ES2318565T3 - Inhibidores del receptor de la histamina h3, su preparacion y sus usos terapeuticos. - Google Patents
Inhibidores del receptor de la histamina h3, su preparacion y sus usos terapeuticos. Download PDFInfo
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Abstract
Un compuesto representado estructuralmente por la Fórmula I ** representa** en la que: R1 es de manera independiente** ver fórmula** en las que la unión dirigida a la líneas en zigzag indica el punto de unión de la posición indicada por R1 en la Fórmula I; R2 es de manera independiente cada vez que está presente -H, -halógeno, alquilo (C 1-C 3) (sustituido opcionalmente con uno a tres halógenos), -CN, -C(O)R7, -C(O)OR7, -CO(O)Li, -C(O) cicloalquilo (C3-C5), -C(O)NR7R8, -OCF3, -OR7, -NO2), -NR7R8, -NR9SO2R7, -NR9C(O)R7, -NR9CO2R7, -NR9C(O)NR7R8, -SR7, -SO2R7, -SO2CF3, SO2NR7R8, o -S(O)R7; R3 es de manera independiente cada vez que está presente -H, alquilo (C1-C3) (sustituido opcionalmente con uno a tres halógenos, -SO2R7, -C(O)R7, -C(O)NR7R8, o -C(O) OR7; R4 y R5 son de manera independiente -H, -OH, -halógeno, alquilo (C 1-C 3) (sustituido opcionalmente con uno a tres halógenos), u -OR9; R6 se selecciona de manera independiente cada vez que está presente -H, -halógeno, alquilo (C 1-C 3) (sustituido opcionalmente con uno a tres halógenos, -NH 2, -NR7R8, -OH, u -OR7; R7 y R8 son de manera independiente cada vez que está presente -H, o alquilo (C1-C7) (sustituido opcionalmente con uno a tres halógenos), en el que R7 y R8 pueden combinar con el átomo al cual se unen para formar un anillo de tres a siete miembros; y R9 es de manera independiente cada vez que está presente -H, o alquilo (C1-C3) (sustituido opcionalmente con uno a tres halógenos). o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Description
Inhibidores del receptor de la histamina H3, su
preparación y sus usos terapéuticos.
La invención se refiere a nuevos compuestos de
arilo heteroaromáticos y al uso de estos compuestos como
composiciones farmacéuticas, a las composiciones farmacéuticas que
comprenden los compuestos, a los usos de estos compuestos y
composiciones, y a los intermedios y procedimientos para fabricar
estos compuestos.
El receptor de la histamina H3 es específico en
relación a la neurona e inhibe la liberación de numerosas
monoaminas, entre las que se incluyen la histamina. El receptor H3
de la histamina es un autoreceptor y heteroreceptor presináptico
localizado tanto en el sistema nervioso central como en el
periférico. El receptor de la histamina H3 regula la liberación de
histamina y otros neurotransmisores, tales como serotonina y
acetilcolina. Estos son ejemplos de respuestas mediadas por el
receptor de la histamina H3. Evidencias recientes sugieren que el
receptor H3 muestra actividad intrínseca constitutiva, in
vitro así como in vivo (es decir, es activo en ausencia
de un agonista). Los compuestos que actúan como agonistas inversos
pueden inhibir esta actividad. Se esperaría por tanto que un
antagonista o agonista inverso del receptor de la histamina H3
aumentase la liberación de neurotransmisores regulados por el
receptor H3 en el cerebro. Un agonista del receptor de la histamina
H3, por el contrario, conduce a una inhibición de la biosíntesis de
histamina y a una inhibición de la liberación de histamina y
también de otros neurotransmisores tales como serotonina y
acetilcolina. Estos hallazgos sugieren que los agonistas del
receptor de la histamina H3, agonistas inversos, y antagonistas
podrían ser mediadores importantes de la actividad neuronal, y de
la actividad de otras células que pueden expresar este receptor. El
agonismo inverso o antagonismo selectivo del receptor de la
histamina H3 aumenta los niveles cerebrales de histamina, y otras
monoaminas, e inhibe actividades tales como el consumo de alimentos
minimizando a la vez consecuencias periféricas no específicas.
Mediante este mecanismo, los agonistas inversos o antagonistas H3R
inducen un insomnio prolongado, mejora de la función cognitiva,
reducción en la ingesta de alimentos, y normalización de los
reflejos vestibulares. De acuerdo con esto, el receptor de la
histamina H3 es una diana importante para terapéuticas nuevas en la
enfermedad de Alzheimer, ajustes del humor y la atención,
deficiencias cognitivas, obesidad, vértigos, esquizofrenia,
epilepsia, trastornos del sueño, narcolepsia, y nauseas por
movimiento.
movimiento.
La histamina media su actividad mediante cuatro
subtipos de receptores, H1R, H2R, H3R y un receptor recientemente
identificado designado GPRv53 (Oda T., y col., J. Biol. Chem. 275
(47): 36781-6 (2000). Los nombres alternativos de
este receptor son PORT3 o H4R. Aunque se han desarrollado ligandos
relativamente selectivos para H1R, H2R y H3R, se han desarrollado
pocos ligandos específicos que puedan distinguir H3R de H4R. H4R es
un receptor ampliamente distribuido que se encuentra en niveles
elevados en los leucocitos humanos. La activación o inhibición de
este receptor puede dar como resultado efectos secundarios
indeseables cuando se fija como objetivo el antagonismo del
receptor H3R. La identificación del receptor H4R ha cambiado
fundamentalmente la biología de la histamina y se debe tener en
cuenta en el desarrollo de los antagonistas del receptor de la
histamina
H3.
H3.
Algunos antagonistas del receptor de la
histamina H3 se crearon con un análogo de histamina que poseía un
anillo de imidazol generalmente sustituido en la posición
4(5) (Ganellin y col., Ars Pharmaceutica, 1995, 36:3,
455-468). Una variedad de patentes y solicitudes de
patente dirigidas a los antagonistas y agonistas que tienen dichas
estructuras incluyen los documentos EP 197840, EP 494010, WO
97/29092, WO 96/38141, y WO 96/38142. Estos compuestos que
contienen imidazol tienen la desventaja de una mala penetración en
la barrera hematoencefálica, interacción con las proteínas
P-450 del citocromo, y toxicidades hepáticas y
oculares. Recientemente, se han descrito otros ligandos con
imidazol y sin imidazol del receptor de la histamina H3. En
concreto, el documento WO 02/076925 describe aril alquilaminas sin
imidazol como antagonistas del receptor de la histamina H3. Los
compuestos de la presente invención difieren en la estructura de los
compuestos descritos en la técnica.
Permanece la necesidad de tratamientos mejorados
que usen agentes farmacéuticos alternativos o mejorados que actúen
como agonistas, agonistas inversos, o antagonistas del receptor de
la histamina H3, para modular la actividad del receptor H3, y
tratar las enfermedades que se beneficiarían de la modulación del
receptor H3. La presente invención proporciona dicha contribución a
la técnica basada en el hallazgo de una clase novedosa de
compuestos de arilo heteroaromáticos que tienen una elevada
afinidad, selectividad y potente actividad en el receptor de la
histamina H3. La invención sujeto es distintiva por las estructuras
y sus actividades particulares.
\newpage
La presente invención es un compuesto
representado estructuralmente por la Fórmula I:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo en la
que:
R1 es de manera independiente
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las que la unión dirigida a las
líneas en zigzag indica el punto de unión con la posición indicada
por R1 en la Fórmula
I;
\newpage
R2 es de manera independiente cada vez que está
presente
-H, -halógeno, alquilo
(C_{1}-C_{3}) (sustituido opcionalmente con uno
a tres halógenos), -CN, -C(O)R7,
-C(O)OR7,
-CO(O)Li, -C(O)cicloalquilo (C_{3}-C_{5}), -C(O)NR7R8, -OCF_{3}, -OR7, -NO_{2}, -NR7R8, -NR9SO_{2}R7, -NR9C(O)R7,
-NR9CO_{2}R7, -NR9C(O)NR7R8, -SR7, -SO_{2}R7, -SO_{2}CF_{3}, SO_{2}NR7R8, o -S(O)R7;
-CO(O)Li, -C(O)cicloalquilo (C_{3}-C_{5}), -C(O)NR7R8, -OCF_{3}, -OR7, -NO_{2}, -NR7R8, -NR9SO_{2}R7, -NR9C(O)R7,
-NR9CO_{2}R7, -NR9C(O)NR7R8, -SR7, -SO_{2}R7, -SO_{2}CF_{3}, SO_{2}NR7R8, o -S(O)R7;
\vskip1.000000\baselineskip
R3 es de manera independiente cada vez que está
presente
-H, alquilo (C_{1}-C_{3})
(sustituido opcionalmente con uno a tres halógenos, -SO_{2}R7,
-C(O)R7, -C(O)NR7R8, o
-C(O)OR7;
\vskip1.000000\baselineskip
R4 y R5 son de manera independiente
-H, -OH, -halógeno, alquilo
(C_{1}-C_{3}) (sustituido opcionalmente con uno
a tres halógenos), u -OR9;
\vskip1.000000\baselineskip
R6 es de manera independiente cada vez que está
presente
-H, -halógeno, alquilo
(C_{1}-C_{3}) (sustituido opcionalmente con uno
a tres halógenos, -NH_{2}, -NR7R8, -OH, u -OR7;
\vskip1.000000\baselineskip
R7 y R8 son de manera independiente cada vez que
está presente
-H, o alquilo (C_{1}-C_{7})
(sustituido opcionalmente con uno a tres halógenos), en el que R7 y
R8 pueden combinar con el átomo con el que están unidos para formar
un anillo de tres a siete miembros; y
\vskip1.000000\baselineskip
R9 es de manera independiente cada vez que está
presente
-H, o alquilo (C_{1}-C_{3})
(sustituido opcionalmente con uno a tres halógenos).
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención proporciona compuestos que
muestran una unión selectiva y de afinidad elevada por el receptor
de la histamina H3, y de esta manera los compuestos son útiles como
antagonistas o agonistas inversos del receptor de la histamina H3.
En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos que
son útiles como antagonistas selectivos o agonistas inversos del
receptor de la histamina H3 pero que tienen poca o ninguna afinidad
por la unión con GPRv53. Además, la presente invención proporciona
un compuesto de fórmula I para uso en el tratamiento de un
trastorno del sistema nervioso. La presente invención proporciona
además un compuesto de fórmula I para uso en el tratamiento de
trastornos de la obesidad o cognitivos. En otro aspecto más, la
presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que
comprenden antagonistas o agonistas inversos del receptor H3 de la
histamina.
Los términos generales usados en la descripción
de los compuestos, composiciones y usos descritos en el presente
documento conservan sus significados usuales. A lo largo de la
presente solicitud, los siguientes términos tienen los significados
indicados:
El término "GPRv53" denota un nuevo
receptor de la histamina recientemente identificado tal como se
describe en Oda, y col., más arriba. Los nombres alternativos de
este receptor son PORT3 o H4R.
El término "H3R" denota el receptor de la
histamina H3 que inhibe la liberación de numerosas monoaminas, entre
las que se incluye la histamina. El término "H1R" denota el
subtipo del receptor de la histamina H1. El término "H2R"
denota el subtipo del receptor de la histamina H2.
El término "antagonistas H3R" se define
como un compuesto con la capacidad de bloquear la producción de AMPc
estimulada por forskolina en respuesta al agonista R-(-)\alpha
metilhistamina. El término "agonista inverso H3R" se define
como un compuesto con la capacidad de inhibir la actividad
constitutiva de H3R. "Antagonistas H3R selectivos o agonistas
inversos" significa un compuesto de la presente invención que
tiene una mayor afinidad por el receptor de la histamina H3 que por
el receptor de la histamina GPRv53.
En las fórmulas del presente documento, los
térmicos químicos generales tienen sus significados usuales a no
ser que se indique en contra. Por ejemplo;
"alquilo C_{1}-C_{3}"
son uno a tres átomos de carbono tales como metilo, etilo, propilo,
y similares, sustituidos opcionalmente con uno a tres halógenos, y
"alquilo (C_{1}-C_{4})" son uno a cuatro
átomos de carbono tales como metilo, etilo, propilo, butilo y
similares, sustituidos opcionalmente con uno a tres halógenos, y
"alquilo (C_{1}-C_{7})" son uno a siete
átomos de carbono tales como metilo, etilo, propilo, butilo,
pentilo, hexilo, heptilo, y similares, sustituidos opcionalmente con
uno a tres halógenos. Tal como se define en el presente documento
"alquilo" incluye formas ramificadas o isómeras.
"Cicloalquilo
(C_{3}-C_{5})" significa un anillo con tres a
cinco átomos de carbono tales como ciclopropilo, ciclobutilo, y
ciclopentilo.
"Halógeno" o "halo" significa flúor,
cloro, bromo, y yodo.
El término "sustituido opcionalmente", tal
como se usa en el presente documento significa que los grupos en
cuestión están tanto no sustituidos como sustituidos con uno o más
de los sustituyentes especificados. Cuando los grupos en cuestión
se sustituyen con más de un sustituyente, los sustituyentes pueden
ser el mismo o diferente. Además, cuando se usan los términos
"independientemente", "son independientemente", y
"seleccionado independientemente entre", debería entenderse
que los grupos en cuestión pueden ser el mismo o diferente. Algunos
de los términos definidos en el presente documento puede producirse
más de una vez en las fórmulas estructurales, y cada vez que está
presente deberá definirse cada término independientemente de los
demás.
El término "paciente" incluye seres humanos
y animales no humanos tales como animales de compañía (perros y
gatos y similares) y animales de ganadería. Los animales de
ganadería son animales que se crían para producción de alimentos.
Los rumiantes o animales que "mastican la rumia" tales como
vacas, toros, novillas, novillos, ovejas, búfalos, bisontes, cabras
y antílopes son ejemplos de ganadería. Otros ejemplos de ganadería
incluyen cerdos y aviares (aves de corral), tales como gallinas,
patos, pavos y gansos. Otros ejemplos más de ganadería incluyen
peces, marisco y crustáceos criados en acuicultura. Se incluyen
también los animales exóticos usados en producción de alimentos
tales como, caimanes, búfalos de agua y ratites (por ejemplo, emúes,
ñandús o avestruces. El paciente que se va a tratar es
preferiblemente un mamífero, en concreto un ser humano.
Los términos "tratamiento", "que
trata", y "tratar", tal como se usa en el presente
documento, incluyen sus significados generalmente aceptados, es
decir, la gestión y cuidado de un paciente con el objetivo de
evitar, prohibir, restringir, aliviar, mejorar, suavizar, retrasar,
detener, demorar, o invertir la progresión o gravedad de una
enfermedad, trastorno, o dolencia patológica, descrita en el
presente documento, que incluye el alivio o atenuación de los
síntomas o complicaciones, o la cura o eliminación de la enfermedad,
trastorno, o dolencia.
"Composición" significa una composición
farmacéutica y se pretende que abarque un producto farmacéutico que
comprende el(los) ingrediente(s) activo(s),
Fórmula I, y el(los) ingrediente(s) inerte(s)
que forma(n) el vehículo. De acuerdo con esto, las
composiciones farmacéuticas de la presente invención abarcan
cualquier composición preparada mediante mezcla de un compuesto de
la presente invención y un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
El término "forma de dosificación unitaria"
significa unidades físicamente discretas adecuadas como
dosificaciones unitarias para sujetos humanos y otros animales no
humanos, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de
material activo calculada para producir el efecto terapéutico
deseado, en asociación con un vehículo farmacéutico adecuado.
El término "disolvente adecuado" se refiere
a cualquier disolvente, o mezcla de disolventes, inerte para la
reacción en curso que solubiliza suficientemente los reactivos para
dar como resultado un medio en el interior del cual se efectúa la
reacción deseada.
Los términos y abreviaturas usados en las
presentes Preparaciones y Ejemplos tienen sus significados normales
a no ser que se designe otra cosa. Por ejemplo, tal como se usa en
el presente documento, los siguientes términos tienen los
significados indicados: "eq" se refiere a equivalentes;
"N" se refiere a normal o normalidad; "M" se refiere a
molar o molaridad; "g" se refiere a gramo o gramos; "mg"
se refiere a miligramos; "l" se refiere a litros; "ml" se
refiere a mililitros; "\mul" se refiere a microlitros;
"mol" se refiere a moles; "mmol" se refiere a milimoles;
"psi" se refiere a libras por pulgada al cuadrado; "min"
se refiere a minutos; "h" o "hr" se refiere a horas;
"C" se refiere a grados Celsius; "TLC" se refiere a
cromatografía en capa fina; "HPLC" se refiere a cromatografía
líquida de alto rendimiento; "RF" se refiere a factor de
retención; "R_{t}" se refiere a tiempo de retención;
"cromatografía SCX" se refiere a cromatografía de intercambio
catiónico fuerte; "\delta" se refiere a parte por millón
campo abajo de tetrametilsilano, "MS" se refiere a
espectrometría de masas; (M + 1) indica masa observada a no ser que
se indique en contra; "MS(FD)" se refiere a
espectrometría de masas de desorción de campo; "MS(IS)"
se refiere a espectrometría de masas por pulverización iónica;
"MS(FIA)" se refiere a espectrometría de masas mediante
análisis de inyección de flujo; "MS(FAB)" se refiere a
espectrometría de masas por bombardeo rápido de átomos;
"MS(EI)" se refiere a espectrometría de masas por
impacto de electrones; "MS(ES)" se refiere a
espectrometría de masas por pulverización de electrones, "UV"
se refiere a espectrometría ultravioleta; "RMN ^{1}H" se
refiere a espectrometría por resonancia magnética nuclear de
protones: Adicionalmente, "IR" se refiere a espectrometría
infrarroja, y las absorciones máximas listadas en los espectros IR
son únicamente aquellas de interés y no todas las máximas
observadas. "TA" se refiere a temperatura ambiente.
"Boc" o "BOC" se refiere a carbamato
de t-butilo. "HOBt" es
1-hidrobenzotriazol.
"PS-Trisamina" es
Tris-(2-aminoetil)amina poliestireno.
"PS-Carbodiimida" o
"PS-CDI" es
N-Ciclohexilcarbodiimida-N'-propiloximetil
poliestireno. "PS-DIEA" es
N,N-(Diisopropil)aminometilpoliestireno (agente antiestático
inorgánico al 1%). "PS-DMAP" es
N-(metilpoliestireno)-4(metilamino)
piridina. "EDC" es clorhidrato de
1-etil-3-[3-dimetilaminopropil]carbodiimida.
"HATU" es hexafluorofosfato de
O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N-N-N'-N'-tetrametiluronio.
"TBTU" es 1H-Benzotriazolio,
1-[bis(dimetilamino)metileno]-,tetrafluoroborato(1-),3-óxido
O-(Benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
tetrafluoroborato. "THF" es tetrahidrofurano. "DMF" es
dimetilformamida. "EtOH" es alcohol etílico o etanol.
"EtOAc" es acetato de etilo. "DIEA" es
diisopropiletilamina. "MeOH" es alcohol metílico o metanol.
"DCC" es diciclohexilcarbodiimida. "DME" es etilenglicol
dimetil éter. "DEAD" es azodicarboxilato de dietilo.
"DIAD" azodicarboxilato de diisopropilo.
En una forma de realización, la presente
invención proporciona compuestos de Fórmula I tal como se describen
en detalle anteriormente. Aunque todos los compuestos de la presente
invención son útiles, algunos de los compuestos son particularmente
interesantes y se prefieren.
En una forma de realización preferida, la
invención proporciona un compuesto representado estructuralmente
por la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en la que Una vez que está presente R6 es -H y la segunda vez que
está presente R6 es acilo (C_{1}-C_{3})
(sustituido opcionalmente con uno a tres halógenos).
En otra forma de realización preferida, la
invención proporciona un compuesto representado estructuralmente
por la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en el que Una vez que está presente R6 es -H, y la segunda vez que
está presente R6 es -CH_{3}.
En otra forma de realización preferida, la
invención proporciona un compuesto representado estructuralmente
por la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en el que:
R1 es de manera independiente
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las que la unión dirigida a las
líneas en zigzag indica el punto de unión de la posición indicada
por R2 en la Fórmula
I;
\vskip1.000000\baselineskip
R2 es de manera independiente cada vez que está
presente
-H, -halógeno, alquilo
(C_{1}-C_{3}) (sustituido opcionalmente con uno
a tres halógenos), o -CN;
\vskip1.000000\baselineskip
R3 es de manera independiente cada vez que está
presente
-H o alquilo (C_{1}-C_{3})
sustituido opcionalmente con uno a tres halógenos);
\vskip1.000000\baselineskip
R4 y R5 son de manera independiente -H o
-halógeno; y
Una vez que está presente R6 es -H, y la segunda
vez que está presente R6 es de manera independiente -H, -halógeno,
o alquilo (C_{1}-C_{3}) (sustituido
opcionalmente con uno a tres halógenos).
\vskip1.000000\baselineskip
En otra forma de realización preferida, la
invención proporciona un compuesto representado estructuralmente
por la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en el que:
R1 es de manera independiente
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las que la unión dirigida a las
líneas en zigzag indica el punto de unión de la posición indicada
por R1 en la Fórmula
I;
\vskip1.000000\baselineskip
R2 es de manera independiente cada vez que está
presente
-H, -halógeno, alquilo
(C_{1}-C_{3}) sustituido opcionalmente con uno a
tres halógenos), o -CN;
\vskip1.000000\baselineskip
R4 y R5 son de manera independiente -H o
-halógeno; y
Una vez que está presente R6 es -H, y la segunda
vez que está presente R6 es de manera independiente -H, -halógeno,
o alquilo (C_{1}-C_{3}) (sustituido
opcionalmente con uno a tres halógenos).
\newpage
En otra forma de realización preferida, la
invención proporciona un compuesto representado estructuralmente
por la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en el que:
R1 es de manera independiente
\vskip1.000000\baselineskip
R2 es de manera independiente cada vez que está
presente -H, alquilo (C_{1}-C_{3}) (sustituido
opcionalmente con uno a tres halógenos), o -CN; R4 es de manera
independiente -hidrógeno o -halógeno y R5 es de manera independiente
-halógeno; Una vez que está presente R6 es hidrógeno, y el segundo
caso es de manera independiente -H o alquilo
(C_{1}-C_{3}) sustituido opcionalmente con uno a
tres halógenos).
\vskip1.000000\baselineskip
En otra forma de realización, la invención
proporciona un compuesto representado estructuralmente por la
Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el
que:
R1 es de manera independiente
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
R2 es -H, -CH_{3}, -CF_{3}, o -CN; R4 es
-hidrógeno o -F; R5 es hidrógeno o -F; Una vez que está presente R6
es -H, y la segunda vez que está presente R6 es -H o -CH_{3}.
\vskip1.000000\baselineskip
El siguiente listado establece diversos grupos
adicionales de formas de realización preferidas. Debe entenderse
que se puede combinar cualquiera de los listados con las formas de
realización descritas anteriormente para crear grupos adicionales
de formas de realización preferidas. De esta manera, en las formas
de realización preferidas adicionales, la invención proporciona un
compuesto representado estructuralmente por las fórmulas de las
formas de realización anteriores, o una sal farmacéuticamente
aceptables de las mismas:
1. en el que R1 se selecciona entre el grupo
constituido por
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las que la unión dirigida a las
líneas en zigzag indica el punto de unión de la posición indicada
por R1 en la Fórmula
I.
\vskip1.000000\baselineskip
2. en el que R1 se selecciona entre el grupo
constituido por
en las que la unión dirigida a las
líneas en zigzag indica el punto de unión de la posición indicada
por R1 en la Fórmula
I.
\vskip1.000000\baselineskip
3. en el que R1 se selecciona entre el grupo
constituido por
en las que la unión dirigida a las
líneas en zigzag indica el punto de unión de la posición indicada
por R1 en la Fórmula
I.
\vskip1.000000\baselineskip
4. en el que R1 se selecciona entre el grupo
constituido por
en las que la unión dirigida a las
líneas en zigzag indica el punto de unión de la posición indicada
por R1 en la Fórmula
I.
\vskip1.000000\baselineskip
5. en el que R1 se selecciona entre el grupo
constituido por
en las que la unión dirigida a las
líneas en zigzag indica el punto de unión de la posición indicada
por R1 en la Fórmula
I.
\vskip1.000000\baselineskip
6. en el que R2 se selecciona entre el grupo
constituido por hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{7})
(sustituido opcionalmente con uno a tres halógenos), y -CN.
7. en el que R2 se selecciona entre el grupo
constituido por hidrógeno, -CH_{3}, -CF_{3}, y -CN.
8. en el que R4 es hidrógeno o -halógeno.
9. en el que R4 es hidrógeno o -F.
10. en el que R5 es hidrógeno o -halógeno.
11. en el que R5 es hidrógeno o -F.
12. en el que R4 es -hidrógeno y R5 es
-hidrógeno o -halógeno.
13. en el que R4 es -hidrógeno y R5 es
-hidrógeno o -F.
14. en el que R6 es hidrógeno o alquilo
(C_{1}-C_{3}) (sustituido opcionalmente con uno
a tres halógenos).
15. en el que R6 es hidrógeno o -CH_{3}.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra forma de realización preferida, la
invención proporciona un compuesto representado estructuralmente
por la Fórmula II:
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo
R1 es de manera independiente
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las que la unión dirigida a las
líneas en zigzag indica el punto de unión de la posición indicada
por R1 en la Fórmula
I,
\vskip1.000000\baselineskip
R2 es de manera independiente cada vez que está
presente
-H, -halógeno, alquilo
(C_{1}-C_{7}) (sustituido opcionalmente con uno
a tres halógenos), -CN, -C(O)R7,
-C(O)OR7, -CO(O)Li,
-C(O)cicloalquilo(C_{3}-C_{5}),
-C(O)NR7R8, -OCF_{3}, -OR7, -NO_{2}, -NR7R8,
-NR9SO_{2}R7, -NR9C(O)R7, -NR9CO_{2}R7,
-NR9C(O)NR7R8, -SR7, -SO_{2}R7, -SO_{2}CF_{3},
-SO_{2}NR7R8, -S(O)R7;
\vskip1.000000\baselineskip
R3 es de manera independiente cada vez que está
presente
-H, alquilo (C_{1}-C_{7})
(sustituido opcionalmente con uno a tres halógenos), -fenilo,
-bencilo, -SO_{2}R7, -C(O)R7,
-C(O)NR7R8, -C(O)OR7;
\vskip1.000000\baselineskip
R4 y R5 son de manera independiente cada vez que
está presente
-H, -OH, -halógeno, alquilo
(C_{1}-C_{3}) (sustituido opcionalmente con uno
a tres halógenos), -OR9;
\vskip1.000000\baselineskip
R6 es de manera independiente cada vez que está
presente
-H, -halógeno, alquilo
(C_{1}-C_{3}) (sustituido opcionalmente con uno
a tres halógenos), -NH_{2}, -NR7R8, -OH, -OR7;
\vskip1.000000\baselineskip
R7 y R8 son de manera independiente cada vez que
está presente
-H, alquilo (C_{1}-C_{7})
(sustituido opcionalmente con uno a tres halógenos); en el que R7 y
R8 pueden combinarse con al átomo con el que están unidos para
formar un anillo de tres a siete miembros;
\vskip1.000000\baselineskip
R9 es
-H, alquilo (C_{1}-C_{3})
(sustituidos opcionalmente con uno a tres halógenos).
\vskip1.000000\baselineskip
En otras formas de realización preferidas, la
invención proporciona compuestos representados estructuralmente por
las Fórmulas de X1 a X20, y las sales farmacéuticamente aceptables
de los mismos:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
(Continuación)
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
(Continuación)
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
(Continuación)
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
(Continuación)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Debido a su interacción con el receptor de la
histamina H3, los presentes compuestos son útiles en el tratamiento
de un amplio intervalo de dolencias y trastornos en los que es
beneficiosa una interacción con el receptor de la histamina H3. De
esta manera, los compuestos pueden encontrar uso por ejemplo para
evitar, tratar y/o aliviar las enfermedades o dolencias del sistema
nervioso central, el sistema cardiovascular, el sistema pulmonar,
el sistema gastrointestinal y el sistema endocrinológico, reduciendo
y/o eliminando a la vez uno o más de los efectos secundarios no
deseados asociados con los tratamientos actuales. Dichas
enfermedades o dolencias incluyen aquellas responsables de la
modulación de los receptores de la histamina H3, tales como los
trastornos del sistema nervioso que incluyen, pero no se limiten a
obesidad, trastornos cognitivos, trastornos de déficit de la
atención, procesos de la memoria, demencia y trastornos de la
cognición tales como enfermedad de Alzheimer y trastorno de déficit
de la atención por hiperactividad, trastorno bipolar, mejora
cognitiva, déficits cognitivos en trastornos psiquiátricos,
déficits de memoria, déficit del aprendizaje, demencia,
desequilibrio cognitivo suave, migraña, alteración del humor y la
atención, cinetosis, narcolepsia, inflamación neurogénica, trastorno
compulsivo obsesivo, enfermedad de Parkinson, esquizofrenia,
depresión, epilepsia, y ataques o convulsiones; trastornos del
sueño tales como narcolepsia, disfunción vestibular tal como
enfermedad de Meniere, migraña, cinetosis, dolor, abuso de
fármacos, depresión, epilepsia, síndrome de los husos horarios,
insomnio, síndrome de Tourette, vértigo, y similares, así como
trastornos cardiovasculares tales como infarto agudo de miocardio,
cáncer tal como carcinoma cutáneo, carcinoma tiroide medular y
melanoma, trastornos respiratorios tales como asma; trastornos
gastrointestinales, inflamación, choque séptico, diabetes, diabetes
de tipo II, síndrome de resistencia a la insulina, síndrome
metabólico, síndrome de ovarios poliquísticos, Síndrome X, y
similares.
La presente invención proporciona también una
composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I o
Fórmula II y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La
formulaciones farmacéuticas de Fórmula I o Fórmula II pueden
proporcionar un procedimiento para aumentar selectivamente los
niveles de histamina en las células, o aumentar la liberación de
histamina por las células, poniendo en contacto las células con un
antagonista o agonista inverso del receptor de la histamina H3,
siendo el antagonista o agonista inverso un compuesto de Fórmula I
o Fórmula II. De esta manera, los usos de esta invención abarcan una
administración profiláctica y terapéutica de un compuesto de
Fórmula I o Fórmula II.
La presente invención proporciona además un
antagonista o agonista inverso de Fórmula I o Fórmula II que se
caracteriza por tener poca o ninguna afinidad por el receptor GPRv53
de la histamina.
De esta manera, una preparación farmacéutica de
Fórmula I o Fórmula II puede ser útil en el tratamiento o
prevención de la obesidad, trastornos cognitivos, trastornos de
déficit de la atención, procesos de la memoria, demencia y
trastornos de la cognición tales como, enfermedad de Alzheimer y
trastorno de déficit de la atención por hiperactividad, trastorno
bipolar, mejora cognitiva, déficits cognitivos en trastornos
psiquiátricos, déficits de memoria, déficit del aprendizaje,
demencia, desequilibrio cognitivo suave, migraña, alteración del
humor y la atención, cinetosis, narcolepsia, inflamación
neurogénica, trastorno compulsivo obsesivo, enfermedad de
Parkinson, esquizofrenia, depresión, epilepsia, y ataques o
convulsiones; trastornos del sueño tales como narcolepsia,
disfunción vestibular tal como enfermedad de Meniere, migraña,
cinetosis, dolor, abuso de fármacos, depresión, epilepsia, síndrome
de los husos horarios, insomnio, síndrome de Tourette, vértigo, y
similares, que comprende administrar a un sujeto en necesidad de
dicho tratamiento o de prevención, una cantidad efectiva de un
compuesto de Fórmula I o Fórmula II. Además, una preparación
farmacéutica de Fórmula I o Fórmula II puede ser útil en el
tratamiento o prevención de un trastorno o enfermedad en el que la
modulación de la actividad del receptor de la histamina H3 tiene un
efecto beneficioso o el tratamiento o prevención de trastornos de
la alimentación que comprende administrar a un sujeto en necesidad
de dicho tratamiento o prevención una cantidad efectiva de un
compuesto de Fórmula I o Fórmula II. En otro aspecto más, la
presente invención proporciona compuestos y composiciones
farmacéuticas que son útiles en el tratamiento del sistema nervioso
y otros trastornos asociados con el receptor de la histamina
H3.
Además, la presente invención se refiere a un
compuesto de Fórmula I o II, o una sal farmacéutica del mismo, o
una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I
o II, o una sal farmacéutica del mismo, y un vehículo, diluyente, o
excipiente farmacéuticamente aceptable; para uso en la inhibición
del receptor de la histamina H3; para uso en la inhibición de un
receptor de la histamina H3 que media la respuesta celular en un
mamífero; para uso para aumentar la liberación de los
neurotransmisores regulados por el receptor H3 en un mamífero; para
uso en el tratamiento de una enfermedad que surge de la actividad
excesiva del receptor de la histamina H3; y para uso en el
tratamiento de los trastornos del sistema nervioso en un mamífero,
que incluyen, pero no se limitan a obesidad, trastornos cognitivos,
trastornos de déficit de la atención, procesos de la memoria,
demencia y trastornos de la cognición tales como, enfermedad de
Alzheimer y trastorno de déficit de la atención por hiperactividad,
trastorno bipolar, mejora cognitiva, déficits cognitivos en
trastornos psiquiátricos, déficits de memoria, déficit del
aprendizaje, demencia, desequilibrio cognitivo suave, migraña,
alteración del humor y la atención, cinetosis, narcolepsia,
inflamación neurogénica, trastorno compulsivo obsesivo, enfermedad
de Parkinson, esquizofrenia, depresión, epilepsia, y ataques o
convulsiones; trastornos del sueño tales como narcolepsia,
disfunción vestibular tal como enfermedad de Meniere, migraña,
cinetosis, dolor, abuso de fármacos, depresión, epilepsia, síndrome
de los husos horarios, insomnio, síndrome de Tourette, y vértigo.
De esta manera, los usos de esta invención abarcan una
administración profiláctica y terapéutica de un compuesto de
Fórmula I o II.
La presente invención se refiere además al uso
de un compuesto de Fórmula I o II, o una sal farmacéutica del
mismo, o una composición farmacéutica que comprende un compuesto de
Fórmula I o II, o una sal farmacéutica del mismo, y un vehículo,
diluyente, o excipiente farmacéuticamente aceptable; para la
fabricación de un medicamento para inhibir el receptor de la
histamina H3, para la fabricación de un medicamento para inhibir un
receptor de la histamina H3 que media la respuesta celular en un
mamífero; para la fabricación de un medicamento para aumentar la
liberación de los neurotransmisores regulados por el receptor H3 en
el cerebro de un mamífero; para la fabricación de un medicamento
para tratar una enfermedad que surge de una actividad excesiva del
receptor de la histamina H3, para la fabricación de un medicamento
para tratar los trastornos cognitivos en un mamífero, que incluyen,
pero no se limitan a obesidad, trastornos cognitivos, trastornos de
déficit de la atención, procesos de la memoria, demencia y
trastornos de la cognición tales como, enfermedad de Alzheimer y
trastorno de déficit de la atención por hiperactividad, trastorno
bipolar, mejora cognitiva, déficits cognitivos en trastornos
psiquiátricos, déficits de memoria, déficit del aprendizaje,
demencia, desequilibrio cognitivo suave, migraña, alteración del
humor y la atención, cinetosis, narcolepsia, inflamación
neurogénica, trastorno compulsivo obsesivo, enfermedad de
Parkinson, esquizofrenia, depresión, epilepsia, y ataques o
convulsiones; trastornos del sueño tales como narcolepsia,
disfunción vestibular tal como enfermedad de Meniere, migraña,
cinetosis, dolor, abuso de fármacos, depresión, epilepsia, síndrome
de los husos horarios, insomnio, síndrome de Tourette, y
vértigo.
La presente invención proporciona además un
compuesto de Fórmula I o II o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo, o una composición farmacéutica que comprende un compuesto
de fórmula I o II, o una sal farmacéutica del mismo, y un vehículo,
diluyente, o excipiente farmacéuticamente aceptable, para uso en el
tratamiento de trastornos cognitivos en un mamífero; para uso en el
tratamiento de trastornos del sistema nervioso en un mamífero que
incluye, pero no se limita a obesidad, trastornos cognitivos,
trastornos de déficit de la atención, procesos de la memoria,
aprendizaje, demencia, enfermedad de Alzheimer y trastorno de
déficit de la atención por hiperactividad, enfermedad de Parkinson,
esquizofrenia, depresión, epilepsia, y ataques o convulsiones.
Además, una composición farmacéutica de Fórmula
I o II puede ser útil en el tratamiento o prevención de un
trastorno o enfermedad en el que la modulación de la actividad del
receptor de la histamina H3 tiene un efecto beneficioso. La
presente invención proporciona además un antagonista o agonista
inverso de Fórmula I o II que se caracteriza por tener mayor
afinidad por el receptor de la histamina H3 en comparación con la
afinidad por los receptores de la histamina H1Rm H2Rm o H4R.
Además, las formas de realización de la presente invención incluyen
la síntesis de los ejemplos nombrados en el presente documento
mediante los procedimientos incluidos en el presente documento, y
suplementados por los procedimientos conocidos en la técnica, para
crear ligandos de tomografía de emisión de positrones (PET) que se
unan con los receptores de la histamina H3 y sean útiles para la
formación de imágenes mediante PET.
La invención incluye tautómeros, enantiómeros, y
otros estereoisómeros de los compuestos. De esta manera, como sabe
una persona experta en la técnica, pueden existir algunos arilos en
formas tautómeras. Se contempla que dichas variaciones estén dentro
del alcance de la invención. Debe entenderse que, tal como se usa en
el presente documento, se pretende que las referencias a los
compuestos de Fórmula I o Fórmula II incluyen también las mezclas
enantioméricas y racémicas, y las sales farmacéuticas de las
mismas.
Tal como se usa en el presente documento, el
término "estereoisómero" se refiere a un compuesto hecho de los
mismos átomos unidos mediante las mismas uniones que tienen
diferentes estructuras tridimensionales. Las estructuras
tridimensionales se denominan configuraciones. Tal como se usa en el
presente documento, el término "enantiómero" se refiere a dos
estereoisómeros cuyas moléculas son imágenes especulares no
superponibles entre sí. El término "centro quiral" se refiere
a un átomo de carbono al que se unen cuatro grupos diferentes. Tal
como se usa en el presente documento, el término
"diastereómeros" se refiere a estereoisómeros que no son
enantiómeros. Además, dos diastereómeros que tienen una
configuración diferente en un único centro quiral se denominan en
el presente documento como "epímeros". Los términos
"racemato", "mezcla racémica" o "modificación
racémica" se refieren a una mezcla de enantiómeros a partes
iguales.
\global\parskip0.900000\baselineskip
El término "enriquecimiento enantiomérico"
tal como se usa en el presente documento se refiere al aumento en
la cantidad de un enantiómero en comparación con el otro. Un
procedimiento conveniente de expresar el enriquecimiento
enantiómerico conseguido es el concepto de exceso enantiomérico, o
"ee" que se halla usando la siguiente ecuación:
en la que E^{1} es la cantidad
del primer enantiómero y E^{2} es la cantidad del segundo
enantiómero. De esta manera, si la relación inicial de los dos
enantiómeros es 50:50, tal como está presente en una mezcla
racémica, y se consigue un enriquecimiento enantiómerico suficiente
para producir una relación final de 70.30, el ee con respecto al
primer enantiómero es del 40%. Sin embargo, si la relación final es
90:10 el ee con respecto al primer enantiómero es del 80%. Se
prefiere un ee mayor del 90%, se prefiere un ee mayor del 95% y lo
más especialmente preferido es un ee mayor del 99%. Una persona
normalmente experta en la técnica determina fácilmente el
enriquecimiento enantiomérico usando técnicas y procedimientos
estándar, tales como cromatografía líquida de alto rendimiento o de
gas con una columna quiral. La elección de la columna apropiada, el
eluyente y las condiciones necesarias para efectuar la separación
del par enantiomérico están claramente dentro del conocimiento de
una persona normalmente experta en la técnica. Además, una persona
normalmente experta en la técnica puede preparar los
estereoisómeros y enantiómeros de los compuestos de Fórmula I o
Fórmula II utilizando técnicas y procedimientos bien conocidos,
tales como los descritos por J. Jacques, y col., "Enantiomers,
Racemates, and Resolutions", John Wiley and Sons, Inc., 1981, y
E. L. Eliel y S. H. Wilen", Stereochemistry of Organic
Compounds", (Wiley-Interscience 1994), y la
Solicitud de Patente Europea Nº
EP-A-838448, publicada el 29 de
Abril de 1998. Los ejemplos de resoluciones incluyen técnicas de
recristalización o cromatografía
quiral.
Algunos de los compuestos de la presente
invención tienen uno o más centros quirales y pueden existir en una
variedad de configuraciones estereoisoméricas. Como consecuencia de
estos centros quirales, los compuestos de la presente invención se
producen como racematos, mezclas de enantiómeros, y como
enantiómeros individuales, así como diastereómeros y mezclas de
diastereómeros. Todos estos racematos, enantiómeros, y
diastereómeros mencionados están dentro del alcance de la presente
invención.
Los términos "R" y "S" tal como se
usan en el presente documento se usan comúnmente en la química
orgánica para denotar la configuración específica de un centro
quiral. El término "R" (derecha) se refiere a la configuración
de un centro quiral con una relación horaria de prioridades de grupo
(de más elevada a segunda menos elevada) cuando se observan a lo
largo de la unión hacia el grupo de menor prioridad. El término
"S" (izquierda) se refiere a la configuración de un centro
quiral con una relación antihoraria de prioridades de grupo (de más
elevada a segunda menos elevada) cuando se observan a lo largo de la
unión hacia el grupo de menor prioridad. La prioridad de grupos se
basa en su número atómico (en orden de disminución del número
atómico). Una lista parcial de prioridades y una discusión de la
estereoquímica está contenida en "Nomenclature of Organic
Compounds: Principles and Practice", (J. H. Fletcher, y col.,
eds., 1974) en las páginas 103-120.
La designación 1000 se refiere a
una unión que sobresale hacia delante del plano de la página. La
designación 1001 se refiere a una unión que sobresale
hacia atrás del plano de la página. La designación
1002 se refiere a una unión en la que no está
definida la estereoquímica.
En general, el término "farmacéutico"
cuando se usa como adjetivo significa sustancialmente no tóxico para
los organismos vivos. Por ejemplo, el término "sal
farmacéutica" tal como se usa en el presente documento, se
refiere a las sales de los compuestos de Fórmula I o Fórmula II se
son sustancialmente no tóxicos para los organismos vivos. Véase,
por ejemplo, Berge, S. M, Bighley, L. D., y Monkhouse, D. C.,
"Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 66:1, 1977. Las sales
farmacéuticas incluyen aquellas sales preparadas mediante reacción
de los compuestos de Fórmula I o Fórmula II con un ácido o base
inorgánicos u orgánicos. Dichas sales se conocen como sales de
adición de ácido o de adición de base respectivamente. Estas sales
farmacéuticas tienen frecuentemente potenciadas las características
de solubilidad en comparación con el compuesto del cual se derivan,
y de esta manera son a menudo más flexibles a la formulación como
líquidos o emulsiones.
El término "sal de adición de ácido" se
refiere a una sal de un compuesto de Fórmula I o Fórmula II
preparada mediante una reacción de un compuesto de Fórmula I o
Fórmula II con un ácido mineral u orgánico. Para la ejemplificación
de la sal de adición de ácido farmacéutica véase, por
ejemplo, Berge, S. M, Bighley, L. D., y Monkhouse, D. C., J.
Pharm. Sci., 66:1, 1977. Debido a que los compuestos de esta
invención pueden ser de naturaleza básica, reaccionan de acuerdo
con esto con cualquiera de numerosos ácidos inorgánicos u orgánicos
para formar las sales farmacéuticas de adición de ácido.
Las sales farmacéuticas de adición de ácido de
la invención se forman normalmente haciendo reaccionar el compuesto
de Fórmula I o Fórmula II con una cantidad equimolar o en exceso de
ácido. Los reactivos se combinan generalmente en un disolvente
mutuo tal como dietiléter, tetrahidrofurano, metanol, etanol,
isopropanol, benceno, y similares. Las sales se separan normalmente
de la disolución mediante precipitación en aproximadamente una hora
a aproximadamente diez días y se pueden aislar mediante filtración
u otros procedimientos convencionales.
Los ácidos comúnmente empleados para formar
sales de adición de ácido son ácidos inorgánicos tales como ácido
clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico,
ácido fosfórico, y similares, y ácidos orgánicos, tales como ácido
p-toluensulfónico, ácido metanosulfónico, ácido
oxálico, ácido p-bromofenilsulfónico, ácido carbónico, ácido
succínico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido acético y similares.
Los ejemplos de dichas sales farmacéuticamente aceptables son de
esta manera el sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito,
fosfato, monohidrogenofosfato, dihidrogenofosfato, metafosfato,
pirofosfato, cloruro, bromuro, yoduro, acetato, propionato,
decanoato, caprilato, acrilato, formiato, isobutirato, caproato,
heptanoato, propiolato, oxalato, malonato, succinato, suberato,
sebacato, fumarato, maleato,
butino-1,4-dioato,
hexino-1,6-dioato, benzoato,
clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato,
metoxibenzoato, ftalato, sulfonato, xilenosulfonato, fenilacetato,
fenilpropionato, fenil butirato, citrato, lactato,
\beta-hidroxibutirato, glicolato, tartrato,
metanosulfonato, propanosulfonato,
naftaleno-1-sulfonato,
naftaleno-2-sulfonato, mandelato y
similares.
El término "sal de adición de base" se
refiere a una sal de un compuesto de Fórmula I o Fórmula II
preparada mediante reacción de un compuesto de Fórmula I o Fórmula
II con una base mineral u orgánica. Para la ejemplificación de las
sales farmacéuticas de adición de base véase, por ejemplo, Berge, S.
M, Bighley, L. D., y Monkhouse, D. C., J. Pharm Sci., 66:1, 1977.
La presente invención contempla también las sales de adición de base
de los compuestos de Fórmula I o Fórmula II. La persona experta
apreciará que alguno de los compuestos de Fórmula I o Fórmula II
pueden ser ácidos en la naturaleza y de acuerdo con esto reaccionar
con cualquiera de numerosas bases inorgánicas y orgánicas para
formar las sales farmacéuticas de adición de base. Los ejemplos de
sales farmacéuticas de adición de base son las sales de amonio,
litio, potasio, sodio, calcio, magnesio, metilamino, dietilamino,
etilendiamino, ciclohexilamino, y etanolamino, y similares de un
compuesto de Fórmula I o Fórmula II.
Los compuestos de Fórmula I o Fórmula II, cuando
existen como mezcla diastereómera, se pueden separar en pares
diastereómeros de enantiómeros, mediante, por ejemplo,
cristalización fraccionada a partir de un disolvente adecuado, por
ejemplo metanol o acetato de etilo o una mezcla de los mismos. El
par de enantiómeros obtenidos de esta manera puede separarse en
estereoisómeros individuales mediante medios convencionales, por
ejemplo, mediante el uso de un ácido ópticamente activo como agente
de redisolución. Alternativamente, se puede obtener cualquier
enantiómero de un compuesto de Fórmula I o Fórmula II mediante
síntesis estereoespecífica usando materiales o reactivos de partida
ópticamente puros de configuración conocida o mediante síntesis
enantioselectiva.
Una persona experta en la técnica puede preparar
los compuestos de Fórmula I o Fórmula II siguiendo una variedad de
procedimientos, algunos de los cuales se ilustran en los
procedimientos y esquemas que se muestran a continuación. El orden
concreto de las etapas requeridas para producir los compuestos de
Fórmula I o Fórmula II es dependiente del compuesto concreto que se
va a sintetizar, el compuesto de partida, y la fiabilidad relativa
de los restos sustituidos. Los reactivos o los materiales de
partida están fácilmente disponibles para una persona experta en la
técnica, y en la extensión no comercialmente disponible, una persona
normalmente experta en la técnica los sintetiza fácilmente
siguiendo los procedimientos estándar comúnmente empleados en la
técnica, junto con diversos procedimientos y esquemas que se
muestran a continuación.
La siguientes Preparaciones y Ejemplos se
proporcionan para elucidar mejor la práctica de la presente
invención. Todas las publicaciones mencionadas en la memoria son
indicativas del nivel de la persona experta en la técnica a la que
pertenece ésta invención.
Los compuestos de la presente invención se han
formado tal como se describe específicamente en los ejemplos.
Además, muchos compuestos se preparan usando los esquemas generales
descritos a continuación. A no ser que se indique en contra, el
resto de variables se definen tal como en el presente documento, y
como se definen para las variables situadas de manera análoga en el
resumen de la invención. Pueden ser también efectivos y conocidos
por la persona experta procedimientos alternativos de síntesis.
Esquema
A
En el Esquema A, R_{a} y R_{a'} son cada uno
de manera independiente, pero no se limitan a F, Cl, CF_{3},
alquilo, y pueden incluir compuestos disustituidos; R_{b} es H, o
las correspondientes sales de ácidos carboxílicos; R_{c} y
R_{c'} son cada uno de manera independiente, pero no se limitan a
alquilo, amino, hidroxi, y Het es cualquier anillo heteroaromático
de 5 miembros, que incluye, pero no se limita a furano, imidazol,
isotiazol, isoxazol, oxadiazol, oxazol, pirazol, pirrol, tetrazol,
tiadiazol, tiazol, tiofeno, y triazol. En la Etapa 1 del Esquema A,
ácidos aril carboxílicos, o la sal de litio, sodio o potasio del
ácido, en la que R_{b} puede ser H, Li, Na, o K, se convierten en
las amidas correspondientes usando numerosos procedimientos
diferentes conocidos en la bibliografía. Algunos de estos
procedimientos se pueden encontrar descritos en una revisión de
reactivos de acoplamiento en la síntesis del péptido por Klausner y
Bodansky, Synthesis, 1972, 9, 453-463.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Se suspendieron, por ejemplo ácido
4-hidroxibenzoico o la sal de litio o sodio
correspondiente en un solvente orgánico adecuado tal como
diclorometano, DMF, o las mezclas de los mismos. Se añadió un agente
de acoplamiento de amida adecuado, es decir, EDC, DCC, TBTU, etc.
seguido por HOBt, HATU, etc., a temperatura ambiente. Se añadieron
a la mezcla diisopropiletil amina y una amina adecuada en este caso,
(S)(+)-1-(2 pirrolidinilmetil)pirrolidina.
Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante un período de
8-48 horas. Se detuvo rápidamente la reacción
mediante la adición de agua. Se puede extraer, concentrar y
purificar la mezcla resultante, de acuerdo con las técnicas bien
conocidas en la técnica.
Se puede formar alternativamente el cloruro de
ácido correspondiente a partir del ácido correspondiente, o la sal
del mismo, usando cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo y unas
pocas gotas de DMF, y tratarse con una amina adecuada para dar la
amida deseada.
En la Etapa 2 del Esquema 1, se convirtieron los
fenoles en los éteres mediante alquilación con bromuros, cloruros,
yoduros, mesilatos, tosilatos de alquilo, etc., con una base
adecuada tal como Cs_{2}CO_{3}, K_{2}CO_{3}, o
trietilamina, etc., en un disolvente adecuado tal como DMF, acetona,
THF o CH_{2}Cl_{2}. La alquilación se lleva a cabo a
temperatura ambiente o con calor.
Se suspendieron, por ejemplo,
(4-hidroxi-fenil)-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona,
en la que Ra, Ra' = H, y Cs_{2}CO_{3}, en DMF y se añadió
5-bromometil-tiofeno-2-carbonitrilo.
Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante
24-48 h. Tras una elaboración acuosa, se puede
purificar el material bruto mediante técnicas bien conocidas.
Se puede formar el éter mediante una reacción de
Mitsunobu, o similar, usando un alcohol alquílico y un agente de
acoplamiento tal como DEAD, DIAD, etc., con trifenil fosfina en un
disolvente adecuado tal como THF o CH_{2}Cl_{2}. Se detuvo
rápidamente la reacción con agua, y se puede extraer, concentrar, y
purificar la mezcla resultante de acuerdo con las técnicas bien
conocidas en la técnica.
Esquema
B
En el Esquema B, R_{a}, R_{a'}, R_{b},
R_{c}, R_{c'}, y Ar son tal como se definen en el presente
documento. R_{d} pueden ser ésteres de metilo, etilo, bencilo, o
butilo. En el Esquema B (etapa 1), los ésteres de ácido carboxílico
se alquilaron mediante los procedimientos descritos en el Esquema A
(etapa 2).
Por ejemplo, metil éster del ácido
2-fluoro-4-hidroxi-benzoico,
5-bromometil-tiofeno-2-carbonitrilo,
y K_{2}CO_{3} en acetona se calentaron a reflujo durante 5 h.
Se enfrió la mezcla a temperatura ambiente y se filtró. Se retiró
el disolvente para proporcionar que el éter se pueda purificar
mediante las técnicas bien conocidas o en algunos casos se usó sin
purificación.
Además, se puede formar el éter mediante una
reacción de Mitsunobu o similar usando un alcohol alquílico y un
agente de acoplamiento tal como DEAD, DIAD, etc., con trifenil
fosfina en un disolvente adecuado tal como THF o CH_{2}Cl_{2}.
Se detuvo rápidamente la reacción con agua, y se puede extraer,
concentrar, y purificar la mezcla resultante de acuerdo con las
técnicas bien conocidas en la técnica.
Por ejemplo, a una mezcla de metil éster del
ácido
2-fluoro-4-hidroxi-benzoico,
alcohol de furfurilo, y trifenilfosfina, en un disolvente adecuado,
tal como THF, se le añadió DIAD. Se agitó la mezcla a temperatura
ambiente durante la noche. Se puede extraer, concentrar, y
purificar la mezcla resultante de acuerdo con las técnicas bien
conocidas en la técnica.
En la Etapa 2 del Esquema B, los ésteres
resultantes (en los que R_{e} = metilo, etilo, bencilo, etc.) se
pueden saponificar usando condiciones estándar para dar como
resultado los ácidos carboxílicos correspondientes, o la sal de
litio, sodio, o potasio del ácido en la que R_{b} puede ser H, Li,
Na, o K. Por ejemplo, a una mezcla de metil éster del ácido
2-fluoro-4-(tiazol-4-ilmetoxi)-benzoico
en dioxano se le añadió una disolución de hidróxido de litio
monohidrato en H_{2}O. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente
durante 24-48 h. Se eliminó el disolvente a
vacío para proporcionar la sal de litio bruta que se puede usar
sin purificación adicional.
En la Etapa 3 del Esquema B, los ácidos de las
sales de litio, sodio, o potasio correspondientes (en las que
R_{b} = H, Li, Na, K) se convirtieron en las
pirrolidinilmetilpirrolidina amidas mediante los procedimientos
descritos en el Esquema A (etapa 1).
Preparación del intermedio
1
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Procedimiento
A
Se suspendió ácido
4-hidroxibenzoico (13,5 g, 97,9 mmol) en
diclorometano (400 ml). Se añadieron EDC (20,0 g, 104,3 mmol) y
HOBt (14,1 g, 104,3 mmol) a temperatura ambiente en éste orden. Se
añadieron DIEA (28,4 ml, 163 mmol) y
(S)(+)-1-(2-pirrolidinilmetil)pirrolidina
(10,0 g, 65,2 mmol) a la mezcla. Se agitó la mezcla a temperatura
ambiente durante la noche. Se añadieron a la mezcla agua y acetato
de etilo. El producto es soluble en agua necesitando numerosos
lavados orgánicos. Las capas orgánicas combinadas se secaron con
Na_{2}SO_{4} y se evaporaron. Se purificó el producto bruto
mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente:
CH_{2}Cl_{2} al 100% a NH_{3} 2 M al 10% en MeOH/CHCl_{2})
para dar el producto deseado (52%). MS(ES+): m/e 275;
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 7,29 (bm, 2H), 6,76 (d, 2H), 4,50 (m, 1H),
3,52 (m, 2H), 2,90 (bm, 1H), 2,70 (bm, 4H), 2,04 (bm, 1H), 1,95
(bm, 2H), 1,67 (bm, 6H).
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Preparación del intermedio
2
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Se acoplaron (S) BOC prolina (CAS
15761-39-4) y clorhidrato de
2-(R)-metil-pirrolidina (CAS
135324-85-5) de una manera
sustancialmente análoga al Procedimiento A en diclorometano para dar
terc-butil-éster del ácido
2(S)-(2(R)-metil-pirrolidina-1-carbonil)-pirrolidina-1-carboxílico.
Se desprotegió el material mediante agitación en diclorometano a
5-10ºC a la vez que se añadió ácido trifluoroacético
(10 eq.) y a continuación se agitó a temperatura ambiente durante
18 horas. Se concentró la reacción y se disolvió en H_{2}O. Se
ajustó el pH a 8-9 con K_{2}CO_{3}, y se
extrajo varias veces con CH_{2}Cl_{2}. Se combinaron los
extractos, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron a vacío
para dar
(2(R)-metil-pirrolidin-1-il)-pirrolidin-2-il-metanona.
Se diluyó una disolución de hidruro de aluminio y litio/THF 1 M (3
eq) con un volumen igual de THF y se agitó bajo N_{2} a medida
que una disolución de
(2(R)-metil-pirrolidin-1-il)-pirrolidin-2-il-metanona
en THF se añadía gota a gota, permitiendo que la reacción sea
suavemente exotérmica. Se agitó la reacción a 40ºC durante 45
minutos, a continuación a temperatura ambiente 18 horas. Se enfrió
la reacción en un baño de hielo y se detuvo rápidamente con
H_{2}O (3 eq.), NaOH 4 N (3 eq.), y H_{2}O (9 eq.) manteniendo
la temperatura de reacción por debajo de 15ºC. Se agitó la reacción
durante la noche, se filtró y se lavó el precipitado tres veces con
THF. El filtrado y los lavados se combinaron y concentraron para dar
2-(R)-metil-1-(2-(S)-pirrolidinilmetil)pirrolidina.
MS (ES+) m/e 169,3 (M + H)^{+}. Se usó el
intermedio tal cual o se purificó mediante cromatografía SCX o
destilación.
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Preparación del intermedio
3
Se preparó el compuesto del título de una manera
sustancialmente análoga a la del Procedimiento A a partir del ácido
2-Fluoro-4-hidroxi-benzoico
y
2-(R)-metil-1-(2-(S)-pirrolidinilmetil)pirrolidina.
MS (ES+) m/e 307,3.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación del intermedio
4
Se preparó el compuesto del título de una manera
sustancialmente análoga a la del Procedimiento A a partir del ácido
2-fluoro-4-hidroxi-benzoico
[CAS 65145-13-3] y
(S)(+)-1-(2-pirrolidinilmetil)pirrolidina.
MS (ES+). m/e 293,1.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
B
Se agitó una mezcla de
(4-hidroxi-fenil)-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona
(145 mg, 0,53 mmol), Cs_{2}CO_{3} (0,34 g, 1,06 mmol), y
5-bromometil-tiofeno-2-carbonitrilo
[CAS 134135-41-4] (0,13 g, 0,64
mmol) en DMF (5 ml) a temperatura ambiente durante la noche. Se
repartió la mezcla entre EtOAc y H_{2}O. Se extrajo la fase
acuosa con EtOAc (2x). Se secó la fase orgánica combinada
(Na_{2}SO_{4}) y se concentró. Se purificó el producto bruto
mediante cromatografía instantánea (40 g de SiO_{2}, eluir de 20%
(NH_{3} 2 M al 10% en MeOH/CH_{2}Cl_{2})/CH_{2}Cl_{2} al
80% a 70% de (NH_{3} 2 M al 10% en
MeOH/CH_{2}Cl_{2})/CH_{2}Cl_{2} al 30%). MS (ES+) m/e
396,3.
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Procedimiento
C
Se agitó una mezcla de
(4-Hidroxi-fenil)-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-i-il)-metanona
(190 mg, 0,69 mmol), Cs_{2}CO_{3} (0,45 g, 1,4 mmol), yoduro de
potasio (166 mg, 1 mmol) y clorhidrato de
4-(clorometil)tiazol [CAS
7709-58-2] (0,17 g, 1,0 mol) en DMF
(5 ml) a temperatura ambiente durante la noche. Se repartió la
mezcla entre EtOAc y H_{2}O. Se extrajo la fase acuosa con EtOAc
(2x). Se secó la fase orgánica combinada (Na_{2}SO_{4}) y se
concentró. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía
instantánea (40 g de SiO_{2}, eluir de 20% (NH_{3} 2 M al 10%
en MeOH/CH_{2}Cl_{2})/CH_{2}/Cl_{2} a 70% (NH_{3} 2 M al
10% en MeOH/CH_{2}Cl_{2})/CH_{2}Cl_{2} al 30%). MS (ES+)
m/e 372,3.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación del intermedio
5
Procedimiento
D
Se calentó a reflujo durante la noche una mezcla
de metil éster del ácido
2-fluoro-4-hidroxi-benzoico
[CAS 197507-22-5] (1,0 g, 5,9
mmol), clorhidrato de 4-(clorometil)tiazol [CAS
7709-58-2] (1,3 g, 7,7 mmol),
carbonato de potasio (2,55 g, 20,6 mmol), y yoduro de potasio (0,98
g, 5,9 mmol) en acetona (30 ml). Se enfrió la mezcla a temperatura
ambiente, se filtró, y se concentró hasta sequedad. Se repartió el
residuo entre EtOAc y agua. Se extrajo la fase acuosa con EtOAc
(2x), y la fase orgánica combinada se lavó con salmuera
(Na_{2}SO_{4}), y se concentró. Se purificó el residuo mediante
cromatografía instantánea (120 g de SiO_{2}, eluir con un
gradiente del 100% de CH_{2}Cl_{2} al 50% de (NH_{3} 2 M al
10% en MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 90%)/CH_{2}Cl_{2} al 50%) para
proporcionar 0,49 g del compuesto del título. MS (ES+) m/e
268,0.
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Procedimiento
E
A una mezcla de metil éster del ácido
2-fluoro-4-(tiazol-4-ilmetoxi)-benzoico
(0,49 g, 1,8 mmol) en dioxano (20 ml) se le añadió una solución de
hidróxido de litio monohidrato (91 mg, 2,2 mmol) en agua (5 ml). Se
agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se eliminó
el disolvente a vacío y la sal de litio bruta se usó sin
purificación.
A una mezcla de sal de litio del ácido
2-fluoro-4-(tiazol-4-ilmetoxi)-benzoico
(1,8 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) y DMF (10 ml) se le añadió
EDC (0,41 g, 2,2 mmol), HOBt (0,29 g, 2,2 mmol), y DIEA (0,66 ml,
3,6 mmol). Tras unos pocos minutos, se añadió
(S)(+)-1-(2-pirrolidinilmetil)pirrolidina
(0,35 ml, 2,2 mmol), y se agitó la mezcla a temperatura ambiente
durante la noche. Se repartió la mezcla entre agua y acetato de
etilo, y se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (2x). Se
secó la fase orgánica combinada (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó. Se
purificó el producto bruto mediante cromatografía instantánea (40 g
de SiO_{2}, eluir del 20% de (NH_{3} 2 M al 10% en
MeOH/CH_{2}Cl_{2})/CH_{2}Cl_{2} al 80% al 70% de (NH_{3} 2
M al 10% en MeOH/CH_{2}Cl_{2})/CH_{2}Cl_{2} al 30%) para
dar como resultado 0,15 g del compuesto del título. MS (ES+) m/e
390,2.
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Preparación del intermedio
6
Procedimiento
F
A una mezcla de metil éster del ácido
2-fluoro-4-hidroxi-benzoico
[CAS 197507-22-5] (0,25 g, 1,5 mmol)
y alcohol de furfurilo (0,19 ml, 2,2 mmol) se le añadió trifenil
fosfina (0,58 ml, 2,2 mmol) y azodicarboxilato de diisopropilo
(0,43 ml, 2,2 mmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente
durante la noche. Se repartió la mezcla entre EtOAc y H_{2}O. Se
extrajo la fase acuosa con EtOAc (2x). Se lavó la fase orgánica
combinada con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró
a vacío. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía
instantánea (40 g de SiO_{2} eluir el hexano hasta 30% de
EtOAc/hexano). MS (ES+) m/e 251,3.
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Se preparó el compuesto del título de una manera
sustancialmente análoga a la del Procedimiento E a partir del metil
éster del ácido
2-fluoro-4-(furan-2-ilmetoxi)-benzoico.
MS (ES+) m/e 373,3.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título de una manera
sustancialmente análoga a la del Procedimiento B usando
(2-fluoro-4-hidroxi-fenil)-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)metanona
y
5-bromometil-tiofeno-2-carbonitrilo
[CAS 134135-41-4]. MS (ES+)
m/e 414,2.
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\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título de una manera
sustancialmente análoga a la de los Procedimientos D y E usando
metil éster del ácido
2,6-difluoro-4-hidroxi-benzoico
[CAS 194938-88-0], clorhidrato de
4-(clorometil)tiazol [CAS
7709-58-2], y
(S)(+)-1-(2-pirrolidinilmetil)pirrolidina.
MS (ES+) m/e 408,3.
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\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título de una manera
sustancialmente análoga a la de los Procedimientos D y E usando
metil éster del ácido
2-fluoro-4-hidroxi-benzoico
[CAS 197507-22-5], clorhidrato de
4-(clorometil)tiazol [CAS
7709-58-2], y
2-(R)-metil-1-(2-(S)-pirrolidinilmetil)pirrolidina.
MS (ES+) m/e 404,2.
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Se preparó el compuesto del título de una manera
sustancialmente análoga a la de los Procedimientos D y E usando
metil éster del ácido
2,6-difluoro-4-hidroxi-benzoico
[CAS 194938-88-0], clorhidrato de
4-(clorometil)tiazol [CAS
7709-58-2] y
2-(R)-metil-1-(2-(S)-pirrolidinilmetil)pirrolidina.
MS (ES+) m/e 422,2.
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Se preparó el compuesto del título de una manera
sustancialmente análoga a la de los Procedimientos D y E usando
metil éster del ácido
2-fluoro-4-hidroxi-benzoico
[CAS 197507-22-5], clorhidrato de
4-clorometil-2-metiltiazol
[CAS 39238-07-8], y
(S)(+)-1-(2-pirrolidinilmetil)pirrolidina.
MS (ES+) m/e 404,2.
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Se preparó el compuesto del título de una manera
sustancialmente análoga a la de los Procedimientos D y E usando
metil éster del ácido
2-fluoro-4-hidroxi-benzoico
[CAS 197507-22-5],
3-clorometil-tiofeno [CAS
2746-23-8], y
(S)(+)-1-(2-pirrolidinilmetil)pirrolidina.
MS (ES+) m/e 389,2.
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Se preparó el compuesto del título de una manera
sustancialmente análoga a la de los Procedimientos D y E usando
metil éster del ácido
2-fluoro-4-hidroxi-benzoico
[CAS 197507-22-5],
3-clorometil tiofeno [CAS
2746-23-8], y
2-(R)-metil
1-(2-(S)-pirrolidinilmetil)pirrolidina. MS
(ES+) m/e 403,3.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título de una manera
sustancialmente análoga a la de los Procedimientos D y E usando
metil éster del ácido
2-fluoro-4-hidroxi-benzoico
[CAS 197507-22-5],
2-clorometil tiofeno [CAS
765-50-4], y
(S)(+)-1-(2-pirrolidinilmetil)pirrolidina.
MS (ES+) m/e 389,2.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título de una manera
sustancialmente análoga a la de los Procedimientos D y E usando
metil éster del ácido
2-fluoro-4-hidroxi-benzoico
[CAS 197507-22-5],
2-clorometil tiofeno [CAS
2746-23-8], y
2-(R)-metil-1-(2-(S)-pirrolidinilmetil)pirrolidina.
MS (ES+) m/e 403,3.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título de una manera
sustancialmente análoga a la de los Procedimientos D y E usando
metil éster del ácido
2-fluoro-4-hidroxi-benzoico
[CAS 197507-22-5],
5-bromometil-tiofeno-2-carbonitrilo
[CAS 134135-41-4], y
2-(R)-metil-1-(2-(S)-pirrolidinilmetil)pirrolidina.
MS (ES+) m/e 428,3.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título de una manera
sustancialmente análoga a la de los Procedimientos D y E usando
metil éster del ácido
2-fluoro-4-hidroxi-benzoico
[CAS 197507-22-5], clorhidrato de
4-clorometil-2-metiltiazol
[CAS 39238-07-8], y
2-(R)-metil-1-(2-(S)-pirrolidinilmetil)pirrolidina.
MS (ES+) m/e 418,2.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título de manera
sustancialmente análoga a la del Procedimiento C a partir de
(2-fluoro-4-hidroxi-fenil)-[2-(S)-(2-(R)-metil-pirrolidin-1-ilmetil)-pirrolidin-1-il]metanona
y
4-bromometil-tiofeno-2-carbonitrilo
[CAS 186552-07-8]. MS (ES+)
m/e 428,3.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título de una manera
sustancialmente análoga a la del Procedimiento D a partir de
(2-fluoro-4-hidroxi-fenil)-[2-(S)-(2-(R)-metil-pirrolidin-1-ilmetil)-pirrolidin-1-il]-metanona
y 3-(clorometil)-1,2,4-oxadiazol
[CAS 51791-12-9]. Se purificó el
producto bruto mediante cromatografía en fase inversa para
proporcionar el producto deseado como una sal de trifluoroacetato.
MS (ES+) m/e 389,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título de una manera
sustancialmente análoga a la del Procedimiento D a partir de
(2-fluoro-4-hidroxi-fenil)-[2-(S)-(2-(R)-metil-pirrolidin-1-ilmetil)-pirrolidin-1-il]-metanona
y 3-(clorometil)-5-metiloxazol [CAS
35166-37-1]. Se purificó el producto
bruto mediante cromatografía en fase inversa para proporcionar el
producto deseado como una sal de trifluoroacetato. MS (ES+)
m/e 402,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título de una manera
sustancialmente análoga a la del Procedimiento C a partir de
(2-fluoro-4-hidroxi-fenil)-[2-(S)-(2-(R)-metil-pirrolidin-1-il]-metanona
y 2-(bromometil)-5-(trifluorometil)furano
[CAS 17515-77-4]. Se purificó el
producto bruto mediante cromatografía en fase inversa para
proporcionar el producto deseado como una sal de trifluoroacetato.
MS (ES+) m/e 455,3.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título de una manera
sustancialmente análoga a la del Procedimiento C a partir de
(2-fluoro-4-hidroxi-fenil)-[2-(S)-(2-(R)-metil-pirrolidin-1-ilmetil)-pirrolidin-1-il]-metanona
y
5-(bromometil)-3-tiofenocarbonitrilo
[CAS 186552-10-3]. MS (ES+)
m/e 428,3.
Las sales farmacéuticas de la invención se
forman normalmente haciendo reaccionar un compuesto de Fórmula I o
Fórmula II con una cantidad equimolar o en exceso de ácido o base.
Los reactivos se combinan generalmente en un disolvente común tal
como dietiléter, tetrahidrofurano, metanol, etanol, isopropanol,
benceno, y similares, para las sales de adición de ácido, o agua,
un alcohol o un disolvente clorado tal como diclorometano para las
sales de adición de base. Las sales se separan normalmente de la
disolución por precipitación en de aproximadamente una hora a
aproximadamente diez días y se pueden aislar mediante filtración u
otros procedimientos convencionales.
Los ácidos comúnmente empleados para formar
sales farmacéuticas de adición de ácido son ácidos inorgánicos
tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico,
ácido sulfúrico, ácido fosfórico, y similares, y ácidos orgánicos
tales como ácido p-toluensulfónico, ácido
metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido oxálico, ácido
p-bromofenilsulfónico, ácido carbónico, ácido
succínico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido benzoico, ácido
acético, y similares. Las sales farmacéuticas de adición de ácido
preferidas son aquellas formadas con ácidos minerales tales como
ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, y ácido sulfúrico, y aquellas
formadas con ácidos orgánicos tales como ácido maleico, ácido
tartárico, y ácido metanosulfónico.
Las bases comúnmente empleadas para formar las
sales farmacéuticas de adición de base son bases inorgánicas tales
como amonio o hidróxidos alcalinos o alcalinotérreos, carbonatos,
bicarbonatos, y similares. Las bases útiles en la preparación de
las sales de esta invención incluyen por tanto hidróxido de sodio,
hidróxido de potasio, hidróxido de amonio, carbonato de potasio,
carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio,
hidróxido de calcio, carbonato de calcio, y similares. Se prefieren
particularmente las formas de sales de potasio y sodio.
Se puede determinar el tiempo óptimo para llevar
a cabo las reacciones de los Esquemas, Preparaciones, y
Procedimientos siguiendo el progreso de la reacción mediante
técnicas cromatográficas convencionales. Además, se prefiere llevar
a cabo las reacciones de la invención bajo atmósfera inerte, por
ejemplo, argón o nitrógeno. La elección del disolvente no es
generalmente crítica siempre que el disolvente empleado sea inerte
para la reacción en curso y solubilice suficientemente los
reactivos para efectuar la reacción deseada. Algunos compuestos
pueden separarse por cristalización de la disolución de la reacción
durante su formación y a continuación recogerse mediante
filtración, o se puede eliminar el disolvente de la reacción
mediante extracción, evaporación, o decantación. Se pueden
purificar adicionalmente los intermedios y productos finales de
Fórmula I o Fórmula II, si se desea, mediante técnicas comunes
tales como recristalización o cromatografía sobre soportes sólidos
tales como gel de sílice o alúmina.
La persona experta apreciará que no todos los
sustituyentes son compatibles con todas las condiciones de reacción.
Se pueden proteger o modificar estos compuestos en un punto
conveniente en la síntesis mediante procedimientos bien conocidos
en la técnica.
El compuesto de Fórmula I o Fórmula II se
formula preferiblemente en una forma de dosificación unitaria antes
de la administración. Por tanto, otra forma más de realización de la
presente invención es una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de Fórmula I o Fórmula II y uno o más vehículos,
diluyentes, o excipientes farmacéuticamente aceptables. Las
presentes composiciones farmacéuticas se preparan mediante
procedimientos conocidos usando ingredientes bien conocidos y
fácilmente disponibles. Preferiblemente, el compuesto se administra
por vía oral. Preferiblemente, la composición farmacéutica está en
una forma de dosificación unitaria. En dicha forma, la preparación
se subdivide en dosis unitarias de tamaño adecuado que contienen
cantidades apropiadas de los componentes activos, por ejemplo, una
cantidad efectiva para conseguir el objetivo deseado.
Se puede variar o ajustar generalmente la
cantidad de la composición activa inventiva en una dosis unitaria
de preparación desde aproximadamente 0,01 miligramos a
aproximadamente 1.000 miligramos, preferiblemente desde
aproximadamente 0,01 a aproximadamente 950 miligramos, más
preferiblemente desde aproximadamente 0,01 a aproximadamente 500
miligramos, y normalmente desde aproximadamente 1 a aproximadamente
250 miligramos, de acuerdo con la aplicación concreta. Se puede
variar la dosificación real empleada dependiendo de la edad, sexo,
peso y gravedad de la dolencia del paciente que se está tratando.
Dichas técnicas son bien conocidas por aquellas personas expertas
en la técnica. Generalmente, la forma de dosificación oral humana
que contiene los ingredientes activos se puede administrar 1 ó 2
veces por día.
Los compuestos de Fórmula I o Fórmula II son
efectivos como antagonistas o agonistas inversos del receptor de la
histamina H3, y de esta manera inhiben la actividad del receptor H3.
Más concretamente, estos compuestos son antagonistas selectivos o
agonistas inversos del receptor de la histamina H3. Como
antagonistas selectivos o agonistas inversos, los compuestos de
Fórmula I o Fórmula II son útiles en el tratamiento de enfermedades,
trastornos, o dolencias responsables de la inactivación del
receptor de la histamina H3, que incluyen, pero no se limitan a
obesidad y otros trastornos relacionados con la alimentación, y
trastornos cognitivos. Se postula que los antagonistas selectivos o
agonistas inversos de H3R aumentarán los niveles de histamina en el
cerebro, y posiblemente el nivel de otras monoaminas, dando como
resultado la inhibición del consumo de alimentos, minimizando a la
vez las consecuencias periféricas. Aunque se conocen en la técnica
numerosos antagonistas de H3R, ninguno ha probado ser un fármaco
satisfactorio para la obesidad o los trastornos cognitivos. Existe
cada vez más evidencia de que la histamina juega un papel importante
en la homeostasis de la energía. La histamina actúa como un
neurotransmisor en el hipotálamo, suprimiendo el apetito. La
histamina es una amina casi ubicua que se encuentra en muchos tipos
de células, y se une con una familia de receptores acoplados a la
proteína G (GPCR). Esta familia proporciona un mecanismo mediante
el cual la histamina puede estimular respuestas celulares distintas
basadas en la distribución del receptor. Tanto H1R como H2R están
ampliamente distribuidos. H3R se expresa principalmente en el
cerebro, notablemente en el tálamo y el núcleo caudado. Se encontró
una elevada densidad de H3R en el centro de alimentación del
cerebro. Se ha identificado recientemente un nuevo receptor GPRv53
de la histamina. GPRv53 se encuentra en niveles elevados en células
blancas de sangre periférica; únicamente se han identificado bajos
niveles en el cerebro por algunos investigadores mientras que otros
no lo detectan en el cerebro. Sin embargo, cualquier esfuerzo de
investigación de fármaco iniciado respecto de H3R, debe tener en
cuenta GPRv53 así como el resto de subtipos.
Se pueden evaluar fácilmente los compuestos de
la presente invención usando un Ensayo de Proximidad por Centelleo
de inhibición competitiva (SPA) basado en el ensayo de unión de H3R
usando [3H] \alpha metilhistamina como ligando. Se pueden
transfectar líneas de células estables, que incluyen pero no se
limitan a HEK con ADNc que codifica H3R para preparar membranas
usadas para el ensayo de unión. La técnica se ilustra a continuación
(Preparación de Membranas del Subtipo del Receptor de la
Histamina) para los subtipos del receptor de la histamina.
Las membranas aisladas como se ha descrito en
(Preparación de Membranas del Subtipo del Receptor de la
Histamina) se usaron en un ensayo funcional de
[35S]GTP\chiS. La unión de [35S]GTP\chiS a las
membranas indica la actividad del agonista. Se ensayaron los
compuestos de la invención de Fórmula I o Fórmula II para su
capacidad de inhibir la unión en presencia de agonistas.
Alternativamente se usaron las mismas líneas de células
transfectadas en un ensayo de AMPc en el los agonistas H3R
inhibieron la síntesis activada por forskolina de AMPc. Se ensayaron
los compuestos de Fórmula I o Fórmula II respecto de su capacidad
de permitir la síntesis de AMPc estimulada por forskolina en
presencia del agonista.
Se clonó el ADNc del receptor de la histamina 1
humana (H1R) en un vector de expresión en mamíferos que contenía el
promotor CMV (pcADN3.1(+), Invitrogen) y se transfectó en células
HEK293 usando el Reactivo de Transfección FuGENE (Roche Diagnostics
Corporation). Se seleccionaron las células transfectadas usando G418
(500 \mug/ml). Las colonias que sobrevivieron a la selección se
hicieron crecer y se ensayaron para la unión de la histamina con
las células que crecen en placas de 96 pocillos usando un ensayo de
proximidad por centelleo (SPA) basado en el ensayo de unión del
radioligando. De manera breve, la células que representan los clones
individuales seleccionados se hicieron crecer en forma de monocapas
confluentes en placas de 96 pocillos (Costar Clear Bottom Plates,
nº 3632) sembrando los pocillos con 25.000 células y haciéndolas
crecer durante 48 horas (37ºC, CO_{2} al 5%). Se retiró el medio
de crecimiento y se enjuagaron los pocillos dos veces con PBS (menos
Ca^{2+} o Mg^{2+}). Se ensayaron los pocillos, para la unión
total, en una reacción SPA que contenía Tris-HCl 50
mM (tampón de ensayo), pH 7,6, perlas SPA de 1 mg con aglutinina de
germen de trigo (Amersham Pharmacia Biotech, nº RPNQ0001) y
^{3}H-pirilamina 0,8 nM (Net-594,
NEN) (volumen total por pocillo = 200 \mul). Se añadió astemizol
(10 \muM, Sigma nº A6424) a los pocillos apropiados para
determinar la unión no específica. Se cubrieron las placas con
FasCal y se incubaron a temperatura ambiente durante 120 minutos.
Tras la incubación, se centrifugaron las placas a 1.000 rpm (-800g)
durante 10 minutos a temperatura ambiente. Se recontaron las placas
en un contador por centelleo Trilux 1450 Microbeta de Wallac. Se
seleccionaron varios clones como positivos para la unión, y se usó
un clon único (H1R40) para preparar las membranas para los estudios
de unión. Los aglomerados celulares, que representan \sim10
gramos, se volvieron a suspender en 30 ml de tampón de ensayo, se
mezclaron mediante vortización, y se centrifugaron (40.000g a 4ºC)
durante 10 minutos. Se repitieron 2 veces más la resuspensión,
vortización y centrifugación del aglomerado. El aglomerado final de
células se volvió a suspender en 30 ml y se homogeneizó con un
homogenizador de tejidos Polytron. Se llevaron a cabo las
determinaciones de la proteína usando el Reactivo de Ensayo de
Proteínas Coomassie Plus (Pierce). Se usaron cinco microgramos de
proteínas por pocillo en el ensayo SPA de unión con la proteína.
Se clonó el ADNc del receptor de la histamina 2
humana, se expresó y se transfectó en células HEK 293 tal como se
ha descrito anteriormente. Se ensayó la unión de la histamina con
las células mediante el SPA descrito anteriormente. Para la unión
total, se ensayaron las células en una reacción de SPA que contenía
Tris-HCl 50 mM (tampón de ensayo), pH 7,6, perlas
de SPA de 1 mg de aglutinina de germen de trigo (Amersham Pharmacia
Biotech, nº RPNQ0001) y ^{3}H-tiotidina 6,2 nM
(Net-688, NEN) (volumen total por pocillo = 200
\mul). Se añadió cimetidina (10 \muM, Sigma nº C4522) a los
pocillos apropiados para determinar la unión no específica.
Se seleccionaron varios clones como positivos
para la unión, y se usó un clon único (H2R10) para preparar las
membranas para los estudios de unión. Se usaron cinco microgramos de
proteínas por pocillo en el ensayo SPA de unión con el
receptor.
Se clonó el ADNc del receptor GPRv53 humano y se
expresó tal como se describe en (A. Preparación de membranas H1R),
anteriormente. Se seleccionaron las células transfectadas usando
G418 (500 m/\mul), se hicieron crecer, y se ensayaron para la
unión de la histamina, y se seleccionaron. Se hicieron crecer
células HEK293 GPRv53 50 hasta confluencia en DMEM/F12 (Gibco)
suplementadas con FBS al 5% y 500 \mug/ml de G418 y se lavaron
con PBS de Dulbecco (Gibco) y se cosecharon mediante machacado. Se
homogeneizaron las células completas con un mezclador de tejido
Polytron en tampón de unión, Tris 50 mM pH 7,5. Se incubaron 50
\mug de lisados celulares en placas de 96 pocillos con histamina
3 nM (3H) y los compuestos del tampón de ensayo durante 2 horas a
temperatura ambiente. Se filtraron los lisados a través de filtros
de fibra de vidrio (Perkin Elmer) con un cosechador de células
Tomtec. Se contaron los filtros con láminas de material de centelleo
en fundido (Perkin Elmer) en un contador por centelleo Trilux 1450
Microbeta de Wallac durante 5 minutos.
Se sembraron células HEK293 H3R8 preparadas tal
como se ha descrito anteriormente a una densidad de 50.000
células/pocillo y se hicieron crecer durante la noche en DMEM/F12
(Gibco) suplementado con FBS al 12% y 500 \mug/ml de G418. Al
siguiente día se retiró el medio de cultivo del tejido y se
sustituyó con 50 \mul de medio de cultivo celular que contenía
3-isobutil-1-metilxantina
4 mM (Sigma) y se incubó durante 20 minutos a temperatura ambiente.
Se añadieron los antagonistas en 50 \mul de medio de cultivo
celular y se incubaron durante 20 minutos a temperatura ambiente. A
continuación se añadió el agonista R (-)\alpha metilhistamina
(RBI) a una dosis de respuesta de 1 x 10^{10} a 1 x 10^{5} M a
los pocillos en 50 \mul de medio de cultivo celular y se incubó
durante 5 minutos a temperatura ambiente. A continuación se
añadieron 50 \mul de medio de cultivo celular que contenía
Forskolina 20 mM (Sigma) a cada pocillo y se incubó durante 20
minutos a temperatura ambiente. Se retiró el medio de cultivo y se
lisaron las células en HCl 0,1 M y se midió el AMPc mediante ELISA
(Assay Designs, Inc).
Se ensayó la actividad antagonista de los
compuestos seleccionados para la inhibición de la unión de [35S]
GTP \gamma [S] con las membranas H3R en presencia de agonistas.
Los ensayos se llevaron a cabo a temperatura ambiente en HEPES 20
mM, NaCl 100 mM, MgCl_{2} 5 mM y GDP 10 \muM a pH 7,4 en un
volumen final de 200 \mul en placas Costar de 96 pocillos. Se
añadieron a cada pocillo membranas aisladas a partir de la línea de
células HEK293 que expresan H3R8 (20 \mug/pocillo) y GDP en un
volumen de 50 \mul de tampón de ensayo. A continuación se añadió
el antagonista a los pocillos en un volumen de 50 \mul de tampón
de ensayo y se incubó durante 15 minutos a temperatura ambiente. A
continuación se añadieron el agonista R(-) alfa metilhistamina
(RBI) a cualquier dosis de respuesta ente 1 x 10^{10} y 1 x
10^{5} M o concentración fija de 100 nM a los pocillos en un
volumen de 50 \mul de tampón de ensayo y se incubó durante 5
minutos a temperatura ambiente. Se añadió GTP \gamma [35S] a cada
pocillo en un volumen de 50 \mul de tampón de ensayo a una
concentración final de 200 pM, seguido por la adición de 50 \mul
de perlas SPA recubiertas con 20 mg/ml de WGA (Amersham). Se
contaron las placas en un contador por centelleo Trilux 1450
Microbeta de Wallac durante 1 minuto. Los compuestos que inhibieron
más del 50% de la unión específica del ligando radioactivo con el
receptor se diluyeron en serie para determinar una Ki (nm).
Todos los compuestos que se muestran en los
ejemplos presentan afinidad por el receptor H3 mayor de 1 \muM en
el ensayo de unión de H3R. Los compuestos preferidos de la invención
presentan afinidad por el receptor H3 mayor de 200 nM. Los
compuestos más preferidos de la invención presentan afinidad por el
receptor H3 mayor de 20 nM. Se proporcionan a continuación los
resultados para el compuesto indicado.
\vskip1.000000\baselineskip
Claims (12)
1. Un compuesto representado estructuralmente
por la Fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
R1 es de manera independiente
\vskip1.000000\baselineskip
en las que la unión dirigida a la
líneas en zigzag indica el punto de unión de la posición indicada
por R1 en la Fórmula
I;
\vskip1.000000\baselineskip
R2 es de manera independiente cada vez que está
presente
-H, -halógeno, alquilo
(C_{1}-C_{3}) (sustituido opcionalmente con uno
a tres halógenos), -CN, -C(O)R7,
-C(O)OR7, -CO(O)Li, -C(O)
cicloalquilo (C_{3}-C_{5}),
-C(O)NR7R8, -OCF_{3}, -OR7, -NO_{2}), -NR7R8,
-NR9SO_{2}R7, -NR9C(O)R7, -NR9CO_{2}R7,
-NR9C(O)NR7R8, -SR7, -SO_{2}R7, -SO_{2}CF_{3},
SO_{2}NR7R8, o -S(O)R7;
\vskip1.000000\baselineskip
R3 es de manera independiente cada vez que está
presente
-H, alquilo (C_{1}-C_{3})
(sustituido opcionalmente con uno a tres halógenos, -SO_{2}R7,
-C(O)R7, -C(O)NR7R8, o
-C(O)OR7;
\vskip1.000000\baselineskip
R4 y R5 son de manera independiente
-H, -OH, -halógeno, alquilo
(C_{1}-C_{3}) (sustituido opcionalmente con uno
a tres halógenos), u -OR9;
\vskip1.000000\baselineskip
R6 se selecciona de manera independiente cada
vez que está presente
-H, -halógeno, alquilo
(C_{1}-C_{3}) (sustituido opcionalmente con uno
a tres halógenos, -NH_{2}, -NR7R8, -OH, u -OR7;
\vskip1.000000\baselineskip
R7 y R8 son de manera independiente cada vez que
está presente
-H, o alquilo (C_{1}-C_{7})
(sustituido opcionalmente con uno a tres halógenos), en el que R7 y
R8 pueden combinar con el átomo al cual se unen para formar un
anillo de tres a siete miembros; y
\vskip1.000000\baselineskip
R9 es de manera independiente cada vez que está
presente
-H, o alquilo (C_{1}-C_{3})
(sustituido opcionalmente con uno a tres halógenos).
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
2. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que:
R1 es de manera independiente
R2 es de manera independiente cada vez que está
presente
-H, -halógeno, alquilo
(C_{1}-C_{3}) (sustituido opcionalmente con uno
a tres halógenos), o -CN;
\vskip1.000000\baselineskip
R3 es de manera independiente cada vez que está
presente
-H o alquilo (C_{1}-C_{3})
(sustituido opcionalmente con uno a tres halógenos);
\vskip1.000000\baselineskip
R4 y R5 son de manera independiente -H o
-halógeno; y
Una vez que está presente R6 es -H, y la segunda
vez que está presente R6 es de manera independiente -H, -halógeno,
o alquilo (C_{1}-C_{3}) (sustituido
opcionalmente con uno a tres halógenos).
en las que la unión dirigida a las líneas en
zigzag indica el punto de unión de la posición indicada por R1 en
la Fórmula I.
3. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que
R1 es de manera independiente:
en las que la unión dirigida a las
líneas en zigzag indica el punto de unión de la posición indicada
por R1 en la Fórmula
I;
R2 es de manera independiente cada vez que está
presente
-H, -halógeno, alquilo
(C_{1}-C_{3}) sustituido opcionalmente con uno a
tres halógenos), o -CN;
\vskip1.000000\baselineskip
R4 y R5 son de manera independiente -H o
-halógeno; y
Una vez que está presente R6 es -H, y la segunda
vez que está presente R6 es de manera independiente -H, -halógeno,
o alquilo (C_{1}-C_{3}) (sustituido
opcionalmente con uno a tres halógenos).
4. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que:
R1 es de manera independiente
R2 es -H, -CH_{3}, -CF_{3}, o -CN; R4 es
-hidrógeno o -F; R5 es hidrógeno o -F; Una vez que está presente R6
es -H, y la segunda vez que está presente R6 es -H o -CH_{3}.
5. El compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4 en el que R4 y R5 son -H.
6. El compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5 en el que R4 es halógeno y R5 es -H.
7. El compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6 en el que Una vez que está presente R6 es -H
y la segunda vez que está presente R6 es -CH_{3}.
8. Un compuesto de la reivindicación 1
seleccionado entre el grupo constituido por las fórmulas X1 a
X20:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
(Continuación)
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
(Continuación)
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
(Continuación)
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
(Continuación)
o una de sus sales
farmacéuticamente
aceptables.
9. Un compuesto de la reivindicación 1
seleccionado entre el grupo constituido por
5-[4-(2-(S)-Pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidina-1-carbonil)-fenoximetil]tiofeno-2-carbonitrilo;
(2-(S)-Pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-[4-(tiazol-4-ilmetoxi)-fenil]-metanona;
[2-Fluoro-4-(tiazol-4-ilmetoxi)-fenil]-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona;
[4-(Furan-2-ilmetoxi)-fenil]-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona;
5-[3-Fluoro-4-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidina-1-carbonil)-fenoximetil]-tiofeno-2-carbonitrilo;
[2,6-Difluoro-4-(tiazol-4-ilmetoxi)-fenil]-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona;
[2-Fluoro-4-(tiazol-4-ilmetoxi)-fenil]-[2(S)-(2-(R)metil-pirrolidin-1-ilmetil)-pirrolidin-1-il]-metanona;
[2,6-Difluoro-4-(tiazol-4-ilmetoxi)-fenil]-[2-(S)-(2-(R)-metil-pirrolidin-1-ilmetil)-pirrolidin-1-il]-metanona;
[2-Fluoro-4-(2-metil-tiazol-4-ilmetoxi)-fenil]-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona;
[2-Fluoro-4-(tiofen-3-ilmetoxi)-fenil]-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona;
[2-Fluoro-4-(tiofen-3-ilmetoxi)-fenil]-[2-(S)-(2-(R)-metil-pirrolidin-1-ilmetil)-pirrolidin-1-il]metanona;
[2-Fluoro-4-(tiofen-2-ilmetoxi)-fenil]-(2-(S)-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metanona;
[2-Fluoro-4-(tiofen-2-ilmetoxi)-fenil]-[2-(S)-(2-(R)-metil-pirrolidin-1-ilmetil)-pirrolidin-1-il]-metanona;
5-{3-Fluoro-4-[2-(S)-(2-(R)-metil-pirrolidin-1-ilmetil)-pirrolidina-1-carbonil]-fenoximetil}-tiofeno-2-carboni-
trilo;
trilo;
[2-Fluoro-4-(2-metil-tiazol-4-ilmetoxi)-fenil]-[2-(S)-(2-(R)-metil-pirrolidin-1-ilmetil)-pirrolidin-1-il]-metanona;
4-{3-Fluoro-4-[2-(R)-metil-pirrolidin-1-ilmetil)-pirrolidina-1-carbonil]-fenoximetil}-tiofeno-2-carbonitrilo;
[2-fluoro-4-([1,2,4]oxadiazol-3-ilmetoxi)-fenil]-[2-(S)-(2-(R)-metil-pirrolidin-1-ilmetil)-pirrolidin-1-il]-meta-
nona;
nona;
[2-fluoro-4-(5-metil-isoxazol-3-ilmetoxi)-fenil]-[2-(S)-(2-(R)-metil-pirrolidin-1-ilmetil)-pirrolidin-1-il]-meta-
nona;
nona;
[2-Fluoro-4-(5-trifluorometil-furan-2-ilmetoxi)-fenil]-[2-(S)(2-(R)-metil-pirrolidin-1-ilmetil)-pirrolidin-1-il]metanona;
y
5-{3-Fluoro-4-[2-(S)-(2-(R)-metil-pirrolidin-1-ilmetil)-pirrolidina-1-carbonil]-fenoximetil}-tiofeno-3-carboni-
trilo.
trilo.
10. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto tal como se reivindica en una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9 y un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
11. Un compuesto tal como se reivindica en una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para uso en terapia.
12. Un compuesto tal como se reivindica en una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para uso en el tratamiento
de la obesidad.
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