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ES2312471T3 - Compuestos de anillo de 5 miembros que contienen nitrogeno. - Google Patents

Compuestos de anillo de 5 miembros que contienen nitrogeno. Download PDF

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ES2312471T3
ES2312471T3 ES01974716T ES01974716T ES2312471T3 ES 2312471 T3 ES2312471 T3 ES 2312471T3 ES 01974716 T ES01974716 T ES 01974716T ES 01974716 T ES01974716 T ES 01974716T ES 2312471 T3 ES2312471 T3 ES 2312471T3
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ES
Spain
Prior art keywords
group
compound
mixture
compound according
solvent
Prior art date
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Expired - Lifetime
Application number
ES01974716T
Other languages
English (en)
Inventor
Kosuke Yasuda
Hiroshi Morimoto
Saburo Kawanami
Masataka Hikota
Takeshi Matsumoto
Kenji Arakawa
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Original Assignee
Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Mitsubishi Tanabe Pharma Corp filed Critical Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Application granted granted Critical
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Abstract

Un compuesto alifático de anillo de 5 miembros que contiene nitrógeno representado por la fórmula [I]: (Ver fórmula) en la que los símbolos de la fórmula tienen los siguientes significados; A: -CH2- o -S-, B: CH, R 1 : H, un grupo alquilo C1 - 6, un grupo alquilo C1 - 6, o un grupo alcoxi C1 - 6 alquilo C1 - 6, X: un enlace simple, -Alc-CO, -COCH2, -Alc-O, -O-CH2, -SO2-, -S-, -COO-, -CON(R 3 )CH2-, -Alc-CON (R 3 )CH2-, o -NHCH2-, en el que el enlace en el término a la derecha en cada definición de la X anterior representa un enlace con B, R 3 : un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1 - 6 Alc: un grupo alquileno C1 - 6, y R 2 : un grupo cíclico seleccionado entre: un grupo fenilo, un grupo ciclohexilo, un grupo ciclopropilo, un grupo pirrolidinilo, un grupo imidazolinilo, un grupo pirazolidinilo, un grupo pirrolilo, un grupo imidazolilo, un grupo pirazolilo, un grupo furilo, un grupo oxazolilo, un grupo isoxazolilo, un grupo tienilo, un grupo tiazolilo, un grupo isotiazolilo, un grupo piperidilo, un grupo piperazinilo, un grupo morfolinilo, un grupo tiomorfolinilo, un grupo piridilo, un grupo pirimidinilo, un grupo pirazinilo, un grupo piridazinilo, un grupo isoindolinilo, un grupo indolinilo, un grupo tiazolopiridilo, un grupo pirrolopiridilo, un grupo dihidropirrolopiridilo, un grupo benzoxazolilo, un grupo quinolilo, un grupo isoquinolilo, un grupo quinozalinilo, un grupo isoindolilo, un grupo indolilo y grupos cíclicos parcial o completamente saturados de los mismos; que puede tener 1 a 3 sustituyentes que son iguales o diferentes y se seleccionan entre: un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo oxo, un grupo alquilo C1 - 6, un grupo alcoxi C1 - 6, un grupo alcanoílo C2 - 7, un grupo alcoxi C1 - 6-carbonilo, un grupo alcoxi C1 - 6 carbonilamino, un grupo cicloalquil C3 - 8 carbonilo, un grupo haloalquilo C1 - 6, un grupo haloalquil C1 - 6 carbonilo, un grupo carbonilo sustituido con un grupo heterocíclico alifático de 5-6 miembros monocíclico que contiene nitrógeno, un grupo heterocíclico aromático de 6 miembros monocíclico que contiene nitrógeno, un grupo fenilo, un grupo alquil C1 - 6 tio y un grupo aminosulfonilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

Compuestos de anillo de 5 miembros que contienen nitrógeno.
Campo técnico
La presente invención se refiere a un novedoso compuesto de anillo de 5 miembros que contiene nitrógeno que tiene acción inhibidora superior de dipeptidilpeptidasa IV (DPPIV) que es útil como un producto farmacéutico.
Técnica anterior
La dipeptidilpeptidasa IV (DPPIV) es un tipo de serina proteasa que hidroliza específicamente un dipéptido de Xaa-Pro o Xaa-Ala (en las que Xaa puede ser cualquier aminoácido) a partir del extremo N de una cadena polipeptídica.
Hay diversos informes en lo que respecta a la importancia de DPPIV (también llamada CD26) en el cuerpo y su relación con enfermedades (Holst y col., Diabetes, vol. 47, pp. 1663-1670, 1998; Augustyns y col., Current Medicinal Chemistry, Vol. 6, pp. 311-327, 1999; Meester y col., Immunol. Today, Vol. 20, pp. 367-375, 1999; y Fleicher y col., Immunol. Today, vol. 15, pp. 180-184, 1994).
GLP-1 (péptido 1 tipo glucagón) es una hormona peptídica que actúa principalmente en el páncreas después de secretarse del intestino delgado inferior después de las comidas, y principalmente tiene la función de amplificar la secreción de insulina inducida por glucosa. Además, hay varios informes que sugieren que GLP-1 tiene una acción supresora del apetito. La DPPIV hidroliza GLP-1, formando un péptido inactivo o antagonista.
Las sustancias que inhiben la actividad enzimática de DPPIV potencian la respuesta de la secreción de insulina a la carga de glucosa oral potenciando la acción de GLP-1 intrínseco, mejorando así la alteración de la tolerancia a la glucosa.
Por consiguiente, los inhibidores de DPPIV se consideran útiles para la profilaxis y el tratamiento de la diabetes (particularmente la diabetes de tipo 2), etc. Por tanto, se espera que sean eficaces para la profilaxis y el tratamiento de otras enfermedades inducidas o agravadas por la alteración de la tolerancia a la glucosa (incluyendo hiperglicemia (tal como hiperglicemia posprandial), hiperinsulinemia, complicaciones por diabetes (tales como trastorno renal y trastorno neurológico), trastorno del metabolismo de lípidos y obesidad, etc.).
Además, se espera que los inhibidores de DPPIV sean eficaces para la profilaxis y el tratamiento de enfermedades que pueden mejorarse mediante la potenciación de la acción supresora del apetito de GLP-1 (incluyendo comer en exceso y obesidad, etc.).
Además, la DPPIV (CD26) presente en la superficie de células T se sobrerregula fuertemente tras la activación de las células T y desempeña una función importante en la activación y proliferación de las células T. Se sabe que la actividad de las células T se suprime cuando la DPPIV (CD26) es bloqueada por anticuerpos o sustancias inhibidoras. Además, hay interés en la correlación entre esta enzima y el estado patológico en trastornos del metabolismo de colágeno y enfermedades asociadas con inmunidad anormal. Por ejemplo, la tasa positiva de DPPIV (CD26) de células T en sangre periférica es elevada en pacientes reumatoides y se han detectado altos niveles de actividad de DPPIV en la orina de pacientes con nefritis. Además, también se piensa que la DPPIV (CD26) desempeña una función importante en la entrada del VIH en los linfocitos.
Por consiguiente, se espera que las sustancias que inhiben DPPIV (CD26) muestren efectos profilácticos y terapéuticos contra enfermedades que incluyen enfermedades autoinmunes (tales como artritis y artritis reumatoide), osteoporosis, síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) y rechazos de órganos y tejidos trasplantados.
Por otra parte, como compuestos que tienen acción inhibidora de DPPIV, se describen derivados de 2-cianopirrolidina que tienen acción inhibidora de DPPIV en las publicaciones de patente internacional abiertas a consulta por el público n^{os} W098/19998 y WO00/34241.
La presente invención proporciona un novedoso compuesto alifático de anillo de 5 miembros que contiene nitrógeno que tiene una excelente acción inhibidora de DPPIV.
Como resultado de una seria investigación para resolver los problemas anteriores, los presentes inventores encontraron un novedoso compuesto de anillo de 5 miembros que contiene nitrógeno que tiene acción inhibidora de DPPIV, llevándose a cabo así la presente invención.
\newpage
Descripción de la invención
Concretamente, la presente invención se refiere a un compuesto alifático de anillo de 5 miembros que contiene nitrógeno representado por la fórmula [I]:
1
en la que los símbolos en la fórmula tienen los siguientes significados;
A:
-CH_{2}- o -S-,
B:
CH,
R^{1}:
H, un grupo alquilo C_{1-6,} un grupo hidroxi C_{1-6} alquilo, o un grupo alcoxi C_{1-6} alquilo,
X
un enlace simple, -Alc-CO, -COCH_{2}, -Alc-O, -O-CH_{2}, -SO_{2}-, -S-, -COO-, -CON(R^{3})CH_{2}-, -Alc-CON(R^{3})CH_{2}-, o -NHCH_{2}-, en el que el enlace en el término intermedio en cada definición de la X anterior representa un enlace con B,
R^{3}:
un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-6}
-Alc-:
un grupo alquileno C_{1-6}, y
R^{2}:
un grupo cíclico seleccionado entre:
\quad
un grupo fenilo, un grupo ciclohexilo, un grupo ciclopropilo, un grupo pirrolidinilo, un grupo imidazolinilo, un grupo pirazolidinilo, un grupo pirrolilo, un grupo imidazolilo, un grupo pirazolilo, un grupo furilo, un grupo oxazolilo, un grupo isoxazolilo, un grupo tienilo, un grupo tiazolilo, un grupo isotiazolilo, un grupo piperidilo, un grupo piperazinilo, un grupo morfolinilo, un grupo tiomorfolinilo, un grupo piridilo, un grupo pirimidinilo, un grupo pirazinilo, un grupo piridazinilo, un grupo isoindolinilo, un grupo indolinilo, un grupo tiazolopiridilo, un grupo pirrolopiridilo, un grupo dihidropirrolopiridilo, un grupo benzoxazolilo, un grupo quinolilo, un grupo isoquinolilo, un grupo quinozalinilo, un grupo isoindolilo, un grupo indolilo y grupos cíclicos parcial o completamente saturados de los mismos;
que puede tener 1 a 3 sustituyentes que son iguales o diferentes y se seleccionan entre:
un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo oxo, un grupo alquilo C_{1-6}, un grupo alcoxi C_{1-6}, un grupo alcanoílo C_{2-7}, un grupo alcoxi C_{1-6}-carbonilo, un grupo alcoxi C_{1-6} carbonilamino, un grupo cicloalquil C_{3-8} carbonilo, un grupo haloalquilo C_{1-6}, un grupo haloalquil C_{1-6} carbonilo, un grupo carbonilo sustituido con un grupo heterocíclico alifático de 5-6 miembros monocíclico que contiene nitrógeno, un grupo heterocíclico aromático de 5-6 miembros monocíclico que contiene nitrógeno, un grupo fenilo, un grupo alquil C_{1-6} tio y un grupo aminosulfonilo,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Mejor modo para llevar a cabo la invención
Aunque los isómeros ópticos basados en un carbono asimétrico pueden estar presentes en el compuesto objetivo [I] de la presente invención, la presente invención incluye cualquiera de estos isómeros ópticos, además de las mezclas de los mismos. Además, aunque los isómeros (forma cis o forma trans) también estén presentes basados en las posiciones relativas de sustituyentes con respecto al plano estándar de un grupo cíclico, la presente invención también incluye cualquiera de estos isómeros, además de las mezclas de los mismos.
En la presente invención, un grupo alquilo inferior, un grupo alquiltio inferior, un grupo alquilsulfonilo inferior, un grupo alcoxi inferior y un grupo alquilamino inferior incluyen grupos lineales o ramificados que tienen 1 a 6 átomos de carbono, y particularmente aquellos que tienen 1 a 4 átomos de carbono. Y un grupo alcanoílo inferior y un grupo alcanoilamino inferior incluyen grupos lineales o ramificados que tienen 2 a 7 átomos de carbono, y particularmente aquellos que tienen 2 a 5 átomos de carbono. Un grupo cicloalquilo inferior y un grupo cicloalquenilo inferior incluyen aquellos que tienen 3 a 8 átomos de carbono, y particularmente 3 a 6 átomos de carbono. Un grupo alquileno inferior incluye grupos lineales o ramificados que tienen 1 a 6 átomos de carbono, y particularmente 1 a 4 átomos de carbono. Un grupo alquenilo inferior y grupo alquenileno inferior incluyen aquellos que tienen 2 a 7 átomos de carbono, y particularmente 2 a 5 átomos de carbono. Además, los ejemplos de un átomo de halógeno incluyen flúor, cloro, bromo y yodo.
En el compuesto [I] de la presente invención, los ejemplos específicos de "átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo hidroxi alquilo inferior o un grupo alcoxi inferior-alquilo inferior" representados por R^{1} incluyen átomo de hidrógeno, grupo metilo, grupo hidroximetilo, grupo metoximetilo, etc. Entre ellos, se prefieren el átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior (tal como grupo metilo, etc).
Los ejemplos preferidos de grupo R^{2} cíclico pueden incluir: "un grupo piperidilo (grupo 1-piperidilo, etc), un grupo piperazinilo (grupo 1-piperazinilo, etc), un grupo morfolinilo (grupo 4-morfolinilo, etc), un grupo indolinilo (grupo 1-indolinilo, etc), un grupo isoindolinilo (grupo 2-isoindolinilo, etc), un grupo tiazolopiridilo (grupo tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilo, etc), etc)".
Y, entre ellos, los ejemplos particularmente preferidos pueden incluir:
"grupo 1-piperidilo, grupo 1-piperazinilo, grupo 4-morfolinilo, grupo 1-indolinilo, grupo 2-isoindolinilo, grupo tiazolo-[5,4-b] piridin-2-ilo, etc".
El(los) sustituyente(s) del grupo R^{2} cíclico se selecciona(n) entre los siguientes "sustituyentes del Grupo A". Entre ellos, se prefieren más los "sustituyentes del Grupo A'"
\vskip1.000000\baselineskip
Sustituyentes del Grupo A
Como sustituyentes del Grupo A, se citan los siguientes sustituyentes:
un átomo de halógeno (Cl, F, Br, etc.), grupo ciano, grupo nitro, grupo amino, grupo oxo, un grupo alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo alcanoílo inferior, un grupo alcoxicarbonilo inferior, un grupo alcoxicarbonilamino inferior, un grupo cicloalcanoílo inferior, un grupo halo alquilo inferior, un grupo halo alquilcarbonilo inferior, un grupo carbonilo sustituido con un grupo heterocíclico alifático de 5-6 miembros monocíclico que contiene nitrógeno, un grupo heterocíclico aromático de 5-6 miembros monocíclico que contiene nitrógeno, un grupo fenilo, un grupo alquiltio C_{1-6} y un grupo aminosulfonilo.
Como "un grupo heterocíclico alifático de 5 a 6 miembros monocíclico que contiene nitrógeno" en "el grupo carbonilo sustituido con el grupo heterocíclico alifático de 5 a 6 miembros monocíclico que contiene nitrógeno", los ejemplos específicos incluyen "un grupo pirrolidinilo, un grupo piperidinilo, un grupo piperazinilo, etc.".
Además, como "el grupo heterocíclico aromático de 6 miembros monocíclico que contiene nitrógeno", los ejemplos específicos pueden incluir "un grupo piridilo, un grupo pirimidinilo, un grupo pirazinilo, un grupo piridazinilo, un grupo piranilo, etc.".
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Sustituyentes del Grupo A' (sustituyentes particularmente preferidos del Grupo A)
Como sustituyentes más preferidos del Grupo A, se ejemplifican los siguientes sustitutos:
grupo oxo, un grupo alcanoílo inferior, un grupo cicloalcanoílo inferior, un grupo alcoxicarbonilo inferior, y un grupo carbonilo sustituido con un grupo heterocíclico alifático de 5 a 6 miembros monocíclico que contiene nitrógeno (un grupo pirrolidinilo, un grupo piperidinilo, etc.).
Entre los compuestos [I] objeto de la presente invención en los que X es un enlace simple, los ejemplos preferidos para R^{2} incluyen un grupo monocíclico o bicíclico heterocíclico que contiene nitrógeno que puede estar sustituido.
En el compuesto [I] objeto de la presente invención en el que B es CH, entre los dos tipos de isómeros cis-trans basados en un anillo de ciclohexilo en la estructura [I] como un plano estándar, se prefiere más un compuesto isomérico trans desde el punto de vista una actividad inhibidora mayor de la DPPIV. Esto es, entre el compuesto objetivo [I] de la presente invención en el que B es CH, se prefiere un compuesto que tiene la siguiente estructura parcial:
2
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Además, como otro grupo de compuestos más preferido, entre los compuestos [I], se pueden ejemplificar compuestos en los que R^{2} es un grupo cíclico que puede tener 1 a 3 sustituyentes que son iguales o diferentes, seleccionados entre los sustituyentes del Grupo A', en los que la porción cíclica es un grupo seleccionado entre un grupo piperidilo, un grupo piperazinilo, un grupo morfolinilo, un grupo indolinilo, un grupo isoindolinilo, un grupo tiazolopiridilo (Grupo 4 de Compuestos),
Además, como otro grupo preferido de compuestos, entre los compuestos [I]; se pueden dar como ejemplo
grupo de compuestos en los que B es CH, X es un enlace simple, y A es -CH_{2}-;
grupo de compuestos en los que B es CH, X es un enlace simple, A es -CH_{2}-, y R^{1} es átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior;
grupo de compuestos en los que B es CH, X es un enlace simple, y A es -S-;
grupo de compuestos en los que B es CH, X es un enlace simple, A es -S-, y R^{1} es átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior;
y similares.
Además, en cada uno de los grupos de compuestos anteriormente mencionados, como un compuesto más preferido, un grupo de compuestos en los que B es CH, y el compuesto tiene la siguiente estructura parcial:
3
se puede ejemplificar
Además, como ejemplos específicos de los compuestos preferidos, se pueden ejemplificar los siguientes compuestos.
(S)-2-ciano-1-[t-4-(4-acetil-1-piperazinil)-1-metil-r-1-ciclohexilamino]acetilpirrolidina;
(S)-2-ciano-1-[trans-4-(1,3-dioxo-2-isoindolinil)-ciclohexilamino]acetilpirrolidina;
(S)-2-ciano-1-[trans-4-morfolinociclohexilamino]-acetilpirrolidina; y
(S)-2-ciano-1-[trans-4-(tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)-ciclohexilamino]acetilpirrolidina, etc.
El compuesto objetivo [I] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la presente invención tienen acción inhibidora superior respecto a la actividad enzimática de DPPIV. Tienen acción inhibidora superior especialmente respecto a DPPIV humana. Además, también presentan alta selectividad con respecto a DPPIV (concretamente, dipeptidilpeptidasa tipo IV) en diversas serina proteasas (por ejemplo, plasmina, trombina, prolilendopeptidasa, tripsina y dipeptidilpeptidasa II).
Además, el compuesto objetivo [I] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la presente invención mejoran la respuesta de la secreción de insulina a carga de glucosa oral por medio de su acción inhibidora de DPPIV.
Así, el compuesto objetivo [I] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la presente invención son útiles como agentes profilácticos o terapéuticos para enfermedades relacionadas con DPPIV (enfermedades mediadas por DPPIV), es decir, enfermedades que se espera se alivien inhibiendo la actividad enzimática de DPPIV.
Ejemplos de tales enfermedades incluyen diabetes (por ejemplo, diabetes de tipo 1 y diabetes de tipo 2), hiperglicemia (tal como hiperglicemia posprandial), hiperinsulinemia, complicaciones por diabetes (tales como trastorno renal y trastorno neurológico), obesidad, comer en exceso, trastorno del metabolismo de lípidos (tal como hiperlipemia que incluye hipertrigliceridemia y otros), enfermedades autoinmunes (tales como artritis y artritis reumatoide), osteoporosis síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) y rechazo de órganos y tejidos trasplantados.
El compuesto objetivo [I] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la presente invención son particularmente útiles como un agente profiláctico o terapéutico de diabetes (y particularmente diabetes de tipo 2).
Además, el compuesto de la presente invención tiene baja toxicidad y, por tanto, tiene un alto grado de seguridad cuando se usa como un compuesto farmacéutico. Por tanto, también demuestra características farmacocinéticas superiores [que incluyen biodisponibilidad, estabilidad metabólica in vitro (estabilidad en homogeneizados de hígado humano), acción inhibidora de P450, capacidades de unión a proteínas, etc.].
La acción inhibidora de DPPIV del compuesto de la presente invención, además de su eficacia farmacéutica (que incluye efecto antihiperglicémico y el efecto de mejorar la respuesta de la secreción de insulina a carga de glucosa) basada en esa acción, puede confirmarse mediante procedimientos conocidos o procedimientos equivalentes a aquellos procedimientos (documentos W0 98/19998; WO 00/34241; Holst y col., Diabetes, vol. 47, pp. 1663-1670, 1998; Augustyns y col., Current Medicinal Chemistry, vol. 6, pp. 311-327, 1999; Meester y col., Immunol. Today, vol. 20, pp. 367-375, 1999; y Fleicher y col., Immunol. Today, vol. 15, pp. 180-184, 1994).
El compuesto objetivo [I] de la presente invención se puede usar para un uso farmacéutico tanto en forma libre como en forma de una sal farmacéuticamente aceptable. Ejemplos de la sal farmacéuticamente aceptable del compuesto [I] incluyen una sal de ácido inorgánico tal como clorhidrato, sulfato, fosfato o bromhidrato, y una sal de ácido orgánico tal como acetato, fumarato, oxalato, citrato, metanosulfonato, bencenosulfonato, tosilato o maleato, etc. Además, en el caso de que un compuesto tenga un sustituyente(s) tal como grupo carboxilo, se puede mencionar una sal con una base (por ejemplo, una sal de metal alcalino tal como una sal de sodio, una sal de potasio, etc., o una sal de metal alcalinotérreo tal como una sal calcio y similares).
El compuesto objetivo [I], o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la presente invención, incluye sus sales internas, aductos, solvatos e hidratos.
El compuesto objetivo [I] o las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención se pueden administrar por vía oral o parenteral y usarse como preparaciones farmacéuticas comúnmente usadas tales como comprimidos, gránulos, cápsulas, polvos, disoluciones para inyección e inhalantes. Por ejemplo, el compuesto de la presente invención se puede usar con excipientes generales farmacéuticamente aceptables para productos farmacéuticos generales tales como un aglutinante, disgregante, extensores, sustancias de relleno y lubricantes, o diluyentes y se preparan según el procedimiento usual.
La dosis de administración del compuesto objetivo [I] o las sales del mismo de la presente invención puede variar dependiendo del procedimiento de administración, edad, peso y estado de un paciente, y es generalmente de aproximadamente 0,01 a 300 mg/kg, preferentemente de aproximadamente 0,1 a 30 mg/kg por día.
Se puede preparar el compuesto objetivo [I] de la presente invención según los siguientes de (Procedimiento A) a (Procedimiento D), pero no se limita a estos procedimientos.
Procedimiento A
Se puede preparar el compuesto objetivo [I] de la presente invención haciendo reaccionar un compuesto representado por la fórmula [II]:
4
en la que Z^{1} representa un residuo reactivo y A tiene el mismo significado que se define anteriormente,
con un compuesto representado por la fórmula [III]:
5
en la que R^{1}, R^{2}, B y X tienen los mismos significados que se definen anteriormente,
o las sales del mismo y, opcionalmente, transformando los productos en una sal farmacéuticamente aceptable.
Como ejemplos de la sal del compuesto [lll] se puede usar una sal con un ácido inorgánico tal como clorhidrato y sulfato, o una sal con una base inorgánica tal como una sal de metal alcalino y una sal de metal alcalinotérreo.
Como residuo reactivo de Z^{1} pueden usarse residuos reactivos comúnmente usados tales como un átomo de halógeno, un grupo alquilsulfoniloxi inferior y un grupo arilsulfoniloxi, entre los que se prefiere particularmente el átomo de halógeno.
La reacción del compuesto [II] con el compuesto [Ill] o la sal del mismo se puede llevar a cabo en un disolvente adecuado o sin disolvente en presencia o ausencia de un aceptor de ácido.
Como disolvente puede ser adecuado cualquier disolvente siempre y cuando no afecte adversamente la reacción y pueda usarse adecuadamente, por ejemplo, acetonitrilo, metanol, etanol, alcohol isopropílico, alcohol propílico, acetona, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, tetrahidrofurano, éter, dioxano, acetato de etilo, tolueno, cloruro de metileno, dicloroetano, cloroformo o un disolvente mixto de estos disolventes.
Esta reacción se realiza adecuadamente a de 0 a 120ºC, particularmente a temperatura ambiente a 80ºC.
Como aceptor de ácido se puede usar adecuadamente una base inorgánica (por ejemplo, hidruro de metal alcalino tal como hidruro de sodio, carbonato de metal alcalino tal como carbonato de sodio y carbonato de potasio, alcóxido de metal alcalino tal como metóxido de sodio, metal alcalino tal como sodio, e hidróxido de metal alcalino tal como hidróxido de sodio e hidróxido de potasio, etc.) o una base orgánica (por ejemplo, trietilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, piridina, dimetilanilina, dimetilaminopiridina, etc.).
Procedimiento B
Además, entre los compuestos objeto [I] de la presente invención, el compuesto representado por la fórmula [I-a]:
6
en la que R^{21} representa un grupo monocíclico, o bicíclico heterocíclico que contiene nitrógeno que puede estar sustituido, y R1, A y B tienen los mismos significados que se define anteriormente,
se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto representado por la fórmula [IV]:
7
en la que R representa un grupo protector para el grupo amino, y R^{1}, A y B tienen los mismos significados que se definen anteriormente, o una sal del mismos con un fosgeno o un equivalente del mismo, y posteriormente, haciendo reaccionar adicionalmente con un compuesto representado por la fórmula [V]:
[V]R^{21}H
en la que R^{21} tiene el mismo significado que se define anteriormente,
para obtener un compuesto representado por la fórmula [VI]:
8
en la que R, R^{1}, R^{21}, A y B tienen los mismos significados que se definen anteriormente,
o una sal del mismo, y eliminando además el grupo protector (R) del grupo amino del producto.
Seguido por hacer reaccionar el compuesto [IV] con un fosgeno o un equivalente del mismo, pudiendo llevarse a cabo la reacción con el compuesto [V] en un disolvente adecuado o sin disolvente en presencia de un fosgeno o un equivalente del mismo y un aceptor de ácido.
Como "el fosgeno o equivalente del mismo" se puede usar adecuadamente trifosgeno, difosgeno, carbonildiimidazol, 4-nitrofenil-cloroformiato, etc.
Como aceptor de ácido se puede usar adecuadamente una base inorgánica (por ejemplo, hidruro de metal alcalino tal como hidruro de sodio, carbonato de metal alcalino tal como carbonato de sodio y carbonato de potasio, amida de metal alcalino tal como amida desoído y amida de litio, alcóxido de metal alcalino tal como metóxido de sodio, metal alcalino tal como sodio, e hidróxido de metal alcalino tal como amina, N-metilmorfolina, piridina, dimetilanilina, dimetilaminopiridina, etc.).
Como disolvente puede ser adecuado cualquier disolvente siempre y cuando no afecte adversamente la reacción y se puede usar adecuadamente, por ejemplo, cloruro de metileno, dicloroetano, cloroformo, éter, tetrahidrofurano, acetato de etilo, tolueno o un disolvente mezclado de los mismos. La presente reacción se realiza adecuadamente a de -78ºC a 110ºC, especialmente a de 0ºC a temperatura ambiente.
Se puede llevar a cabo la siguiente eliminación del grupo protector (R) para un grupo amino del compuesto [VI] según el procedimiento convencional, y se puede llevar a cabo, por ejemplo, en un disolvente adecuado o sin disolvente mediante tratamiento ácido, tratamiento básico o reducción catalítica.
Como ácido se puede usar adecuadamente un ácido inorgánico tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, etc., y un ácido orgánico tal como ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, etc.
Como base se puede usar adecuadamente una base inorgánica (por ejemplo, hidruro de metal alcalino tal como hidruro de sodio, etc., carbonato de metal alcalino tal como carbonato de sodio, carbonato de potasio, etc., amida de metal alcalino tal como amida de sodio, amida de litio, etc, alcóxido de metal alcalino tal como metóxido de sodio, etc., metal alcalino tal como sodio, etc., e hidróxido de metal alcalino tal como hidróxido de sodio, hidróxido potásico, etc.) o una base orgánica (por ejemplo, trietilamina, diisopropiletilamina, morfolina, N-metilmorfolina, piridina, piperidina, dimetilanilina, dimetilaminopiridina, etc.).
La reducción catalítica se puede llevar a cabo usando adecuadamente paladio-carbono, hidróxido de paladio-carbono, óxido de platino o níquel Raney bajo atmósfera de hidrógeno.
Como disolvente puede ser adecuado cualquier disolvente siempre y cuando no afecte adversamente la reacción y pueda usarse adecuadamente, y, por ejemplo, metanol, etanol, alcohol isopropílico, alcohol propílico, dioxano, cloruro de metileno, cloroformo, dicloroetano, éter, tetrahidrofurano, acetato de etilo, tolueno o un disolvente mezclado de los mismos.
Esta reacción se realiza adecuadamente a de -78ºC a 80ºC, especialmente a de 0ºC a temperatura ambiente.
Además, en el compuesto [I], un compuesto en el que B es CH y X es-CON(R^{3})CH_{2}- o -Alc-CON(R^{3})CH_{2}-, representado por la fórmula [I-d]:
\vskip1.000000\baselineskip
9 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X^{3} representa -CON(R^{3})CH_{2}- o -Alc-CON(R^{3})CH_{2}-, y R^{1}, R^{2}, R^{3} y A tienen los mismos significados que se define anteriormente,
\newpage
se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto representado por la fórmula [XIII]:
10
en la que n es 0, 1, 2 ó 3, P representa un residuo de resina, y R^{1}, R^{3}, A tienen los mismos significados que se define anteriormente,
con un compuesto representado por la fórmula [XII] R^{2}-V^{2} en la que V^{2} representa -COOH o -Alc-COOH, o una sal del mismo, y eliminando posteriormente el ligante y la porción del residuo de resina representada por la fórmula [IX] del producto de reacción.
Reacciones en el Procedimiento D
Se pueden llevar a cabo las reacciones en el Procedimiento D (la reacción entre el compuesto [XIII] y el compuesto [XII] o una sal de los mismos, opcionalmente en presencia de un agente de condensación y/o un aceptor de ácido, en un disolvente adecuado o sin disolvente. Además, el ligante y la porción de resina se eliminan de acuerdo con el procedimiento convencional, y si es necesario, se lleva a cabo la purificación mediante, por ejemplo, extracción, distribución, reprecipitación, cristalización, recristalización, diversos tipos de cromatografías, cromatografía de alta resolución, etc.
Como ligante, se puede ejemplificar un grupo en el que se elimina una porción del residuo de resina (P) del grupo representado por la fórmula [IX].
Como residuo de resina representado por P, se puede usar una resina que se use en una síntesis convencional en fase sólida, y se puede mencionar, por ejemplo, una resina Merrifield (resina de 4-clorometil poliestireno, etc.), una resina Wang (resina de alcohol 4-benciloxibencílico, etc.), una resina de hidroximetil poliestireno (resina de 4-hidroximetil poliestireno, etc.), etc. Como tipos de resina, se puede usar cualquier resina siempre y cunado no afecte adversamente la reacción y pueda usarse adecuadamente dependiendo del tipo de compuesto objetivo. Generalmente, se usan preferiblemente aquellos con un diámetro de partícula de 70 a 200 pm, y su capacidad de carga es preferiblemente de 0,1 a 2 mmol/g.
Como agente de condensación, se pueden usar adecuadamente hexafluorofosfato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',
N'-tetrametiluronio, DCC (diciclohexilcarbodiimida), EDC (1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida), cloroformiatos (por ejemplo, cloroformiato de etilo y cloroformiato de isobutilo) y carbonildiimidazol, etc. Además, para promover la reacción, se puede añadir al anterior agente de condensación un aditivo tal como una base, (carbonato de sodio, hidrógenocarbonato de sodio, trietilamina, piridina, 4-dimetilaminopiridina, diisopropiletilamina, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno,etc.), 1-hidroxibenzotriazol, 1-hidroxisuccinimida, etc.
Como aceptor de ácido, se puede usar adecuadamente un hidróxido de metal alcalino tal como hidróxido de sodio e hidróxido de potasio, hidrógenocarbonato de metal alcalino tal como hidrógenocarbonato de sodio e hidrógenocarbonato de potasio, carbonato de metal alcalino tal como carbonato de sodio y carbonato de potasio, una base orgánica (trietilamina, piridina, etc).
Se puede llevar a cabo adecuadamente la siguiente eliminación del ligante y la porción del residuo de resina en un disolvente adecuado o sin disolvente tratando el producto con ácido trifluoroacético, ácido trifluorometasulfónico, fluoruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno, cloruro de hidrógeno, y una mezcla de los mismos.
Como disolvente puede ser adecuado cualquier disolvente siempre y cuando no afecte adversamente la reacción y pueda usarse adecuadamente, y, por ejemplo, cloruro de metileno, N-metil morfolina, dimetilformamida, tetrahidrofurano, dimetilacetamida o un disolvente mezclado de los mismos.
La reacción en el Procedimiento D se realiza adecuadamente a de 0 a 50ºC, particularmente a de 0 a 30ºC.
Como el disolvente que se va a usar en la siguiente reacción para eliminar el ligante y la porción del residuo de resina, puede ser adecuado cualquier disolvente siempre y cuando no afecte adversamente la reacción y pueda usarse adecuadamente, y, por ejemplo, cloruro de metileno, ácido acético, ácido trifluoroacético o un disolvente mezclado de los mismos. La reacción se realiza adecuadamente a de 0 a 50ºC, particularmente a de 0 a 30ºC.
Material de partida para el Procedimiento A
Se puede preparar el material de partida [II] de la presente invención, por ejemplo, según el procedimiento descrito en las publicaciones de patente internacional n^{os} WO 98/19998, WO 00/34241, y los ejemplos de referencia mencionados más adelante (Ejemplo de Referencia 1 ó 2), etc.
Por ejemplo, el compuesto [II] puede obtenerse haciendo reaccionar un compuesto representado por la fórmula [20]:
11
en la que A tiene el mismo significado que se define anteriormente, con un compuesto representado por la fórmula [21]:
[21]Z^{2}-CH_{2}CO-Z^{3}
en la que Z^{2} y Z^{3} representan un residuo reactivo que puede ser igual o diferente,
en presencia de un aceptor de ácido (por ejemplo, trietilamina, etc.) para obtener un compuesto representado por la fórmula [22]:
12
en la que Z^{2} y A tienen los mismos significados que se definen anteriormente,
y tratar el producto con un agente deshidratante (por ejemplo, oxicloruro fosforoso, anhídrido trifluoroacético, etc.) de acuerdo con el procedimiento convencional.
Como residuo reactivo de Z^{2} o Z^{3} se puede usar adecuadamente el mismo residuo reactivo comúnmente usado como en el Z^{1} anterior.
Se puede preparar el material de partida [III], por ejemplo, mediante el mismo procedimiento que se describe en los ejemplos de referencia (ejemplos de referencia 3 a 7 a 10) mencionados más adelante.
Por ejemplo, se puede preparar el compuesto [III] en el que X es -O-CH_{2}- o -NHCH_{2}- haciendo reaccionar un compuesto representado por la fórmula [23]:
13
en la que V^{3} representa un grupo hidroxi o un grupo amino, y R^{1} y B tienen los mismos significados que se definen anteriormente, un material con grupo amino protegido del mismo o una sal del mismo con un compuesto representado por la fórmula [24]:
[24]R^{2}-Z^{4}
en la que Z^{4} representa un residuo reactivo y el otro símbolo tiene el mismo significado que se define anteriormente, en presencia o ausencia de un aceptor de ácido (por ejemplo, una base orgánica tal como trietilamina, diisopropiletilamina, etc, y una base inorgánica tal como hidruro de sodio, carbonato de potasio, etc.), y, si es necesario, eliminando el grupo protector del grupo amino de acuerdo con el procedimiento convencional.
Como grupo protector del grupo amino, se pueden usar adecuadamente cualquiera de los mismos grupos protectores comúnmente usados tal como se menciona anteriormente R.
Como residuo reactivo de Z^{4}, se puede usar adecuadamente el mismo residuo reactivo comúnmente usado tal como se menciona anteriormente Z^{1}.
Además, se puede preparar el compuesto [III] en el que X es -Alc-O- o -S- haciendo reaccionar un compuesto representado por la fórmula [25]:
14
en la que V^{4} representa un grupo hidroxi o un grupo mercapto y R^{1} y B tienen los mismos significados que se definen anteriormente, un material con grupo amino protegido del mismo o una sal del mismo con un compuesto representado por la fórmula [26a] o la fórmula [26b]:
[26a]R^{2}-Z^{51}
o
[26b]R^{2}-Alc-Z^{52}
en las que Z^{51} y Z^{52} representan un residuo reactivo y R^{2} y -Alc- tienen los mismos significados que se definen anteriormente, en presencia o ausencia de un aceptor de ácido (por ejemplo, una base orgánica tal como trietilamina, diisopropiletilamina, etc., y una base inorgánica tal como hidruro de sodio, carbonato de potasio, etc.), y, si es necesario, eliminando el grupo protector del grupo amino de acuerdo con el procedimiento convencional. Como grupo protector del grupo amino, se pueden usar adecuadamente cualquiera de los mismos grupos protectores comúnmente usados tal como se menciona anteriormente R.
Como residuo reactivo de Z^{51} y Z^{52}, se puede usar adecuadamente el mismo residuo reactivo comúnmente usado tal como se menciona anteriormente Z^{1}.
Además, se puede preparar el compuesto [III] en el que X es -COCH_{2}N(R^{3})- o -SO_{2}N(R^{3})- haciendo reaccionar un compuesto representado por la fórmula [27]:
15
en la que V^{5} representa -N(R^{3})H, y R^{1}, R^{3} y B tienen los mismos significados que se definen anteriormente,
un material con el grupo amino protegido o una sal del mismo con un compuesto representado mediante la fórmula [28a] o la fórmula [28b]:
[28a]R^{2}-COCH_{2}-Z^{61}
o
[28b]R^{2}-SO_{2}-Z^{62}
en la que Z^{61} y Z^{62} representan un residuo reactivo y R^{2} tiene el mismo significado que se define anteriormente.
en presencia o ausencia de un aceptor de ácido (por ejemplo, una base orgánica tal como trietilamina, diisopropiletilamina, etc, y una base inorgánica tal como hidruro de sodio, carbonato de potasio, etc.), y, si es necesario, eliminando el grupo protector del grupo amino de acuerdo con el procedimiento convencional. Como grupo protector del grupo amino, se pueden usar adecuadamente cualquiera de los mismos grupos protectores comúnmente usados tal como se menciona anteriormente R.
Como residuo reactivo de Z^{61} y Z^{62}, se puede usar adecuadamente el mismo residuo reactivo comúnmente usado tal como se menciona anteriormente Z^{1}.
Además, se puede preparar el compuesto [III] en el que X es -CON(R^{3})-, -Alc-CON(R^{3}) o -SO_{2}N(R^{3})- haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula [27], un material con grupo amino protegido del mismo o una sal del mismo, con un compuesto representado por la fórmula [29]:
[29]R^{2}-V^{6}
en la que V^{6} representa -COOH, -Alc-COOH o -SO_{3}H y R_{2} tiene el mismo significado que se define anteriormente, o una sal del mismo en presencia de un agente de condensación (1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, etc.), y, si es necesario, eliminando el grupo protector del grupo amino de acuerdo con el procedimiento convencional. Como grupo protector del grupo amino, se pueden usar adecuadamente cualquiera de los mismos grupos protectores comúnmente mencionados tal como se menciona anteriormente R.
Además, se puede preparar el compuesto [III] en el que X es -CON(R^{3})CH_{2}- o -Alc-CON(R^{3})CH_{2}- haciendo reaccionar un compuesto representado por la fórmula [30]:
16
en la que V^{7} representa -N(R^{3})H, y R^{1}, R^{3} y B tienen los mismos significados que se definen anteriormente,
un material con grupo amino protegido del mismo o una sal del mismos, con un compuesto representado por la fórmula [31]:
[31]R^{2}-V^{8}
en la que V^{8} representa -COOH o -Alc-COOH y R^{2} tiene el mismo significado que se define anteriormente,
o una sal del mismo en presencia de un agente de condensación (1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, etc.), y, si es necesario, eliminando el grupo protector del grupo amino de acuerdo con el procedimiento convencional. Como grupo protector del grupo amino, se pueden usar adecuadamente cualquiera de los mismos grupos protectores comúnmente mencionados tal como se menciona anteriormente R.
Además, se puede preparar el compuesto [III] en el que B es CH, X es -Alc-CO- y R^{2} es un grupo heterocíclico monocíclico o bicíclico que contiene nitrógeno que se puede sustituir haciendo reaccionar un compuesto representado por la fórmula [32]:
17
en la que V^{9} representa -COOH y R^{1} tiene el mismo significado que se define anteriormente, un material con grupo amino protegido del mismo o una sal del mismo, con un compuesto representado por la fórmula [33a]:
[33a]R^{22}-Alc-H
en la que R^{22} representa un grupo monocíclico o bicíclico heterocíclico que contiene nitrógeno que puede estar sustituido y -Alc- tiene el mismo significado que se define anteriormente, o una sal del mismo en presencia de un agente de condensación (1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, etc.), y, si es necesario, eliminando el grupo protector del grupo amino de acuerdo con el procedimiento convencional. Como grupo protector del grupo amino, se pueden usar adecuadamente cualquiera de los mismos grupos protectores comúnmente mencionados tal como se menciona anteriormente R.
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Además, se puede preparar el compuesto [III] en el que B es CH, X es un enlace simple y R^{2} es un grupo monocíclico o bicíclico heterocíclico que contiene nitrógeno que puede estar sustituido haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula [34]:
18
en la que R^{1} tiene el mismo significado que se define anteriormente, un material con grupo amino protegido del mismo o una sal del mismo, con un compuesto representado por la fórmula [33b]:
[33b]R^{22}-H
en la que R^{22} tiene el mismo significado que se define anteriormente,
en presencia de un agente reductor (triacetoxiborohidruro de sodio, etc), y, si es necesario, eliminando el grupo protector del grupo amino de acuerdo con el procedimiento convencional. Como grupo protector del grupo amino, se pueden usar adecuadamente cualquiera de los mismos grupos protectores comúnmente mencionados tal como se menciona anteriormente R.
Además, se puede preparar el compuesto [III] en el que B es CH, X es un enlace simple y R^{2} es un grupo representado por la fórmula:
19
haciendo reaccionar un compuesto representado por la fórmula [35]:
20
en la que R^{1} tiene el mismo significado que se define anteriormente, un material con grupo amino protegido del mismo o una sal del mismo, con un compuesto representado por la fórmula [36]:
21
en la que Ar representa un arileno (fenileno, etc) que puede tener un sustituyente(s),
en presencia o ausencia de un aceptor de ácido (por ejemplo, una base orgánica tal como trietilamina, diisopropiletilamina, etc, y una base inorgánica tal como hidruro de sodio, carbonato de potasio, etc.), y, si es necesario, eliminando el grupo protector del grupo amino de acuerdo con el procedimiento convencional. Como grupo protector del grupo amino, se pueden usar adecuadamente cualquiera de los mismos grupos protectores comúnmente usados tal como se menciona anteriormente R.
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Además, se puede preparar el compuesto [III] en el que B es CH, X es un brazo de enlace simple y R^{2} es un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno representado por la fórmula:
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22 
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haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula [35] anteriormente mencionada, un material con grupo amino protegido del mismo o una sal del mismo, con un compuesto representado por la fórmula [37]
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23 
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en la que Z^{81} y Z^{82} representan ambos un residuo reactivo, o una sal del mismo, en presencia o ausencia de un aceptor de ácido (por ejemplo, una base orgánica tal como trietilamina, diisopropiletilamina, etc, y una base inorgánica tal como hidruro de sodio, carbonato de potasio, etc.), y, si es necesario, eliminando el grupo protector del grupo amino de acuerdo con el procedimiento convencional. Como grupo protector del grupo amino, se pueden usar adecuadamente cualquiera de los mismos grupos protectores comúnmente usados tal como se menciona anteriormente R.
Como residuo reactivo de Z^{81} y Z^{82}, se puede usar adecuadamente el mismo residuo reactivo comúnmente usado tal como se menciona anteriormente Z^{1}.
Además, se puede preparar el compuesto [III] en el que X es -COO- haciendo reaccionar un material con grupo amino protegido o, una sal de un compuesto representado por la fórmula [39]:
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24 
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en la que R^{1} y B tienen los mismos significados que se define anteriormente;
con un compuesto representado por la fórmula [40]:
[40]R^{2}-COCl
en la que R^{2} tiene el mismo significado que se define anteriormente,
en presencia de un aceptor de ácido (dimetilaminopiridina, etc.), y, si es necesario, eliminando el grupo protector del grupo amino de acuerdo con el procedimiento convencional. Como grupo protector del grupo amino, se pueden usar adecuadamente cualquiera de los mismos grupos protectores comúnmente usados tal como se menciona anteriormente R.
Se pueden preparar los materiales de partida [20] a [40] de acuerdo con los procedimientos conocidos o de la misma manera tal como se menciona en los Ejemplos de Referencia más adelante. En el material de partida [III] en el que B es CH, están presentes los isómeros cis/trans, tomando un anillo de ciclohexano como plano estándar. En este caso, es posible obtener una forma deseada de isómero del material de partida [III] usando un isómero adecuado del compuesto de ciclohexano de partida, que corresponde a cada uno de los productos deseados.
Alternativamente, se obtiene una mezcla de isómeros cis/trans como material de partida [III], y a continuación, se puede separar un isómero deseado por medio de cromatografía, etc.
Material de partida del Procedimiento B 
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25 
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en las que R, R^{1}, Z^{1}, A y B tienen los mismos significados que se define anteriormente.
Se puede preparar un compuesto representado por la fórmula [IV] o una sal del mismo haciendo reaccionar el compuesto representado por la fórmula [II] anterior con un compuesto representado por la fórmula [41] o una sal del mismo para obtener un compuesto representado por la fórmula [42] o una sal del mismo, y hacer reaccionar adicionalmente el mismo con un compuesto representado por la fórmula [43] o la fórmula [44].
Se puede llevar a cabo la reacción entre el compuesto [II] y el compuesto [41] o una sal del mismo en presencia o ausencia de un aceptor de ácido, en un disolvente adecuado o sin disolvente. Como disolvente, puede ser adecuado cualquier disolvente siempre y cuando no afecte adversamente la reacción, y, por ejemplo, se pueden usar adecuadamente, acetonitrilo, metanol, etanol, alcohol isopropílico, alcohol propílico, acetona, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, tetrahidrofurano, éter, dioxano, acetato de etilo, tolueno, cloruro de metileno, dicloroetano, cloroformo, o un disolvente mezclado de los mismo. Esta reacción se realiza adecuadamente a de 0 a 120ºC, particularmente a temperatura ambiente a 80ºC.
Como aceptor de ácido, se puede usar adecuadamente una base inorgánica (por ejemplo, hidruro de metal alcalino tal como hidruro de sodio, carbonato de metal alcalino tal como carbonato de sodio y carbonato de potasio, alcóxido de metal alcalino tal como metóxido de sodio, metal alcalino tal como sodio, e hidróxido de metal alcalino tal como hidróxido de sodio e hidróxido de potasio, etc.) o una base orgánica (por ejemplo, trietilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, piridina, dimetilanilina, dimetilaminopiridina, etc).
Se puede llevar a cabo la reacción entre el compuesto [42] o una sal del mismo y el compuesto [43] o [44] en presencia de un aceptor de ácido, en un disolvente adecuado o sin disolvente.
Como disolvente, puede ser adecuado cualquier disolvente siempre y cuando no afecte adversamente la reacción, y, por ejemplo, se pueden usar adecuadamente acetonitrilo, metanol, etanol., alcohol isopropílico, alcohol propílico, acetona, tetrahidrofurano, éter, dioxano, acetato de etilo, tolueno, cloruro de metileno, dicloroetano, cloroformo, agua o un disolvente mezclado de los mismos. Esta reacción se realiza adecuadamente a de = a 120ºC, particularmente a temperatura ambiente a 80ºC.
Como aceptor de ácido, se puede usar adecuadamente una base inorgánica (por ejemplo, hidruro de metal alcalino tal como hidruro de sodio, carbonato de metal alcalino tal como carbonato de sodio y carbonato de potasio, alcóxido de metal alcalino tal como metóxido de sodio, metal alcalino tal como sodio, e hidróxido de metal alcalino tal como hidróxido de sodio e hidróxido de potasio, etc.) o una base orgánica (por ejemplo, trietilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, piridina, dimetilanilina, dimetilaminopiridina, etc.).
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Materiales de partida del Procedimiento D
Se puede obtener el compuesto [XIII] haciendo reaccionar un compuesto representado por la fórmula [52]:
26 
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en la que V^{12} representa grupos protectores del grupo amino, y R^{1} y R^{3} tienen los mismos significados que se define anteriormente, con un compuesto representado por la fórmula [53]:
27
en la que P y n tienen los mismos significados que se definen anteriormente, de acuerdo con un procedimiento convencional, en presencia de un agente reductor (por ejemplo, triacetoxiborohidruro de sodio, etc), haciendo reaccionar posteriormente el producto en presencia del compuesto [II] y un aceptor de ácido (diisopropiletilamina, etc.), y a continuación, eliminando el grupo protector del grupo amino de acuerdo con el procedimiento convencional. Como grupo protector del grupo amino, se pueden usar adecuadamente cualquiera de los mismos grupos protectores comúnmente mencionados tal como se menciona anteriormente R.
El compuesto [I] de la presente invención o su material de partida preparado de acuerdo con lo anterior se aísla en forma libre o como una sal del mismo, y se purifica. Se pueden preparar las sales sometiéndolo al tratamiento que forma la sal convencionalmente usado.
Se pueden llevar a cabo el aislamiento y la purificación aplicando las operaciones químicas usuales tales como extracción, concentración, cristalización, filtración, recristalización, diversos tipos de cromatografías y similares.
Para el compuesto de la presente invención y el material de partida del mismo, los isómeros ópticos, tales como las modificaciones racémicas, sustancias ópticamente activas, diastereómeros, etc., pueden estar presentes sólo o como mezclas de los mismos.
Se puede derivar un isómero estereoquímicamente puro usando un material de partida estereoquímicamente puro o separando un isómero óptico de acuerdo con el procedimiento de separación general para la resolución racémica. Además, se pueden separar mezclas diastereoméricas de acuerdo con el procedimiento convencional, por ejemplo, cristalización fraccional o mediante cromatografía.
Ejemplos
La presente invención se describirá en detalle refiriéndose a los siguientes Ejemplos, pero estos Ejemplos no pretenden limitar la presente invención.
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Ejemplo 1-1
Una disolución de acetonitrilo-metanol que contenía 100 mg de (S)-1-bromoacetil-2-cianopirrolidina (Ejemplo de Referencia 1 mencionado más adelante) y 247 mg de 4-amino-1-(2-pirimidinil)-piperidina (Ejemplo de Referencia 7-1 mencionado más adelante) se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con cloroformo. Después de secarse el extracto con sulfato de sodio anhidro, el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna con diol (disolvente: 0 al 10% de metanol-cloroformo) y se disolvió en 0,5 ml de acetato de etilo-0,5 ml de cloroformo. Se añadieron a la misma sucesivamente 1,0 ml de ácido clorhídrico 2 N-éter y 2 ml de éter. Los precipitados resultantes se recogieron mediante filtración y se lavaron con éter para obtener diclorhidrato de (S)-2-ciano-1-[1-(2-pirimidinil)piperidin-4-ilamino]acetilpirrolidina (ejemplo 1-1 en la Tabla 1).
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Ejemplos 1-2 a 1-90, 1-92 a 1-109
Se obtuvieron las compuestos de la Tabla 1 que se muestran más adelante (Ejemplos 1-2 a 1-90, 1-92 a 1-109) de la misma manera que en el Ejemplo 1-1 anteriormente mencionado usando (S)-1-bromoacetil-2-cianopirrolidina y los materiales de partida correspondientes.
(Con la condición de que el compuesto del Ejemplo 1-93 se obtuviera como subproducto del Ejemplo 1-33).
(Se obtuvieron los materiales de partida correspondientes de la misma manera a tal como se describe en los Ejemplos de Referencia mencionados más adelante, mediante procedimientos conocidos o mediante un procedimiento de combinación de estos procedimientos).
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Ejemplo 1-91
Se añadieron 570 mg de (S)-1-bromoacetil-2-cianopirrolidina a 5 ml de una solución de acetonitrilo que contenía 300 mg de trans-1,4.ciclohexanodiamina y 457 pl de N,N-diisopropiletilamina, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas. Se diluyó la mezcla de reacción con salmuera y se extrajo con cloroformo. Después que el extracto se secó con sulfato de sodio anhidro, se eliminó el disolvente bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente: cloroformo-metanol (100:0 a 95:5) para obtener un producto aceitoso. Se disolvió el producto aceitoso en 0,5 ml de cloroformo, y se añadieron al anterior 0,5 ml de ácido clorhídrico 1 N-éter, seguido por 4 ml de éter. Los precipitados resultantes se lavaron con éter para obtener 307 mg de diclorhidrato de (S)-2-ciano-1-{trans-4-[(S)-(2-ciano-1-pirrolidinil)carbonilmetilamino]ciclohexilamino}acetilpirrolidina (Ejemplo 1-91 en la Tabla 1).
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Ejemplos 2-1 a 2-9
(1) Se agitó una mezcla que comprendía 600 mg de 4-terc-butoxicarbonilamino-4-metilciclohexanona (el compuesto del Ejemplo de Referencia 6-1 (3)), 783 mg de triacetoxiborohidruro de sodio, 252 mg de morfolina, 159 mg de ácido acético y 6 ml de dicloroetano, a temperatura ambiente durante 16 horas. Se diluyó la mezcla con una solución saturada acuosa de hidrógenocarbonato de sodio y se extrajo con cloroformo. Se secó el extracto con sulfato de sodio anhidro y se eliminó el disolvente bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente: cloroformo-metanol (20:1) a cloroformo-metanol (10:1) + amonio acuoso al 1%) para obtener 600 mg de una mezcla de N-terc-butoxicarbonil-1-metil-c-4-morfolino-r-1-ciclohexilamina y N-terc-butoxicarbonil-1-metil-t-4-morfolino-r-1-ciclohexilamina (Ejemplo de Referencia 8-54; un compuesto antes de la desprotección). Se agitaron 220 mg de este compuesto en una solución mezclada de 2 ml de ácido clorhídrico 4 N-dioxano y 2 ml de etanol a temperatura ambiente durante 15 horas para desproteger el grupo N-terc-butoxicarbonilo, y a continuación, se concentró la mezcla de reacción para obtener un residuo.
(2) Al compuesto obtenido en el anterior (1) se le añadieron 320 mg de (S)-1-bromoacetil-2-cianopirrolidina, 0,6 ml de trietilamina, 3,5 ml de acetonitrilo y 1 ml de metanol, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 15 horas. Se diluyó la mezcla con una solución saturada acuosa de hidrógenocarbonato de sodio y se extrajo con cloroformo. Se secó el extracto con sulfato de sodio anhidro y se eliminó el disolvente bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (disolvente: cloroformo-hexano (1:1) a cloroformo) para obtener 2 tipos de productos aceitosos.
Se trató el compuesto con polaridad inferior con ácido clorhídrico para obtener 33 mg de diclorhidrato de (S)-2-ciano-1-[1-metil-c-4-morfolino-r-1-ciclohexilamino]acetilpirrolidina (Ejemplo 2-1 en la Tabla 2). Además, se trató el compuesto con polaridad superior con ácido clorhídrico para obtener 82 mg de diclorhidrato de (S)-2-ciano-1-[1-metil-t-4-morfolino-r-1-ciclohexilamino]acetilpirrolidina (Ejemplo 2-2 en la Tabla 2).
Se obtuvieron los compuestos de los Ejemplos 2-3 a 2-9 en la Tabla 2 de la misma manera a la que se menciona anteriormente.
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Ejemplo 3
(1) A una solución mixta de 60 ml de acetonitrilo-metanol (3/1) que contenía 4,78 g de trans-4-aminociclohexanol se añadieron 3,00 g de (S)-1-bromoacetil-2-cianopirrolidina bajo enfriamiento con hielo, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 14 horas. A la mezcla de reacción se añadieron 1,93 ml de trietilamina, seguido por 16 ml de una solución de acetonitrilo que contenía dicarbonato de di-terc-butilo a temperatura ambiente, y se agitó la mezcla durante 3 horas tal cual. Después que el disolvente se eliminó bajo presión reducida, se añadió agua al residuo, y a continuación se neutralizó con una solución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio. A continuación se extrajo la mezcla con cloroformo, se secó y se concentró. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 4,72 g de (S)-1-(N-terc-butoxicarbonil-trans-4-hidroxi-1-ciclohexilamino)acetil-2-cianopirrolidina.
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(2) Se añadieron 84 mg de trifosgeno a 2 ml de una solución de cloruro de metileno que contenía 150 mg del compuesto obtenido anteriormente en (1) y 121 pl de piridina a temperatura ambiente, y se agitó la mezcla durante 1 hora tal cual. Posteriormente, se añadió a la mezcla 1 ml de una solución de cloruro de metileno que contenía 186 \mul de morfolina, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora y se diluyó con una solución acuosa de ácido cítrico. Se extrajo la mezcla con acetato de etilo, se secó y se concentró. Posteriormente, se purificó ésta mediante cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 174 mg de (S)-1-[N-terc-butoxicarbonil-trans-4-(morfolinocarboniloxi)ciclohexil-amino]acetil-2-cianopirrolidina.
(3) Se disolvieron 157 mg del compuesto obtenido anteriormente en (2) en 1,5 ml de ácido trifluoroacético y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se eliminó bajo presión reducida, y a continuación, se añadió al residuo una solución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio, volviendo la solución alcalina. Se extrajo la mezcla con cloroformo, se secó y se concentró. Posteriormente, el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna (disolvente: metanol cloroformo 0 al 5%) para obtener un producto aceitoso. Se disolvió éste en 1 ml de acetato de etilo y se añadieron al anterior 0,5 ml de ácido clorhídrico 1 N-éter, seguido por 2 ml de éter. Los precipitados resultantes se lavaron con éter para obtener 97 mg de clorhidrato de (S)-2-ciano-1-[trans-4-(morfolinocarboniloxi)ciclohexilamino]acetilpirrolidina (Ejemplo 3 de la Tabla 3).
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Ejemplos 5-1 a 5-12
Se obtuvieron los compuestos de los Ejemplos 5-1 a 5-12 de la Tabla 5 de la misma manera que en los Ejemplos 4-1 a 4-10 usando un compuesto de resina obtenido en el Ejemplo de Referencia 4 en lugar del compuesto de resina del Ejemplo de Referencia 3 (2).
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Ejemplos 5-13 a 5-36
Se obtuvieron los compuestos de los Ejemplos 5-13 a 5-30 de la Tabla 5 de la misma manera que en el Ejemplo 4-11, usando un compuesto de resina obtenido en el Ejemplo de Referencia 4 en lugar del compuesto de resina del Ejemplo de Referencia 3 (2). Además, se obtuvieron los compuestos de los Ejemplos 5-31 a 5-36 de la Tabla 5 de la misma manera usando un compuesto de resina obtenido en el Ejemplo de Referencia 5 (5).
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Ejemplos 5-37 a 5-39
Una mezcla que comprendía 500 mg del compuesto de resina obtenido en el Ejemplo de Referencia 5 (5) y ácido metanosulfónico 0,5 M en dioxano/cloruro de metileno (1/9) se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se recogió la resina mediante filtración y se lavó con cloruro de metileno, trietilamina-cloruro de metileno al 10%, cloruro de metileno, dimetilformamida-agua (1:1), tetrahidrofurano, metanol, tetrahidrofurano, metanol y dimetilacetamida. Una mezcla de la resina obtenida, 293 mg de 2-cloro-5-bromopiridina y 211 \mul de trietilamina se agitó a 55ºC durante 16 horas. Se recogió la resina mediante filtración y se lavó con dimetilformamida, cloruro de metileno, trietilamina-cloruro de metileno al 10%, cloruro de metileno, dimetilformamida, dimetilformamida-agua (1:1), tetrahidrofurano, metanol, tetrahidrofurano, metanol y cloruro de metileno. La cantidad completa de la resina obtenida se trató con ácido trifluoroacético para obtener 61 mg de clorhidrato de (S)-1-[trans-4-(5-bromopiridin-2-ilaminometil)ciclohexilamino]acetil-2-cianopirrolidina (Ejemplo 5-37 de la Tabla 5).
Además, se obtuvieron los compuestos de los Ejemplos 5-38 y 5-39 de la misma manera usando los materiales de partida correspondientes.
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Ejemplo 6-1
28 
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(1) Una mezcla que comprendía 519 mg de trans-4-(terc-butoxicarbonilaminoetil)ciclohexilamina (Ejemplo de Referencia 5 (3) mencionado más adelante), 446 mg de 2,4,6 trimetoxibenzaldehído, 608 mg de triacetoxiborohidruro de sodio y 11 ml de cloruro de metileno se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. La mezcla de reacción se diluyó con una solución saturada acuosa de hidrogenocarbonato de sodio y se extrajo con cloroformo. Se lavó el extracto con salmuera, se secó con sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con diol (disolvente metanol-cloroformo 0-20%). Una mezcla del compuesto obtenido (969 mg), 641 mg de (S)-1-bromoacetil-2-cianopirrolidina, 791 \mul de diisopropiletilamina y 8 ml de dimetilacetamida se agitó a 50ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera, se secó con sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con diol (disolvente: hexano cloroformo 50-0%) para obtener 834 mg de (S)-2-ciano-1-[N-(2,4,6-trimetoxifenilmetil)-trans-4-(terc-butoxicarbonilaminoetil)ciclohexilamino]acetil-pirrolidina.
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(2) Una mezcla que comprendía 818 mg del compuesto obtenido anteriormente en (1) y 20 ml de ácido metanosulfónico en dioxano/cloruro de metileno (1/9) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con una solución saturada acuosa de hidrogenocarbonato de sodio y se extrajo con cloroformo. El extracto se lavó con salmuera, se secó con sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se eliminó bajo presión reducida para obtener 647 mg de (S)-2-ciano-1-[N-(2,4,6-trimetoxifenilmetil)-trans-4-(aminoetil)ciclohexilamino]acetilpirrolidina.
(3) Una mezcla que comprendía 155 mg del compuesto obtenido anteriormente en (2), 104 mg de 2,5-dicloropirimidina, 146 pl de trietilamina, 1 ml de tetrahidrofurano, y 1 ml de dimetilformamida se agitó a 60ºC durante 14 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera, se secó con sulfato de sodio anhidro, y a continuación, el disolvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con diol (disolvente: metanol 0-20%-(hexano-cloroformo al 33%)) para obtener 104 mg de (S)-2-ciano-1-[N-(2,4,6-trimetoxifenilmetil)-trans-4-(5-cloropirimidin-2-ilaminometil)ciclohexilamino]acetil-pirrolidina.
(4) Una mezcla que comprendía 90 mg del compuesto obtenido anteriormente en (3) y 4 ml de ácido trifluoroacético se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Después que se eliminó el ácido trifluoroacético bajo presión reducida, se añadió al residuo una solución saturada acuosa de hidrogenocarbonato de sodio, y la mezcla se extrajo con cloroformo. El extracto se secó con sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía con diol (disolvente: hexano-cloroformo 40-0%). Se disolvió el compuesto obtenido en 0,5 ml de cloroformo, y se añadieron al anterior 0,5 ml de ácido clorhídrico 1 N-éter, seguido por 2 ml de éter. Los precipitados resultantes se lavaron con éter para obtener 22 mg de clorhidrato de (S)-1-[trans-4-(5-cloropirimidin-2-ilaminometil)ciclohexilamino]acetil-2-cianopirrolidina (Ejemplo 6-1 de la
Tabla 6).
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Ejemplos 6-2 a 6-4
Se obtuvieron los compuestos de los Ejemplos 6-2 a 6-4 de la Tabla 6 de la misma manera que en el Ejemplo 6-1 (3) y (4) usando el compuesto obtenido en el Ejemplo 6-1 (2) anterior y los materiales de partida correspondientes.
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Ejemplos 7-1 a 7-10
Se obtuvieron los compuestos de los Ejemplos 7-1 a 7-10 de la Tabla 7 de la misma manera que el mencionado Ejemplo 1 anterior usando (R)-3-cloroacetil-4-cianotiazolidina (un compuesto del Ejemplo de Referencia 2 mencionado más adelante) en lugar de (S)-1-bromoacetil-2-cianopirrolidina.
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Ejemplos 8-1 a 8-8
Se obtuvo (R)-4-ciano-3-[N-(2,4,6-trimetoxifenilmetil)-trans-4-aminometilciclohexilamino]acetiltiazolidina de la misma manera que en el Ejemplo 6-(1) y (2) usando (R)-3-cloroacetil-4-cianotiazolidina en lugar de (S)-1-bromoacetil-2-cianopirrolidina. Usando este compuesto y los materiales de partida correspondientes, se obtuvieron los compuestos de los Ejemplos 8-1 a 8-8 de la Tabla 8 de la misma manera que en los Ejemplos 6-1 (3) y (4). (Con la condición que en el caso de los Ejemplos 8-7 a 8-8, en el procedimiento correspondiente al Ejemplo 6-1 (3), se usó un compuesto de ácido carboxílico como material de partida, y la reacción se llevó a cabo en presencia de 1-hidroxibenzotriazol y 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida).
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Ejemplo de Referencia 1
De acuerdo con el procedimiento descrito en la bibliografía (documento WO98/19998), se obtuvo (S)-1-bromoacetil-2-cianopirrolidina haciendo reaccionar L-prolinamida (producto comercialmente disponible) y bromuro de bromoacetilo, seguido por deshidratación.
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Ejemplo de Referencia 2
Se sintetizó el clorhidrato de L-tioprolinamida de acuerdo con el procedimiento descrito en la bibliografía (Ashworth y col., Bioorg. Med. Chem. Lett., Vol. 6, pp. 2745-2748, 1996). Se añadieron 2,36 ml de cloruro de cloroacetilo a 150 ml de una solución de diclorometano que contenía 5,00 g del clorhidrato de tioprolinamida obtenido de esta manera y 8,67 ml de trietilamina bajo enfriamiento con hielo, y se agitó la mezcla a la misma temperatura durante 1 hora. A la mezcla de reacción se añadieron 4,8 ml de piridina y 8,4 ml de anhídrido trifluoroacético, y se agitó adicionalmente la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se lavó con una solución acuosa de HCl al 10% y agua, se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se concentró bajo presión reducida. Posteriormente, el residuo se cristalizó en éter para obtener 4,82 g de (R)-3-cloroacetil-4-cianotiazolidina como un cristal de color marrón amarillento.
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Ejemplos de Referencia 3
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(1) Una mezcla que comprendía 14,5 g (1,40 mmol/g) de una resina ((4-formil-3,5-dimetoxifeniloxi)metil poliestireno) [sintetizada de acuerdo con un procedimiento de Cecile Pegurier y col., (Bioorg. Med. Chem., Vol 8, pp. 163-171, 2000)], 7,85 g de 4-amino-1-terc-butoxicarbonilpiperidina, 10,71 g de triacetoxiborohidruro de sodio, y 180 ml de cloruro de metileno, se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se recogió la resina mediante filtración, y se lavó con cloruro de metileno, dimetilformamida-agua (1:1), trietilamina-cloruro de metileno al 10%, dimetilformamida-agua (1:1), metanol, tetrahidrofurano y metanol. Posteriormente, se secó bajo presión reducida para obtener 16,83 g (1,17 mmol/g) de un compuesto de resina (1) que se muestra en la figura anterior.
(2) Una mezcla que comprendía 16,73 g del compuesto de resina obtenido anteriormente en (1), 8,50 g de (S)-1-bromoacetil-2-cianopirrolidina, 6,82 ml de diisopropiletilamina, y 80 ml de dimetilformamida se agitó a 50ºC durante 18 horas. La resina se recogió mediante filtración, y se lavó con dimetilformamida, trietilamina-cloruro de metileno al 10%, dimetilformamida-agua (1:1), metanol, tetrahidrofurano y metanol. Posteriormente, se secó bajo presión reducida para obtener 19,14 g (1,02 mmol/g) de un compuesto de resina (2) que se muestra en la figura anterior.
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Ejemplo de Referencia 4
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A 250 mg de una solución de etanol que contenía 30,00 g de 1,4-trans-ciclohexano diamina y 131 ml de ácido clorhídrico 2 N se añadieron gota a gota durante 4 horas 150 ml de una solución de etanol que contenía 52,13 g de dicarbonato de di-terc-butilo bajo enfriamiento con hielo. La mezcla de reacción se agitó durante 20 horas, se concentró y se diluyó con una solución acuosa de ácido cítrico. A continuación se lavó ésta con cloroformo y se volvió alcalina mediante una solución acuosa de hidróxido de sodio. La solución se extrajo con cloroformo, se secó, y se concentró para obtener 22,33 g de N-terc-butoxicarbonil-trans-1,4-ciclohexanodiamina.
Usando este compuesto y una resina ((4-formil-3,5-dimetoxifeniloxi)metil poliestireno), se obtuvo el compuesto de resina que se muestra en la figura anterior de la misma manera que la del Ejemplo de Referencia 3 (1) y (2) que se menciona anteriormente.
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Ejemplo de Referencia 5
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(1) 200 ml de una solución de dioxano-agua (1:1) que contenía 10,0 g de ácido trans-4-aminoetilciclohexanocarboxílico, 14,6 g de dicarbonato de di-terc-butilo y 11,2 g de bicarbonato de sodio se agitaron a temperatura ambiente durante 72 horas. A la mezcla de reacción se añadieron 50 ml de una solución acuosa de NaOH al 10% y 300 ml de éter, y separó una fase orgánica. Posteriormente, se volvió ácida una fase acuosa mediante una solución acuosa de HCl al 10%, y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera, se secó con sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se eliminó bajo presión reducida. Se lavó el residuo con isopropil éter para obtener 15,3 g de ácido trans-4-(terc-butoxicarbonilaminoetil) ciclohexanocarboxílico.
(2) Después, 100 ml de una solución de tolueno que contenía 5,15 g del compuesto obtenido anteriormente en (1), 6,05 g de difenilfosforil azida y 3,1 ml de trietilamina se mantuvieron a reflujo durante 3 horas, se añadieron 2,3 ml de alcohol bencílico al anterior y la mezcla se mantuvo adicionalmente a reflujo durante la noche. Tras enfriar, la mezcla de reacción se concentró, y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna de gel de sílice (disolvente: acetato de etilo-cloroformo (1:20)), y se cristalizó de hexano para obtener 5,32 g de N-benciloxicarbonil-trans-4-(terc-butoxicarbonilaminoetil) ciclohexilamina.
(3) 200 ml de una solución de etanol que contenía 5,19 g del compuesto obtenido anteriormente en (2) y paladio-carbono al 10% se agitaron bajo atmósfera de nitrógeno a 1 atm (1,01 x 10^{5} N/m^{2})) durante 6 horas. Se eliminó el catalizador mediante filtración y el filtrado se lavó con etanol. Se combinaron el filtrado y la solución de lavado. El disolvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente: cloroformo-metanol-amoníaco acuoso concentrado (50:10:1)) y se cristalizó de un solvente mixto de isopropil éter-hexano para obtener 2,55 g de trans-4-(terc-butoxicarbonilaminoetil)ciclohexilamina.
(4) Una mezcla que comprendía el compuesto obtenido anteriormente en (3) (2,54 g), 4,15 g (1,43 mmol/g) de una resina ((4-formil-3,5-dimetoxifeniloxi)metil poliestireno, 3,24 g de triacetoxiborohidruro de sodio y 80 ml de cloruro de metileno se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La resina se recogió mediante filtración, y se lavó con cloruro de metileno, dimetilformamida, cloruro de metileno, trietilamina-cloruro de metileno al 10%, cloruro de metileno, dimetilformamida, dimetilformamida-agua (1:1), dimetilformamida, metanol, tetrahidrofurano, metanol, tetrahidrofurano y metanol. Posteriormente, se secó ésta bajo presión reducida para obtener 5,19 g (1,14 mmol/g) de un compuesto de resina 4 que se muestra en la figura anteriormente mencionada.
(5) Una mezcla que comprendía 5,12 g (1,14 mmol/g) de la resina obtenida anteriormente 4, 2,53 g de (S)-1-bromoacetil-2-cianopirrolidina, 2,03 ml de diisopropiletilamina y 50 ml de dimetilformamida se agitó a 50ºC durante 18 horas. Se recogió la resina mediante filtración, y se lavó con dimetilformamida, dimetilformamida-agua (1:1), dimetilformamida, metanol, tetrahidrofurano, metanol, tetrahidrofurano y metanol. Posteriormente, se secó ésta bajo presión reducida para obtener 5,78 g (1,01 mmol/g) de un compuesto de resina (5) que se muestra en la anterior figura.
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Ejemplo de referencia 6-1
32 
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(1) De acuerdo con el procedimiento descrito en la bibliografía (documento JP83-118577), se hizo reaccionar 1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de metilo con yoduro de metilo en presencia de LDA (diisopropilamida de litio) para obtener 8-metil-1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-carboxilato de metilo (el compuesto (1) de la figura anterior).
(Se sintetizó el material de partida de acuerdo con los procedimientos descritos en la bibliografía por Rosemmud y col. (Chem. Ver., 1975, Vol. 108, pp. 1871-1895) y la bibliografía de Black y col. (Synthesis, 1981, p. 829).)
(2) Una mezcla que comprendía 3,80 g del compuesto obtenido anteriormente en (1), 3,55 g de hidróxido de sodio, 16 ml de metanol y 25 ml de agua se mantuvo a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió con hielo, se ajustó a pH 5 mediante ácido clorhídrico 2 N y una solución acuosa de ácido cítrico al 10%, y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera, se secó con sulfato de sodio anhidro y el disolvente se eliminó bajo presión reducida para obtener 3,46 g de ácido 8-metil-1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-carboxílico (el compuesto (2) de la figura anterior).
(3) Una mezcla que comprendía 16,19 g del compuesto obtenido anteriormente en (2), 24,51 g de azida de difenilfosforilo, 9,00 g de trietilamina y 160 ml de tolueno se sometió a reflujo durante 2,5 horas. La mezcla de reacción se enfrió en hielo, se lavó con una solución saturada acuosa de hidrogenocarbonato de sodio, agua y salmuera, se secó con sulfato de sodio anhidro y el disolvente se eliminó a presión reducida. A una solución del compuesto resultante en 100 ml de dimetilacetamida se añadieron gradualmente 9,55 g de terc-butóxido de potasio con enfriamiento en hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en agua con hielo y los cristales precipitados se recogieron mediante filtración, se lavaron con agua y se secaron. A una disolución del compuesto resultante en 100 ml de tetrahidrofurano se añadieron 100 ml de una disolución acuosa que contenía 30,87 g de ácido p-toluenosulfónico hidratado y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se diluyó con una solución saturada acuosa de hidrogenocarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera, se secó con sulfato de sodio anhidro y el disolvente se eliminó a presión reducida para obtener 10,41 g de 4-terc-butoxicarbonilamino-4-metilciclohexanona (el compuesto (3) de la figura anterior).
(4) Una mezcla que comprendía 10,41 g del compuesto obtenido anteriormente en (3), 11,01 g de triacetoxiborohidruro de sodio, 5,10 ml de bencilamina y 150 ml de cloruro de metileno se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se diluyó con una disolución saturada acuosa de hidrogenocarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera, se secó con sulfato de sodio anhidro y el disolvente se eliminó a presión reducida. A una disolución del compuesto resultante en 15 ml de metanol se añadieron 3,32 g de ácido p-toluenosulfónico hidratado, seguido por 160 ml de éter. Los precipitados se recogieron mediante filtración, se lavaron con éter y se secaron para obtener 7,49 g de p-toluenosulfonato de N-bencil-t-4-terc-butoxicarbonilamino-4-metil-r-1-ciclohexilamina (el compuesto de la figura anterior).
(5) Una mezcla que comprendía 16,63 g del compuesto obtenido anteriormente en (4), 5,0 g de 10% de paladio-carbono y 400 ml de metanol se agitó bajo atmósfera de hidrógeno (1 atm, (1,01 x 10^{5} N/m^{2})) durante 24 horas. El 10% de paladio-carbono se eliminó mediante filtración y el filtrado se concentró. El residuo resultante se disolvió en una mezcla de 50 ml de una disolución acuosa de hidróxido sódico al 10% y 300 ml de éter, la fase etérea se lavó con agua y salmuera, se secó con sulfato de sodio anhidro y el disolvente se eliminó a presión reducida para obtener 6,87 g de t-4-terc-butoxicarbonilamino-4-metil-r-1-ciclohexilamina (el compuesto (5) de la figura anterior).
(6) El filtrado en la etapa (4) anterior se trató con una solución acuosa de hidróxido sódico y se extrajo con cloroformo. El extracto se lavó con agua y salmuera, se secó con sulfato de sodio anhidro y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se aplicó a cromatografía en columna de NH-gel de sílice (disolvente: hexano-acetato de etilo (30:1 a 3:1) para obtener N-bencil-c-4-terc-butoxicarbonilamino-4-metil-r-1-ciclohexilamina. Entonces, este compuesto se trató del mismo modo que se describe anteriormente en (5) para obtener c-4-terc-butoxicarbonilamino-4-metil-r-1-ciclohexilamina (el compuesto (6) de la figura anterior).
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Ejemplo de Referencia 6-2
Se obtuvo t-4-terc-butoxicarbonilamino-4-hidroximetil-r-1-ciclohexilamina o c-4-terc-butoxicarbonilamino-4-hidroximetil-r-1-ciclohexilamina del mismo modo que en el ejemplo de referencia 6-1 (1) a (5) o (6), excepto que se usó cloruro de benciloximetilo en lugar de yoduro de metilo en la etapa del ejemplo de referencia 6-1 (1).
Igualmente, se obtuvo t-4-terc-butoxicarbonilamino-4-metoximetil-r-1-ciclohexilamina o c-4-terc-butoxicarbonilamino-4-metoximetil-r-1-ciclohexilamina del mismo modo que en el ejemplo de referencia 6-1 (1) a (5) o (6), excepto que se usó cloruro de metoximetilo en lugar de yoduro de metilo en la etapa del ejemplo de referencia 6-1 (1).
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Ejemplo de Referencia 6-3
(1) Se obtuvo N-terc-Butoxicarbonil-4-carboxil-4-metoximetil-piperidina usando N-terc-butoxicarbonil-4-etoxicarbonilpiperidina (sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en una bibliografía de Gilligan y col. (J. Med. Chem., Vol. 37, pp. 364-370, 1994) y cloruro de metoximetilo de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 6-1 (1), seguido por la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 6-1 (2).
Se obtuvo N-terc-butoxicarbonil-4-benciloxicarbonilamino-4-metoximetil piperidina de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 6-1 (3) excepto en que se usó este compuesto y se usó además alcohol bencílico en lugar de terc-butóxido de potasio.
(2) Una mezcla que comprendía 9,4 g del compuesto obtenido anteriormente en (1), 1,9 g de paladio-carbono al 10%, y 190 ml de metanol se agitó bajo atmósfera de hidrógeno (1 atm (1,01 x 10^{5} N/m^{2})) durante 2 horas. Se eliminó el paladio-carbono mediante filtración y se concentró el filtrado para obtener 6,02 g de 4-amino-N-terc-butoxicarbonil-4-metoximetilpiperidina.
Posteriormente, el compuesto se trató con un ácido para eliminar un grupo protector (grupo terc-butoxicarbonilo) para obtener 4-amino-4-metoximetilpiperidina.
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Ejemplo de Referencia 6-4
Una mezcla que comprendía 3,78 g de N-terc-butoxicarbonil-4-benciloxicarbonilamino-4-metoximetilpiperidina (un compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 6-3 (1)) y 38 ml de ácido clorhídrico concentrado se mantuvo a reflujo durante 3 días. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se lavó con tetrahidrofurano para obtener 2,8 g de diclorhidrato de 4-amino-4-hidroximetilpiperidina.
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Ejemplos de Referencia 7-1 a 7-7
(1) Se añadieron 16,7 ml de trietilamina a 200 ml de una solución de tetrahidrofurano que contenía 16 g de 4-amino-1-terc-butoxicarbonilpiperidina y 17,5 g de N-carboetoxiftalamida con enfriamiento con hielo, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 4 horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción y se extrajo la mezcla resultante con acetato de etilo. Se lavó el extracto con una solución saturada acuosa de bicarbonato de sodio, agua y salmuera, se secó con sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se eliminó bajo presión reducida. Se suspendió el residuo en éter-hexano, y se recogieron los cristales mediante filtración para obtener 25,7 g de 2-(1-terc-butoxicarbonil-4-piperidil)-isoindolina-1,3-diona.
Una suspensión de 170 ml de ácido clorhídrico-etanol al 15% que contenía 25,5 g de este compuesto se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. Se recogieron los precipitados mediante filtración para obtener 16,0 g de clorhidrato de 2-(4-piperidil)isoindolin-1,3-diona.
(2) Se añadieron 3,13 ml de trietilamina a 15 ml de tetrahidrofurano-3 ml de solución de N,N-dimetilacetamida que contenía 1,57 g del compuesto obtenido anteriormente en (1) y 644 mg de 2-cloropirimidina, y se agitó la mezcla a 50ºC durante 12 horas. Tras enfriar, se añadió una solución saturada acuosa de bicarbonato de sodio a la mezcla, y se extrajo la mezcla resultante con acetato de etilo. Se lavó el extracto con agua y salmuera, se secó con sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se eliminó bajo presión reducida. Se suspendió el residuo en éter-hexano, y se recogieron los cristales mediante filtración para obtener 1,50 g de 2-[1-(2-pirimidinil)-4-piperidil]isoindolin-1,3-diona (rendimiento: 87%).
Posteriormente, se añadieron 0,25 ml de hidrazina \cdot monohidrato a 15 ml de una suspensión de etanol que contenía 800 mg de este compuesto, y la mezcla se mantuvo a reflujo durante 2 horas. Tras enfriar, los productos insolubles se eliminaron mediante filtración y el disolvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna de gel de sílice con NH (disolvente: cloroformo-metanol (500:1)) para obtener 417 mg de 4-amino-1-(2-pirimidinil)piperidina (Ejemplo de Referencia 7-1 de la Tabla 9).
Además, se obtuvieron los compuestos de los Ejemplos de Referencia 7-2 a 7-7 de la Tabla 9 de la misma manera que se menciona anteriormente usando los materiales de partida correspondientes.
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Ejemplos de Referencia 8-1 a 8-7
2 ml de una suspensión de etanol que contenía 260 mg de 4-amino-4-metilpiperidina (sintetizada de acuerdo con un procedimiento descrito en el documento US 5821240), 237 mg de 2-cloropirimidina y 858 mg de carbonato de potasio se agitaron a 50ºC durante 12 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua, y se extrajo con cloroformo. El extracto se lavó con salmuera, se secó con sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna de gel de sílice [disolvente: cloroformo-metanol-amoníaco acuoso (300:10:1)] para obtener 259 mg de 4-amino-4-metil-N-(2-pirimidinil)piperidina (Ejemplo de Referencia 8-1 de la Tabla 9).
Además, se obtuvieron los compuestos de los Ejemplos de Referencia 8-2 a 8-7 de la Tabla 9 de la misma manera que se menciona anteriormente usando los materiales de partida correspondientes.
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Ejemplos de Referencia 8-8 a 8-21
Se obtuvieron los compuestos de los Ejemplos de Referencia 8-8 a 8-15 de la Tabla 9 de la misma manera que se menciona en el Ejemplo de Referencia 8-1 anteriormente mencionado, usando 4-amino-4-metoxi-metilpiperidina (Ejemplo de Referencia 6-3 (2)) y los materiales de partida correspondientes.
Además, se obtuvieron los compuestos de los Ejemplos de Referencia 8-16 a 8-21 de la Tabla 9 de la misma manera que se menciona anteriormente usando diclorhidrato de 4-amino-4-hidroximetilpiperidina (Ejemplo de Referencia 6-4) y los materiales de partida correspondientes.
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Ejemplos de Referencia 8-22 a 8-23
Se añadieron 0,86 ml de trietilamina a 15 ml de una suspensión de tetrahidrofurano que contenía 1,00 g de t-4-terc-butoxicarbonilamino-4-hidroximetil-r-1-ciclohexilamina (Ejemplo de Referencia 6-2) y 897 mg de N-carboetoxiftalamida, y se calentó la mezcla a 50ºC durante 5 horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción, y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con una solución saturada acuosa de hidrogenocarbonato de sodio y salmuera, y se secó con sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó bajo presión reducida para obtener 1,47 g de N-terc-butoxicarbonil-1-hidroximetil-t-4-ftalamida-r-1-ciclohexilamina. A una solución de 1,44 g de este compuesto en 10 ml de dioxano se añadieron 10 ml de ácido clorhídrico 4 N/dioxano, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se diluyó con dietil éter y se recogieron los cristales mediante filtración. Los cristales obtenidos se lavaron con dietil éter para obtener 1,03 g de 1-hidroximetil-t-4-ftalamida-r-1-ciclohexilamina (Ejemplo de Referencia 8-22 de la Tabla 9).
Además, se obtuvo un compuesto del Ejemplo de Referencia 8-23 de la Tabla 9 de la misma manera que se menciona anteriormente.
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Ejemplo de Referencia 8-24
(1) Una solución de 15 ml de tolueno-1,5 ml de cloroformo que contenía 500 mg de N-terc-butoxicarbonil-trans-1,4-ciclohexanodiamina, 623 mg de 2-bromoetil benzoato de etilo y 354 mg se calentaron a 100ºC durante 5 horas. Tras enfriar, se añadió agua a la mezcla y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna de gel de sílice para obtener 400 mg de N-terc-butoxi-carbonil-trans-4-(1-oxo-2-isoindolinil) ciclohexilamina.
(2) se añadieron 10 ml de HCl 4 N/dioxano a 10 ml de una solución de dioxano que contenía 380 mg del compuesto obtenido anteriormente en (1), y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 5 horas. Después que se concentró la mezcla de reacción, se trituró el residuo con dietil éter para obtener 298 mg de clorhidrato de trans-4-(1-oxo-2-isoindolinil)ciclohexilamina (Ejemplo de Referencia 8-24 de la Tabla 9).
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Ejemplos de Referencia 8-25 a 8-31
15 ml de una solución de cloroformo que contenía 500 mg de N-terc-butoxicarbonil-trans-1,4-ciclohexanodiamina y 540 mg de anhídrido 3-nitroftálico se mantuvieron a reflujo durante 1 hora. Tras enfriar, se añadieron 756 mg de carbonildiimidazol a la mezcla y la mezcla resultante se extrajo con cloroformo. Se lavó la capa orgánica con salmuera, se secó con sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna de gel de sílice para obtener 900 mg de N-terc-butoxicarbonil-trans-4-(1,3-dioxo-4-nitro-2-isoindolinil)-ciclohexilamina.
Se añadieron 10 ml de solución de HCl 4 N/dioxano a 10 ml de una suspensión de dioxano que contenía 885 mg de este compuesto, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 5 horas. Después que se concentró la mezcla de reacción, se trituró el residuo con dietil éter para obtener 700 mg de clorhidrato de trans-4-(1,3-dioxo-4-nitro-2-isoindolinil)ciclohexilamina (Ejemplo de Referencia 8-25 de la Tabla 9).
Además, se obtuvieron los compuestos de los Ejemplos de Referencia 8-26 a 8-31 de la Tabla 9 de la misma manera usando los materiales de partida correspondientes.
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Ejemplo de Referencia 8-32
Se añadieron 1,49 ml de trietilamina a 20 ml de una solución de cloruro de metileno que contenía 1,5 g de cloruro de anhídrido trimelítico y 0,303 ml de metanol bajo enfriamiento con hielo, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción y se extrajo la mezcla resultante con cloroformo. Se secó la capa orgánica con sulfato de sodio anhidro y el disolvente se eliminó bajo presión reducida para obtener 1,81 g de anhídrido 4-metoxicarbonilftálico. Usando este compuesto como material de partida en lugar de anhídrido 3-nitroftálico, se obtuvo el clorhidrato de trans-4-(1,3-dioxo-5-metoxicarbonil-2-isoindolinil)ciclohexilamina (Ejemplo de Referencia 8-32 de la Tabla 9) de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 8-25.
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Ejemplos de Referencia 8-33 y 8-34
A 10 ml de una solución de cloruro de metileno que contenía 1,0 g de cloruro de anhídrido trimetílico se añadieron 354 mg de pirrolidina y 577 mg de trietilamina con enfriamiento con hielo, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción y se extrajo la mezcla resultante con cloroformo. Se secó la capa orgánica con sulfato de sodio anhidro y el disolvente se eliminó bajo presión reducida para obtener 1,09 g de anhídrido 4-(1-pirrolidinil)carbonilftálico. Usando este compuesto como material de partida en lugar de anhídrido 3-nitroftálico, se obtuvo el clorhidrato de trans-4-[1,3-dioxo-5-(1-pirrolidinil)carbonil-2-isoindolinil]ciclohexilamina (Ejemplo de Referencia 8-33 de la Tabla 9) de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 8-25.
Además, se obtuvo un compuesto del Ejemplo de Referencia 8-34 de la Tabla 9 de la misma manera tal como se describe anteriormente.
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Ejemplo de Referencia 8-35
(1) Se añadieron 5,92 ml de cloruro de tionilo a 150 ml de una suspensión de cloruro de metileno que contenía 15,00 g de ácido trans-(4-benciloxicarbonilamino)ciclohexan-1-carboxílico, y la mezcla se mantuvo a reflujo durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, y repitiendo la operación de añadir cloruro de metileno y concentrar la mezcla bajo presión reducida 2 veces, se obtuvo el cloruro de ácido trans-4-(benciloxicarbonilamino)ciclohexano-carboxílico.
(2) Se disolvió el compuesto obtenido anteriormente en 1 en 70 ml de cloruro de metileno para hacer una solución, y se añadió gota a gota a la anterior una solución acuosa que comprendía 60 ml de amoníaco acuoso concentrado-120 ml de agua con enfriamiento con hielo. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos, y se recogieron los precipitados resultantes mediante filtración. Los precipitados se lavaron con agua, 2-propanol, e isopropil éter para obtener 14,17 g de trans-4-(benciloxicarbonilamino)-1-1-ciclohexanocarboxamida.
(3) Se añadieron 5,54 ml de cloruro de tionilo a 140 ml de una suspensión de acetonitrilo que contenía 7,00 g del compuesto obtenido anteriormente en (2), y se mantuvo a reflujo la mezcla durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, y tras la adición de acetonitrilo, se concentró ésta adicionalmente bajo presión reducida. Se añadió diisopropil éter al sólido residual obtenido, y se recogió el sólido mediante filtración para obtener 6,14 g de trans-4-(benciloxicarbonilamino)-1-ciclohexanocarbonitrilo.
(4) Se alimento cloruro de hidrógeno gaseoso en 24 ml de una suspensión de etanol que contenía 1,20 g del compuesto obtenido anteriormente en (3) con enfriamiento con hielo-sal hasta que el material de partida se disolvió una vez, y a continuación volvieron a aparecer unos precipitados. Esta mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas, y se concentró bajo presión reducida. Al residuo obtenido se le añadió una solución saturada acuosa de hidrogenocarbonato de sodio, y a continuación se extrajo la mezcla dos veces con cloroformo. El extracto se secó con sulfato de sodio anhidro, y se concentró bajo presión reducida para obtener 0,93 g de etil trans-4-(benciloxicarbonilamino)ciclohexano-1-imidinato.
(5) Se añadieron 163 mg de cloruro de amonio a una solución de 6 ml de etanol-1 ml de agua que contenía 929 mg del compuesto obtenido anteriormente en (4) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 9 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, y la operación de añadir tolueno y concentrar la mezcla bajo presión reducida se repitió dos veces. Al sólido residual obtenido se añadieron 0,3 ml de etanol-20 ml de éter, y se recogió el sólido mediante filtración para obtener 859 mg de clorhidrato de trans-4-(benciloxicarbonilamino)-1-ciclohexanocarboxamidina.
(6) Usando el compuesto obtenido anteriormente en (5) (500 mg) como material de partida, haciendo reaccionar el mismo con etoxietileno malonitrilo de acuerdo con el procedimiento de Schmidt y col. (Schmidt. H. W. y col., J. Heterocycl Chem., Vol. 24, p 1305, 1987), se obtuvo trans-1-(benciloxicarbonilamino)-4-(4-amino-5-cianopirimidin-2-il)ciclohexano (186 mg).
(7) Se añadieron 282 \mul de yoduro de trimetilsililo a una suspensión de 174 mg del compuesto obtenido anteriormente en (6) en 7 ml de acetonitrilo con enfriamiento con hielo, y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió a la mezcla de reacción agua enfriada con hielo y la mezcla se lavó con cloroformo. Posteriormente, se añadió carbonato de potasio a la capa acuosa para saturar la mezcla, y se extrajo ésta tres veces con cloroformo. Los extractos se secaron con sulfato de sodio anhidro y se concentraron bajo presión reducida para obtener 105 mg de trans-4-(4-amino-5-cianopiridin-2-il)ciclohexilamina (Ejemplo de Referencia 8-35 de la Tabla 9).
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Ejemplo de Referencia 8-36
Usando el clorhidrato de trans-4-(benciloxicarbonilamino)-1-ciclohexano-carboxamidina (un compuesto del Ejemplo de Referencia 8-35 (5)) (348 mg) como material de partida, haciendo reaccionar el mismo con acetilacetona de acuerdo con el procedimiento de Libman y col. (J. Chem. Soc., p. 2305, 1952), se obtuvo trans-1-benciloxicarbonilamino-4-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)ciclohexano. Tratando este compuesto (205 mg) con yoduro de trimetilsililo de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 8-35 (7), se obtuvo trans-4-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)ciclohexilamina (Ejemplo de Referencia 8.36 de la Tabla 9) (129 mg).
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Ejemplos de Referencia 8-37 a 8-39
Una mezcla que comprendía 500 mg de N-terc-butoxicarbonil-trans-1,4-ciclohexanodiamina, 326 mg de 1,4-diclorobutano, 805 mg de carbonato de potasio, 70 mg de yoduro de sodio y etanol-agua (8 ml-2 ml) se agitó a 90ºC durante 12 días. Se añadió agua a la mezcla de reacción, y se extrajo la mezcla resultante con cloroformo. Se lavó el extracto con salmuera, se secó con sulfato de sodio anhidro, y a continuación, el disolvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía instantánea en columna de gel de sílice (disolvente: cloroformo-metanol-amoníaco acuoso = 100/5/0,5 a 100/10/0,5 para obtener 453 mg de N-terc-butoxicarbonil trans-4-(1-pirrolidinil)ciclohexilamina.
Se sometió este compuesto a un tratamiento de desprotección bajo condiciones ácidas para obtener la trans-4-(1-pirrolidinil)ciclohexilamina (Ejemplo de Referencia 8-37 de la Tabla 9)
Además, se obtuvieron los compuestos de los Ejemplos de Referencia 8-38 y 8.39 de la Tabla 9 de la misma manera que se menciona anteriormente.
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Ejemplo de Referencia 8-40
Una mezcla que comprendía 10 g de ácido trans-4-(terc-butoxicarbonilamino)ciclohexanocarboxílico, 7,93 g de 2-cloro-3-aminopiridina, 10,2 g de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, 6,5 g de 4-dimetilaminopiridina, y 180 ml de N,N-dimetilformamida se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio para volver la solución alcalina, y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera, se secó con sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se eliminó bajo presión reducida para obtener la 4.terc-butoxicarbonilamino-N-(2-cloro-3-piridil)-ciclohexanocarboxa-
mida.
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Ejemplo de Referencia 8-41
Una mezcla que comprendía 500 mg de trans-4-terc-butoxicarbonilamino-N-(2-cloro-3-piridil)ciclohexanocarboxamida (Ejemplo de Referencia 8-40), 858 mg de 2,5-bis(4-metoxifenil)-1,3-ditio-2,4-difosfetano-2,4-disulfuro y 10 ml de tetrahidrofurano se agitó a 60ºC durante 18 horas. Se eliminaron los materiales insolubles mediante filtración y se concentró el filtrado bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía instantánea en columna de gel de sílice (disolvente: cloroformo-metanol 50:1).
Los cristales brutos obtenidos se suspendieron en 5 ml de etanol y se añadieron a la suspensión 10 ml de una solución de ácido clorhídrico 4 N-etanol, y la mezcla se mantuvo a reflujo durante 1,5 horas. Se eliminó el etanol bajo presión reducida y el residuo resultante se disolvió en agua y se lavó con éter. Se añadió carbonato de potasio a la capa acuosa para volver la solución alcalina, y se extrajo la solución con cloroformo. El extracto se lavó con agua y salmuera, se secó con sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se eliminó bajo presión reducida para obtener 195 mg de trans-(4-(tiazol[5,4-b]piridin-2-il)ciclohexilamina (Ejemplo de Referencia 8-41 de la Tabla 9).
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Ejemplo de Referencia 8-42
Tratando el ácido trans-4-(benciloxicarbonilamino)ciclohexanocarboxílico y 2-aminofenol de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 8-40, se obtuvo la trans-4-benciloxicarbonilamino-N-(2-hidroxifenil) ciclohexanocarboxamida.
Una mezcla que comprendía 300 mg de este compuesto, 286 mg de piridinio-p-toluensulfonato, 6 ml de metanol, y 6 ml de 1,2-diclorometano se mantuvo a reflujo durante 48 horas. A la mezcla de reacción se le añadió agua y acetato de etilo, y se separó la capa orgánica. Se lavó el extracto con salmuera, se secó con sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna de gel de sílice (disolvente: cloroformo).
Una mezcla que comprendía 150 mg de este compuesto, 30 mg de paladio-carbono al 10% y 7,5 ml de metanol se agitó bajo atmósfera de hidrógeno (a 1 atm (1,01 x 10^{5} N/m^{2})) a temperatura ambiente durante 2 horas. Se eliminó el catalizador mediante filtración y se concentró el filtrado para obtener 63 mg de la trans-4-(benzo[d][1,3]oxazol-2-il)ciclohexilamina (Ejemplo de Referencia 8-42 de la Tabla 9).
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Ejemplo de Referencia 8-43
(1) En 35 ml de tetrahidrofurano se suspendieron 0,74 g de borohidruro de sodio y se añadió a la suspensión un complejo de trifluoruro de dietil boro con enfriamiento con hielo. Se agitó la mezcla tal cual con enfriamiento con hielo durante 30 minutos, y se añadieron a la anterior 90 ml de una solución de tetrahidrofurano que contenía 3,60 g de ácido trans-4-(benciloxicarbonilamino) ciclohexanocarboxílico con enfriamiento con hielo. Después, se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas, se vertió la reacción en agua helada y se extrajo con cloroformo. Se lavó el extracto con agua y salmuera, se secó con sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se eliminó bajo presión reducida Se suspendió el residuo en diisopropil éter y se recogió mediante filtración para obtener la N-benciloxicarbonil-trans-4-(hidroximetil)ciclohexilamina.
(2) se añadieron 0,81 ml de cloruro de oxalilo a 35 ml de una solución de diclorometano que contenía 1,95 g del compuesto obtenido anteriormente en (1) y 1,45 g de dimetilsulfóxido a -78ºC. Se agitó la mezcla a -45ºC durante 2 horas, y a continuación, se enfrió ésta a -78ºC. Se añadieron a la mezcla 5 ml de una solución de diclorometano que contenía 5,62 g de trietilamina, y tras elevar la temperatura a temperatura ambiente, se agitó la mezcla durante 2 horas. La mezcla de reacción se lavó con agua, solución de ácido clorhídrico y salmuera, se secó con sulfato de sodio anhidro (disolvente: hexano-acetato de etilo = 4:1) para obtener el trans-4-(benciloxicarbonilamino) ciclohexanocarbaldehído.
(3) A una solución de 512 pl de cloruro de tionilo en 4 ml de diclorometano, se añadieron gota a gota una solución de 568 pl de piridina en 4 ml de diclorometano, con enfriamiento con hielo. Posteriormente, se añadieron a la anterior 1,53 g del compuesto obtenido anteriormente en (2). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, y se añadieron a la anterior 715 mg de 2-aminobencilamina, seguido por una solución de 15 ml de agua que contenía 961 mg de acetato de sodio. Después que se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1 hora, se eliminó el diclorometano bajo presión reducida. A la mezcla residual se le añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio al 10% para volver la mezcla alcalina, y se agitó ésta a temperatura ambiente durante 30 minutos, y a continuación, se extrajo con cloroformo. Se lavó el extracto con agua y salmuera, se secó con sulfato de sodio anhidro, y se eliminó el solvente bajo presión reducida. Una mezcla que comprendía el residuo obtenido, 2,66 g de 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona y 75 ml de tolueno se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. La mezcla de reacción se diluyó con cloroformo y se lavó sucesivamente con una solución acuosa de hidróxido de sodio al 10%, agua y salmuera, se secó con sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna de gel de sílice (disolvente: cloroformo). El residuo obtenido se suspendió adicionalmente en un solvente mixto de isopropil éter-hexano, y los precipitados resultantes re recogieron mediante filtración.
En 7 ml de acetonitrilo se disolvieron 362 mg de este compuesto. Con enfriamiento con hielo, se añadieron 427 pl de yoduro de trimetilsililo gota a gota a la anterior, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 15 minutos. A la mezcla de reacción se añadieron metanol y agua, y se lavó ésta con cloroformo. A la capa acuosa de le añadió carbonato de potasio para volver la solución alcalina, y se extrajo ésta con cloroformo. Se lavó el extracto con agua y salmuera, se secó con sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se eliminó bajo presión reducida para obtener 220 mg de la trans-4-(quinazolin-2-il)ciclohexilamina (Ejemplo de Referencia 8-43 de la Tabla 9).
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Ejemplo de Referencia 8-44
Se trataron el ácido trans-4-(benciloxicarbonilamino) ciclohexanocarboxílico y la 3-(aminoetilcarbonil)piridina de la misma manera que se menciona para el Ejemplo de Referencia 8-40 anterior para obtener la trans-4-benciloxicarbonilamino-N-(3-piridil-carbonilmetil) ciclohexanocarboxamida.
Una mezcla que comprendía 600 mg de este compuesto, 283 \mul de oxicloruro de fósforo y 9 ml de N,N-dimetilformamida se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en agua, y después que la mezcla se volvió alcalina añadiendo una solución acuosa de bicarbonato de sodio, se extrajo ésta con acetato de etilo. Se lavó el extracto con agua y salmuera, se secó con sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se eliminó bajo presión reducida. Se suspendió el residuo en dietil éter, y los precipitados resultantes se recogieron mediante filtra-
ción.
Una mezcla que comprendía 350 mg de este compuesto, 70 mg de paladio-carbono al 10% y 17,5 ml de metanol se agitó bajo atmósfera de hidrógeno (1 atm (1,01 x 10^{5} N/m^{2})) a temperatura ambiente durante 20 horas. Se eliminó el catalizador mediante filtración y se concentró el filtrado para obtener 211 mg de la trans-4-[5-(3-piridil)-1,3-oxazol-2-il]ciclohexilamina (Ejemplo de Referencia 8-44 de la Tabla 9).
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Ejemplos de Referencia 8-45 a 8-56
La 4-terc-butoxicarbonilamino-4-metilciclohexanona (el compuesto (3) del Ejemplo de Referencia 6-1) y los materiales de partida correspondientes (compuestos de amina) se agitaron en presencia de triacetoxiborohidruro de sodio a temperatura ambiente durante 16 horas para que se lleve a cabo la reacción. Posteriormente, se llevó a cabo un tratamiento ácido para eliminar el grupo protector (grupo t-butoxicarbonilo) para obtener los compuestos de los Ejemplos de Referencia 8-45 a 8-56 de la Tabla 9.
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Ejemplos de Referencia 8-57 a 8-59
Se añadieron 418 mg de triacetoxiborohidruro de sodio a una solución de 300 mg de t-4-terc-butoxicarbonilamino-4-metil-r-1-ciclohexilamina (un compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 6-1 (5) anterior) disuelto en un disolvente mixto de 2 ml de tetrahidrofurano y 0,5 ml de formalina, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadió a la anterior una solución acuosa de hidróxido de sodio al 10% y la mezcla se extrajo con cloroformo, y se secó con sulfato de sodio anhidro. Se eliminó el disolvente bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente: cloroformo-metanol-amoníaco acuoso (50:1:0,1 a 10:1:0,1).
Se agitó este compuesto en 2 ml de ácido clorhídrico 4N-dioxano, y 2 ml de etanol durante 8 horas, y a continuación, la mezcla de reacción se concentró. Se añadió a la anterior una solución acuosa de hidróxido de sodio al 10%. La mezcla se extrajo con cloroformo, se secó con sulfato de sodio anhidro, y se eliminó el disolvente bajo presión reducida para obtener 55 mg de t-4-dimetilamino-1-metil-r-1-ciclohexilamina (Ejemplo de Referencia 8-57 de la Tabla 9).
Similarmente, se obtuvieron los compuestos de los Ejemplos de Referencia 8-58 a 8-59 de la Tabla 9.
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Ejemplos de Referencia 9-1 a 9-3
A 10 ml de una solución de cloruro de metileno que contenía 1,04 g de trifosgeno se añadieron 10 ml de una solución de cloruro de metileno que contenía 1,59 g de N-etoxicarbonil-piperazina y 1,4 ml de trietilamina con enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó tal cual durante 15 minutos.
A la mezcla se añadieron 10 ml de una solución de cloruro de metileno que contenía 1,00 g de 4-terc-butoxicarbonilaminopiperidina y 0,77 ml de trietilamina con enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en agua helada y se extrajo con cloroformo. Se lavó el extracto con salmuera, se secó con sulfato de sodio anhidro y se eliminó el disolvente bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna de gel de sílice (disolvente; acetato de etilo:hexano = 4:1) para obtener 0,94 g de terc-butoxicarbonilamino-1-(4-etoxicarbonil-1-piperazinil)carbonilpiperidina.
En 6 ml de cloruro de metileno se disolvieron 0,66 g de este compuesto, y se añadieron al anterior 2 ml de ácido trifluoroacético, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se eliminó el disolvente bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna de gel de sílice con NH (disolvente; cloroformo:metanol = 100:1) para obtener 0,42 g de 4-amino-1-(4-etoxicarbonil-1-piperazinil)carbonilpiperidina (Ejemplo de Referencia 9-1 de la Tabla 10).
Igualmente, usando 4-terc-butoxicarbonilaminopiperidina y los materiales de partida correspondientes, se obtuvieron los compuestos de los Ejemplos de Referencia 9-2 y 9-3 de la misma manera que se menciona anteriormente.
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Ejemplos de Referencia 9-4 y 9-5
(1) Se añadió N-nitrosometilurea gota a gota a una suspensión que comprendía una solución acuosa de hidróxido de potasio (4 g de KOH/10 ml de agua) y 27 ml de éter con enfriamiento con hielo. Tras la finalización de la adición gota a gota, se separó la capa de éter de la mezcla de reacción y se añadió a la anterior hidróxido de potasio, y la mezcla se mantuvo en un refrigerador durante 3 horas. A una solución en éter de este diazometano se añadieron gradualmente 2,00 g de cloruro de ácido trans-4-(benciloxicarbonilamino)ciclohexano (un compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 8-35 (1)), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Los cristales resultantes se recogieron mediante filtración y se lavaron con éter para obtener 1,63 g de N-benciloxicarbonil-trans-4(diazoacetil)ciclohexilamina.
(2) A una suspensión de 8 ml de dioxano que contenía 800 mg del compuesto obtenido anteriormente en (1) se añadieron morfolina y una solución acuosa de nitrato de plata (100 mg/1 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, y a continuación, a 60ºC durante 30 minutos. Después de enfriar la mezcla de reacción a la temperatura ambiente, se añadió agua a la anterior, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó sucesivamente con agua y salmuera, se secó con sulfato de sodio anhidro, y se eliminó el disolvente bajo presión reducida. El residuo obtenido se suspendió en éter y los precipitados resultantes se recogieron mediante filtración para obtener 741 mg de N-benciloxicarbonil-trans-4(morfolinocarbonilmetil)-ciclohexilamina.
Una suspensión de 4 ml de metanol que contenía este compuesto (350 mg) y 70 mg de paladio-carbono al 10% se agitó bajo atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente y a presión normal durante 3 horas. Se eliminó el catalizador mediante filtración y se concentró el filtrado para obtener trans-4-(morfolinocarbonilmetil)ciclohexilamina (Ejemplo de Referencia 9-4 de la Tabla 10).
(3) A 10 ml de una solución de cloruro de metileno que contenía 1,00 g del compuesto obtenido anteriormente en (1) se añadieron 10 ml de una solución de ácido clorhídrico 1 N-éter, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. A la mezcla de reacción se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con cloroformo. El extracto se lavó con salmuera, se secó con sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida para obtener N-benciloxicarbonil-trans-4-(cloroacetil)ciclohexilamina.
Una mezcla que comprendía este compuesto (400 mg), 1,12 g de morfolina y 6 ml de cloruro de metileno se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla resultante se extrajo con cloroformo. El extracto se lavó sucesivamente con agua y salmuera, se secó con sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se suspendió en éter y los precipitados resultantes se recogieron mediante filtración para obtener 417 mg de N-benciloxicarbonil-trans-4-(morfolinometilcarbonil)ciclohexil-
amina.
Una suspensión de 4 ml de metanol que contenía este compuesto y 72 mg de paladio-carbono al 10% se agitó bajo atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente y presión normal durante 1 hora. Se eliminó el catalizador mediante filtración y se concentró el filtrado para obtener trans-4-(morfolinometilcarbonil)ciclohexilamina (Ejemplo de Referencia 9-5 de la Tabla 10).
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Ejemplos de referencia 9-6 y 9-7
Se sintetizaron el clorhidrato de trans-4-aminociclohexanocarboxilato de etilo (Ejemplo de Referencia 9-6) y el clorhidrato de cis-4.aminociclohexanocarboxilato de etilo (Ejemplo de Referencia 9-7) de acuerdo con el procedimiento descrito en la bibliografía (Johnston y col., J. Med. Chem., 1971, Vol 14, pp. 600-614).
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Ejemplos de Referencia 9-8 a 9-12
A 6 ml de una solución de tetrahidrofurano que contenía 1,0 g de trans-4-(terc-butoxicarbonilamino)ciclohexanol y 873 mg de bromuro de bencilo se añadieron gradualmente 204 mg de hidruro de sodio al 60%, y a continuación se añadieron adicionalmente a la anterior 0,5 ml de dimetil sulfóxido, y la mezcla se agitó a 70ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con cloroformo. El extracto se lavó con agua y salmuera, se secó con sulfato de sodio anhidro, y se eliminó el disolvente bajo presión reducida. Se aplico al residuo la cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente: hexano-acetato de etilo (4:1)), y los cristales en polvo obtenidos se suspendieron en un disolvente mixto de acetato de etilo-hexano, y se recogieron mediante filtración para obtener el trans-1-terc-butoxicarbonilamino-4-(benciloxi)ciclohexano.
A una suspensión de este compuesto en etanol se añadió una solución de ácido clorhídrico 2 N-dioxano, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas para efectuar la desprotección para obtener el clorhidrato de trans-4-(benciloxi)ciclohexilamina (Ejemplo de Referencia 9-8).
Además, usando los materiales de partida correspondientes, se obtuvieron los compuestos de los Ejemplos de Referencia 9-9 a 9-12 de la Tabla 10 de la misma manera que se menciona anteriormente.
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Ejemplo de Referencia 9-13
En 10 ml de metano se disolvieron 204 mg de N-terc-butoxicarbonil-trans-4-(2-propen-1-iloxi)ciclohexilamina (el compuesto del Ejemplo de Referencia 9-11). Se añadieron al anterior 44 mg de paladio-carbono al 10%, y la mezcla se agitó bajo atmósfera de hidrógeno a presión normal, a temperatura ambiente durante 2 días. Se eliminó el catalizador mediante filtración y se eliminó el disolvente y se agitó el residuo en 2 ml de ácido trifluoroacético durante 3 horas. Se eliminó el disolvente, y se mezcló el residuo con una solución acuosa de hidróxido de sodio al 10%, se extrajo con cloroformo y se secó con sulfato de sodio anhidro. Se eliminó el disolvente bajo presión reducida para obtener 102 mg de la trans-4-(propoxi)ciclohexilamina (Ejemplo de Referencia 9-13 de la Tabla 10).
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Ejemplos de Referencia 9-14 a 9-29
(1) Se suspendieron 9,33 g de borohidruro de sodio en 200 ml de tetrahidrofurano y se añadió al anterior un complejo de dietil trifluoruro de boro con enfriamiento con hielo. La mezcla se agitó tal cual con enfriamiento durante 30 minutos, y a continuación, se añadieron a la anterior 150 ml de una solución de tetrahidrofurano que contenía 40 g de trans-4-(terc-butoxicarbonilamino) ciclohexano con enfriamiento con hielo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, y la mezcla de reacción se vertió en agua helada, y se extrajo con cloroformo. El extracto se lavó con agua y salmuera, se secó con sulfato de sodio anhidro, y se eliminó el disolvente bajo presión reducida. El residuo se recristalizó en acetato de etilo-hexano para obtener 20 g de N-terc-butoxicarbonil-trans-4-(hidroximetil)ciclohexilamina.
(2) Usando el compuesto obtenido anteriormente en (1) y los materiales de partida correspondientes se obtuvieron los compuestos de los Ejemplos de Referencia 9-14 a 9-29 de la Tabla 10 de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 9-8.
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Ejemplos de Referencia 9-30 a 9-33
(1) A una suspensión de cloruro de metileno que contenía 5,00 g de trans-4-(terc-butoxicarbonilamino)ciclohexanol se añadieron 4,86 ml de trietilamina y 3,09 g de cloruro de metanosulfonilo a 0ºC, y la mezcla se agitó durante 10 minutos. Se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. Se lavó el extracto con agua, una solución saturada acuosa de bicarbonato de sodio y salmuera, se secó con sulfato de sodio anhidro, y se eliminó el disolvente bajo presión reducida. Se suspendió el residuo en un disolvente mixto de acetato de etilo-isopropil éter, y se recogió mediante filtración para obtener 6,19 g de sulfonato de trans-4-terc.butoxicarbonilaminociclohexilmetano.
(2) Se añadieron 0,818 g de hidruro de sodio al 60% a 10 ml de una solución de dimetilformamida que contenía 2-mercaptopiridina-5-carbonitrilo con enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadieron a la anterior 2,00 g del compuesto obtenido anteriormente en (1) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, y a 80ºC durante 8 horas, y se enfrió a temperatura ambiente. Se añadieron agua y acetato de etilo a la mezcla de reacción y se separó la capa orgánica. El extracto se lavó sucesivamente con una solución acuosa de hidróxido de sodio, agua y salmuera, se secó con sulfato de sodio anhidro, y se eliminó el disolvente bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna de gel de sílice (disolvente: acetato de etilo-hexano (1:6)) para obtener 0,977 g de cis-1-terc-butoxicarbonilamino-4-(5-ciano-2-piridiltio)ciclo-
hexano.
Se disolvieron 0,977 g de este compuesto en cloroformo y se añadieron al anterior 4 ml de una solución de ácido clorhídrico 4N-dioxano, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. A la mezcla de reacción se añadió una pequeña cantidad de metanol para cristalizar un compuesto objetivo, y se evaporó el disolvente hasta sequedad. El residuo se suspendió en un disolvente mixto de metanol:diisopropil éter, y se recogió mediante filtración para obtener 0,787 g de cis-4-(5-ciano-2-piridiltio)ciclohexilamina (Ejemplo de Referencia 9-30 de la Tabla 10).
Además, usando los materiales de partida correspondientes, se obtuvieron los compuestos de los Ejemplos de Referencia 9-31 a 9-33 de la Tabla 10 de la misma manera que se menciona anteriormente.
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Ejemplo de Referencia 10-1
(1) A una suspensión en la que se habían añadido 42,8 g de 5-nitroisoindol a una solución acuosa de carbonato de potasio) (108 g de carbonato de potasio, 200 ml de agua), se añadieron gota a gota 200 ml de una solución de acetato de etilo que contenía 31,2 ml de cloruro de cloroacetilo a 0ºC durante 1 hora. La mezcla se agitó adicionalmente a 0ºC durante 45 minutos y los precipitados se recogieron mediante filtración. El sólido obtenido se trató con carbón activo en acetato de etilo y se recristalizó para obtener 2-cloroacetil-5-nitroisoindolina.
(2) En 10 ml de N,N-dimetilformamida se agitaron 1,21 g del compuesto obtenido anteriormente en (1), 1,07 g de N-terc-butoxicarbonil-trans-1,4-ciclohexanodiamina y 1,39 g de carbonato de potasio a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua y los sólidos precipitados se recogieron mediante filtración, se lavaron con agua, se secaron, y se purificaron mediante cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente, cloroformo-metanol = 98:2 a 95:5) para obtener N-terc-butoxicarbonil-trans-4-[(5-nitro-2-isoindolinil)-carbonilmetilamino]ciclohexilamina. En 3 ml de ácido trifluoroacético se disolvieron 284 mg de este compuesto y se agitó la solución a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, y se volvió básico el residuo mediante hidróxido de sodio al 10% y se extrajo con cloroformo. El extracto se secó con sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida para obtener la trans-4-[(5-nitro-2-isoindolinil)carbonilmetilamino]ciclohexilamina (Ejemplo de Referencia 10-1 de la Tabla 11).
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Ejemplos de Referencia 10-2 a 10-13
10 ml de una solución de N,N-dimetilformamida que contenía 1 g de N-terc-butoxicarbonil-trans-1,4-ciclohexano diamina, 632 mg de ácido 3-piridinocarboxílico, 1,07 g de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida y 757 mg de 1-hidroxibenzotriazol se agitaron a temperatura ambiente durante 24 horas. A la mezcla de reacción se la añadió una solución saturada acuosa de hidrogenocarbonato de sodio y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera, se secó con sulfato de sodio anhidro, y se eliminó el disolvente bajo presión reducida. El residuo se lavó con dietil éter para obtener N-terc-butoxicarbonil-trans-4-(3-piridilcarbonilamino)ciclohexilamina. Una mezcla que comprendía 1,27 g de este compuesto y 13 ml de una solución de ácido clorhídrico-etanol al 15% se agitó a 50ºC durante 2 horas. Tras enfriar, se filtraron los precipitados y se lavaron con dietil éter para obtener 1,12 g de dihidroclorhidrato de trans-4-(3-piridilcarbonilamino)ciclohexilamina (Ejemplo de Referencia 10-2 de la Tabla 11).
Además, usando los materiales de partida correspondientes, se obtuvieron los compuestos de los Ejemplos de Referencia 10-3 y 10-4 de la Tabla 11, de la misma manera.
Además, usando la t o la c-4-terc-butoxicarbonilamino-4-metil-r-1-ciclohexilamina (el compuesto del Ejemplo de Referencia 6-1 (5) ó (6)) y los materiales de partida correspondientes, se obtuvieron de la misma manera los compuestos de los Ejemplos de Referencia 10-5 a 10-10 de la Tabla 11. (Con la condición que el clorhidrato formado se convirtió en una forma libre tratándolo con una solución acuosa de carbonato de potasio)
Además, usando la t o la c-4-terc-butoxicarbonilamino-4-hidroximetil-r-1-ciclohexilamina (Ejemplo de Referencia 6-2) y los materiales de partida correspondientes, se obtuvieron los compuestos de los Ejemplos de Referencia 10-11 a 10-13 de la misma manera.
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Ejemplos de Referencia 10-14 a 10-17
(1) A 160 ml de una solución de cloruro de metileno que contenía 16,93 g de 4-(terc-butoxicarbonilamino)ciclohexanona y 10,55 ml de N-metilbencilamina se añadieron 19,08 g de triacetoxiborohidruro de sodio con enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. La mezcla de reacción se diluyó con una solución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera, se secó con sulfato de sodio anhidro y se eliminó el disolvente bajo presión reducida. El residuo obtenido se suspendió en hexano y se recogió mediante filtración. Este licor madre se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice con NH (disolvente: hexano-acetato de etilo (97:3 a 83:17)). El residuo se suspendió adicionalmente en hexano y se recogió mediante filtración y se combinó con el producto filtrado para obtener 13,55 g de N'-bencil-N-terc-butoxicarbonil-N'-metil-trans-1,4-ciclohexanodiamina.
Una suspensión de 13,53 g de este compuesto y 2,00 g de hidróxido de paladio-carbono en metanol se sometió a hidrogenación catalítica bajo presión normal a temperatura ambiente durante 5 horas. El catalizador se eliminó mediante filtración y el filtrado se concentró bajo presión reducida para obtener 9,93 g de N-terc-butoxicarbonil-N'-metil-trans-1,4-ciclohexanodiamina.
(2) Una mezcla que comprendía 500 mg del compuesto obtenido anteriormente en (1), 326 mg de ácido 2-pirazinocarboxílico, 355 mg de 1-hidroxibenzotriazol, 997 mg de hexafluorofosfato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio, 578 \mul de N-metilmorfolina y 11 ml de N,N-dimetilformamida se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. A la mezcla de reacción se añadió agua, seguido por una solución saturada acuosa de hidrogenocarbonato de sodio, y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. El extracto resultante se lavó con una solución saturada acuosa de hidrogenocarbonato de sodio, agua y salmuera, se secó con sulfato de sodio anhidro, y se eliminó el disolvente bajo presión reducida.
El residuo obtenido se suspendió en diisopropil éter, y se recogió mediante filtración para obtener la N-terc-butoxicarbonil-N'-metil-N'-(2-pirazinilcarbonil)-trans-1,4-ciclohexanodiamina.
Posteriormente, se disolvieron 420 mg de este compuesto en 6 ml de dioxano, a continuación, se añadieron al anterior 5 ml de ácido clorhídrico 4 N, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla de reacción se diluyó con éter, y los precipitados resultantes se recogieron mediante filtración, y se lavaron con éter para obtener polvo. Una solución del polvo obtenido disuelto en agua se saturó con carbonato de potasio, y se extrajo con cloroformo. El extracto se secó con sulfato de sodio anhidro y se eliminó el disolvente bajo presión reducida para obtener la N-metil-N-(2-pirazinilcarbonil)-trans-1,4-ciclohexanodiamina (Ejemplo de Referencia 10-14 de la Tabla 11).
Además, usando el compuesto obtenido anteriormente en (1) y los materiales de partida correspondientes (compuestos de ácido carboxílico), se obtuvieron los compuestos de los Ejemplos de Referencia 10-15 a 10-17 de la Tabla 11 de la misma manera que se menciona anteriormente.
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Ejemplos de Referencia 10-18 a 10-20
Se añadieron 254 \mul de cloruro de metanosulfonilo a una solución de cloruro de metileno que contenía 500 mg de N-terc-butoxicarbonil-N'-metil-trans-1,4-ciclohexanodiamina (Ejemplo de Referencia 10-14 (1)) y 763 \mul de trietilamina, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. A la mezcla de reacción se añadió agua, seguido por una solución saturada acuosa de hidrogenocarbonato de sodio, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con una solución saturada acuosa de hidrogenocarbonato de sodio, agua y salmuera, se secó con sulfato de sodio anhidro, y se eliminó el disolvente bajo presión reducida. El residuo obtenido se suspendió en diisopropil éter, y se recogió mediante filtración para obtener la N-terc-butoxicarbonil-N'-metilsulfonil-trans-1,4-ciclohexanodiamina. Posteriormente, se trató este compuesto con ácido clorhídrico para obtener la N-metil-N-metilsulfonil-trans-1,4-ciclohexanodiamina (Ejemplo de Referencia 10-18 de la Tabla 11).
Además, usando los materiales de partida correspondientes (cloruros), se obtuvieron los compuestos de los Ejemplos de Referencia 10-19 y 10-20 de la Tabla 11 de la misma manera que se mencionan anteriormente.
En las siguientes Tabla 1 a Tabla 11, se muestran las estructuras químicas y propiedades físicas de los compuestos de los Ejemplos y Ejemplos de Referencia anteriores. (En estas Tablas, "Me" representan grupo metilo. Además, en las Tablas, MS\cdotAPCI (m/z) representa los valores de la espectrometría de masa (espectrometría de masa mediante ionización química a presión atmosférica).
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TABLA 1
33 
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(Continuación)
34 
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(Continuación)
35 
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(Continuación)
36 
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(Continuación)
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(Continuación)
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(Continuación)
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(Continuación)
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(Continuación)
41 
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(Continuación)
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(Continuación)
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(Continuación)
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TABLA 2
45
TABLA 3
46 
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TABLA 5
460 
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(Continuación)
47 
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(Continuación)
48 
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(Continuación)
49 
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(Continuación)
50
TABLA 6
51 
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(Continuación)
52 
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TABLA 7
53 
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(Continuación)
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TABLA 8
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(Continuación)
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TABLA 9
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(Continuación)
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(Continuación)
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(Continuación)
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(Continuación)
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(Continuación)
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TABLA 10
64 
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(Continuación)
65 
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(Continuación)
66 
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(Continuación)
67
TABLA 11
68 
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(Continuación)
69 
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(Continuación)
70

Claims (19)

1. Un compuesto alifático de anillo de 5 miembros que contiene nitrógeno representado por la fórmula [I]:
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71 
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en la que los símbolos de la fórmula tienen los siguientes significados;
A:
-CH_{2}- o -S-,
B:
CH,
R^{1}:
H, un grupo alquilo C_{1-6,} un grupo alquilo C_{1-6}, o un grupo alcoxi C_{1-6} alquilo C_{1-6},
X:
un enlace simple, -Alc-CO, -COCH_{2}, -Alc-O, -O-CH_{2}, -SO_{2}-, -S-, -COO-, -CON(R^{3})CH_{2}-, -Alc-CON(R^{3})CH_{2}-, o -NHCH_{2}-, en el que el enlace en el término a la derecha en cada definición de la X anterior representa un enlace con B,
R^{3}:
un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-6}
Alc:
un grupo alquileno C_{1-6}, y
R^{2}:
un grupo cíclico seleccionado entre:
\quad
un grupo fenilo, un grupo ciclohexilo, un grupo ciclopropilo, un grupo pirrolidinilo, un grupo imidazolinilo, un grupo pirazolidinilo, un grupo pirrolilo, un grupo imidazolilo, un grupo pirazolilo, un grupo furilo, un grupo oxazolilo, un grupo isoxazolilo, un grupo tienilo, un grupo tiazolilo, un grupo isotiazolilo, un grupo piperidilo, un grupo piperazinilo, un grupo morfolinilo, un grupo tiomorfolinilo, un grupo piridilo, un grupo pirimidinilo, un grupo pirazinilo, un grupo piridazinilo, un grupo isoindolinilo, un grupo indolinilo, un grupo tiazolopiridilo, un grupo pirrolopiridilo, un grupo dihidropirrolopiridilo, un grupo benzoxazolilo, un grupo quinolilo, un grupo isoquinolilo, un grupo quinozalinilo, un grupo isoindolilo, un grupo indolilo y grupos cíclicos parcial o completamente saturados de los mismos;
que puede tener 1 a 3 sustituyentes que son iguales o diferentes y se seleccionan entre:
un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo oxo, un grupo alquilo C_{1-6}, un grupo alcoxi C_{1-6}, un grupo alcanoílo C_{2-7}, un grupo alcoxi C_{1-6}-carbonilo, un grupo alcoxi C_{1-6} carbonilamino, un grupo cicloalquil C_{3-8} carbonilo, un grupo haloalquilo C_{1-6}, un grupo haloalquil C_{1-6} carbonilo, un grupo carbonilo sustituido con un grupo heterocíclico alifático de 5-6 miembros monocíclico que contiene nitrógeno, un grupo heterocíclico aromático de 6 miembros monocíclico que contiene nitrógeno, un grupo fenilo, un grupo alquil C_{1-6} tio y un grupo aminosulfonilo,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. El compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{2} es un grupo cíclico seleccionado entre:
un grupo piperidilo, un grupo piperazinilo, un grupo morfolinilo, un grupo indolinilo, un grupo isoindolinilo y un grupo tiazolopiridilo,
que puede tener sustituyentes.
3. El compuesto según la Reivindicación 1, en el que R^{2} es un grupo cíclico seleccionado entre: un grupo piperidilo, un grupo piperazinilo, un grupo morfolinilo, un grupo indolinilo, un grupo isoindolinilo y un grupo tiazolopiridilo,
que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre:
un grupo oxo, un grupo alcanoílo C_{2-7}, un grupo cicloalquil C_{1-6} carbonilo, un grupo alcoxi C_{1-6} carbonilo, y un grupo carbonilo sustituido con grupo heterocíclico alifático de 5 a 6 miembros monocíclico que contiene nitrógeno.
4. El compuesto según una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 3, en el que X es un enlace simple y R^{2} es un grupo monocíclico o bicíclico heterocíclico que contiene nitrógeno que puede estar sustituido.
5. El compuesto según la Reivindicación 1, en el que X es un enlace simple, A es -CH_{2}- y R^{1} es átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-6}.
6. El compuesto según la Reivindicación 2, en el que X es un enlace simple, A es -CH_{2}- y R^{1} es átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-6}.
7. El compuesto según la Reivindicación 3, en el que X es un enlace simple, A es -CH_{2}- y R^{1} es átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-6}.
8. El compuesto según la Reivindicación 4, en el que X es un enlace simple, A es -CH_{2}- y R^{1} es átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-6}.
9. El compuesto según la Reivindicación 1, en el que X es un enlace simple, A es -S- y R^{1} es átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-6}.
10. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 en el que el compuesto tiene la siguiente estructura parcial.
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72 
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o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
11. Un compuesto según la reivindicación 1 seleccionado del grupo que está constituido por:
(S)-2-ciano-1-[t-4-(4-acetil-1-piperazinil)-1-metil-r-1-ciclohexilamino]acetilpirrolidina;
(S)-2-ciano-1-[trans-4-(1,3-dioxo-2-isoindolinil)-ciclohexilamino]acetilpirrolidina;
(S)-2-ciano-1-[trans-4-morfolinociclohexilamino]-acetilpirrolidina;
(S)-2-ciano-1-[trans-4-(tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)-ciclohexilamino]acetilpirrolidina; y
(S)-2-ciano-1-[t-4-(4-propionil-1-piperazinil)-1-metil-r-1-ciclohexilamino]acetilpirrolidina;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
12. Un procedimiento para preparar un compuesto alifático de anillo de 5 miembros que contiene nitrógeno representado por la fórmula [I]:
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73 
\newpage
en la que los símbolos de la fórmula tienen los significados que se definen en la Reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula [II]:
74
en la que A representa -CH_{2}- o -S- y Z^{1} representa un residuo reactivo con un compuesto representado por la fórmula [III]:
75
en la que R^{1}, R^{2}, B y X tienen los mismos significados que se definen anteriormente, o una sal del mismo, y opcionalmente transformar el producto en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
13. Uso de un compuesto según una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 11 en un medicamento.
14. Uso de un compuesto según una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 11 en la preparación de un medicamento para inhibir la dipeptidilpeptidasa IV.
15. Uso de un compuesto según la Reivindicación 14 en la preparación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad que se espera que mejore por inhibición de la actividad de dipeptidilpeptidasa IV.
16. Uso de un compuesto según la Reivindicación 14 en la preparación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de la diabetes.
17. Uso de un compuesto según la Reivindicación 14 en la preparación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de la diabetes de tipo 2.
18. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 como un ingrediente eficaz.
19. La composición farmacéutica según la Reivindicación 18 en la que la composición farmacéutica es un inhibidor de dipeptidilpeptidasa IV.
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