ES2476902T5 - Compuestos activadores de TRP-P8 y métodos de tratamiento terapéuticos - Google Patents

Description

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DESCRIPCION

Compuestos activadores de TRP-P8 y métodos de tratamiento terapéuticos Antecedentes

Los compuestos que producen una sensación fisiológica de frío cuando se aplican a la piel son conocidos, véase, por ejemplo, “New Compounds with the Menthol Cooling Effect”, H.R. Watson, et al., J. Soc. Cosmet. Chem., 1978, 29, 185-200.

Wei, E.T., et al., J. Pharm. Pharmacol., 1983, 35 (2), 110-112, describe un compuesto llamado “icilina” por sus propiedades de sensación de frío que produce, (también conocida como AG-3-5) o 3-(2-hid roxi-fenil)-6-(3-n itro-fenil) -3,4-dihidro-1H-pirimidin-2-ona, de la fórmula:

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Recientemente también se han descrito otros compuestos que tienen acción refrescante, ver H. Ottinger, et al., J. Agric. Food Chem., 2001,49, 5383-5390.

La patente US-4.150.052 divulga compuestos mentano carboxamida, por ejemplo, de la fórmula I Ia3-1:

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que supuestamente tienen una acción fisiológica refrescante en la piel.

La patente US-4.070.496, divulga determinados compuestos óxido de fosfina (R1R2R3P=O) y composiciones que supuestamente tienen una acción fisiológica refrescante en la piel.

La patente US-3.821.221, divulga determinados compuestos tetrahidropirimidina-2-ona que supuestamente tienen actividad en el sistema nervioso central como depresores o estimulantes.

Recientemente, se ha demostrado que ciertos receptores TRP tienen un papel en la termosensación, véase D.D. McKemy et al, “Identification of a Cold Receptor Reveals a General Role for TRP Channels in Thermosensation”, Nature, 2002, 7 de marzo; 416 (6876):52-8. Para una revisión reciente de “La familia del canal iónico TRP”, véase D.E. Clapham, et al., Nature Reviews, Neuroscience, 2001, 2, 387-396 <
www.nature.com/reviews/neuro>. Okazawa et al Neuroscience letters (8 de abril de 2004), 359 (1-2):33-6; Nealen et al Journal of neurophysiology (julio de 2003), 90(1):515-20; Thut et al., Neuroscience (2003), 119(4): 1071-83.

El gen Trp-p8 fue descubierto mediante el cribado de una biblioteca de ADNc extraído específico de la próstata. La proteína predicha tiene homología significativa con la familia Trp (receptor de potencial transitorio) de las proteínas del canal de Ca2+. El análisis de transferencia Northern indica que la expresión de Trp-p8 dentro de los tejidos humanos normales está principalmente limitada a las células epiteliales de la próstata. El análisis de hibridación in situ muestra que la expresión del ARNm de Trp-p8 estaba en niveles moderados en el tejido normal de próstata y aparentemente elevado en el cáncer de próstata. El ARNm de Trp-p8 también se expresaba en una serie de tumores primarios no prostáticos de mama, colon, pulmón y piel, mientras que los transcritos que codifican Trp-p8 apenas se detectaban o incluso no se detectaban en los correspondientes tejidos humanos normales (Tsavaler, et al Cancer Research (2001), 61(9):3760-3769).

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La inmunoterapia del carcinoma de próstata (CaP) depende en gran medida de la identificación de los antígenos diana adecuados que están presentes en un alto porcentaje de los tumores de próstata. La supuesta proteína del canal de calcio, Trp-p8, está asociada con la pérdida de expresión del ARNm de Trp-p8 y con un tiempo significativamente más corto hasta la supervivencia libre de recaída del PSA. La identificación de Trp-p8 se asocia con el resultado del cáncer de próstata y sugiere un papel integral para este receptor en la carcinogénesis prostática. Se han descrito péptidos inmunogénicos derivados del receptor de potencial transitorio de la proteína específica de la próstata-p8 (Trp-p8) que es reconocido por los linfocitos T citotóxicos de pacientes con CaP (Kiessling, et al (2003) Prostate 56(4):270-279; Henshall, et al Cancer Research (2003), 63(14):4196-4203; Fuessel, et al International Journal of Oncology (2003), 23(1):221-228; US 2003108963 A1). La identificación de agentes terapéuticos eficaces en el tratamiento de enfermedades o trastornos neoplásicos, hiperplásicos y similares sigue siendo el objeto de esfuerzos de investigación significativos. Trabajos recientes indican que ciertos agentes terapéuticos en combinación con ciertas preparaciones de anticuerpos pueden ser eficaces en el tratamiento de trastornos relacionados con la angiogénesis y enfermedades o trastornos similares, véase, por ejemplo, patente US- 6.582.959.

Actualmente hay una necesidad de agentes terapéuticos y métodos que sean útiles para tratar enfermedades y trastornos que estén asociados con la regulación del receptor Trp-p8. También hay una necesidad de agentes terapéuticos y métodos de tratamiento, que sean específicos y selectivos de las células cancerosas y que tengan baja citotoxicidad para las células sanas. También hay una necesidad de agentes terapéuticos en combinación con agentes quimioterapéuticos adicionales, incluyendo, por ejemplo, preparaciones de anticuerpos y métodos de tratamiento terapéutico de combinación de los mismos, que sean útiles para tratar enfermedades y trastornos que estén asociados con la regulación del receptor de Trp-p8.

Resumen

Ahora se ha descubierto que ciertos compuestos, incluyendo algunos conocidos por producir una sensación fisiológica de frío (“frío-génicos”), tales como los anteriormente mencionados tetrahidropirimidin-2-onas, óxidos de fosfina, compuestos mentano carboxamida, compuestos de alquilamida sustituida con alquilo y alfa-ceto enaminas, presentan una actividad biológica útil, tal como una actividad anti-tumoral.

Por consiguiente, la presente solicitud describe compuestos que activan el receptor Trp-p8. En realizaciones la presente divulgación proporciona compuestos y medicamentos para métodos de tratamiento, que provocan un aumento del flujo de iones de calcio en las células cancerosas (es decir, compuestos “activadores del flujo” o “promotores del flujo”). En realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos para métodos de tratamiento, que inhiben o destruyen las células cancerosas, por ejemplo, al provocar apoptosis.

En realizaciones, la presente divulgación también proporciona:

una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones y un excipiente farmacéuticamente aceptable (la composición comprende preferiblemente una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto o sal);

una composición farmacéutica para uso en el tratamiento de tumores, que comprende un compuesto de la divulgación y combinaciones del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable;

un compuesto de la divulgación para su uso en el tratamiento del cáncer o para provocar apoptosis en las células cancerosas;

uso de un compuesto de la presente divulgación para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del cáncer, por ejemplo, tumores, o para provocar apoptosis en las células cancerosas; y

un método ex vivo o in vitro para desencadenar la apoptosis en las células cancerosas, que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de la divulgación.

Los inventores también han descubierto que ciertos compuestos de la divulgación, por ejemplo, aquellos compuestos conocidos por producir una sensación fisiológica de frío (“frio-génicos”) y los compuestos estructuralmente relacionados, tales como los anteriormente mencionados tetrahidropirimidin-2-onas, óxidos de fosfina, compuestos mentano carboxamida, compuestos de alquilamida sustituida con alquilo y alfa-ceto enaminas y compuestos similares, cuando se usan en combinación con agentes quimioterapéuticos adicionales, incluyendo, por ejemplo, anticuerpos, son capaces de ejercer una actividad biológica útil, tal como la actividad anti-tumoral.

Por consiguiente, la presente solicitud se refiere además a combinaciones terapéuticas de un compuesto de la divulgación (que puede activar el receptor Trp-p8) y agentes quimioterapéuticos adicionales, incluyendo, por ejemplo, un anticuerpo. En realizaciones, tales combinaciones terapéuticas pueden ser eficaces en el tratamiento de las células cancerosas. En realizaciones, tales combinaciones terapéuticas pueden ser eficaces en la inhibición o destrucción de las células cancerosas, por ejemplo, al provocar apoptosis, inhibir la angiogénesis, o ambas.

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En realizaciones, la presente divulgación también proporciona:

una composición farmacéutica que comprende combinaciones terapéuticas de un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones y un anticuerpo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable (la composición comprende preferiblemente una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto o sal y una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un agente quimioterapéutico adicional, por ejemplo, un anticuerpo anti-angiogénico); una composición farmacéutica para uso en el tratamiento de tumores, que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con una cantidad antitumoral eficaz de al menos un agente quimioterapéutico adicional, por ejemplo, un anticuerpo anti- angiogénico y un vehículo farmacéuticamente aceptable;

uso de un compuesto de la presente divulgación para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del cáncer, por ejemplo, tumores, o para provocar apoptosis, comprendiendo el tratamiento administrar a un mamífero en necesidad de tal tratamiento, una cantidad eficaz de un compuesto de la divulgación en combinación con una cantidad eficaz de al menos un agente quimioterapéutico adicional, por ejemplo, un anticuerpo anti-angiogénico;

un compuesto de la divulgación para su uso en el tratamiento del cáncer o para provocar apoptosis en células cancerosas, comprendiendo el tratamiento administrar a un mamífero en necesidad de tal tratamiento, una cantidad eficaz de un compuesto de la divulgación en combinación con una cantidad eficaz de al menos un agente quimioterapéutico adicional, por ejemplo, un anticuerpo anti-angiogénico; y

un método ex vivo o in vitro para desencadenar la apoptosis en células cancerosas, que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de la divulgación en combinación con una cantidad eficaz de al menos un agente quimioterapéutico adicional, por ejemplo un anticuerpo anti-angiogénico.

También hemos descubierto que otros determinados compuestos, tales como ciertos compuestos de mentano carboxamida descritos a continuación, se caracterizan por que también presentan actividad biológica útil, tal como actividad anti-tumoral destructora de las células.

Por consiguiente, la presente solicitud también describe compuestos de la fórmula IIa:

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en la que

R1 es H o alquilo (C1-C6);

R2 es fenilo o un fenilo sustituido de la fórmula (-PhR3R4R5R6R7)

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donde

R3, R4, R6 y R7 son cada uno independientemente -H, alquilo (C1-C6), alcoxilo (C1-C6) o halo;

R5 es halo, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C12), alcoxilo (C1-C6), -C(=O)alquilo (C1-C6) o alcanoílo (C1-C7); o R5 es -NR8R9, donde R8 y R9 son cada uno independientemente -H, alquilo (C1-C6), o R8 y R9 junto con el

nitrógeno al que están unidos forman un anillo morfolino, pirrolidino, piperidino, piperzino, indolino, benzimidazolino, azetidino, aziridino, azepino, 1,4-oxazino o tiomorfolino;

o R4 y R5 junto con el fenilo al que están unidos, forman un anillo que tiene de 4 a 7 átomos y el anillo tiene de 1 a 3 insaturaciones; y formas estereoisoméricas, mezclas de formas estereoisoméricas; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

a condición de que cuando R3, R4, R6 y R7 de -PhR3R4R5R6R7 sean H, R5 sea distinto de -CH3, -OCH3, -OH, -F o- NO2; y

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a condición de que R2 sea distinto de 3-hidroxi-4-metil-fenilo; y además a condición de que R2 sea distinto de 2-hidroxi-naftilo o piridilo.

La solicitud también describe un compuesto de la fórmula anteriormente mencionada IIa, que se caracteriza por que el compuesto es eficaz en destruir las células que expresan TRP-p8, pero donde el flujo de iones de calcio de la célula que expresa no necesita ser sustancialmente cambiado por la presencia del compuesto.

En realizaciones, la presente divulgación también proporciona:

el uso de un compuesto de fórmula IIa en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del cáncer o para provocar apoptosis en las células cancerosas;

un compuesto de fórmula IIa para su uso en el tratamiento del cáncer o para provocar apoptosis en células cancerosas;

una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula IIa o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un excipiente farmacéuticamente aceptable;

un método ex vivo o in vitro para desencadenar la apoptosis en células cancerosas que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula IIa; y

cualquiera de los métodos o usos anteriores que comprenden administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la divulgación de la fórmula IIa en combinación con otro compuesto de la divulgación, un anticuerpo anti-angiogénico o mezclas de los mismos.

Estas y otras realizaciones se ilustran en la presente memoria.

Breve descripción de las Figuras

La FIG. 1A-D ilustra la eficacia de los compuestos frío-génicos seleccionados de la presente divulgación en destruir las células humanas que expresan Trp-p8 en comparación con la insensibilidad relativa de las células humanas que no expresan Trp-p8.

La FIG. 2 ilustra las tasas relativas de crecimiento para líneas celulares cancerosas clonadas (PC3/Trp-p8) que expresan Trp-p8 en comparación con una línea celular de control (PC3-neo) que no expresa Trp-p8.

Descripción detallada

La presente divulgación proporciona las composiciones farmacéuticas anteriormente mencionadas y medicamentos para métodos de tratamiento. La presente divulgación también proporciona composiciones farmacéuticas que incluyen un compuesto de la divulgación de la fórmula IIa y medicamentos para métodos de tratamiento con los mismos y donde los compuestos y composiciones farmacéuticas, son citotóxicos para las células que expresan Trp- p8.

Ejemplos de compuestos frío-génicos son, por ejemplo, un compuesto de la fórmula II

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en la que R1 y R2 son cada uno independientemente H, alquilo, o arilo, o como se describe, por ejemplo, en la patente US-4.150.052 y J. Soc. Cosmet. Chem., 1978, 29, 185-200; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Se usan las siguientes definiciones, a menos que se describa lo contrario: halo es fluoro, cloro, bromo, o yodo. Alquilo, alcoxi, etc. indican tanto grupos lineales como ramificados; pero la referencia a un radical individual, como “propilo” abarca sólo el radical de cadena lineal, refiriéndose específicamente a un isómero de cadena ramificada tal como “isopropilo”.

“Alquilo” es un hidrocarburo C1-C18 que contiene átomos de carbono normales, secundarios, terciarios o cíclicos. Ejemplos son metilo (Me, -CH3), etilo (Et, -CH2CH3), 1 -propilo (n-Pr, n-propilo, -CH2CH2CH3), 2-propilo (i-Pr, i-propilo, -CH(CH3)2), 1 -butilo (n-Bu, n-butilo, -CH2CH2CH2CH3), 2-metil-1-propilo (i-Bu, i-butilo, -CH2CH(CH3h), 2-butilo (s-Bu, s-butilo, -CH(CH3)CH2CH3), 2-metil-2-propilo (t-Bu, t-butilo, -C(CH3)3), 1 -pentilo (n-pentilo, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2- pentilo (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-pentilo (-CH(CH2CH3)2), 2-metil-2-butilo (-C(CH3)2CH2CH3), 3-metil-2-butilo (-CH

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(CH3)CH(CH3)2), 3-metil-l-butilo (-CH2CH2CH(CH3)2), 2-metil-1-butilo (-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-hexilo (-

CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-hexilo (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-hexilo (-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-metil-2- pentilo (-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-metil-2-pentilo (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-metil-2-pentilo (-CH(CH3)CH2CH (CH3)2), 3-metil-3-pentilo (-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-metil-3-pentilo (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-dimetil-2-butilo (-C (CH3)2CH(CH3)2), 3,3-dimetil-2-butilo (-CH(CH3)C(CHa)3.

“Arilo” indica un radical fenilo o un radical carbocíclico bicíclico condensado en orto que tiene aproximadamente de nueve a veinte átomos, donde al menos un anillo es aromático. Arilo (Ar) puede incluir arilos sustituidos, tales como un radical fenilo que tiene de 1 a 5 sustituyentes, por ejemplo, alquilo, alcoxi y sustituyentes similares y cuyos sustituyentes son coherentes con los compuestos e incluyen los sustituyentes divulgados en las patentes o publicaciones anteriormente mencionadas para los compuestos de las fórmulas II.

El término “anticuerpo” en la presente memoria se utiliza en el sentido más amplio y cubre específicamente anticuerpos monoclonales intactos, anticuerpos policlonales, anticuerpos multiespecíficos (por ejemplo, anticuerpos biespecíficos) formados a partir de al menos dos anticuerpos intactos y fragmentos de anticuerpos, siempre que presenten la actividad biológica deseada. Un anticuerpo es una proteína generada por el sistema inmunitario que es capaz de reconocer y unirse a un antígeno específico. Descrito en términos de su estructura, un anticuerpo es una proteína en forma de Y que consiste en cuatro cadenas de aminoácidos, dos pesadas y dos ligeras. En un modelo simplificado suficiente para esta solicitud, cada anticuerpo tiene principalmente dos regiones: una región variable y una región constante. La región variable, situada en los extremos de los brazos de la Y, se une e interactúa con el antígeno diana. Esta región variable incluye una región determinante de la complementariedad (CDR) que reconoce y se une a un sitio de unión específico en un antígeno particular. La región constante, que se encuentra en la cola de la Y, es reconocida por e interactúa con el sistema inmunitario (Janeway, C., Travers, P., Walport, M., Shlomchik (2001) Immuno Biology, 5a ed., Garland Publishing, Nueva York). Un antígeno objetivo generalmente tiene numerosos sitios de unión, también llamados epítopos, reconocidos por las CDR en anticuerpos múltiples. Cada anticuerpo que se une específicamente a un epítopo diferente tiene una estructura diferente. Por lo tanto, un antígeno puede tener más de un anticuerpo correspondiente.

El término “anticuerpo monoclonal” tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a un anticuerpo obtenido de una población de anticuerpos sustancialmente homogénea, es decir, los anticuerpos individuales que comprenden la población son idénticos excepto por posibles mutaciones de origen natural que pueden estar presentes en cantidades menores. Los anticuerpos monoclonales son altamente específicos, estando dirigidos contra un único sitio antigénico. Además, en contraposición con las preparaciones de anticuerpos policlonales que incluyen diferentes anticuerpos dirigidos contra diferentes determinantes (epítopos), cada anticuerpo monoclonal se dirige contra un único determinante en el antígeno. Además de su especificidad, los anticuerpos monoclonales presentan ventajas en el sentido de que pueden sintetizarse sin contaminación por otros anticuerpos. El modificador “monoclonal” indica el carácter del anticuerpo, es decir, como el obtenido de una población sustancialmente homogénea de anticuerpos y no debe interpretarse como que se requiere la producción del anticuerpo mediante cualquier procedimiento en particular. Por ejemplo, los anticuerpos monoclonales a ser utilizados de acuerdo con la presente invención se pueden obtener mediante el procedimiento del hibridoma descrito por primera por Kohler et al (1975) Nature 256:495, o se pueden obtener por métodos de ADN recombinantes (ver, US-816567). Los “anticuerpos monoclonales” también pueden aislarse a partir de bibliotecas de anticuerpos de fagos utilizando, por ejemplo, las técnicas descritas en Clackson et al (1991) Nature, 352:624-628 y Marks et al (1991) J. Mol. Biol., 222:581-597.

Los anticuerpos monoclonales de la presente memoria incluyen específicamente anticuerpos “quiméricos” en los que una porción de la cadena pesada y/o ligera es idéntica u homóloga a las secuencias correspondientes de anticuerpos derivados de una especie particular o perteneciente a una clase o subclase de anticuerpo particular, mientras que el resto de la cadena(s) es idéntica u homóloga a las secuencias correspondientes de anticuerpos derivados de otras especies o pertenecientes a otra clase o subclase de anticuerpo, así como fragmentos de dichos anticuerpos, siempre que presenten la actividad biológica deseada (US 4816567; y Morrison et al (1984) Proc. Natl. Acad. Science. EE.uU., 81:6851-6855). Los anticuerpos quiméricos de interés en la presente memoria incluyen anticuerpos “primatizados” que comprenden secuencias de unión a antígeno de dominio variable derivadas de un primate no humano (por ej., monos del Viejo Mundo, simios, etc.) y las secuencias de la región constante humana.

Un “agente quimioterapéutico” es un compuesto químico útil en el tratamiento del cáncer. Ejemplos de agentes quimioterapéuticos incluyen agentes alquilantes tales como tiotepa y CYTOXAN® ciclofosfamida; sulfonatos de alquilo tales como busulfán, improsulfán y piposulfán; aziridinas tales como benzodopa, carbocuona, meturedopa y uredopa; etileniminas y metilamelaminas incluyendo altretamina, trietilenmelamina, trietilenfosforamida, trietilentiofosforamida y trimetilolomelamina; acetogeninas (especialmente bullatacina y bullatacinona); delta-9- tetrahidrocannabinol (dronabinol, MARINOL®); beta-lapachona; lapacol; colchicinas; ácido betulínico; una camptotecina (incluyendo el análogo sintético topotecán (HYCAMTIN®), CPT-11 (irinotecán, CAMPTOSAR®), acetilcamptotecina, escopolectina y 9-aminocamptotecina); briostatina; calistatina; CC-1065 (incluyendo sus análogos sintéticos adozelesina, carzelesina y bizelesina); podofilotoxina; ácido podofilínico; tenipósido; criptoficinas (particularmentea criptoficina 1 y criptoficina 8); dolastatina; duocarmicina (incluyendo los análogos sintéticos, KW- 2189 y CB1-TM1); eleuterobina; pancratistatina; una sarcodictina; espongistatina; mostazas de nitrógeno tales como

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clorambucilo, clornafazina, colofosfamida, estramustina, ifosfamida, mecloretamina, clorhidrato de óxido de mecloretamina, melfalán, novembichina, fenesterina, prednimustina, trofosfamida, mostaza de uracilo; nitrosoureas tales como carmustina, clorozotocina, fotemustina, lomustina, nimustina y ranimnustina; antibióticos tales como los antibióticos de enedina (por ejemplo,. caliqueamicina, especialmente caliqueamicina gamma lI y caliqueamicina omega II (véase, por ejemplo, Angew. Chem Intl. Ed. Engl. 33: 183-186 (1994)); dinemicina, incluyendo dinemicina A; una esperamicina, así como un cromóforo neocarzinostatina y cromóforos antibióticos de cromoproteína enediina relacionados), aclacinomisinas, actinomicina, autramicina, azaserina, bleomicinas, cactinomicina, carabicina, carminomicina, carzinofilina, cromomicinas, dactinomicina, daunorubicina, detorubicina, 6-diazo-5-oxo-L-norleucina , ADRIAMYCIN® doxorubicina (incluyendo morfolino doxorrubicina, cianomorfolino doxorrubicina, 2-pirrolino- doxorrubicina y desoxidoxorrubicina), epirubicina, esorrubicina, idarubicina, marcelomicina, mitomicinas tales como mitomicina C, ácido micofenólico, nogalamicina, olivomicinas, peplomicina, potfiromicina, puromicina, quelamicina, rodorubicina, estreptonigrina, estreptozocina, tubercidina, ubenimex, zinostatina, zorubicina; anti-metabolitos tales como metotrexato y 5-fluorouracilo (5-FU); análogos del ácido fólico tales como denopterina, metotrexato, pteropterina, trimetrexato; análogos de la purina tales como fludarabina, 6-mercaptopurina, tiamiprina, tioguanina; análogos de pirimidina tales como ancitabina, azacitidina, 6-azauridina, carmofur, citarabina, didesoxiuridina, doxifluridina, enocitabina, floxuridina; andrógenos tales como calusterona, propionato de dromostanolona, epitiostanol, mepitiostano, testolactona; anti-adrenales tales como aminoglutetimida, mitotano, trilostano; rellenador de ácido fólico tales como ácido frolínico; aceglatona; glucósido aldofosfamida; ácido aminolevulínico; eniluracilo; amsacrina; bestrabucilo; bisantreno; edatraxato; defofamina; demecolcina; diaziquona; elfornitina; acetato de eliptinio; una epotilona; etoglúcido; nitrato de galio; hidroxiurea; lentinán; ionidainina; maitansinoides tales como maitansina y ansamitocinas; mitoguazona; mitoxantrona; mopidanmol; nitraerina; pentostatina; fenamet; pirarrubicina; losoxantrona; 2-etilhidrazida; procarbazina; PSK® complejo polisacárido (JHS Natural Products, Eugene, OR); razoxano; rizoxina; sizofirán; espirogermanio; ácido tenuazónico; triaziquona; 2,2',2''- triclorotrietilamina; tricotecenos (especialmente la toxina T-2, verracurina A, roridina A y anguidina); uretano; vindesina (ELDISINE®, FILDESIN®); dacarbazina; manomustina; mitobronitol; mitolactol; pipobromano; gacitosina; arabinósido (“Ara-C”); tiotepa; taxoides, por ej., TAXOL® paclitaxel (Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, NJ), ABRAXANE™, Formulación de nanopartículas diseñadas con albúmina de paclitaxel (sin cromóforos) (American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, Illinois) y TAXOTERE® doxetaxel (Rhóne-Poulenc Rorer, Antony, Francia); cloranbucilo; gemcitabina (GEMZAR®); 6-tioguanina; mercaptopurina; metotrexato; análogos de platino tales como cisplatino y carboplatino; vinblastina (VELBAN®); platino; etopósido (VP-16); ifosfamida; mitoxantrona; vincristina (ONCOVIN®); oxaliplatino; leucovovin; vinorelbina (NAVELBINE®); novantrona; edatrexato; daunomicina; aminopterina; ibandronato; inhibidor de la topoisomerasa RFS 2000; difluorometilornitina (DMFO); retinoides tales como ácido retinoico; capecitabina (Xeloda®); sales, ácidos o derivados de cualquiera de los anteriores farmacéuticamente aceptables; así como combinaciones de dos o más de los anteriores, tales como CHOP, una abreviatura de una terapia combinada de ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisolona y FOLFOX, una abreviatura de un régimen de tratamiento con oxaliplatino (ELOXATIN™) combinado con 5-FU y leucovovina.

También se incluyen en esta definición los agentes anti-hormonales que actúan para regular, reducir, bloquear o inhibir los efectos de hormonas que pueden promover el crecimiento del cáncer y que a menudo están en la forma de tratamiento sistémico o de todo el cuerpo. Pueden ser las propias hormonas. Los ejemplos incluyen anti- estrógenos y los moduladores selectivos del receptor de estrógeno (SERM), incluyendo, por ejemplo, tamoxifeno (incluyendo NOLVADEX® tamoxifeno), EVISTA® raloxifeno, droloxifeno, 4-hidroxitamoxifeno, trioxifeno, keoxifeno, LY117018, onapristona y FARESTON® toremifeno; antiprogesteronas; reguladores a la baja del receptor de estrógenos (ERD); agentes que actúan inhibiendo o reduciendo la función ovárica, por ejemplo, la hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH), tales como LUPRON® y ELIGARD® acetato de leuprolida, acetato de goserelina, acetato de buserelina y tripterelina; otros anti-andrógenos tales como flutamida, nilutamida y bicalutamida e inhibidores de la aromatasa que inhiben la enzima aromatasa, la cual regula la producción de estrógenos en las glándulas suprarrenales, tales como, por ejemplo, 4(5)-imidazoles, aminoglutetimida, MEGASE® acetato de megestrol, AROMASIN® exemestano, formestania, fadrozol, RIVISOR® vorozol, FEMARA® letrozol y ARIMIDEX® anastrozol. Además, dicha definición de los agentes quimioterápicos incluye bisfosfonatos como clodronato (por ejemplo, BONEFOS® u OSTAC®), DIDROCAL® etidronato, NE-58095, ZOMETA® ácido zoledrónico/zoledronato, FOSAMAX® alendronato, aReDIA® pamidronato, SKELID® tiludronato o ACTONEL® risedronato; así como troxacitabina (un análogo del nucleósido citosina 1,3-dioxolano); oligonucleótidos antisentido, particularmente aquellos que inhiben la expresión de genes en las vías de señalización implicadas en la proliferación celular aberrante, tales como, por ejemplo, PKC-alfa, Raf, H-Ras y el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGF-R); vacunas tales como la THERATOPE® vacuna y vacunas para terapia génica, por ejemplo, ALLOVECTIN® vacuna, LEUVECTIN® vacuna y VAXID® vacuna; LURTOTECÁN® inhibidor de la topoisomerasa 1; ABARELIX® rmRH; ditosilato de lapatinib (un inhibidor doble de tipo molécula pequeña de la tirosina quinasa ErbB-2 y EGFR también conocido como GW572016); anticuerpos que tienen una acción anti-cáncer, particularmente aquellos que se unen a VEGF-1, VEGF-2, VEGF-3, EGF-R, HER-2, CD20 y similares, y sales, ácidos o derivados de cualquiera de los anteriores farmacéuticamente aceptables.

“Het” es un anillo heterocíclico saturado o insaturado de cuatro (4), cinco (5), seis (6) o siete (7) miembros que tiene 1, 2, 3, o 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en oxi, tio, sulfinilo, sulfonilo y nitrógeno, cuyo anillo está opcionalmente condensado con un anillo de benceno. Het incluye “heteroarilo”, que abarca un radical unido mediante un carbono del anillo de un anillo aromático monocíclico que contiene cinco o seis átomos en el anillo que

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consisten en carbono y 1, 2, 3, o 4 heteroátomos, cada uno de ellos seleccionado de entre el grupo que consiste en oxi no peróxido, tio, y N(X) en la que X está ausente o es H, O, alquilo C1-4, fenilo o bencilo, así como un radical de un heterociclo bicíclico condensado en orto de aproximadamente ocho a diez átomos en el anillo derivados del mismo, particularmente un derivado benzo o un derivado por condensación de un dirradical propileno, trimetileno, tetrametileno al mismo.

“Tratar”, “tratamiento”, “para tratar” y términos similares se refieren, en realizaciones, a disminuir, eliminar, inhibir, mejorar, alterar, o prevenir una enfermedad o trastorno, por ejemplo, mediante la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de la presente divulgación, o mediante la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de la divulgación en combinación con una cantidad eficaz de un agente quimioterapéutico adicional, un anticuerpo anti-angiogénico y se puede referir a terapia curativa, terapia profiláctica, y terapia preventiva.

“Modular”, “modulación”, “modulando”, “modulador” y términos similares se refieren a, en realizaciones, la capacidad de una cantidad eficaz de un compuesto de la presente divulgación para, selectivamente y a niveles de dosis relativamente bajas, ajustar o alterar la permeabilidad al ion multivalente (tales como los iones de calcio) de las células cancerosas, tales como las células que expresan Trp-p8, y en contraste con la insensibilidad relativa de otras células, por ejemplo, las células sanas o no cancerosas y las células que no expresan Trp-p8.

“Tratamiento del cáncer”, “tratar el cáncer” y términos similares, para los propósitos de esta divulgación se refieren, en realizaciones, a un método de tratamiento del cáncer, que incluye poner en contacto las células cancerosas con un compuesto de la divulgación con el fin de conseguir la inhibición del crecimiento de las células cancerosas, la destrucción de las células cancerosas, aumentar el tiempo de supervivencia del paciente, o una combinación de los mismos, o poner en contacto células cancerosas con un compuesto de la divulgación en combinación con un anticuerpo anti-angiogénico con el fin de conseguir la inhibición del crecimiento de las células cancerosas, la destrucción de las células cancerosas, aumentar el tiempo de supervivencia del paciente, un efecto anti-angiogénico o una combinación de los mismos. El tratamiento del cáncer, mediante el método de la divulgación, también incluye poner en contacto las células con un compuesto de la divulgación para activar los receptores Trp-p8 en las células cancerosas, tales como tumores, para inducir niveles de flujo elevados de iones multivalente en las células con el fin de provocar la estasis celular o la muerte celular. El cáncer puede incluir enfermedades en las que células anormales se dividen sin control. Las células cancerosas también pueden invadir los tejidos cercanos y pueden diseminarse a través del torrente sanguíneo y el sistema linfático a otras partes del cuerpo. Las principales categorías de los cánceres son carcinomas, sarcomas, leucemias y linfomas. Dentro de estas categorías principales existen numerosos subgrupos que generalmente describen el órgano en el cual se origina el cáncer, tales como adenocarcinoma del estómago o carcinoma de pulmón microcítico.

“Tumor” se refiere a, por ejemplo, una masa de tejido anormal benigna o maligna que puede no ser inflamatoria, que surge a partir de células de tejido pre-existente y que puede no poseer ninguna función fisiológica. Los tumores benignos, incluyen, por ejemplo, quistes, verrugas, lunares y pólipos y, en general, no se diseminan a otras partes del cuerpo. Los tumores malignos están generalmente compuestos de células que crecen rápidamente, tienen otras propiedades anormales que los distinguen de las células normales y con frecuencia invaden otros tejidos normales.

“Factor de crecimiento vascular endotelial” o “VEGF”, se refiere a un factor de crecimiento de mamífero tal como se define, por ejemplo, en la patente US-5.332.671. La actividad biológica del VEGF nativo es compartida por cualquier análogo o variante del mismo que promueve el crecimiento selectivo de las células endoteliales vasculares pero no de células endoteliales corneales bovinas, células epiteliales del cristalino, células de la corteza suprarrenal, fibroblastos BHK-21 o queratinocitos.

“Trastorno angiogénico” o “defecto angiogénico” se refiere a un trastorno anormal que requiere tratamiento con un agente que inhibe la angiogénesis, por ejemplo, un compuesto o composición angiostática tal como una combinación de un compuesto de la divulgación y un anticuerpo anti-angiogénico. Tales trastornos incluyen, por ejemplo, tipos de cáncer tales como tumores vasculares, por ejemplo, hemangioma (capilar y cavernoso), tumores glómicos, telangiectasia, angiomatosis bacilar, hemangioendotelioma, angiosarcoma, hemangiopericitoma, sarcoma de Kaposi, linfangioma y linfangiosarcoma y angiogénesis tumoral.

Administración “en combinación con” uno o más agentes terapéuticos adicionales incluye la administración simultánea (concurrente) y consecutiva en cualquier orden.

Los compuestos de fórmula II son adecuados para su uso en mamíferos. Como se usa en la presente memoria, “mamíferos”, significa toda clase de vertebrados superiores que alimentan a sus crías con leche secretada por las glándulas mamarias, que incluyen, por ejemplo, seres humanos, caballos, vacas, cerdos, ovejas, perros, conejos y monos.

“Muerte celular apoptótica”, “muerte celular programada”, “apoptosis” y términos similares se refieren a cualquier muerte celular que puede ser el resultado de la compleja cascada de acontecimientos celulares que ocurren en etapas específicas de la diferenciación celular y en respuesta a estímulos específicos. La muerte celular apoptótica se puede caracterizar por la condensación del citoplasma y el núcleo de las células que mueren. La apoptosis es un

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proceso activo que requiere nueva síntesis de proteínas. Generalmente, el proceso requiere ATP, implica nueva síntesis de ARN y proteínas y culmina en la activación de endonucleasas endógenas que degradan el ADN de la célula, destruyendo así el molde genético requerido para la homeostasis celular. La apoptosis se observa en la eliminación controlada de células durante la metamorfosis, la diferenciación y la renovación de las células en general y normalmente parece estar regulada por los acontecimientos asociados a receptores. Por estas razones, la apoptosis se ha llamado “muerte celular programada” o “suicidio celular”. Aunque probablemente cada célula tiene un programa genético para suicidarse, este está por lo general inhibido. En circunstancias normales, sólo las células que ya no son requeridas por el organismo activan este programa de auto-destrucción.

“Cantidad terapéuticamente eficaz” significa, en realizaciones, una dosis de un compuesto de la divulgación, o una dosis de una combinación de un compuesto de la divulgación y otro agente quimioterapéutico, con o sin un excipiente, que inhibe, reduce o elimina el crecimiento del tumor, in vivo, in vitro, o ambos, por ejemplo, activando Trp-p8, estimulando la apoptosis o ambos. La dosis exacta dependerá de la finalidad del tratamiento y será determinable por un experto en la técnica usando técnicas conocidas.

En una realización de la presente divulgación, los compuestos de la divulgación se utilizan en terapia de combinación, por ejemplo, con otros agentes terapéuticos de tipo anticuerpo. En una realización, los compuestos de la presente divulgación se utilizan en combinación con anticuerpos para el tratamiento del cáncer. Véase, en general, por ejemplo: PCT/US02/19592; PCT/US01/20118; PCT/US01/25464; PCT/US01/26626; PCT/US02/28859; PCT/US02/41798; PCT/US02/12206; PCT/US03/11148; PCT/US02/12619 y PCT/US02/33050. En otra realización, los compuestos de la divulgación se utilizan en combinación con un anticuerpo anti-VEGF y como anticuerpos que incluyen formas quiméricas humanas, no humanas, murinas, híbridas y quiméricas. Véase, por ejemplo, la patente US-6.582.959 y la solicitud de Patente US-2002/0122797 A1.

En realizaciones de la presente divulgación, los compuestos de la divulgación pueden usarse en combinación con otros agentes terapéuticos, tales como los anticuerpos mencionados anteriormente, para tratar enfermedades o trastornos inmunológicos, que afectan, por ejemplo, a células de la respuesta inmunitaria tales como células B (linfocitos B ), células T (linfocitos T), células accesorias (macrófagos y otras células presentadoras de antígeno), células asesinas (NK y células K), mastocitos y células similares.

En una realización preferida, los compuestos útiles en la presente divulgación incluyen un compuesto no marcado radiactivamente para el tratamiento de células o enfermedades del sistema nervioso no central. En realizaciones, los compuestos de la presente divulgación no contienen marcaje radiactivo y no son radioactivos. Los compuestos no marcados de la presente divulgación se pueden utilizar para destruir las células cancerosas como se ilustra en la presente memoria, por ejemplo, células que expresan Trp-p8, tales como células cancerosas de próstata y células cancerosas de hígado.

Un “sujeto” para los fines de la presente divulgación incluye a los seres humanos y a otros animales, particularmente mamíferos. Por lo tanto, los métodos son aplicables tanto a la terapia humana como a aplicaciones veterinarias. En una realización preferida, el sujeto es un mamífero y en la realización más preferida el sujeto es humano.

“Resultado terapéutico mejorado” o “disminución en el número de células tumorales” o “disminución del tamaño del tumor” significa una disminución del 50 %, preferiblemente una disminución del 80 %, más preferiblemente una disminución de 90 % y aún más preferiblemente un 100 % de disminución en el tamaño o volumen del tumor, una disminución en el número de células cancerosas circulantes detectables en la sangre, tejido afectado u órgano tal como se determina mediante el examen de un paciente, muestras tomadas de un paciente antes y después del tratamiento, o ambos.

“Compuesto”, “molécula”, “polipéptido” y términos similares incluyen compuestos preparados sintéticamente, compuestos obtenidos por ingeniería genética (por ejemplo, proteínas expresadas de ADN recombinante), compuestos de origen natural y los producidos in vivo después de la administración de un compuesto diferente. Los efectos in vivo de los compuestos administrados descritos en la presente memoria pueden no ser ejercidos por aquellos compuestos como tal, sino por uno o más productos de degradación, tales como un metabolito, conjugado, clatrato, complejo iónico, quelato, hidrato, solvato, o como transformaciones o combinaciones biológicas del compuesto(s) o molécula(s) administrados. “Sales farmacéuticamente aceptables” también pueden incluir, además de las ilustradas en la presente memoria, una subclase de sales presentes o formadas in vivo.

La presente divulgación proporciona compuestos que se unen a ciertos receptores de la familia de canales iónicos TRP (receptor de potencial transitorio). Más particularmente, la presente divulgación proporciona compuestos que se unen específicamente al subgrupo de canales de TRP grande (o de TRPM) y más particularmente a compuestos que se unen específicamente al canal TRP llamado “Trp-p8” (o TRP-M8). Los receptores Trp-p8 están generalmente presentes en niveles elevados en cánceres, como el cáncer de próstata. Los compuestos de la divulgación están dotados de actividad de activación del receptor Trp-p8. La activación del receptor Trp-p8 produce un aumento del flujo de iones de calcio en las células cancerosas y en última instancia la muerte celular. Los compuestos de la presente divulgación son útiles para, pero sin limitarse, al tratamiento de enfermedades o trastornos de la proliferación celular y la estimulación de la apoptosis. También es bien conocido en la técnica y como se ilustra en la

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presente memoria cómo determinar la actividad del receptor Trp-p8, por ejemplo, usando los ensayos convencionales descritos en la presente memoria o usando otros ensayos similares.

Los expertos en la técnica apreciarán que los compuestos de la divulgación que tienen un centro quiral pueden existir y aislarse en formas ópticamente activas y racémicas. Algunos compuestos pueden presentar polimorfismo. Hay que entender que la presente divulgación abarca cualquier forma racémica, ópticamente activa, polimórfica, tautómera o estereoisómera o mezcla de las mismas de un compuesto de la divulgación, que posee las propiedades útiles descritas en la presente memoria y será bien conocido en la técnica cómo preparar formas ópticamente activas (por ejemplo, por resolución de la forma racémica por técnicas de recristalización, por síntesis de materiales de partida ópticamente activos, por síntesis quiral o por separación cromatográfica usando una fase estacionaria quiral). En particular, se entiende que los compuestos de la divulgación pueden contener centros quirales. También se entiende que los compuestos de la divulgación pueden existir en la forma “enol” o en la correspondiente forma tautómera “ceto” y que dichos tautómeros están incluidos como compuestos dentro del alcance de la presente divulgación.

El contenido de átomos de carbono de los diversos restos de hidrocarburo se indica por un prefijo que designa un número inferior y superior de los átomos de carbono en el resto, es decir, el prefijo Ci-j indica un resto de número entero “i” a número entero “j” de átomos de carbono, inclusive. Por lo tanto, por ejemplo, alquilo C1-6 o alquilo (C1-C6) se refiere a alquilo de uno a seis átomos de carbono, inclusive.

Los compuestos de la presente divulgación se designan generalmente de acuerdo con el sistema de nomenclatura IUPAC. Se pueden usar las abreviaturas que son bien conocidas para un experto en la técnica (por ej., “Fe” por fenilo, “Me” para metilo, “Et”, para etilo, “h” para hora o horas y “ta” temperatura ambiente).

Los valores especificados y preferidos citados más abajo para los radicales, sustituyentes e intervalos son sólo con fines ilustrativos; estos no excluyen otros valores definidos u otros valores dentro de intervalos definidos para los radicales y los sustituyentes. Los compuestos de la divulgación incluyen compuestos de fórmula II que tienen cualquier combinación de los valores, valores específicos, más valores específicos y valores preferidos descritos en la presente memoria.

Específicamente, arilo puede ser fenilo, naftilo, antracenilo, fenantrenilo, fluorofenilo, tetrahidronaftilo o indanilo.

Específicamente, alquilo tal como (C1-6) puede ser metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, iso-butilo, sec-butilo, terc- butilo, pentilo, 3-pentilo, hexilo o heptilo; alquilo (C2-C6), puede ser etilo, propilo, isopropilo, butilo, iso-butilo, sec- butilo, terc-butilo, pentilo, 3-pentilo o hexilo; cicloalquilo (C3-C12) puede ser ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, sustituyentes bicíclicos o multicíclicos, tales como los de las fórmulas

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Alcoxi C1-6 puede ser metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi, pentoxi, 3-pentoxi o hexiloxi; - C(=O)alquilo o alcanoílo (C2C7) puede ser acetilo, propanoílo, butanoílo, pentanoílo, 4-metilpentanoílo, hexanoílo o heptanoílo; arilo puede ser fenilo, indenilo o naftilo; Het puede ser pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo o heteroarilo y heteroarilo puede ser furilo, imidazolilo, triazolilo, triazinilo, oxazoílo, isoxazoílo, tiazolilo, isotiazoílo, pirazolilo, pirrolilo, pirazinilo, tetrazolilo, piridilo (o su N-óxido), tienilo, pirimidinilo (o su N-óxido), indolilo, isoquinolilo (o su N-óxido) o quinolilo (o su N-óxido).

Un valor específico para Het es un anillo saturado o insaturado de cinco (5), seis (6) o siete (7) miembros que contiene 1, 2, 3 o 4 heteroátomos, por ejemplo, oxi no peróxido, tio, sulfinilo, sulfonilo y nitrógeno; así como un radical heterociclo bicíclico condensado en orto de aproximadamente ocho a doce átomos en el anillo derivados del mismo, particularmente un derivado benzo o un derivado por fusión de un propileno, trimetileno, tetrametileno u otro dirradical Het monocíclico al mismo.

Un compuesto específico de fórmula (II) es un compuesto de la Fórmula (B)

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Otro compuesto específico de fórmula (II) es un compuesto de la Fórmula (C) que muestra estereoquímica preferida:

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Otro compuesto específico de fórmula (II) es un compuesto de la Fórmula (D):

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Se entiende que los compuestos específicos anteriormente mencionados y el resto de los compuestos de la divulgación, pueden ser o incluir una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Un compuesto específico es 2-isopropil-5-metil-ciclohexanocarboxílico (4-metoxi-fenil)-amida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Un compuesto específico de fórmula IIa es un compuesto de la fórmula IIa1:

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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en la que R1, R3, R4, R5, R6 y R7 son como se ha definido en la presente memoria.

Otros compuestos específicos de fórmula IIa son compuestos individuales de las fórmulas IIa2-IIa12 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en el que los sustituyentes R son como se ha definido en la presente memoria:

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   REIVINDICACIONES

   1. Uso de un compuesto para la fabricación de un medicamento para tratar el cáncer o para provocar apoptosis en células cancerosas, en donde el compuesto es un compuesto de fórmula (II).

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   en la que R1 y R2 son cada uno independientemente H, alquilo o arilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. 2. Un compuesto de fórmula II

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   en la que R1 y R2 son cada uno independientemente H, alquilo o arilo,

   o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento del cáncer o como un medicamento que provoca apoptosis en células cancerosas.
3. 3. El uso de la reivindicación 1 o el compuesto para su uso de la reivindicación 2, en donde el cáncer implica células prostáticas humanas formadoras de tumor que expresan antígeno tumoral.
4. 4. El uso de la reivindicación 1 o el compuesto para su uso de la reivindicación 2, en el que el compuesto se emplea en combinación con un anticuerpo, donde el anticuerpo provoca apoptosis, inhibe la angiogénesis, o ambas cosas.
5. 5. El uso o el compuesto para su uso de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para estimular la captación de calcio mediada por el receptor Trp-p-8 en las células cancerosas.
6. 6. El uso o el compuesto para su uso de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el compuesto es para uso en combinación con una cantidad efectiva de al menos un agente quimioterapéutico adicional.
7. 7. El uso o el compuesto para su uso de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el compuesto está en combinación con una cantidad efectiva de al menos un agente quimioterapéutico adicional.
8. 8. El uso o el compuesto para su uso de la reivindicación 6 o de la reivindicación 7, en donde el agente quimioterapéutico es un anticuerpo anti-VEGF.
9. 9. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula II

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   en la que

   Ri es H o alquilo (C1-C6);

   R2 es un fenilo sustituido de fórmula (-PhR3R4R5R6R7)

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   donde

   R3, R4, R6 y R7 son cada uno independientemente -H, alquilo (C1-C6), alcoxilo (C1-C6) o halo;

   R5 es halo, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C12), alcoxilo (C1-C6), -C(=O)alquilo (C1-C6) o alcanoílo (C1-C7); o R5 es -NR8R9, donde R8 y R9 son cada uno independientemente -H, alquilo (C1-C6) o R8 y R9 junto con el

   nitrógeno al que están unidos forman un anillo morfolino, pirrolidino, piperidino, piperzino, indolino, benzimidazolino, azetidino, aziridino, azepino, 1,4-oxazino o tiomorfolino;

   o R4 y R8 junto con el fenilo al que están unidos, forman un anillo que tiene de 4 a 7 átomos y el anillo tiene de 1 a 3 insaturaciones;

   y formas estereoisoméricas, mezclas de formas estereoisoméricas;

   a condición de que cuando R3, R4, R6 y R7 de -PhR3R4R5R6R7 sean -H, R5 sea distinto de -CH3, -OCH3, -OH, -F o-NO2; y

   a condición de que R2 sea distinto de 3-hidroxi-4-metil-fenilo; y además a condición de que R2 sea distinto de 2-hidroxi-naftilo o piridilo

   o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
10. 10. Un método ex vivo o in vitro para desencadenar la apoptosis en células cancerosas, que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula II

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    en la que R1 y R2 son cada uno independientemente H, alquilo o arilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para provocar apoptosis en las células.
11. 11. El uso o el compuesto para su uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o el método de la reivindicación 10, en donde el compuesto de fórmula II se selecciona de:

    a) (4-metoxi-fenil)-amida del ácido 2-isopropil-5-metil-ciclohexanocarboxílico;

    b) (4-morfolin-4-il-fenil)-amida del ácido 2-isopropil-5-metil-ciclohexanocarboxílico;

    c) (3-cloro-4-metoxifenil)-amida del ácido 2-isopropil-5-metil-ciclohexanocarboxílico;

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    d) (4-sec-butil-fenil)-amida del ácido 2-isopropil-5-metil-ciclohexanocarboxílico;

    e) indan-5-ilamida del ácido 2-isopropil-5-metil-ciclohexanocarboxílico;

    f) (4-terc-butil-fenil)-amida del ácido 2-isopropil-5-metil-ciclohexanocarboxílico;

    g) (4-propil-fenil)-amida del ácido 2-isopropil-5-metil-ciclohexanocarboxílico y

    h) (4-isopropil-3-metilfenil)-amida del ácido 2-isopropil-5-metil-ciclohexanocarboxílico,

    o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de a-h.
12. 12. La composición farmacéutica de la reivindicación 9, en la que el compuesto de fórmula II se selecciona de:

    b) (4-morfolin-4-il-fenil)-amida del ácido 2-isopropil-5-metil-ciclohexanocarboxílico;

    c) (3-cloro-4-metoxifenil)-amida del ácido 2-isopropil-5-metil-ciclohexanocarboxílico;

    d) (4-sec-butil-fenil)-amida del ácido 2-isopropil-5-metil-ciclohexanocarboxílico;

    e) indan-5-ilamida del ácido 2-isopropil-5-metil-ciclohexanocarboxílico;

    f) (4-terc-butil-fenil)-amida del ácido 2-isopropil-5-metil-ciclohexanocarboxílico;

    g) (4-propil-fenil)-amida del ácido 2-isopropil-5-metil-ciclohexanocarboxílico y

    h) (4-isopropil-3-metilfenil)-amida del ácido 2-isopropil-5-metil-ciclohexanocarboxílico,

    o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de b-h.
13. 13. El uso, el compuesto para su uso o la composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o el método de la reivindicación 10, en donde el compuesto de fórmula II se selecciona entre el grupo que consiste en

    en la que R5 es halo o R5 es morfolino;

    imagen6

    están unidos forman un anillo

    en la que R5 es halo o R5 es morfolino;

    imagen7

    están unidos forman un anillo

    imagen8

    en la que R4 es halo y R5 es alcoxilo (C1-C6);

    imagen9

    en la que R4 es halo y R5 es alcoxilo (Ci-Ca);

    imagen10

    en la que R3 es alcoxilo (C1-C6);

    10

    en la que R3 es alcoxilo (C1-C6);

    imagen11

    imagen12

    5

    15 en la que R4 es halo;

    imagen13

    en la que R4 es halo;

    imagen14

    en la que R3 es alquilo (C1-C6) y R5 es alcoxilo (C1-C6) y

    imagen15

    5

    RLll

    imagen16

    co

    120000

    100000

    80000

    ¿ 60000

    40000

    20000

    imagen17

    WS1

    WS3

    WS4

    WS5

    —-

    WS 10

    WS11

    -1-

    WS 12

    —

    WS 14

    —

    WS 23

    —

    WS 30

    1000

    imagen18

    liM

    CO

    Oí

    imagen19

    pM

    o rn

    :04777557

    J

    Media del volumen tumoral (mm^)

    imagen20