ES2332590T3 - Dimero peptidico. - Google Patents
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Abstract
Un dímero peptídico, en el que dos monómeros peptídicos están unidos entre sí mediante un enlace disulfuro y dicho monómero peptídico es Cys Tyr Thr Trp Asn Gln Met Asn Leu (SEC ID Nº: 44).
Description
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Dímero peptídico.
La presente invención se refiere a un dímero
peptídico que puede producir un péptido antigénico tumoral con
actividad inductora de células T citotóxicas y a una composición
farmacéutica que contiene el mismo.
La inmunidad mediada por células,
particularmente por células T citotóxicas (de aquí en adelante
referidas como "CTL") desempeña una función significativa en
el rechazo in vivo de células tumorales o de células
infectadas por virus. Los CTLs reconocen un complejo entre un
péptido antigénico ("péptido antigénico tumoral") derivado de
una proteína antigénica tumoral y un antígeno del MHC (complejo
principal de histocompatibilidad) de clase I, que es referido como
"antígeno HLA" en el caso de humanos, sobre una célula
cancerosa y atacan y destruyen la célula.
Ejemplos típicos de proteínas antigénicas
tumorales incluyen las enumeradas en la Table of Immunity, vol.
10:281, 1999. Ejemplos específicos incluyen los antígenos del
melanosoma tales como la proteína específica de un tejido gp100 de
melanocitos (J. Exp. Med., 179:1005, 1994), MART-1
(Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91:3515, 1994) y tirosinasa (J. Exp.
Med., 178:489, 1993), y marcadores tumorales como proteínas
antigénicas distintas de las del melanoma tales como HER2/neu (J.
Exp. Med., 181:2109, 1995), CEA (J. Natl. Cancer. Inst., 87:982,
1995) y PSA (J. Natl. Cancer. Inst., 89:293, 1997).
Un péptido antigénico tumoral es un péptido de 8
a 11 aminoácidos aproximadamente que puede ser producido mediante
el procesamiento intracelular de una proteína antigénica tumoral por
una proteasa en las células (Cur. Opin. Immunol., 5:709, 1993; Cur.
Opin. Immunol., 5:719, 1993; Cell, 82:13, 1995; Immunol. Rev.,
146:167, 1995). Según se describió anteriormente, el péptido
antigénico tumoral así producido es presentado en la superficie de
la célula como un complejo con un antígeno del MHC de clase I
(antígeno HLA) y reconocido por los CTLs. Por consiguiente, con el
fin de desarrollar un agente inmunoterapéutico para el cáncer
(vacuna contra el cáncer) que utilice la destrucción de las células
tumorales por los CTLs, es muy importante identificar un péptido
antigénico tumoral de una proteína antigénica tumoral, péptido que
sea capaz de inducir CTLs eficazmente.
Di Modugno (J. Immunotherapy, 20 (1997),
431-436) describe estudios en los que péptidos
derivados del antígeno ErbB-2 asociado a tumores,
así como hetero y homodímeros derivados de los mismos, fueron
examinados para determinar su capacidad para unirse a
HLA-A2.1. Marastoni (Eur. J. Med. Chem., 35 (2000),
593-598) informa sobre estudios acerca del diseño
de péptidos diméricos obtenidos a partir de un epítopo derivado de
LMP2 del virus de Epstein-Barr subdominante y su
capacidad para unirse a moléculas de HLA-A2.
WO 02/079253 describe un péptido antigénico del
cáncer modificado derivado del antígeno WT1 asociado a tumores y su
utilización como vacuna o como base para el desarrollo de vacunas de
ADN.
Uno de los fines de la presente invención es
proporcionar un nuevo antígeno tumoral derivado de un péptido
antigénico tumoral útil in vivo.
Los presentes inventores han encontrado que
algunos péptidos que se ha demostrado que son péptidos antigénicos
tumorales contienen residuo(s) de cisteína y que un dímero
formado por tales péptidos muestra sorprendentemente actividad para
inducir de CTLs ("actividad inductora de CTLs") equivalente a
la del monómero tras su administración, y establecieron la presente
invención.
Por tanto, la presente invención incluye lo
siguiente.
- (1)
- Un dímero peptídico, en el que dos monómeros peptídicos están unidos entre sí mediante un enlace disulfuro y dicho monómero peptídico es Cys Tyr Thr Trp Asn Gln Met Asn Leu (SEC ID Nº: 44).
- (2)
- Una composición farmacéutica que contiene el dímero peptídico de acuerdo con (1) junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
- (3)
- La composición farmacéutica de acuerdo con (2) que es una vacuna contra el cáncer.
- (4)
- Utilización del dímero peptídico de acuerdo con (1) en la producción de una vacuna contra el cáncer.
- (5)
- El dímero peptídico de (1) para ser utilizado como vacuna contra el cáncer.
- (6)
- La utilización de una cantidad terapéuticamente eficaz del dímero peptídico de acuerdo con (1) para la preparación de una composición farmacéutica para tratar o prevenir el cáncer en un paciente.
- (7)
- El dímero peptídico de (1) para ser utilizado en el tratamiento o la prevención del cáncer en un paciente.
- (8)
- La utilización de (6) o del dímero peptídico de (7), donde dicho paciente es un paciente positivo para WT1.
La Fig. 1 es una gráfica que muestra que un
dímero peptídico (SEC ID Nº: 44) induce CTLs en ratones
transgénicos.
En el dímero peptídico de la presente invención,
dos monómeros peptídicos (SEC ID Nº: 44) son dimerizados mediante
enlace(s) disulfuro entre grupos SH de al menos un par de
residuos de cisteína presentes en los monómeros peptídicos.
El dímero peptídico de la presente invención
tiene actividad inductora de CTLs y los CTLs así inducidos pueden
ejercer una actividad antitumoral a través de los efectos
citotóxicos o de la producción de linfoquinas. Por consiguiente, el
dímero peptídico de la presente invención puede ser utilizado como
vacuna contra el cáncer para el tratamiento o la prevención de
cánceres (tumores).
El monómero peptídico que constituye el dímero
peptídico de la presente descripción consta de 7-30
residuos de aminoácidos que contienen al menos un residuo de
cisteína, y produce un péptido antigénico tumoral que tiene
actividad inductora de CTLs. La frase "produce un péptido
antigénico tumoral" significa que el monómero peptídico tiene la
característica de hacer que un péptido antigénico tumoral sea capaz
de unirse a un antígeno HLA y ser reconocido por células T
citotóxicas (CTL). Cualquier monómero peptídico puede ser utilizado
en la presente descripción sin limitación, siempre que tenga
actividad inductora de CTL; sin embargo, se prefiere un monómero
peptídico derivado del gen supresor de tumores WT1 del tumor de
Wilms humano y que contenga al menos un residuo de cisteína. El gen
supresor de tumores WT1 es expresado en varios tipos de tumores
(Cell, 60: 509, 1990; Nº de Acceso de la base de datos NCBI
XP_034418, SEC ID Nº: 1). El gen WT1 fue aislado del cromosoma
11p13 como uno de los genes causantes de los tumores de Wilms sobre
la base del análisis del síndrome de WAGR que estaba complicado con
tumores de Wilms, aniridia, anomalía urogenital, retraso mental,
etc. (Nature, 343:774, 1990). El ADN genómico de WT1 tiene 50 kb
aproximadamente, y está compuesto por diez exones, de los cuales el
ADNc comprende 3 kb aproximadamente. La secuencia de aminoácidos
deducida a partir del ADNc es como la mostrada en la SEC ID Nº: 1
(Cell, 60:509, 1990). Se ha sugerido que el gen WT1 estimula el
crecimiento de células leucémicas a partir de los hechos de que el
gen WT1 está altamente expresado en la leucemia humana, y de que
las células leucémicas son suprimidas en su crecimiento celular por
el tratamiento con oligómeros antisentido de WT1
(JP-A-104627/1997). Posteriormente,
se ha demostrado el gen WT1 es una nueva proteína antigénica
tumoral de la leucemia y de cánceres sólidos (J. Immunol.,
164:1873-80, 2000 y J. Clin. Immunol.,
20:195-202, 2000) a partir de los hechos de que el
gen WT1 está también altamente expresado en cánceres sólidos tales
como el cáncer gástrico, el cáncer de colon, el cáncer de pulmón, el
cáncer de mama, el cáncer embrionario, el cáncer de piel, el cáncer
de vejiga, el cáncer de próstata, el cáncer uterino, el cáncer
cervical y el cáncer de ovarios
(JP-A-104627/1997, WO00/06602). Como
la inmunoterapia contra el cáncer (vacuna contra el cáncer) es
aplicable preferiblemente a tantos pacientes de cáncer como sea
posible, es significativo identificar péptidos antigénicos
tumorales de WT1, que está altamente expresada en muchos tipos de
cánceres, y desarrollar vacunas contra el cáncer utilizando los
péptidos antigénicos tumorales resultantes. A este respecto, varios
péptidos tumorales de tipo natural que constan de fragmentos
parciales de la proteína WT1 están descritos en WO00/06602 y
WO00/18795; sin embargo, no se sabe nada sobre sus efectos in
vivo.
Otros monómeros peptídicos utilizables en la
presente descripción incluyen péptidos antigénicos tumorales que
contienen al menos un residuo de cisteína y que derivan de las
proteínas antigénicas tumorales enumeradas en la Table of Immunity,
vol. 10:281, 1999.
La actividad inductora de CTLs puede ser
confirmada midiendo el número de CTLs mediante el método del
tetrámero de HLA (Int. J. Cancer, 100:565-570
(2002)) o mediante el método de la dilución limitante (Nat. Med.,
4:321-327 (1998)). Alternativamente, por ejemplo,
en el caso de la inducción de CTLs restringidos por
HLA-A24, la actividad puede ser determinada
utilizando el modelo de ratón de HLA-A24 de acuerdo
con el método descrito en WO02/47474 o en Int. J. Cancer,
100:565-570 (2002).
El monómero peptídico consta de
7-30, preferiblemente 8-12, más
preferiblemente 9-11, residuos de aminoácidos. El
monómero peptídico contiene preferiblemente 1 ó 2 residuos de
cisteína teniendo en cuenta el motivo para la unión con HLA y la
longitud del péptido.
El monómero peptídico puede ser sintetizado de
acuerdo con un método utilizado generalmente en el campo de la
química de péptidos. Tal método puede ser encontrado en la
literatura, incluyendo Peptide Synthesis, Interscience, New York,
1966; The Proteins, Vol. 2, Academic Press Inc., New York, 1976;
Peptide Synthesis, Maruzen, Inc., 1975;
Peptide-Gosei no Kiso to Jikken, Maruzen, Inc.,
1985; y Iyakuhin no Kaihatsu (Zoku), Vol. 14, Peptide Synthesis,
Hirokawa-syoten, 1991.
Puede dejarse que los monómeros peptídicos
resultantes formen un enlace disulfuro intermolecular de acuerdo
con un método utilizado generalmente en la química de péptidos. El
método para formar un enlace disulfuro puede ser encontrado en la
literatura, incluyendo Peptide Synthesis, Interscience, New York,
1966; The Proteins, Vol. 2, Academic Press Inc., New York, 1976;
Peptide Synthesis, Maruzen, Inc., 1975;
Peptide-Gosei no Kiso to Jikken, Maruzen, Inc.,
1985; y Iyakuhin no Kaihatsu (Zoku), Vol. 14, Peptide Synthesis,
Hirokawa-syoten, 1991.
Específicamente, un monómero peptídico
conteniendo un residuo de cisteína puede ser sintetizado mediante,
por ejemplo, la eliminación de todos los grupos protectores
incluyendo el que está en la cadena lateral de la cisteína, y
sometiendo posteriormente la solución de monómeros resultante a
oxidación con aire bajo condiciones alcalinas, o formando
enlace(s) disulfuro mediante la adición de un agente oxidante
bajo condiciones alcalinas o ácidas. Ejemplos del agente oxidante
incluyen yodo, dimetilsulfóxido (DMSO), ferricianuro de potasio,
etcétera.
Puede sintetizarse también un monómero peptídico
que contenga dos o más residuos de cisteína de acuerdo con el
método descrito anteriormente. En este caso, pueden obtenerse
isómeros resultantes de los enlaces disulfuro de diferentes maneras
de unión. Un dímero peptídico en el que se forma un enlace disulfuro
entre los residuos de cisteína deseados puede ser preparado
seleccionando una combinación particular de grupos protectores para
las cadenas laterales de la cisteína. Ejemplos de la combinación de
grupos protectores incluyen los grupos MeBzl (metilbencilo) y Acm
(acetamidometilo), los grupos Trt (tritilo) y Acm, los grupos Npys
(3-nitro-2-piridiltio)
y Acm, los grupos S-Bu-t
(S-ter-butilo) y Acm, etcétera. Por
ejemplo, en caso de una combinación de los grupos MeBzl y Acm, la
preparación puede ser llevada a cabo mediante un método que
comprende la eliminación de grupos protectores distintos del grupo
MeBzl y de grupo(s) protector(es) en la cadena lateral
de la cisteína, y el sometimiento de la solución de monómeros
resultante a oxidación con aire con el fin de formar
enlace(s) disulfuro entre los residuos de cisteína
desprotegidos, seguido por desprotección y oxidación con yodo para
formar enlace(s) disulfuro entre los residuos de cisteína
previamente protegidos por Acm.
El dímero peptídico resultante puede ser
purificado de acuerdo con procesos utilizados generalmente en el
campo de la química de péptidos. Tal método de purificación puede
ser encontrado en la literatura, incluyendo Peptide Synthesis,
Interscience, New York, 1966; The Proteins, Vol. 2, Academic Press
Inc., New York, 1976; Peptide Synthesis, Maruzen, Inc., 1975;
Peptide-Gosei no Kiso to Jikken, Maruzen, Inc.,
1985; y Iyakuhin no Kaihatsu (Zoku), Vol. 14, Peptide Synthesis,
Hirokawa-syoten, 1991. Se prefiere un método que
utilice HPLC.
El dímero peptídico resultante de la presente
invención muestra una excelente estabilidad frente a agentes
oxidantes o similares en solución y posee una calidad dada y
actividad inductora de CTLs debido al enlace disulfuro entre
residuos de cisteína.
Los monómeros peptídicos preferidos utilizables
en la presente descripción están ilustrados posteriormente tomando
WT1 como ejemplo. Según se utilizan en la presente, las siguientes
abreviaturas de una o tres letras son empleadas para abreviar los
residuos de aminoácidos respectivos. Ala (A): residuo de alanina,
Arg (R): residuo de arginina, Asn (N): residuo de asparragina, Asp
(D): residuo de ácido aspártico, Cys (C): residuo de cisteína, Gln
(Q): residuo de glutamina, Glu (E): residuo de ácido glutámico, Gly
(G): residuo de glicina, His (H): residuo de histidina, Ile (I)
residuo de isoleucina, Leu (L): residuo de leucina, Lys (K): residuo
de lisina, Met (M): residuo de metionina, Phe (F): residuo de
fenilalanina, Pro (P): residuo de prolina, Ser (S): residuo de
serina, Thr (T): residuo de treonina, Trp (W): residuo de
triptófano, Tyr (Y): residuo de tirosina, Val (V): residuo de
valina.
En la Tabla, el término "posición" se
refiere a la posición del péptido en la WT1 humana.
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
Se sabe que existen muchos subtipos de moléculas
de HLA y que la secuencia de aminoácidos del péptido antigénico
tumoral que se une a cada subtipo obedece a una cierta regla (motivo
de unión). Se sabe que en el motivo de unión para
HLA-A24, en los péptidos que constan de 8 a 11
residuos de aminoácidos, el aminoácido en posición 2 es tirosina
(Tyr), fenilalanina (Phe), metionina (Met) o triptófano (Trp), y el
aminoácido en el extremo C es fenilalanina (Phe), leucina (Leu),
isoleucina (Ile), triptófano (Trp) o metionina (Met) (J. Immunol.,
152, p. 3913, 1994, Immmunogenetics, 41, p. 178, 1995, J. Immunol.,
155, p. 4307, 1994).
Los monómeros peptídicos mostrados en la Tabla 1
anterior son especialmente preferidos para ser utilizados en la
presente descripción. Entre los péptidos de la Tabla 1, la SEC ID Nº
44 es una variante peptídica no natural en la que la metionina en
posición 236 de la SEC ID Nº: 11 (posición 235-243)
ha sido cambiada por tirosina. Por consiguiente, los monómeros
peptídicos de la presente descripción incluyen aquéllos que tienen
una secuencia en la que uno o más residuos de aminoácidos distintos
de los residuos de cisteína han sido cambiados en la secuencia de
los péptidos naturales y muestran actividad inductora de CTLs.
Como otra realización, la presente invención
proporciona una composición farmacéutica que contiene el dímero
peptídico de la presente invención junto con un vehículo del mismo
terapéuticamente aceptable. Aunque la cantidad del dímero peptídico
de la presente invención como ingrediente activo de la composición
farmacéutica puede variar dependiendo de la finalidad del
tratamiento, de la edad y el peso del paciente, etcétera, la misma
es típicamente de 0,0001 mg a 1000 mg, preferiblemente de 0,001 mg a
1000 mg, más preferiblemente de 0,1 mg a 20 mg.
La composición farmacéutica de la presente
invención puede contener, como ingrediente activo, un monómero
peptídico además del dímero peptídico de la presente invención. No
hay limitación sobre el contenido del "dímero peptídico" en la
composición farmacéutica de la presente invención, con la condición
de que se ejerza la actividad inductora de CTLs; sin embargo, puede
ser el 50% o más, preferiblemente del 70-100% y, más
preferiblemente, del 80-100% de los péptidos
totales. El contenido del dímero peptídico puede ser confirmado
mediante cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC).
Los vehículos farmacéuticamente aceptables son
aquellos que son capaces de incrementar la inmunidad celular. Tales
vehículos incluyen un adyuvante. Ejemplos de adyuvantes aplicables a
la presente invención incluyen los descritos en la literatura
(Clin. Microbiol. Rev., 7:277-289, 1994),
específicamente, componentes derivados de microorganismos,
citoquinas, componentes derivados de plantas, geles minerales tales
como hidróxido de aluminio, lisolecitina, surfactantes tales como
polioles Pluronic®, polianiones, péptidos, emulsiones oleosas
(preparación en emulsión), etcétera. Además, el vehículo incluye
componentes requeridos para la preparación de preparaciones
liposómicas, de preparaciones particuladas en las cuales el
ingrediente está unido a esferas que tienen un diámetros de varios
\mum, de preparaciones en las cuales el ingrediente está unido a
lípidos, etcétera.
La administración puede ser realizada, por
ejemplo, intradérmicamente, subcutáneamente, intramuscularmente o
intravenosamente. La vía preferida es la administración intradérmica
o subcutánea que induce CTLs eficazmente. La frecuencia o el
intervalo de administración pueden ser ajustados apropiadamente
dependiendo de la enfermedad a tratar o prevenir y de las
diferencias de los individuos; sin embargo, la administración es
llevada a cabo preferiblemente más de una vez con un intervalo de
una vez en un periodo de varios días a varios meses.
Por ejemplo, cuando la composición farmacéutica
de la presente invención que contiene el dímero peptídico de la
invención es administrada a un paciente positivo para WT1, el
péptido es presentado a un antígeno HLA de células presentadoras de
antígeno para formar un complejo. Los CTLs específicos para el
complejo del antígeno HLA presentado proliferan posteriormente y
destruyen las células cancerosas, por lo que el cáncer puede ser
tratado o prevenido. La composición farmacéutica de la presente
invención puede ser utilizada para tratar o prevenir cánceres
asociados con un nivel de expresión elevado del gen WT1, incluyendo
cánceres de la sangre tales como leucemia, síndrome
mielodisplásico, mieloma múltiple y linfoma maligno, y cánceres
sólidos tales como cáncer gástrico, cáncer de colon, cáncer de
pulmón, cáncer de mama, cáncer embrionario, cáncer de hígado,
cáncer de piel, cáncer de vejiga, cáncer de próstata, cáncer
uterino, cáncer cervical y cáncer de ovario.
En una realización adicional, el dímero
peptídico de la presente invención puede ser utilizado en un método
para tratar o prevenir cánceres mediante la administración de la
composición farmacéutica de la presente invención a un paciente
positivo para WT1.
La presente invención es ilustrada
adicionalmente mediante los ejemplos siguientes, pero no está de
ninguna manera limitada por estos ejemplos.
Preparación
1
Se cargó una
Fmoc-Leu-Alko-resina
(donde Alko es alcohol p-alcoxibencílico) (12 g)
(0,81 mmoles/g, Watanabe Chemical Industries, Ltd.) en un
recipiente de reacción (500 ml, sintetizador en fase sólida Tipo
ACT90, Advanced ChemTech) y se lavó una vez con DMF o similar
(Proceso 1). La resina fue posteriormente tratada con un 25% de Pip
(piperidina) (3 minutos x 1 y 15 minutos x 1) para cortar el grupo
Fmoc (Proceso 2) y se lavó de nuevo con DMF o similar (Proceso 1)
para eliminar Pip. Al recipiente de reacción se añadió una solución
de Fmoc-Asn(Trt)-OH (29,36
g) y HOBT (1-hidroxibenzotriazol) (7,5 g) en NMP
(N-metilpirrolidinona) (150 ml). Después de añadir
DIPCI (N,N'-diisopropilcarbodiimida) (7,6 ml), la
mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos
(Proceso 3). Treinta minutos después, la resina fue lavada con NMP
(Proceso 4) y sometida a la reacción de acoplamiento una vez más
utilizando Fmoc-Asn(Trt)-OH
(29,36 g) y HOBT (7,5 g) (Proceso 5) para sintetizar
Fmoc-Asn(Trt)-Leu-Alko-resina.
La resina resultante fue posteriormente convertida en
H-Asn(Trt)-Leu-Alko-resina
mediante la repetición de la desprotección del Proceso 2. Después
de lavar (Proceso 1), se añadieron en serie
Fmoc-Met(Trt)-OH (18,27 g),
Fmoc-Gln(Trt)-OH (30,04 g),
Fmoc-Asn(Trt)-OH (29,36 g),
Fmoc-Trp(Boc)-OH (25,91 g),
Fmoc-Thr(tBu)-OH (19,56 g),
Fmoc-Tyr(tBu)-OH (22,60 g) y
Fmoc-Cys(Trt)-OH (28,82 g)
para llevar a cabo la reacción de acoplamiento (Proceso 3), en la
que el acoplamiento fue repetido tres veces con
Fmoc-Thr(tBu)-OH. La resina
resultante fue lavada con DMF y tratada con AC_{2}O (anhídrido
acético) al 25% (15 minutos x 2) para la protección de los grupos
amino no reaccionados. Después de la condensación del
Fmoc-Cys(Trt)-OH
N-terminal, se llevaron a cabo la desprotección
(Proceso 2) y el lavado (Proceso 6) para obtener
H-Cys(Trt)-Tyr(Trt)-Thr(tBu)-Trp(Boc)-Asn(Trt)-Gln(Trt)-Met-Asn(Trt)-Leu-Alko-Resina.
Los procesos anteriores para la síntesis están resumidos en la
Tabla 33.
A la resina con el péptido protegido
(H-Cys(Trt)-Tyr(Trt)-Thr(tBu)-Trp(Boc)-Asn(Trt)-Gln(Trt)-Met-Asn(Trt)-Leu-Alko-Resina)
(14,06 g) obtenida de acuerdo con los procesos anteriores, se
añadieron Reactivo K (solución de fenol 5%/tioanisol 5%/H_{2}O
5%/etanodiol 2,5%/TFA, 100 ml) y triisopropilsilano (TIPS, 15 ml) y
la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas.
Después de añadir éter dietílico (500 ml aproximadamente), la mezcla
fue filtrada a través de un filtro de vidrio para eliminar el
Reactivo K y el éter dietílico como filtrado. El residuo sobre el
filtro fue lavado con éter dietílico (100 ml aproximadamente x 3)
seguido por la adición de TFA (100 ml aproximadamente x 3) para
obtener un filtrado (300 ml) que contenía el producto deseado. El
filtrado fue concentrado para eliminar el TFA y liofilizado después
de añadir acetonitrilo (50 ml aproximadamente) y solución acuosa de
ácido acético al 20% (250 ml aproximadamente) para obtener un
péptido bruto
(H-Cys-Tyr-Thr-Trp-Asn-Gln-Met-Asn-Leu-OH,
SEC ID Nº: 44) (6,12 g) como un polvo.
El péptido bruto resultante (749 mg) fue
disuelto en TFA (10 ml) y cargado en una columna ODS C_{18} (5 cm
\Phi x 50 cm L, YMC, Co., Ltd.) de HPLC (Shimadzu; tipo LC8AD)
equilibrada con la solución 1 (= H_{2}O/TFA 0,1%) utilizando una
bomba para HPLC. La columna fue mantenida durante 30 minutos
aproximadamente tal cual y posteriormente la concentración de la
solución 2 (= CH_{3}CN/TFA 0,1%) fue incrementada desde el 0% al
15% durante 30 minutos. Posteriormente, la concentración de la
solución 2 fue incrementada hasta el 28% a lo largo de 330 minutos,
a la vez que el eluato que contenía el péptido deseado fue
monitorizado mediante absorción UV a 220 nm para recoger las
fracciones que contenían el producto deseado. Las fracciones fueron
combinadas e inyectadas en una columna ODS C_{18} (4,6 mm \Phi x
25 cm L, YMC, Co., Ltd.) unida a un HPLC (Hitachi, tipo
L-4000) y equilibrada con solución 2 al 17% (=
CH_{3}CN/TFA 0,1%) en una mezcla de solución 1 (= H_{2}O/TFA
0,1%) y solución 2 (= CH_{3}CN/TFA 0,1%) y posteriormente la
concentración de la solución 2 fue incrementada hasta el 47% a lo
largo de 30 minutos a la vez que se monitorizaba el eluato mediante
absorción UV a 220 nm a lo largo de 30 minutos para obtener el
monómero peptídico deseado purificado (227,5 mg) con un tiempo de
retención de 14,79 minutos.
- \quad
- Hidrólisis: solución acuosa de fenol 1%/ácido clorhídrico 6 N, 110ºC, 10 horas.
- \quad
- Método analítico: método de la ninhidrina
- \quad
- Asx:1,71(2) {}\hskip0,5cm Thr:0,75(1) {}\hskip0,5cm Glx:1,07(1) {}\hskip0,5cm Met:0,91;1; {}\hskip0,5cm *Leu:(1)
- \quad
- Tyr:0,82(1)
- \quad
- \text{*}) Leu = aminoácido de referencia
- \quad
- El valor entre paréntesis (): valor teórico
- \quad
- Espectrometría de masas: LC/MS M^{+1} = 1173,0 (valor teórico = 1172,36)
- \quad
- Secuenciación del Péptido: la secuencia fue confirmada a partir del segundo residuo (Tyr) desde el extremo N hasta el extremo C, Leu, sucesivamente.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
Se llevó a cabo una oxidación con aire agitando
una mezcla del monómero peptídico (227,5 mg) preparado en la
Preparación 1, N-metilglucamina (NMG) (227,5 mg) y
agua (23 ml) a temperatura ambiente durante 2 días aproximadamente.
A la solución de reacción se añadió una solución acuosa de acetato
de sodio (2 g) en agua (5 ml) y la mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 20 minutos aproximadamente. Después de añadir agua
(200 ml) y acetonitrilo (200 ml aproximadamente), la mezcla fue
filtrada a través de Kiriyama Roht (papel de filtro Nº 5C) y el
residuo que quedaba sobre el filtro fue lavado con agua (50 ml
aproximadamente x 3). El residuo que quedaba sobre el filtro fue
recogido y liofilizado después de añadir agua (200 ml
aproximadamente) para obtener el producto bruto del dímero
peptídico deseado (158 mg).
El dímero peptídico bruto (158 mg) fue disuelto
en DMSO (9 ml) y cargado en una columna ODS C_{18} (5 cm \Phi x
50 cm L, YMC, Co., Ltd.) de HPLC (Shimadzu; tipo LC8AD) equilibrada
con solución 1 (= H_{2}O/AcOH 1%) utilizando una bomba para HPLC.
La columna fue mantenida durante 30 minutos aproximadamente tal cual
y posteriormente la concentración de la solución 2 (=
CH_{3}CN/AcOH 1%) fue incrementada desde el 0% hasta el 40% a lo
largo de 360 minutos. Posteriormente, las fracciones que contenían
el producto deseado fueron recogidas por medio de un colector de
fracciones automático a la vez que se monitorizaba el eluato que
contenía el dímero peptídico deseado mediante absorción UV a 220
nm. Las fracciones fueron combinadas e inyectadas en una columna
ODS C_{18} (4,6 mm \Phi x 25 cm L, YMC, Co., Ltd.) unida a un
HPLC (Hitachi, tipo L-4000) y equilibrada con
solución 2 (= CH_{3}CN/TFA 0,1%) al 17% en una mezcla de solución
1 (= H_{2}O/TFA 0,1%) y solución 2 (= CH_{3}CN/TFA 0,1%). La
concentración de la solución 2 fue posteriormente incrementada desde
el 0% hasta el 47% a la vez que se monitorizaba el eluato mediante
absorción UV a 220 nm a lo largo de 30 minutos para obtener el
dímero peptídico deseado purificado (46,6 mg) con un tiempo de
retención de 20,51 minutos. FAB.MS 2365.0 (valor teórico: 2342,70)
Na^{+} F = 0,25%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de ensayo
1
La actividad inductora de CTLs del dímero
peptídico preparado en el Ejemplo 1 fue evaluada utilizando ratones
transgénicos HLA-A24 (Int. J. Cancer, 100:565,
2002). El dímero peptídico fue disuelto en dimetil sulfóxido (DMSO)
para obtener una solución de péptidos de 40 mg/ml. La solución de
péptidos (35 \mul) fue luego añadida a tampón fosfato 10 mM (pH
7,5) (581 \mul) para obtener una suspensión de péptidos. La
suspensión de péptidos resultante (550 \mul) y Montanide ISA51
(Seppic) (700 \mul) se mezclaron utilizando una jeringa de vidrio
conectada para preparar una emulsión como solución para la
administración.
La solución para administración (200 \mul) fue
inyectada subcutáneamente en ratones transgénicos
HLA-A24 en la base de la cola. Se utilizaron tres
ratones. Siete días después de la inyección se extrajo el bazo y se
prepararon esplenocitos. Una porción de esplenocitos fue sometida a
un pulso con el dímero peptídico (100 \mug/ml) durante 1 hora.
Los esplenocitos no sometidos al pulso con el péptido fueron
sembrados en una placa de 24 pocillos a 7 x 10^{6}
células/pocillo y se añadieron a los mismos los esplenocitos
sometidos al pulso con el péptido (1 x 10^{6} células/pocillo)
anteriormente mencionados y se incubó la placa. La incubación se
llevó a cabo en medio RPMI 1640 suplementado con un 10% de FCS,
HEPES 10 mM, L-glutamina 20 mM, piruvato de sodio 1
mM, aminoácidos no esenciales MEM 1 mM, un 1% de vitaminas MEM y
2-mercaptoetanol 55 \muM durante 5 días.
Los esplenocitos cultivados fueron examinados
para determinar la actividad citotóxica específica del péptido
utilizado en la administración mediante un ensayo de liberación de
^{51}Cr (J. Immunol., 159:4753, 1997). Se utilizaron como células
diana células EL4-A2402/K^{b} obtenidas mediante
la transformación de células EL-4 (ATCC Nº
TIB-39) de tal manera que se expresara de manera
estable una molécula del MHC de clase I quimera de
HLA-A24 y H2K^{b} (Int. J. Cancer, 100:565, 2002).
Las células diana fueron marcadas con ^{51}Cr (3,7 MBq/10^{6}
células) y sometidas a un pulso con el péptido a 100 \mug/ml
durante una hora. Para control, células diana no sometidas al pulso
con el péptido fueron marcadas con ^{51}Cr durante 2 horas. Esas
células diana marcadas y los esplenocitos previamente preparados se
mezclaron en una proporción de 1:120, se cultivaron durante 4 horas
y se evaluó la actividad CTL sobre la base del porcentaje de células
diana dañadas. Los resultados están mostrados en la Fig. 1. Los
esplenocitos preparados a partir del ratón inyectado con el péptido
dañaban fuertemente a las células diana sometidas al pulso con el
péptido. Sin embargo, mostraban solamente una citotoxicidad débil
sobre las células diana no sometidas al pulso con el péptido. Estos
resultados mostraban claramente que se habían inducido CTLs
específicos para el péptido.
De acuerdo con la presente invención, se
proporcionan un dímero peptídico con actividad inductora de CTLs
in vivo y composiciones farmacéuticas que contienen el mismo
como ingrediente activo. La presente invención puede ser útil para
mejorar las condiciones de muchos pacientes tumorales.
\global\parskip0.000000\baselineskip
<110> Haruo Sugiyama
\hskip1cmChugai Seiyaku Kabushiki Kaisha
\hskip1cmSUMITOMO PHARMACEUTICALS COMPANY, LIMITED
\vskip0.400000\baselineskip
<120> Péptidos dimerizados
\vskip0.400000\baselineskip
<130> 664263
\vskip0.400000\baselineskip
<140>
\vskip0.400000\baselineskip
<141>
15-01-2004
\vskip0.400000\baselineskip
<150> JP 2003-007122
\vskip0.400000\baselineskip
<151>
15-01-2003
\vskip0.400000\baselineskip
<160> 71
\vskip0.400000\baselineskip
<170> PatentIn Ver. 2.1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 449
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip0,8cm
\hskip0,8cm
\hskip0,8cm
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 2
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 9
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 2
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip0,8cm
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 3
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 9
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 3
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Artificial: Péptido Sintético
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Artificial: Péptido Sintético
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Artificial: Péptido Sintético
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<211> 9
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<211> 9
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<211> 9
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<211> 9
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<212> prat
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<212> PRT
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<212> PRT
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<210> 50
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<211> 9
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<211> 9
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\hskip0,8cm
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<210> 53
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<211> 9
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<400> 53
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<210> 54
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<211> 9
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<212> PRT
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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\hskip0,8cm
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<211> 9
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<212> PRT
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<211> 9
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<212> PRT
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<213> Secuencia Artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
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<400> 57
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<210> 58
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<211> 9
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<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 58
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip0,8cm
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<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 59
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip0,8cm
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 60
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 9
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 60
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip0,8cm
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 61
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 9
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 61
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip0,8cm
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 62
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 9
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 62
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip0,8cm
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 63
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 9
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 63
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip0,8cm
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 64
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 9
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 64
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip0,8cm
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 65
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 9
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 65
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip0,8cm
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 66
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 9
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 66
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip0,8cm
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 67
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 9
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 67
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip0,8cm
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 68
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 9
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 68
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip0,8cm
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 69
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 9
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 69
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip0,8cm
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 70
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 9
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 70
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip0,8cm
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 71
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 9
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 71
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip0,8cm
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 72
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 9
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: Péptido Sintético Xaa en la posición 2 significa Tyr,
Phe, Met o Trp y Xaa en la posición 9 significa Phe, Leu, Ile, Trp o
Met
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 72
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip0,8cm
Claims (9)
1. Un dímero peptídico, en el que dos monómeros
peptídicos están unidos entre sí mediante un enlace disulfuro y
dicho monómero peptídico es Cys Tyr Thr Trp Asn Gln Met Asn Leu (SEC
ID Nº: 44).
2. Una composición farmacéutica que contiene el
dímero peptídico de acuerdo con la reivindicación 1 junto con un
vehículo farmacéuticamente aceptable.
3. La composición farmacéutica de acuerdo con la
reivindicación 2, que es una vacuna contra el cáncer.
4. Utilización del dímero peptídico de acuerdo
con la reivindicación 1 en la preparación de una vacuna contra el
cáncer.
5. El dímero peptídico de la reivindicación 1
para ser utilizado como vacuna contra el cáncer.
6. Utilización de una cantidad terapéuticamente
eficaz del dímero peptídico de acuerdo con la reivindicación 1 para
la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento o
la prevención del cáncer en un paciente.
7. El dímero peptídico de la reivindicación 1
para ser utilizado en el tratamiento o la prevención del cáncer en
un paciente.
8. La utilización de la reivindicación 6, en la
que dicho paciente es un paciente positivo para WT1.
9. El dímero peptídico de la reivindicación 7
para ser utilizado en el tratamiento o la prevención del cáncer en
un paciente, donde dicho paciente es un paciente positivo para
WT1.
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