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ES2331131T3 - Heterociclos de nitrogeno n-acil como ligandos de los receptores activados por los proliferadores de las peroximas. - Google Patents

Heterociclos de nitrogeno n-acil como ligandos de los receptores activados por los proliferadores de las peroximas. Download PDF

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ES2331131T3
ES2331131T3 ES04739269T ES04739269T ES2331131T3 ES 2331131 T3 ES2331131 T3 ES 2331131T3 ES 04739269 T ES04739269 T ES 04739269T ES 04739269 T ES04739269 T ES 04739269T ES 2331131 T3 ES2331131 T3 ES 2331131T3
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ES
Spain
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phenyl
methyl
acid
oxazol
ylmethoxy
Prior art date
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ES04739269T
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Gary Michael Ksander
Thalaththani Ralalage Vedananda
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novartis AG
Original Assignee
Novartis AG
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Publication date
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Abstract

Un compuesto de la fórmula **(Ver fórmula)** en la cual L, R, R'', X1 y X2 tienen los significados que conducen a un compuesto seleccionado del grupo, que consiste de los compuestos Ácido (R)-1-{2-[3-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-acetil}-pirrolidina-2-carboxílico, Ácido (R)-1-[3-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenilsulfanilcarbonil]-pirrolidina-2-carboxílico, Ácido (R)-pirrolidina-1,2-dicarboxílico-1-[3-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil] éster, Ácido (R)-1-{2-metil-2-[3-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propionil}-pirrolidina-2-carboxílico, Ácido (R)-1-{2-[4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-acetil}-pirrolidina-2-carboxílico, Ácido (R)-1-(2-{3-[2-(4-carbamoilfenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-fenil}-2-metilpropionil)-pirrolidina-2-carboxílico, Ácido (R)-1-(2-{3-[2-(4-ciano-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-fenil}-2-metil-propionil)-pirrolidina-2-carboxílico, Ácido (R)-1-(2-{3-[2-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-fenil}-2-metil propionil)-pirrolidina-2- carboxílico, Ácido (R)-1-{2-metil-2-[4-({metil-[2-(4-trifluorometil-fenil)-acetil]-amino}-metil)-fenil]-propionil}-pirrolidina- 2-carboxílico, Ácido (R)-1-(2-{3-[2-(4-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-4-metoxi-fenil}-2-metil propionil)-pirrolidina- 2-carboxílico, Ácido (R)-1-(2-{3-[2-(4-cloro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-fenil}-2-metil-propionil)-pirrolidina-2-carboxílico, Ácido (R)-1-{2-metil-2-[3-(5-metil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propionil}-pirrolidina-2-carboxílico, Ácido (R)-1-[2-(4-{2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-acetilamino]-etil}-fenil)-acetil]-pirrolidina-2-carboxílico, Ácido (R)-1-(2-metil-2-{3-[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-fenil}-propionil)-pirrolidina-2- carboxílico, Ácido (R)-1-(2-{3-[2-(4-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-fenil}-2-metil-propionil)-pirrolidina-2-carboxílico, Ácido (R)-1-(2-{3-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etil]-fenil}-acetil)-pirrolidina-2-carboxílico, Ácido (R)-1-[2-(3-{[(4-metil-5-fenil-tiazol-2-carbonil)-amino]-metil}-fenil)-acetil]-pirrolidina-2-carboxílico, Ácido (R)-1-[2-metil-2-(3-{[(4-metil-2-fenil-tiazol-5-carbonil)-amino]-metil}-fenil)-propionil]-pirrolidina-2-carboxílico, Ácido (R)-1-[2-(3-{[(4-metil-2-fenil-tiazol-5-carbonil)-amino]-metil}-fenil)-acetil]-pirrolidina-2-carboxílico, Ácido (R)-1-{2-[3-(1-benzil-4-etil-5-oxo-4,5-dihidro-1H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-fenil]-acetil}-pirrolidina-2- carboxílico, Ácido (R)-1-(2-{3-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-acetil)-pirrolidina-2-carboxílico, Ácido (R)-1-(2-{3-[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-fenil}-acetil)-pirrolidina-2-carboxílico, Ácido (S)-1-{2-[3-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-acetil}-pirrolidina-2-carboxílico, Ácido (R)-1-{2-[3-(4-metil-benziloxi)-fenil]-acetil}-pirrolidina-2-carboxílico, Ácido (R)-1-{2-metil-2-[3-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propionil}-2,3-dihidro-1H-indol-2-carboxílico, Ácido (R)-1-(2-{3-[2-(4-carbamoil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-fenil}-2-metilpropionil)-2,3-dihidro-1H-indol- 2-carboxílico, Ácido (R)-1-(2-{3-[2-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-fenil)-2-metilpropionil)-2,3-dihidro-1Hindol- 2-carboxílico, Ácido (R)-1-(2-{3-[2-(4-ciano-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-fenil}-2-metil-propionil)-2,3-dihidro-1H-indol- 2-carboxílico, Ácido (R)-1-(2-{3-[2-(4-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-4-metoxi-fenil}-2-metilpropionil)-2,3-dihidro- 1H-indol-2-carboxílico, Ácido (R)-1-{2-metil-2-[3-(5-metil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propionil}-2,3-dihidro-1H-indol-2-carboxílico, Ácido (R)-1-(2-metil-2-{3-[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-fenil}-propionil)-2,3-dihidro-1Hindol- 2-carboxílico, Ácido (R)-1-(2-{3-[2-(4-cloro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-fenil}-2-metil-propionil)-2,3-dihidro-1H-indol-2- carboxílico, Ácido (R)-1-(2-{3-[2-(4-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-fenil}-2-metil-propionil)-2,3-dihidro-1H-indol- 2-carboxílico, Ácido (R)-1-{2-metil-2-[4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propionil}-pirrolidina-2-carboxílico y Ácido 1-{2-[4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-acetil}-pirrolidina-2-carboxílico, en la forma libre o en la forma de sal farmacéuticamente aceptable.

Description

Heterociclos de nitrógeno N-acil como ligandos de los receptores activados por los proliferadores de las peróximas.
La presente invención se relaciona con compuestos heterocíclicos, con las composiciones farmacéuticas que los contienen, y con su uso médico en métodos para tratar las condiciones mediadas por la actividad del Receptor Activado por el Proliferador de la Peroxisoma (PPAR).
Por consiguiente, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula
1
como se define en las reivindicaciones anexas.
Los compuestos de la presente invención se unen a los Receptores Activados por el Proliferador de la Peroxisoma (PPARs) y, de esta manera, la presente invención proporciona agentes farmacéuticos para el tratamiento de condiciones mediadas por la actividad del PPAR en mamíferos. Tales condiciones incluyen dislipidemia, hiperlipidemia, aterosclerosis, hipertrigliceridemia, falla cardíaca, infarto del miocardio, enfermedades vasculares, enfermedades cardiovasculares, hipertensión, obesidad, inflamación, artritis, cáncer, enfermedad de Alzheimer, desórdenes de la piel, enfermedades respiratorias, desórdenes oftálmicos, enfermedades inflamatorias intestinales (IBDs), colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, y condiciones en las cuales se implican, la tolerancia a la glucosa deteriorada, la hiperglicemia y la resistencia a la insulina, como en la diabetes tipo-1 y tipo-2, y el Síndrome X.
Los ligandos PPAR también se conocen por ejemplo de Willson, T. M. et al. Current Opinion in Chemical Biology 1997, 1, 235-241; Collins, J. L. et al. Journal of Medicinal y Pharmaceutical Chemistry 1998, 41, 5037-5054; y Rami, H. K. et al. Expert Opinion on Therapeutic Patents 2000, 10, 623-634.
A continuación se mencionan las definiciones de varios términos utilizados para describir los compuestos de la revelación presente. Estas definiciones aplican a los términos como se utilizan a lo largo de la especificación a menos que se limiten de otra manera en los casos específicos, ya sea individualmente o como parte de un grupo mayor, por ejemplo, en donde un punto de unión de un cierto grupo se limita a un átomo específico dentro del grupo, el punto de unión se define por una flecha en el átomo específico.
El término "alquilo opcionalmente sustituido" se refiere a grupos de hidrocarburo sustituidos o no sustituidos de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 20 átomos de carbono, preferiblemente 1 a 7 átomos de carbono. Ejemplarmente los grupos alquilo no sustituidos incluyen metilo, etilo, propil, isopropil, n-butil, t-butil, isobutil, pentil, hexil, isohexil, heptil, 4,4-dimetilpentil, octil y similares. Los grupos alquilo sustituidos incluyen, pero no se limitan a, grupos alquilo sustituidos por uno o más de los siguientes grupos: halo, hidroxi, cicloalquilo, alcanoil, alcoxi, alquiloxialcoxi, alcanoiloxi, amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, tiol, alquiltio, alquiltiono, alquilsulfonil, arilsulfonil, heteroarilsulfonil, sulfonamido, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonil, aril, alquenil, alquinil, aralcoxi, guanidino, heterociclil incluyendo indolil, imidazolil, furil, tienil, tiazolil, pirrolidil, piridil, pirimidil, piperidil, morfolinil y similares.
El término "alquilo inferior" se refiere a aquellos grupos alquilo como se describe anteriormente que tienen 1 a 7, preferiblemente 1a 4 átomos de carbono.
El término "halógeno" o "halo" se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo.
El término "alquenil" se refiere a cualquiera de los anteriores grupos alquilo que tienen al menos dos átomos de carbono y que además contienen un doble enlace carbono a carbono en el punto de unión. Se prefieren los grupos que tienen dos a cuatro átomos de carbono.
El término "alquinil" se refiere a cualquiera de los anteriores grupos alquilo que tienen al menos dos átomos de carbono y que además contienen un triple enlace carbono a carbono en el punto de unión. Se prefieren los grupos que tienen dos a cuatro átomos de carbono.
El término "alquileno" se refiere a un puente de cadena lineal de 1 a 6 átomos de carbono conectados por enlaces sencillos (por ejemplo, -(CH_{2})^{x}- en donde x es 1 a 6), que puede ser interrumpido con uno o más heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno, y puede ser sustituido con 1 a 3 sustituyentes tales como alquilo, alcoxi, halo, hidroxi, cicloalquilo, alcanoil, alquiloxialcoxi, alcanoiloxi, amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino, carbamoil, tiol, alquiltio, alquiltiono, sulfonil, sulfonamido, sulfamoil, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonil, aril, aralcoxi, guanidino, heterociclil incluyendo indolil, imidazolil, furil, tienil, tiazolil, pirrolidil, piridil, pirimidil, piperidil, morfolinil y similares.
El término "cicloalquilo" se refiere a opcionalmente grupos hidrocarburo monocíclico, bicíclico o tricíclico sustituidos de 3 a 12 átomos de carbono, cada uno de los cuales puede ser opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes, tales como alquilo, halo, oxo, hidroxi, alcoxi, alcanoil, amino, alquilamino, dialquilamino, tiol, alquiltio, nitro, ciano, carboxi, carboxialquil, alcoxicarbonil, alquilo- y arilsulfonil, sulfonamido, heterociclil y similares.
Ejemplarmente los grupos hidrocarburo monocíclicos incluyen, pero no se limitan a, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclopentenil, ciclohexil y ciclohexenil y similares.
Ejemplarmente los grupos hidrocarburo bicíclicos incluyen bornil, indil, hexahidroindil, tetrahidronaftil, decahidronaftil, biciclo[2.1.1]hexil, biciclo[2.2.1]heptil, biciclo[2.2.1]heptenil, 6,6-dimetilbiciclo[3.1.1]heptil, 2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]heptil, biciclo[2.2.2]octil y similares.
Ejemplarmente los grupos hidrocarburo tricíclicos incluyen adamantil y similares.
El término "alcoxi" se refiere a un alquilo-O-.
El término "acil" se refiere a un alcanoil, aroil, heteroaroil, arilalcanoil o heteroarilalcanoil.
El término "alcanoil" se refiere a un alquilo-C(O)-.
El término "alcanoiloxi" se refiere a un alquilo-C(O)-O-.
Los términos "alquilamino" y "dialquilamino" se refieren a un alquilo-NH- y (alquilo)_{2}N-, respectivamente.
El término "alcanoilamino" se refiere a un alquilo-C(O)-NH-.
El término "alquiltio" se refiere a un alquilo-S-.
El término "alquilaminotiocarbonil" se refiere a un alquilo-NHC(S)-.
El término "trialquilsilil" se refiere a un (alquilo)_{3}Si-.
El término "trialquilsililoxi" se refiere a un (alquilo)_{3}SiO-.
El término "alquiltiono" se refiere a un alquilo-S(O)-.
El término "alquilsulfonil" se refiere a un alquilo-S(O)_{2}-.
El término "alcoxicarbonil" se refiere a un alquilo-O-C(O)-.
El término "alcoxicarboniloxi" se refiere a un alquilo-O-C(O)O-.
El término "carbamoil" se refiere a un alquilo-NHC(O)-, (alquilo)_{2}NC(O)-, aril-NHC(O)-, alquilo(aril)-NC(O)-, heteroaril-NHC(O)-, alquilo(heteroaril)-NC(O)-, aralquilo-NHC(O)- y alquilo(aralquil)-NC(O)-.
El término "aril" se refiere a los grupos hidrocarburo aromáticos monocíclicos o bicíclicos que tienen de 6 a 12 átomos de carbono en la porción del anillo, tales como grupos fenil, naftil, tetrahidronaftil, bifenil y difenil, cada uno de los cuales puede ser opcionalmente sustituido por uno a cuatro sustituyentes, tales como alquilo, halo, hidroxi, alcoxi, alcanoil, alcanoiloxi, amino, tiol, alquiltio, nitro, ciano, carboxi, carboxialquil, alcoxicarbonil, alquiltiono, alquilo- y arilsulfonil, sulfonamido, heterocicloil opcionalmente sustituidos y similares.
El término "aril monocíclico" se refiere a un fenil opcionalmente sustituido como se describe para el aril.
El término "aralquil" se refiere a un grupo aril unido directamente a través de un grupo alquilo, tal como benzil.
El término "aralquiltio" se refiere a un aralquil-S-.
El término "aralcoxi" se refiere a un grupo aril unido directamente a través de un grupo alcoxi.
El término "arilsulfonil" se refiere a un aril-S(O)_{2}-.
El término "ariltio" se refiere a un aril-S-.
El término "aroil" se refiere a un aril-C(O)-.
El término "aroilamino" se refiere a un aril-C(O)-NH-.
El término "ariloxicarbonil" se refiere a un aril-O-C(O)-.
El término "heterociclil" o "heterociclo" se refiere a un grupo cíclico completamente saturado o insaturado, opcionalmente sustituido, aromático o no-aromático, por ejemplo, que es un sistema de anillo monocíclico de 4- a 7-miembros, bicíclico de 7- a 12-miembros, o tricíclico de 10- a 15-miembros, que tiene al menos un heteroátomo en al menos un anillo que contiene un átomo de carbono. Cada anillo del grupo heterocíclico que contiene un heteroátomo puede tener 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de átomos de nitrógeno, átomos de oxígeno y átomos de azufre, dónde los heteroátomos de nitrógeno y azufre también pueden ser oxidados opcionalmente. El grupo heterocíclico se puede unir a un heteroátomo o un átomo de carbono.
Ejemplarmente los grupos heterocíclicos monocíclicos incluyen pirrolidinil, pirrolil, pirazolil, oxetanil, pirazolinil, imidazolil, triazolil, imidazolinil, imidazolidinil, oxazolil, oxazolidinil, isoxazolinil, isoxazolil, tiazolil, tiadiazolil, tiazolidinil, isotiazolil, isotiazolidinil, furil, tetrahidrofuril, tienil, oxadiazolil, piperidinil, piperazinil, 2-oxopiperazinil, 2-oxopiperidinil, 2-oxopirrolodinil, 2-oxoazepinil, azepinil, 4-piperidonil, piridil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, tetrahidropiranil, morfolinil, tiamorfolinil, tiamorfolinil sulfoxido, tiamorfolinil sulfona, 1,3-dioxolano y tetrahidro-1,1-dioxotienil y similares.
Ejemplarmente los grupos heterocíclicos bicíclicos incluyen indolil, dihidroidolil, benzotiazolil, benzoxazinil, benzoxazolil, benzotienil, benzotiazinil, quinuclidinil, quinolinil, tetrahidroquinolinil, decahidroquinolinil, isoquinolinil, tetrahidroisoquinolinil, decahidroisoquinolinil, benzimidazolil, benzopiranil, indolizinil, benzofuril, cromonil, coumarinil, benzopiranil, cinnolinil, quinoxalinil, indazolil, pirrolopiridil, furopiridinil (tales como furo[2,3-c]piridinil, furo[3,2-b]-piridinil] o furo[2,3-b]piridinil), dihidroisoindolil, dihidroquinazolinil (tales como 3,4-dihidro-4-oxo-quinazolinil), ftalazinil y similares.
Ejemplarmente los grupos heterocíclicos tricíclicos incluyen carbazolil, dibenzoazepinil, ditienoazepinil, benzindolil, phenantrolinil, acridinil, fenantridinil, fenoxazinil, fenotiazinil, xantenil, carbolinil y similares.
El término "heterociclil" incluye los grupos heterocíclicos sustituidos. Los grupos heterocíclicos sustituidos se refieren a grupos heterocíclicos sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de:
(a) alquilo;
(b) hidroxi (o hidroxi protegido);
(c) halo;
(d) oxo (i.e. =O);
(e) amino, alquilamino o dialquilamino opcionalmente sustituidos;
(f) alcoxi;
(g) cicloalquilo;
(h) carboxi;
(i) heterociclooxi;
(j) alcoxicarbonil, tales como alcoxicarbonil inferior no sustituido;
(k) mercapto;
(l) nitro;
(m) ciano;
(n) sulfonamido, sulfonamidoalquil, sulfonamidoaril o sulfonamidodialquil;
(o) alquilcarboniloxi;
(p) arilcarboniloxi;
(q) ariltio;
(r) ariloxi;
(s) alquiltio;
(t) formil;
(u) carbamoil;
(v) aralquil; o
(w) aril sustituido con un alquilo, cicloalquilo, alcoxi, hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino o halo.
El término "heterociclooxi" indica un grupo heterocíclico unido a través de un puente de oxígeno.
El término "heteroaril" se refiere a un heterociclo aromático, por ejemplo aril monocíclico o bicíclico, tal como pirrolil, pirazolil, imidazolil, oxazolil, isoxazolil, tiazolil, isotiazolil, furil, tienil, piridil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, indolil, benzotiazolil, benzoxazolil, benzothienil, quinolinil, isoquinolinil, benzimidazolil, benzofuril y similares; opcionalmente sustituido por, por ejemplo, un alquilo inferior, alcoxi o halo inferior.
El término "heteroarilsulfonil" se refiere a un heteroaril-S(O)_{2}-.
El término "heteroaroil" se refiere a un heteroaroil-C(O)-.
El término "heteroaralquil" se refieren a un grupo heteroaril unido a través de un grupo alquilo.
Las sales farmacéuticamente aceptables de cualquier compuesto de la presente invención se refieren a las sales formadas con bases, denominadas sales catiónicas tales como sales alcalinas y de metal alcalinotérreo, tales como sales de sodio, litio, potasio, calcio, magnesio, así como sales de amonio, tales como sales de amonio, trimetilamonio, dietilamonio, y tris(hidroximetil)-metilamonio, y sales con aminoácidos.
De manera similar, las sales de adición de ácido, tales como aquellas formadas con ácidos minerales, ácidos carboxílicos orgánicos y ácidos sulfónicos orgánicos, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido maleico y ácido metanosulfónico, son posibles con la condición que un grupo básico, tal como piridil u oxazolil, constituya parte de la estructura.
Los derivados del profármaco de cualquier compuesto de la divulgación, se derivan de dichos compuestos que después de la administración liberan el compuesto original in vivo vía algún proceso químico o fisiológico, por ejemplo, un profármaco que se lleva al pH fisiológico o a través de una acción de la enzima se convierte en el compuesto original. Ejemplarmente, los derivados del profármaco son, por ejemplo, ésteres de ácidos carboxílicos libres y derivados S-acil y O-acil de tioles, alcoholes o fenoles, en donde acil tiene un significado como se define en este documento. Se prefieren los derivados del éster farmacéuticamente aceptables convertibles por solubilización bajo condiciones fisiológicas al ácido carboxílico original, por ejemplo, ésteres de alquilo inferior, ésteres cicloalquilo, ésteres de alquenil inferior, ésteres benzilo, ésteres de alquilo inferior mono o disustituidos tales como los ésteres de alquilo inferior \omega-(amino, alquilamino mono- o di-inferior, carboxi, alcoxicarbonil inferior)-, los ésteres de alquilo inferior \alpha-(alcanoiloxi inferior, alcoxicarbonil inferior o alquilaminocarbonil di-inferior)-, tales como el éster pivaloiloximetil, y similares convencionalmente utilizados en el oficio.
Los compuestos de la invención dependiendo de la naturaleza de los sustituyentes, pueden tener uno o más centros asimétricos. Los diastereoisómeros resultantes, los isómeros ópticos, i.e., enantiómeros, e isómeros geométricos se abarcan por la presente revelación.
Como se describe anteriormente en este documento, la presente divulgación proporciona los derivados del ácido fenilacético de fórmula (I), las composiciones farmacéuticas que los contienen, los métodos para preparar tales compuestos y métodos para tratar las condiciones mediadas por la actividad del PPAR, mediante la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica de este.
Las modalidades particulares de la invención son:
Ácido (R)-1-{2-[3-(5-Metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-acetil}-pirrolidina-2-carboxílico;
Ácido (R)-1-[3-(5-Metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenilsulfanilcarbonil]-pirrolidina-2-carboxílico;
Éster del ácido (R)-Pirrolidina-1,2-dicarboxílico-1-[3-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil];
Ácido (R)-1-{2-Metil-2-[3-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propionil}-pirrolidina-2-carboxílico;
Ácido (R)-1-{2-[4-(5-Metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-acetil}-pirrolidina-2-carboxílico;
Ácido (R)-1-{2-[4-(5-Metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-acetil}-pirrolidina-2-carboxílico;
Ácido (R)-1-(2-{3-[2-(4-Carbamoilfenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-fenil}-2-metilpropionil)-pirrolidina-2-carboxílico;
Ácido (R)-1-(2-{3-[2-(4-Ciano-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]fenil}-2-metil-propionil)-pirrolidina-2-carboxílico;
Ácido (R)-1-(2-{3-[2-(4-Cloro-3-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-il-metoxi]-fenil}-2-metilpropionil)-pirrolidina-2-carboxílico;
Ácido (R)-1-{2-Metil-2-[4-({metil-[2-(4-trifluorometil-fenil)-acetil]-amino}-metil)-fenil]-propionil}-pirrolidina-2-carboxílico;
Ácido (R)-1-(2-{3-[2-(4-Fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-4-metoxi-fenil}-2-metilpropionil)-pirrolidina-
2-carboxílico;
Ácido (R)-1-(2-{3-[2-(4-Cloro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-fenil}-2-metil-propionil)-pirrolidina-2-carboxílico;
Ácido (R)-1-{2-Metil-2-[3-(5-metil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propionil}-pirrolidina-2-carboxílico;
Ácido (R)-1-[2-(4-{2-[2-(4-Trifluorometil-fenil)-acetilamino]-etil}-fenil)-acetil]-pirrolidina-2-carboxílico;
Ácido (R)-1-(2-Metil-2-{3-[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-fenil}-propionil)-pirrolidina-2-
carboxílico;
Ácido (R)-1-(2-{3-[2-(4-Fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-fenil}-2-metil-propionil)-pirrolidina-2-carboxílico;
Ácido (R)-1-(2-{3-[2-(5-Metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etil]-fenil}-acetil)-pirrolidina-2-carboxílico;
Ácido (R)-1-[2-(3-{[(4-Metil-5-fenil-tiazol-2-carbonil)-amino]-metil}-fenil)-acetil]-pirrolidina-2-carboxílico;
Ácido (R)-1-[2-Metil-2-(3-{[(4-metil-2-fenil-tiazol-5-carbonil)-amino]-metil}-fenil)-propionil]-pirrolidina-2-carboxílico;
Ácido (R)-1-[2-(3-{[(4-Metil-2-fenil-tiazol-5-carbonil)-amino]-metil}-fenil)-acetil]-pirrolidina-2-carboxílico;
Ácido (R)-1-{2-[3-(1-Benzil-4-etil-5-oxo-4,5-dihidro-1H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-fenil]-acetil}-pirrolidina-2-
carboxílico;
Ácido (R)-1-(2-{3-[2-(5-Metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-acetil)-pirrolidina-2-carboxílico;
Ácido (R)-1-(2-{3-[5-Metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-fenil}-acetil)-pirrolidina-2-carboxílico;
Ácido (S)-1-{2-[3-(5-Metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-acetil}-pirrolidina-2-carboxílico;
Ácido (R)-1-{2-[3-(4-Metil-benziloxi)-fenil]-acetil}-pirrolidina-2-carboxílico;
Ácido (R)-1-{2-Metil-2-[3-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propionil}-2,3-dihidro-1H-indol-2-carboxílico;
Ácido (R)-1-(2-{3-[2-(4-Carbamoil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-fenil}-2-metilpropionil)-2,3-dihidro-1H-indol-2-carboxílico;
Ácido (R)-1-(2-{3-[2-(4-Cloro-3-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-fenil}-2-metilpropionil)-2,3-dihidro-
1H-indol-2-carboxílico;
Ácido (R)-1-(2-{3-[2-(4-Ciano-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-fenil}-2-metil-propionil)-2,3-dihidro-1H-indol-2-carboxílico;
Ácido (R)-1-(2-{3-[2-(4-Fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-4-metoxi-fenil}-2-metilpropionil)-2,3-dihidro-1H-indol-2-carboxílico;
Ácido (R)-1-{2-Metil-2-[3-(5-metil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propionil}-2,3-dihidro-1H-indol-2-carboxílico;
Ácido (R)-1-(2-Metil-2-{3-[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-fenil}-propionil)-2,3-dihidro-
1H-indol-2-carboxílico;
Ácido (R)-1-(2-{3-[2-(4-Cloro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-fenil}-2-metil-propionil)-2,3-dihidro-1H-indol-2-carboxílico; y
Ácido (R)-1-(2-{3-[2-(4-Fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-fenil}-2-metil-propionil)-2,3-dihidro-1H-indol-2-carboxílico;
o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula (I) en donde X_{2} representa -C(R_{9})_{2}- en la cual R_{9} tiene un significado como se define en este documento, se pueden preparar por la reacción de un derivado activo de un ácido carboxílico de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
2 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R y R' tienen significados, como se definen en este documento, X_{1}' representa X_{1} como se define en este documento, o X_{1}' es un grupo convertible a X_{1}, y X_{2} representa -C(R_{9})_{2}- en el cual R_{9} tiene un significado como se define en este documento, con una amina de la fórmula
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3 
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4a}, Y_{a}, n, R'', R_{4b}, Y_{b} y m tienen los significados como se definen en este documento, para proporcionar los compuestos de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
4 
\newpage
en donde R, R',X_{1}' y X_{2} tienen los significados como se definen para la fórmula (IV), y L es un radical seleccionado del grupo que consiste de:
5
en la cual R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4a}, Y_{a}, n, R'', R_{4b}, Y_{b} y m tienen los significados como se definen en este documento anteriormente. Las aminas de fórmula (II') y (III') se pueden obtener por los métodos descritos en este documento o las modificaciones de estos, o por métodos generalmente conocidos en el oficio.
En los procesos citados en este documento, derivados activos de ácidos carboxílicos, por ejemplo, aquellos correspondientes a los ácidos carboxílicos de fórmula (IV), incluyen cloruros ácidos, bromuros y fluoruros, anhídridos mezclados, ésteres de alquilo inferior y ésteres activos de estos, y aductos formados con agentes de acoplamiento, tales como 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida clorhidrato (EDCI), O-(1,2-dihidro-2-oxo-1-piridil)-N,N,N',N'-tetrametiluronio tetrafluoroborato y similares. Los anhídridos mezclados son preferiblemente tales a partir de ácido piválico, o hemiésteres de alquilo inferior de ácidos carbónicos, tales como los análogos etil o isobutil. Los ésteres activos incluyen, por ejemplo, ésteres succinimido, ftalimido o 4-nitrofenil. La reacción de un derivado activo de un ácido carboxílico, por ejemplo, aquellos correspondientes a los ácidos carboxílicos de fórmula (IV), con una amina, por ejemplo, aquellos de fórmula (II') y (III'), se pueden llevar a cabo en la presencia de una base, tal como trietilamina (TEA), diisopropiletilamina (DIEA) o N-metilmorfolina (NMM) en un solvente orgánico inerte, tal como diclorometano (DCM), N,N-dimetilformamida (DMF) o tetrahidrofurano (THF). Los ácidos carboxílicos de fórmula (IV) se pueden convertir a sus derivados activos utilizando los métodos descritos en este documento o de acuerdo con los métodos generalmente conocidos en el oficio.
Los compuestos de fórmula (I) en donde X_{2} es O, S o -NR_{10}- en el cual R_{10} tiene un significado como se define en este documento se puede preparar, por ejemplo, en primer lugar convirtiendo las aminas de fórmula (II') o (III') a carbamoil cloruros de la fórmula
6
en donde R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4a}, Y_{a}, n, R'', R_{4b}, Y_{b} y m tienen los significados como se definen en este documento, por el tratamiento con un reactivo tal como fosgeno, o análogos de este, en la presencia de una base, tal como TEA, DIEA o NMM, en un solvente inerte como DCM, DMF o THF.
Los carbamoil cloruros de fórmula (V) o (VI), luego se pueden hacer reaccionar con un compuesto de la fórmula
7
en donde R y R' tienen los significados como se definen en este documento, X_{1}' representa X_{1} como se define en este documento, o X_{1}' es un grupo convertible a X_{1}, y X_{2} es O, S o -NR_{10}- en el cual R_{10} tiene un significado como se define en este documento, en la presencia de una base, tal como carbonato de potasio o cesio, en un solvente orgánico, tal como THF o DMF, para proporcionar los compuestos de fórmula (I') en donde X_{2} es O, S o -NR_{10}- en el cual R_{10} tiene un significado como se define en este documento.
Los compuestos de fórmula (I') en donde X_{1}' representa X_{1} como se define en este documento, se pueden obtener a partir de los compuestos de fórmula (I') en donde X_{1}' es un grupo convertible a X_{1} empleando los métodos descritos en este documento o las modificaciones de estos, o empleando los métodos bien conocidos en el oficio. Por ejemplo, los compuestos de la fórmula
8
en donde R, R', X_{2} y L tienen los significados como se definen en este documento, Z es O o S, y Pg representa un grupo protector, tal como benzil, trialquilsilil, por ejemplo, t-butildimetilsilil, o acil, se pueden convertir a los compuestos de la fórmula
9
en donde R, R', X_{2}, L y Z tienen los significados como se definen para la fórmula (Ia'), de acuerdo con los métodos descritos en este documento, en los Ejemplos ilustrativos o empleando condiciones generalmente conocidas en el oficio.
Los compuestos de fórmula (Ib'), luego se pueden tratar con un agente de alquilación de la fórmula
10
en donde p, Q y W tienen los significados como se definen en este documento y Lg representa un grupo saliente, tal como yodo, bromo, cloro o trifluorometanosulfonato, en la presencia de una base, tal como carbonato de potasio o cesio, en un solvente inerte, tal como THF o DMF, para formar compuestos de fórmula (I') en donde X_{1}' es
-Z-(CH_{2})_{p}-Q-W en el cual Z es O o S, y p, Q y W tienen los significados como se definen en este documento.
Preferiblemente, el agente de alquilación de fórmula (VIII) se selecciona de un grupo en donde p es un número entero de 2 o 3, Q es O o S, Lg es cloro o bromo y W es
11
12
o el agente de alquilación de fórmula (VIII) se selecciona de un grupo en donde p es 1 o 2, Q es un enlace, Lg es cloro o bromo y W es
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13 
\vskip1.000000\baselineskip
o el agente de alquilación de fórmula (VIII) se selecciona de un grupo en donde p es 2,Q es un enlace, Lg es cloro o bromo y W es
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14
15
Los agentes de alquilación de fórmula (VIII), se pueden preparar empleando los métodos descritos en este documento o las modificaciones de estos, o empleando los métodos conocidos en el oficio, por ejemplo, 4-clorometil-5-metil-2-feniloxazol y 4-clorometil-5-metil-2-[4-(trifluorometil)-fenil]-oxazol se pueden preparar empleando los métodos descritos en International PCT Patent Application No. WO 00/64888 o de acuerdo con J. Med. Chem., Vol. 43, pp. 995-1010 (2000). 1-(3-Bromo-propoxi)-4-fenoxi-2-propil-benceno se pueden preparar como se describe en International PCT Patent Application No. WO 00/78312.
Preferiblemente, los agentes de alquilación de fórmula (VIII) que tienen la fórmula
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16
en donde R_{a} y R_{b} son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo, alcoxi, trifluorometil o aril, se pueden preparar tratando un compuesto de la fórmula
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17
en donde R_{a} y R_{b} tienen los significados como se definen para la fórmula (VIIIa), con un agente de cloración, tal como oxicloruro de fósforo (POCl_{3}), en acetonitrilo. Es esencial que la reacción se lleve a cabo en acetonitrilo con el fin de obtener agentes de alquilación de fórmula (VIIIa) en alta producción y pureza química, i.e., los agentes de alquilación de fórmula (VIIIa) se obtienen de acuerdo con el presente método en alta regioselectividad, preferiblemente en una selectividad mayor del 99%. La cloración preferiblemente se conduce a una temperatura ambiente, por ejemplo, a temperatura ambiente (RT).
Los compuestos de fórmula (VIIIb) se pueden preparar, por condensación de un aldehído de la fórmula
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18
en donde Ra y Rb tienen los significados como se definen para la fórmula (VIIIa), con 2,3-butadiona monooxima de la fórmula
19
en la presencia de un catalizador ácido, tal como ácido clorhídrico gaseoso y un solvente orgánico, tal como acetato de etilo o ácido acético, preferiblemente ácido acético glacial, para proporcionar los compuestos de fórmula (VIIIb) en donde R_{a} y R_{b} tienen los significados como se definen en este documento anteriormente.
De manera alternativa, los compuestos de fórmula (Ib') se pueden tratar con un alcohol de la fórmula
20
en donde p, Q y W tienen significados definidos en este documento, bajo las condiciones de la reacción de Mitsunobu, por ejemplo, en la presencia de trifenilfosfina y dietil azodicarboxilato en un solvente orgánico, tal como THF, para proporcionar los compuestos de fórmula (I') en donde X_{1}' es -Z-(CH_{2})_{p}-Q-W en el cual Z es O o S, y p, Q y W tienen los significados como se definen en este documento. Los alcoholes de fórmula (VIII'') se pueden preparar por los métodos descritos en este documento o modificaciones de estos, o por métodos bien conocidos en el oficio.
Los compuestos de fórmula (I') en donde X_{1}' es -Z-(CH_{2})_{p}-Q-W en el cual Z es un enlace, p y W tienen los significados como se definen en este documento, y Q representa O o S, se pueden obtener, por ejemplo, tratando los compuestos de la fórmula
21
en donde R, R', p, X_{2} y L tienen los significados como se definen en este documento, con los fenoles de fórmula W-OH o los tioles de fórmula W-SH, por ejemplo, bajo las condiciones de la reacción de Mitsunobu, para formar compuestos de fórmula (I') en donde R, R', X_{2} y L tienen los significados como se definen en este documento, y X_{1}' representa -Z-(CH_{2})_{p}-Q-W, en la cual Z es un enlace, p y W tienen los significados como se definen en este documento, y Q es O o S, respectivamente. Los compuestos de fórmula (IX) se pueden preparar por los métodos descritos en este documento o las modificaciones de estos, o por métodos generalmente conocidos en el oficio.
De manera alternativa, los alcoholes de fórmula (IX) se pueden convertir a los compuestos de la fórmula
22
en donde R, R', p, X_{2} y L tienen los significados como se definen en este documento y Lg representa un grupo saliente, tal como yodo, cloro, bromo o trifluorosulfonato, empleando los métodos descritos en este documento o las modificaciones de estos, o empleando los métodos bien conocidos en el oficio. La reacción posterior de los compuestos de fórmula (X) con un fenol de fórmula W-OH o un tiol de fórmula W-SH en la presencia de una base, tal como carbonato de potasio o cesio, en un solvente inerte, tal como DMF o THF, proporciona los compuestos de fórmula (I') en donde R, R', X_{2} y L tienen los significados como se definen en este documento, y X_{1}' representa -Z-(CH_{2})_{p}-QW, en la cual Z es un enlace, p y W tienen los significados como se definen en este documento, y Q es O o S, respectivamente.
Los compuestos de fórmula (I') en donde R, R', X_{2} y L tienen los significados como se definen en este documento, y X_{1}' representa -Z-(CH_{2})_{p}-Q-W en la cual Z es -C(O)NR_{5}- y R_{5}, p, Q y W tienen los significados como se definen en este documento, se pueden preparar por la reacción de un derivado activo de un ácido carboxílico correspondiente con un ácido carboxílico de la fórmula
23
en donde R, R', X_{2} y L tienen los significados como se definen en este documento, con aminas, o sales de adición de ácido de estas, de la fórmula
24
en donde R_{5}, p, Q y W tienen los significados como se definen en este documento. Los ácidos carboxílicos de fórmula (XI) y las aminas de fórmula (XII) se pueden preparar empleando los métodos descritos en este documento o las modificaciones de estos, o empleando los métodos generalmente conocidos en el oficio.
De manera similar, los compuestos de fórmula (I') en donde R, R',X_{2} y L tienen los significados como se definen en este documento, y X_{1}' representa -Z-(CH_{2})_{p}-Q-W en donde Z, p y W tienen los significados como se definen en este documento, y Q es -C(O)NR_{6}- en la cual R_{6} tiene un significado como se definen en este documento, se pueden preparar por la reacción de un derivado activo de un ácido carboxílico correspondiente con un ácido carboxílico de la fórmula
25
en donde R, R', X_{2}, L, Z y p tienen los significados como se definen en este documento, con aminas, o sales de adición de ácido de estas, de la fórmula
26
en donde R_{6} y W tienen los significados como se definen en este documento anteriormente. Los ácidos carboxílicos de fórmula (XIII) y las aminas de fórmula (XIV) se pueden preparar empleando los métodos descritos en este documento o las modificaciones de estos, o empleando los métodos conocidos en el oficio.
Los compuestos de fórmula (I') en donde R, R', X_{2} y L tienen los significados como se definen en este documento, y X_{1}' representa -Z-(CH_{2})p-Q-W en donde Z, p y W tienen los significados como se definen en este documento, y Q es -NR_{7}C(O)-, -NR_{7}C(O)NR_{8}- o -NR_{7}C (O)O- en las cuales R_{7} y R_{8} tienen los significados como se definen en este documento, se pueden obtener por reacción con las aminas de la fórmula
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en donde R, R', X_{2}, L, Z, p y R_{7} tienen los significados como se definen en este documento, con un agente de N-derivatización, tal como un derivado activo de un ácido carboxílico, un isocianato o un cloroformato, respectivamente, en la presencia de una base, tal como TEA, DIEA o NMM, en un solvente inerte, tal como DCM, DMF o THF. Las aminas de fórmula (XV) se pueden preparar empleando los métodos descritos en este documento o las modificaciones de estos, o empleando los métodos generalmente conocidos en el oficio.
Preferiblemente, el agente de N-derivatización es un derivado activo de un ácido carboxílico de la fórmula
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Los compuestos de fórmula (I') en la cual R, R', X_{2}, L y X_{1}' tienen los significados como se definen en este documento, y R_{1} es un alquilo opcionalmente sustituido, aril, heteroaril, aralquil o cicloalquilo se pueden convertir a compuestos de la fórmula (I') en la cual R_{1} es un hidrógeno empleando las condiciones de reacción descritas en este documento o las modificaciones de estas, o empleando los métodos conocidos en el oficio, por ejemplo, los compuestos de fórmula (I') en la cual R_{1} es un alquilo inferior, tal como metil o etil, se pueden tratar con una base acuosa, tal como hidróxido de sodio, litio o potasio, en un solvente polar, tal como metanol, etanol, 1,4-dioxano o THF, para proporcionar los compuestos de fórmula (I') en la cual R, R', X_{2}, L y X_{1}' tienen los significados como se definen en este documento, y R_{1} es un hidrógeno.
Los compuestos iniciales e intermedios que se convierten en los compuestos de la invención de la manera descrita en este documento, los grupos funcionales presentes, tales como grupos amino, tiol, carboxil e hidroxi, opcionalmente se protegen mediante grupos protectores convencionales, que son comunes en la química orgánica preparativa. Los grupos protectores amino, tiol, carboxil e hidroxi, son aquellos que se pueden convertir bajo condiciones suaves en grupos amino, tiol, carboxil e hidroxil libres, sin que el esqueleto molecular se destruya u otra reacciones secundarias indeseadas se produzcan.
El propósito de introducir grupos protectores, es proteger los grupos funcionales de las reacciones indeseadas con los componentes de la reacción bajo las condiciones utilizadas para llevar a cabo una transformación química deseada. La necesidad y elección de los grupos protectores para una reacción particular se conoce por aquellos de habilidad en el oficio y depende de la naturaleza del grupo funcional que se protege (grupo hidroxilo, grupo amino, etc.), la estructura y estabilidad de la molécula de la cual el sustituyente es una parte y de las condiciones de reacción.
Los grupos protectores bien conocidos que reúnen estas condiciones y su introducción y eliminación se describen, por ejemplo, en McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London, NY (1973); y Greene and Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, Inc., NY (1999).
Las reacciones mencionadas anteriormente, se llevan a cabo de acuerdo con métodos estándar, en la presencia o ausencia de diluente, preferiblemente, como son inertes a los reactivos y son solventes de estos, de los catalizadores, agentes condensación o dichos otros agentes respectivamente y/o atmósferas inertes, a temperaturas bajas, RT o temperaturas elevadas (preferiblemente a o cerca del punto de ebullición de los solventes utilizados), y a presión atmosférica o super-atmosférica. Los solventes, catalizadores preferidos y las condiciones de reacción se indican en los Ejemplos ilustrativos adjuntos.
La divulgación además incluye cualquier variante de los procesos actuales, en la cual un producto intermedio obtenible en cualquier etapa de este, se utiliza como material inicial y las etapas restantes se llevan a cabo, o en la cual los materiales iniciales se forman in situ bajo las condiciones de reacción, o en la cual los componentes de la reacción se utilizan en la forma de sus sales o antípodas puros ópticamente.
Los compuestos de la invención e intermedios también se pueden convertir mutuamente de acuerdo con los métodos generalmente conocidos per se.
Dependiendo de la elección de los materiales iniciales y métodos, los compuestos puede estar en la forma de uno de los posibles isómeros o mezclas de estos, por ejemplo, como isómeros geométricos (cis o trans) sustancialmente puros, isómeros ópticos (antípodas), racematos o mezclas de estos. Los isómeros posibles, citados anteriormente o las mezclas de estos, están dentro del alcance de esta divulgación.
Cualquiera de las mezclas de isómeros resultantes, se puede separar sobre la base de las diferencias físico-químicas de los constituyentes, en los isómeros geométrico u ópticos puros, diastereoisómeros, racematos, por ejemplo, por cromatografía y/o cristalización fraccional.
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Cualquiera de los racematos resultantes de los productos finales o intermedios se puede resolver en los antípodas ópticos por métodos conocidos, por ejemplo, por separación de las sales diastereoisoméricas de estos, obtenido con un ácido o base ópticamente activo, y que libera el compuesto básico o ácido ópticamente activo. Los intermedios del ácido carboxílico, de esta manera se pueden resolver en sus antípodas ópticos, por ejemplo, por cristalización fraccional de D- o L-(alfa-metilbenzilamina, cinconidina, cinconina, quinina, quinidina, efedrina, dehidroabietilamina, brucina o estricnina)-sales. Productos racémicos también se puede resolver por cromatografía quiral, por ejemplo, cromatografía líquida de alta presión empleando un adsorbente quiral.
Finalmente, los compuestos de la invención se obtienen tanto en la forma libre, o como una sal de este, si los grupos que forman las sales están presentes.
Los compuestos ácidos de la invención, se pueden convertir en sales con bases farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, un hidróxido de metal alcalino acuoso, ventajosamente en la presencia de un solvente etéreo o alcohólico, tal como un alcanol inferior. A partir de las soluciones de las últimas, las sales se pueden precipitar con éteres, por ejemplo, dietil éter. Las sales resultantes se pueden convertir en los compuestos libres por tratamiento con ácidos. Estas u otras sales también se pueden utilizar para la purificación de los compuestos obtenidos.
Los compuestos de la invención que tienen grupos básicos se pueden convertir en las sales de adición de ácido, especialmente sales farmacéuticamente aceptables. Estas se forman, por ejemplo, con ácidos inorgánicos, tales como ácidos minerales, por ejemplo, ácido sulfúrico, un ácido fosfórico o hidrogenado; o con ácidos carboxílicos orgánicos, tales como ácidos alcano (C_{1}-C_{4})-carboxílicos que, por ejemplo, son sustituidos o no sustituidos por halógeno, por ejemplo, ácido acético, tales como ácidos dicarboxílicos saturados o insaturados, por ejemplo, ácido oxálico, succínico, maleico o fumárico, tales como ácidos hidroxi-carboxílicos, por ejemplo, ácido glicólico, láctico, málico, tartárico o cítrico, tales como aminoácidos, por ejemplo, ácido aspártico o glutámico; o con ácidos orgánicos sulfónicos, tales como ácidos alquilo(C_{1}-C_{4})-sulfónicos, por ejemplo, ácido metanosulfónico; o ácidos arilsulfónicos que son sustituidos o no sustituidos, por ejemplo, por un halógeno. Se prefieren las sales formadas con ácido clorhídrico, ácido metanosulfónico y ácido maleico.
En vista de la estrecha relación entre los compuestos libres y los compuestos en la forma de sus sales, cuando un compuesto se hace referencia en este contexto, una sal correspondiente también se destina, a condición que sea posible o apropiada a las circunstancias.
Los compuestos, incluyendo sus sales, también se pueden obtener en la forma de sus hidratos, o incluyen otros solventes utilizados para su cristalización.
Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención son aquellas apropiadas para administración enteral, tales como oral o rectal, transdérmica o parenteral a mamíferos, incluyendo el hombre, para el tratamiento de condiciones mediadas por receptores de PPAR, en particular, PPAR\alpha. Tales condiciones incluyen dislipidemia, hiperlipidemia, hipercolesteremia, aterosclerosis, hipertrigliceridemia, falla cardíaca, infarto del miocardio, enfermedades vasculares, enfermedades cardiovasculares, hipertensión, obesidad, inflamación, artritis, cáncer, enfermedad de Alzheimer, desórdenes de la piel, enfermedades respiratorias, desórdenes oftálmicos, IBDs, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, y condiciones en las cuales se implican la tolerancia a la glucosa deteriorada, la hiperglicemia y la resistencia a la insulina, tales como diabetes tipo-1 y tipo-2, y Síndrome X. Las citadas composiciones farmacéuticas comprenden una cantidad efectiva de un compuesto farmacológicamente activo de la actual invención, solo o en combinación con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos farmacológicamente activos de la invención, se pueden emplear en la fabricación de composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad efectiva de este, en relación o mezcla con excipientes o portadores apropiados para cualquier aplicación enteral o parenteral. Se prefieren los comprimidos y cápsulas de gelatina que comprenden el ingrediente activo junto con: a) diluentes, por ejemplo, lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa y/o glicina; b) lubricantes, por ejemplo, silica, talco, ácido esteárico, su sal de calcio o magnesio y/o polietilenglicol; para los comprimidos también c) aglutinantes, por ejemplo, magnesio aluminio silicato, pasta de almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, sodio carboximetilcelulosa y/o polivinilpirrolidona; si se desea d) desintegrantes, por ejemplo, almidones, agar, ácido algínico o su sal de sodio, o mezclas efervescentes; y/o e) absorbentes, colorantes, saborizantes y edulcorantes. Las composiciones inyectables son preferiblemente soluciones o suspensiones isotónicas acuosas, y supositorios se preparan ventajosamente a partir de emulsiones o suspensiones grasas. Dichas composiciones se pueden esterilizar y/o contener adyuvantes, tales como preservantes, estabilizantes, agentes de humectación o emulsificantes, promotores de solución, sales para regular la presión osmótica y/o soluciones reguladoras. Además, también pueden contener otras sustancias terapéuticamente valiosas. Dichas composiciones se preparan de acuerdo con métodos convencionales de mezcla, granulación o recubrimiento, respectivamente, y contener aproximadamente 0.1-75%, preferiblemente aproximadamente 1-50%, del ingrediente activo.
Las composiciones apropiadas para la aplicación transdérmica incluyen, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención con un portador. Los portadores ventajosos incluyen solventes farmacológicamente aceptables absorbibles para ayudar al paso a través de la piel del huésped. Característicamente, los dispositivos transdérmicos son en la forma de un vendaje que comprende un miembro de soporte, un depósito que contiene el compuesto opcionalmente con portadores, opcionalmente una velocidad que controla la barrera para entregar el compuesto de la piel del huésped a una velocidad controlada y predeterminada durante un periodo de tiempo prolongado, y medios para asegurar el dispositivo a la piel.
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La presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad efectiva terapéuticamente, de un compuesto de la invención en combinación con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables.
De esta manera, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas como se describen anteriormente para el tratamiento de condiciones mediadas por los PPARs, preferiblemente, dislipidemia, hiperlipidemia, hipercolesteremia, aterosclerosis, hipertrigliceridemia, falla cardíaca, infarto del miocardio, enfermedades vasculares, enfermedades cardiovasculares, hipertensión, obesidad, inflamación, artritis, cáncer, enfermedad de Alzheimer, desórdenes de la piel, enfermedades respiratorias, desórdenes oftálmicos, IBDs, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, y condiciones en las cuales se implican, la tolerancia a la glucosa deteriorada, la hiperglicemia y resistencia a la insulina, tales como diabetes tipo-1 y tipo-2, y Síndrome X.
Las composiciones farmacéuticas pueden contener una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención como se define arriba, ya sea solo o en una combinación con otro agente terapéutico, por ejemplo, cada uno a una dosis terapéutica efectiva como se reporta en el oficio. Dichos agentes terapéuticos incluyen insulina, derivados de la insulina y miméticos; secretagogos de insulina, tales como las sulfonilureas, por ejemplo, Glipizida, gliburida y Amaril; ligandos del receptor de sulfunilurea inusulinotrópicos, tales como meglitinidas, por ejemplo, nateglinida y repaglinida; sensibilizadores de la insulina, tales como inhibidores de la proteína tirosina fosfatasa-1B (PTP-1 B) tales como PTP-112; inhibidores del GSK3 (glicógeno sintasa quinasa-3) tales como SB-517955, SB-4195052, SB-216763, NN-57-05441, NN-57-05445 o ligandos RXR tales como GW-0791, AGN-194204; inhibidores del cotransportador de la glucosa sodio-dependiente, tales como T-1095; inhibidores del glicógeno de la fosforilasa A, tales como BAY R3401; biguanidas, tales como metformina; inhibidores de la alfa-glucosidasa, tales como acarbosa; GLP-1 (glucagón similar al péptido-1), análogos del GLP-1, tales como Exendin-4, y miméticos del GLP-1; inhibidores de la DPPIV (dipeptidil peptidasa IV) tales como LAF237; agentes hipolipidémicos, tales como 3-hidroxi-3-metil-glutaril coenzima A (HMG-CoA); inhibidores de la reductasa, por ejemplo, lovastatina, pitavastatina, simvastatina, pravastatina, cerivastatina, mevastatina, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, atorvastatina, rosuvastatina y rivastatina, inhibidores de escualeno sintasa o ligandos FXR (receptor farnesoid X) y LXR (receptor del hígado X), colestiramina, fibratos, ácido nicotínico y aspirina; agentes anti-obesidad, tales como orlistat; agentes anti-hipertensivos, por ejemplo, diuréticos con acción sobre el asa de Henle, tales como ácido etacrínico, furosemida y torsemida; inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (ACE), tales como benazepril, captopril, enalapril, fosinopril, lisinopril, moexipril, perinodopril, quinapril, ramipril y trandolapril; inhibidores de la bomba Na-KATPasa de la membrana, tales como digoxina; inhibidores de la neutralendopeptidasa (NEP); inhibidores ACE/NEP, tales como omapatrilat, sampatrilat y fasidotril; antagonistas de la angiotensina II, tales como candesartan, eprosartan, irbesartan, losartan, telmisartan y valsartan, en particular valsartan; bloqueadores del receptor \beta-adrenérgico, tales como acebutolol, atenolol, betaxolol, bisoprolol, metoprolol, nadolol, propranolol, sotalol y timolol; agentes inotrópicos, tales como digoxina, dobutamina y milrinona; bloqueadores del canal de calcio, tales como amlodipino, bepridil, diltiazem, felodipino, nicardipino, nimodipino, nifedipino, nisoldipino y verapamilo; antagonistas del receptor aldosterona y inhibidores de sintasa de la aldosterona. Otros compuestos antidiabéticos específicos se describen por Patel Mona in Expert Opin Investig Drugs, 2003, 12(4), 623-633, en las figuras 1 a 7, que se incorporan en este documento por referencia. Un compuesto de la presente invención se puede administrar ya sea de manera simultánea, antes o después de otro ingrediente activo, tanto por separado mediante la misma o diferente ruta de administración o junto en la misma formulación farmacéutica.
La estructura de los agentes activos identificados por números de códigos, genérico o marcas comerciales se pueden tomar de la edición actual del compendio estándar "The Merck Index" o a partir de bases de datos, por ejemplo, Patents International (por ejemplo, IMS World Publications). El contenido correspondiente de este se incorpora aquí por referencia.
Por consiguiente, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de otro agente terapéutico, preferiblemente seleccionados de agentes antidiabéticos, hipolipidémicos, agentes anti-obesidad, agentes anti-hipertensivos o agentes inotrópicos, más preferiblemente de agentes antidiabéticos o hipolipidémicos como se describe anteriormente.
La presente invención además se relaciona con las composiciones farmacéuticas como se describe anteriormente para utilizar como un medicamento.
De esta manera, la presente invención se relaciona con el uso de composiciones farmacéuticas o combinaciones como se describe anteriormente para la preparación de un medicamento para el tratamiento de condiciones mediadas por PPARs, preferiblemente, dislipidemia, hiperlipidemia, hipercolesteremia, aterosclerosis, hipertrigliceridemia, falla cardíaca, infarto del miocardio, enfermedades vasculares, enfermedades cardiovasculares, hipertensión, obesidad, inflamación, artritis, cáncer, enfermedad de Alzheimer, desórdenes de la piel, enfermedades respiratorias, desórdenes oftálmicos, IBDs, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, y condiciones en las cuales se implican la tolerancia a la glucosa deteriorada, la hiperglicemia y la resistencia a la insulina, tales como diabetes tipo-1 y tipo-2, y Síndrome X.
Una dosificación unitaria para un mamífero de aproximadamente 50-70 kg, puede contener entre aproximadamente 1 mg y 1000 mg, ventajosamente entre aproximadamente 5-500 mg del ingrediente activo. La dosificación terapéuticamente efectiva del compuesto activo es dependiente de la especie de animal de sangre caliente (mamífero), el peso corporal, edad y condición individual, sobre la forma de administración, y sobre el compuesto involucrado.
Los compuestos de la presente invención se unen a los PPARs, y de esta manera se pueden emplear para el tratamiento de condiciones mediadas por los PPARs. Por consiguiente, tales compuestos se pueden emplear terapéuticamente para el tratamiento de dislipidemia, hiperlipidemia, hipercolesteremia, aterosclerosis, hipertrigliceridemia, falla cardíaca, infarto del miocardio, enfermedades vasculares, enfermedades cardiovasculares, hipertensión, obesidad, inflamación, artritis, cáncer, enfermedad de Alzheimer, desórdenes de la piel, enfermedades respiratorias, desórdenes oftálmicos, IBDs, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, y condiciones en las cuales se implican la tolerancia a la glucosa deteriorada, la hiperglicemia y la resistencia a la insulina, tales como diabetes tipo-1 y tipo-2, y Síndrome X.
De esta manera, la presente invención también se relaciona con un compuesto de fórmula (I) para utilizar como un medicamento; para el uso de un compuesto de fórmula (I) para la preparación de una composición farmacéutica para la prevención y/o tratamiento de condiciones mediadas por PPARs; y para una composición farmacéutica para utilizar en las condiciones mediadas por PPARs que comprenden un compuesto de fórmula (I) en la forma libre o forma de sal farmacéuticamente aceptable en asociación con un diluente o portador farmacéuticamente aceptable por consiguiente.
Adicionalmente, la presente divulgación proporciona un método para la prevención y/o tratamiento de condiciones mediadas por PPARs, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención.
De acuerdo con lo anterior, la presente invención también proporciona una combinación terapéutica, por ejemplo, un kit, kit de partes, por ejemplo, para utilizar en cualquier método como se define en este documento, que comprende un compuesto de fórmula (I), en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, que se utiliza concomitantemente o en secuencia con al menos una composición farmacéutica que comprende al menos otro agente terapéutico, preferiblemente seleccionado de agentes antidiabéticos, hipolipidémicos, agentes anti-obesidad, agentes anti-hipertensivos o agentes inotrópicos. El kit puede incluir las instrucciones para su administración.
De manera similar, la presente divulgación proporciona un kit de partes que comprende: (i) una composición farmacéutica de la invención; y (ii) una composición farmacéutica que comprende un compuesto seleccionado de un agente antidiabético, anti-obesidad, agentes anti-hipertensivos, agente inotrópico o agente hipolipidémico, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en la forma de dos unidades separadas de los componentes (i) a (ii).
Del mismo modo, la presente divulgación proporciona un método como se define anteriormente, que comprende la co-administración, por ejemplo, concomitantemente o en secuencia, de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I) en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, y una segunda sustancia fármaco, dicha segunda sustancia fármaco que es un agente antidiabético, antiobesidad, agentes anti-hipertensivos, agente inotrópico o agente hipolipidémico, por ejemplo, como se indica anteriormente.
Preferiblemente, un compuesto de la invención se administra a un mamífero con necesidad de este.
Preferiblemente, un compuesto de la invención se utiliza para el tratamiento de una enfermedad que responde a la modulación de la actividad del PPAR, particularmente, actividad del PPAR\alpha.
Preferiblemente, las condiciones asociadas con la actividad del PPAR se seleccionan de dislipidemia, hiperlipidemia, hipercolesteremia, aterosclerosis, hipertrigliceridemia, falla cardíaca, infarto del miocardio, enfermedades vasculares, enfermedades cardiovasculares, hipertensión, obesidad, inflamación, artritis, cáncer, enfermedad de Alzheimer, desórdenes de la piel, enfermedades respiratorias, desórdenes oftálmicos, IBDs, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, y condiciones en las cuales se implican la tolerancia a la glucosa deteriorada, la hiperglicemia y la resistencia a la insulina, tal como diabetes tipo-1 y tipo-2, y Síndrome X.
Finalmente, la presente divulgación proporciona un método o uso que comprende la administración de un compuesto de fórmula (I) en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente antidiabético, agente anti-obesidad, agentes anti-hipertensivos, agente inotrópico o agente hipolipidémico.
En última instancia, la presente divulgación proporciona un método o uso que comprende la administración de un compuesto de fórmula (I) en la forma de una composición farmacéutica como se describe en este documento.
Como se utiliza a lo largo de la especificación y en las reivindicaciones, el término "tratamiento" abarca todas las diferentes formas o modos de tratamiento como se conoce por aquellos del oficio pertinente y, en particular, incluye la prevención, cura, retraso a la progresión y tratamiento paliativo.
Las propiedades citadas anteriormente son demostrables en pruebas in vitro e in vivo, empleando ventajosamente mamíferos, por ejemplo, ratones, ratas, perros, monos u órganos aislados, tejidos y preparaciones de estos. Dichos compuestos, se pueden aplicar in vitro en la forma de soluciones, por ejemplo, preferiblemente soluciones acuosas, e in vivo ya sea por vía enteral, parenteral, ventajosamente vía intravenosa, por ejemplo, como una suspensión o en solución acuosa. La dosificación in vitro puede oscilar entre concentraciones de aproximadamente 10^{-5} molar y 10^{-10} molar. Una cantidad terapéuticamente efectiva in vivo puede oscilar dependiendo de la ruta de administración, entre aproximadamente 1 y 500 mg/kg, preferiblemente entre aproximadamente 5 y 100 mg/kg.
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La actividad de un compuesto de acuerdo con la invención se puede evaluar por los siguientes métodos o métodos bien descritos en el oficio:
El enlace funcional in vitro con los receptores PPAR\alpha, PPAR\delta y PPAR\gamma se determina de la siguiente manera:
Los ensayos de enlace funcional para los receptores PPAR\alpha, PPAR\delta y PPAR\gamma son una variación del ensayo del ligando del receptor dependiente coactivador (CARLA) (ver Krey et al., "Fatty Acids, Eicosanoids, and Hypolipidemic Agents Identified as Ligands of Peroxisome Proliferator-Activated Receptors by Coactivator-Dependent Receptor Ligand Assay", Molecular Endocrinology, Vol. 11, pp. 779-791 (1997)). Los ensayos CARLA actuales utilizan un método de detección TR-FRET revisado previamente (ver Hemmila, "LANCE: Homogeneous Assay Platform for HTS", J. Biomol. Screening, Vol. 4, pp. 303-307 (1999); Mathis, "HTRF Technology", J. Biomol. Screening, Vol. 4, pp. 309-313 (1999)). Todos los ensayos incluyeron proteínas de fusión glutationa-S-transferasa 3 nM (GST) de ya sea el dominio enlace del ligando (LBD) hPPAR\alpha (aminoácidos 167-468) (GST-hPPAR\alpha LBD), GST-hPPAR\delta LBD (aminoácidos 139-442) o GST-hPPAR\gamma LBD (aminoácidos 175-476); anticuerpo anti-GST Eu-marcado 3 nM (Wallac); péptido coactivador 1 del receptor del esteroide 30 nM (SRC-1) biotinilado (un péptido N-terminal biotinilado, CPSSHSSLTERHKILHRLLQEGSPS, derivado de los aminoácidos 676-700 de SRC-1); y aloficocianina estreptavidina-marcado 10 nM (APC; Prozyme). El enlace de un ligando con un PPAR LBD altera la conformación del LBD y permite que el péptido de SRC-1 biotinilado se una. Este lleva el anticuerpo anti-GST Eu-marcado y el APC estreptavidina-marcado en proximidad cercana, por consiguiente facilitando la transferencia de la energía de fluorescencia. El péptido SRC-1 biotinilado, se prepara por métodos sintéticos de péptido de fase-sólida estándar. Los GST-PPAR LBDs se expresan en los vectores pGEX (Amersham Pharmacia) en la cepa de E. coli BL21 (DE3) empleando condiciones estándar de expresión a 18ºC. En algunos casos los GST-PPAR LBDs se co-expresan con groESL. Las proteínas de fusión GST se purifican sobre columnas de afinidad de sefarosa glutationa (Amersham Pharmacia) empleando el método descrito por el fabricante. La solución reguladora de ensayo contenía Tris 50 mM pH 7.4, KCl 50 mM, 0.1% de BSA y DTT 1 mM (ditiotreitol). El ensayo se lleva a cabo en placas negras de 96-pozos de media área en un volumen final de 25 \muL. Después de la mezcla de todos los componentes, la mezcla de reacción se deja por 3 horas a RT antes de leer la señal TR-FRET (Tiempo-Transferencia de la Energía de Resonancia de la Fluorescencia Resuelta) en un lector de placa Wallac Victor 2 (medición de la relación de las señales a 665 nM y 620 nM). Los valores EC_{50} se estimaron con la ayuda de un programa XLFit-Excel (ID Business Solutions, Guildford, Surrey, UK) utilizando una ecuación de logística de 4 parámetros.
La disminución de la actividad de la glucosa y la insulina in vivo se puede evaluar de la siguiente manera:
Ratones machos adultos C57BL ob/ob (Jackson Lab, Bar Harbor, ME) con una edad de 11 semanas se alojan seis por caja en un cuarto de ciclo de luz reversa (luz de 6:00 p.m. a 6:00 a.m.) y dándole acceso a comida de roedor Purina y agua ad libitum. En el día 1, se tomaron muestras de sangre de la cola a las 8:00 am y los niveles de glucosa en plasma se determinan. Los animales se asignaron aleatoriamente a los grupos control y compuesto. Los promedios de los valores de glucosa en plasma de los grupos se compararon. Los animales luego se dosificaron vía oral con el vehículo (0.5% de carboximetilcelulosa con 0.2% de Tween-80) o compuestos (a 30 mg/kg) en vehículo. Los ratones se dosificaron diariamente por un total de 3 días. En el día 4, se tomaron muestras de sangre basales. Las muestras de plasma se analizaron para las concentraciones de la glucosa empleando un Analizador YSI2700 Dual Channel Biochemistry (Yellow Springs Instrument Co., Yellow Springs, OH) y las concentraciones de insulina empleando un ensayo de ELISA.
Ilustrativo de la invención, el compuesto del Ejemplo 9 demuestra un EC_{50} de aproximadamente 3 nM en el ensayo de enlace del receptor PPAR\alpha y una EC_{50} de aproximadamente 1800 nM en el ensayo de enlace del receptor PPAR\gamma.
Los siguientes Ejemplos tienen la intención de ilustrar la invención y no se deben interpretar como limitaciones de esta. Las temperaturas se dan en grados Centígrados. Si no se menciona de otra manera, todas las evaporaciones se realizan bajo presión reducida, preferiblemente entre aproximadamente 10 y 100 mm de Hg. La estructura de los productos finales, intermedios y materiales iniciales se confirma por métodos analíticos estándar, por ejemplo, microanálisis y características espectroscópicas, por ejemplo, MS, IR y NMR. Las abreviaturas utilizadas son aquellas convencionales en el oficio.
Ejemplo 1 Ácido (R)-1-{2-[3-(5-Metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-acetil}-pirrolidina-2-carboxílico
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A. Ácido (R)-1-[2-(3-Hidroxi-fenil)-acetil]-pirrolidina-2-carboxílico etil éster
A una suspensión del ácido 3-hidroxi fenilacético (1.52 g, 10.0 mmol) en 10 mL de DCM se le adiciona L-prolina metil éster clorhidrato (1.80 g, 10.0 mmol) seguido por la adición de TEA (1.67 mL, 12 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (HOBt, 1.17 g, 10 mmol), y EDCl (1.92 g, 10 mmol). La mezcla se agita a RT por 4 días. Se le adiciona acetato de etilo y agua, y la capa orgánica se separa y lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentra. La mezcla cruda se purifica por cromatografía instantánea (silica gel) eluyendo con hexano: acetato de etilo (1:2) para proporcionar el ácido (R)-1-[2-(3-hidroxi-fenil)-acetil]-pirrolidina-2-carboxílico etil éster como un aceite.
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B. Ácido (R)-1-{2-[3-(5-Metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-acetil}-pirrolidina-2-carboxílico etil éster
A una solución del compuesto A de título, ácido (R)-1-[2-(3-hidroxi-fenil)-acetil]-pirrolidina-2-carboxílico etil éster (1.0 g, 3.61 mmol) en 10 mL de DMF se le adiciona carbonato de potasio (0.60 g, 4.33 mmol) seguido por 4-clorometil-5-metil-2-fenil-oxazol (0.75 g, 3.61 mmol). La mezcla se agita por 24 h a RT, y se somete a partición entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separa y se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se concentra y purifica por cromatografía instantánea (silica gel) eluyendo con hexano: acetato de etilo (3:7) para proporcionar el ácido (R)-1-{2-[3-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-acetil}-pirrolidina-2-carboxílico etil éster.
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C. Ácido (R)-1-{2-[3-(5-Metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-acetil}-pirrolidina-2-carboxílico
A una solución del compuesto B de título, el ácido (R)-1-{2-[3-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-acetil}-pirrolidina-2-carboxílico etil éster (1.3 g, 2.9 mmol) en 25 mL de metanol a RT se le adiciona hidróxido de sodio acuoso 1 N (8.7 mL). La mezcla se agita por 20 h y se lava con acetato de etilo. La capa acuosa se acidifica con ácido clorhídrico acuoso 1 N (HCl), se extrae con acetato de etilo, se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se concentra para proporcionar un aceite. El producto crudo se purifica por cromatografía instantánea (silica gel) eluyendo con acetato de etilo \rightarrow acetato de etilo: ácido acético (2:1) para proporcionar el ácido (R)-1-{2-[3-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-acetil}-pirrolidina-2-carboxílico como una espuma: MS m/z 419.1 [M-1]'.
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Ejemplo 2 Ácido (R)-1-[3-(5-Metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenilsulfanilcarbonil]-pirrolidina-2-carboxílico
30
A. Ácido (R)-1-Clorocarbonil-pirrolidina-2-carboxílico etil éster
A una solución en agitación del ácido (R)-pirrolidina-2-carboxílico etil éster clorhidrato (4.0 g, 22.3 mmol) y TEA (9.02 g, 89.2 mmol) en DCM (40 mL) se le adiciona trifosgeno (8.0 g, 26.8 mmol) a 0ºC. La mezcla de reacción se deja calentar gradualmente a RT y se agita por 3 h.
La mezcla de reacción se diluye con DCM, se lava con agua y salmuera, se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se concentra a presión reducida. El producto crudo se purifica sobre una columna Biotage 40M empleando 20% de acetato de etilo en hexano, para producir el ácido (R)-1-clorocarbonil-pirrolidina-2-carboxílico etil éster como un aceite claro.
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B. Ácido (R)-1-[3-(t-Butil-dimetil-silaniloxi)-fenilsulfanilcarbonil]-pirrolidina-2-carboxílico etil éster
A una suspensión en agitación de hidruro de sodio (0.25 g, 6.3 mmol) en THF anhidro (20 mL) se le adiciona 3-(t-butildimetil-silaniloxi)-benzenotiol (1.3 g, 5.22 mmol) a RT. Después de 10 min, el compuesto A de título, ácido (R)-1-clorocarbonilpirrolidina-2-carboxílico etil éster (1.1 g, 5.22 mmol) se le adiciona y la reacción se agita por 24 h. La mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo, se lava con agua y salmuera, se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se concentra a presión reducida. El producto crudo se purifica en una columna Biotage 40M empleando 25% de acetato de etilo en hexano para producir el ácido (R)-1-[3-(t-butil-dimetil-silaniloxi)-fenil-sulfanilcarbonil]-pirrolidina-2-carboxílico etil éster como un aceite claro.
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C. Ácido (R)-1-(3-Hidroxi-fenilsulfanilcarbonil)-pirrolidina-2-carboxílico etil éster
Al compuesto B de título, ácido (R)-1-[3-(t-butil-dimetil-silaniloxi)-fenilsulfanil-carbonil]-pirrolidina-2-carboxílico etil éster (1.5 g, 3.66 mmol) en un matraz a RT, se le adiciona solución de n-tetrabutilamonio fluoruro 1 M (14.6 mL, 14.6 mmol) en THF y la reacción se agita por 4 h. La mezcla de reacción se concentra a presión reducida, se diluye con acetato de etilo, se lava con agua y salmuera, se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se concentra. El ácido (R)-1-(3-hidroxi-fenilsulfanilcarbonil)-pirrolidina-2-carboxílico etil éster crudo se utiliza en la siguiente etapa sin otra purificación.
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D. Ácido (R)-1-[3-(5-Metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenilsulfanilcarbonil]-pirrolidina-2-carboxílico etil éster
A una solución en agitación del compuesto C de título, ácido 1-(3-hidroxi-fenilsulfanilcarbonil)-pirrolidina-2-carboxílico etil éster (1.1 g, 3.73 mmol) y carbonato de potasio (0.78 g, 5.59 mmol) en DMF (25 mL) se le adiciona 4-clorometil-5-metil-2-fenil-oxazol (0.78 g, 3.73 mmol) a RT. La mezcla de reacción se agita por 16 h. La agitación se continúa por otras 3 h a 40ºC. La mezcla de reacción se enfría a RT, se diluye con acetato de etilo, se lava con agua y salmuera, se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se concentra a presión reducida. El producto crudo se purifica en una columna Biotage 40M empleando 25% de acetato de etilo en hexano para producir el ácido (R)-1-[3-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenilsulfanilcarbonil]-pirrolidina-2-carboxílico etil éster como un aceite claro, pesado.
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E. Ácido (R)-1-[3-(5-Metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenilsulfanilcarbonil]-pirrolidina-2-carboxílico
A una solución en agitación del compuesto D de título, ácido (R)-1-[3-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenilsulfanilcarbonil]-pirrolidina-2-carboxílico etil éster (1.5 g, 3.22 mmol) en metanol (15 mL) se le adiciona hidróxido de sodio (0.26 g, 6.44 mmol) en agua (10 mL) a RT. La mezcla de reacción se agita por 4 h. La mezcla de reacción se concentra a presión reducida, se vierte en agua, la capa acuosa se separa, se lava con acetato de etilo dos veces, se acidifica con HCl concentrado y se extrae tres veces con acetato de etilo. El extracto combinado de acetato de etilo se concentra y se tritura con 1:1 metil-t-butil éter y hexano para proporcionar el ácido (R)-1-[3-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenilsulfanilcarbonil]-pirrolidina-2-carboxílico como un sólido de color blanco.
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Ejemplo 3 Ácido (R)-Pirrolidina-1,2-dicarboxílico-1-[3-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil] éster
31
A. Ácido acético 3-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil éster
A una solución en agitación de ácido acético 3-hidroxifenil éster (5.0 g, 32.86 mmol) y carbonato de potasio (6.8 g, 49.3 mmol) en DMF (40 mL) se le adiciona 4-clorometil-5-metil-2-fenil-oxazol (6.8 g, 32.86 mmol) a RT. La mezcla de reacción se agita por 3 h a RT seguido por 24 h a 70ºC. La mezcla de reacción se enfría a RT, se diluye con acetato de etilo, se lava con agua y salmuera, se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se concentra a presión reducida. El producto crudo se purifica sobre una columna Biotage 40M empleando 20% de acetato de etilo en hexano para producir el ácido acético-3-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil éster como un aceite claro.
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B. 3-(5-Metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenol
A una solución en agitación del compuesto A de título, ácido acético 3-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil éster (3.92 g, 12.14 mmol) en metanol (15 mL) se le adiciona hidróxido de sodio (0.97 g, 24.27 mmol) en agua (15 mL) a RT. La mezcla de reacción se agita por 4 h. La mezcla de reacción se concentra a presión reducida, se vierte en agua, la capa acuosa se separa, se lava con acetato de etilo dos veces, se acidifica con HCl concentrado y se extrae tres veces con acetato de etilo. El extracto combinado de acetato de etilo se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se concentra bajo presión reducida para proporcionar el 3-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenol como un sólido de color blanco.
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C. Ácido (R)-Pirrolidina-1,2-dicarboxílico-2-etil éster-1-[3-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil] éster
A una suspensión en agitación de hidruro de sodio (0.24 g, 5.83 mmol) en THF anhidro (25 mL) se le adiciona, el compuesto B de título, 3-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenol (1.4 g, 4.87 mmol) a RT. Después de 10 min, el compuesto A de título del Ejemplo 2, ácido (R)-1-clorocarbonil-pirrolidina-2-carboxílico etil éster (1.0 g, 4.87 mmol) se le adiciona y la reacción se agita por 5 h. La mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo, se lava con agua y salmuera, se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se concentra a presión reducida. El producto crudo se purifica sobre una columna Biotage 40M empleando 25% de acetato de etilo en hexano para producir el ácido (R)-pirrolidina-1,2-dicarboxílico-2-etil éster-1-[3-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil] éster como un aceite claro.
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D. (R)-Pirrolidina-1,2-dicarboxílico ácido 1-[3-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil] éster
A una solución en agitación del compuesto C de título, ácido (R)-pirrolidina-1,2-dicarboxílico-2-etil éster-1-[3-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil] éster (1.4 g, 3.11 mmol) en metanol (20 mL) se le adiciona hidróxido de sodio (0.25 g, 6.22 mmol) en agua (5 mL) a RT.
La mezcla de reacción se agita por 4 h. La mezcla de reacción se concentra a presión reducida, se vierte en agua, la capa acuosa se separa, se lava con acetato de etilo dos veces, se acidifica con HCl concentrado y se extrae tres veces con acetato de etilo. El extracto combinado de acetato de etilo se concentra y se tritura con 1:1 metil-t-butil éter a hexano para proporcionar el ácido (R)-pirrolidina-1,2-dicarboxílico 1-[3-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil] éster como un sólido de color blanco.
Ejemplo 4 Ácido (R)-1-{2-Metil-2-[3-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propionil}-pirrolidina-2-carboxílico
32
A. Ácido [3-(5-Metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-acético metil éster
A una solución en agitación de ácido (3-hidroxi-fenil)-acético metil éster (4.26 g, 25.66 mmol) y carbonato de potasio (7.1 g, 51.33 mmol) en DMF (60 mL) se le adiciona 4-clorometil-5-metil-2-fenil-oxazol (5.33 g, 25.66 mmol) a RT. La mezcla de reacción se agita por 16 h a 40ºC seguido por 16 h a 60ºC. La mezcla de reacción se enfría a RT, se diluye con acetato de etilo, se lava con agua y salmuera, se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se concentra a presión reducida. El producto crudo se purifica sobre una columna Biotage 40M empleando 25% de acetato de etilo en hexano para producir el ácido [3-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-acético metil éster como un sólido de color blanco.
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B. Ácido 2-Metil-2-[3-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propionico metil éster
A una suspensión en agitación de hidruro de sodio (2.2 g, 54.75 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (40 mL) se le adiciona gota a gota una solución del compuesto A de título, ácido [3-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-acético metil éster (6.15 g, 18.25 mmol) en THF (20 mL) a RT. Después de 1 h, se le adiciona gota a gota iodometano (6.0 g, 41.97 mmol) y la reacción se agita por 16 h. La mezcla de reacción luego se diluye con acetato de etilo, se lava con agua y salmuera, se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se concentra a presión reducida. El producto crudo se purifica sobre una columna Biotage 40M empleando 15% acetato de etilo en hexano para producir el ácido 2-metil-2-[3-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propionico metil éster como un aceite claro.
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C. 2-Metil-2-[3-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propionico ácido
A una solución en agitación del compuesto B de título, ácido 2-metil-2-[3-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propionico metil éster (3.45 g, 9.45 mmol) en metanol (30 mL) se le adiciona hidróxido de sodio (1.51 g, 37.81 mmol) en agua (10 mL) a RT. La mezcla de reacción se agita a 70ºC por 4 h. La mezcla de reacción se concentra, se vierte en agua, la capa acuosa se separa, se lava con acetato de etilo dos veces, se acidifica con HCl concentrado y se extrae tres veces con acetato de etilo. El extracto combinado de acetato de etilo se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra para proporcionar el ácido 2-metil-2-[3-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propionico como un sólido de color blanco.
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D. Ácido (R)-1-{2-Metil-2-[3-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propionil}-pirrolidina-2-carboxílico etil éster
A una solución en agitación del ácido (R)-pirrolidina-2-carboxílico etil éster clorhidrato (1.7 g, 9.4 mmol), TEA (1.0 g, 10.3 mmol) y el compuesto C de título, ácido 2-metil-2-[3-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propionico (3.0 g, 8.55 mmol) en DCM (50 mL) se le adiciona EDCl (2.0 g, 10.3 mmol) y 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (HOAt, 1.2 g, 8.55 mmol) a RT. La mezcla de reacción se agita por 48 h. La mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo, se lava con HCl acuoso 2 N, agua, hidróxido de sodio acuoso 2 N, agua y salmuera, se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se concentra a presión reducida. El producto crudo se purifica sobre una columna Biotage 40M empleando 35% de acetato de etilo en hexano para producir el ácido (R)-1-{2-metil-2-[3-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propionil}-pirrolidina-2-carboxílico etil éster como un aceite claro.
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E. Ácido (R)-1-{2-Metil-2-[3-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propionil}-pirrolidina-2-carboxílico
A una solución en agitación del compuesto D de título, ácido (R)-1-{2-metil-2-[3-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propionil}-pirrolidina-2-carboxílico etil éster (0.47 g, 0.99 mmol) en metanol (25 mL) se le adiciona hidróxido de sodio (0.16 g, 3.95 mmol) en agua (5 mL) a RT. La mezcla de reacción se agita por 16 h. La mezcla de reacción se concentra a presión reducida, se vierte en agua, la capa acuosa se separa, se lava con acetato de etilo dos veces, se acidifica con HCl concentrado y se extrae tres veces con acetato de etilo. El extracto combinado de acetato de etilo se seca y se concentra para proporcionar el ácido (R)-1-{2-metil-2-[3-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propionil}-pirrolidina-2-carboxílico como un sólido de color blanco: MS m/z 447.3 [M-1]-.
Los siguientes compuestos se preparan como se muestra anteriormente en este documento.
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33
34
35
36
37
38 
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Referencias citadas en la descripción Esta lista de referencias citada por el aspirante es solamente para conveniencia del lector. No forma parte del documento de la patente Europea. Aún cuando se ha tenido gran cuidado en recopilar las referencias, los errores u omisiones no se pueden excluir y la EPO desconoce toda responsabilidad a este respecto. 
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Documentos de patentes citadas en la descripción
\bullet WO 0064888 A [0064]
\bullet WO 0078312 A [0064]
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Literatura no-patente citada en la descripción
\bulletWillson, T. M. et al. Current Opinion in Chemical Biology, 1997, vol. 1, 235-241 [0004]
\bulletCollins, J. L. et al. Journal of Medicinal and Pharmaceutical Chemistry, 1998, vol. 41, 5037-5054 [0004]
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\bulletMathis. HTRF Technology. J. Biomol. Screening, 1999, vol. 4, 309-313 [0115]

Claims (6)

1. Un compuesto de la fórmula
39
en la cual L, R, R', X_{1} y X_{2} tienen los significados que conducen a un compuesto seleccionado del grupo, que consiste de los compuestos
Ácido (R)-1-{2-[3-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-acetil}-pirrolidina-2-carboxílico,
Ácido (R)-1-[3-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenilsulfanilcarbonil]-pirrolidina-2-carboxílico,
Ácido (R)-pirrolidina-1,2-dicarboxílico-1-[3-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil] éster,
Ácido (R)-1-{2-metil-2-[3-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propionil}-pirrolidina-2-carboxílico,
Ácido (R)-1-{2-[4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-acetil}-pirrolidina-2-carboxílico,
Ácido (R)-1-(2-{3-[2-(4-carbamoilfenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-fenil}-2-metilpropionil)-pirrolidina-2-carboxílico,
Ácido (R)-1-(2-{3-[2-(4-ciano-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-fenil}-2-metil-propionil)-pirrolidina-2-carboxílico,
Ácido (R)-1-(2-{3-[2-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-fenil}-2-metil propionil)-pirrolidina-2-carboxílico,
Ácido (R)-1-{2-metil-2-[4-({metil-[2-(4-trifluorometil-fenil)-acetil]-amino}-metil)-fenil]-propionil}-pirrolidina-
2-carboxílico,
Ácido (R)-1-(2-{3-[2-(4-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-4-metoxi-fenil}-2-metil propionil)-pirrolidina-2-carboxílico,
Ácido (R)-1-(2-{3-[2-(4-cloro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-fenil}-2-metil-propionil)-pirrolidina-2-carboxílico,
Ácido (R)-1-{2-metil-2-[3-(5-metil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propionil}-pirrolidina-2-carboxílico,
Ácido (R)-1-[2-(4-{2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-acetilamino]-etil}-fenil)-acetil]-pirrolidina-2-carboxílico,
Ácido (R)-1-(2-metil-2-{3-[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-fenil}-propionil)-pirrolidina-2-
carboxílico,
Ácido (R)-1-(2-{3-[2-(4-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-fenil}-2-metil-propionil)-pirrolidina-2-carboxílico,
Ácido (R)-1-(2-{3-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etil]-fenil}-acetil)-pirrolidina-2-carboxílico,
Ácido (R)-1-[2-(3-{[(4-metil-5-fenil-tiazol-2-carbonil)-amino]-metil}-fenil)-acetil]-pirrolidina-2-carboxílico,
Ácido (R)-1-[2-metil-2-(3-{[(4-metil-2-fenil-tiazol-5-carbonil)-amino]-metil}-fenil)-propionil]-pirrolidina-2-carboxílico,
Ácido (R)-1-[2-(3-{[(4-metil-2-fenil-tiazol-5-carbonil)-amino]-metil}-fenil)-acetil]-pirrolidina-2-carboxílico,
Ácido (R)-1-{2-[3-(1-benzil-4-etil-5-oxo-4,5-dihidro-1H-[1,2,4]triazol-3-ilmetoxi)-fenil]-acetil}-pirrolidina-2-
carboxílico,
Ácido (R)-1-(2-{3-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-acetil)-pirrolidina-2-carboxílico,
Ácido (R)-1-(2-{3-[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-fenil}-acetil)-pirrolidina-2-carboxílico,
Ácido (S)-1-{2-[3-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-acetil}-pirrolidina-2-carboxílico,
Ácido (R)-1-{2-[3-(4-metil-benziloxi)-fenil]-acetil}-pirrolidina-2-carboxílico,
Ácido (R)-1-{2-metil-2-[3-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propionil}-2,3-dihidro-1H-indol-2-carboxílico,
Ácido (R)-1-(2-{3-[2-(4-carbamoil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-fenil}-2-metilpropionil)-2,3-dihidro-1H-indol-2-carboxílico,
Ácido (R)-1-(2-{3-[2-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-fenil)-2-metilpropionil)-2,3-dihidro-1H-indol-2-carboxílico,
Ácido (R)-1-(2-{3-[2-(4-ciano-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-fenil}-2-metil-propionil)-2,3-dihidro-1H-indol-2-carboxílico,
Ácido (R)-1-(2-{3-[2-(4-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-4-metoxi-fenil}-2-metilpropionil)-2,3-dihidro-
1H-indol-2-carboxílico,
Ácido (R)-1-{2-metil-2-[3-(5-metil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propionil}-2,3-dihidro-1H-indol-2-carboxílico,
Ácido (R)-1-(2-metil-2-{3-[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-fenil}-propionil)-2,3-dihidro-1H-indol-2-carboxílico,
Ácido (R)-1-(2-{3-[2-(4-cloro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-fenil}-2-metil-propionil)-2,3-dihidro-1H-indol-2-carboxílico,
Ácido (R)-1-(2-{3-[2-(4-fluoro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-fenil}-2-metil-propionil)-2,3-dihidro-1H-indol-2-carboxílico,
Ácido (R)-1-{2-metil-2-[4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propionil}-pirrolidina-2-carboxílico y
Ácido 1-{2-[4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-acetil}-pirrolidina-2-carboxílico,
en la forma libre o en la forma de sal farmacéuticamente aceptable.
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2. Un compuesto como se define en la reivindicación 1 de la fórmula I, en la forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, para utilizar como un medicamento.
3. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se define en la reivindicación 1 de la fórmula I, en la forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, como un ingrediente activo y un portador farmacéuticamente aceptable.
4. Una composición farmacéutica como se define en la reivindicación 3 para utilizar como un medicamento.
5. El uso de un compuesto como se define en la reivindicación 1 de la fórmula I, en la forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de dislipidemia, hiperlipidemia, hipercolesteremia, aterosclerosis, hipertrigliceridemia, falla cardíaca, infarto del miocardio, una enfermedad vascular, una enfermedad cardiovascular, hipertensión, obesidad, inflamación, artritis, cáncer, enfermedad de Alzheimer, un desorden de la piel, una enfermedad respiratoria, un desorden oftálmico, una enfermedad intestinal inflamatoria, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, síndrome-X o diabetes tipo-1 o tipo-2.
6. Una combinación terapéutica que comprende un compuesto como se define en la reivindicación 1 de la fórmula I, en la forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, que se utiliza concomitantemente o en secuencia con al menos una composición farmacéutica que comprende al menos otro agente terapéutico.
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