ES2320039T3 - Composicion granuladas en seco que comprende entricitabina y tenofovir df. - Google Patents
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Abstract
Un procedimiento que comprende granular en seco una composición que contiene un excipiente farmacéuticamente aceptable, emtricitabina y tenofovir DF para producir gránulos secos.
Description
Composición granulada en seco que comprende
emtricitabina y tenofovir DF.
La presente solicitud se refiere a productos
para el tratamiento de infecciones virales, en particular a
infecciones por VIH, usando los conocidos compuestos antivirales
efavirenz (marca comercial Sustiva, también conocido como EFV),
emtricitabina (marca comercial Emtriva, también conocido como FTC) y
tenofovir DF (disoproxil fumarato, también conocido como TDF)
(marca comercial Viread, que se comercializa en combinación con
emtricitabina bajo la marca comercial Truvada).
El producto Truvada se produce mediante
granulación en seco de emtricitabina y tenofovir DF (documento WO
04/64845), los cuales dependiendo de las circunstancias producen una
forma de dosis químicamente estable. Este producto no contiene
efavirenz.
La terapia para el VIH que usa efavirenz, así
como emtricitabina y tenofovir DF, se ha considerado deseable (de
aquí en adelante se hará referencia a la misma como "triple
combinación"; véase el documento WO 04/64845). La fabricación de
un producto comercialmente viable con triple combinación, sin
embargo, requerirá que el producto final cumpla con los exigentes
requisitos de la FDA de Estados Unidos para bioequivalencia con los
productos comerciales, Viread (tenofovir disoproxil fumarato),
Emtriva (emtricitabina), y Sustiva (efavirenz), y que el comprimido
sea de tamaño apropiado para que los pacientes puedan tragarla sin
dificultad.
Los esfuerzos iniciales para combinar
simplemente los tres fármacos (intermedios farmacéuticos activos, o
API) en una composición unitaria, esencialmente homogénea fabricada
mediante granulación en húmedo, no logran producir un comprimido
estable químicamente. El tenofovir DF en este comprimido de
combinación fue altamente inestable y se degradó rápidamente en
estudios de estabilidad. La formulación con efavirenz fue
inesperadamente incompatible con el tenofovir DF, un resultado que
ahora se atribuye al agente tensioactivo (lauril sulfato de sodio)
que se encuentra en la porción de efavirenz de la formulación.
Se hizo otro intento para producir la
combinación triple, esta vez usando una granulación en seco de la
combinación en tres partes y omitiendo el agente tensioactivo. Esto
dio como resultado un comprimido que no logró obtener
bioequivalencia con respecto al efavirenz en pruebas clínicas en
humanos. La concentración máxima de efavirenz en el torrente
sanguíneo y la exposición total al fármaco (Cmax y AUC) estuvieron
ambos por debajo de los parámetros determinados para el comparador
comercial, comprimidos de Sustiva (efavirenz). Los inventores
concluyeron que al menos el agente tensioactivo en los comprimidos
con combinación triple (efavirenz/emtricitabina/tenofovir
disoproxil fumarato) era necesario para lograr la bioequivalencia
con el Sustiva.
A continuación, se fabricaron comprimidos con la
combinación mediante granulación en húmedo del componente efavirenz
con el agente tensioactivo y otros excipientes, fabricando por
separado el componente Truvada usando granulación en seco,
mezclando los gránulos juntos, comprimiendo la mezcla en comprimidos
y luego recubriendo los comprimidos con una película. De manera
inesperada, este enfoque tampoco pudo producir la bioequivalencia
deseada entre el producto comercial Sustiva (efavirenz), y el
material de prueba clínica (es decir, el producto comercial con
combinación triple propuesto). Un paso novedoso e inventivo fue
necesario para superar las desventajas de enfoques más directos
para una forma de dosis con combinación triple.
Tal como se describe adicionalmente en la
publicación en trámite junto con la presente WO 2006 135 933 A los
objetivos de estabilidad y bioequivalencia para el comprimido con
combinación triple finalmente fueron logrados en una realización
ejemplar de granulación en seco del componente emtricitabina y
tenofovir disoproxil fumarato, granulación en húmedo del componente
efavirenz, y en lugar de usar el proceso directo de combinar
simplemente los granulados, organizar los granulados para producir
una forma de dosis multilaminada, donde un componente contiene el
elemento emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato y el otro
contiene el elemento efavirenz. Esto redujo el contacto del
tenofovir DF con el agente tensioactivo, y mantuvo aún los
excipientes del efavirenz y las características del proceso que
contribuyeron a lograr la bioequivalencia.
Se presentó un obstáculo adicional para la forma
de dosis con combinación triple, y este problema es al que esta
solicitud está dirigida a resolver. Como se indicó anteriormente, la
simple combinación de los excipientes presentes en los productos
comerciales conocidos, comprimidos de Truvada y de Sustiva era
indeseable debido a que el comprimido resultante podría contener la
carga completa de excipiente de los comprimidos conocidas, y por
ello podría ser grande para un solo comprimido y presentar una forma
de dosis que fuera difícil de tragar y por lo tanto inconveniente
para el uso por parte del paciente. Así, un objetivo fue obtener una
preparación concentrada de emtricitabina y tenofovir DF, la cual,
mediante la reducción de la cantidad de excipientes en la
preparación, podría contribuir a una reducción general en el tamaño
del comprimido de la combinación triple. Sin embargo, la simple
reducción de la proporción de excipiente con respecto a API, y la
granulación en seco de acuerdo con los procesos conocidos, no fue
efectivo para producir una composición estable.
Si bien la técnica anterior informa sobre la
fabricación de preparaciones de Truvada estables químicamente
(documento WO 04/64845) mediante granulación en húmedo, estas
preparaciones comúnmente contienen proporciones de excipiente con
respecto a API, en el orden de 1:1, La granulación en húmedo de una
preparación en la cual la proporción de excipiente se ha reducido
hasta cantidades manejables para un comprimido con combinación
triple (fármacos con más de aproximadamente 70% en peso de los
gránulos), produjeron inesperadamente una preparación químicamente
inestable. Sin estar sujetos a ninguna teoría de operación
particular, los inventores creen que se requiere tanta agua en la
granulación en seco del efavirenz (que tiene una solubilidad
relativamente baja en comparación con la emtricitabina y el
tenofovir DF) que estos dos últimos API se disuelven en una mezcla
eutéctica. Estos API disueltos, cuando se secan durante la
granulación, forman un producto vidrioso o amorfo, el cual es
inestable químicamente en comparación con el API cristalino. En el
proceso anterior, está presente suficiente excipiente como para
mejorar el efecto del exceso de agua, pero esto no era factible
cuando la proporción de excipiente con respecto a API se reducía
hasta un nivel requerido para una forma de dosis oral con
combinación triple manejable.
De acuerdo con la presente invención, se
proporciona una preparación estable de emtricitabina y tenofovir
DF mediante granulación en seco de una composición que contiene un
excipiente farmacéuticamente aceptable, tenofovir DF y
emtricitabina. La omisión de cantidades desestabilizantes de agua
del proceso de granulación, elimina la formación desventajosa de
una mezcla eutéctica de emtricitabina y tenofovir DF y mejora la
estabilidad del producto farmacéutico resultante. La práctica del
procedimiento de la presente invención produce una composición que
contiene emtricitabina y tenofovir DF granulados en seco.
La granulación en seco es un proceso de
fabricación farmacéutico bien conocido per se. En general, el API
se combina con excipientes y un excipiente lubricante y luego se
comprime para formar una masa. Esta masa comúnmente se tritura o se
muele posteriormente, luego se tamiza para obtener el tamaño de
partícula deseada. El producto granular se comprime en comprimidos,
se rellena con él cápsulas o se forma en una forma de dosis
unitaria en forma convencional. La presente invención al menos en
parte está dirigida a los productos producidos mediante este
procedimiento.
La compresión en una masa se logra mediante
equipo convencional. Comúnmente, el API y los excipientes se hacen
pasar a través de una compactadora de rodillo o un aparato
Chilsonator® para compactación. Sin embargo, se usan opcionalmente
otros medios de compactación, por ejemplo, compactación en pepitas
(o "slugging"), de la mezcla de API y excipiente. Esta
a su vez se tritura o muele, y luego se tamiza opcionalmente para
producir los gránulos de tamaño deseado.
Una composición granulada en seco que contiene
emtricitabina y tenofovir DF se define como el producto de un
proceso de granulación en seco. Esta composición esencialmente
conserva los API cristalinos y está sustancialmente libre de
emtricitabina/tenofovir DF eutécticos secos. Comúnmente, contendrá
menos de aproximadamente 15% en peso de mezcla eutéctica seca,
ordinariamente menos de aproximadamente 10% y generalmente menos de
aproximadamente 5%. Las composiciones granuladas en seco incluyen
el producto directo de granulación en seco, es decir, gránulos
secos per se, así como también productos elaborados a partir de
estos gránulos, incluyendo comprimidos, cápsulas, supositorios y
otras formas de dosis farmacéuticas. La formación de los gránulos
secos en estas formas físicas, conserva sustancialmente el carácter
del material granular inicial y no produce un cambio sustancial en
las propiedades del componente granular de la forma física
presentada.
La granulación en seco se realiza en la ausencia
de una cantidad desestabilizadora de agua, siendo
"desestabilizadora" la cantidad de agua líquida que es capaz
de provocar degradación (definida más adelante) del tenofovir DF
y/o de la emtricitabina. De manera ordinaria, no se añade nada de
agua durante el proceso de granulación en seco.
El agua unida, incorporada o absorbida está
presente comúnmente en los excipientes. Esta agua no afecta
adversamente de manera significativa a la estabilidad del tenofovir
DF y por ello no está excluida de la invención. En general, se
añade agua líquida (añadida o generada in situ) de cualquier
fuente, por ejemplo, reacciones químicas, condensación, hielo
incorporado, o similares, que se va a excluir de la granulación. Sin
embargo, cantidades menores de agua líquida se añaden opcionalmente
durante la granulación. Éstas será comúnmente menos de
aproximadamente 5% en peso, ordinariamente menos de aproximadamente
1% en peso, de cualquier forma que el agua se genere o suministre.
El agua está presente en el producto de granulación final hasta en
aproximadamente 10% en peso (Karl Fischer), pero preferiblemente es
menor, tan bajo como 0,1% en peso. Sin embargo, las cantidades de
agua permitidas pueden variar dependiendo de otros factores en la
granulación, por ejemplo, el tipo de excipiente, la temperatura y
así sucesivamente. Por ejemplo, si un excipiente higroscópico está
incluido, éste convertirá el agua añadida en una forma unida. Todo
lo que se necesita es que el agua no produzca la degradación del
tenofovir DF en el producto final. En general, el agua está excluida
tanto de la etapa de pre granulación (preparación de la composición
que se va a usar directamente en la granulación), como también
durante el proceso de granulación en sí mismo.
La ausencia de agua o "seco" no significa
la ausencia de líquido. Las granulaciones con disolventes orgánicos
son realizadas opcionalmente de acuerdo con la presente invención
siempre que se excluyan cantidades desestabilizantes de agua.
La granulación en seco da como resultado un
producto que contiene cantidades mínimas de agua. La cantidad de
agua en el producto granulado o formas de dosis elaboradas a partir
de él se mide mediante la pérdida en el secado (LOD) o mediante el
procedimiento de Karl Fischer. La LOD de las composiciones de la
presente invención es de aproximadamente 15%, aproximadamente 10%,
aproximadamente 5% o comúnmente de menos de aproximadamente 3% en
peso. El agua en Karl Fischer es aproximadamente desde 0,1 hasta 10%
en peso, usualmente menos de aproximadamente 5% en peso, o menos de
aproximadamente 2%. La cantidad de agua en las preparaciones
finales, en contraste con los granulados, es una función del agua
del granulado, así como también de cantidades menores de agua
utilizadas durante los pasos subsiguientes del proceso, tales como
el recubrimiento. Estas cantidades de agua añadida en las etapas
posteriores a la granulación generalmente no afectarán a la
estabilidad de los API emtricitabina/tenofovir DF, y por lo tanto
están sometidos a una variación permitida considerable.
La "degradación" del tenofovir DF es la
generación - en cantidades farmacéuticamente inaceptables - de al
menos uno de los productos de degradación mono-POC
PMPA, dímero o dímero mixto. La "degradación" del FTC se
define como la generación - en cantidades farmacéuticamente
inaceptables - de la FTU. Estos productos de degradación se
muestran a continuación.
Una "cantidad farmacéuticamente
inaceptable" se define como las siguientes cantidades de cada
producto de degradación. Los productos de degradación opcionalmente
se analizan en o bien cantidad absoluta o incremental. La cantidad
de producto de degradación absoluta o total simplemente es la
cantidad encontrada en el artículo de ensayo. La cantidad
incremental es la cantidad adicional del producto de degradación que
aparece en el producto sobre el cual estaba presente (si lo estaba)
en el material inicial de API. Más aún, la cantidad de
producto(s) de degradación se mide opcionalmente en
cualquiera o en ambos puntos en el tiempo. Uno es el tiempo de
liberación en el mercado. El otro es después de la exposición a
condiciones de almacenamiento bajo las condiciones descritas más
abajo, es decir, la vida útil como se expone más abajo.
No más de aproximadamente 3%, ordinariamente
aproximadamente 1,5%, de mono-POC PMPA,
No más de aproximadamente 1%, ordinariamente
aproximadamente 0,5% de Dímero,
No más de aproximadamente 0,5%, ordinariamente
aproximadamente 0,25% de Dímero mixto.
Menos de aproximadamente 0,5%, ordinariamente
aproximadamente 0,2% de FTU
\vskip1.000000\baselineskip
No más de aproximadamente 10%, ordinariamente
aproximadamente 5% de mono-POC PMPA,
No más de aproximadamente 2%, ordinariamente
aproximadamente 1% de Dímero,
No más de aproximadamente 2%, ordinariamente
aproximadamente 1% de Dímero mixto.
No más de aproximadamente 4%, ordinariamente
aproximadamente 2% de FTU
\vskip1.000000\baselineskip
No más de aproximadamente 2%, ordinariamente
aproximadamente 0,5%, de mono-POC PMPA,
No más de aproximadamente 0,6%, ordinariamente
aproximadamente 0,1% de Dímero,
No más de aproximadamente 0,3%, ordinariamente
aproximadamente 0,05% de Dímero mixto.
Menos de aproximadamente 0,4%, ordinariamente
aproximadamente 0,1% de FTU
\vskip1.000000\baselineskip
No más de aproximadamente 9%, ordinariamente
aproximadamente 4% de mono-POC PMPA,
No más de aproximadamente 1,6%, ordinariamente
aproximadamente 0,6% de Dímero,
No más de aproximadamente 1,8%, ordinariamente
aproximadamente 0,8% de Dímero mixto.
No más de aproximadamente 3,9%, ordinariamente
aproximadamente 1,9% de FTU.
\vskip1.000000\baselineskip
El porcentaje de productos de degradación es la
cantidad de producto de degradación medida mediante comparación del
tiempo de retención por cromatografía líquida de alto desempeño
(HPLC, según siglas en inglés). En la comparación de tiempo de
retención por HPLC, se requiere que el tiempo de retención de los
picos principales observados en los comprimidos esté dentro del 2%
del tiempo de retención del los picos principales en la preparación
patrón de referencia que contiene efavirenz, emtricitabina, y
tenofovir DF en un análisis que ha demostrado ser específico para
efavirenz, emtricitabina, y tenofovir DF. El porcentaje se determina
dividiendo la cantidad total de tenofovir DF mas los tres productos
de degradación entre la cantidad de producto de degradación
individual según se determina mediante el ensayo de HPLC.
Así, por ejemplo, es concebible que una pequeña
cantidad de agua pueda estar presente deseablemente durante una
granulación en seco. Esta agua podría ser añadida en forma líquida
como un agente solubilizante incidental para un excipiente incluido
en la composición que va a ser comprimida. También podría ser
añadida unida a un excipiente higroscópico que contenga una
cantidad inusualmente grande de agua absorbida. Si el producto
resultante con la liberación no contenía más de los límites
aproximados especificados de uno cualquiera o más de los cuatro
contaminantes enumerados bajo cualquiera de los cuatro paradigmas de
análisis anteriores, entonces el proceso en cuestión todavía podría
ser consideración como un proceso de granulación en seco. Por
supuesto, el técnico puede adoptar más patrones restrictivos (es
decir, las cantidades de algunos contaminantes pueden ser menores
que las establecidas en lo anterior), pero este será un asunto de
elección y no debe limitar el alcance de la presente invención.
El proceso de fabricación descrito a
continuación está dirigido a una realización de la invención. Otras
realizaciones también estarán dentro de los expertos en la técnico.
Esta realización se refiere a la preparación de un comprimido con
combinación triple que contiene efavirenz, emtricitabina y tenofovir
DF. En esta realización en particular, los últimos dos
fármacos/excipientes son segregados en una parte del comprimido, la
cual está separada de la parte del comprimido que contiene
efivarenz y excipientes, pero está en contacto con ella. Se
entenderá, sin embargo, que el componente con emtricitabina y
tenofovir DF del comprimido, que es una realización de la presente
invención, se fabrica opcionalmente por ejemplo como un producto
independiente y no necesariamente en conjunto con un componente
efavirenz. En este caso, el producto intermedio de la granulación en
seco de emtricitabina y tenofovir DF descrito más adelante, se
combina opcionalmente con otros API o excipientes, y se forman
comprimidos o se procesa convencionalmente en otras formas de dosis
unitarias convencionales tales como cápsulas, píldoras, supositorios
o similares.
El procedimiento de fabricación para el
comprimido con combinación triple emplea dos fases de granulación
por separado. La mezcla final de efavirenz (efavirenz y excipientes)
se produjo mediante un proceso de granulación en húmedo, mientras
que la emtricitabina, el tenofovir DF, y los excipientes apropiados
fueron combinados y granulados en seco mediante un proceso de
compactación con rodillo. Las mezclas finales se comprimieron en un
comprimido con dos capas que a su vez se recubrió con una película,
con un recubrimiento de liberación inmediata.
\vskip1.000000\baselineskip
Las composiciones cuantitativas de la mezcla en
polvo de efavirenz, mezcla en polvo de FTC/TDF y comprimidos de dos
capas EFV/FTC/TDF recubiertas con película se enumeran en la Tabla
1, Tabla 2 y Tabla 3, respectivamente. Las cantidades de efavirenz,
emtricitabina, y tenofovir DF se ajustaron por factores de contenido
de fármaco (DCF, según siglas en inglés) si el valor era de menos
de 0,99 con una reducción concomitante hacia la cantidad de celulosa
micro cristalina en cada granulación.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se granuló el efavirenz en húmedo usando un tren
de equipo Niro-Fielder PMA-400, Se
añadió efavirenz, celulosa micro cristalina y lauril sulfato de
sodio (Tabla 1) al PMA-400 y se mezcló durante 3
minutos. Se añadió croscarmelosa sódica e hidroxi propil celulosa
(Tabla 1) a la pre mezcla y se mezclaron durante otros 2 minutos. Se
añadió agua purificada para formar una granulación apropiada
seguida por amasado adicional en húmedo después de la adición de
agua. La Tabla 4 enumera el resumen de parámetros de granulación
utilizados para dos lotes y sub partes representativos. Todas las
sub partes usaron una proporción de agua con respecto a efavirenz de
1,30, excepto en la mezcla C AB509, que utilizó una proporción de
agua con respecto a efavirenz de 1,25.
En general, los gránulos húmedos se molieron,
luego se secaron hasta una LOD menor o igual que 1,5%. Los gránulos
secos se molieron y se mezclaron y se mezclaron con estearato de
magnesio (Tabla 1).
La densidad aparente, tamaño de partícula y
contenido de humedad por LOD de las granulaciones de efavirenz se
indican en las primeras tres líneas de la Tabla 5 (los números del
lote B son productos de efavirenz, los números del lote C son
emtricitabina y tenofovir DF). Se determinó el tamaño de partícula
tamizando muestras de 10 gramos a través de mallas de 7,62 cm (3
pulgadas) usando un tamizador sónico (Modelo L3P, ATM Corporation,
Milwaukee, WI, Estados Unidos). Se usaron los siguientes tamaños de
malla (aberturas) patrones de estados Unidos: nº 20
(850 \mum), nº 30 (600 \mum), nº 40 (425 \mum), nº 60 (250 \mum), nº 80 (180 \mum) y nº 250 (63 \mum). La agitación y el pulso se establecieron a 7 y el tiempo de tamizado fue de 5 minutos. La cantidad de polvo retenido en los tamices y en el recolector de partículas finas se determinó calculando la diferencia en el peso antes y después del tamizado. Se calculó la media geométrica del tamaño de partícula mediante el pesaje logarítmico de la distribución del tamizado.
(850 \mum), nº 30 (600 \mum), nº 40 (425 \mum), nº 60 (250 \mum), nº 80 (180 \mum) y nº 250 (63 \mum). La agitación y el pulso se establecieron a 7 y el tiempo de tamizado fue de 5 minutos. La cantidad de polvo retenido en los tamices y en el recolector de partículas finas se determinó calculando la diferencia en el peso antes y después del tamizado. Se calculó la media geométrica del tamaño de partícula mediante el pesaje logarítmico de la distribución del tamizado.
Se determinó la densidad aparente llenando un
cilindro graduado de 100 ml con muestra y calculando la diferencia
en peso entre el cilindro graduado vacío y lleno por unidad de
volumen. En realizaciones comunes, la densidad aparente de los
gránulos es aproximadamente desde 0,25 hasta 0,75 g/ml.
Se realizaron mediciones del contenido de
humedad mediante pérdida en el secado (LOD), calentando una muestra
de 2,5 g a 85ºC durante 15 minutos usando un sistema con lámpara de
calor/balanza LP16/PM400, Mettler-Toledo, Columbus,
OH, Estados Unidos).
Las granulaciones tuvieron densidades aparentes
similares (0,54 a 0,56 g/ml) y distribuciones de tamaño de
partícula de las medias geométricas similares (215 a 268 \mum).
Los valores de LOD de la mezcla final fueron consistentes desde
0,98 a 1,80%. Las distribuciones individuales en el tamiz para las
granulaciones de efavirenz se presentan en la Tabla 6.
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezcló emtricitabina, celulosa
microcristalina, tenofovir DF, y croscarmelosa (Tabla 2) en un
tanque Tote de 650 l usando una mezcladora Gallay durante 10
minutos. Se le añadió estearato de magnesio (Tabla 2) y se mezcló
durante otros 5 minutos. Esta pre mezcla fue transferida a un tanque
Matcon de 320 L equipado con una estación de descarga con válvula
de como para ayudar a transferir el material a la tolva de la
compactadora de rodillos.
La pre mezcla se compactó con rodillo usando una
compactadora Gerteis Macro-Factor modelo 250/25/3
con diámetro de 250 mm por rodillos lisos de 50 mm de ancho. El
espesor de la separación entre rodillos (2 mm), la velocidad de los
rodillos (10 rpm), la fuerza de compactación (4 kN/cm),la velocidad
de oscilación del molino (75 rpm en sentido de las agujas del reloj
y en sentido inverso a las agujas del reloj), y la abertura de la
pantalla de oscilación del molino (1,25 mm) se mantuvieron
constantes para todos los lotes. El ángulo de oscilación del molino
de rotación también fue el mismo para todos los lotes a 150º en
sentido de las agujas del reloj y a 140º en sentido inverso a las
agujas del reloj.
No hubo problemas de manejo de materiales entre
los tres lotes mientras se alimentaban en la compactadora de
rodillos. El proceso de compactación con rodillos completo avanzó
sin ningún síntoma evidente de acumulación de calor en el equipo,
acumulación de producto, o fusión. Luego las granulaciones se
mezclaron con croscarmelosa sódica extra granular (34% de la
cantidad total) y estearato de magnesio (47% de la cantidad
total).
El tamaño de partícula, la densidad aparente y
la LOD de las granulaciones en seco de emtricitabina/ tenofovir DF
fueron todas similares para los tres lotes y se indican en la Tabla
5 (últimos 3 compartimientos). Los tamaños de partícula geométricos
fueron muy similares: desde 330 hasta 344 \mum. Las densidades
aparentes abarcaron desde 0,59 hasta 0,60 g/ml. Los valores de LOD
de la mezcla final fueron consistentes desde 0,91 hasta 1,02%. Las
mezclas finales en polvo tienen propiedades físicas notablemente
consistentes.
Las granulaciones de efavirenz y tenofovir DF
tienen cada una medias geométricas de tamaños de partícula desde
100 hasta 600 \mum, densidades aparentes que opcionalmente abarcan
aproximadamente desde 0,1 hasta 1 g/ml y valores LOD que
opcionalmente abarcan aproximadamente desde 0,1 hasta 5% en
peso.
La masa de granulación de efavirenz y estearato
de magnesio extra granular se ajustó apropiadamente con base en el
rendimiento de la granulación en seco de emtricitabina y tenofovir
DF. La granulación de efavirenz y la granulación en seco de
emtricitabina y tenofovir DF se mezclaron en una mezcladora V de
84,9 litros (3 pies cúbicos) durante 10 minutos. Se añadió
estearato de magnesio y se mezcló durante otros 5 minutos. Se
tomaron muestras de la mezcla en polvo final de 10 ubicaciones
diferentes después de mezclarse y se analizaron para determinar la
uniformidad de la mezcla. Las mezclas en polvo finales de efavirenz
y emtricitabina/tenofovir DF mostraron una uniformidad de mezcla y
una homogeneidad aceptables para los tres ingredientes activos, lo
que indica la robustez de la formulación sin considerar el tamaño de
partícula o la densidad aparente de las granulaciones en seco de
emtricitabina y tenofovir DF y de las granulaciones de efavirenz.
Las granulaciones y el procedimiento de mezcla podrían ser
satisfactorias para la formulación en una escala mayor.
Se comprimió la mezcla final en polvo de
efavirenz/emtricitabina y tenofovir DF en núcleos de comprimido
usando una prensa para comprimidos de dos capas Stokes Genesis
Modelo 757, estación 41 equipada con troqueles superior con cara
plana e inferior "123" en relieve, con forma de cápsula (20,0
mm x 10,4 mm). La masa objetivo de los núcleos de comprimido fue de
1550 mg. Se tomaron muestras de los núcleos de comprimidos de un
mínimo de 20 ubicaciones separadas equitativamente durante el
dersarrollo de compresión, y se analizaron para determinar la
uniformidad del contenido. En general, todas las mezclas en polvo se
comprimieron satisfactoriamente en la prensa para comprimidos
rotativa con respecto a la dureza del comprimido, fragilidad,
espesor del comprimido, apariencia del comprimido, y variación en
el peso del comprimido. La operación de compresión se realizó a una
velocidad de aproximadamente 500 comprimidos/minuto (velocidad de la
prensa: 12 rpm) o aproximadamente a 0,8 kg/minuto para suministrar
uniformidad de peso satisfactoria a el comprimido.
Los recubrimientos en película apropiados se
seleccionan mediante la selección de la rutina de preparaciones
disponibles comercialmente. Esta actividad está dentro de los
expertos en la técnica. Cada lote de núcleos de comprimido se
dividió en dos sub lotes para recubrimiento que fueron recubiertos
con película en una bandeja para recubrimiento Thomas Engineering
COMPU-LAB de 121,92 cm (48 pulgadas) usando un
sistema de rocío con doble boquilla. Todos los núcleos de
comprimido fueron recubiertos con película usando una suspensión
para recubrimiento acuosa en 15% p/p Opadry II rosa, la cual se
utilizó dentro de 24 horas a partir de su preparación. Todos los
núcleos de comprimidos fueron recubiertos para un aumento de peso de
3,0% usando una tasa de rociado deseada de 180 g/min, la cual
corresponde a una tasa de rocío normalizada de 1,5 a 2,3 g/min/kg de
comprimidos.
Se analizaron comprimidos de
efavirenz/emtricitabina/tenofovir DF (comprimidos EFV/FTC/TDF)
mediante
HPLC para EFV, FTC y TDF usando patrones de referencia externos. Los productos de degradación de EFV, FTC y TDF se determinan mediante normalización del área con la aplicación de factores de respuesta relativos, según sea apropiado. La identidad de EFV, FTC y TDF se confirma por comparación de sus tiempos de retención con los de los patrones de referencia.
HPLC para EFV, FTC y TDF usando patrones de referencia externos. Los productos de degradación de EFV, FTC y TDF se determinan mediante normalización del área con la aplicación de factores de respuesta relativos, según sea apropiado. La identidad de EFV, FTC y TDF se confirma por comparación de sus tiempos de retención con los de los patrones de referencia.
\vskip1.000000\baselineskip
Se pesa y se transfiere 3,4 g de fosfato de
potasio anhidro en un matraz volumétrico de 1 l. Se añaden
aproximadamente 800 ml de agua y se mezcla hasta que se disuelvan.
Se ajusta el pH a 3,0 \pm 0,1 con ácido fosfórico, luego se diluye
hasta el volumen con agua.
\vskip1.000000\baselineskip
Se combinan 400 ml de tampón fosfato 25 mM, pH
3, 300 ml de acetonitrilo y 300 ml de metanol y se mezclan. Se deja
equilibrar a temperatura ambiente.
\vskip1.000000\baselineskip
Se combinan 500 ml de Acetonitrilo y 500 ml de
metanol ay se mezclan. Se deja equilibrar a temperatura
ambiente.
\vskip1.000000\baselineskip
Se pesan exactamente 60 mg de patrón de
referencia EFV, 20 mg de patrón de referencia FTC y 30 mg de patrón
de referencia TDF y se transfieren a un matraz volumétrico de 100
ml. Se añaden aproximadamente 80 ml de solvente de muestra
(40:30:30) al matraz y se mezcla o se somete a tratamiento con
sonido hasta que se disuelve. Se diluye hasta el volumen con
disolvente de muestra (40:30:30) y se mezcla bien. La concentración
final de cada componente es de aproximadamente 0,6 mg/mL de EFV,
0,2 mg/mL de FTC, y 0,3 mg/mL de TDF.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara una solución madre de 10 \mug/mL de
FTU pesando exactamente aproximadamente 10 mg de la sustancia
auténtica de FTU en un matraz volumétrico de 100 ml. Se le añade la
muestra de solvente (40:30:30) hasta aproximadamente 80% del
volumen y se mezcla o se trata con sonido hasta que se disuelva. Se
diluye hasta el volumen con el solvente de muestra (40:30:30) y se
mezcla bien. Se pipetea 10 ml de esta solución en un matraz
volumétrico de 100 ml. Se diluye hasta el volumen con el solvente
de muestra (40:30:30) y se mezcla bien.
Se prepara el patrón de verificación de
sensibilidad que contiene 0,2 mg/mL de FTC y 0,2 \mug/mL de FTU
(0,10% con relación al FTC). Se pesa exactamente 20 mg de FTC y se
coloca en un matraz volumétrico de 100 ml. Usando una pipeta de
clase A, se transfiere 2,0 ml de la solución madre de FTU en el
mismo matraz. Se añade más solvente de muestra (40:30:30) al matraz
y se mezcla o se trata con sonido hasta que se disuelve. Se diluye
hasta el volumen con solvente de muestra (40:30:30) y se mezcla
bien. Alternativamente, se puede añadir 2,0 ml de la solución madre
de 10 \mug/mL de FTU a la solución patrón antes de diluirse hasta
el volumen.
\vskip1.000000\baselineskip
La resistencia y el contenido del producto de la
degradación de los comprimidos de EFV/FTC/TDF se determinan
mediante el análisis de una solución compuesta preparada a partir de
diez comprimidos.
La concentración final de cada componente en la
solución de muestra es de aproximadamente 0,6 mg/mL de EFV, 0,2
mg/mL de FTC y 0,3 mg/ml de TDF.
a) Se colocan diez comprimidos en un matraz
volumétrico de 1 L y se le añade 400 ml de tampón fosfato 25 mM con
pH 3 al matraz volumétrico.
b) Se mezcla removiendo vigorosamente durante
aproximadamente 75 minutos.
c) Se le añade al matraz Acetonitrilo:metanol
50:50 hasta aproximadamente 2 cm por debajo de la marca de
volumen.
d) Se equilibra la solución a temperatura
ambiente mezclando durante una hora. Se diluye hasta el volumen con
acetonitrilo:metanol 50:50. Se mezcla bien invirtiendo el matraz o
removiendo con una barra magnética de agitación.
e) Usando un filtro para jeringa de 0,45 \mum
con una jeringa, se filtra aproximadamente 10 ml del paso (d) para
la siguiente dilución. Se desechan los primeros 2 ml de
filtrado.
f) Usando una pipeta de clase A, se transfiere
5.0 ml del filtrado del paso (e) en un matraz volumétrico de 50 ml
y se diluye hasta el volumen con solvente de muestra (40:30:30). Se
mezcla bien.
\vskip1.000000\baselineskip
1. Se usa una HPLC equipada con un detector de
rayos UV y un sistema de adquisición de datos electrónico.
2. Se usa una columna para HPLC de 4.6 mm i.d.
por 250 mm de largo, empacada con fase inversa C12. tamaño de
partícula de 4 \mum, tamaño de poro de 80 \ring{A}.
3. Tampón de fase móvil: Se prepara un tampón
de acetato de amonio 20 mM, con pH 4.6; se ajusta el pH con ácido
acético según sea necesario.
4. Gradiente en fase móvil: Se eluye con tampón
para fase móvil:acetonitrilo desde 99:1 hasta 1:99 durante 67
minutos.
5. Detección de pico: UV a 262 nm
6. Volumen de inyección: 10 \muL.
En las condiciones cromatográficas indicadas,
los tiempos de retención de los máximos de FTC, TDF y EFV comúnmente
son de 11, 33 y 50 minutos, respectivamente.
\vskip1.000000\baselineskip
Se inyecta el solvente de muestra al menos dos
veces como un blanco para asegurar que la columna está equilibrada
y para identificar cualesquiera picos de interferencia
potenciales.
Se inyecta la solución patrón para verificación
de sensibilidad o solución patrón que contiene aproximadamente
0,10% de FTU para medir la sensibilidad de la detección.
Se inyecta cinco réplicas de solución patrón 1
(R1), seguida por una sola inyección de solución patrón 2 (R2). Se
calcula los platos teóricos y los factores de cola de las
inyecciones de solución patrón.
Para la determinación de identidad, resistencia
y productos de degradación, se realiza inyecciones por duplicado de
la solución de muestra.
Todas las soluciones de muestra deberán ser
catalogadas por inyecciones de solución de muestra. En general, no
se recomienda más de diez inyecciones de solución de muestra entre
el catalogado de las inyecciones.
\vskip1.000000\baselineskip
Se calcula la cantidad de platos teóricos (N) y
los factores de cola (T) para los picos de EFV, FTC y TDF a partir
del cromatograma de la solución patrón. Las fórmulas para la
determinación de N y de T se definen en la farmacopea
estadounidense actual. Los valores de estos parámetros tienen que
ajustarse a los criterios: N < 40.000 y 0,8 < T > 2,0.
La verificación de sensibilidad utilizará el
máximo de FTU en el patrón para verificación de sensibilidad
presente en aproximadamente 0,10%. Se calcula el porcentaje de área
del máximo de FTU con el RRF apropiado (indicado en la Tabla 2)
aplicado al patrón para verificación de sensibilidad usando el
cálculo para el producto de degradación individual en porcentaje.
Se compara estos resultados con el porcentaje teórico de FTU del
patrón para verificación de sensibilidad como sigue:
Sensibilidad =
\frac{FTU_{Determinada}}{FTU_{Teórica}}
En la
que:
FTU_{Determinada} = porcentaje del área de FTU
determinada para el patrón para verificación de sensibilidad o
solución patrón.
FTU_{Teórica} = porcentaje de área teórica de
FTU para el patrón para verificación de sensibilidad o solución
patrón
La sensibilidad debe estar entre
0,70-1,30.
\vskip1.000000\baselineskip
Se emplea los parámetros de detección apropiados
(tales como umbral pico, área máxima mínima, etc.) para permitir la
detección de picos presentes en 0,05% o menos. Se identifica las
impurezas y los productos de degradación de EFV, FTC y TDF
presentes en los cromatogramas de las inyecciones de solución de
muestra teniendo en cuenta los tiempos de retención relativos (RRT,
según siglas en inglés) de los picos secundarios observados,
descontando cualesquiera picos no relacionados con la muestra. Sólo
se cuantifica los productos de la degradación. Se calcula el
promedio de los resultados de todas las inyecciones de la solución
muestra hasta el 0,01% más cercano. En los casos en los que el
producto de la degradación no fue detectado o estable por debajo del
umbral de integración en una inyección y/o muestra, se usa
solamente los resultados cuantificados en el cálculo (es decir, no
se trata como un valor cero).
RRT =
\frac{\text{Tiempo de retención del máximo
secundario}}{\text{Tiempo de retención del máximo de tenofovir
disoproxil}}
Los valores de RRT y del factor de respuesta
relativa (RRF, según siglas en inglés) de las impurezas y productos
de degradación potenciales para el EFV se muestran en la Tabla 1, y
los productos de degradación se muestran en negritas. Las impurezas
y los productos de degradación para FTC se muestran en Tabla 2. y
los productos de degradación están en negritas. Las impurezas y
productos de degradación para TDF se muestran en la Tabla 3, y los
productos de degradación están en negritas.
Dado que los RRT pueden variar, la identidad de
las impurezas y productos de degradación se puede confirmar
mediante comparación con sustancias auténticas (o con picos de
impurezas y productos de degradación en el patrón de referencia), si
se requiere.
\vskip1.000000\baselineskip
Se determina el nivel de cada producto de
degradación de FTC observado en los cromatogramas de las inyecciones
de solución de muestra usando la siguiente fórmula:
En la
que:
I = Área del máximo de producto de
degradación
TPA = Área total del máximo (área de FTC y
todos los productos de degradación relacionados, excluyendo
impurezas y distorsiones), corregida por RRF
RRF = Factor de respuesta relativa con
respecto a FTC
Se determina el nivel de cada producto de
degradación de TDF observado en los cromatogramas de las inyecciones
de la solución de muestra usando la siguiente fórmula:
En la
que:
I = Área del máximo de producto de degradación
o del máximo no asignado
TPA = Área total del máximo (área del máximo
principal de TDF, todos los productos de degradación, y todos los
picos no asignados, excluyendo impurezas y distorsiones), corregida
por RRF
RRF = Factor de respuesta relativa con respecto
a TDF
Se informa individualmente el promedio de los
resultados para cada producto de degradación observado hasta el
0,01% más cercano. Se informa el contenido total de producto de
degradación de EFV, FTC y TDF respectivamente hasta el 0,1% más
cercano, como la suma de los niveles promedio de todos los picos de
producto de degradación observados. Para los productos de
degradación encontrados a niveles menores que 0,05%, se informa sus
niveles como trazas y no se incluye sus niveles en el cálculo del
contenido del producto de degradación total.
United States Pharmacopeia <621>
Pharmacopeial Forum 26(4) 2000
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Claims (33)
1. Un procedimiento que comprende granular en
seco una composición que contiene un excipiente farmacéuticamente
aceptable, emtricitabina y tenofovir DF para producir gránulos
secos.
2. El procedimiento de la reivindicación 1, en
el que el contenido de agua (Karl Fischer) de los gránulos secos es
de hasta aproximadamente 10% en peso.
3. El procedimiento de la reivindicación 1, en
el que la densidad aparente de los gránulos secos es aproximadamente
desde 0,1 hasta 1 g/ml.
4. El procedimiento de la reivindicación 1, en
el que el diámetro medio geométrico de los gránulos es
aproximadamente desde 50 hasta 800 micrómetros.
5. El procedimiento de la reivindicación 1, en
el que el excipiente es un disgregador farmacéuticamente
aceptable.
6. El procedimiento de la reivindicación 5, en
el que el disgregador es croscarmelosa sódica o crospovidona.
7. El procedimiento de la reivindicación 1, en
el que el excipiente es una carga farmacéuticamente aceptable.
8. El procedimiento de la reivindicación 1, en
el que el excipiente es un aglomerante farmacéuticamente
aceptable.
9. El procedimiento de la reivindicación 1, en
el que el excipiente es un lubricante farmacéuticamente
aceptable.
10. El procedimiento de la reivindicación 1, que
comprende la etapa adicional de preparar una forma de dosis
unitaria que contiene los gránulos secos.
11. El procedimiento de la reivindicación 10, en
el que la forma de dosis unitaria es un comprimido.
12. El procedimiento de la reivindicación 1, en
el que la cantidad de emtricitabina y tenofovir DF es mayor que
aproximadamente 70% en peso de los gránulos secos.
13. El procedimiento de la reivindicación 12, en
el que la cantidad de emtricitabina y tenofovir DF es de
aproximadamente 77% en peso de los gránulos secos.
14. El procedimiento de la reivindicación 1, en
el que la cantidad de emtricitabina y tenofovir DF es mayor que
aproximadamente 75% en peso de los gránulos secos.
15. El procedimiento de la reivindicación 1, en
el que la composición contiene (en porcentaje en peso aproximado)
emtricitabina: 30,6, tenofovir DF: 46,0, celulosa microcristalina:
13,7, croscarmelosa sódica: 7,3 y estearato de magnesio: 2,2.
16. El procedimiento de la reivindicación 1, en
el que LOD de los gránulos secos es de aproximadamente 15%,
aproximadamente 10% o aproximadamente 5% en peso.
17. El procedimiento de la reivindicación 1, en
el que la LOD de los gránulos secos es menor que aproximadamente 3%
en peso.
18. El procedimiento de la reivindicación 1, en
el que el agua líquida no se combina con la composición antes de
la granulación o durante la misma.
19. El procedimiento de la reivindicación 1, en
el que el agua líquida se añade a la composición en una cantidad
menor que aproximadamente 5% en peso de la composición.
20. El procedimiento de la reivindicación 1, en
el que la granulación comprende agregar la composición y
triturarla hasta las dimensiones deseadas.
21. El procedimiento de la reivindicación 20, en
el que la agregación se realiza mediante formación de pepitas o
compactación con rodillo.
22. El procedimiento de la reivindicación 20, en
el que los gránulos se tamizan para recuperar los gránulos que
tienen las dimensiones deseadas.
23. El procedimiento de la reivindicación 22, en
el que los gránulos son retenidos por una malla de 1,25 mm.
24. El procedimiento de la reivindicación 1, en
el que los gránulos comprenden menos de aproximadamente 15% en
peso de una mezcla eutéctica de emtricitabina y tenofovir DF.
25. El procedimiento de la reivindicación 9, en
el que el lubricante es una sal de metal alcalino de un ácido graso
C8 - C18.
26. El procedimiento de la reivindicación 10, en
el que la forma de dosis en la primera venta comercial no contiene
más de aproximadamente 3% en peso de mono-POC
PMPA.
27. El procedimiento de la reivindicación 10, en
el que la forma de dosis en la primera venta comercial no contiene
más de aproximadamente 0,5% en peso de FTU.
28. Una composición seca granulada que contiene
más de aproximadamente 75% en peso de emtricitabina y tenofovir DF,
y que contiene menos de aproximadamente 15% en peso de una mezcla
eutéctica de emtricitabina y tenofovir DF.
29. La composición de la reivindicación 28, que
está libre de la mezcla eutéctica.
30. La composición de la reivindicación 28, que
tras la primera venta comercial no contiene más de aproximadamente
3% en peso de mono-POC PMPA.
31. La composición de la reivindicación 28, que
tras la primera venta comercial no contiene más de aproximadamente
0,5% en peso de FTU.
32. La composición de la reivindicación 28 para
uso en un procedimiento de terapia antiviral que comprende la
administración de una cantidad antiviralmente eficaz de la
composición a un paciente en necedad de la misma.
33. La composición de la reivindicación 28 para
uso en un procedimiento de la reivindicación 32, en el que la
terapia antiviral es una terapia anti VIH.
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