ES2321785B1

ES2321785B1 - Tionato complejos de platino(ii) de estequiometria (pt(r)(r')(l)(l'))n con actividad antitumoral.

Info

Publication number: ES2321785B1
Application number: ES200602695A
Authority: ES
Inventors: Aranzazu Mendia Jalon; Mariano Laguna Castrillo; Susana Miranda Herrero; Elena Cerrada Lamuela; Elena Vergara Torralba; Fabian Mohr
Original assignee: Universidad de Burgos
Current assignee: Universidad de Burgos
Priority date: 2006-10-23
Filing date: 2006-10-23
Publication date: 2010-03-10
Anticipated expiration: 2026-10-23
Also published as: ES2321785A1

Abstract

Tionato complejos de platino(II) de estequiometría [Pt(R)
(R')(L)(L')]_{n} con actividad antitumoral y su procedimiento de síntesis. Esta invención concierne a los nuevos complejos de platino (II) que contienen ligandos denominados genéricamente tionatos heterocíclicos, de ahí el genérico para el tipo de compuestos "Tionato Complejos de platino (II)" además de fosfinas terciarias solubles en agua como ligandos fósforo dadores que completan la esfera de coordinación del centro metálico. Estos ligandos pueden estar en configuraciones tanto mutuamente cis- como trans.

Esta invención comprende el método de preparación de los compuestos cis- y trans- de estequiometría [Pt(R)(R')
(L)(L')]_{n}, (R) y (R')= tionato heterocíclico, incluidos ditionatos, y (L) y (L')= fosfinas terciarias solubles en agua, con propiedades antitumorales y cualesquiera composiciones farmacéuticas derivadas de estos para su empleo en el tratamiento del cáncer.

Description

Tionato complejos de platino(II) de estequiometría [Pt(R)(R')(L)(L')]_{n} con actividad antitumoral.

Sector

La presente invención se encuadra dentro del campo de la preparación de compuestos inorgánicos con centros metálicos del grupo del platino (C01 G 55/00) con ligandos tionatos heterocíclicos (C07D) y fosfinas terciarias solubles en agua, y la actividad terapéutica de compuestos químicos o de preparaciones medicinales (A61P).

Estado de la técnica

Desde que el compuesto conocido mundialmente como cisplatino, [Pt(Cl)_{2}(NH_{3})_{2}] fuera descubierto por Rosenberg y colaboradores [B. Rosenberg, L. van Camp, T. Krigas, Nature, 1965, 205, 698; B. Rosenberg, L. van Camp, J.E. Trosko, V. Mansour, Nature, 1969, 222, 385] es uno de los tres mas ampliamente utilizado como agente químico en diferentes tumores sólidos [E.R. Jamieson and S.J. Lippard, Chem. Rev. 1999, 99(9), 2467]. Si bien está probada su eficacia en una amplia variedad de tratamientos, como en el caso de tumores testiculares y de ovarios, por ejemplo, su utilidad está restringida por su baja solubilidad, su toxicidad y su resistencia a algunos tumores.

Con posterioridad, aparece una segunda generación de drogas tales como el carboplatino, [Pt(CBDCA)((NH_{3})_{2}] CBDCA = 1,1-cyclobutanedicarboxylate, que parece exhibir una reducida nefrotoxicidad si bien no mejora la resistencia a la supervivencia del tumor probablemente debido a que forma el mismo tipo de aductos Pt-DNA, responsables de la inducción de apoptosis y eventual muerte de la célula, que el cisplatino [T.L. Cornelison and E. Reed, Nephrotoxicity and Hydration Management for Cisplatin, Carboplatin and Ormaplatin, Gynecol. Onco., 1993, 50, 2, 147]. Así que la menor resistencia a la supervivencia se convierte en uno de los objetivos del desarrollo de nuevas drogas de platino.

Los estudios clásicos atendiendo a la relación estructura-propiedades en la síntesis de compuestos químicos han hecho que durante años se haya dirigido el esfuerzo hacia la preparación de complejos de platino(II) con dos ligandos inertes en posiciones mutuamente cis y otros dos denominados semi-lábiles también en posición cis. Parecía aceptado que la configuración cis de estos ligandos salientes era esencial para la actividad antitumoral del cisplatino hasta que Farrel y colaboradores [Inorg. Chem., 1999, 38(15), 3535] han publicado que el reemplazar uno o los dos ligandos NH_{3} en posiciones mutuamente trans en la especie trans-[Pt(Cl)_{2}(Am1)(Am2)], donde Am1 y Am2 = NH_{3}, por aminas planas como ligandos, tales como quinolina, tiazol, piridina o benzotiazol, exalta substancialmente la citotoxicidad de la configuración trans. En este sentido y en los últimos años, Navarro-Ranniger y colaboradores [J Chem. Med, 1999, 42(20), 4264] han demostrado que algunos complejos de platino como trans- [Pt(Cl)_{2}(NH_{2}CH(CH_{3})_{2})(NH(CH_{3})_{2})] poseen interesantes propiedades farmacológicas así como Natile y colaboradores [J. Inorg. Biochem., 1999, 77(1-2), 51] han encontrado en trans-[Pt(Cl)_{2}(iminoéter)_{2}] actividad frente a algunas líneas de células cancerígenas humanas.

Por lo tanto la importancia del diseño de compuestos de platino no clásicos, bajo la concepción inicial de la relación estructura-propiedades, radica en la posibilidad de formación de aductos de Pt-DNA diferentes a los que forma el cisplatino o el carboplatino [RL. Kelland y colaboradores, J. Inorg. Biochem., 1999, 77(1-2), 111].

Generalmente los análogos a trans-diaminodicloroplatino(II) poseen baja solubilidad en solución acuosa, siendo menor aún que en el caso de cisplatino, por lo que esta propiedad es determinante en la búsqueda de nuevos derivados con la misma configuración trans- pero con una mayor solubilidad. En este sentido Farrel y colaboradores [Inorg. Chem., 2000, 39(9), 1882] tratan de aumentar la solubilidad de los complejos ya mencionados mediante la adición de una carga al complejo obteniendo los derivados cis- y trans-[PtCl(PyAc-N,O)(NH_{3})], PyAC = piridina-2-yl acetato, para los que se evidencia una mayor solubilidad de la configuración trans. Las cargas catiónicas permanecen sobre el centro metálico como resultado de la substitución de uno de los ligandos cloro por un ligando neutro al igual que en los preparados por Hollis y colaboradores [J. Med. Chem., 1989, 32(1), 128].

En todos los casos referenciados en el diseño de complejos de platino(II) se contempla como aspecto de interés la diferente naturaleza de los ligandos tanto amónicos como neutros coordinados al centro metálico tanto en las configuraciones cis- como trans. De ahí que complejos del tipo [PtXY(Am1)(Am2)], dónde X puede ser igual o diferente a Y siendo ambos aniónicos y representan grupos halógeno, carboxilato, fosfato o sulfato y siendo Am1 una amina derivada del amoníaco sea primaria o secundaria así como una amina alifática heterocíclica no plana o bien una amina aromática heterocíclica y Am2 representa una amina alifática heterocíclica no plana hayan sido reconocidos recientemente por su interés en tratamientos de cáncer [Barenholz, Yechezkel; Khazanov, Elena; Najajreh, Yousef and Gibson, US 2005090478; WO 03017998 A1]. Por lo tanto los ligandos neutros que poseen son ligandos N-dadores al igual que los que se han ido mencionando hasta ahora.

Siguiendo en la búsqueda de nuevos fármacos en el campo de los derivados de platino, en los últimos años Navarro-Ranninger encuentran que compuestos de platino(IV), también conteniendo ligandos neutros semi-lábiles de naturaleza N-dadora, y de estequiometría trans,trans,trans-[PtCl_{2}(OH)_{2}(amina)(dimetilamina)] poseen actividad antitumoral in vitro con valores de ID50 entre 2.5 y 35 dependiendo de la línea celular estudiada en los casos en los que amina = [NH(CH_{3})_{2}] y dimetilamina = [c-C_{6}H_{11}NH_{2}] y (CH_{3}CH_{2}CH_{2}NH_{2}) [Navarro-Ranninger, Carmen y González Vadillo, Ana María; ES 2214138 A1]. Está ampliamente aceptado que la reducción a platino(II) es fundamental para la actividad antitumoral de los compuestos de platino(IV) [Reedijk y colaboradores, Inorg. Chim. Acta., 1998, 283, 251; Giandomenico y colaboradores, Chem. Rev. 1999, 99, 2451; Brabec y colaboradores, Prog. Clin. Biochem. Med., 1989, 10, 1].

Por lo tanto de las revisiones realizadas se desprende que si bien se han estudiado diferentes estados formales de oxidación para el centro metálico de los complejos de platino, en ninguna ocasión el ligando amónico se refiere a un ligando S,N dador como es el caso de los tionatos heterocíclicos, incluidos los denominados ditionatos, así como tampoco existen precedentes en el que el ligando neutro sea una fosfina terciaria mono- o poli-dentada completando la esfera de coordinación del centro metálico. La inclusión de ligandos neutros P-dadores en la esfera de coordinación del Platino(II) como 1,3,5-triaza-7-fosfaadamantano y derivados de éste ligando, permite la síntesis de complejos solubles en agua. Ambos tipos de ligandos poseen una química relevante en el diseño de nuevos compuestos químicos con propiedades farmacológicas con fines medicinales.

Así la revisión de Phillips y colaboradores [Coordination Chem. Rev., 2004, 248, 955] recoge las referencias mas recientes sobre las aplicaciones medicinales de los pocos ejemplos en los que este tipo de fosfinas mencionadas unidas a diferentes centros metálicos como Cu(I), Ag(I) o bien Au(I), y en concreto bis(difenilfosfino)etano como ligando P-dador, hacen que los nuevos complejos posean actividad antitumoral. En el caso de derivados de platino Sadler y colaboradores [Dalton. Trans., 2001, 362; Angew. Chem. Int., 1997, 1185; Chem. Commun., 1996, 1785] han descrito la actividad biológica que presenta una familia de complejos estabilizados por aminodifosfma y con la única excepción de Pt(ts)(PTA), ts = tiosalicilato, cuya citotoxicidad frente a la célula tumoral P388 asociado a leucemia ha sido estudiada por McCaffrey y colaboradores [J. Chem. Soc., Dalton Trans., 1997, 2577] todos los referentes que se describen contienen rutenio como centro metálico. Los valores de ID50 para el derivado con PTA es 49.680 ng/mL si bien en el caso de PPh_{3} es 671 ng/mL considerandose igualmente una actividad antitumoral frente al carcinoma P388.

En adición a lo anterior, y con respecto a los ligandos tionatos heterocíclicos, derivados de la deprotonación de las tionas correspondientes, las últimas revisiones de E.S. Raper [Coor. Chem. Rev., 1997, 165, 475] y P.D. Akrivos [Coor. Chem. Rev., 2001, 213, 181] recogen el interés de este tipo de ligandos debido no sólo a los interesantes modos de coordinación que pueden presentar sino a la posibilidad de que los compuestos complejos que los contienen posean propiedades de interés en la actividad biológica en general.

Por lo tanto la conjunción de ambos tipos de ligandos coordinados al centro metálico no sólo evita la existencia de los halógenos, no demasiado deseados como en el cisplatino u otros aquí mencionados, sino que permite la síntesis de complejos suficientemente solubles en agua y con ligandos semi-lábiles en este caso S,N dadores. En la actualidad no existe ningún ejemplo en el caso en que el otro ligando neutro que completa la esfera de coordinación de platino(II) sea un ligando P-dador del tipo 1,3,5-triaza-7-fosfaadamantano y/o sus derivados.

Descripción de la invención

La presente invención concierne, de acuerdo al primero de sus aspectos, a los nuevos complejos de platino con fórmula general (1):

(1)[Pt(R)(R')(L)(L')]_{n}

en esta fórmula R y R', que pueden ser iguales o distintas, representan un ligando tionato heterocíclico, forma deprotonada de la correspondiente tiona -RH y R'H (tabla I, página 13)-, incluyendo también a los denominados ditionatos -representan a: piridin-2-tionato, pirimidin-2-tionato, 2-benzotiazol-2-tionato, 2-tiazolina-2-tionato, bencimidazol-2-tionato, 1,3,4-tiadiazol-2-tionato, 4-metilpiridin-2-tionato, 4-metilpirimidin-2-tionato, 4,6-dimetilpirimidin-2-
tionato-, en todas sus posibles combinaciones y conformaciones. L y L', que pueden ser iguales o distintas, representan a una fosfina terciaria soluble en agua como ligando P-dador que puede ser mono- o polidentada - representan a: 1,3,5-triaza-7-fosfaadamantano y 3,7-diacetil-1,3,7-triaza-5-fosfabiciclo[3.3.1]nonano- (esquema I, página 14). Tanto los ligandos R y R' como L y L', en su caso, pueden encontrarse en configuraciones tanto mutuamente cis como mutuamente trans. El subíndice n representa el número de unidades de la estequiometría representada que puede conformar la unidad estructural pudiendo tomar cualquier valor natural desde n = 1 que representará la unidad estructural mononuclear.

Con respecto a otro aspecto particular de la invención, se considera el método y proceso de síntesis de los nuevos complejos con fórmula general (1), a partir de un proceso en una etapa en la que se parte de complejos de estequiometría de fórmula general (2):

(2)[PtCl_{2}(L)(L')]_{n}

en el que los ligandos cloro son eliminados de la esfera de coordinación del centro metálico de manera simultánea o sucesivamente por R y R' mediante un proceso de metátesis por adición de la correspondiente sal sódica o taliosa, de fórmula general (3):

(3)(NaR, NaR', TlR \ o \ TlR')

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El compuesto de partida se sintetiza por tratamiento del compuesto de platino de fórmula general (4):

(4)[PtCl_{2}]_{n}

por adición de ligando L y/o L' - representan a: 1,3,5-triaza-7-fosfaadamantano, 3,7-diacetil-1,3,7-triaza-5-fosfabiciclo[3.3.1]nonano-, o bien mediante el desplazamiento de un ligando lábil L'', como ciclooctadieno o benzonitrilo, en el correspondiente compuesto de platino de fórmula general (5):

(5)[PtCl_{2}L_{2}'']_{n}

El procedimiento de obtención de los nuevos compuestos de platino, objeto de la presente invención con fórmula general (1), se lleva a cabo en medio no acuoso a temperatura ambiente. El compuesto, aislado como un sólido, una vez obtenido se caracteriza mediante las técnicas habituales de espectroscopia de IR, RMN (multinuclear), espectrometría de masas, análisis elemental y en su caso, de difracción de rayos X sobre monocristal.

Los métodos de síntesis presentan variantes dependiendo del tipo de compuesto y en cada caso se optimizarán los rendimientos y la caracterización variando las condiciones de reacción, tiempos y temperaturas, y en su caso las técnicas de caracterización.

Los compuestos de fórmula general (1) que poseen actividad antitumoral "in vitro" podrían estar indicados para el tratamiento del cáncer.

Un tercer aspecto de esta invención concierne a su utilización como componentes activos en composiciones farmacéuticas que contengan compuestos de fórmula general (1)

(1)[Pt(R)(R')(L)(L')]_{n}

en la que los grupos R, R', L y L', así como los posibles valores de n, han quedado definidos arriba. La invención también incluye el uso de los compuestos de fórmula general (1) para la preparación de compuestos para el tratamiento del cáncer.

Los compuestos activos de fórmula general (1) se podrían administrar en composiciones farmacéuticas de acuerdo a principios ya conocidos e incorporando el compuesto en combinación con el diluyente o portador farmacéutico adecuado. Estas composiciones podrían estar en forma de solución o suspensión para inyecciones, o estar en cápsula, tabletas, pastillas, u otra composición sólida, o como suspensión para la administración oral. También podria ser deseable para formular una composición para administración tópica.

Estos compuestos de fórmula general (1) se podrían administrar solos o en combinación con otros agentes quimioterapéuticos, como el cisplatino o taxol, como tratamiento simple, en el curso de un tratamiento o parte de una terapia combinada con otros fármacos para superara o disminuir los efectos colaterales, o en combinación con otras terapias como la radioterapia.

Modo de realización de la invención

En lo que concierne a la presente invención se describen a continuación cuatro ejemplos, considerándolos no limitantes, en los que se detallan unos aspectos concretos característicos de la invención. Se describe tanto el proceso de síntesis de cada uno de los tionato complejos de platino(II) de fórmula general [Pt(R)(R')(L)(L')]_{n} con actividad antitumoral, así como su caracterización además de los resultados sobre su actividad antitumoral "in vitro" utilizando diferentes líneas celulares cancerosas humanas. Se entiende por lo tanto que otras variaciones en forma y/o detalles pueden ser posibles cuando provengan del espíritu de la invención tal y como se describe en las reivindicaciones.

Descripción de un ejemplo de realización Ejemplo 1 Síntesis Química y Caracterización

Sobre una disolución de NaC_{4}H_{3}SN_{2} (0.45 mmol), preparada in situ a partir de NaOEt (0.5 mmol, 34.63 mg) y C_{4}H_{4}SN_{2} (0.45 mmol, 40.90 mg) en etanol absoluto CH_{3}CH_{2}OH (20 ml) bajo atmósfera de nitrógeno, se añade [PtCl_{2}(PTA)_{2}] (0,17 mmol, 100 mg) a temperatura ambiente. La mezcla se mantiene en agitación a esta temperatura durante 16 horas. Transcurrido este tiempo se obtiene un sólido amarillo en suspensión, se filtra y se lava con unos 3 ml de etanol (3 ml x 2) y éter dietílico (3 ml x 2) sucesivamente. Se obtiene con un rendimiento del 84%.

El compuesto trans-bis(1,3,5-triaza-7-fosfaadamantano)bis(pirimidin-2-tionato)platino(II), trans-[Pt(C_{4}H_{3}SN_{2})_{2}(PTA)_{2}], PTA = 1,3,5-triaza-7-fosfaadamantano, se confirma por las técnicas habituales de caracterización.

AE (C_{20}H_{30}N_{10}P_{2}PtS_{2}): Teóricos: C, 32.83; H, 4.13; N, 19.14; S, 8.76. Encontrados: C, 32.58; H, 4.13; N, 18.87; S, 8.75. IR (Nujol emulsión, cm^{-1}): (C_{4}H_{3}SN_{2}): \nu(C\cdot\cdot\cdotC+C=N): 1533, 1558; \nu (M-S): 392. ^{1}HRMN (\delta, CDCl_{3}): 8.374 (d, J_{H-H} = 4.7 Hz, 4H, C_{4}H_{3}SN_{2}); 6.841 (t, J_{H-H} = 4.7 Hz, 2H, C_{4}H_{3}SN_{2}); 4.3 (m, 24H, PTA). ^{31}P {^{1}H} RMN (\delta, CDCl_{3}): -63.135 (s, J_{Pt-P} = 2560.7 Hz, P-CH_{2}-N). MS-LSIMS^{+} (m/z): 620.19 [Pt(C_{4}H_{3}SN_{2})(PTA)_{2}^{+}, 100%]; 575.12 [Pt(C_{4}H_{3}SN_{2})_{2}(PTA) + H^{+}, 70%]; 463,07 [Pt(C_{4}H_{3}SN_{2})(PTA)^{+}, 16%].

Ejemplo 2 Síntesis Química y Caracterización

Sobre una disolución de NaC_{5}H_{4}SN (0.38 mmol), preparada in situ a partir de NaOEt (0.4 mmol, 29,3 mg) y C_{5}H_{5}SN (0.38 mmol, 42,13 mg) en etanol absoluto CH_{3}CH_{2}OH (20 ml) y bajo atmósfera de nitrógeno, se añade [PtCl_{2}(PTA)_{2}] (0,17 mmol, 100 mg). Tras 24 horas de agitación a temperatura ambiente, el sólido blanco en suspensión se separa por filtración y se lava con unos 3 ml de etanol (3 ml x 2). Se obtiene con un rendimiento del 82%.

El compuesto trans-bis(1,3,5-triaza-7-fosfaadamantano)bis(piridin-2-tionato)platino(II), trans-[Pt(C_{5}H_{4}SN)_{2}
(PTA)_{2}], PTA = 1,3,5-triaza-7-fosfaadamantano, se confirma por las técnicas habituales de caracterización.

AE (C_{22}H_{32}N_{8}P_{2}PtS_{2}): Teóricos: C, 36.21; H, 4.42; N, 15,36; S, 8.79. Encontrados: C, 35.96; H, 4.07; N, 14.78; S, 8.52. IR (Nujol emulsión, cm^{-1}): (C_{5}H_{4}SN): \nu(C\cdot\cdot\cdotC+C = N): 1546, 1571; \nu (M-S): 391. ^{1}HRMN (\delta, CDCl_{3}): 8.31 (d, J_{H-H} = 5 Hz, 2H, C_{5}H_{4}SN); 7,56 (d, J_{H-H} = 8 Hz, 2H, C_{5}H_{4}SN); 7,33 (td, J_{H-H} = 7,7 Hz, J_{H-H} = 2 HZ, 2H, C_{5}H_{4}SN); 6,88(td, J_{H-H} = 5 Hz, J_{H-H} = 1 Hz, 2H, C_{5}H_{4}SN); 4,35(m, J_{H-H} = 13,1 Hz, 6H, PTA); 4,15(s, 12H, PTA). ^{31}P {^{1}H} RMN (\delta, CDCl_{3}): 157,5 (s, J_{Pt-P} = 2561,4 Hz, P-CH_{2}-N). MS-LSIMS^{+} (m/z): 618.94 [Pt(C_{5}H_{4}SN)(PTA)_{2}^{+}, 55%].

Ejemplo 3 Síntesis Química y Caracterización

Sobre una disolución de NaC_{4}H_{3}SN_{2} (0.455 mmol), preparada in situ a partir de NaOEt (0.518 mmol) y C_{4}H_{4}SN_{2} (51,02 mg, 0.455 mmol) en CH_{3}CH_{2}OH absoluto (20 ml) bajo atmósfera inerte, se añade una suspensión de [PtCl_{2}(DAPTA)_{2}] (150 mg, 0.207 mmol) en CH_{3}CH_{2}OH absoluto (10 ml). Tras 24 horas de agitación a temperatura ambiente, el sólido marrón en suspensión se separa por filtración al aire, se lava con unos 3 ml de CH_{3}CH_{2}OH absoluto (3 ml x 2). Se obtiene en un 71% de rendimiento.

El compuesto trans-bis(3,7-diacetil-1,3,7-triaza-5-fosfabiciclo[3.3.1]nonano)bis(pirimidin-2-tionato)platino(II),
trans-[Pt(C_{4}H_{3}SN_{2})_{2}(DAPTA)_{2}], DAPTA = 3,7-diacetil-1,3,7-triaza-5-fosfabiciclo[3.3.1]nonano, se confirma por las técnicas habituales de caracterización.

AE (C_{26}H_{42}N_{10}P_{2}PtS_{2}O_{4}): Teóricos: C, 35,66; H, 4,37; N, 15,99; S, 7,32. Experimentales: C, 35.26; H, 4.32; N, 14.78; S, 6.87. IR (Nujol emulsión, cm^{-1}): (C_{4}H_{3}SN_{2}): \nu (C\cdot\cdot\cdotC+C = N): 1534, 1557; \nu (M-S): 369; (DAPTA): \nu
(C = O): 1626. ^{1}HRMN (\delta, CDCl_{3}): 8,45 (d, ^{3}J_{H1-H2} = 4.8 Hz, 4H, C_{4}H_{3}SN_{2}); 6,94 (t, ^{3}J_{H2-H3} = ^{3}J_{H2-H1} = 4,8 Hz, 2H, C_{4}H_{3}SN_{2}); 5,74 (m, J_{H-H} = 14,6 Hz, 4H, P-CH_{2}-N;N-CH_{2}-N); 4,88 (d, J_{H-H} = 13,6 Hz, 2H, N-CH_{2}-N); 4,66 (d,
J_{H-H} = 14,1 Hz, 2H, P-CH_{2}-N); 4,59 (d, J_{H-H} = 13,6 Hz, 2H, N-CH_{2}-N); 4,28(m, J_{H-H} = 14,6 Hz, 2H, P-CH_{2}-N); 4,16(d, J_{H-H} = 15,6 Hz, 2H, P-CH_{2}-N); 3,94 (d, J_{H-H} = 14,1 Hz, 2H, N-CH_{2}-N); 3,80-3,74(m, J_{H-H} = 14,6 Hz, 6H (4H, P-CH_{2}-N;P-CH_{2}-N)); 2,06(s, 6H, CH_{3}); 1,79(d, J_{H-H} = 2,3 Hz, 6H, CH_{3}). ^{31}P {^{1}H}RMN (\delta, CDCl_{3}): -40,21(d, J_{Pt-P} = 2723.5 Hz, ^{2}J_{p-p} = 14.8 Hz). ^{13}C RMN (\delta, CDCl_{3}): 170,08 (s, CO-N); 169,67 (s, C'O-N); 157,41 (s, C_{4}H_{3}SN_{2}); 115,81 (s, C_{4}H_{3}SN_{2}); 67,50 (s, N-CH_{2}-N); 62,4 (s, N- CH_{2}-N); 46,2 (s, P-CH_{2}-N); 41,4 (s, P-CH_{2}-N); 36,8 (s, P-CH_{2}-N); 21,6 (s, -CH_{3}); 21,4 (s, -CH_{3}) MS-LSIMS^{+} (m/z): 535 [Pt(C_{4}H_{3}SN_{2})(DAPTA)^{+}, 9%]; 647 [Pt(C_{4}H_{3}SN_{2})_{2}(DAPTA) + H^{+}, 40%]; 764 [Pt(C_{4}H_{3}SN_{2})(DAPTA)_{2}^{+}, 33%]; 876 [Pt(C_{4}H_{3}SN_{2})_{2}(DAPTA)_{2} + H^{+}, 5%].

Ejemplo 4 Síntesis Química y Caracterización

Sobre una disolución de NaC_{5}H_{4}SN (0.395 mmol), preparada in situ a partir de NaOEt (0.448 mmol) y C_{5}H_{5}SN (43,89 mg, 0.395 mmol) en CH_{3}CH_{2}OH absoluto (20 ml) bajo atmósfera de nitrógeno, se añade una suspensión de [PtCl_{2}(DAPTA)_{2}] (150 mg, 0.207 mmol) en CH_{3}CH_{2}OH absoluto (10 ml), a temperatura ambiente. Tras 24 horas de agitación en estas condiciones, el sólido blanco en suspensión se separa por filtración, y se lava con unos 3 ml de CH_{3}CH_{2}OH absoluto (3 ml x 2). Se obtiene en un 92% de rendimiento.

El compuesto trans-bis(3,7-diacetil-1,3,7-triaza-5-fosfabiciclo[3.3.1]nonano)bis(piridin-2-tionato)platino(II),
trans-[Pt(C_{5}H_{4}SN)_{2}(DAPTA)_{2}], DAPTA = 3,7-diacetil-1,3,7-triaza-5-fosfabiciclo[3.3.1]nonano, se confirma por las técnicas habituales de caracterización.

AE (C_{28}H_{40}N_{8}P_{2}PtS_{2}O_{4}): Teóricos: C, 38,49; H, 4,61; N, 12,82; S, 7,34. Experimentales: C, 38.46; H, 4.47; N, 12.69; S, 7.01. IR (Nujol emulsión, cm^{-1}): (C_{5}H_{4}SN): \nu (C\cdot\cdot\cdotC+C = N): 1550, 1567; \nu (M-S): 361; (DAPTA): \nu (C = O): 1640. ^{1}HRMN (\delta, CDCl_{3}): 8,41 (d, J_{H1-H2} = 4.6 Hz, 2H, C_{5}H_{4}SN); 7,52 (d, J_{H3-H4} = 8,1 Hz, 2H, C_{5}H_{4}SN); 7,37 (t, J_{H3-H2} = 8,3 Hz, J_{H3-H1} = 1,6 Hz, 2H, C_{5}H_{4}SN); 6,94 (t, J_{H2-H3} = 5,5 Hz, C_{5}H_{4}SN); 5,7 (d, J_{H-H} = 14 Hz, 4H, P-CH_{2}-N;N-CH_{2}-N); 4,87 (d, J_{H-H} = 13,8 Hz, 2H, N-CH_{2}-N); 4,62 (d, J_{H-H} = 15,1 Hz, 2H, P-CH_{2}-N); 4,51 (d, J_{H-H} = 14 Hz, 2H, N-CH_{2}-N); 4,20 (d, J_{H-H} = 15,6 Hz, J_{H-H} = 2,3 Hz, 2H, P-CH_{2}-N); 4,00 (d, J_{H-H} = 14,8 Hz, 2H, P-CH_{2}-N); 3,88 (d, J_{H-H} = 14 Hz, 2H, N-CH_{2}-N); 3,72 (m, P-CH_{2}-N, P-CH_{2}-N); 2,05 (s, 6H, CH_{3}); 1,80 (s(ancho)), 6H, CH_{3}). ^{31}P {^{1}H} RMN (\delta, CDCl_{3}): -38,77 (s, J_{Pt-P} = 2731 Hz, DAPTA). ^{13}C RMN (\delta, CDCl_{3}): 170,25 (s, CO-N); 169,52 (s, C'O-N);166,46 (s, C_{5}, -C_{5}H_{4}SN); 149,37 (s, C_{1}, -C_{5}H_{4}SN); 135,83(s, C_{2}, -C_{5}H_{4}SN); 125,53 (s, C_{4}, -C_{5}H_{4}SN); 118,6 (s, C_{3}, -C_{5}H_{4}SN); 67,47 (s, N-CH_{2}-N); 62,3 (s, N-CH_{2}-N); 46,2 (s, P-CH_{2}-N); 41,66 (s, P-CH_{2}-N); 36,66(s, P-CH_{2}-N); 21,61 (s, -CH_{3}); 21,46 (s, -CH_{3}). MS-LSIMS^{+} (m/z): 535 [Pt(C_{5}H_{4}SN)(DAPTA) + H^{+}, 11%]; 645 [Pt(C_{5}H_{4}SN)_{2}(DAPTA) + H^{+},100%]; 763 [Pt(C_{5}H_{4}SN)(DAPTA)_{2}^{+}, 73%].

Ensayos Biológicos de ejemplo 1, ejemplo 2, ejemplo 3 y ejemplo 4

Los compuestos de la presente invención presentan actividad citotóxica "in vitro". Estos compuestos se investigaron en las líneas celulares cancerígenas humanas siguientes, utilizando la técnica de Sulforodamina B (SRB) como test de viabilidad celular:

A498 Células de cáncer renal humano EVSA-T Células de cáncer mamario humano H226 Células de cáncer de pulmón humano IGROV Células de cáncer de ovario humano M19 Melanoma humano MCF-7 Células de cáncer mamario humano WIDR Células de cáncer de colon humano

En la tabla (a) se muestran los valores de ID50, que representa la concentración de compuesto a la que se produce un 50% de muerte celular, en unidades de concentración ng/ml. Aparecen sombreados los valores que son comparables con agentes con actividad antitumoral que se utilizan en el tratamiento de diferentes tipos de cáncer. Los valores destacados en negrilla y subrayados son considerados cómo relevantes resultados en el conjunto.

En la tabla (b) se muestran los valores de ID50, expresado en las mismas unidades de concentración que en la tabla (a), para 6 de los 20 agentes antitumorales mas utilizados en la actualidad, entre los que se incluyen al cisplatino y al taxol entre otros, que pueden servir como referentes de los valores numéricos de ID50.

TABLA (a) Valores de ID50 (ng/ml) de los compuestos probados in vitro utilizando la técnica SRB

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TABLA (b) Valores de ID50 (ng/ml) de doxorubicina (DOX), cisplatino (CPT), 5-fluorouracilo (5-FU), metotrexato (MTX), etopóxido (ETO) y taxol (TAX)

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TABLA I Todos los ligandos R ó R' son tionatos heterocíclicos que provienen de la deprotonación de la correspondiente tiona RH ó RH'

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Esquema I

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Claims

1. Tionato complejos de platino(II) de estequiometría [Pt(R)(R')(L)(L')]_{n} con actividad antitumoral, tanto en conformación cis- y trans-, de fórmula general (1):

(1)[Pt(R)(R')(L)(L')]_{n}

en la que R y R' representan ligandos tionato heterociclicos, iguales o diferentes, que se encuentran en disposición mutuamente cis o bien mutuamente trans en tomo al átomo de platino; L y L' representan fosfinas terciarias solubles en agua, iguales o diferentes. El subíndice n representa el número de unidades de la estequiometría representada que puede conformar la unidad estructural pudiendo tomar cualquier valor natural desde n = 1 que representará la unidad estructural mononuclear.

2. Tionato complejos de platino(II) de estequiometría [Pt(R)(R')(L)(L')]_{n} con actividad antitumoral, según la primera reivindicación, caracterizados porque R y R' son iguales y representan piridin-2-tionato, pirimidin-2-tionato, 2-benzotiazol-2-tionato, 2-tiazolina-2-tionato, bencimidazol-2-tionato, 1,3,4-tiadiazol-2-tionato, 4-metilpiridin-2-tionato, 4-metilpirimidin-2-tionato, 4,6-dimetilpirimidin-2-tionato, en todas sus posibles combinaciones y conformaciones.

3. Tionato complejos de platino(II) de estequiometría [Pt(R)(R')(L)(L')]_{n} con actividad antitumoral, según la primera reivindicación, caracterizados porque R y R' son diferentes y representan piridin-2-tionato, pirimidin-2-tionato, 2-benzotiazol-2-tionato, 2-tiazolina-2-tionato, bencimidazol-2-tionato, 1,3,4-tiadiazol-2-tionato, 4-metilpiridin-2-tionato, 4-metilpirimidin-2-tionato, 4,6-dimetilpirimidin-2-tionato, en todas sus posibles combinaciones y conformaciones.

4. Tionato complejos de platino(II) de estequiometría [Pt(R)(R')(L)(L')]_{n} con actividad antitumoral, según la primera y segunda reivindicación, caracterizados porque L y L' son iguales y representan 1,3,5-triaza-7-fosfaadamantano,3,7-diacetil-1,3,7-triaza-5-fosfabiciclo[3.3.1]nonano, en todas sus posibles combinaciones y conformaciones.

5. Tionato complejos de platino(II) de estequiometría [Pt(R)(R')(L)(L')]_{n} con actividad antitumoral, según la primera y segunda reivindicación, caracterizados porque L y L' son diferentes y representan 1,3,5-triaza-7-fosfaadamantano, 3,7-diacetil-1,3,7-triaza-5-fosfabiciclo[3.3.1]nonano, en todas sus posibles combinaciones y conformaciones.

6. Tionato complejos de platino(II) de estequiometría [Pt(R)(R')(L)(L')]_{n} con actividad antitumoral, según la primera y tercera reivindicación, caracterizados porque L y L' son iguales y representan 1,3,5-triaza-7-fosfaadamantano, 3,7-diacetil-1,3,7-triaza-5-fosfabiciclo[3.3.1]nonano, en todas sus posibles combinaciones y conformaciones.

7. Tionato complejos de platino(II) de estequiometría [Pt(R)(R')(L)(L')]_{n} con actividad antitumoral, según la primera y tercera reivindicación, caracterizados porque L y L' son diferentes y representan 1,3,5-triaza-7-fosfaadamantano, 3,7-diacetil-1,3,7-triaza-5-fosfabiciclo[3.3.1]nonano, en todas sus posibles combinaciones y conformaciones.

8. Tionato complejos de platino(II) de estequiometría [Pt(R)(R')(L)(L')]_{n} con actividad antitumoral, según la primera reivindicación, caracterizado porque es [Pt(piridin-2- tionato)_{2}(1,3,5-triaza-7-fosfaadamantano)_{2}].

9. Tionato complejos de platino(II) de estequiometría [Pt(R)(R')(L)(L')]_{n} con actividad antitumoral, según la primera reivindicación, caracterizado porque es [Pt(piridin-2- tionato)_{2}(3,7-diacetil-1,3,7-triaza-5-fosfabiciclo [3.3.1]nonano)_{2}] .

10. Tionato complejos de platino(II) de estequiometría [Pt(R)(R')(L)(L')]_{n} con actividad antitumoral, según la primera reivindicación, caracterizado porque es [Pt(pirimidin-2-tionato)_{2}(1,3,5-triaza-7-fosfaadamantano)_{2}].

11. Tionato complejos de platino(II) de estequiometría [Pt(R)(R')(L)(L')]_{n} con actividad antitumoral, según la primera reivindicación, caracterizado porque es [Pt(pirimidin-2-tionato)_{2}(3,7-diacetil-1,3,7-triaza-5-fosfabiciclo[3.3.1]nonano)_{2}].

12. Procedimiento para la producción de tionato complejos de platino(II) de estequiometría [Pt(R)(R')(L)(L')]_{n} (1), con actividad antitumoral, según reivindicaciones (1-11), que comprende la reacción del compuesto de fórmula general (2):

(2)[PtCl_{2}(L)(L')]

en la que L y L' están definidos en la primera, cuarta y quinta reivindicación, con la correspondiente sal sódica o taliosa.

13. Uso de los productos de estequiometría [Pt(R)(R')(L)(L')]_{n} (1), según reivindicaciones (1-12), para la preparación de un medicamento con actividad antitumoral.

14. Composición farmacéutica con actividad antitumoral que comprende los compuestos de estequiometría
[Pt(R)(R')(L)(L')]_{n} (1), según reivindicaciones (1-12), que puede ser administrado con un diluyente o portador farmacéutico adecuado.