ES2314449T3 - Derivados de peptidil cetona heterociclicos y procedimiento de preparacion. - Google Patents
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Abstract
Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (IIa) (Ver fórmula) que comprende la reacción de un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (IIIa), donde Pg 1 es un primer grupo protector de nitrógeno y Pg 2 es un segundo grupo protector de nitrógeno y donde Pg 1 y Pg 2 se seleccionan de manera que el grupo protector Pg 1 puede separarse en condiciones que no separan el grupo protector Pg 2 ; con un agente activante adecuado para dar el correspondiente compuesto de fórmula (IVa) donde Q 1 es un grupo (Ver fórmula) saliente reacción del compuesto de fórmula (IVa) con una solución o suspensión de un compuesto adecuadamente sustituido de la fórmula (Va) donde X se selecciona del grupo consistente en cloro, bromo y yodo, en un disolvente orgánico anhidro que es inerte para el compuesto de fórmula (Va) para dar el correspondiente compuesto de fórmula (VIa); (Ver fórmula) sometiendo el compuesto de fórmula (VIa) a des-protección selectiva, para dar el compuesto correspondiente de fórmula (VIIIa) o su correspondiente sal de adición de ácido; (Ver fórmula) reacción del compuesto de fórmula (VIIa) con un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (VIIIa), donde Pg 3 es un grupo protector de oxígeno, y donde Q 2 es un grupo saliente, en presencia de una base amina terciaria, en un disolvente orgánico aprótico, para dar el correspondiente compuesto de fórmula (IXa); (Ver fórmula) desprotección del compuesto de fórmula (IXa) para dar el correspondiente compuesto de fórmula (IIa).
Description
Derivados de peptidil cetona heterocíclicos y
procedimiento de preparación.
Esta solicitud reclama el beneficio de la
Solicitud Provisional estadounidense 60/492646 registrada el 5 de
agosto del 2003 y la Solicitud provisional estadounidense 60/566374
registrada el 29 de abril de 2004, que se incorporan aquí como
referencia en su integridad.
La presente invención se refiere a un nuevo
procedimiento para la preparación de derivados heterocíclicos de
cetona de la fórmula general (I)
donde A, R, R^{1}. E y n son
tales como aquí se
definen.
La presente invención se refiere además a sales
farmacéuticamente aceptables del compuesto de fórmula (IIa)
La presente invención se refiere además a
procedimientos de preparación del compuesto de fórmula (IIa) y sus
sales farmacéuticamente aceptables.
Los derivados de peptidil cetona heterocíclicos
de la fórmula (I) son inhibidores potentes y selectivos de
triptasa, útiles para el tratamiento y prevención de enfermedades
inflamatorias asociadas al tracto respiratorio, tales como asma y
rinitis alérgica, así como otros trastornos inflamatorios mediados
por el sistema inmunológico tales como artritis reumatoide,
conjuntivitis, psoriasis, enfermedad inflamatoria del intestino,
diversos estados vasculares y dermatológicos.
Constanzo y col. en la publicación de patente
PCT WO 00/44733 describe un procedimiento para la preparación de
compuestos de fórmula (I). Sin embargo, el procedimiento descrito en
la solicitud PCT requiere tres separaciones cromatográficas (una de
ellas en fase inversa), el empleo de reactivos explosivos y tóxicos
(en la etapa de oxidación Dess-Martin y
desprotección con HF), utilización de temperaturas criogénicas
(-78ºC), intermediarios no cristalinos, y una corriente de producto
que es una mezcla de diastereómeros que requieren separación, lo
que le hace inadecuado para la fabricación a gran escala. Según
esto, existe la necesidad de un procedimiento para la preparación
de compuestos de fórmula (I) que satisfaga las restricciones de la
producción/fabricación a gran escala.
Berryman y col. en la publicación PCT de
WO97/48687 describe un procedimiento para la preparación de
cetoheterociclos quirales de aminoácidos básicos.
Constanzo y col., J. Med. Chem., 46,
2003, 3865 describe un proceso de oxidación
Dess-Marted para producir compuestos de fórmula
(I).
Los autores de la presente invención describen
ahora un nuevo procedimiento para la preparación de compuestos de
fórmula (I) adecuado para la síntesis a gran escala. Más en
particular, el procedimiento de la presente invención evita
materiales tóxicos y/o explosivos, no requiere temperaturas
criogénicas, y/o no requiere separaciones cromatográficas El
procedimiento de la presente invención se puede aplicar también a
la producción de un producto final en el que predomina un
estereoisómero.
La presente invención se refiere a un nuevo
procedimiento para la preparación del compuesto de fórmula
(IIa)
que comprende la reacción de un
compuesto (IIIa) adecuadamente sustituido donde Pg^{1} es un
primer grupo protector de nitrógeno y Pg^{2} es un segundo grupo
protector de nitrógeno y donde Pg^{1} y Pg^{2} se seleccionan
de manera que el grupo protector Pg^{1} se puede separar en
condiciones que no separan el grupo protector Pg^{2}, con un
agente activante adecuado para dar el correspondiente compuesto de
fórmula (IVa), donde Q^{1} es un grupo
saliente;
reacción del compuesto de fórmula
(IVa) con una solución o suspensión de un compuesto adecuadamente
sustituido de la fórmula (Va), donde X se selecciona del grupo que
consiste en cloro, bromo y yodo en un disolvente orgánico anhidro
que es inerte para el compuesto de fórmula (Va) para dar el
correspondiente compuesto de fórmula
(VIa)
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sometiendo el compuesto de fórmula
(VIa) a des-protección selectiva, para dar el
correspondiente compuesto de fórmula (VIIa) o su correspondiente
sal de adición de
ácido;
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reacción del compuesto de fórmula
(VIIa) con un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (VIIIa),
donde Pg^{3} es un grupo protector de oxígeno, y donde Q^{2} es
un grupo saliente; en la presencia de una base amina terciaria, en
un disolvente orgánico aprótico para dar el correspondiente
compuesto de fórmula
(IXa);
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desprotección del compuesto de
fórmula (IXa), para dar el correspondiente compuesto de fórmula
(IIa).
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La presente invención se refiere además a un
procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula
(IIa)
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reacción de un compuesto
adecuadamente sustituido de fórmula (IIIa), donde Pg^{1} es un
primer grupo protector de nitrógeno y Pg^{2} es un segundo grupo
protector de nitrógeno, y donde Pg^{1} y Pg^{2} se seleccionan
de manera que el grupo protector Pg^{1} puede separarse en
condiciones que no separan el grupo protector Pg^{2}; con un
agente activante capaz de ciclar el compuesto de fórmula (XIIa),
para dar el correspondiente compuesto de fórmula
(XIa);
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
reacción del compuesto de fórmula
(XIa) con una solución o suspensión de un compuesto adecuadamente
sustituido de fórmula (Va) donde X se selecciona del grupo que
consiste en cloro, bromo y yodo, en un disolvente orgánico anhidro
que es inerte al compuesto de fórmula (Va) para dar el
correspondiente compuesto de fórmula
(VIa)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
sometiendo el compuesto de fórmula
(VIa) a des-protección selectiva, para dar el
correspondiente compuesto de fórmula (VIIa) o su correspondiente
sal de adición de
ácido;
\vskip1.000000\baselineskip
reacción del compuesto de fórmula
(VIIa) con un compuesto de fórmula (VIIIb), donde Q^{2} es un
grupo saliente; en presencia de una base amina terciaria; en un
disolvente orgánico aprótico; para dar el correspondiente compuesto
de fórmula
(IXc);
\vskip1.000000\baselineskip
sometiendo el compuesto de fórmula
(IXc) a desprotección, para dar el correspondiente compuesto de
fórmula
(IIa).
\vskip1.000000\baselineskip
Un ejemplo ilustrativo de la invención es una
composición farmacéutica que comprende un vehículo
farmacéuticamente aceptable y un compuesto preparado según
cualquiera de los procesos aquí descritos. Un ejemplo ilustrativo
de la invención es una composición farmacéutica obtenida por mezcla
de un compuesto preparado según cualquiera de los procesos aquí
descritos y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Ejemplo
ilustrativo de la invención es un procedimiento para producir una
composición farmacéutica que comprende la mezcla de un compuesto
preparado según cualquiera de los procedimientos aquí descritos y un
vehículo farmacéuticamente aceptable.
Ejemplos de la invención son métodos de
tratamiento de trastornos inflamatorios o trastornos mediados por
tripsina en un sujeto que lo necesita que comprende la
administración a dicho sujeto de una cantidad terapéuticamente
eficaz de un compuesto preparado según cualquiera de los procesos
aquí descritos o una composición farmacéutica como la descrita
antes.
Son también ilustrativos de la invención métodos
para tratamiento asma, rinitis alérgica, artritis reumatoide,
espondilitis reumatoide, osteoartritis, estados artríticos en
general (es decir, artritis), úlceras pépticas, conjuntivitis
ocular y vernal, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad
de Crohn, enfermedad obstructiva pulmonar crónica (COPD),
urticaria, penfigoide bulloso, escleroderma, fibrosis, dermatitis,
psoriasis, angioderma, dermatitis eczematosa, anafilaxis,
enfermedad hiperproliferativa de la piel, estados inflamatorios de
la piel, cirrosis hepática, glomerulonefritis, nefritis, inflamación
vascular, aterosclerosis, restenosis, y tratamiento o prevención de
la hiperpigmentación de la piel, en un sujeto que necesita del
mismo, que comprende la administración al sujeto de una cantidad
terapéuticamente eficaz de un compuesto preparado según cualquiera
de los procedimientos aquí descritos o una composición farmacéutica
como la descrita aquí antes.
Otro ejemplo de la invención es la utilización
de un compuesto, preparado según cualquiera de los procesos aquí
descritos, para preparación de un medicamento para el tratamiento de
(a) asma, (b) rinitis alérgica, (c) artritis reumatoide, (d)
espondilitis reumatoide, (e) osteoartritis, (f) artritis gotosa, (g)
artritis, (h) úlceras pépticas, (i) conjuntivitis ocular, (j)
conjuntivitis vernal, (k) enfermedad inflamatoria del intestino,
(l) enfermedad de Crohn, (m) enfermedad pulmonar obstructiva crónica
(COPD), (n) urticaria, (o) penfigoide bulloso, (p) escleroderma,
(q) fibrosis, (r) dermatitis, (s) psoriasis, (t) angioderma, (u)
dermatitis eczematosa, (v) anafilaxis, (w) enfermedad proliferativa
de la piel, (x) estado inflamatorio de la piel, (y) cirrosis
hepática, (z) glomerulonefritis, (aa) nefritis, (bb) inflamación
vascular (cc) aterosclerosis, (dd) restenosis o (ee)
hiperpigmentación de la piel en un sujeto en necesidad de ello.
Los procedimientos de la presente invención aquí
descritos tienen ventajas sobre los métodos previamente descritos
en la medida que evitan materiales tóxicos y/o explosivos, no
requieren temperaturas criogénicas y/o no requieren separaciones
cromatográficas. Los procedimientos de la presente invención se
pueden aplicar también al campo de un producto final donde
predomina un estéreo-isómero.
Las siguientes figuras no están dibujadas a
escala y tienen el objeto de ilustración de varios procedimientos
de la invención.
La Figura 1 es un dibujo en perspectiva de la
estructura en estado sólido de la sal sulfato cristalino del
compuesto de la fórmula (IIa) (es decir sal sulfato de
(2S,4R)-1-acetil-N-[(1S)-1-(2-benzotiazolilcarbonil)-4-[[imino(amino)-metil]amino]butil]-4-hidroxipirrolidina-2-carboxamida).
Los átomos no hidrógeno están representados por elipsoides de
vibración térmica del 50% de probabilidad y los átomos de hidrógeno
están representados por pequeñas esferas arbitrariamente que no son
en modo alguno representativas de su auténtico movimiento
térmico.
Tal como aquí se utiliza, "halógeno" se
refiere a cloro, bromo, flúor y yodo.
\global\parskip0.930000\baselineskip
Tal como aquí se utiliza, el término
"alquilo", ya se emplee solo o como parte de un grupo
sustituyente, incluye cadenas lineales o ramificadas que tienen 1 a
8 átomos de carbono, o cualquier número dentro de este intervalo.
Por ejemplo, los radicales alquilo incluyen metilo, etilo, propilo,
isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo,
t-butilo, pentilo y similares.
De manera similar, los términos "alquenilo"
y "alquinilo" incluyen grupos alqueno y alquino de cadena
lineal y ramificada, respectivamente, que tienen 2 a 8 átomos de
carbono o cualquier número dentro de este intervalo.
Tal como aquí se utiliza, a menos que se indique
otra cosa, "alcoxi" se refiere a un radical de oxígeno de éter
de los anteriores grupos alquilo de cadena lineal o ramificada. Por
ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi,
sec-butoxi, t-butoxi,
n-hexiloxi y similares.
Tal como aquí se utiliza, el término
"cicloalquilo" significará grupos que contienen 3 a 8 átomos
de carbono en el anillo y preferiblemente 5 a 7 átomos de carbono en
el anillo.
Tal como aquí se utiliza, a menos que se indique
otra cosa, "arilo" se refiere a un grupo aromático tal como
fenilo, naftilo y similares.
Tal como aquí se utiliza, a menos que se indique
otra cosa, "aralquilo" se refiere a un grupo alquilo
sustituido con un grupo arilo. Entre los ejemplos adecuados se
incluyen, sin que quede limitado solo a ellos, bencilo, feniletilo,
naftilmetilo, y similares.
Tal como aquí se utiliza, a menos que se indique
otra cosa, el término "aralquiloxi" significará un grupo
alcoxi sustituido con un grupo arilo. Entre los ejemplos adecuados
se incluyen, sin que quede limitado a ellos, benciloxi, feniletoxi,
naftilmetoxi y similares.
Tal como aquí se utiliza, a menos que se indique
otra cosa, el término "heteroarilo" significará cualquier
estructura estable de anillo aromático monocíclico de 5 o seis
eslabones o un sistema de anillos heteroaromático condensado a
benceno de 9 o 10 eslabones que consta de átomos de carbono y de uno
a seis heteroátomos (preferiblemente 1 a 4 heteroátomos)
seleccionados entre N, O y S. El grupo heteroarilo puede ir unido a
cualquier heteroátomo o átomo de carbono que dé por resultado la
creación de una estructura estable. Entre los ejemplos de grupos
heteroarilo adecuados se incluyen, pero no queda limitado solo a
ellos, pirrolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, pirazolilo,
piridazinilo, furanilo, imidazolilo, tienilo, oxazolilo,
isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo,
purinilo, benzimidazolilo, benzofuranilo, benzotienilo,
benzoisoxazolilo, benzoxazolilo, benzopiranilo, indolilo,
benzotiazolilo. benzotiadiazolilo, benzotriazolilo, quinolinilo y
similares.
Tal como aquí se utiliza, a menos que se indique
otra cosa, el término "aminoalquilo" significará un grupo
alquilo sustituido con un grupo amino (es decir,
-alquil-NH_{2}). El término "alquilamino"
significará un grupo amino sustituido con un grupo alquilo (es
decir NH-alquilo). El término "dialquilamino"
significa un grupo amino sustituido con dos grupos alquilo, donde
los grupos alquilo pueden ser iguales o diferentes (es decir,
-N-(alquilo)_{2}).
Tal como aquí se utiliza, al menos que se
indique de otra manera, el término "amido" significa
-C(O)-NH_{2}. De manera similar, el término
"alquilamido" significa
-C(O)-NH(alquilo) y el término
"dialquilamido" significará
-CO-N(alquilo)_{2}. Tal como aquí se
utiliza, a menos que se indique otra cosa, el término
"sulfonamido" significará -SO_{2}-NH_{2}.
De igual manera similar, el término "alquilsulfonamido"
significará -SO_{2}-NH-(alquilo) y el término
"dialquilsulfonamido" significará
-SO_{2}-N(alquilo)_{2}.
Tal como aquí se utiliza, la notación *** indica
la presencia de un centro estereogénico.
Tal como aquí se utiliza, a menos que se diga
otra cosa, el término "relación diastereómérica" o "d.r"
significa la relación molar de los diastereómeros (1R) a (1S) del
compuesto de fórmula (II)
donde las configuraciones (1R) a
(1S) están en el centro estérico señalado con ***
(asteríscos).
\global\parskip1.000000\baselineskip
Tal como aquí se utiliza, a menos que se indique
de otra manera, los términos "agente activante" o "reactivo
activante" significarán un agente o reactivo que reacciona con
una especie química de manera que la especie química sufre una
reacción química más rápidamente o completamente. Entre los ejemplos
adecuados de agentes o reactivos activantes se incluyen, sin que
quede limitado solo a ellos, CDI, cloroformiato de isobutilo,
Ph_{2}POCl, una mezcla de PH_{2}POCl y PhSH, cloruro de tionilo
(para formar el correspondiente cloruro de ácido) un alcohol de
alquilo inferior en la presencia de un ácido (para formar el
correspondiente éster de alquilo inferior) y similares. Otros
agentes activantes adecuados y métodos para utilizarlos se pueden
encontrar en textos tales como "Principios de síntesis de
péptidos", de Bodanszky, M, 2ª edición, Springer Verlag,
1993.
Tal como aquí se utiliza, a menos que se indique
de otra manera, la expresión "disolvente orgánico aprótico"
significa cualquier disolvente que no produce protones. Entre los
ejemplos adecuados se incluyen, sin que quede limitado solo a
ellos, DMF, dioxano, THF, acetonitrilo, piridina, dicloroetano,
diclorometano, MTBE, tolueno y similares.
Tal como aquí se utiliza, a menos que se diga
otra cosa, el término "grupo saliente" significa un grupo
cargado o sin cargar sustituido sobre un compuesto activado que se
va durante una reacción de sustitución o desplazamiento. Entre los
ejemplos adecuados se incluyen, pero sin que quede limitado a ellos,
-Cl,
-O-C(O)-O-isobutilo,
imidazolilo, -S-fenilo,
-S-(2-piridilo) y similares.
Tal como aquí se utiliza, a menos que se indique
de otra manera, la expresión "grupo protector de nitrógeno"
significa un grupo que puede unirse a un átomo de nitrógeno para
proteger el citado átomo de nitrógeno de la participación en una
reacción y que puede ser separado fácilmente después de la reacción.
Grupos protectores de nitrógeno adecuados incluyen, pero no queda
limitado solo a ellos, carbamatos-grupos de la
fórmula C(O)O-R' donde R' es, por
ejemplo, metilo, etilo, t-butilo, bencilo,
feniletilo, CH_{2}=CH-CH_{2}- y similares;
amidas-grupos de la fórmula
-C(O)-R'' donde R'' es, por ejemplo, metilo,
fenilo, trifluorometilo y similares; derivados de
N-sulfonilo - grupos de la fórmula
-SO_{2}-R''' donde R''' es, por ejemplo, toluilo,
fenilo, trifluorometilo
2,2,5,7,8-pentametilcroman-6-ilo-,
2,3,6-trimetil-4-metoxibenceno,
y similares. Otros grupos protectores de nitrógeno adecuados se
pueden encontrar en textos tales como "Grupos protectores en
síntesis orgánica" de T.W. Greene & Wuts, P.G.M, John Wiley
& Sons, 1991.
Tal como aquí se utiliza, a menos que se indique
de otra manera, el término "grupo protector de oxígeno"
significa un grupo que puede unirse a átomo de oxígeno para proteger
dicho átomo de oxígeno de la participación en la reacción y que
puede separarse fácilmente tras la reacción. Los grupos protectores
de oxígeno adecuados incluyen, sin que quede limitado solo a ellos
t-butil-dimetilsililo,
trimetilsililo (TMS), MOM, THP y similares. Otros grupos
protectores de oxígeno adecuados se pueden encontrar en textos tales
como "Grupos protectores en síntesis orgánica" de T.W. Greene
& P.G.M Wuts, John Wiley & Sons, 1991
Tal como aquí se utiliza, a menos que se indique
otra cosa, el término "anti-disolvente" se
refiere a un disolvente que no disuelve a una sustancia específica
y se añade a una solución de la citada sustancia, directamente o
por difusión de vapor, para que tenga lugar la precipitación de la
citada sustancia.
Con referencia a sustituyentes, el término
"independientemente" significa que cuando es posible más de
uno de tales sustituyentes, éstos pueden ser iguales o diferentes
entre sí.
Cuando un grupo particular está
"sustituido" (por ejemplo fenilo, arilo, aralquilo,
heteroarilo), este grupo puede tener uno o más sustituyentes,
preferiblemente uno a cinco, más preferiblemente uno a tres, lo más
preferiblemente uno a dos sustituyentes, seleccionados,
independientemente, de la lista de sustituyentes.
Para proporcionar una descripción más precisa,
algunas de las expresiones cuantitativas dadas aquí no están
calificadas con el término "aproximadamente". Ha de entenderse
que, al utilizar el término "aproximadamente", explícitamente
o no, cada cantidad aquí dada se refiere al valor real dado. y puede
referirse también a una aproximación a tal valor dado que pudiera
razonablemente inferirse basándose en las técnicas de los
especialistas, incluyendo aproximaciones debidas a las condiciones
experimentales y/o de medida para tales valores dados.
Las abreviaturas utilizadas en la memoria
descriptiva, en particular en los esquemas y ejemplos son las
siguientes:
- ACN =
- Acetonitrilo
- Arg =
- Arginina
- BOC ó Boc =
- t-butoxicarbonilo
- CBz ó Z =
- Benciloxicarbonilo
- CDI =
- N,N-Carbonildiimidazol
- DBU =
- 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
- DCC =
- 1,3-diciclohexilcarbodiimida
- DCE =
- Dicloroetano
- DCM =
- Diclorometano
- DMF =
- N,N-dimetilformamida
- EtOAc =
- Acetato de etilo
- Fmoc =
- N-(9-fluorenilmetoxicarbonilo)
- HPLC =
- Cromatografía de líquidos a alta presión
- IPA =
- Alcohol isopropílico
- Me =
- Metilo
- MeOH =
- Metanol
- MOM =
- Metoximetilo
- MTBE =
- Eter metil t-butílico
- Mtr =
- 2,3,6-trimetil-4-metoxi-fenil-sulfonilo
- NMM =
- N-metilmorfolina
- Ph =
- Fenilo
- PhSH =
- Bencenotiol
- Ph_{2}POCl =
- Cloruro difenilfosfínico
- RBF =
- Matraz de fondo redondo
- TBDMSCl =
- terc-Butildimetilclorosilano
- TEA o Et_{3}N =
- Trietilamina
- TFA =
- Ácido trifluoroacético
- THF =
- Tetrahidrofurano
- THP =
- Tetrahidropiranilo
- TLC =
- Cromatografía en capa fina
- TMS =
- Trimetilsililo
- XRD =
- Difracción por rayos X
\vskip1.000000\baselineskip
En un modo de realización preferido de la
presente invención, el trastorno inflamatorio es un trastorno
inflamatorio mediado por el sistema inmune, más preferiblemente un
trastorno inflamatorio mediado por células cebadoras. Entre los
ejemplos de trastornos inflamatorios mediados por el sistema inmune
se incluyen, sin que quede limitado solo a ellos, asma, rinitis
alérgica, artritis reumatoide, espondilitis reumatoide,
osteoartritis, artritis gotosa, estados artríticos en general (es
decir artritis), úlceras pépticas, conjuntivitis ocular y vernal,
enfermedad inflamatoria de los intestinos, enfermedad de Crohn,
enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), urticaria,
penfiloide bulloso, escleroderma, fibrosis, dermatitis, psoriasis,
angioderma, dermatitis eczematosa, anafilaxis, enfermedad
hiperproliferativa de la piel, estados inflamatorios de la piel,
cirrosis hepática, glomerulonefritis, nefritis, inflamación
vascular, ateroesclerosis y restenosis.
En otro modo de realización de la presente
invención, se proporciona un método para tratar o prevenir
hiperpigmentación de la piel.
En un modo de realización de la presente
invención, se proporciona un procedimiento de preparación del
compuesto de fórmula (IIa) como se señala en el Esquema 6.
\newpage
Esquema
6
Según esto, un compuesto de fórmula (IIIa),
donde Pg^{1} es un primer grupo protector de nitrógeno adecuado
tal como t-butoxicarbonilo (BOC), benciloxicarbonilo
(CBz), N-(9-fluorenilmetoxicarbonilo) (Fmoc) y
similares, preferiblemente BOC y Pg^{2} es un segundo grupo
protector de nitrógeno adecuado tal como
4-metoxi-2,3,6-trimetil-fenilsulfonil
(MTr), benciloxicarbonilo (CBz),
p-toluen-sulfonilo,
t-butoxicarbonilo (BOC) y similares, preferiblemente
MTr, y donde Pg^{1} y Pg^{2} se seleccionan de manera que el
grupo protector Pg^{1} se puede separar en condiciones que no
separan el grupo protector Pg^{2}, un compuesto conocido o
compuesto preparado por métodos conocidos, se hace reaccionar para
activar la porción de ácido carboxílico del compuesto de fórmula
(IIIa) por reacción del compuesto de fórmula (IIIa) con un agente
activante adecuado, preferiblemente bajo condiciones anhidras, para
dar el correspondiente compuesto de fórmula (IVa), una forma
activada del compuesto de fórmula (IIIa), donde Q^{1} es un grupo
saliente, preferiblemente Q^{1} es imidazolilo.
Un especialista en la técnica se dará cuenta de
que cuando el compuesto de fórmula (IVa) no se aísla antes de la
siguiente etapa, la activación del compuesto de fórmula (IIIa) al
correspondiente compuesto de fórmula (IVa) es preferiblemente
completada en condiciones anhidras.
Por ejemplo, el compuesto de fórmula (IIIa) se
puede hacer reaccionar con CDI en un disolvente orgánico aprótico
tal como THF, dioxano, acetato de etilo y similares, para dar el
correspondiente compuesto de fórmula (IVa) donde Q^{1} es
imidazolilo.
Alternativamente, se puede hacer reaccionar el
compuesto de fórmula (IIIa) con cloroformiato de isobutilo, en
presencia de una base orgánica, preferiblemente en presencia de una
base amina terciaria tal como diisopropiletilamina,
N-metilmorfolina, trietilamina, piridina y
similares, en un disolvente clorado, tal como DCE, DCM, y
similares, a una temperatura en el intervalo de aproximadamente -20
a aproximadamente 10ºC, seguido de adición de sal de HCl y
N,O-dimetilhidroxiamina y una base amina terciaria
tal como diisopropiletilamina, N-metil morfolina y
similares, para dar el correspondiente compuesto de la fórmula (IVa)
donde Q^{1} es -N(CH_{3})(OCH_{3}).
Alternativamente aún, el compuesto de fórmula
(IIIa) se puede hacer reaccionar con Ph_{2}POCl, en la presencia
de una base orgánica, preferiblemente en presencia de una base amina
terciaria tal como TEA, DIPEA, piridina y similares, en un
disolvente orgánico aprótico anhidro tal como THF, dioxano, TMBE,
DCM, DCE, y similares, preferiblemente a una temperatura en el
intervalo de aproximadamente -20ºC a aproximadamente 15ºC, para dar
el correspondiente compuesto de fórmula (IVa) donde Q^{1} es
-O-POPh_{2}.
El compuesto de fórmula (IVa) se hace reaccionar
con una solución o suspensión de un compuesto adecuadamente
sustituido de fórmula (Va) donde X se selecciona del grupo que
consiste en cloro, bromo y yodo, preferiblemente cloro o bromo, más
preferiblemente cloro, en un disolvente orgánico anhidro, que es
inerte para el compuesto de fórmula (Va) (es decir un disolvente
orgánico anhidro que no reacciona con el compuesto de fórmula (Va)
tal como THF, éter dietílico, glime, MTBE y similares;
preferiblemente, el disolvente orgánico anhidro que es inerte para
el compuesto de fórmula (Va) es el disolvente en que se ha preparado
el compuesto de fórmula (IVa); preferiblemente, el compuesto de
fórmula (IVa) se añade al compuesto de fórmula (Va);
preferiblemente, la temperatura de la reacción se mantiene en el
intervalo de aproximadamente -20ºC a aproximadamente 15ºC, más
preferiblemente la temperatura de reacción se mantiene en el
intervalo de aproximadamente -10 a aproximadamente 5ºC para dar el
correspondiente compuesto de fórmula (VIa).
El compuesto de fórmula (VIa) se somete a
desprotección selectiva, para dar el correspondiente compuesto de
fórmula (VIIa).
Por ejemplo, cuando Pg^{1} es un grupo
protector de nitrógeno que puede separarse en medio ácido, tal como
BOC, el compuesto de fórmula (VIa) se hace reaccionar con un ácido
tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico,
ácido trifluoroacético (TFA) y similares, preferiblemente ácido
clorhídrico, en un disolvente orgánico tal como metanol, acetato de
etilo, glime, THF y similares, o una mezcla de ellos,
preferiblemente una mezcla de metanol y acetato de etilo, para dar
el correspondiente compuesto de fórmula (VIIa) como sal de adición
de ácido.
Alternativamente, cuando Pg^{1} es un grupo
protector de nitrógeno que puede separarse en condiciones de
hidrogenación catalítica, tal como CBz, el compuesto de fórmula
(VIa) se hace reaccionar con gas hidrógeno, en la presencia de una
cantidad catalítica de un catalizador tal como Pd sobre carbono, y
similares, en presencia de un ácido tal como ácido clorhídrico,
ácido sulfúrico ácido trifluoroacético y similares, para dar el
correspondiente compuesto de fórmula (VIIa), Un especialista en la
técnica se dará cuenta de que cuando se completa la hidrogenación
en presencia de un ácido, la desprotección conduce al
correspondiente compuesto de fórmula (VIIa) como sal de adición de
ácido.
Alternativamente, cuando el Pg^{1} es un grupo
protector de nitrógeno que se puede separar en medio básico tal
como Fmoc, el compuesto de fórmula (VIa) se hace reaccionar con una
base amina secundaria tal como piperidina, morfolina,
diciclohexilamina y similares, preferiblemente piperidina, en un
disolvente orgánico tal como acetato de etilo, glime, THF y
similares, , para dar el correspondiente compuesto de la fórmula
(VIIa).
Preferiblemente, Pg^{1} es un grupo protector
de nitrógeno que se puede separar en condiciones ácidas o bajo
condiciones de hidrogenación catalítica.
Preferiblemente, el compuesto de fórmula (VIa)
se desprotege bajo condiciones que conducen al correspondiente
compuesto de fórmula (VIIa) como una sal de adición de ácido.
Preferiblemente, el compuesto de fórmula (VIIa) se aísla según
métodos conocidos, más preferiblemente, el compuesto de fórmula
(VIIa) se aísla como sal de adición de ácido.
Un especialista en la técnica se dará cuenta de
que el compuesto de fórmula (VIIa) en la forma de amina libre no es
estable a lo largo del tiempo. Se prefiere, por tanto, que el
compuesto de fórmula (VIIa) reaccione en forma de amina libre en la
siguiente etapa dentro de un corto período de tiempo, por ejemplo
antes de degradación significativa.
Preferiblemente, cuando el Pg^{1} es un grupo
protector de nitrógeno que se puede separar en medio básico, el
compuesto de fórmula (VIIa) se aísla como una sal de adición de
ácido según métodos conocidos (por ejemplo, por reacción con un
ácido adecuado tal como HCl).
El compuesto de fórmula (VIIa) se hace
reaccionar con un compuesto adecuadamente sustituido de la fórmula
(VIIIa) donde Pg^{3} es un grupo protector de oxígeno adecuado tal
como t-butildimetilsililo, bencilo, MOM, y
similares, preferiblemente t-butildimetilsililo y
donde Q^{2} es un grupo saliente tal como
-O-C(O)-O-isobutilo,
imidazolilo, y similares, preferiblemente Q^{2} es
-O-C(O)-O-isobutilo,en
la presencia de base amina terciaria tal como DIPEA, TEA,
N-metilmorfolina y similares en un disolvente
orgánico aprótico tal como acetonitrilo, acetato de etilo, MTBE,
THF, y similares, preferiblemente acetonitrilo o THF,
preferiblemente bajo condiciones anhidras, preferiblemente el
compuesto de fórmula (VIIa) se añade al compuesto de fórmula
(VIIIa), preferiblemente la temperatura de reacción se mantiene en
el intervalo de aproximadamente -20ºC a aproximadamente 15ºC, más
preferiblemente, la temperatura de la reacción se mantiene en el
intervalo de aproximadamente -5 a aproximadamente 5ºC, para dar el
correspondiente compuesto de fórmula (IXa).
El compuesto de la fórmula (IXa) se somete a
desprotección para separar los grupos protectores Pg^{2} y
Pg^{3}, según métodos conocidos, para dar el correspondiente
compuesto de la fórmula (IIa).
Alternativamente, el compuesto de la fórmula
(VIIa) puede hacerse reaccionar con un compuesto de fórmula
(VIIIb)
donde Q^{2} es un grupo saliente,
tal como
-O-C(O)-O-isobutilo,
imidazol, y similares, preferiblemente Q^{2} es
-O-C(O)-O-isobutilo,
un compuesto conocido o compuesto preparado por métodos conocidos,
un disolvente orgánico aprótico tal como acetonitrilo, acetato de
etilo, MTBE, THF, y similares, preferiblemente bajo condiciones
anhidras, preferiblemente en acetonitrilo o agua, preferiblemente,
el compuesto de fórmula (VIIa) se añade al compuesto de fórmula
(VIIIb) donde la temperatura de reacción se mantiene en el intervalo
de aproximadamente -20ºC a aproximadamente 15ºC para dar el
correspondiente compuesto de fórmula
(IXc).
El compuesto de fórmula (IXc) se somete entonces
a desprotección para separar el grupo protector Pg^{2} según
métodos conocidos, para dar el correspondiente compuesto de fórmula
(IIa).
La presente invención se refiere además a un
procedimiento para la preparación del compuesto de fórmula (IIa),
como se representa en el Esquema 7:
Esquema
7
Según esto, un compuesto adecuadamente
sustituido de la fórmula (IIIa), donde Pg^{1} es un primer grupo
protector de nitrógeno adecuado tal como
t-butoxicarbonilo (BOC), benciloxicarbonilo (CBz),
N-(9-fluorenilmetoxi-carbonilo)
(Fmoc) y similares, preferiblemente BOC; y Pg^{2} es un segundo
grupo protector de nitrógeno tal como
4-metoxi-2,3,6-trimetil-fenilsulfonilo
(MTr), benciloxicarbonilo (CBz),
p-toluen-sulfonilo,
t-butoxicarbonilo (BOC) y similares, preferiblemente
CBz y donde Pg^{1} y Pg^{2} se seleccionan de manera que el
grupo protector Pg^{1} se puede separar bajo condiciones en que
no se separa el grupo protector Pg^{2}, un compuesto conocido o
compuesto preparado por métodos conocidos; se hace reaccionar con
un agente activante capaz de ciclar el compuesto de fórmula (IIIa)
tal como cloroformiato de isobutilo, SOCl_{3},
[2,4,6-trifluoro-[1,3,5]triazina),
y similares, para dar el correspondiente compuesto de fórmula
(XIa).
Por ejemplo, el compuesto de fórmula (IIIa) se
hace reaccionar con cloroformiato de isobutilo, un compuesto
conocido, en un disolvente orgánico tal como THF, éter dietílico,
glime, MTBE, acetato de etilo, cloruro de metileno, y similares, o
una mezcla de un disolvente orgánico y agua, tal como una mezcla 1:1
de THF:agua, y similares, en la presencia de una base de amina
orgánica, preferiblemente base amina terciaria tal como TEA, DIPEA,
piridina, y similares, preferiblemente a una temperatura en el
intervalo de aproximadamente -15 a aproximadamente 10ºC, más
preferiblemente a una temperatura en el intervalo de -5 a 5ºC para
dar el correspondiente compuesto de la fórmula (XIa).
Alternativamente, el compuesto de la fórmula
(IIIa) se hace reaccionar con SOCl_{2}, en un disolvente que es
inerte para el compuesto (IIIa) tal como DCM, DCE, tolueno y
similares, preferiblemente a una temperatura en el intervalo de
aproximadamente -20 a aproximadamente 15ºC, más preferiblemente a
una temperatura en el intervalo de aproximadamente -5 a
aproximadamente 5ºC, para dar el correspondiente compuesto de la
fórmula (XIa).
Aún, alternativamente, se hace reaccionar el
compuesto de fórmula (IIIa) con
2,4,6-trifluoro[1.3.5]triazina
(conocida también como fluoruro cianúrico) en un disolvente orgánico
aprótico que es inerte para el compuesto de fórmula (IIIa) tal como
DCM, DCE, tolueno y similares, preferiblemente a una temperatura en
el intervalo de aproximadamente -20 a aproximadamente 15ºC, más
preferiblemente -5 a aproximadamente 5ºC, para dar el
correspondiente compuesto de fórmula (XIa)
Se hace reaccionar el compuesto de fórmula (XIa)
con una solución o suspensión de un compuesto adecuadamente
sustituido de la fórmula (Va), donde X se selecciona del grupo
consistente en cloro, bromo y yodo, preferiblemente Cl o Br, más
preferiblemente Cl, un compuesto conocido o un compuesto preparado
por métodos conocidos, en un disolvente orgánico anhidro, que es
inerte para el compuesto de la fórmula (Va) (es decir, en un
disolvente orgánico anhidro que no reacciona con el compuesto de
fórmula (Va) tal como THF, éter dietílico, glime, MTBE, y
similares, preferiblemente el disolvente orgánico anhidro que es
inerte para el compuesto de la fórmula (Va) es el disolvente en que
se ha preparado el compuesto de fórmula (XIa); preferiblemente, el
compuesto de fórmula (XIa) se añade al compuesto de fórmula (Va);
preferiblemente la temperatura de la reacción se mantiene en el
intervalo de aproximadamente -20ºC a aproximadamente 15º, más
preferiblemente aún, la temperatura de reacción se mantiene en el
intervalo de aproximadamente -10 a aproximadamente 0ºC, más
preferiblemente aún, la temperatura de la reacción se mantiene en
el intervalo de aproximadamente -10º a aproximadamente 5ºC para dar
el correspondiente compuesto de fórmula (VIa).
El compuesto de la fórmula (VIa) se somete a
des-protección selectiva para dar el correspondiente
compuesto de fórmula (VIIa).
Por ejemplo, cuando el Pg^{1} es un grupo
protector de nitrógeno que puede separarse en medio ácido, tal como
BOC, el compuesto de fórmula (VIa) se hace reaccionar con un ácido
tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico,
ácido trifluoroacético (TFA), y similares, preferiblemente ácido
clorhídrico, en un disolvente orgánico tal como metanol, acetato de
etilo, glime, THF, y similares, o una mezcla de los mismos,
preferiblemente una mezcla de metanol y acetato de etilo, para dar
el correspondiente compuesto de fórmula (VIIa) como sal de adición
de ácido.
Alternativamente, cuando Pg^{1} es un grupo
protector de nitrógeno que puede separarse bajo condiciones de
hidrogenación catalítica, tal como con CBz, el compuesto de fórmula
(VIa) se hace reaccionar con gas hidrógeno, en la presencia de una
cantidad catalítica de catalizador tal como PD sobre carbono, y
similares, en presencia de un ácido tal como ácido clorhídrico,
ácido sulfúrico, ácido trifluoroacético y similares para dar el
correspondiente compuesto de la fórmula (VIIa). Un especialista en
la técnica se dará cuenta de que cuando se completa la
hidrogenación en presencia de un ácido, la desprotección conduce al
correspondiente compuesto de la fórmula (VIIa) como sal de adición
de ácido.
Alternativamente aún, cuando el Pg^{1} es un
grupo protector de nitrógeno que se puede separar en medio básico,
tal como Fmoc, el compuesto de la fórmula (VIa) se hace reaccionar
con una base amina secundaria tal como piperidina, morfolina,
diciclohexilamina, y similares, preferiblemente piperidina, en un
disolvente orgánico tal como acetato de etilo, glime, THF, y
similares, para dar el correspondiente compuesto de la fórmula
(VIIa).
Preferiblemente Pg^{1} es un grupo protector
de nitrógeno que puede separarse en medio ácido o en condiciones de
hidrogenación catalítica.
Preferiblemente, el compuesto de fórmula (VIa)
se desprotege en condiciones que dan el correspondiente compuesto
de fórmula (VIIa) como sal de adición de ácido. Preferiblemente, el
compuesto de fórmula (VIIa) se aísla según métodos conocidos, más
preferiblemente el compuesto de fórmula (VIIa) se aísla como sal de
adición de ácido.
Un especialista en la técnica se dará cuenta de
que el compuesto de la fórmula (VIIa), en la forma de amina libre,
no es estable a lo largo del tiempo. Por lo tanto, se prefiere que
el compuesto de fórmula (VIIa), como amina libre, reaccione en la
siguiente etapa en un corto período de tiempo, por ejemplo antes de
degradación significativa.
Preferiblemente, cuando Pg^{1} es un grupo
protector de nitrógeno que puede separarse en condiciones básicas,
el compuesto de fórmula (VIIa) se aísla como sal de adición de
ácido, según métodos conocidos (por ejemplo, por reacción con un
ácido adecuado tal como HCl).
El compuesto de fórmula (VIIa) se hace
reaccionar con un compuesto de fórmula (VIIIb), donde Q^{2} es un
grupo saliente tal como
-O-C(O)-O-isobutilo,
imidazolilo, y similares, preferiblemente Q^{2} es
-O-C(O)-O-isobutilo,
compuesto conocido o compuesto preparado por métodos conocidos, en
un disolvente orgánico aprótico tal como acetonitrilo, acetato de
etilo, MTBE, THF y similares, preferiblemente acetonitrilo o THF,
preferiblemente bajo condiciones anhidras, se añade el compuesto de
fórmula (VIIIb) al compuesto de fórmula (VIIa);, manteniéndose
preferiblemente la temperatura de reacción en el intervalo de
aproximadamente -20ºC a 15ºC, más preferiblemente la temperatura de
reacción se mantiene en el intervalo de aproximadamente -15ºC a
aproximadamente 0ºC para dar el compuesto correspondiente de la
fórmula (IXc).
Un especialista en la técnica se dará cuenta
que, en el compuesto (VIIIa), puede ser deseable proteger el grupo
hidroxilo con un grupo protector de oxígeno adecuado. Los grupos
protectores adecuados incluyen, sin que quede limitado solo a
ellos, grupo protector que contiene sililo tal como
t-butil-dimetil-sililo
y similares, un grupo bencilo, un grupo MOM, y similares.
Preferiblemente el grupo protector es
t-butildimetil-sililo.
El compuesto de la fórmula (IXc) se somete a
desprotección para separar el grupo protector Pg^{2} (y donde
está protegido el compuesto de fórmula (VIIIb), el grupo protector
de oxígeno) según métodos conocidos para dar el compuesto
correspondiente de fórmula (IIa)
El compuesto de fórmula (IIa) se aísla
preferiblemente por métodos conocidos, por ejemplo, por columna
cromatográfica, por cristalización, por recristalización, y
similares.
Alternativamente, el compuesto de fórmula (IIa)
puede hacerse reaccionar con un ácido adecuado tal como ácido
clorhídrico, ácido trifluoroacético, ácido nítrico, ácido sulfúrico
y similares, en un disolvente orgánico o mezcla de ellos tales como
metanol, acetonitrilo, etanol, 1-butanol, acetona,
IPA, THF, metanol/IPA, metanol/THF, y similares, para formar la
correspondiente sal de adición de ácido del compuesto de fórmula
(IIa).
Cuando el proceso de preparación de los
compuestos según la invención da lugar a mezcla de estereoisómeros,
estos isómeros se pueden separar por técnicas convencionales tales
como cromatografía preparativa. Los compuestos pueden prepararse en
forma racémica, o como enantiómeros individuales, bien por síntesis
enantio-específica o por resolución. Los compuestos
pueden resolverse en sus enantiómeros componentes, por ejemplo, por
técnicas convencionales tales como la formación de pares
diastereoméricos por formación de sal con un ácido ópticamente
activo, tal como ácido
(-)-di-p-toluoil-d-tartárico
y/o
(+)-di-p-toluoil-1-tartárico
seguido de cristalización fraccionada y regeneración de la base
libre. Los compuestos se pueden resolver también por formación de
ésteres diastereoméricos o amidas, seguido de separación
cromatográfica y separación del auxiliar quiral. Alternativamente,
los compuestos pueden resolverse utilizando una columna de
cromatografía HPLC enantioselectiva.
Durante cualquiera de los procesos de
preparación de los compuestos de la presente invención, puede ser
necesario y/o deseable la protección de grupos sensibles o reactivos
sobre cualquiera de las moléculas concernidas. Esto puede
conseguirse por medio de grupos protectores convencionales, tales
como los descritos en "Grupos protectores en Química
Orgánica", ed J.F.W, McOmie Plenum Press, 1973 y T.W. Greene
& P.G.M. Wuts, "Grupos protectores en Síntesis Orgánica",
John Wiley & Sons 1991. Los grupos protectores se pueden separar
en una subsiguiente etapa conveniente utilizando métodos conocidos
en la técnica.
Los siguientes ejemplos describen la invención
con más detalle y han de entenderse como ilustrativos de la
invención y no como limitativos de ella.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de sal de TFA del diastereómero
individual
(2S,4R)-1-acetil-N-[(1S)-1-(2-benzo-tiazolilcarbonil)-4-[(imino-(amino)metil]amino]butil]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxamida
(0,30 g, 0,493 mmoles) en acetonitrilo (4 ml) se añadió la solución
de ácido nítrico (43,7 mg, 0,493 mmoles) en acetonitrilo (1 ml). Al
mezclar se formó una suspensión. Se calentó la suspensión para
disolver parcialmente el sólido y después se enfrió para hacer
precipitar el compuesto del título en forma de sólido. Se filtró el
sólido y se secó en estufa de vacío a 30ºC.
Punto de fusión 175-179ºC
Análisis elemental para
C_{20}H_{26}N_{6}O_{4}S.0,2H_{2}O
| Calculado: | C 46,78, | H 6,09, | N 19,10, | S 6,25 | ||
| KF = 0,79% | ||||||
| Medido: | C 46,92, | H 5,40, | N 19,14 | S 6,20, | F 0,35 | |
| KF = 0,81% |
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de la sal de TFA del
diastereómero individual
(2S,4R)-1-acetil-N-[(1S)-1-(2-benzotiazolilcarbonil)-4-[(imino-(amino)metil]-amino]butil]-4-hidroxi-pirrolidina-2-carboxamida
(0,30 g, 0,493 mmoles) en acetonitrilo (4 ml) se añadió una
solución de ácido sulfúrico (48,3 mg, 0,493 mmoles) en acetonitrilo
(1 ml). Se formó una suspensión al mezclar. La suspensión se calentó
para disolver parcialmente el sólido, se enfrió entonces el
compuesto del título precipitado como un sólido. El sólido se filtró
y se secó en una estufa de vacío a 30ºC.
Punto de fusión: 214-216ºC.
Análisis elemental para
C_{20}H_{26}N_{6}O_{4}S.H_{2}SO_{4}.0,29H_{2}O
| Calculado: | C 43,69, | H 5,24 | N 15,29, | S 11,67 | ||
| KF = 0,96% | ||||||
| Medido: | C 44,18, | H 5,32, | N 15,22 | S 10,73, | F 1,15 | |
| KF = 0,96% |
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
N-(4-amino-6-benzotiazol-2-il-5-oxo-fenil-guanidina
(1.06 g, 3,6 mmoles) en THF (20 ml) y agua (5 ml). A la mezcla de
reacción se añadió hidroxi acetil prolina (0,63 g, 3,6 mmoles) para
dar una solución de pH 1,2, que se enfrió a 0ºC. A la mezcla de
reacción se añadió entonces 4% de NaHCO_{3} (3,5 ml) para ajustar
el pH de la solución a 6. Se añadió entonces a la mezcla de reacción
hidrocloruro de
1-etil-dimetilaminopropil)carbodiimida
(0,64 g, 4,4 mmoles) y se mantuvo la reacción a 0ºC durante 1 hora.
Durante este tiempo, se observó un incremento del pH de la solución.
Para mantener el pH a aproximadamente 6 se añadieron una o dos
gotas de TsOH 1N según era necesario. La mezcla de reacción se agitó
a temperatura ambiente durante 3.5 horas adicionales.
Se purificó la mezcla de reacción por
cromatografía de fase inversa (Kromasil C18 eluido con gradiente de
acetonitrilo de 5 a 22% en 30 minutos en una mezcla de acetonitrilo
y agua con 0,1% de TFA) para dar la sal de TFA de
[1-(benzotiazol-2-carbonil)-4-guanidino-butil]-amida
de ácido
1-acetil-1-hidroxi-pirrolidina-2-carbixílico.
RMN-^{1}H (CD_{3}OD):
\delta 1,85 (2H), 1,85 (1H), 2,04 (1H), 2,08 (3H), 2,23 (1H), 2,24
(1H), 3,29 (2H), 3,55 (1H), 3,75 (1H), 4,46 (1H), 4,57 (1H), 5,74
(1H), 7,61 (1H), 7,64 (1H), 8,10 (1H), 8,20 (1H).
RMN-^{13}C (CD_{3}OD):
\delta 22,38, 26,21, 29,89, 39,31, 41,69, 55,82, 57,47, 60,04,
70,87, 123,70, 126,35, 128,46, 129,29, 138,28, 154,64, 158,49,
165,36, 172,21, 174,66, 193,38.
Claims (2)
1. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula (IIa)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
que comprende la reacción de un
compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (IIIa), donde Pg^{1}
es un primer grupo protector de nitrógeno y Pg^{2} es un segundo
grupo protector de nitrógeno y donde Pg^{1} y Pg^{2} se
seleccionan de manera que el grupo protector Pg^{1} puede
separarse en condiciones que no separan el grupo protector
Pg^{2}; con un agente activante adecuado para dar el
correspondiente compuesto de fórmula (IVa) donde Q^{1} es un
grupo
saliente
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
reacción del compuesto de fórmula
(IVa) con una solución o suspensión de un compuesto adecuadamente
sustituido de la fórmula (Va) donde X se selecciona del grupo
consistente en cloro, bromo y yodo, en un disolvente orgánico
anhidro que es inerte para el compuesto de fórmula (Va) para dar el
correspondiente compuesto de fórmula
(VIa);
\vskip1.000000\baselineskip
sometiendo el compuesto de fórmula
(VIa) a des-protección selectiva, para dar el
compuesto correspondiente de fórmula (VIIIa) o su correspondiente
sal de adición de
ácido;
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
reacción del compuesto de fórmula
(VIIa) con un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (VIIIa),
donde Pg^{3} es un grupo protector de oxígeno, y donde Q^{2} es
un grupo saliente, en presencia de una base amina terciaria, en un
disolvente orgánico aprótico, para dar el correspondiente compuesto
de fórmula
(IXa);
\vskip1.000000\baselineskip
desprotección del compuesto de
fórmula (IXa) para dar el correspondiente compuesto de fórmula
(IIa).
2. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula (IIa)
\vskip1.000000\baselineskip
que comprende la reacción de un
compuesto adecuadamente sustituido de la fórmula (IIIa), donde
Pg^{1} es un primer grupo protector de nitrógeno y Pg^{2} es un
segundo grupo protector de nitrógeno y donde Pg^{1} y Pg^{2} se
seleccionan de manera que el grupo protector Pg^{1} puede
separarse en condiciones que no separan el grupo protector
Pg^{2}, con un agente activante capaz de ciclar el compuesto de
fórmula (IIIa) para dar el correspondiente compuesto de fórmula
(XIa)
reacción del compuesto de fórmula
(XIa) con una solución o suspensión de un compuesto adecuadamente
sustituido de fórmula (Va), donde X se selecciona del grupo
consistente en cloro, bromo y yodo, en un disolvente orgánico
anhidro que es inerte para el compuesto de fórmula (Va) para dar el
correspondiente compuesto de fórmula
(VIa)
donde el compuesto de la fórmula
(VIa) se somete a desprotección selectiva para dar el compuesto de
fórmula (VIIa) o la correspondiente sal de adición de
ácido
reacción del compuesto de fórmula
(VIIa) con un compuesto de fórmula (VIIIb), donde Q^{2} es un
grupo saliente, en la presencia de una base amina terciaria, en un
disolvente orgánico aprótico, para dar el correspondiente compuesto
de fórmula
(IXc)
sometiendo el compuesto de fórmula
(IXc) a des-protección, para obtener el
correspondiente compuesto de la fórmula
(IIa).
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