ES2321554T3 - Combinacion de compuestos de metilxantina y esteroides para el tratamiento de enfermedades respiratorias cronicas. - Google Patents
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Abstract
Compuesto de metilxantina y esteroide para su utilización en el tratamiento de una enfermedad respiratoria crónica seleccionada de entre el grupo constituido por la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), fibrosis quística, asma resistente a esteroides, asma severo y asma pediátrico en un sujeto humano, en el que la composición se administra por vía inhalada para su liberación pulmonar, y el compuesto de metilxantina se administra a una dosis comprendida entre 0,1 y 25 mg/día.
Description
Combinación de compuestos de metilxantina y
esteroides para el tratamiento de enfermedades respiratorias
crónicas.
La presente invención se refiere a la
utilización de los derivados de la metilxantina tales como la
teofilina y los fármacos esteroides, en forma de inhalación, en una
combinación sinérgica para la preparación de un medicamento
destinado al tratamiento de las enfermedades respiratorias crónicas
tales como la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD). La
administración de una metilxantina y de un esteroide en combinación
administrada mediante inhalación para su liberación pulmonar, da
como resultado una respuesta terapéutica antiinflamatoria pulmonar
sinérgica.
La teofilina es un polvo cristalino blanco de
bajo coste económico utilizado como un agente oral para las
enfermedades respiratorias crónicas tales como el asma y la COPD. La
aminofilina, o teofilina etilendiamina, es una combinación de
teofilina y etilendiamina y que presenta unas propiedades similares.
Es conocido que la teofilina presenta un efecto broncodilatador y
un ligero efecto antiinflamatorio, debido en parte a su actividad
como inhibidor no selectivo débil de la fosfodiesterasa (PDE). Hasta
ahora el fármaco se ha caracterizado por un índice terapéutico
estrecho, y la toxicidad de este agente, marcado por molestias
gastrointestinales, temblores, arritmias cardíacas, y otras
complicaciones, son habituales en la práctica clínica. Otros
fármacos para las enfermedades respiratorias crónicas, tales como
los agonistas beta inhalados, los anticolinérgicos inhalados y los
esteroides inhalados, se prescriben a menudo en lugar de la
teofilina por vía oral para evitar estos efectos adversos. Sin
embargo, hasta la fecha han existido pocas investigaciones sobre el
potencial terapéutico de la teofilina inhalada para el tratamiento
de las enfermedades respiratorias crónicas tales como la COPD y el
asma.
Aunque la teofilina ha estado presente en la
utilización clínica durante muchos años, su mecanismo de acción
molecular y su lugar de acción permanecen inciertos. Se han
propuesto varios mecanismos moleculares de acción, incluyendo los
siguientes.
La teofilina es un inhibidor débil y no
selectivo de las fosfodiesterasas, las cuales rompen nucleótidos
cíclicos en la célula, conduciendo de este modo a un aumento de las
concentraciones de los AMP y GMP cíclicos intracelulares. La
teofilina relaja el músculo liso de las vías respiratorias mediante
la inhibición de la actividad de la PDE (PDE3, PDE4 y PDE5), pero
se necesitan concentraciones relativamente altas para conseguir la
relajación máxima (Rabe et al., Eur. Respir. J. 1999, 8:
637-42). El nivel de inhibición de la PDE es muy
pequeño a unas concentraciones de teofilina que son
terapéuticamente relevantes. No existe ninguna evidencia de que la
teofilina presente ninguna selectividad por algún isoenzima
particular, tal como, por ejemplo, el PDE4B, el isoenzima PDE
predominante en las células inflamatorias que median en los efectos
antiinflamatorios en las vías respiratorias.
La teofilina aumenta la liberación de la
interleuquina-10, que presenta un amplio espectro de
efectos antiinflamatorios. Este efecto puede estar mediado por la
inhibición de las PDE, aunque esto no se ha observado en dosis que
son eficaces contra el asma (Oliver, et al., Allergy 2001,
56: 1087-90).
La teofilina impide la translocación del factor
nuclear de transcripción proinflamatoria
factor-\kappaB (NF-\kappaB) en
el interior de los núcleos, reduciendo de este modo potencialmente
la expresión de los genes inflamatorios en el asma y COPD (Tomita
et al., Arch. Pharmacol. 1999, 359: 249-55).
Estos efectos se perciben a concentraciones elevadas y también
pueden estar mediados por la inhibición de la PDE. Es probable, por
consiguiente, que la inhibición de la PDE no sea un mecanismo de
acción de la teofilina cuando se administra por vía oral en dosis
bajas (<10 mg/l).
La teofilina también es un potente inhibidor de
los receptores de la adenosina a concentraciones terapéuticas, con
antagonismo de los receptores A_{1} y A_{2}, aunque es menos
eficaz contra los receptores A_{3} (Pauwels & Joos, Arch.
Int. Phamacodyn Ther. 1995, 329: 151-60). Existe un
informe que describe que la monoterapia de teofilina inhalada puede
antagonizar la actividad broncoconstrictora de la adenosina inhalada
en asmáticos (Cushley et al., Am. Rev. Resp. Disease 1984,
129, 380-4). Además, la teofilina inhalada
(proporcionada como aminofilina) también ha demostrado que actúa
como un broncodilatador en pacientes asmáticos (Kokubu H. Aerugi.
1995, 44(12): 1379-86).
Además, se ha demostrado recientemente que la
teofilina activa la desacetilasa de la histona (HDAC). La
acetilación de las proteínas histonas está asociada con la
activación de la función de los genes, y se cree que los factores
de transcripción proinflamatorios que activan los genes
inflamatorios también provocan un aumento de la actividad de la
acetiltransferasa de la histona. Aumentando la actividad de la HDAC
y por lo tanto desacetilando las proteínas histonas, se cree que la
teofilina suprime la expresión de los genes inflamatorios (ver
Barnes PJ, Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2003, 167:
813-818). Se cree que la teofilina interactúa con un
enzima regulador clave de la quinasa o la fosfatasa
en la vía molecular que da como resultado una actividad elevada de la HDAC, aunque esto está todavía sin aclarar.
en la vía molecular que da como resultado una actividad elevada de la HDAC, aunque esto está todavía sin aclarar.
Se ha demostrado una actividad pulmonar
antiinflamatoria mínima pero significativa con la monoterapia oral
de la teofilina en pacientes con COPD que utilizan unas dosis de
teofilina que proporcionaron niveles plasmáticos \leq10 mg/l pero
\geq5 mg/l (Culpitt et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med.
2002 165(10): 1371-1376. Kobayashi et
al., Respirology 2004, 9: 249-254).
Los fármacos glucocorticoides (esteroides) se
han convertido en la terapia escogida para el asma y se utilizan
extensamente en el tratamiento de COPD, normalmente de forma
inhalada. Los esteroides inhalados se administran normalmente una o
dos veces al día a una dosis fija dependiendo de las propiedades del
esteroide administrado. Por ejemplo, la budenosina se administra
normalmente a dosis de 200 mcg, 400 mcg u 800 mcg una o dos veces
al día. La fluticasona se administra normalmente a dosis de 50 mcg,
100 mcg, 250 mcg o 500 mcg una o dos veces al día. La ciclesodina
se administra normalmente a dosis de 80 mcg, 160 mcg o 320 mcg una o
dos veces al día. La dosis pulmonar absoluta administrada depende
de muchos factores (que incluyen las propiedades del esteroide
utilizado, las características del dispositivo de inhalación, la
formulación de la inhalación, las características del paciente, y
la técnica de inhalación) pero normalmente es significativamente
inferior a la administrada total.
Sin embargo, aunque los esteroides inhalados son
eficaces en la mayoría de pacientes asmáticos, su utilización para
el tratamiento de COPD es polémica debido a la falta de un efecto
antiinflamatorio demostrable en muestras de esputo (Keatings et
al., Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1997, 155(2):
542-8, Culpitt et al., Am. J. Respir Crit.
Care Med., 1999, 160, 5(1): 1635-1639, Loppow
et al., Respir. Med., 2001, 95(2):
115-121) y su aparente fracaso para influir en el
progreso de la enfermedad (Burge, et al., (2000). BMJ 320:
1297-1303). Otros estudios que han examinado
esputos sugieren que unos periodos de tratamiento más extensos
particularmente con una dosis alta de esteroides inhalados
presentan unos efectos antiinflamatorios pulmonares que se pueden
medir pero mínimos en algunos pacientes (Confalonieri et al.,
Thorax, 1998, 53(7): 583-585, Mirici et
al., Clinical Drug Investigation, 2001, 21:
835-842. Yildiz et al., Respiration. 2000,
67: 71-76).
Sin embargo, la evaluación de la actividad
antiinflamatoria mediante el examen de biopsias bronquiales en
lugar de esputos de pacientes con COPD también ha resultado
decepcionante. Al contrario de lo demostrado en pacientes asmáticos
(Hattatowa et al., Am. J. Respir Crit. Care Med., 2002, 165:
1592-1596) no se detectaron reducciones
significativas en las células inflamatorias clave en COPD después de
3 meses de tratamiento con un esteroide inhalado (500 mcg de
fluticasona administrada dos veces al día). Pese a la actividad
antiinflamatoria pulmonar mínima total, la ICS reduce la frecuencia
de exacerbación en pacientes con COPD en un
20-30%.
Es probable que la mejora esta actividad
pulmonar antiinflamatoria mínima de los esteroides inhalados
proporcione un gran beneficio a pacientes con COPD dando como
resultado una mejora del estado de salud, una mejora de la función
pulmonar, una mejora en términos de medida de la disnea y una
reducción de la frecuencia de exacerbación posterior.
A los pacientes asmáticos que no respondieron a
dosis bajas de esteroides se les administran dosis más altas, en el
caso de la budesonida de hasta 1.600 mcg diariamente. Evans et
al., (2004) NEJM 337: 1412, sugieren que dosis altas de
esteroides se pueden sustituir por la administración de una dosis
normal de glucocorticoide, junto a una dosis baja de teofilina oral
para su utilización contra el asma. A los pacientes se les
administró 400 mcg de budesonida (la dosis estándar) junto con 250
ó 375 mg de teofilina, u 800 mcg de budesonida más un placebo dos
veces al día. Las concentraciones plasmáticas de la teofilina que se
consiguieron en este estudio estaban comprendidas entre 2,5 y 17,1
mg/l con un valor medio de 8,7 mg/l. Los efectos de estos dos
paradigmas de tratamiento fueron similares, lo que sugiere que la
teofilina permite la reducción de la dosis cuando se administra con
un esteroide. Sin embargo, a las dosis utilizadas, los pacientes
sufrieron efectos secundarios relacionados con el fármaco, que
incluyen molestias gastrointestinales, palpitaciones, dolores de
garganta y otros efectos secundarios asociados a los esteroides y/o
a la terapia con teofilina. Los autores no han determinado ningún
efecto de la combinación de fármacos sobre la inflamación. No se han
realizado estudios similares que investiguen la reducción potencial
de la dosis de esteroides inhalados con teofilina oral en pacientes
con COPD.
Cazzola et al., (2004) Pulm. Pharm. Ther.
17: 141-145, compararon la combinación del
broncodilatador salmeterol y del esteroide fluticasona con la
combinación de teofilina oral y fluticasona inhalada (500 mcg dos
veces al día) en pacientes con COPD durante un periodo de 4 meses.
La dosis de la teofilina oral se ajustó para conseguir
concentraciones plasmáticas de 10 a 20 mg/l ya que estos niveles
plasmáticos son los requeridos para una eficacia clínica en
términos de broncodilatación. No se examinó el estado inflamatorio
de estos pacientes con ninguna de las terapias.
El documento US 20030134865 da a conocer un
procedimiento de cribado para la identificación de un compuesto
similar al fármaco para el tratamiento del asma y otras enfermedades
inflamatorias. Comprende una xantina o un compuesto afín para
modular la actividad o la expresión de la HDAC. La invención
describe el papel de los esteroides en la represión de los genes
inflamatorios. Predice que la teofilina debería mejorar las acciones
glucocorticoides al permitir que los glucocorticoides recluten HDAC
con una actividad aumentada. La teofilina se utiliza en un efecto
sinérgico con los esteroides dexametasona y budesonida para mejorar
la actividad HDAC celular y reprimiendo los genes inflamatorios
in vitro.
El documento US 6025360 da a conocer la
utilización de la teofilina como una terapia complementaria, o para
sustituir completa o parcialmente el tratamiento con
corticoesteroides para el tratamiento del asma crónico,
profiláctico, antiinflamatorio para proporcionar un nivel plasmático
medio estable de 1 a menos de 5 mg/l. Los niveles plasmáticos se
consiguieron preparando la teofilina administrada por vía oral en
una forma de dosificación para dosis de 50 a 600 mg/día.
Barnes (AM. J. Respir. Crit. Care Med., 2003,
167: 813-818) estudia la utilización de la teofilina
y los esteroides combinados para el tratamiento de COPD y sugiere
que la combinación debe presentar un efecto sinérgico que reduce la
inflamación. Sin embargo, no se proporciona ninguna pauta para la
dosis ni se da a conocer la utilización de la teofilina
administrada por vía inhalatoria.
Para mayor claridad, la Tabla 1 presenta un
resumen de la técnica anterior con relación a las dosis orales
administradas de metilxantinas y los niveles plasmáticos de
teofilina correspondientes detectados en los pacientes.
Para mayor claridad, la Tabla 2 presenta un
resumen de los datos limitados en la técnica anterior con relación
a las dosis inhaladas de metilxantinas administradas y niveles
plasmáticos de teofilina correspondientes detectados en los
pacientes asmáticos.
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El documento WO 2006/013359 da a conocer la
utilización de un compuesto de metilxantina y de un esteroide en
una combinación sinérgica para el tratamiento de una enfermedad
respiratoria.
Rivignton et al. (American Journal of
Respiratory and Critical Care Medicine, 1995 151,
325-332) da a conocer un estudio clínico que añade
teofilina, salbutamol o ambos agentes a una dosis elevada de
esteroides inhalados. La terapia combinada se comparó a la terapia
con dosis alta de esteroides inhalados solamente (grupo
placebo).
Evans et al. (New England Journal of
Medicine, 1997, 337, 1412-1418) da a conocer una
comparación clínica en pacientes asmáticos sometidos a una dosis
alta de budesonida inhalada solamente (800 \mug) con una dosis
baja de budesonida inhalada (400 \mug) conjuntamente con el
tratamiento con teofilina oral (250-375 mgs).
El documento EP 0 421 587 da a conocer un
procedimiento para el tratamiento y/o la profilaxis de trastornos
asociados al incremento en el número de eosinófilos y a trastornos
alérgicos asociados con la atopía, que comprende la administración
de derivados de la xantina.
Lim et al. (American Journal of
Respiratory and Critical Care Medicine, 1998, 157, A415) ha
examinado el efecto de (a) una dosis baja de esteroides inhalados
solamente (200 \mug de beclometasona dipropionato), (b) una dosis
baja de beclometasona dipropionato (200 \mug) más una dosis baja
de teofilina (400 mg), y (c) una dosis alta de beclometasona
dipropionato solamente (500 \mug).
Ukenda et al. (European Respiratory
Journal, 1997, 10, 2754-2760) da a conocer un
estudio que compara el tratamiento de pacientes asmáticos con
beclometasona dipropionato (200 \mug dos veces al día) más
teofilina (250 mg dos veces al día) con el tratamiento con
beclometasona dipropionato solamente (400 \mug dos veces al
día).
Por consiguiente, existe una necesidad médica de
un régimen terapéutico para la COPD que proporcione una actividad
antiinflamatoria eficaz y que evite los efectos secundarios
asociados a las terapias existentes. La combinación de teofilina
inhalada con un esteroide inhalado en la elaboración de un
medicamento se da a conocer en la solicitud de patente
internacional pendiente de tramitación PCT/GB05/003039 del presente
solicitante pero no se ha descrito en la literatura publicada.
Dicho medicamento proporciona una terapia combinada para la COPD y
otras enfermedades respiratorias crónicas que podría mejorar la
actividad antiinflamatoria pulmonar de esteroides inhalados. Esta
combinación inhalada produce una mínima exposición sistémica a la
metilxantina (niveles plasmáticos <1 mg/l) y por
consiguien-
te da como resultado un perfil de efecto secundario interesante en comparación con la administración oral crónica.
te da como resultado un perfil de efecto secundario interesante en comparación con la administración oral crónica.
Los inventores de la presente invención han
determinado que los esteroides administrados conjuntamente con
compuestos de metilxantina por vía inhalatoria a unas dosis que por
sí solas no son eficaces para el tratamiento de la inflamación
inducida por el humo del tabaco (TS) en un modelo animal de COPD,
presenta un efecto sinérgico y son capaces de reducir
considerablemente la inflamación en dichos modelos, por ejemplo en
un 44% o superior en las pruebas expuestas a continuación. La
exposición al TS está ampliamente aceptada como la causa principal
de la COPD en seres humanos.
En un primer aspecto, por consiguiente, se
proporciona un compuesto de metilxantina y un esteroide para el
tratamiento de una enfermedad respiratoria crónica seleccionada de
entre el grupo constituido por la enfermedad pulmonar obstructiva
crónica (COPD), fibrosis quística, asma resistente a esteroides,
asma severo y asma pediátrico en un sujeto humano, en el que la
composición se administra por vía inhalatoria para una liberación
pulmonar, y el compuesto de metilxantina se administra a una dosis
comprendida entre 0,1 y 25 mg/día.
Ventajosamente, el esteroide inhalado se
administra a una dosis en la que, aisladamente, no es eficaz para
la reducción de la inflamación asociada con dicha enfermedad
respiratoria. El esteroide inhalado también se puede administrar a
una dosis en la que, aisladamente, presenta una eficacia mínima con
respecto a las mejoras de la función pulmonar y la inflamación en
el tratamiento de dicha enfermedad respiratoria.
También se proporciona la utilización de una
combinación inhalada en la que el esteroide inhalado se administra
a una dosis más baja que la que, aisladamente, presenta una eficacia
significativa con respecto a las mejoras de la función pulmonar y
la inflamación en el tratamiento de dicha enfermedad respiratoria
(reducción de esteroides).
La mejora de esta actividad antiinflamatoria
pulmonar mínima de los esteroides inhalados (como budesonida,
fluticasona o ciclosonida) utilizando una metilxantina inhalada
(como teofilina) en combinación proporciona un gran beneficio a
pacientes que sufren una enfermedad respiratoria crónica como la
COPD dando como resultado una mejora del estado de salud, una
función pulmonar mejorada, mejoras en términos de disnea y además
una frecuencia de exacerbación reducida.
La invención reconoce una actividad sinérgica
entre un compuesto de metilxantina y fármacos esteroides que da
como resultado una actividad pulmonar antiinflamatoria
extremadamente alta. Esta sinergia se puede conseguir utilizando
dosis de los fármacos que eran ineficaces administrándolas por sí
solas. El efecto no es acumulativo, sino sinérgico, dado que dos
fármacos que presentan poco o ningún efecto se pueden administrar
simultáneamente para obtener una inhibición altamente significativa
de la respuesta inflamatoria.
Un compuesto de metilxantina, tal como se
utiliza en el presente documento, se refiere a la teofilina y a
compuestos y sales farmacológicamente equivalentes, que incluyen
aminofilina y oxtrifilina. Dichos compuestos son metilxantinas, que
incluyen cafeína, acepifilina, bamifilina, bufilina, cafaminol,
cafedrina, diprofilina, dihidroxipropilteofilina, doxofilina,
enprofilina, etamifilina, etofilina, proxifilina, suxamidofilina,
teobromina, furafilina,
7-propil-teofilina-dopamina,
pentoxifilina, reproterol, denbufilina, IBMX, arofilina,
cipamifilina, HWA 448, SDZ MKS 492, BB-1502 y
similares.
Los fármacos esteroides incluyen
glucocorticoides, corticoesteroides y mineralocorticoides, tales
como dexametasona y budesonida, beclometasona, beclometasona
dipropionato, flunisolida, fluticasona, ciclosonida, mometasona,
hidrocortisona, prednisona, prednisolona, metilprednisolona,
naflocort, deflazacort, halopredona acetato, fluocinolona
acetonita, fluocinonida, clocortolona, tipredano, prednicarbato,
alclometasona dipropionato, halometasona, rimexolona, deprodona
propionato, triamcinolona, betametasona, fludrocortisona,
desoxicorticosterona, rofleponida, etiprednol dicloacetato y
similares. Los fármacos esteroides pueden incluir además esteroides
en desarrollo clínico o preclínico para enfermedades respiratorias
tales como GW-685698, GW-799443,
NCX-1010, NCX-1020,
NO-dexametasona, PL-2146,
NS-126 (anteriormente ST-126) y
compuestos a los que se refieren las solicitudes de patente
internacional WO0212265, WO0212266, WO02100879, WO03062259,
WO03048181 y WO03042229. Los fármacos esteroides también pueden
incluir las moléculas en desarrollo de nueva generación con perfiles
de efectos secundarios reducidos tales como los agonistas
selectivos del receptor de glucocorticoides (SEGRA), que incluyen
el ZK-216348 y los compuestos a los que se refieren
las solicitudes de patente internacional
WO-00032585, WO-000210143,
WO-2005034939, WO-2005003098,
WO-2005035518 y WO-2005035502.
Preferentemente, la metilxantina es
teofilina.
Preferentemente, el esteroide es budesonida,
fluticasona o ciclosonida.
Según la presente invención, el esteroide se
puede administrar a una dosis estándar, o a una dosis que presente
un efecto mínimo si se administra a un individuo independientemente
del compuesto de metilxantina.
Ventajosamente, a la dosis utilizada el
esteroide es ineficaz en la reducción de la inflamación de dicha
enfermedad respiratoria. Algunas enfermedades respiratorias,
incluyendo la COPD, son resistentes al tratamiento con esteroides y
los fármacos esteroides presentan una eficacia mínima en la
reducción de la inflamación pulmonar. Sin embargo, administrado
conjuntamente con un compuesto de metilxantina tal como la
teofilina, se observa un efecto antiinflamatorio pulmonar.
La administración se realiza por vía
inhalatoria, siempre según la conveniencia de los pacientes que
reciben sus dosis diana de un compuesto de metilxantina inhalado y
un esteroide inhalado, con o sin un fármaco broncodilatador de
acción prolongada, desde un único dispositivo. Normalmente, el
fármaco broncodilatador de acción prolongada sería o bien un
\beta-agonista de acción prolongada, como
salmeterol o formoterol, o bien un antimuscarínico de acción
prolongada, tal como tiotropio. La administración del esteroide
también se puede realizar por vía oral y administrando el compuesto
de metilxantina inhalado.
Las combinaciones de la invención pueden
comprender opcionalmente una o más sustancias activas adicionales
que se sabe que son útiles en los tratamientos de trastornos
respiratorios tales como los inhibidores de PDE4, los inhibidores
de PDE5, los inhibidores de PDE7, los inhibidores de leucotrieno D4,
los inhibidores de leucotrieno B4, los inhibidores de la
egfr-quinasa, los inhibidores de la p38 MAP quinasa,
los inhibidores de la vía NR-\kappaB como los
inhibidores l\kappaK, los receptores agonistas de la adenosina
A2A, los inhibidores de señalización TNF\alpha (como agentes de
unión del ligando, receptores antagonistas), los inhibidores de
señalización de la interleuquina-1, los
antagonistas receptores de CRTH2, los inhibidores de proteasa (tales
como los inhibidores de la elastasa neutrófila, los inhibidores de
la MMP, los inhibidores de la Catepsina), las moléculas de
señalización de la IL-8, los inhibidores de CXCR1,
los inhibidores de CXCR2, los moduladores iNOS, los agonistas de
PPAR, los antioxidantes (incluyendo la
N-acetilcisteína y los miméticos de superóxido
dismutasa) y/o los receptores antagonistas de
NK-1.
En otros aspectos, la invención proporciona una
composición farmacéutica que comprende un compuesto de metilxantina
y un esteroide para el tratamiento de una enfermedad respiratoria
crónica seleccionada de entre el grupo constituido por la
enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), la fibrosis
quística, el asma resistente a esteroides, el asma severo y el asma
pediátrico, en la que la composición está adaptada para la
administración por vía inhalatoria para su liberación pulmonar y en
la que el compuesto de metilxantina se administra a una dosis
comprendida entre 0,1 y 25 mg/día.
Además, la invención proporciona un compuesto de
metilxantina y un esteroide para la utilización para el tratamiento
simultáneo por separado o secuencial de una enfermedad respiratoria
crónica seleccionada de entre el grupo constituido por la
enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), la fibrosis
quística, el asma resistente a esteroides, el asma severo y el asma
pediátrico, en el que la composición está adaptada para la
administración por vía inhalatoria para su liberación pulmonar y en
el que el compuesto de metilxantina se administra a una dosis de
0,1 a 25 mg/día.
Preferentemente, el compuesto de metilxantina se
proporciona en una cantidad comprendida entre 0,1 y 25 mg, o entre
0,05 y 13 mg, o entre 0,033 y 9 mg por dosis unitaria de la
composición, correspondiendo dicha dosis unitaria respectivamente
al tratamiento de una vez al día, dos veces al día, o tres veces al
día. Preferentemente, la dosis diaria está comprendida entre 1 y 24
mg, 23 mg, 22 mg, 21 mg o 20 mg. Por ejemplo, la dosis diaria puede
ser de 5, 10, 15, 16, 17, 18 ó 19 mg. Las dosis unitarias se pueden
calcular para aplicarse una vez, dos veces o tres veces a día.
Preferentemente, el compuesto de metilxantina es
teofilina. Ventajosamente, la teofilina se administra a una dosis
tal como la expuesta anteriormente.
Otras metilxantinas que no sean teofilina se
pueden administrar a dosis como las expuestas anteriormente, o a
dosis que se adaptan de las anteriores realizadas por expertos en la
materia.
El esteroide se puede proporcionar,
generalmente, a partir de una dosis comprendida entre 400 mcg y
1.600 mcg, tanto en una dosis diaria única como en múltiples dosis
unitarias que juntas se suman a la dosis indicada. Por ejemplo, el
esteroide se puede proporcionar en una dosis diaria de 50, 100, 150,
200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 750, 800, 900 ó 1.000
mcg.
Ventajosamente, el esteroide es budesonida y se
proporciona en una cantidad comprendida entre 200 mcg y 1.600 mcg,
o entre 100 mcg y 800 mcg, o entre 65 mcg y 525 mcg por dosis
unitaria de la composición, correspondiendo dicha dosis unitaria
respectivamente con el tratamiento de una vez al día, dos veces al
día, o tres veces al día. Preferentemente, la dosis diaria está
comprendida entre 200 mcg y 1.600, 1.500, 1.400, 1.300, 1.200,
1.100 o 1.000 mcg; por ejemplo, la dosis diaria es de 250, 300, 350,
400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850 ó 900 mcg. Las
dosis unitarias se pueden calcular para aplicarse una vez, dos veces
o tres veces a día.
En otra forma de realización, el esteroide es
fluticasona y se proporciona en una cantidad comprendida entre 44
mcg y 1.000 mcg, o entre 22 mcg y 500 mcg, o entre 15 mcg y 535 mcg
por dosis unitaria de la composición, correspondiendo dicha dosis
unitaria respectivamente con el tratamiento de una vez al día, dos
veces al día, o tres veces al día. Preferentemente, la dosis diaria
está comprendida entre 44 mcg y 900, 880, 800, 700, 660, 600 ó 500
mcg; por ejemplo, la dosis puede ser de 50, 60, 88, 100, 110, 125,
150, 200, 220, 250, 300, 350, 375, 400 ó 450 mcg. Las dosis
unitarias se pueden calcular para aplicarse una vez, dos veces o
tres veces a día.
Además, el esteroide puede ser ciclosonida y se
proporciona en una cantidad comprendida entre 40 mcg y 500 mcg, o
entre 20 mcg y 250 mcg, o entre 17 mcg y 170 mcg por dosis unitaria
de la composición, correspondiendo dicha dosis unitaria
respectivamente con el tratamiento de una vez al día, dos veces al
día, o tres veces al día. Preferentemente, la dosis diaria está
comprendida entre 40 mcg y 480, 450, 400, 350, 320 ó 300 mcg; por
ejemplo, la dosis es de 80, 100, 120, 150, 160, 200, ó 250 mcg. Las
dosis unitarias se pueden calcular para aplicarse una vez, dos
veces o tres veces a día.
Dichas dosis unitarias se pueden empaquetar para
proporcionar un kit para el tratamiento de dicha enfermedad
respiratoria, que comprende un compuesto de metilxantina y un
esteroide en forma de dosis unitaria, en el que la composición se
administra por vía inhalatoria para su liberación pulmonar. Por
ejemplo, un kit según la invención puede comprender el compuesto de
metilxantina y el esteroide en una mezcla, con la proporción
correcta, para una administración simultánea. Alternativamente, los
compuestos se pueden proporcionar como composiciones separadas para
una administración simultánea por separado o secuencial.
En una forma de realización particularmente
preferida, el compuesto de metilxantina y el esteroide se
proporcionan en la forma de un inhalador, para la administración
por vía inhalatoria. El inhalador puede ser un único frasco
inhalador, con los compuestos proporcionados en una mezcla, o un
inhalador de dos frascos en el que los compuestos se proporcionan
separadamente pero se administran conjuntamente.
Dicho kit puede comprender, por ejemplo,
instrucciones de uso que orientan al usuario para administrar los
medicamentos sustancialmente de forma simultánea, de tal forma que
están presentes en el cuerpo del paciente, particularmente en los
pulmones, al mismo tiempo.
En los kits o las dosis unitarias de la presente
invención, el esteroide está presente preferentemente a una dosis
que es insuficiente para ser eficaz en el tratamiento de dicha
enfermedad respiratoria si se administra independientemente.
De forma importante, los niveles plasmáticos
conseguidos con las dosis de un compuesto de metilxantina tal como
la teofilina utilizada (dosis total administrada diariamente
0,1-25 mg) están por debajo de los niveles
actualmente considerados necesarios para una eficacia clínica
(10-20 mg/l) (Cazzola et al., Pulmonary
Pharmacology & Therapeutics, 2004, 17, 141-145)
y por debajo de los niveles que demuestran una actividad
antiinflamatoria (5 mg/l) (Culpitt et al., Am. J. Respir.
Crit Care Med., 2002 165(10): 1371-1376,
Kobayashi et al., Respirology, 2004, 9:
249-254). La dosis nominal citada como la liberada
puede exceder este número, dependiendo de las características del
dispositivo y de la formulación que se utilice; sin embargo, la
invención prevé que una dosis eficaz que da como resultado unos
niveles plasmáticos comprendidos entre 1 pg/l y 1 mg/l de
metilxantina determinados 1 hora después de la administración es
eficaz para el tratamiento de enfermedades respiratorias cuando se
administra por vía inhalatoria para la liberación pulmonar en
combinación con un fármaco esteroide.
Preferentemente, el nivel plasmático del
compuesto de metilxantina conseguido tal como se ha descrito
anteriormente está comprendido entre 1 mcg/l y 1 mg/l,
ventajosamente entre 100 mcg/l y 1 mg/l, entre 250 mcg/l y 1 mg/l,
entre 500 mcg/l y 1 mg/l o entre 750 mcg/l y 1 mg/l. Ventajosamente,
es de 950 mcg/l o inferior, 900 mcg/l o inferior, 850 mcg/l o
inferior u 800 mcg/l o inferior.
En los siguientes aspectos de la invención, la
dosis de esteroides que no ejerce ningún efecto farmacológicamente
apreciable en el modelo animal de COPD está ventajosamente por
debajo de 0,5 mg/kg, preferentemente entre 0,1 y 0,4 mg/kg, más
preferentemente entre 0,1 y 0,3 mg/kg. Ventajosamente la dosis de
esteroides es de 0,1 mg/kg o inferior.
Además se proporciona la utilización para el
tratamiento de una enfermedad respiratoria crónica seleccionada de
entre el grupo constituido por enfermedad pulmonar obstructiva
crónica (COPD), fibrosis quística, asma resistente a esteroides,
asma severo y asma pediátrico, comprendiendo la administración a un
paciente humano que lo necesite de una composición según los
aspectos precedentes de la invención.
La eficacia del tratamiento se debe probar,
según la invención, mediante una técnica capaz de evaluar la
inflamación. En una forma de realización preferida, el tratamiento
de la enfermedad respiratoria se evalúa mediante el recuento de
células recuperadas mediante el lavado broncoalveolar (BAL). La
inflamación también se puede evaluar en el esputo o en biopsias de
epitelio bronquial (Rutgers et al., Eur. Respir. J. 2000,
15(1): 109-15). También se pueden realizar
evaluaciones no invasivas de la inflamación pulmonar utilizando
tomografía por emisión de positrones y la ingesta de
^{18}F-fluorodesoxiglucosa (Jones et al.,
Eur. Respir. J. 2003, 21: 567-573).
Ventajosamente, las células pulmonares se
seleccionan de entre el grupo constituido por macrófagos,
neutrófilos y linfocitos.
La invención es capaz de reducir sustancialmente
la inflamación en las enfermedades respiratorias. Ventajosamente,
el recuento de células se reduce un 40% o superior al administrarse
el compuesto de metilxantina y el esteroide, preferentemente, un
44%, 50%, 60% o superior.
Al mismo tiempo, la dosis individual de un
compuesto de metilxantina y el esteroide puede reducir
ventajosamente el número de células a un total, de, cuando se
añaden conjuntamente, 31% o inferior, preferentemente 30% o
inferior, y de forma ideal 20% o inferior. Cuando la reducción
sinérgica del recuento de células al administrar un compuesto de
metilxantina y un esteroide es de 40% o superior, preferentemente de
44% o superior y ventajosamente de 50% o superior, el efecto
acumulativo de los agentes individuales es preferentemente de 31% o
inferior, ventajosamente de 20% o inferior.
Figura 1: Efecto de la teofilina, la
dexametasona o de su combinación, administrada oralmente o
intranasalmente, en el número total de células recuperadas en el
BAL 24 horas después de la exposición final.
Figura 2: Niveles plasmáticos de la teofilina 1
hora después de la administración cuando se administra en
combinación con la dexametasona ya sea por vía oral o intranasal en
un ratón expuesto a TS.
Figura 3: Efecto de la teofilina, la
dexametasona o de su combinación, administrada oralmente o
intranasalmente en un número de macrófagos recuperados en el BAL 24
horas después de la exposición final.
Figura 4: Efecto de la teofilina, la
dexametasona o de su combinación, administrada oralmente o
intranasalmente en un número de neutrófilos recuperados en el BAL
24 horas después de la exposición final.
Figura 5: Efecto de la teofilina, la
dexametasona o de su combinación, administrada oralmente o
intranasalmente en un número de linfocitos recuperados en el BAL 24
horas después de la exposición final.
La presente invención utiliza técnicas estándar
de farmacología y bioquímica, descritas con mayor detalle a
continuación. En el contexto de la invención, algunos términos
presentan significados especiales, como los siguientes.
La invención describe la administración de
teofilina y fármacos esteroides en combinación, y contrasta la
administración de la combinación con la administración individual de
dichos fármacos. "Aisladamente" se refiere adecuadamente a la
administración de teofilina sin un esteroide o viceversa,
independientemente si el esteroide se administra antes, de forma
concomitante o después de la teofilina. La intención es la de
diferenciar entre la administración de la teofilina y del esteroide
de modo que puedan ejercer sus actividades farmacológicas en el
organismo diana conjuntamente o separadamente.
"Uso combinado" o "combinación", en el
significado de la presente invención se debe entender que se refiere
a que los componentes individuales se pueden administrar
simultáneamente (en la forma de un medicamento combinado),
separadamente pero sustancialmente simultáneamente (por ejemplo, en
dosis separadas) o secuencialmente (directamente en sucesión o
después de un intervalo de tiempo adecuado, siempre que ambos
agentes estén activos en el sujeto al mismo tiempo).
"Eficacia" en referencia al tratamiento de
enfermedades inflamatorias y/o enfermedades respiratorias, se
refiere a la obtención de una respuesta en un ensayo que mide la
inflamación en las enfermedades respiratorias. El ensayo preferido
es el lavado broncoalveolar (BAL) seguido del un recuento celular,
en el que la presencia de células indica la inflamación del pulmón.
En pacientes humanos, el BAL, el esputo inducido y la biopsia
branquial son los métodos preferidos para evaluar la inflamación. La
inflamación se puede inducir mediante cualquier método deseado, tal
como la inhalación del humo del tabaco, la administración de
irritantes como el LPS, y similares. Se prefiere la inhalación del
humo del tabaco ya que, tal como se muestra previamente en la
solicitud de patente GB 0417481.9, la utilización de LPS no
reproduce fielmente una respuesta inflamatoria que sea resistente
al esteroide tal como se aprecia en la COPD. En el contexto del
ensayo BAL/recuento celular, "eficacia" abarca preferentemente
una reducción en el número de células de un 30%, 35%, 40%, 45%, 50%,
60%, 65%, 70% o superior en comparación con un control en el que no
se administra el agente.
"No eficaz" significa, en el mismo ensayo,
un nivel de respuesta mucho más bajo. Preferentemente, en el ensayo
de BAL/recuento celular, "no eficaz" significa que la reducción
en el número de células es de 30% o inferior, ventajosamente de
28%, 27%, 26%, 25%, 24%, 23%, 22% o 21% o inferior, y
preferentemente de 20% o inferior. En algunos casos, "no
eficaz" puede abarcar un incremento en la inflamación, apreciable
por ejemplo en un aumento en el número de células.
"Sinérgico" significa que la eficacia de
dos agentes es superior de lo que se esperaría al sumar sus
eficacias respectivas en un ensayo determinado. Por ejemplo, si la
teofilina y un esteroide reducen el número de células en el ensayo
BAL en un 10% y un 20% respectivamente cuando se administran
aisladamente, se observará una respuesta sinérgica si la reducción
en el número de células fuera superior al 30%, preferentemente
superior al 35%, 40%, 50% o superior, en una administración
combinada de los mismos agentes con la misma dosis.
"Administrada/o" se refiere a la
administración de la dosis completa del agente, tal como en una
dosis en bolo, al sujeto previsto. En el contexto de la presente
invención, la dosis se expresa preferentemente en términos del
nivel plasmático conseguido (<5 mg/l; 6-9 mg/l;
10-20 mg/l) con niveles plasmáticos preferentemente
inferiores a 5 mg/l, y más preferentemente inferiores a 1 mg/l.
Una "dosis" es una cantidad de agente
administrado tal como se ha descrito anteriormente.
La forma de "dosis unitaria" es una
preparación de una composición farmacéutica en una o más formas de
empaquetamiento, que contiene cada uno de ellas una sola dosis
según la invención.
La teofilina presenta la estructura representada
a continuación:
y está disponible comercialmente en
varias marcas comerciales, incluyendo Accurbron, Aerobin, Aerolate,
Afonilum, Aquaphyllin, Armophylline, Asmalix, Austyn, Bilordyl,
Bronchoretard, Bronkodyl, Cetraphylline, Constant T, Duraphyllin,
Dif-fumal, Elixomin, Elixophyllin, Etheophyl,
Euphyllin, Euphylong, LaBID, Lanophyllin, Lasma, Nuelin, Physpan,
Pro-Vent, PulmiDur, Pulmo-Timelets,
Quibron, Respid, Slo-Bid,
Slo-Phyllin, Solosin, Sustaire, Talotren, Teosona,
Theobid, Theoclear, Theochron, Theo-Dur, Theolair,
Theon, Theophyl, Theograd, Theo-Sav, Thospan,
Theostat, Theovent, T-Phyl, Unifyl, Uniphyl,
Uniphyllin, y Xanthium. El nombre químico de la teofilina es
3,7-dihidro-1,3-dimetil-1H-purina-2,6-diona
o 1,3-Dimetilxantina y su fórmula química general es
C_{7}H_{8}N_{4}O_{2}.
Un derivado de la teofilina, es equivalente a
teofilina etilenodiamina. La aminofilina es un derivado de la
teofilina: ambas son metilxantinas y son derivados de las xantinas.
El fármaco aminofilina se diferencia un poco de la teofilina en su
estructura puesto que contiene etilendiamina, así como más moléculas
de agua. La aminofilina tiende a ser de acción más corta y menos
potente que la teofilina. Su estructura se muestra a
continuación:
Puesto que una porción significativa de la dosis
inhalada se puede llegar a tragar, es importante destacar que la
teofilina se absorbe bien por el tracto gastrointestinal llegando
incluso a un 90-100 por ciento de
biodisponibilidad. Los niveles más elevados se consiguen
1-2 horas después de la ingestión, pero esto
disminuye debido a la presencia de alimentos. La teofilina está
unida aproximadamente en un 60% a la proteína plasmática y presenta
un volumen medio de distribución de 0,51/kg. La unión a la proteína
plasmática se reduce en niños y en pacientes con cirrosis hepática.
La vida media plasmática de la teofilina es de aproximadamente 8
horas en adultos aunque existen grandes variaciones intra e
interindividuales, y también varía enormemente con la edad siendo
de aproximadamente 30 horas en neonatos prematuros, 12 horas durante
los primeros 6 meses, 5 horas hasta el primer año de edad y de
aproximadamente 3,5 horas hasta los 20 años de edad y aumenta de
nuevo gradualmente desde ese momento.
La teofilina se metaboliza principalmente en el
hígado mediante la desmetilación u oxidación mediante el sistema
del citocromo P450. Solo pequeñas cantidades son excretadas por el
riñón sin cambios, y no son necesarios ajustes de la dosis en caso
de insuficiencia renal. Sin embargo, se debe proceder con cautela
cuando se necesiten realizar ajustes de dosis en conjunción con la
medición de los niveles plasmáticos cuando se utilizan otros
fármacos que también se metabolizan por el sistema del citocromo.
Muchos fármacos pueden interferir con el metabolismo de la
teofilina. Se debería tener especial cuidado con algunos
antibióticos ya que se puede exponer inadvertidamente a pacientes
con exacerbaciones infecciosas de la obstrucción de sus vías
respiratorias sin tener en consideración los efectos en el
metabolismo de la teofilina. Estos incluyen las familias de
antibióticos de macrólidos (por ejemplo, eritromicina) y las
quinolonas (por ejemplo, ciprofloxacino), ambos reducen el
aclaramiento de la teofilina en grados de diferencia. Otros fármacos
que reducen el aclaramiento de la teofilina incluyen cimetidina,
alopurinol y propanolol (aunque esta sería una combinación
terapéutica más bien inusual). Los fármacos que aumentan el
metabolismo de la teofilina incluyen rifampicina, el fenobarbital y
particularmente la fenitoína y la carbamacepina pero no la píldora
anticonceptiva. La tasa de metabolización de la teofilina aumenta
sustancialmente en fumadores (la vida media se puede reducir a la
mitad), aunque puede no ser significativo en los que fumen menos de
10/día. Fumar marihuana presenta un efecto similar a lo que sería
consumir una dieta alta en proteínas. La disfunción hepática, el
fallo cardíaco o la insuficiencia respiratoria con insuficiencia
cardiaca del lado derecho (cor pulmonale), todas reducen el
aclaramiento de la teofilina, y los estados bajos de albúmina
reducen la cantidad de fármaco unido a proteína en la sangre, por lo
que es necesario interpretar con cuidado los niveles plasmáticos.
Por consiguiente, al mejorar el estado clínico del paciente con
insuficiencia cardiaca o con fallo respiratorio asociado a
insuficiencia cardiaca del lado derecho, el aclaramiento de la
teofilina se altera, y puede ser necesario ajustar la dosis.
La administración de la teofilina por vía
inhalatoria para su liberación pulmonar no es solo deseable para
maximizar la sinergia antiinflamatoria pulmonar mediada localmente
con el esteroide inhalado, si no también para administrar la
metilxantina a dosis más bajas (<25 mg) que dan como resultado
una exposición sistémica mínima (<1 mg/l). Unos niveles
plasmáticos de la metilxantina muy bajos pueden reducir
significativamente la incidencia de los efectos secundarios
sistémicos de la terapia oral estándar de metilxantina que se han
descrito anteriormente.
Los compuestos de metilxantina, que incluyen la
teofilina y la aminofilina, presentan la fórmula general
en la
que
X representa hidrógeno, un radical de
hidrocarburo alifático o -CO-NR_{3}R_{4};
R_{1}, R_{2} y R_{3} representan radicales
de hidrocarburos alifáticos;
R_{4} representa hidrógeno o un radical de
hidrocarburo alifático y R_{3} y R_{4} junto al átomo de
nitrógeno también puede representar un radical amino alquileno con
elementos de 5 a 6 anillos o el radical morfolino; y
R5 representa hidrógeno o un radical de
hidrocarburo alifático.
Todos estos compuestos se encuentran dentro del
alcance de la presente invención: sin embargo, la teofilina es
especialmente la preferida.
Los fármacos esteroides en general son adecuados
para su utilización en la presente invención. Los esteroides
particulares se describen a continuación.
Los esteroides inhalados más comunes
incluyen:
- \bullet
- Pulmicort® (budesonida)
- \bullet
- Flovent® (fluticasona)
- \bullet
- Asmanex® (mometasona)
- \bullet
- Alvesco® (cilcesonida)
- \bullet
- Aerobid® (flunisolida)
- \bullet
- Azmacort® (triamcinolona)
- \bullet
- Qvar® (beclometasona HFA)
- \bullet
- Los esteroides se pueden administrar en forma de combinaciones con broncodilatadores de acción prolongada con un rango de mecanismos que incluye agonistas beta 2 adrenérgicos (como formoterol o salmeterol) y/o antagonistas muscarínicos como ipratropio o tiotropio. El broncodiltador incluido en la combinación de esteroides puede tener una actividad agonista beta 2 adrenérgica y antagonista muscarínica en la misma molécula.
- \bullet
- Advair® (Flovent® y Serevent®) Nota: Serevent® es salmeteril agonista beta de acción prolongada.
- \bullet
- Symbicort® (Pulmicort® y Oxis®) Nota: Oxis es formoterol agonista beta de acción prolongada.
- \bullet
- Otras combinaciones esteroide/agonista B2 se están desarrollando clínicamente como Cidesonida y formoterol, y fluticasona y formoterol (Flutiform). Estos productos se pueden beneficiar asimismo de la terapia combinada con teofilina inhalada.
\vskip1.000000\baselineskip
Los comprimidos y jarabes de esteroides
habituales incluyen:
- \bullet
- Deltasone® (prednisona)
- \bullet
- Medrol® (metilprednisolona)
- \bullet
- Orapred®, Prelone®, Pediapred® (prednisolona)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Nombre químico: C_{25}H_{34}O_{6}:
430,54
(+)-[(RS)-16a,17a-butilidenodioxi-11b,21-dihidroxi-1,4-pregnadieno-3,20-
diona] Número de registro CAS: 51333-22-3.
diona] Número de registro CAS: 51333-22-3.
Budesonida se sintetizó originariamente a partir
de 16a-dihidroxiprednisolona. La estructura única de
la molécula es la clave para su combinación de potencia
antiinflamatoria tópica elevada con una capacidad relativamente
baja de provocar efectos secundarios sistémicos. Además, budesonida
es suficientemente soluble en agua para la fácil disolución en los
fluidos de las mucosas así como soluble en lípidos para una
recaptación rápida por parte de las membranas mucosas. Debido a que
el grupo acetal es asimétrico, budesonida existe como una mezcla
1:1 de dos epímeros, conocidos como 22R y 22S.
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
MARCAS COMERCIALES: Cultivate, Flixonase,
Fixotide, Flonase, Flovent, Flunase
Nombre químico: Éster S (fluorometilo)
del ácido
(6(,11(,16(,17()-6,9-difluoro-11-hidroxi-16-metil-3-oxo-17-(1-oxopropoxi)androsta-1,4
dieno-17-carbotioico
Fórmula química: C_{25}H_{31}
F_{3}O_{5}S
Número CAS:
80474-14-2
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
MARCAS COMERCIALES: Alvesco
Nombre químico:
(R)-11beta,16alfa,17,21-tetrahidroxipregna-1,4-dieno-3,20-diona,
16,17-acetal cíclico con
ciclohexanocarboxiladéhido, 21-isobutirato.
Fórmula química: C_{32}H_{44}
O_{7}
Número CAS:
141845-82-1
\newpage
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Nombre químico:
(11(,16()-9-cloro-11,17,21-trihidroxi-16-metilpregna-1,4-dieno-3,20-diona
Fórmula química: C_{22}H_{29}
ClO_{5}
Número CAS:
4419-39-0
MARCAS COMERCIALES (Variantes):
Aerobec (beclometasona dipropionato), Aldecin
(beclometasona dipropionato), Anceron (beclometasona dipropionato),
Andion (beclometasona dipropionato), Beclacin (beclometasona
dipropionato), Becloforte (beclometasona dipropionato), Beclomet
(beclometasona dipropionato), Beclorhinol (beclometasona
dipropionato), Becloval (beclometasona dipropionato), Beclovent
(beclometasona dipropionato), Becodisks (beclometasona
dipropionato), Beconase (beclometasona dipropionato), Beconasol
(beclometasona dipropionato), Becotide (beclometasona dipropionato),
Clenil-A (beclometasona dipropionato), Entyderma
(beclometasona dipropionato), Inalone (beclometasona dipropionato),
Korbutone (beclometasona dipropionato), Propaderm (beclometasona
dipropionato), Qvar (beclometasona dipropionato),
Rino-clenil (beclometasona dipropionato),
Sanasthmax (beclometasona dipropionato), Sanasthmyl (beclometasona
dipropionato), Vancenase (beclometasona dipropionato), Vanceril
(beclometasona dipropionato), Viarex (beclometasona dipropionato) y
Viarox (beclometasona dipropionato).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
MARCAS COMERCIALES: Aristocort,
Aristospan, Azmacort, Kenalog Nasacort
Nombre químico:
(11(,16()-9-
fluoro-11,21-dihidroxi-16,17-[1-metiletilidenobis(oxi)]pregna-1,4-dieno-3,20-diona
Fórmula química: C_{24}H_{31}
O_{6}
Número CAS:
76-25-5
\vskip1.000000\baselineskip
MARCAS COMERCIALES:
*1-hidroxi-2-naftoato
*1-hidroxi-2- naftoato: Arial,
Salmetedur, Serevent
Nombre químico:
(()-4-hidroxi-('-[[[6-(4-fenilbutoxi)hexil]amino]metil]-1,3-bencenodimetanol
Fórmula química: C_{25}H_{37}
NO_{4}
Número CAS:
89365-50-4
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Nombre químico:
(6(,11()-11,17,21-trihidroxi-6-metilpregna-1,4-dieno-3,20-diona
Fórmula química: C_{22}H_{30}
O_{5}
Número CAS:
83-43-2
MARCAS COMERCIALES: Medrate, Medrol,
Medrone, Metastab, Metrisone, Promacortine, Suprametil, Urbason
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
MARCAS COMERCIALES: Ancortone, Colisone,
Cortancyl, Dacortin, Decortancyl, Decortin, Delcortin, Deltacortone,
Deltasone, Deltison, Di-Adreson, Encorton,
Meticorten, Nurison, Orasone, Paracort, Prednilonga, Pronison,
Rectodelt, Sone, Ultracorten
Nombre químico:
17,21-dihidroxipregna-1,4-dieno-3,11,20-triona
Fórmula química: C_{21}H_{26}
O_{5}
Número CAS:
53-03-2
\vskip1.000000\baselineskip
Los derivados de la xantina como teofilina y
aminofilina están disponibles en varias preparaciones farmacéuticas.
Del mismo modo, los fármacos esteroides están ampliamente
disponibles en gran variedad de formulaciones. Las formulaciones
utilizadas en los ejemplos descritos en la presente memoria se
describen con mayor detalle a continuación, pero en la presente
invención se puede utilizar cualquier formulación que permita la
administración inhalada (inhalación oral o nasal) de los fármacos
al sujeto a la dosis deseada.
Las composiciones preferidas para la utilización
según la invención se pueden tomar adecuadamente en forma de
comprimidos, pastillas, cápsulas, gránulos, esferoides, polvos o
preparaciones líquidas.
En la presente invención, la teofilina se
administra en forma inhalada. La generación de aerosol se puede
llevar a cabo, por ejemplo, mediante un atomizador de chorro
dirigido a presión o un atomizador ultrasónico, pero ventajosamente
mediante aerosoles de propelente conducido dosificado o
administración sin propelente de unos compuestos activos
micronizados de, por ejemplo, cápsulas de inhalación u otros
sistemas de administración de "polvo seco". Los fármacos
esteroides se puede administrar ya sea por vía oral o inhalada.
Ventajosamente, los fármacos esteroides se administran por vía
inhalatoria.
Los compuestos activos se dosifican como se ha
descrito en función del sistema de inhalador utilizado, además de
los compuestos activos las formas de administración contienen
adicionalmente los excipientes necesarios, como, por ejemplo, los
propelentes (por ejemplo Frigen en el caso de los aerosoles
dosificados), los tensioactivos, los emulsionantes, los
estabilizadores, los conservantes, los aromas, los aglutinantes (por
ejemplo, lactosa en el caso de los inhaladores de polvo) o, si se
cree necesario, otros compuestos activos.
Para los fines de la inhalación, están
disponibles varios aparatos con los cuales se pueden generar y
administrar unos aerosoles de tamaño de partícula óptimo,
utilizando una técnica inhalatoria que es adecuada para el paciente.
Además, la utilización de adaptadores (espaciadores, expansores) y
contenedores en forma de pera (por ejemplo, Nebulator®, Volumatic®)
y unos dispositivos automáticos que emiten un soplo de pulverizador
(Autohaler®), para los aerosoles dosificados, en particular en el
caso de los inhaladores en polvo, están disponibles varias
soluciones técnicas (por ejemplo Diskhaler®, Rotadisk®, Accuhaler®,
Turbohaler®, Clickhaler®, Duohaler®, Evohaler®, Twisthaler®,
Aerobec, Airmax, SkyeHlaer, HandiHaler®, Respimat® inhalador Soft
Mist^{TM}) u otros inhaladores como por ejemplo los descritos en
las solicitudes de patente europea EP 0 505 321, EP 407028, EP
650410, EP 691865 o EP 725725).
Las enfermedades respiratorias tratadas mediante
la presente invención incluyen COPD (bronquitis, bronquitis
obstructiva, bronquitis espástica, enfisema), fibrosis quística,
asma resistente a esteroides (que incluye los asmáticos fumadores)
y asma pediátrico que se puede tratar mediante la combinación según
la invención. La combinación sinérgica de la invención está
particularmente indicada para la terapia a largo plazo, puesto que
se necesitan unas cantidades de fármacos inferiores a las utilizadas
en la monoterapia convencional.
Los compuestos se obtienen de un proveedor
externo. La carboximetilcelulosa (CMC) (sal sódica) (código de
producto C-4888) se obtuvo de Sigma. La solución
salina tamponada (PBS) se obtuvo de Gibco. La solución salina
estéril (0,95 p/v NaCl) y Euthatal (pentobarbitona sódica) se
obtuvieron de Fressenius Ltd y Veterinay Drug Company
respectivamente.
El humo de tabaco se generó utilizando unos
cigarrillos 1R1 del Institute of Tobacco Research, Universidad de
Kentucky, USA.
Los ratones hembra endogámicos A/J (pesos
corporales el día inicial de utilización: \sim20 g) se obtuvieron
de Harlan, sin capacidad para criar y certificado de ausencia de
microorganismos específicos a la recepción. Los ratones se
alojaron, hasta 5 por jaula, en unas jaulas de policarbonato sólido
con tapa, individualmente ventiladas (IVC) con unas camas de
virutas de clase 8. El entorno (flujo de aire, temperatura y
humedad) dentro de las jaulas se controló mediante el sistema IVC
(Techniplast). La comida (RM1, Special Diet Services) y el agua se
proporcionaron ad libitum. Cada animal se identificó mediante
unas marcas de "rotulador" de color en sus colas, se pesaron y
se asignaron aleatoriamente a los grupos de tratamiento.
\vskip1.000000\baselineskip
Frecuencia de la formulación: Los compuestos se
formularon de nuevo cada día antes de cada dosificación intranasal
(i.n) u oral.
\vskip1.000000\baselineskip
Los estudios previos establecieron que el número
total de célula recuperadas en el BAL se eleva significativamente
24 horas después de la exposición final a TS tras 11 exposiciones
diarias consecutivas a TS, este punto de tiempo se utilizó en el
estudio descrito en la presente memoria.
Los protocolos para la exposición del ratón a
TS, la obtención del lavado broncoalveolar (BAL), la preparación de
las láminas de citospina para los recuentos diferenciales de las
células se describen a continuación.
En este protocolo de exposición, los ratones se
exponen en grupos de 5 en unas cámaras de policarbonato limpias
individuales (27 cm x 16 cm x 12 cm). El TS de los cigarrillos se
deja entrar en las cámaras de exposición a una velocidad de flujo
de 100 ml/min. Con el fin de minimizar los problemas potenciales
causados por la exposición repetida a un nivel elevado de TS (6
cigarrillos), la exposición de los ratones a TS se incrementó
gradualmente durante el periodo de exposición hasta un máximo de 6
cigarrillos. El esquema de exposición utilizado en este estudio fue
el siguiente:
- Día 1: 2 cigarrillos
- (aproximadamente 16 minutos de exposición)
- Día 2: 3 cigarrillos
- (aproximadamente 24 minutos de exposición)
- Día 3: 4 cigarrillos
- (aproximadamente 32 minutos de exposición)
- Día 4: 5 cigarrillos
- (aproximadamente 40 minutos de exposición)
- Día 5 a 11: 6 cigarrillos
- (aproximadamente 48 minutos de exposición)
Otro grupo más de ratones se expuso a aire
diariamente durante unos periodos de tiempo equivalentes y se
estableció como grupo control (no exposición a TS).
El lavado broncoalveolar se lleva a cabo del
siguiente modo:
Se canula la tráquea utilizando una cánula
intravenosa de nylon Portex (llave de rosca (luer) rosa) acortada a
aproximadamente 8 mm. La solución salina de fosfato tamponada (PBS)
que contiene heparina (10 unidades/ml) se utilizó como líquido de
lavado. Se instiló lentamente un volumen de 0,4 ml y se retiró 3
veces utilizando una jeringa de 1 ml y después se coloca en un tubo
Eppendorf y se mantuvo en hielo antes de las determinaciones
posteriores.
El líquido de lavado se separó de las células
mediante centrifugación y el sobrenadante se decantó y se congeló
para los análisis posteriores. El residuo de células se resuspendió
en un volumen conocido de PBS y se calcularon los números totales
de células mediante el recuento de una alícuota teñida (tinte Turks)
al microscopio utilizando un hemocitómetro.
El residuo de células residuales se diluyó hasta
aproximadamente 10^{5} células por ml. Se colocó un volumen de
500 \mul en el hueco de la lámina de citospina y se centrifugó
durante 8 minutos a una velocidad de 800 rpm. La lámina se secó al
aire y se tiñó utilizando unas soluciones
"Kwik-Diff" (Shandon) según las instrucciones
consiguientes. Después se secó y se cubrió, las células se contaron
utilizando un microscopio óptico. Se contaron hasta 400 células
mediante un operador sin sesgo que utiliza un microscopio óptico.
Las células se diferenciaron utilizando unas técnicas morfométricas
normales.
Los ratones se anestesiaron terminalmente y la
sangre se extrajo mediante punción cardiaca en unas jeringas que
contienen 20U de heparina litio en 5 ul. La sangre extraída se
mezcló y se decantó en unos tubos Eppendorf antes de la
centrifugación en una microcentrífuga. El plasma se recogió y se
almacenó a -80ºC antes del análisis mediante el procedimiento de
HPLC/MS/MS. El equipo utilizado en la medición de los niveles
plasmáticos fue espectrómetro de masas Micromann Quatro (Micromass
UK Limited) y un equipo de cromatografía liquida Waters 2795
Alliance HT (Waters USA).
Se prepararon seis concentraciones normales de
referencia mediante la adición al plasma de ratón de las
concentraciones stock de teofilina disueltas en metanol. Las
muestras se preparan para el análisis mediante la adición de 200
\mul de acetonitrilo (que contiene 0,25 mg/l de dextrofano como
patrón interno) a 50 \mul de cada muestra descongelada y el
patrón y se mezclaron vigorosamente. Cada muestra y el patrón se
centrifugaron después a una velocidad de 10.000 g durante 2 minutos
y el sobrenadante se eliminó para el análisis de
LC-MS/MS.
El análisis de teofilina y dextrofano se llevó a
cabo utilizando HPLC de fase inversa conjuntamente con la detección
de espectrometría de masas (LC-MS/MS). Los iones
positivos para el compuesto madre y un producto de fragmento
específico se supervisaron en un modo de monitorización de reacción
múltiple que utiliza el espectrómetro de masas Micromass Quatro
Micro con el programa informático Micromass MassLynx versión 4.0. Se
inyectó una alícuota de 25 \mul de cada muestra y el patrón en el
sistema de cromatografía de masas. El nivel de cuantificación más
bajo (LOQ) se determinó a 0,016 mg/l con el límite de detección de
0,003 mg/l.
Para el estudio de la dosis oral, los ratones
recibieron un vehículo (carboximetilcelulosa 1%), teofilina (3
mg/kg), dexametasona (0,3 mg/kg), una combinación de
teofilina/dexametasona (a 3 y 0,3 mg/kg respectivamente) o una
combinación de teofilina/dexametasona (a 1 y 0,3 mg/kg
respectivamente) 1 hora antes y 6 horas después de la exposición al
humo de tabaco (-1 h y + 6 h) cada uno de los 11 días. Además, a los
animales que reciben esteroides o la combinación esteroide se les
administró un esteroide 20 h antes de la primera exposición a TS.
Los ratones obtuvieron una dosis 1 hora antes de sacrificarlos el
día 12 y el día final (23 horas después de la última exposición).
El grupo control de ratones recibió el vehículo los días 1 a 12 y se
expusieron diariamente durante un máximo de 50 minutos cada día. La
reco-
lección de BAL y plasma se llevaron a cabo el día 12, 24 horas después de la exposición decimoprimera y final al TS.
lección de BAL y plasma se llevaron a cabo el día 12, 24 horas después de la exposición decimoprimera y final al TS.
Para el estudio de la dosis intranasal, los
ratones recibieron el vehículo (PBS), teofilina (0,5 mg/kg),
dexametasona (0,1 mg/kg), una combinación de teofilina/dexametasona
(a 0,5 y 0,1 mg/kg respectivamente), una combinación de
teofilina/dexametasona (a 0,25 y 0,1 mg/kg respectivamente) o una
combinación de teofilina/dexametasona (a 0,1 y 0,1 mg/kg
respectivamente) 1 hora antes de la exposición al humo de tabaco
cada uno de los 11 días. Además, a los animales que reciben
esteroides o la combinación esteroide se les administró un esteroide
20 h antes de la primera exposición a TS. Los ratones obtuvieron
una dosis 1 hora antes de ser sacrificados el día 12 y el día final
(23 horas después de la última exposición). El grupo de ratones de
control recibió el vehículo los días 1 a 12 y se expusieron
diariamente durante un máximo de 50 minutos cada día. La recolección
de BAL y plasma se llevaron a cabo el día 12, 24 horas después de
la exposición decimoprimera y final al TS.
Todos los resultados se presentan como puntos de
datos individuales para cada animal y se calculó el valor medio
para cada grupo.
Puesto que los ensayos para normalidad fueron
positivos, los datos se sometieron a un análisis de un ensayo de
varianza de un factor (ANOVA), seguido de la corrección de
Bonferroni para comparaciones múltiples con el fin de comprobar la
significancia entre los grupos de tratamiento. Un valor "p"
<0,5 se consideró estadísticamente significativo. El porcentaje
de inhibiciones se calculó automáticamente con unas hojas de cálculo
Excel para los resultados de células utilizando la fórmula
siguiente:
% de inhibición
= 1 - \frac{\text{Resultado del grupo de tratamiento - resultado
del grupo simulado}}{\text{Resultado del grupo vehículo TS -
resultado del grupo simulado}} X
100
Los datos de inhibición de otros parámetros de
calcularon manualmente utilizando la fórmula anterior.
\vskip1.000000\baselineskip
En este estudio de exposición a TS durante 11
días consecutivos se indujo una respuesta inflamatoria 24 horas
después de la exposición final. Esto consistió en unos aumentos
significativos en el BAL de neutrófilos, macrófagos y linfocitos
cuando se compara con los ratones expuestos a aire (todos
P<0,001).
Ni la teofilina ni la dexametasona administradas
por vía oral o por vía intranasal inhibieron significativamente el
número total de células recuperadas en el BAL inducido por la
exposición a TS (Figura 1). No se observó ningún efecto inhibidor
estadísticamente significativo en ningún tipo de células específico
(Figuras 3 a 5).
Por el contrario, la combinación de
teofilina/dexametasona en todas las dosis examinadas ya sea
administrada oralmente o por vía intranasal inhibió
significativamente el número total de células recuperadas en el BAL
en 44-63% (p<0,001) (Figura 1). Este efecto sobre
las células totales comprendía la inhibición de macrófagos,
neutrófilos y linfocitos (Figura 3 a 5).
Un análisis total de los resultados de la
inhibición del infiltrado de células inflamatorias inducido por TS
mediante la terapia combinada se presenta en la Tabla 1.
Los ratones recibieron una dosis final de la
terapia combinatoria teofilina/dexametasona respectiva 1 hora antes
del sacrificio y se examinó el plasma de estos ratones para
determinar el contenido de teofilina. Los ratones que recibieron
una terapia combinatoria oral presentan un contenido plasmático de
teofilina medio superior cuando se compara con el de los ratones
que recibieron la terapia combinatoria intranasal (Figura 2).
La terapia combinada oral que utiliza 3 mg/kg o
1 mg/kg de teofilina combinada con 0,3 mg/kg de dexametasona dio
como resultado unos niveles plasmáticos medios de teofilina de 1,37
\pm 0,192 mg/l y 0,479 \pm 0,047 mg/l, respectivamente. La
terapia combinada intranasal que utiliza 0,5 mg/kg o 0,25 mg/kg o
0,1 mg/kg de teofilina combinada con 0,1 mg/kg de dexametasona dio
como resultado unos niveles plasmáticos medios de teofilina de
0,074 \pm 0,013 mg/l, 0,045 \pm 0,010 mg/l y 0,022 \pm 0,009
mg/l respectivamente. A las dosis utilizadas, la teofilina
administrada intranasalmente
dio como resultado una exposición de teofilina sistémica muy baja (<0,1 mg/l) 1 hora después de la toma de la dosis.
dio como resultado una exposición de teofilina sistémica muy baja (<0,1 mg/l) 1 hora después de la toma de la dosis.
\vskip1.000000\baselineskip
En este estudio el tratamiento diario con la
monoterapia de teofilina o esteroides no provocó ninguna actividad
inhibidora en el modelo de inflamación pulmonar de COPD. Esta
ausencia de la actividad antiinflamatoria pulmonar se observó tanto
si la monoterapia se administró por vía oral como una vía
sustitutiva para la inhalación (dosis intranasal). Sin embargo,
cuando los compuestos se co-administraron (ya sea
por vía oral o intranasal) a las mismas dosis que a las que se
administraron solos demostraron una actividad antiinflamatoria
significativa. Además, dosis inferiores de teofilina en combinación
con dexametasona resultan también eficaces.
\global\parskip0.900000\baselineskip
Sin embargo, la eficacia observada cuando se
administró la terapia combinada por vía intranasal fue equivalente
a la eficacia observada cuando la terapia combinada se administró
por vía oral a pesar de que se utilizaron unas dosis bajas tanto de
teofilina como dexametasona. Esto sugiere que la eficacia está
dirigida por una actividad antiinflamatoria local (específica de
pulmones). Esta [hipótesis] está apoyada además por la determinación
del contenido de teofilina del plasma, ya que la administración
intranasal produjo unos niveles sistémicos muy bajos (<0,1
mg/l). A modo de ilustración, la eficacia observada con la terapia
combinatoria oral (1 mg/kg teofilina/0,3 mg/kg dexametasona) en las
células totales del BAL (47% de inhibición) fue similar a la
observada en la terapia combinatoria intranasal (0,1 mg/kg
teofilina/0,1 mg/kg dexametasona) (44% de inhibición) cuando el
esteroide se administró a una dosis 3 veces inferior y una dosis de
teofilina 10 veces inferior. Además, los niveles sistémicos de
teofilina fueron \sim17 veces inferior en este ejemplo.
Conjuntamente, estos datos sugieren que la terapia combinaba de
teofilina y un esteroide produce una respuesta antiinflamatoria
pulmonar sinérgica que es mediada in vivo específicamente
dentro del pulmón.
Estos datos demuestran la insensibilidad al
esteroide del modelo de rata subcrónico TS y además refuerza el
efecto sinérgico de la combinación de un esteroide a una dosis
terapéutica con una dosis inactiva de teofilina como un paradigma
de tratamiento de la COPD. Críticamente, este efecto se alcanza
cuando la terapia combinatoria se administra mediante un sustituto
para la vía inhalatoria que permite que se administren unas dosis
muy bajas de teofilina dando como resultado unos niveles
plasmáticos mucho más bajos que los que se asocian normalmente con
una actividad antiinflamatoria (5 mg/l).
Los estudios in vivo descritos
anteriormente que demuestran la actividad antiinflamatoria sinérgica
de la combinación suministrada en los pulmones de teofilina y
esteroide dexametasona que utiliza una dosis intranasal se repiten
utilizando otros esteroides que incluyen Fluticasona, Budesonida o
ciclesonida. Las dosis de los esteroides se encuentran en el
intervalo de 1 mcg/kg/día hasta 1 mg/kg/día.
Es ampliamente aceptable por los expertos en la
materia que las dosis necesarias para la eficacia de los fármacos
inhalados administradas a los animales pueden ser significativamente
diferentes de las dosis necesarias para la eficacia en humanos.
Este es particularmente el caso de los esteroides inhalados. Las
dosis eficaces de los esteroides inhalados administrados a
pacientes con enfermedades respiratorias se encuentran generalmente
en el intervalo de 40 mcg hasta 1.600 mcg (dosis total
independientemente del peso corporal del individuo) en función del
esteroide utilizado y muchos otros factores. Las dosis de esteroides
inhalados administrados a los animales se describen en masa por
unidad de peso corporal (por ejemplo, mg/kg) más que dosis absoluta.
La conversión de las dosis utilizadas clínicamente en mcg/kg
permite las comparaciones entre las dosis de animales y humanos a
comparar y demuestra unas diferencias significativas. Por ejemplo,
la budesonida se administra generalmente a pacientes en el
intervalo de 200 mcg a 1.600 mcg por día, que para un paciente
medio (70 kg) es equivalente a 2,9 mcg/kg a 22,9 mcg/kg. En un
modelo de rata para el asma, Budesonida a una dosis de 350 mcg/kg
resultó eficaz pero las dosis de 35 mcg/kg o 3,5 mcg/kg no lo fueron
cuando se administran intranasalmente (Shen et al, Am. J.
Respir. Crit. Care Med., 2002, 166 (2):
146-153).
Aunque la presente invención ha sido descrita
con relación a unas formas de realización preferidas, debe
entenderse que la invención reivindicada no debe limitarse
excesivamente a dichas formas de realización específicas. Es más,
está previsto que varias modificaciones de los modos de realización
de la invención descritos que resultan evidentes para los expertos
en bioquímica, biología molecular y biotecnología o los campos
afines, estén comprendidas dentro del alcance de las
reivindicaciones siguientes.
Claims (19)
1. Compuesto de metilxantina y esteroide para su
utilización en el tratamiento de una enfermedad respiratoria
crónica seleccionada de entre el grupo constituido por la enfermedad
pulmonar obstructiva crónica (COPD), fibrosis quística, asma
resistente a esteroides, asma severo y asma pediátrico en un sujeto
humano, en el que la composición se administra por vía inhalada
para su liberación pulmonar, y el compuesto de metilxantina se
administra a una dosis comprendida entre 0,1 y 25 mg/día.
2. Compuesto de metilxantina y esteroide según
la reivindicación 1, en el que la composición comprende uno o más
aditivos, diluyentes y/o vehículos farmacéuticamente aceptables.
3. Compuesto de metilxantina y esteroide según
las reivindicaciones 1 y 2, en el que el compuesto de metilxantina
se administra a una dosis que consigue unos niveles plasmáticos
comprendidos entre 1 pg/l y 1 mg/l.
4. Compuesto de metilxantina y esteroide según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el compuesto de
metilxantina utilizado en la composición se selecciona de entre el
grupo constituido por teofilina, aminofilina y oxtrifilina.
5. Compuesto de metilxantina y esteroide según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el esteroide
inhalado administrado se selecciona de entre el grupo constituido
por budesonida, fluticasona y ciclesonida.
6. Compuesto de metilxantina y esteroide según
la reivindicación 5, en el que el esteroide inhalado es budesonida,
y dicho esteroide se administra a unas dosis comprendidas entre 200
mcg y 1.600 mcg al día.
7. Compuesto de metilxantina y esteroide según
la reivindicación 5, en el que el esteroide inhalado es fluticasona,
y dicho esteroide se administra a unas dosis comprendidas entre 44
mcg y 1.000 mcg al día.
8. Compuesto de metilxantina y esteroide según
la reivindicación 5, en el que el esteroide inhalado es ciclesonida,
y dicho esteroide se administra a unas dosis comprendidas entre 40
mcg y 500 mcg al día.
9. Compuesto de metilxantina y esteroide para
una utilización simultánea, separada pero sustancialmente simultánea
o secuencial en el tratamiento de una enfermedad respiratoria
crónica seleccionada de entre el grupo constituido por la
enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), fibrosis quística,
asma resistente a esteroides, asma severo y asma pediátrico, en el
que la composición está adaptada para la administración por vía
inhalatoria para la liberación pulmonar, y en el que el compuesto
de metilxantina se administra a una dosis comprendida entre 0,1 y
25 mg/día.
10. Utilización de un compuesto de metilxantina
y de un esteroide en la preparación de un medicamento destinado al
tratamiento de una enfermedad respiratoria crónica seleccionada de
entre el grupo constituido por la enfermedad pulmonar obstructiva
crónica (COPD), fibrosis quística, asma resistente a esteroides,
asma severo y asma pediátrico, en un sujeto humano, en la que la
composición se administra por vía inhalatoria para la liberación
pulmonar, y en la que el compuesto de metilxantina se administra a
una dosis comprendida entre 0,1 y 25 mg/día.
11. Composición farmacéutica en forma de dosis
unitaria que comprende un compuesto de metilxantina y un esteroide
para su utilización en el tratamiento de una enfermedad respiratoria
crónica seleccionada de entre el grupo constituido por la
enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), fibrosis quística,
asma resistente a esteroides, asma severo y asma pediátrico, en la
que la composición está adaptada para la administración por vía
inhalatoria para la liberación pulmonar y en la que el compuesto de
metilxantina se proporciona en una cantidad comprendida entre 0,1 y
25 mg, o entre 0,05 y 13 mg, o entre 0,033 y 9 mg por dosis unitaria
de la composición, correspondiendo dichas dosis unitarias
respectivamente a la dosis única, a dos dosis o a tres dosis por día
de tratamiento.
12. Composición según la reivindicación 9 ó 10,
en la que el esteroide es budesonida y se proporciona en una
cantidad comprendida entre 200 mcg y 1.600 mcg o entre 100 mcg y 800
mcg, o entre 65 mcg y 525 mcg por dosis unitaria de la composición,
correspondiendo dichas dosis unitarias respectivamente a la dosis
única, a dos dosis o a tres dosis por día de tratamiento.
13. Composición según la reivindicación 9 ó 10,
en la que el esteroide es fluticasona y se proporciona en una
cantidad comprendida entre 44 mcg y 1.000 mcg o entre 22 mcg y 500
mcg, o entre 11 mcg y 335 mcg por dosis unitaria de la composición,
correspondiendo dichas dosis unitarias respectivamente a la dosis
única, a dos dosis o a tres dosis por día de tratamiento.
14. Composición según la reivindicación 9 ó 10,
en la que el esteroide es ciclesonida y se proporciona en una
cantidad comprendida entre 40 mcg y 500 mcg o entre 20 mcg y 250
mcg, o entre 14 mcg y 170 mcg por dosis unitaria de la composición,
correspondiendo dichas dosis unitarias respectivamente a la dosis
única, a dos dosis o a tres dosis por día de tratamiento.
15. Kit para el tratamiento de una enfermedad
respiratoria crónica seleccionada de entre el grupo constituido por
la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), fibrosis
quística, asma resistente a esteroides, asma severo y asma
pediátrico que comprende un compuesto de metilxantina y un esteroide
en forma de dosis unitaria adaptada para la administración por vía
inhalatoria para la liberación pulmonar y en el que el compuesto de
metilxantina se administra a una dosis comprendida entre 0,1 y 25
mg/día.
16. Kit según la reivindicación 16, en el que el
compuesto de metilxantina y el esteroide se proporcionan en unas
dosis unitarias según cualquiera de las reivindicaciones anteriores
11 a 14.
17. Kit según la reivindicación 15 ó 16,
comprendiendo dicho kit un inhalador.
18. Kit según la reivindicación 17, que
comprende el compuesto de metilxantina y el esteroide en unos
frascos inhaladores separados.
19. Kit según la reivindicación 18, que
comprende el compuesto de metilxantina y el esteroide en un frasco
inhalador único.
Applications Claiming Priority (4)
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|---|---|---|---|
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