilmetanosulfonilpiridazina 136 2,619a RMN de 1H (CDCI3) 1,10 (d, 3H, -CH3), 3,05 (m, 2H, -CH2-), 3,20 (m, 2H, -CH2-), 4,10 (m, 2H, -CH2-), 7,02 (d, 2H, Ar-H), 7,30 (d, 1H, C-H), 7,85 (d, 1H, C-H), 8,15 (d, 2H, Ar-H)
38
3-fenilmetanosulfonil-6-[4-(3-piperidin-1il-propoxi)-fenil]-piridazina 134 6,15c RMN de 1H (CDCI3) 2,05 (m, 2H, -CH2-), 2,525 (m, 2H, -CH2-), 4,05 (m, 2H, -CH2-), 7,00 (d, 1H, C-H), 7,03 (d, 2H, Ar-H), 7,85 (d, 1H, C-H), 8,10 (d, 2H, Ar-H)
39
1-metoxi-4-{4-[3-((R)-2-metilpirrolidin-1il)-propoxi]-fenil}6,7-dihidro-5Hciclopenta[d]piridazina 109 1,712a RMN de 1H (d6-DMSO) 1,40 (d, 3H, -CH3), 2,90 (m, 2H, -CH2-), 3,15 (m, 2H, -CH2-), 4,15 (m, 2H, -CH2-), 7,12 (d, 2H, Ar-H), 7,80 (d, 2H, Ar-H)
(continuación)
Número de ejemplo
Estructura Punto de fusión (°C) Tiempo de retención de HPLC (min) Datos de RMN
40
1-metoxi-4-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1il-propoxi]-fenil}ftalazina 111 1,744a RMN de 1H (CDCI3) 1,11 (d, 3H, -CH3), 3,00 (m, 2H, -CH2-), 3,20 (m, 2H, -CH2-), 4,10 (m, 2H, -CH2-), 7,10 (d, 2H, Ar-H), 7,72 (d, 2H, Ar-H)
41
3-benzofuran-2-il-6-{4-[3-((R)-2-metilpirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-piridazina 180 9,784 CHPM RMN de 1H (CDCI3) 1,09 (d, 3H, -CH3), 3,00 (m, 2H, -CH2-), 3,20 (m, 2H, -CH2-), 4,10 (m, 2H, -CH2-), 7,05 (d, 1H, C-H), 7,32 (d, 2H, Ar-H), 7,40 (d, 1H, C-H), 8,10 (d, 2H, Ar-H)
42
1-bencilsulfanil-4-{4-[3-((R)-2-metilpirrolidin-1-il)propoxi]-fenil}-6,7-dihidro5H-ciclopenta[d]piridazina 122 2,708a RMN de 1H (CDCI3) 1,10 (d, 3H, -CH3), 3,00 (m, 2H, -CH2-), 3,19 (m, 2H, -CH2-), 4,10 (m, 2H, -CH2-), 7,00 (d, 2H, Ar-H), 7,80 (d, 2H, Ar-H)

Ejemplo 43 3-cloro-6-{4-[(S)-2-metil-3-((R)-2-metilpirrolidin-1-il)propoxi]-fenil}piridazina
imagen20
Ejemplo 43
imagen21
imagen22
imagen23
Evaluación de la actividad promotora de la vigilia en ratas
La metodología utilizada para evaluar la actividad promotora de la vigilia de los compuestos de prueba se basa en la descrita por Edgar y Seidel, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 283:757-769, 1997, y se incorpora en el presente documento en su totalidad por referencia.
5 Los compuestos de la invención han demostrado o se espera que demuestren utilidad para la actividad promotora de la vigilia.
Modelo de dipsogenia: Inhibición del consumo de agua inducido por agonistas de la histamina en la rata.
La histamina y el agonista selectivo de H3 (R)-α-metilhistamina (RAMH) inducen el consumo de agua en la rata cuando se administran de forma periférica o central (Kraly, F.S., June, K.R. 1982 Physiol. Behav. 28: 841.; Leibowitz,
10 S.F. 1973 Brain Res. 63:440; Ligneau X., Lin, J-S., Vanni-Mercier G., Jouvet M., Muir J.L., Ganellin C.R., Stark H., Elz S., Schunack W., Schwartz, J-C. 1998 J Pharmcol. Exp. Ther. 287:658-66; Clapham, J. y Kilpatrick G.J. 1993 Eur. J. Pharmacol. 232:99-103), un efecto que bloquean los antagonistas del receptor H3 tioperamida y ciproxifano. Los compuestos de la invención han demostrado o se espera que bloqueen la inducción del consumo de agua por la RAMH.
15 Discriminación de objetos novedosos: la discriminación de objetos novedosos (DON; también denominada reconocimiento de objetos novedosos) es un ensayo para la memoria de reconocimiento visual a corto plazo que describieron por primera vez Ennaceur y Delacour (Ennaceur, A. y Delacour, J. (1988) Behav Brain Res 31: 47-59). Reconocimiento social: el reconocimiento social (RS) es un ensayo para la memoria social (olfativa) a corto plazo que describieron por primera vez Thor y Holloway (1982). Thor, D. y Holloway, W. (1982) J Comp Physiolog
20 Psychcol 96: 1000-1006.
Los compuestos de la invención han demostrado o se espera que demuestren una inhibición de H3 y, de este modo, su utilidad para el tratamiento de las indicaciones descritas en el presente documento.
La tabla B recoge los datos de unión en seres humanos para los ejemplos 1-45 de la presente invención. Las constantes de unión (Ki) para los ejemplos 1-45 en el procedimiento de H3 humano descrito en el presente
25 documento se expresan con un descriptor no numérico para indicar los siguientes intervalos: "+++" es menos de 50 nM; "++" es 51-100 nM; "+" es >101 nM.
Tabla B
NÚMERO DE EJEMPLO
Ki DE UNIÓN A H3 HUMANO (nM)
1
+++
2
+++
3
+++
4
+++
5
+++
6
+++
7
+++
8
+++
9
+++
10
+
11
+
12
+++
13
+++
14
+
15
+++
16
+++
17
+++
18
+++
19
+++
20
+++
(continuación)
NÚMERO DE EJEMPLO
Ki DE UNIÓN A H3 HUMANO (nM)
21
+++
22
+++
23
+++
24
+++
25
+++
26
+++
27
+++
28
+++
29
+++
30
+++
31
++
32
+++
33
+++
34
+++
35
+++
36
+++
37
+++
38
+++
39
+++
40
+++
41
+++
42
+++
43
+++
44
+
45
+++

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