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ES2309340T3 - Abridor del canal de k activado por calcio de alta conductancia. - Google Patents

Abridor del canal de k activado por calcio de alta conductancia. Download PDF

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ES2309340T3
ES2309340T3 ES03754140T ES03754140T ES2309340T3 ES 2309340 T3 ES2309340 T3 ES 2309340T3 ES 03754140 T ES03754140 T ES 03754140T ES 03754140 T ES03754140 T ES 03754140T ES 2309340 T3 ES2309340 T3 ES 2309340T3
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ES
Spain
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substituted
mono
alkyl
heterocycle
halogen
Prior art date
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ES03754140T
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English (en)
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Toshihiro Hosaka
Mari Kusama
Kiyomi Ohba
Rikako Kono
Shuntarou Kohnomi
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Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Original Assignee
Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
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Abstract

El uso de un compuesto heterocíclico de 5 miembros de fórmula (I): (Ver fórmula) donde el anillo A es un anillo representado por una cualquiera de las fórmulas: (Ver fórmulas) R 1 es arilo sustituido o no sustituido, heterociclo sustituido o no sustituido o carbonilo sustituido con heterociclo sustituido o no sustituido; R 2 es hidrógeno, halógeno, carboxi, amino sustituido o no sustituido, alquilo sustituido o no sustituido, alcoxicarbonilo, alquenilo sustituido o no sustituido o cicloalquilo; R 3 es arilo sustituido o no sustituido, heterociclo sustituido o no sustituido o alquilo sustituido o no sustituido; y R 4 es hidrógeno o alquilo sustituido o no sustituido; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para la profilaxis o el tratamiento de un trastorno o enfermedad sensible a la apertura del canal de K activado por calcio de alta conductancia.

Description

Abridor del canal de K activado por calcio de alta conductancia.
Campo de la invención
Esta invención se refiere a un excelente abridor del canal de K activado por calcio de alta conductancia que contiene un compuesto heterocíclico de 5 miembros como ingrediente activo, que es útil para el tratamiento de trastornos o enfermedades tales como la poliaquiuria, la incontinencia urinaria, el infarto cerebral, la hemorragia subaracnoidea, y similares.
Antecedentes de la invención
El potasio es el catión intracelular más abundante, y es muy importante en el mantenimiento de la homeostasis fisiológica. Los canales de potasio se encuentran presentes en casi todas las células de vertebrados, y el influjo de potasio a través de estos canales es indispensable para mantener el potencial de la membrana en reposo hiperpolarizada.
Los canales de potasio activados por calcio de alta conductancia (también denominados canales BK o canales maxi-K) son expresados especialmente en neuronas y células de la musculatura lisa. Debido a que tanto el incremento de concentración de calcio intracelular como la despolarización de la membrana pueden activar los canales maxi-K, se piensa que los canales maxi-K juegan un papel fundamental en la regulación del influjo de calcio dependiente del voltaje. El incremento de la concentración de calcio intracelular media muchos procesos tales como la liberación de neurotransmisores, la contracción de músculos lisos, el crecimiento y la muerte celular, y similares. Actualmente, la abertura de los canales maxi-K ocasiona una fuerte hiperpolarización de la membrana, y de ese modo inhibe estas respuestas inducidas por calcio. Por consiguiente, inhibiendo las diversas respuestas fisiológicas mediadas por la despolarización, se espera que una sustancia que tiene una actividad de apertura de los canales maxi-K tenga potencial para el tratamiento de enfermedades como el infarto cerebral, la hemorragia subaracnoidea, la poliaquiuria, la incontinencia urinaria, y similares.
Existen diversos informes sobre abridores del canal del potasio activados por calcio de alta conductancia. Por ejemplo, en las Publicaciones Internacionales WO 96/40634 y WO99/36069 se han descrito derivados de pirrol, en la Publicación de la Patente Japonesa Provisional Núm. 2000-351773, se ha descrito un furano y en la Publicación Internacional WO98/04135, se ha descrito un derivado de 5 miembros que contiene nitrógeno en el que el nitrógeno está sustituido con un grupo fenilo o un grupo bencilo.
En C.A. Vol. 134, Núm. 3 (2001), número de resumen 29302 se describe un compuesto de fórmula
1000
donde R^{1} es arilo o heteroarilo (no) sustituido; R^{2} = H, alquilo inferior (no) sustituido, Ph, R^{4}CO, R^{4}OCO, R^{4}NR^{5}NCO; R^{3} = ciano, R^{6}SO^{2}; R^{4}, R^{5} = H, alquilo inferior, Ph; R^{4}R^{5} = heterociclos de 3 a 8 miembros que contienen N; R^{6} = alquilo inferior, Ph. Los compuestos son útiles para el tratamiento de la poliaquiuria y la incontinencia urinaria.
El documento US 3.743.656 hace referencia a ácidos tienilalquil(inferior)carboxílicos y ácidos furilalquil(inferior)carboxílicos que tienen actividad anti-inflamatoria. Ciertos compuestos descritos en el documento US 3.743.565 están excluidos de las presentes reivindicaciones por estipulación.
En Macromolecules 28, 4548-4553 (1995) se hace referencia a la síntesis y caracterización de poli(tiofenos), funcionalizados por grupos Espironaftoxazino Fotocrómicos. Se hace referencia específica a 2,2',5',2''-tertiofeno (ácido 3'-acetico), excluido por estipulación de las presentes reivindicaciones.
Compendio de la invención
Un objeto de la presente invención es proporcionar un abridor del canal de potasio activado por calcio de alta conductancia excelente que contiene un compuesto heterocíclico de 5 miembros como ingrediente activo, que es útil para el tratamiento de trastornos o enfermedades tales como poliaquiuria, incontinencia urinaria, infarto cerebral, hemorragia subaracnoidea, y similares.
Los autores de la presente invención han estudiado intensamente para resolver los problemas, y como resultado, han encontrado que una cierta clase de compuestos heterocíclicos de 5 miembros tienen una actividad de apertura del canal de K activado por calcio de alta conductancia excelente, por medio de lo cual han completado la presente invención.
Esto es, la presente invención es como se menciona más abajo.
[1] El uso de un compuesto heterocíclico de 5 miembros de fórmula (I):
1
\quad
donde el anillo A es un anillo representado por una cualquiera de las fórmulas:
2
3
\quad
R^{1} es arilo sustituido o no sustituido, heterociclo sustituido o no sustituido o carbonilo sustituido o no sustituido con un heterociclo; R^{2} es hidrógeno, halógeno, carboxi, amino sustituido o no sustituido, alquilo sustituido o no sustituido, alcoxicarbonilo, alquenilo sustituido o no sustituido o cicloalquilo; R^{3} es arilo sustituido o no sustituido, heterociclo sustituido o no sustituido o alquilo sustituido o no sustituido; y R^{4} es hidrógeno o alquilo sustituido o no sustituido,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para la profilaxis o el tratamiento de un trastorno o enfermedad sensible a la apertura del canal de K activado por calcio de alta conductancia.
[2] El uso de acuerdo con el apartado [1] anterior, donde R^{1} es arilo que puede estar sustituido o no sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en nitro, amino, hidroxi, carbamoilo, ciano, carboxi, trifluorometilo, alcoxicarbonilo, halógeno, alquilo, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialcoxi, mono- o di-alquilamino, mono- o di-alcanoilamino, alquiltio, alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, sulfamoilo, mono- o di-alquilsulfamoilo, alquilsulfonilamino y fenilalcoxi, (2) heterociclo que puede estar sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en nitro, hidroxi, formilo, carbamoilo, ciano, amino, carboxi, alcoxicarbonilo, halógeno, alquilo, hidroxialquilo, alcoxi, mono- o di-alquilamino, mono- o di-alcanoilamino, alquiltio, alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, sulfamoilo y mono- o di-alquilsulfamoilo, o (3) carbonilo sustituido con heterociclo que puede estar sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en nitro, hidroxi, carbamoilo, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, halógeno, alquilo, hidroxialquilo, alcoxi, alcanoilo, mono- o di-alquilamino, mono- o di-alcanoilamino, alquiltio, alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, sulfamoilo y mono- o di-alquilsulfamoilo;
R^{2} es (1) hidrógeno, (2) halógeno, (3) carboxi, (4) amino que puede estar sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en formilo, alquilo, alcanoilo, alquilsulfonilo y alcoxicarbonilo, (5) alquilo que puede estar sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, carbamoilo, amino, aminosulfonilo, amidinotio, mono- o di-alquilamino, alcanoilamino, alquilsulfonilamino, hidroxiamino, mono- o di-alquilcarbamoilo, trifluorometilo, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonilamino, hidroxicarbamoilo, hidroxicarbamoilo que está sustituido con uno o dos alquilos, alquilsulfonilcarbamoilo, sulfamoilo, mono- o di-alquilsulfamoilo, alcoxicarbonilo, heterociclo, carbamoilo sustituido con heterociclo, alquilcarbamoilo sustituido con heterociclo y sulfonilcarbamoilo sustituido con heterociclo, (6) alcoxicarbonilo, (7) alquenilo que puede estar sustituido con carboxi o alcoxicarbonilo, u (8) cicloalquilo;
R^{3} es (1) arilo que puede estar sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados del grupo formado por ciano, nitro, amino, halógeno, trifluorometilo, carboxi, hidroxi, carbamoilo, mono- o di-alquilamino, aminoalquilo, mono- o di-alquilaminoalquilo, mono- o di-alquilcarbamoilo, alquilo, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcanoilo, alcanoiloxi, alcanoiloxialquilo, sulfo, alquiltio, alquiltioalquilo, alquilsulfonilo, sulfamoilo, mono- o di-alquilsulfamoilo y alquilsulfinilo, (2) heterociclo que puede estar sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en oxo, ciano, nitro, amino, halógeno, carboxi, hidroxi, formilo, carbamoilo, mono- o di-alquilamino, N-alquil-N-cicloalquilamino, amino-alquilo, mono- o di-alquilaminoalquilo, mono- o di-alquilcarbamoilo, alquilo, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcanoilo, sulfo, alquiltio, alquilsulfonilo, sulfamoilo, mono- o di-alquilsulfamoilo, alquilsulfinilo y heterociclo o (3) alquilo que puede estar sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados del grupo formado por hidroxi, ciano, carboxi, carbamoilo, amino, mono- o di-alquilamino, alcanoilamino, alquilsulfonilamino, hidroxiamino, mono- o di-alquilcarbamoilo, trifluorometilo, halógeno, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, sulfamoilo, mono- o di-alquilsulfamoilo, alcoxicarbonilo y heterociclo; y
R^{4} es (1) hidrógeno o (2) alquilo que puede estar sustituido con mono- o di-alquilamino.
[3] El uso de acuerdo con el apartado [1] o [2] anteriores,
donde R^{1} es arilo sustituido o no sustituido o heterociclo sustituido o no sustituido;
R^{2} es carboxi, amino sustituido o no sustituido, alquilo sustituido o no sustituido, alcoxicarbonilo o alquenilo sustituido o no sustituido; y
R^{3} es arilo sustituido o no sustituido o heterociclo sustituido o no sustituido.
[4] El uso de acuerdo con el apartado [1] anterior, donde R^{1} es (1) arilo que puede estar sustituido con uno o dos halógenos o (2) heterociclo que puede estar sustituido con halógeno o alquilo;
R^{2} es alquilo que puede estar sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados del grupo formado por carboxi, carbamoilo, mono- o di-alquilcarbamoilo, hidroxicarbamoilo, hidroxicarbamoilo que está sustituido con uno o dos alquilos, alcoxicarbonilo, alquilsulfonilcarbamoilo y heterociclo;
R^{3} es (1) heterociclo que puede estar sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en amino, halógeno, alquilo, alcoxi, mono- o di-alquilamino y alquiltio o (2) arilo que puede estar sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en amino, halógeno, alquilo, alquiltio, alcoxi y mono- o di-alquilamino; y
R^{4} es hidrógeno o alquilo.
[5] El uso de acuerdo con el apartado [1] anterior, donde R^{1} es (1) arilo que puede estar sustituido con uno o dos halógenos, (2) tienilo que puede estar sustituido con halógeno o (3) piridilo que puede estar sustituido con alquilo;
R^{2} es (1) carboxialquilo, (2) carbamoilalquilo, (3) mono- o di-alquilcarbamoilalquilo, (4) alcoxicarbonil-alquilo, (5) alquilsulfonilcarbamoilalquilo o (6) tetrazolilalquilo;
R^{3} es (1) benzotienilo que puede estar sustituido con halógeno, (2) fenilo que puede estar sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados del grupo formado por halógeno, alquiltio, alquilo, alcoxi y dialquilamino, (3) piridilo que puede estar sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados del grupo formado por alquilo, alcoxi y dialquilamino, (4) pirimidinilo que puede estar sustituido con alcoxi, alquilo, dialquilamino o alquiltio, (5) tienilo que puede estar sustituido con uno o dos alquilos, (6) tieno[3,2-b]piridilo, (7) benzofurilo, (8) dihidrobenzofurilo o (9) indolilo que puede estar sustituido con alquilo; y
R^{4} es hidrógeno o alquilo.
[6] El uso de acuerdo con el apartado [1] anterior, donde R^{1} es (1) arilo que puede estar sustituido con uno o dos halógenos, o (2) tienilo que puede estar sustituido con halógeno;
R^{2} es (1) carboxialquilo, (2) carbamoilalquilo, (3) mono-o di-alquilcarbamoilalquilo, o (4) alcoxi-carbonilalquilo;
R^{3} es (1) benzotienilo que puede estar sustituido con halógeno, (2) fenilo que puede estar sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados del grupo formado por halógeno, alquiltio, alquilo, alcoxi y dialquilamino, (3) piridilo que puede estar sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados del grupo formado por alquilo, alcoxi y dialquilamino, (4) pirimidinilo que puede estar sustituido con alcoxi o dialquilamino, (5) tienilo que puede estar sustituido con uno o dos alquilos, (6) tieno[3,2-b]piridilo, (7) benzofurilo, (8) dihidrobenzofurilo o (9) indolilo que puede estar sustituido con alquilo; y
R^{4} es hidrógeno o alquilo.
[7] El uso de acuerdo con el apartado [1] anterior, donde R^{1} es (1) arilo que puede estar sustituido con uno o dos halógenos o (2) tienilo que puede estar sustituido con halógeno;
R^{2} es (1) carboxialquilo o (2) alcoxicarbonil-alquilo;
R^{3} es (1) benzotienilo que puede estar sustituido con halógeno, (2) fenilo que puede estar sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados del grupo formado por halógeno, alquiltio, alcoxi y dialquilamino, (3) piridilo que puede estar sustituido con alcoxi o dialquilamino, (4) pirimidinilo que puede estar sustituido con dialquilamino, (5) tienilo que puede estar sustituido con uno o dos alquilos, (6) tieno[3,2-b]piridilo o (7) indolilo que puede estar sustituido con alquilo; y
R^{4} es hidrógeno o alquilo.
[8] El uso de acuerdo con uno cualquiera de los apartados [1] a [6] anteriores, donde R^{2} es carboximetilo o alcoxicarbonilmetilo.
[9] El uso de acuerdo con una cualquiera de los apartados [1] a [8] anteriores, donde el Anillo A es un anillo representado por una cualquiera de las fórmulas:
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4 
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[10] Un compuesto heterocíclico de 5 miembros de fórmula (II):
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5 
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\quad
donde el anillo A es un anillo representado por una cualquiera de las fórmulas:
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6 
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\quad
R^{1} es arilo sustituido o no sustituido, heterociclo sustituido o no sustituido o carbonilo sustituido con heterociclo sustituido o no sustituido;
\quad
R^{2} es alquilo sustituido;
\quad
R^{3} es arilo sustituido o no sustituido, heterociclo sustituido o no sustituido o alquilo sustituido o no sustituido; y
\quad
R^{4} es hidrógeno o alquilo sustituido o no sustituido
siempre que cuando R^{1} y R^{3} sean fenilo, R^{2} no sea carboximetilo o etoxicarbonilmetilo,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[11] El compuesto heterocíclico de 5 miembros o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con el apartado [10] anterior, donde R^{1} es un heterociclo sustituido o no sustituido, un carbonilo sustituido con heterociclo sustituido o no sustituido, o arilo sustituido con dos halógenos.
[12] El compuesto heterocíclico de 5 miembros o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con el apartado [10] u [11] anterior,
donde R^{1} es (1) arilo que puede estar sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados del grupo formado por nitro, amino, hidroxi, carbamoilo, ciano, carboxi, trifluorometilo, alcoxicarbonilo, halógeno, alquilo, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialcoxi, mono- o di-alquilamino, mono- o di-alcanoilamino, alquiltio, alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, sulfamoilo, mono- o di-alquilsulfamoilo, alquilsulfonilamino y fenilalcoxi, (2) heterociclo que puede estar sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados del grupo formado por nitro, hidroxi, formilo, carbamoilo, ciano, amino, carboxi, alcoxicarbonilo, halógeno, alquilo, hidroxialquilo, alcoxi, mono- o di-alquilamino, mono- o di-alcanoilamino, alquiltio, alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, sulfamoilo y mono- o di-alquilsulfamoilo, o (3) carbonilo sustituido con heterociclo que puede estar sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados del grupo formado por nitro, hidroxi, carbamoilo, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, halógeno, alquilo, hidroxialquilo, alcoxi, alcanoilo, mono- o di-alquilamino, mono- o di-alcanoilamino, alquiltio, alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, sulfamoilo y mono- o di-alquilsulfamoilo;
R^{2} es alquilo que puede estar sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados del grupo formado por halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, carbamoilo, amino, aminosulfonilo, amidinotio, mono- o di-alquilamino, alcanoilamino, alquilsulfonilamino, hidroxiamino, mono- o di-alquilcarbamoilo, trifluorometilo, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonilamino, hidroxicarbamoilo, hidroxicarbamoilo que está sustituido con uno o dos alquilos, alquilsulfonilcarbamoilo, sulfamoilo, mono- o di-alquilsulfamoilo, alcoxicarbonilo, heterociclo, carbamoílo sustituido con heterociclo, alquilcarbamoílo sustituido con heterociclo y sulfonilcarbamoilo sustituido con heterociclo;
R^{3} es (1) arilo que puede estar sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados del grupo formado por ciano, nitro, amino, halógeno, trifluorometilo, carboxi, hidroxi, carbamoilo, mono- o di-alquilamino, aminoalquilo, mono- o di-alquilaminoalquilo, mono- o di-alquilcarbamoilo, alquilo, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcanoilo, alcanoiloxi, alcanoiloxialquilo, sulfo, alquiltio, alquiltioalquilo, alquilsulfonilo, sulfamoilo, mono- o di-alquilsulfamoilo y alquilsulfinilo, (2) heterociclo que puede estar sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados del grupo formado por oxo, ciano, nitro, amino, halógeno, carboxi, hidroxi, formilo, carbamoilo, mono- o di-alquilamino, N-alquil-N-cicloalquilamino, aminoalquilo, mono- o di-alquilaminoalquilo, mono- o di-alquilcarbamoilo, alquilo, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcanoilo, sulfo, alquiltio, alquilsulfonilo, sulfamoilo, mono- o di-alquilsulfamoilo, alquilsulfinilo y heterociclo o (3) alquilo que puede estar sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados del grupo formado por hidroxi, ciano, carboxi, carbamoilo, amino, mono- o di-alquilamino, alcanoilamino, alquilsulfonilamino, hidroxiamino, mono- o di-alquilcarbamoilo, trifluorometilo, halógeno, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, sulfamoilo, mono- o di-alquilsulfamoilo, alcoxicarbonilo y heterociclo; y
R^{4} es (1) hidrógeno o (2) alquilo que puede estar sustituido con mono- o di-alquilamino.
[13] El compuesto heterocíclico de 5 miembros o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con los apartados [10] o [11] anteriores,
donde R^{1} es (1) arilo que puede estar sustituido con uno o dos halógenos, o (2) heterociclo que puede estar sustituido con halógeno o alquilo;
R^{2} es alquilo que puede estar sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados del grupo formado por carboxi, carbamoilo, mono- o di-alquilcarbamoilo, hidroxicarbamoilo, hidroxicarbamoilo que está sustituido con uno o dos alquilos, alcoxicarbonilo, alquilsulfonilcarbamoilo y heterociclo; y
R^{3} es (1) heterociclo que puede estar sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en amino, halógeno, alquilo, alcoxi, mono- o di-alquilamino y alquiltio, o (2) arilo que puede estar sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en amino, halógeno, alquilo, alquiltio, alcoxi y mono- o di-alquilamino; y
R^{4} es hidrógeno o alquilo.
\newpage
[14] Un compuesto heterocíclico de 5 miembros de fórmula (III):
7
\quad
donde el anillo A es un anillo representado por una cualquiera de las fórmulas:
8 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
R^{1} es tienilo sustituido o no sustituido, o arilo sustituido con dos halógenos;
\quad
R^{2} es alquilo sustituido;
\quad
R^{3} es arilo sustituido o no sustituido, heterociclo sustituido o no sustituido o alquilo sustituido o no sustituido; y
\quad
R^{4} es hidrógeno o alquilo sustituido o no sustituido; siempre que cuando R^{1} sea 2-tienilo, R^{3} no es 2-tienilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[15] El compuesto heterocíclico de 5 miembros o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con el apartado [14] anterior,
donde R^{2} es alquilo que puede estar sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados del grupo formado por halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, carbamoilo, amino, aminosulfonilo, amidinotio, mono- o di-alquilamino, alcanoilamino, alquilsulfonilamino, hidroxiamino, mono- o di-alquilcarbamoilo, trifluorometilo, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonilamino, hidroxicarbamoilo, hidroxicarbamoilo que está sustituido con uno o dos alquilos, alquilsulfonilcarbamoilo, sulfamoilo, mono- o di-alquilsulfamoilo, alcoxicarbonilo, heterociclo, carbamoilo sustituido con heterociclo, alquilcarbamoilo sustituido con heterociclo y sulfonilcarbamoilo sustituido con heterociclo;
R^{3} es (1) arilo que puede estar sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados del grupo formado por ciano, nitro, amino, halógeno, trifluorometilo, carboxi, hidroxi, carbamoilo, mono- o di-alquilamino, aminoalquilo, mono- o di-alquilaminoalquilo, mono- o di-alquilcarbamoilo, alquilo, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcanoilo, alcanoiloxi, alcanoiloxialquilo, sulfo, alquiltio, alquiltioalquilo, alquilsulfonilo, sulfamoilo, mono- o di-alquilsulfamoilo y alquilsulfinilo, (2) heterociclo que puede estar sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados del grupo formado por oxo, ciano, nitro, amino, halógeno, carboxi, hidroxi, formilo, carbamoilo, mono- o di-alquilamino, N-alquil-N-cicloalquilamino, aminoalquilo, mono- o di-alquilaminoalquilo, mono- o di-alquilcarbamoilo, alquilo, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcanoilo, sulfo, alquiltio, alquilsulfonilo, sulfamoilo; mono- o di-alquilsulfamoilo, alquilsulfinilo y heterociclo o (3) alquilo que puede estar sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados del grupo formado por hidroxi, ciano, carboxi, carbamoilo, amino, mono- o di-alquilamino, alcanoilamino, alquilsulfonilamino, hidroxiamino, mono- o di-alquilcarbamoilo, trifluorometilo, halógeno, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, sulfamoilo, mono- o di-alquilsulfamoilo, alcoxicarbonilo y heterociclo; y
R^{4} es (1) hidrógeno o (2) alquilo que puede estar sustituido con mono- o di-alquilamino.
[16] El compuesto heterocíclico de 5 miembros o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con el apartado [14] anterior,
donde R^{2} es alquilo que puede estar sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados del grupo formado por carboxi, carbamoilo, mono- o di-alquilcarbamoilo, hidroxicarbamoilo, hidroxicarbamoilo que está sustituido con uno o dos alquilos, alcoxicarbonilo, alquilsulfonilcarbamoilo y heterociclo;
R^{3} es (1) heterociclo que puede estar sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en amino, halógeno, alquilo, alcoxi, mono- o di-alquilamino y alquiltio, o (2) arilo que puede estar sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados del grupo formado por amino, halógeno, alquilo, alquiltio, alcoxi y mono- o di-alquilamino; y
R^{4} es hidrógeno o alquilo.
[17] El compuesto heterocíclico de 5 miembros o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con los apartados [10] o [14] anteriores,
donde R^{1} es tienilo que puede estar sustituido con uno o varios halógenos;
R^{2} es (1) carboxialquilo, (2) carbamoilalquilo, (3) mono- o di-alquilcarbamoilalquilo, (4) alcoxicarbonilalquilo, (5) alquilsulfonilcarbamoilalquilo o (6) tetrazolilalquilo;
R^{3} es (1) benzotienilo que puede estar sustituido con halógeno, (2) fenilo que puede estar sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados del grupo formado por halógeno, alquiltio, alquilo, alcoxi y dialquilamino, (3) piridilo que puede estar sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados del grupo formado por alquilo, alcoxi y dialquilamino, (4) pirimidinilo que puede estar sustituido con alcoxi, alquilo, dialquilamino o alquiltio, (5) tienilo que puede estar sustituido con uno o dos alquilos, (6) tieno[3,2-b]piridilo, (7) benzofurilo, (8) dihidrobenzofurilo o (9) indolilo que puede estar sustituido con alquilo; y
R^{4} es hidrógeno o alquilo.
[18] El compuesto heterocíclico de 5 miembros o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con el apartado [17] anterior,
donde R^{2} es (1) carboxialquilo, (2) carbamoilalquilo, (3) mono- o di-alquilcarbamoilalquilo o (4) alcoxicarbonilalquilo; y
R^{3} es (1) benzotienilo que puede estar sustituido con halógeno, (2) fenilo que puede estar sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados del grupo formado por halógeno, alquiltio, alquilo, alcoxi y dialquilamino, (3) piridilo que puede estar sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados del grupo formado por alquilo, alcoxi y dialquilamino, (4) pirimidinilo que puede estar sustituido con alcoxi o dialquilamino, (5) tienilo que puede estar sustituido con uno o dos alquilos, (6) tieno[3,2-b]piridilo, (7) benzofurilo, (8) dihidrobenzofurilo o (9) indolilo que puede estar sustituido con alquilo.
[19] El compuesto heterocíclico de 5 miembros o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con el apartado [17] anterior,
donde R^{2} es carboxialquilo o alcoxicarbonilalquilo; y
R^{3} es (1) benzotienilo que puede estar sustituido con halógeno, (2) fenilo que puede estar sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados del grupo formado por halógeno, alquiltio, alcoxi y dialquilamino, (3) piridilo que puede estar sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados del grupo formado por alquilo, alcoxi y dialquilamino, (4) pirimidinilo que puede estar sustituido con dialquilamino, (5) tienilo que puede estar sustituido con uno o dos alquilos, (6) tieno[3,2-b]piridilo o (7) indolilo que puede estar sustituido con alquilo.
[20] El compuesto heterocíclico de 5 miembros o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con uno cualquiera de los apartados [17] a [19] anteriores, donde R^{2} es carboximetilo o alcoxicarbonilmetilo.
[21] El compuesto heterocíclico de 5 miembros o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con uno cualquiera de los apartados [17] a [20] anteriores, donde el anillo A es furano o tiofeno.
[22] Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en los compuestos descritos en los ejemplos y ejemplos preferibles de la memoria, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[23] Una composición farmacéutica que comprende el compuesto heterocíclico de 5 miembros o, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con uno cualquiera de los apartados [10] a [22] anteriores mezclado con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.
[24] Un compuesto heterocíclico de 5 miembros o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con uno cualquiera de los apartados [10] a [22] anteriores para su uso en un método de tratamiento del organismo humano o animal mediante terapia
[25] El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 de un compuesto heterocíclico de 5 miembros o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con uno cualquiera de los apartados [10] a [22] anteriores.
[26] El uso de acuerdo con uno cualquiera de los apartados [1] a [9] y [25] anteriores que es para la profilaxis y/o el tratamiento de la poliaquiuria o la incontinencia urinaria.
También se describe: un compuesto heterocíclico de 5 miembros de fórmula (I):
9
\quad
donde el anillo A es un anillo representado por una cualquiera de las fórmulas:
10
11
\quad
R^{1} es arilo sustituido o no sustituido, heterociclo sustituido o no sustituido o carbonilo sustituido con heterociclo sustituido o no sustituido;
\quad
R^{2} es hidrógeno, halógeno, carboxi, amino sustituido o no sustituido, alquilo sustituido o no sustituido, alcoxicarbonilo, alquenilo sustituido o no sustituido o cicloalquilo;
\quad
R^{3} es arilo sustituido o no sustituido, heterociclo sustituido o no sustituido o alquilo sustituido o no sustituido; y
\quad
R^{4} es hidrógeno o alquilo sustituido o no sustituido;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[27] El compuesto heterocíclico de 5 miembros o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con el apartado [26] anterior,
donde R^{1} es (1) arilo que puede estar sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados del grupo formado por nitro, amino, hidroxi, carbamoilo, ciano, carboxi, trifluorometilo, alcoxicarbonilo, halógeno, alquilo, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialcoxi, mono- o di-alquilamino, mono- o di-alcanoilamino, alquiltio, alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, sulfamoilo, mono- o di-alquilsulfamoilo, alquilsulfonilamino y fenilalcoxi, (2) heterociclo que puede estar sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados del grupo formado por nitro, hidroxi, formilo, carbamoilo, ciano, amino, carboxi, alcoxicarbonilo, halógeno, alquilo, hidroxialquilo, alcoxi, mono- o di-alquilamino, mono- o di-alcanoilamino, alquiltio, alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, sulfamoilo y mono- o di-alquilsulfamoilo, o (3) carbonilo sustituido con heterociclo que puede estar sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados del grupo formado por nitro, hidroxi, carbamoilo, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, halógeno, alquilo, hidroxialquilo, alcoxi, alcanoilo, mono- o di-alquilamino, mono- o di-alcanoilamino, alquiltio, alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, sulfamoilo y mono- o di-alquilsulfamoilo;
R^{2} es (1) hidrógeno, (2) halógeno, (3) carboxi, (4) amino que puede estar sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados del grupo formado por formilo, alquilo, alcanoilo, alquilsulfonilo y alcoxicarbonilo, (5) alquilo que puede estar sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados del grupo formado por halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, carbamoilo, amino, aminosulfonilo, amidinotio, mono- o di-alquilamino, alcanoilamino, alquilsulfonilamino, hidroxiamino, mono- o di-alquilcarbamoilo, trifluorometilo, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonilamino, hidroxicarbamoilo, hidroxicarbamoilo que está sustituido con uno o dos alquilos, alquilsulfonilcarbamoilo, sulfamoilo, mono- o di-alquilsulfamoilo, alcoxicarbonilo, heterociclo, carbamoilo sustituido con heterociclo, alquilcarbamoilo sustituido con heterociclo y sulfonilcarbamoilo sustituido con heterociclo, (6) alcoxicarbonilo, (7) alquenilo que puede estar sustituido con carboxi o alcoxicarbonilo, u (8) cicloalquilo;
R^{3} es (1) arilo que puede estar sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados del grupo formado por ciano, nitro, amino, halógeno, trifluorometilo, carboxi, hidroxi, carbamoilo, mono- o di-alquilamino, aminoalquilo, mono- o di-alquilaminoalquilo, mono- o di-alquilcarbamoilo, alquilo, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcanoilo, alcanoiloxi, alcanoiloxialquilo, sulfo, alquiltio, alquiltioalquilo, alquilsulfonilo, sulfamoilo, mono- o di-alquilsulfamoilo y alquilsulfinilo, (2) heterociclo que puede estar sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados del grupo formado por oxo, ciano, nitro, amino, halógeno, carboxi, hidroxi, formilo, carbamoilo, mono- o di-alquilamino, N-alquil-N-cicloalquilamino, aminoalquilo, mono- o di-alquilaminoalquilo, mono- o di-alquilcarbamoilo, alquilo, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcanoilo, sulfo, alquiltio, alquilsulfonilo, sulfamoilo, mono- o di-alquilsulfamoilo, alquilsulfinilo y heterociclo o (3) alquilo que puede estar sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados del grupo formado por hidroxi, ciano, carboxi, carbamoilo, amino, mono- o di-alquilamino, alcanoilamino, alquilsulfonilamino, hidroxiamino, mono- o di-alquilcarbamoilo, trifluorometilo, halógeno, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, sulfamoilo, mono- o di-alquilsulfamoilo, alcoxicarbonilo y heterociclo; y
R^{4} es (1) hidrógeno o (2) alquilo que puede estar sustituido con mono- o di-alquilamino.
Descripción de las realizaciones preferidas
"Alquilo", y el alquilo de "alquiltio", "alquilsulfinilo" y "alquilsulfonilo" están ilustrados por un alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, más específicamente, por metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, etc. Se prefiere alquilo C_{1}-C_{4}.
"Alcoxi", y el alcoxi de "alcoxicarbonilo" están ilustrados por un alcoxi C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, más específicamente, por metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, pentoxi, hexoxi, etc. Se prefiere alcoxi C_{1}-C_{4}.
"Alquenilo" está ilustrado por un alquenilo C_{2}-C_{7} lineal o ramificado, más específicamente, por vinilo, alilo, 3-butenilo, 2-pentenilo, 3-hexenilo, etc. Éste es preferiblemente alquenilo C_{2}-C_{5}.
"Alcanoilo" está ilustrado por un alcanoilo C_{2}-C_{7} de cadena lineal o ramificada, más específicamente, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, pentanoilo, hexanoilo, etc. Éste es preferiblemente alcanoilo C_{2}-C_{5}.
"Cicloalquilo" está ilustrado por cicloalquilo C_{3}-C_{8}, preferiblemente cicloalquilo C_{3}-C_{6}.
"Halógeno" está ilustrado por flúor, cloro, bromo, yodo, etc., preferiblemente flúor, cloro.
"Arilo" está ilustrado por arilo C_{6}-C_{14} monocíclico, bicíclico o tricíclico, específicamente, fenilo, naftilo, fenantrilo, antrilo, etc. Se prefieren fenilo y naftilo.
"Heterociclo" y el heterociclo del "carbonilo sustituido con heterociclo" están ilustrados por un heterociclo de 5 a 14 miembros monocíclico, bicíclico o tricíclico, que puede estar parcial o totalmente saturado, que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre hidrógeno, oxígeno y azufre, y similares.
El heterociclo monocíclico está ilustrado preferiblemente por un heterociclo de 5 a 7 miembros y puede estar parcial o totalmente saturado, que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, y está ilustrado específicamente por furilo, tienilo; tiazolilo, tiazolidinilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirrolidinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piranilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, triazinilo, piperidilo, piperadinilo y morfolilo, etc.
El heterociclo bicíclico está ilustrado preferiblemente por un heterociclo bicíclico en el que dos de los heterociclos monocíclicos diferentes anteriores están fusionados, o por un heterociclo bicíclico en el cual el heterociclo monocíclico y el benceno están fusionados, y está ilustrado específicamente por indolilo, dihidroindolilo, isoindolilo, quinolilo, tetrahidroquinolilo, isoquinolilo, naftilidilo, quinoxalilo, dihidroquinoxalilo, ftaladinilo, quinazolinilo, quinolinilo, dihidroquinolinilo, benzofurilo, isobenzofurilo, dihidrobenzofurilo, benzotienilo, benzodioxanilo, cromenilo, indolidinilo, purinilo, quinuclidinilo, trihidrociclopentatienilo, benzotianilo, benzotiazolilo, imidazopiridilo, indolinilo, cromanilo, tiofenopiridilo, furanopiridilo, dihidrobenzopiranilo y 3-, 4-metilendioxifenilo, etc.
El heterociclo tricíclico está ilustrado preferiblemente por un heterociclo tricíclico en el cual el heterociclo monocíclico anterior y el heterociclo bicíclico anterior están fusionados, o un heterociclo tricíclico en el cual el heterociclo monocíclico anterior y dos bencenos están fusionados, y está ilustrado específicamente por carbazolilo, carbolinilo, xantenilo, fenantridinilo, acridinilo, pirimidinilo, fenazinilo, y fenoxazinilo, etc.
El heterociclo preferido está ilustrado por un heterociclo que tiene al menos un anillo aromático. Está ilustrado específicamente por furilo, tienilo, tiazolilo, isoxazolilo, pirrolidinilo, pirrolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, tetrazolilo, indolilo, quinolilo, isoquinolilo, benzofurilo, benzotienilo, dihidrobenzofurilo, tienopiridilo y benzodioxanilo, etc. El heterociclo preferido de R^{1} está ilustrado por tienilo y piridilo, etc. El heterociclo preferido de R^{3} está ilustrado por benzotienilo, piridilo, pirimidinilo, tienilo, tieno[3,2-b]piridilo, indolilo, benzofurilo y dihidrobenzofurilo, etc., y particularmente preferiblemente benzo[b]tienilo, piridilo, pirimidinilo, tienilo, tieno[3,2-b]piridilo e indolilo,
etc.
El sustituyente del "arilo sustituido" de R^{1} está ilustrado por nitro, amino, hidroxi, carbamoilo, ciano, carboxi, trifluorometilo, alcoxicarbonilo, halógeno, alquilo, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialcoxi, mono- o di-alquilamino, mono- o di-alcanoilamino, alquiltio, alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, sulfamoilo, mono- o di-alquilsulfamoilo, alquilsulfonilamino y fenilalcoxi, etc. El arilo puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes iguales o diferentes como se ha mencionado antes. El sustituyente o los sustituyentes preferidos están ilustrados por un halógeno tal como cloro y flúor,
etc.
El sustituyente para el "heterociclo sustituido" de R^{1} está ilustrado por nitro, hidroxi, formilo, carbamoilo, ciano, amino, carboxi, alcoxicarbonilo, halógeno, alquilo, hidroxialquilo, alcoxi, mono- o di-alquilamino, mono- o di-alcanoilamino, alquiltio, alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, sulfamoilo y mono- o di-alquilsulfamoilo, etc. El heterociclo puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes iguales o diferentes como se ha mencionado antes. El sustituyente o los sustituyentes preferidos están ilustrados por un halógeno tal como cloro y flúor, alquilo, etc.
El sustituyente del heterociclo para el "carbonilo sustituido con heterociclo sustituido" de R^{1} está ilustrado por nitro, hidroxi, formilo, carbamoilo, ciano, amino, carboxi, alcoxicarbonilo, halógeno, alquilo, hidroxialquilo, alcoxi, alcanoilo, mono- o di-alquilamino, mono- o di-alcanoilamino, alquiltio, alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, sulfamoilo y mono- o di-alquilsulfamoilo, etc. El carbonilo sustituido con heterociclo puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes iguales o diferentes como se ha mencionado antes. El sustituyente o los sustituyentes preferidos están ilustrados por un halógeno tal como cloro y flúor, etc.
El sustituyente para el "amino sustituido" de R^{2} está ilustrado por formilo, alquilo, alcanoilo, alquilsulfonilo y alcoxicarbonilo, etc. El amino puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes iguales o diferentes como se ha mencionado antes.
El sustituyente para el "alquilo sustituido" y el "alquenilo sustituido" de R^{2} está ilustrado por halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, carbamoilo, amino, aminosulfonilo, amidinotio, mono- o di-alquilamino, alcanoilamino, alquilsulfonilamino, hidroxiamino, mono- o di-alquilcarbamoilo, trifluorometilo, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonilamino, hidroxicarbamoilo, hidroxicarbamoilo que está sustituido con 1 o 2 alquilos, alquilsulfonilcarbamoilo, sulfamoilo, mono- o di-alquilsulfamoilo, alcoxicarbonilo, heterociclo, carbamoilo sustituido con heterociclo, alquilcarbamoilo sustituido con heterociclo y sulfonilcarbamoilo sustituido con heterociclo, etc. El sustituyente particularmente preferido está ilustrado por carboxi, alcoxicarbonilo, carbamoilo, mono- o di-alquilcarbamoilo, tetrazolilo, etc. El alquilo y el alquenilo pueden estar sustituidos cada uno con 1 a 3 sustituyentes diferentes como se ha mencionado antes. El ejemplo particularmente preferido del "alquilo sustituido" de R^{2} incluye carboximetilo, alcoxicarbonilmetilo, carbamoilmetilo, mono- o di-alquilcarbamoilmetilo y tetrazolilmetilo, etc.
El sustituyente para el "arilo sustituido" de R^{3} está ilustrado por ciano, nitro, amino, halógeno, trifluorometilo, carboxi, hidroxi, carbamoilo, mono- o di-alquilamino, aminoalquilo, mono- o di-alquilaminoalquilo, mono- o di-alquilcarbamoilo, alquilo, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcanoilo, alcanoiloxi, alcanoiloxialquilo, sulfo, alquiltio, alquiltioalquilo, alquilsulfonilo, sulfamoilo, mono- o di-alquilsulfamoilo, alquilsulfinilo, trimetileno y tetrametileno, etc. El arilo puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes iguales o diferentes como se ha mencionado antes. El sustituyente preferido está ilustrado por amino, halógeno, alquilo, alquiltio, alcoxi y mono- o di-alquilamino, etc., particularmente preferiblemente halógeno, alquiltio, alcoxi y dialquilamino, etc. Cuando R^{3} es fenilo sustituido, la posición sustituida preferida del sustituyente o los sustituyentes incluye una posición para y una posición meta. Por ejemplo, los 2 o más sustituyentes mencionados antes pueden estar sustituidos en posición para y en posición meta, si no, un grupo divalente (un alquileno tal como trimetileno, tetrametileno, etc.) puede estar sustituido en posición para y posición meta.
El sustituyente para el "heterociclo sustituido" de R^{3} está ilustrado por oxo, ciano, nitro, amino, halógeno, carboxi, hidroxi, formilo, carbamoilo, mono- o di-alquilamino, N-alquil-N-cicloalquilamino, aminoalquilo, mono- o di-alquilaminoalquilo, mono- o di-alquilcarbamoilo, alquilo, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxicarbonilo, alcanoilo, sulfo, alquiltio, alquilsulfonilo, sulfamoilo, mono- o di-alquilsulfamoilo, alquilsulfinilo, heterociclo, trimetileno y tetrametileno, etc. El heterociclo puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes iguales o diferentes como se ha mencionado antes. El sustituyente o los sustituyentes presentes están ilustrados por amino, halógeno, alquilo, alquiltio, alcoxi y mono- o di-alquilamino, etc. La posición sustituida preferida del heterociclo sustituido incluye una posición \beta y una posición \gamma (la segunda o la tercera posición desde la posición de unión) desde la posición de unión al heterociclo de 5 miembros de la fórmula (1). Por ejemplo, 2 o más los sustituyentes mencionados antes pueden estar sustituidos en la posición \beta y la posición \gamma, o más, un grupo divalente (un alquileno tal como trimetileno y tetrametileno, etc.) puede estar sustituido en la posición \beta y la posición \gamma.
El sustituyente para el "alquilo sustituido" de R^{3} está ilustrado por hidroxi, ciano, carboxi, carbamoilo, amino, mono- o di-alquilamino, alcanoilamino, alquilsulfonilamino, hidroxiamino, mono- o di-alquilcarbamoilo, trifluorometilo, halógeno, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, sulfamoilo, mono- o di-alquilsulfamoilo, alcoxicarbonilo y heterociclo, etc. El alquilo puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes iguales o diferentes como se ha mencionado antes.
El sustituyente para el "alquilo sustituido" de R^{4} está ilustrado por mono- o di-alquilamino, etc. El alquilo puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes respectivos iguales o diferentes como se ha mencionado antes.
En el compuesto heterocíclico de 5 miembros (1) puede estar presente un isómero óptico basado en un carbono asimétrico o tautómero basado en un carbono asimétrico dependiendo de la clase de sustituyente o sustituyentes. Puede estar incluido cualquier isómero óptico, tautómero y una mezcla de los mismos.
Se pueden utilizar el compuesto heterocíclico de 5 miembros (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el presente uso médico en forma libre o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos de las sales farmacéuticamente del compuesto (1) pueden incluir, por ejemplo, sales de ácido inorgánico tales como hidrocloruro, sulfato, fosfato o hidrobromuro, y sales de ácidos orgánicos tales como acetato, fumarato, oxalato, citrato, metanosulfonato, bencenosulfonato, tosilato o maleato. Además, en el caso del compuesto que tiene un grupo ácido tal como carboxi, se pueden mencionar las sales con una base (por ejemplo, sales de metales alcalinos tales como sal de sodio y sal de potasio, sales de metales alcalinotérreos tales como una sal de calcio, sales de bases orgánicas tales como una sal de trietilamina, o sales de aminoácidos tales como una sal de lisina).
El compuesto heterocíclico de 5 miembros (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo incluye sus sales internas, y solvatos tales como los hidratos.
El compuesto heterocíclico de 5 miembros (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se puede administrar oralmente o parenteralmente, y utilizar en forma de preparaciones farmacéuticas comunes tales como comprimidos, gránulos, cápsulas, polvos, inyectables e inhalantes con un portador o diluyente farmacéuticamente acep-
table.
Un portador farmacéuticamente aceptable para una preparación para la administración oral incluye un material utilizado comúnmente, por ejemplo, un aglutinante (tal como jarabe, Goma Arábiga, gelatina, sorbitol, tragacanto y polivinilpirrolidona), un excipiente (tal como lactosa, azúcar, almidón de maíz, fosfato de potasio, sorbitol y glicina), un lubricante (tal como estearato de magnesio, talco, polietilenglicol y sílice), un disgregante (tal como almidón de patata) y un humectante (tal como laurilsulfato de sodio anhidro).
Por otra parte, cuando el ingrediente activo de la presente invención se administra parenteralmente, se puede formular en forma de un inyectable o una infusión para goteo utilizando agua destilada para inyectables, solución salina fisiológica, una solución de glucosa acuosa y similares, o un supositorio.
La dosis del compuesto heterocíclico de 5 miembros (1) o a sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede variar dependiendo de la ruta de administración, la edad, el peso, las condiciones o la clase o grado de la enfermedad del paciente, y es generalmente de aproximadamente 0,1 a 50 mg/kg por día, concretamente preferiblemente de aproximadamente 0,3 a 30 mg/kg por día.
El compuesto heterocíclico de 5 miembros (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tiene una actividad abridora del canal de K activado por calcio de alta conductancia e hiperpolariza el potencial eléctrico de membrana de las células, de manera que puede ser utilizado como agente para la profilaxis, alivio y/o tratamiento, por ejemplo, de la hipertensión, el nacimiento prematuro, el síndrome del intestino irritable; la insuficiencia cardíaca crónica, la angina, el infarto de miocardio, el infarto cerebral, la hemorragia subaracnoidea, el vasoespasmo cerebral, la hipoxia cerebral, el trastorno de los vasos sanguíneos periféricos, la ansiedad, la calvicie de patrón masculino, la disfunción eréctil, la diabetes, el trastorno nervioso periférico diabético, otras complicaciones diabéticas, la esterilidad, la urolitiasis y el dolor que la acompaña, la poliaquiuria, la incontinencia urinaria, la enuresis nocturna, el asma, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), la tos acompañada de asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), la apoplejía cerebral, la isquemia cerebral, la encefalopatía traumática, y similares.
El compuesto heterocíclico de 5 miembros (1) se puede preparar, por ejemplo, mediante el siguiente [Método A] a [Método G].
\newpage
Método A
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12 
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\quad
donde X es un resto reactivo, Z es -B(OR)_{2}, -B(OH)_{2} o -Sn (R)_{3}, R es alquilo, y el Anillo A, R^{1}, R^{2} y R^{3} tienen los mismos significados definidos antes.
El Compuesto (1) se puede producir haciendo reaccionar el compuesto (2) y compuesto (3) en presencia de un catalizador de paladio. El catalizador de paladio está ilustrado por un catalizador de paladio de valencia (0) o divalente tal como tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) y acetato de paladio (II), y se utilizan adecuadamente. Cuando la reacción se lleva a cabo utilizando el compuesto (3) donde Z es -B(OR)_{2} o -B(OH)_{2}, se prefiere añadir una base. La base se ilustra por medio de bases inorgánicas tales como un carbonato de metal alcalino, un hidróxido de metal alcalino, un fosfato de metal alcalino y un fluoruro de metal alcalino, o bases orgánicas tales como trietilamina, y se utilizan adecuadamente. La presente reacción se puede llevar a cabo en un disolvente adecuado o sin disolvente. El disolvente, puede ser cualquier disolvente que no ocasione ningún efecto nocivo en la reacción, está ilustrado por dimetoxietano, tetrahidrofurano, dimetilformamida, metanol, etanol, tolueno, benceno, cloroformo o una mezcla disolvente de los mismos, y se utilizan adecuadamente. La presente reacción continúa adecuadamente de 60 a 150ºC, concretamente preferiblemente de 80 a 120ºC. El resto reactivo de X puede ser preferiblemente un halógeno, etc.
El compuesto de partida (2) puede ser producido, por ejemplo, como se menciona más abajo.
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13 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
donde el Anillo A, X, Z, R^{1} y R^{2} tienen los mismos significados definidos antes.
El compuesto (6) puede ser producido haciendo reaccionar el compuesto (4) y el compuesto (5) de la misma manera que el [Método A] anteriormente mencionado. El compuesto (6) también puede ser obtenido haciendo reaccionar el compuesto (4) donde X es -B(OR)_{2}, -B(OH)_{2} o -Sn(R)_{3} con el compuesto (5) donde Z es un resto reactivo.
Con posterioridad, se puede producir el compuesto (2) halogenando el compuesto (6) utilizando un agente halogenante de la manera convencional y similares. El agente halogenante se ilustra por medio de bromo, cloro, yodo, [bis(trifluoroacetoxi)yodo]benceno, N-bromo-succinimida, etc., y se puede utilizar adecuadamente. La presente reacción puede continuar adecuadamente de la manera convencional de 0ºC a 30ºC.
El presente [Método A], es explicado por un método en el que R^{1} y R^{3} son introducidos en este orden en el Anillo A en el cual se ha introducido R^{2}, pero también es posible introducirlos en el orden R^{3} y R^{1}, o introducir otro sustituyente en la posición R^{2} y finalmente convertirlo en R^{2}.
Este [Método A] puede ser aplicado adecuadamente al compuesto (1) donde el Anillo A es furano y tiofeno.
\newpage
Método B
14
\quad
donde R, R^{1}, R^{2} y R^{3} tienen los mismos significados definidos antes.
El Compuesto (1a) donde el Anillo A es furano puede ser producido tratando el compuesto (7) con un ácido. El ácido es ilustrado por ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido trifluoroacético, etc. Como disolvente de reacción se puede utilizar cualquier disolvente con tal que no cause ningún efecto nocivo en la reacción, y, por ejemplo, se puede utilizar un disolvente que pueda disolver el compuesto (7) y el ácido mencionado antes, y específicamente se puede utilizar adecuadamente, ácido acético, etc. En cuanto a la temperatura de reacción, se puede mencionar un intervalo desde la temperatura ambiente al punto de ebullición del disolvente. En el método de preparación mencionado antes, se muestra una reacción en la que R^{1} y R^{2} tienen la configuración mencionada antes, pero también se puede preparar el compuesto en el que los sitios R^{1} y R^{2} se cambian entre sí de la misma manera que se ha mencionado antes.
El compuesto de partida (7) puede ser producido, por ejemplo, como se menciona más abajo.
15
\quad
donde X, R, R^{1}, R^{2} y R^{3} tiene los mismos significados definidos antes.
El Compuesto (10) puede ser producido haciendo reaccionar el compuesto (8) con el compuesto (9) en presencia de una base de la manera convencional. Con posterioridad, se hace reaccionar el compuesto (10) con el compuesto (11) en presencia de una base de la manera convencional para obtener el compuesto de partida (7). En la presente reacción, se puede hacer reaccionar el compuesto (11) con el compuesto (8) primero, y después, se hace reaccionar el compuesto resultante con el compuesto (9).
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Método C
16
\quad
donde R^{1}, R^{2} y R^{3} tienen los mismos significados definidos antes y Ts es p-toluenosulfonilo.
El Compuesto (1a) donde el Anillo A es furano se puede producir tratando el compuesto (12) con un ácido de la manera convencional ("Comprehensive Heterocyclic Chemistry", Vol. 4, A. Katritzky, et al., Pergamon Press Ltd., págs. 661-662, 1984). En el método de preparación mencionado antes, se muestra la reacción en la que R^{1} y R^{2} tienen la configuración mencionada antes, pero también se puede preparar el compuesto en el que los sitios de unión de R^{1} y R^{2} están intercambiados entre sí de la misma manera mencionada antes.
17
\quad
donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, X y Ts tienen los mismos significados definidos antes.
El compuesto de partida (12) puede ser producido haciendo reaccionar el compuesto (13) con R^{2}-X y R^{1}-CHO en este orden en presencia de una base de la manera convencional ("Comprehensive Heterocyclic Chemistry" Vol. 4, A. Katritzky et al., Pergamon Press Ltd., págs. 661-662, 1984).
Método D
18
\quad
donde R, R^{1}, R^{2} y R^{3} tienen los mismos significados definidos antes.
El Compuesto (1b) donde el Anillo A es tiofeno puede ser producido haciendo reaccionar un agente sulfurante con el compuesto (14) de una manera convencional ("Comprehensive Heterocyclic Chemistry" Vol. 4, A. Katritzky et al., Pergamon Press Ltd., págs. 885-887, 1984). El agente sulfurante está ilustrado por sulfuro de de hidrógeno, trisulfuro de fósforo, reactivo de Lawesson (2,4-bis(4-metoxifenil)-1,3-ditia-2,4-diosfetan-2,4-disulfuro), etc. y son utilizados adecuadamente. El compuesto (14) también puede ser producido, por ejemplo, a partir del compuesto de partida (7) del [Método B]. En el método de preparación mencionado antes, se muestra la reacción en la que R^{1} y R^{2} tienen la configuración mencionada antes, pero también se puede preparar el compuesto en el que los sitios de unión de R^{1}, y R^{2} están intercambiados entre sí de la misma manera mencionada antes.
Método E
19
\quad
donde R, R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} tienen los mismos significados definidos antes.
El Compuesto (1b) donde el Anillo A es pirrol se puede producir haciendo reaccionar el compuesto (14) con R^{4}NH_{2} o su sal de la manera convencional ("Comprehensive Heterocíclico Chemistry" Vol. 4, A. Katritzky et al., Pergamon Press Ltd., págs. 329-330, 1984). El R^{4}NH_{2} o su sal está ilustrado por amoniaco, carbonato de amonio, acetato de amonio, monoalquilamina, etc., y pueden ser utilizados. El compuesto (1b) donde R^{4} es hidrógeno también puede ser producido mediante reacción utilizando un derivado amida tal como amiduro acético o un derivado sulfonamida en lugar de R^{4}NH_{2} de la manera convencional, y sometiéndolo después a hidrólisis. En el método de preparación mencionado antes, se muestra la reacción en la que R^{1} y R^{2} tienen la configuración mencionada antes, pero también se puede preparar el compuesto en el que los sitios de unión de R^{1} y R^{2} están intercambiados entre sí de la misma manera mencionada antes.
Método F
20
\quad
donde R^{1}, R^{2} y R^{3} tienen los mismos significados definidos antes.
El compuesto (1c) donde el Anillo A es pirrol puede ser producido haciendo reaccionar un agente reductor sobre el compuesto (15) de la manera convencional. El agente reductor está ilustrado por un disulfuro tal como disulfuro de difenilo, y una fosfina tal como tri-n-butilfosfina, y se pueden utilizar combinados. La temperatura de reacción puede variar dependiendo del agente reductor, y es, por ejemplo, de 0ºC al punto de ebullición del disolvente. En el método de preparación mencionado antes, se muestra la reacción en la que R^{1} y R^{2} tienen la configuración mostrada antes, pero también se puede preparar el compuesto en el que los sitios de unión de R^{1} y R^{2} están intercambiados entre sí de la misma manera mencionada antes.
Método G
21
\quad
donde R^{1}, R^{2} y R^{3} tiene los mismos significados definidos antes.
El compuesto (1c) donde el Anillo A es pirrol puede ser producido haciendo actuar un catalizador de palado sobre el compuesto (16) ("Comprehensive Heterocíclico Chemistry" Vol. 4, A. Katritzky et al., Pergamon Press Ltd., pág. 321, 1984). En el método de preparación mencionado antes, se muestra la reacción en la que R^{1} y R^{2} tienen la configuración mencionada antes, pero también se puede preparar un compuesto en el que los sitios de unión de R^{1} y R^{2} están intercambiados entre sí de la misma manera mencionada antes.
En el compuesto heterocíclico de 5 miembros (1) producido mediante los métodos de preparación mencionados antes, su grupo funcional puede ser convertido en el otro grupo funcional, si fuera necesario. La conversión entre los grupos funcionales se puede llevar a cabo de la manera convencional, y se pueden utilizar los métodos descritos, por ejemplo, en "Comprehensive Organic Tranformations" Richard C. Larock, VCH Publishers Inc., 1989, "Comprehensive Organic Synthesis" Vol. 1-9, Barry M. Trost et al., Pergamon Press Ltd., 1991, "Organic Reactions" John Wiley & Sons Ltd., 1963, etc. Se mencionan la conversión de carboxi en hidroxi, la transposición de Curtius de carboxi en amino, la conversión de carboxi en amida, la condensación de amida y reactivo de Grignard, la reacción de Friedel-Crafts, la reacción de Vilsmeier y similares, y los métodos específicos son los mencionados en los siguientes métodos (a) a (u).
Método (a)
El compuesto (1) donde R^{2} es un halógeno puede ser producido haciendo reaccionar el compuesto donde el correspondiente R^{2} es hidrógeno y un agente halogenante. El agente halogenante está ilustrado por bromo, cloro, yodo, [bis(trifluoroacetoxi)yodo]benceno, N-bromosuccinimida, etc., y se utilizan adecuadamente. La presente reacción continúa adecuadamente de 0ºC a 30ºC.
Método (b)
El compuesto (1) donde R^{1} es arilo que puede estar sustituido o heterociclo que puede estar sustituido puede ser producido haciendo reaccionar un compuesto donde el correspondiente R^{1} es un halógeno y un compuesto de trialquilestaño que tiene un arilo que puede estar sustituido o un heterociclo que puede estar sustituido en presencia de un catalizador. El catalizador está ilustrado por un catalizador de la serie del paladio de valencia cero o divalente tal como cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II), acetato de paladio (II), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0), etc., y se utiliza apropiadamente. La presente invención continúa adicionalmente mediante la adición de una sal de cinc tal como cloruro de cinc, bromuro de cinc, yoduro de cinc, etc. La presente reacción continúa adecuadamente de 50ºC a 120ºC.
La presente reacción también se puede llevar a cabo utilizando un compuesto de ácido bórico o un compuesto de borato en lugar del compuesto de trialquilestaño en presencia de una base. El catalizador de la serie de paladio y la base están ejemplificados por cualquiera de los mencionados en el método A mencionado antes, y se utilizan adecuadamente. La presente reacción continúa adecuadamente de 60ºC a 120ºC.
Método (c)
El compuesto (1) donde R^{4} es alquilo que puede estar sustituido puede ser producido haciendo reaccionar un compuesto donde el correspondiente R^{4} es hidrógeno con un haluro de alquilo (yoduro de alquilo, cloruro de alquilo, bromuro de alquilo, etc.) o un alquilsulfonato (alquiltrifluorometanosulfonato, alquilmetanosulfonato, etc.) ambos los cuales pueden ser sustituidos en presencia de una base. La base está ejemplificada por un hidruro de metal alcalino, un carbonato de metal alcalino, un alcóxido de metal alcalino, un hidróxido de metal alcalino, etc., y se utilizan adecuadamente. La presente reacción continúa adecuadamente de 30ºC a 80ºC.
Método (d)
El compuesto (1) donde R^{2} es formilamino o N-alquil-N-formilamino puede ser producido haciendo reaccionar un compuesto donde el correspondiente R^{2} es amino o N-alquilamino y un formiato de alquilo (éster metílico, éster etílico, etc.). La presente reacción continúa adecuadamente de 60ºC a 100ºC.
Método (e)
El compuesto (1) donde R^{2} es N-metilamino, N-alquil-N-metilamino o N-etilamino puede ser producido haciendo reaccionar un compuesto donde el correspondiente R^{2} es formilamino, N-alquil-N-formilamino o N-acetilamino en presencia de un agente reductor.
El agente reductor está ilustrado por un complejo de borano (por ejemplo, complejo de borano-sulfuro de dimetilo) o un hidruro de litio y aluminio, y se utilizan adecuadamente. La presente reacción continúa adecuadamente de 0ºC a 60ºC.
Método (f)
El compuesto (1) donde R^{2} es alcoxicarbonilamino puede ser producido haciendo reaccionar un compuesto donde el correspondiente R^{2} es amino y un haluro de alcoxicarbonilo en presencia de una base. La base está ilustrada por piridina, trietilamina, un carbonato de metal alcalino, un alcóxido de metal alcalino, un hidruro de metal alcalino, etc., y se utilizan adecuadamente. La presente reacción continúa adecuadamente de 0ºC a 50ºC.
Método (g)
El compuesto (1) donde R^{2} es hidroxialquilo puede ser producido haciendo reaccionar un compuesto donde el correspondiente R^{2} es hidrógeno y formaldehído en presencia de una base. La base está ilustrada por un carbonato de metal alcalino, un alcóxido de metal alcalino, trietilamina, etc., y se utilizan adecuadamente. La presente reacción continúa adecuadamente de 60ºC a 120ºC.
Método (h)
El compuesto (1) donde R^{2} es un alquilo halogenado puede ser producido haciendo reaccionar un compuesto donde el correspondiente R^{2} es hidroxialquilo con un agente halogenante. El agente halogenante está ilustrado por cloruro de tionilo, bromuro de tionilo, etc., y se utilizan adecuadamente. La presente reacción continúa adecuadamente de 0ºC a 50ºC.
Método (i)
El compuesto (1) donde R^{2} es alcoxialquilo puede ser producido haciendo reaccionar un compuesto donde el correspondiente R^{2} es alquilo halogenado y un alcanol. El alcanol está ilustrado por metanol, etanol, etc., y se utilizan adecuadamente. La presente reacción continúa adecuadamente de 30ºC a 80ºC.
Método (j)
El compuesto (1) donde R^{2} es alquiltioalquilo puede ser producido haciendo reaccionar un compuesto donde el correspondiente R^{2} es un alquilo halogenado y una sal sulfuro de alquilo. La sal sulfuro de alquilo está iustrada por una sal de metal alcalino tal como metilsulfuro de sodio, etc., y se utilizan adecuadamente. La presente reacción se lleva a cabo preferiblemente en presencia de una base. La base está ilustrada por trietilamina, piridina, un carbonato de metal alcalino, un hidróxido de metal alcalino, un alcóxido de metal alcalino, etc., y se utilizan adecuadamente. La presente reacción continúa adecuadamente de 0ºC a 60ºC.
Método (k)
El compuesto (1) donde R^{2} es alquilsulfinilalquilo o alquil-sulfonilalquilo puede ser producido haciendo reaccionar un compuesto donde el correspondiente R^{2} es alquiltioalquilo con un agente oxidante. El agente oxidante está ilustrado por ácido metacloroperbenzoico, peróxido de hidrógeno acuoso, etc., y se utilizan adecuadamente. La presente reacción continúa adecuadamente de -20ºC a 30ºC.
Método (l)
El compuesto (1) donde R^{2} es carboxialquilo puede ser producido hidrolizando el compuesto donde el correspondiente R^{2} es alcoxicarbonilalquilo en presencia de una base. La base está ilustrada por un hidróxido metálico, etc., y se utilizan adecuadamente. La presente reacción continúa adecuadamente de 30ºC a 60ºC.
Método (m)
El compuesto (1) donde R^{3} es un heterociclo sustituido con sulfo puede ser producido haciendo reaccionar el compuesto donde el correspondiente R^{3} es un heterociclo no sustituido (siempre que éste pueda tener otro sustituyente o sustituyentes en la cual el grupo sulfo está sustituido) y un ácido sulfónico halogenado (ácido clorosulfónico, etc.), y después, tratando el compuesto resultante con una solución alcalina básica (amoniaco acuoso, etc.). La presente reacción continúa adecuadamente de 0ºC a 50ºC.
Método (n)
El compuesto (1) donde R^{3} es un heterociclo sustituido con sulfamoílo puede ser producido tratando el compuesto donde el correspondiente R^{3} es un heterociclo sustituido con clorosulfonilo obtenido mediante el Método (m) mencionado antes con amoniaco. La presente reacción continúa adecuadamente de 0ºC a 60ºC.
Método (o)
El compuesto (1) donde R^{1} o R^{3} es un heterociclo sustituido con hidroxialquilo puede ser producido tratando un compuesto donde el correspondiente R^{1} o R^{3} es un heterociclo sustituido con alcoxicarbonilo con un agente reductor. El agente reductor está ilustrado por hidruro de litio y aluminio, borohidruro de litio, un complejo de borano (por ejemplo, un complejo de borano \cdot sulfuro de dimetilo, etc.), etc., y se utilizan adecuadamente. La presente reacción continúa adecuadamente de 0ºC a 60ºC.
Método (p)
El compuesto (1) donde R^{3} es piridilo sustituido con mono- o di-alquilamino, o pirazinilo sustituido con mono- o di-alquilamino puede ser producido haciendo reaccionar el compuesto donde el correspondiente R^{3} es piridilo halogenado o pirazinilo halogenado y el correspondiente mono- o di-alquilamino. La presente reacción continúa adecuadamente de 30ºC a 120ºC.
Método (q)
El compuesto (1) donde R^{3} es pirimidinilo sustituido con mono- o di-alquilamino puede ser producido oxidando un compuesto donde el correspondiente R^{3} es un alquiltiopirimidinilo con un agente oxidante, y haciéndolo reaccionar con posterioridad con una mono- o di-alquilamina. El agente oxidante está ilustrado por ácido m-cloroperbenzoico, peróxi-
do de hidrógeno, etc., y se utilizan adecuadamente. La presente reacción continúa adecuadamente de 30ºC a 120ºC.
Método (r)
El compuesto (1) donde R^{2} es carbamoilalquilo que puede estar sustituido puede ser producido haciendo reaccionar un compuesto donde el correspondiente R^{2} es carboxialquilo y una amina correspondiente que puede estar sustituida en presencia de un agente condensante. El agente condensante está ilustrado por hidrocloruro de 3-etil-1-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, cianofosfato de dietilo, etc., y se utilizan adecuadamente. La presente reacción continúa adecuadamente de 0ºC a 50ºC.
Método (s)
El compuesto (1) donde R^{2} es un cianoalquilo puede ser producido haciendo reaccionar un compuesto donde el correspondiente R^{2} es un carbamoilalquilo y un agente deshidratante. El agente deshidratante está ilustrado por oxicloruro de fósforo, anhídrido acético, cloruro de tionilo, etc., y se utilizan adecuadamente. La presente reacción continúa adecuadamente de 50ºC a 100ºC.
Método (t)
El compuesto (1) donde R^{2} es un tetrazolilalquilo puede ser producido haciendo reaccionar un compuesto donde el correspondiente R^{2} es un cianoalquilo y un compuesto azida. El compuesto azida está ilustrado por azida de sodio, azida de trialquilestaño, azida de trialquilsilicio, etc., y se utilizan adecuadamente. La presente reacción continúa adecuadamente de 80ºC a 120ºC.
Método (u)
El compuesto (1) donde R^{2} es alcoxicarbonilmetilo puede ser sintetizado por medio de una reacción de aumento de un carbono del compuesto donde el correspondiente R^{2} es formilo. El reactivo de aumento de un carbono está ilustrado por metil-(metilsulfinilmetil)sulfuro, isocianato de tosilmetilo, dietilfosfonoditiano, fosfonato de dietil-1-piperidinmetilo, etc., y se utilizan adecuadamente. Después de reaccionar con estos reactivos en presencia de una base, el compuesto resultante se hace reaccionar con alcohol en presencia de un ácido para dar un compuesto de alcoxicarbonilmetilo.
Las reacciones descritas en los métodos (a) a (u) anteriormente mencionados se pueden llevar a cabo en un disolvente que es inactivo para la reacción o en ausencia de disolvente. El disolvente no está limitado específicamente, y está ilustrado por cloruro de metileno, cloroformo, tetrahidrofurano, metanol, etanol, isopropanol, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, agua, acetato de etilo, dimetoxietano; tolueno, benceno, etc., o una mezcla disolvente de los disolventes mencionados antes.
En las preparaciones mencionadas antes, se puede llevar a cabo la protección y desprotección de un grupo funcional, si es necesario. En cuanto al grupo protector para el grupo funcional se pueden utilizar aquellos utilizados en la química sintética orgánica general, y los ejemplos de los mismos incluyen aquellos descritos en "Protective Groups in Organic Synthesis" T. W. Greene, P. M. Wuts, John Wiley and Sons 1991, etc. Las condiciones para la introducción del grupo protector y la desprotección están ilustradas por aquellas descritas en la publicación anterior.
En las preparaciones mencionadas antes, los respectivos compuestos y los respectivos intermedios que se van a producir pueden ser purificados de la manera habitual tal como cromatografía en columna, recristalización, etc. El disolvente que se va a utilizar para la recristalización está ilustrado por un disolvente alcohólico tal como metanol, etanol, 2-propanol, etc., un disolvente etérico tal como éter dietílico, etc. un éster disolvente tal como acetato de etilo, etc., un disolvente aromático tal como tolueno, etc., una cetona disolvente tal como acetona, etc., un disolvente hidrocarbonado tal como hexano, etc., agua y similares o una mezcla disolvente de los disolventes mencionados antes. El compuesto (1) de la presente invención puede ser convertido en una sal farmacéuticamente aceptable de la manera convencional, y después de eso, se puede llevar a cabo una recristalización, etc.
Mejor modo de realización de la invención
A continuación, se explicará la presente invención con más detalle mediante la referencia a los Ejemplos, Ejemplos de Referencia y Ejemplos Experimentales, pero la presente invención no está limitada por los Ejemplos, etc.
Las siguientes abreviaturas utilizadas en la presente memoria tienen los siguientes significados, respectivamente.
Me: metilo
Et: etilo
Ph: fenilo
THF: tetrahidrofurano
DMF: N,N-dimetilformamida
DME: dimetoxietano
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Ejemplo 1
22
(1) Se añadió una solución acuosa de carbonato de sodio 2 N (5,5 ml) a una solución mixta del compuesto 1 (0,5 g, 3,6 mmoles), 2-bromo-5-clorotiofeno (0,6 ml, 5,5 mmoles) y PdCl_{2}(PPh_{3})_{2} (250 mg, 0,36 mmoles) disueltos en DMF (17 ml). Después de someter a reflujo con calentamiento durante 3 horas, la mezcla se sometió a filtración con Celite. El producto filtrado se extrajo con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo=20/1) para dar el compuesto 2 (215 mg, 28,2%) en forma de polvo. MS\cdotAPCI (m/z): 227/229 ([M+H+MeOH-H_{2}O]^{+})
(2) A una solución del compuesto 2 (200 mg, 0,94 mmoles) disuelta en THF (5 ml) se añadieron metil(metilsulfinilmetil)sulfuro (0,3 ml, 2,9 mmoles) y Triton B (0,22 ml, 0,5 mmoles, solución en metanol al 40%), y la mezcla se sometió a reflujo con calentamiento durante 4 horas. La mezcla de reacción se vertió en ácido clorhídrico 0,5 N, y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en una solución de ácido clorhídrico-etanol 0,5N (5 ml), y la mezcla se sometió a reflujo con calentamiento durante 1,5 horas. El disolvente se separó a presión reducida, y el residuo se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo= 20/1) para dar el compuesto 3 (148 mg, 58,1%) en forma de una sustancia oleosa.
MS\cdotAPCI (m/z): 271/273 ([M+H]^{+})
(3) A una solución del compuesto 3 (68 mg, 0,25 mmoles) disuelto en cloroformo (5 ml) se añadió gota a gota una solución de bromo (40 mg, 0,25 mmoles) disuelto en cloroformo (1 ml) enfriando con hielo. Después de añadir una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio a la mezcla de reacción, la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó sucesivamente con solución acuosa de tiosulfato de sodio al 15% y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida para dar el compuesto 4 bruto (0,1 g).
(4) A una solución del compuesto 4 y ácido 4-metiltiofenilbórico (75 mg, 45 mmoles) disuelto en DMF se añadieron PdCl_{2}(PPh_{3})_{2} (60 mg, 0,029 mmoles) y una solución de carbonato de sodio 2N (0,86 ml, 1,8 mmoles). Después de someter a reflujo la mezcla de reacción con calentamiento durante 3 horas, la mezcla resultante se sometió a filtración con Celite. El producto filtrado se extrajo con acetato de etilo, se lavó sucesivamente con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo=20/1) para dar el compuesto 5 (57 mg, 57,9%) en forma de polvo.
MS\cdotAPCI (m/z): 393/395 ([M+H]^{+})
(5) A una solución del compuesto 5 (52 mg, 0,13 mmoles) disuelto en etanol (5 ml) se añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio 2N, y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla resultante se le añadió ácido clorhídrico 1N, y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró, y el producto filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa para dar el correspondiente ácido carboxílico (34 mg, 71%).
MS\cdotESI (m/z): 363/365 ([M-H]^{+})
El ácido carboxílico resultante (31 mg, 0,085 mmoles) se disolvió en metanol (1,5 mmoles), y a esto se le añadió metóxido de sodio 0,5N (solución en metanol, 0,165 ml, 0,083 mmoles). El disolvente se separó para dar el compuesto 6 (35 mg).
MS\cdotESI (m/z): 363/365 ([M-Na]^{-})
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Ejemplo 2
23
(1) Utilizando el compuesto 1 (875 mg, 5 mmoles: Helvetica Chimica Acta, 60, 2085 (1977)), se llevó a cabo la reacción de la misma manera que en la preparación del compuesto 3 del Ejemplo 1 para dar el compuesto 2 (664 mg, 57,0%) en forma de una sustancia oleosa.
MS\cdotAPCI (m/z): 250/252 ([M+NH_{4}]^{+})
(2) Una solución del compuesto 2 (650 mg, 2,8 mmoles), 5-cloro-2-tienil(tributil)estaño (1,71 g, 4,18 mmoles) y PdCl_{2}(PPh_{3})_{2} (98 mg, 0,14 mmoles) disuelto en tolueno (10 ml) se sometió a reflujo calentando durante 4 horas. A la mezcla resultante se la añadieron una solución acuosa de fluoruro de potasio (40%, 10 ml) y etanol (5 ml), y la mezcla se agitó durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se le añadieron agua y éter isopropílico, y la mezcla resultante se sometió a filtración con Celite. La capa orgánica del producto filtrado se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo=30/1) para dar el compuesto 3 (154 mg, 20,4%) en forma de polvo.
MS\cdotAPCI. (m/z): 288/290 ([M+NH_{4}]^{+})
(3) A una solución del compuesto 3 (145 mg, 0,54 mmoles) en cloroformo (5 ml) se añadió gota a gota una solución de bromo (86 mg, 0,54 mmoles) disuelto en cloroformo (1 ml) enfriando con hielo. Después de una hora, se añadieron una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y una solución acuosa de tiosulfato de sodio al 15% a la mezcla de reacción, y la mezcla resultante se extrajo con hexano. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo=50/1) para dar el compuesto 4 (47 mg, 25,1%) en forma de una sustancia oleosa.
MS\cdotESI (m/z): 349/351 ([M+H]^{+})
(4) Utilizando ácido fenilbórico (21 mg, 0,17 mmoles) y el compuesto 4 (40 mg, 0,11 mmoles), se llevó a cabo la reacción de la misma manera que en la preparación del compuesto 5 del Ejemplo 1 para dar el compuesto 5 (32 mg, 80,0%) en forma de una sustancia oleosa.
MS\cdotESI (m/z): 347/349 ([M+ H]^{+})
(5) Utilizando el compuesto 5 (28 mg, 0,08 mmoles), se llevó a cabo la reacción de la misma manera que en la preparación del compuesto 6 del Ejemplo 1 para dar un ácido carboxílico (20 mg, 77%), y el ácido carboxílico (16 mg, 0,05 mmoles) se convirtió en la sal de sodio para dar el compuesto 6 (17 mg, 99%).
MS\cdotESI (m/z): 317/319 ([M-Na]^{+})
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Ejemplo 3
24
(1) Utilizando el compuesto 1 (5 g, 26,17 mmoles), se llevó a cabo la reacción de la misma manera que en la preparación del compuesto 1 del Ejemplo 2 para dar el compuesto 2 (4,58 g, 70,2%) en forma de una sustancia oleosa.
MS\cdotAPCI (m/z): 266/268 ([M+NH_{4}]^{+})
(2) Utilizando el compuesto 2 (3,74 g, 15 mmoles) y ácido 5-cloro-2-tienilbórico (3,17 g, 19,5 mmoles), se llevó a cabo la reacción de la misma manera que en la preparación del compuesto 5 del Ejemplo 2 para dar el compuesto 3 bruto (3,35 g) en forma de una sustancia oleosa. MS\cdotAPCI (m/z): 304/306 ([M+NH_{4}]^{+})
(3) Utilizando el compuesto 3 bruto (574 mg, 2,22 mmoles) y bromo (384 mg), se llevó a cabo la reacción de la misma manera que en la preparación del compuesto 4 del Ejemplo 2 para dar compuesto 4 (80 mg, 9% (2 etapas)) en forma de una sustancia oleosa.
MS\cdotAPCI (m/z): 382/384 ([M+NH_{4}]^{+})
(4) Utilizando ácido fenilbórico (366 mg, 3 mmoles) y el compuesto 4 (731 mg, 2 mmoles), se llevó a cabo la reacción de la misma manera que en la preparación del compuesto 5 del Ejemplo 2 para dar el compuesto 5 (552 mg, 72,9%) en forma de una sustancia oleosa. MS\cdotAPCI (m/z): 363/365 ([M+H]^{+})
(5) Utilizando el compuesto 5 (470 mg, 1,24 mmoles), se llevó a cabo la reacción de la misma manera que en la preparación del compuesto 6 del Ejemplo 1 para dar el compuesto 6 (91 mg, 20,5%).
MS\cdotESI (m/z): 333/335 ([M-Na]^{+})
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Ejemplo 4
25
(1) Una suspensión del compuesto 1 (25,6 g, 116 mmoles: Tetrahedron, 2000, 56, 7205), yodometano (11,0 ml, 0,177 mmoles) y carbonato de potasio (24,0 g, 0,174 mmoles) se agitó a la temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en agua, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró. El producto filtrado se concentró y el resido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo=20/1) para dar el compuesto 2 (23,17 g, 85,1%) en forma de una sustancia oleosa. MS\cdotAPCI (m/z): 252/254 ([M+NH_{4}]^{+})
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(2) Utilizando el compuesto 2 (3,0 g, 12,8 mmoles) y 5-cloro-2-tienil(tributil)estaño (7,80 g, 19,1 mmoles), se llevó a cabo la reacción de la misma manera que en la preparación del compuesto 3 del Ejemplo 2 para dar el compuesto 3 (3,09 g, 88,8%) en forma de una sustancia oleosa. MS\cdotAPCI (m/z): 273/275 ([M+H]^{+})
(3) Utilizando el compuesto 3 (3,0 g, 0,011 mmoles) y bromo (0,57 ml, 0,011 mmoles), se llevó a cabo la reacción de la misma manera que en la preparación del compuesto 4 del Ejemplo 2 para dar el compuesto 4 (3,62 g, 93,6%) en forma de una sustancia oleosa.
MS\cdotAPCI (m/z): 352/359 ([M+H]^{+})
(4) Utilizando ácido 4-metoxifenilbórico (325 mg, 2,1 mmoles) y el compuesto 4 (500 mg, 1,4 mmoles), se llevó a cabo la reacción de la misma manera que en la preparación del compuesto 5 del Ejemplo 2 para dar el compuesto 5 (405 mg, 75,1%) en forma de una sustancia oleosa. MS-APCI (m/z): 379/381 ([M+H]^{+})
(5) Utilizando el compuesto 5 (345 mg, 0,91 mmoles), se llevó a cabo la reacción de la misma manera que en la preparación del compuesto 6 del Ejemplo 1 para dar el compuesto 6 (239 mg).
MS\cdotESI (m/z): 363/365 ([M-Na]^{+})
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Ejemplos 5 y 6
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26 
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De la misma manera que en el Ejemplo 2, se sintetizaron el éster etílico y la sal de sodio de ácido carboxílico mencionados antes.
Compuesto (Y=etilo) del Ejemplo 5: MS\cdotAPCI (m/z): 403/405 ([M+H]^{+})
Compuesto (Y=Na) del Ejemplo 6: MS\cdotESI (m/z): 373/375 ([M-Na]^{+})
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Ejemplos 7 y 8
27
De la misma manera que en el Ejemplo 2, se sintetizaron el éster etílico y la sal de sodio de ácido carboxílico mencionados antes.
Compuesto (Y=etil) del Ejemplo 7: MS\cdotAPCI (m/z): 403/405 ([M+H]^{+})
Compuesto (Y=Na) del Ejemplo 8: MS\cdotESI (m/z): 329/331 ([M-Na-CO_{2}]^{+})
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Ejemplos 9 a 16
De la misma manera que en el Ejemplo 3, se sintetizaron los compuestos de los Ejemplos 9 a 16
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28
Ejemplos 17 a 26
De la misma manera que en el Ejemplo 4, se sintetizaron los compuestos de los Ejemplos 17 a 26.
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29
Ejemplo 27 
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30 
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(1) A una solución del compuesto 1 (1,76 g, 12 mmoles) y el compuesto 2 (1,76 g, 10 mmoles) disuelta en etanol (20 ml) se añadió una solución acuosa de hidróxido de potasio (1,12 g, 20 mmoles) (1,1 ml). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante la noche, y se añadió agua a la mezcla y los productos precipitados se recogieron por filtración. Los productos precipitados se lavaron con agua, se disolvieron en acetato de etilo-THF, y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. Se añadió carbón activado al extracto, y la mezcla se filtró y el producto concentrado se concentró. El residuo se trituró en acetato de etilo-éter isopropílico para dar el compuesto 3 (2,36 g, 77%).
MS\cdotAPCI (m/z): 305/307 ([M+H]^{+})
(2) Una solución de t-butóxido de potasio (22 mg, 0,2 mmoles), 3-nitroacrilato de metilo (200 mg, 1,5 mmoles: A. Rodríguez et al., Tetrahedron Lett., 39, 8563 (1998)) y compuesto 3 (305 mg, 1 mmoles) disueltos en THF (10 ml) se agitó a la temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla de reacción se añadió ácido clorhídrico al 10%, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/acetato de etilo= 50/1) para dar el compuesto 4 (312 mg, 71,2%) en forma de polvo.
MS\cdotAPCI (m/z): 438/440 ([M+H]^{+})
(3) A una solución del compuesto 4 (700 mg, 1,6 mmoles) y disulfuro de difenilo (1,05 g, 4,81 mmoles) disueltos en THF se añadió tri-n-butilfosfina (2,4 ml, 9,64 mmoles) a la temperatura ambiente, y la mezcla se sometió a reflujo con calentamiento durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/hexano=1/1\rightarrow9/1) para dar el compuesto 5 (340 mg, 55%).
MS\cdotAPCI (m/z): 388/390 ([M+H]^{+})
(4) Utilizando el compuesto 5, se llevó a cabo la reacción de la misma manera que en la preparación del compuesto 6 del Ejemplo 1 para dar el compuesto 6.
MS\cdotESI (m/z): 372/374 ([M-Na]^{+})
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Ejemplo 28 
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31 
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(1) A una solución de diisopropilamina (13,68 g, 135 mmoles) disuelta en THF (600 ml) se añadió n-butil litio (1,56 M en Hexano, 85 ml, 135 mmoles) enfriando con hielo seco-acetona, y se añadió una solución del compuesto 1 (38 g, 134 mmoles) disuelto en THF (50 ml) a la mezcla. La mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 25 minutos, y después, se añadió a la mezcla una solución del compuesto 2 (17 ml) disuelto en THF (20 ml). La temperatura de la mezcla de reacción se hizo volver a la temperatura ambiente y la mezcla se agitó adicionalmente durante 3,5 horas. Después de añadir una solución acuosa saturada de cloruro de amonio a la mezcla de reacción, la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró, y el producto filtrado se concentró. El residuo se disolvió en THF (750 ml), se añadió a la solución fluoruro de tetrabutilamonio 1N (solución en THF, 130 ml) y la mezcla resultante se agitó durante 1 hora. A la mezcla de reacción se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo, y el extracto se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la filtración, el producto filtrado se concentró, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo= 5/1) para dar el compuesto 3 (18,53 g, 48%).
MS\cdotAPCI (m/z): 308/310 ([M+NH_{4}]^{+})
(2) El compuesto 3 (148 mg, 0,51 mmoles) se disolvió en acetona (5 ml), y se añadieron a la solución carbonato de potasio (106 mg, 0,77 mmoles) y bromuro de 4-fluorofenacilo (260 mg, 2,4 mmoles) y la mezcla resultante se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se concentró, y después, se añadió agua al residuo y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la filtración, el producto filtrado se concentró, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto 4 (163 mg, 75%).
MS\cdotAPCI (m/z): 427/429 ([M+H]^{+})
(3) El compuesto 4 (83,1 mg, 0,195 mmoles) se disolvió en ácido acético (2 ml), y se añadieron a la solución ácido clorhídrico conc. (0,5 ml) y agua (0,5 ml). La mezcla se sometió a reflujo con calentamiento durante 6 horas, y después, se añadió agua a la mezcla y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se añadió carbón activado al extracto y la mezcla se filtró, y el producto filtrado se concentró para dar el compuesto 5 (48 mg, 73%).
MS\cdotESI (m/z): 335/337 ([M-H]^{-})
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De la misma manera que en los Ejemplos mencionados antes, se sintetizaron los compuestos de los Ejemplos 29 a 62.
32
33
34
35
Ejemplo 63
350
(1) Utilizando el compuesto 1 sintetizado de la misma manera que en el Ejemplo 28 excepto que se utilizó malonato de dialilo en lugar del compuesto 2 del Ejemplo 28, a una solución del compuesto 1 (48 mg, 0,10 mmoles) disuelto en THF (2 ml) se añadieron tetrakis-(trifenilfosfina)paladio (12 mg, 0,01 mmoles) y morfolina (0,026 ml), y en atmósfera de argon, la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa de ácido cítrico, la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo, y la capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Tras la evaporación del disolvente, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol=100:0 \rightarrow 95:5) para dar el compuesto 2 (35 mg, 99%).
MS\cdotESI (m/z): 353/355 (M-H)
(2) Una mezcla del compuesto 2 (209 mg, 0,59 mmoles) y acetato de amonio (910 mg, 12 mmoles) se agitó a 120ºC durante 30 minutos. Después de enfriar la mezcla de reacción, se añadió agua al residuo y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y después, se trató con carbón activado. Tras la evaporación del disolvente, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo) para dar el compuesto 3 (104 mg, 53%).
MS\cdotESI (m/z): 334/336 (M-H)
El compuesto 3 se trató con metóxido de sodio de la misma manera que en el Ejemplo 1(5) para dar la correspondiente sal de sodio.
MS\cdotESI (m/z): 334 [M-Na]^{-}
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Ejemplo 64 
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36 
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En el Ejemplo 63 (2), utilizando una solución de metilamina disuelta en metanol en lugar de acetato de amonio, se llevó a cabo la misma reacción para dar el compuesto 2.
MS\cdotESI (m/z): 348/350 (M-H)
El compuesto 2 se trató con metóxido de sodio de la misma manera que en el Ejemplo 1 (5) para dar la correspondiente sal de sodio.
MS\cdotESI (m/z): 348/350 [M-Na]^{-}
De la misma manera que en los Ejemplos mencionados antes, se sintetizaron los compuestos de los Ejemplos 65 y 66.
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37 
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Ejemplo de Referencia 1
38
A una solución de 5-bromo-2-dimetilaminopirimidina (2,0 g, 9,9 mmoles: Bull. Chem. Soc. Jpn., 72, 2523 (1999)) disuelto en THF (25 ml) se le añadieron 1,56 M de n-butil litio (solución en hexano, 7,0 ml, 10,9 mmoles) enfriando con un baño de hielo seco-acetona. Después de agitar la mezcla durante 40 minutos, se añadió una solución de borato de triisopropilo (3,5 ml, 0,15 ml) disuelto en THF (6 ml) a la mezcla de reacción. La temperatura de la mezcla se elevó a la temperatura ambiente, se añadió ácido clorhídrico a la mezcla, y después se separó el disolvente. El residuo se trituró por medio de metanol-éter dietílico para dar hidrocloruro de ácido 2-dimetilamino-5-pirimidinilborico (2,26 g).
El compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 1 se utilizó en la preparación de los compuestos de los Ejemplos 21 y 22.
De la misma manera que en los Ejemplos y Ejemplos de Referencia mencionados antes, se puede sintetizar adicionalmente el compuesto de más abajo.
39 
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40 
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41
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48
Ejemplo Experimental 1
Efecto de relajación sobre la contracción inducida por potasio de la vejiga urinaria de conejo aislada
Se aisló la vejiga urinaria de conejos NZW macho (peso corporal: 2,0-3,5 kg) y se sumergió en solución de Krebs-bicarbonato enfriada con hielo (en mM: 118 NaCl, 4,7 KCl, 2,55 CaCl_{2}, 1,18 MgSO_{4}, 1,18 KH_{2}PO_{4}, 24,88 NaHCO_{3} y 11,1 glucosa). La vejiga urinaria se cortó en tiras longitudinales (5 mm de longitud, 3-4 mm de anchura) después de haber separado la capa mucosa.
Las preparaciones se montaron en baños de órganos que contenían 10 ml de solución de Krebs mantenida a 37ºC y se gasificaron con 95% de O_{2}/5% de CO_{2}. Por consiguiente, las preparaciones se estiraron con una tensión inicial de 2,0\pm1,0 g, y se midieron los cambios en la tensión isométrica mediante un transductor de fuerza con desplazamiento. Las preparaciones se contrajeron previamente cambiando la solución del baño de órganos a solución de Krebs con un elevado contenido de K^{+} (30 mM) (en mM: 118 NaCl, 4,7 KCl, 2,55 CaCl_{2}, 1,18 MgSO_{4}, 1,18 KH_{2}PO_{4}, 24,88 NaHCO_{3} y 11,1 glucosa).
Después de obtener una tensión estable, los compuestos se añadieron a los baños de órganos cumulativamente (10^{-8} M-10^{-4} M). Los efectos de los compuestos se expresaron como el porcentaje de la relajación máxima producida por papaverina 10^{-4} M como el 100%. Se calculó la concentración de relajación del 50% (CI_{50}) y el intervalo del valor de la CI_{50} (\muM) de los compuestos de la presente invención se mostró en la siguiente Tabla 1 con un rango de A, B o C. Estos intervalos son los mencionados más abajo.
3 \muM \geq C > 1 \muM \geq B \geq 0,5 \muM \geq A
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TABLA 1 
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50 
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Ejemplo Experimental 2
Efecto inhibidor de las contracciones rítmicas de la vejiga inducidas por la sustancia P en ratas anestesiadas
Para los experimentos, se utilizaron ratas hembra Sprague-Dawley (9 a 12 semanas de edad) que pesaban entre 200 y 300 g. Después de la anestesia con uretano (administrada subcutáneamente con una dosis de 1,2 g/kg), se colocaron cánulas en las venas femorales izquierda y derecha. Se utilizó un catéter intravenoso para la administración de los compuestos, y el otro para la infusión de sustancia P (0,33 \mug/kg/min). Los autores también canularon el uréter para hacer pasar la orina. Se insertaron catéteres de polietileno en la arteria carótida para controlar continuamente la presión sanguínea arterial y el ritmo cardíaco. Para la infusión continua, se insertó un catéter transuretral en la vejiga a través de la uretra y se fijó en el sitio por medio de una ligadura alrededor del orificio de la uretra. Un extremo del catéter se ancló a un transductor de presión con el fin de medir la presión intravesical. El otro extremo del catéter se utilizó para la infusión de solución salina en la vejiga. Tras la estabilización de la presión sanguínea y el ritmo cardíaco y después de vaciar la vejiga, se realizó una cistometría rellenando lentamente la vejiga con aproximadamente 0,6 ml de solución salina. Al cabo de aproximadamente 10 minutos, se inició la infusión intravenosa de sustancia P (0,33 \mug/kg/min) para la estabilización del reflejo de micturición. Los compuestos se administraron después de obtener una contracción rítmica estable de la vejiga a lo largo de 15 minutos. Todos los compuestos se disolvieron o suspendieron en solución salina que contenía 0,5% de Tween 80 para la administración intravenosa (0,1 ml/kg). La frecuencia de la contracción rítmica y la presión intravesical se observaron durante 35 minutos después de la administración del compuesto de ensayo.
\newpage
Como resultado, los compuestos de la presente invención disminuyeron la frecuencia de contracción rítmica de la vejiga sin cambiar la amplitud de la contracción. Asimismo, los autores de la presente invención determinaron un tiempo (minutos) durante el cual la frecuencia de la contracción rítmica había sido completamente inhibida por la administración de 0,25 mg/kg de compuesto. En la siguiente Tabla 2 se muestra un tiempo (minutos) de inhibición del 100% de los compuestos de la presente invención seleccionados.
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TABLA 2
51
Los ingredientes activos de la presente invención mostraron un efecto de relajación sobre la preparación contraída por K^{+} 20 mM y el efecto fue bloqueado por la iberiotoxina, un bloqueador del canal de k activado por calcio de alta conductancia selectivo.
Asimismo en un estudio con animales in vivo, la administración previa de iberiotoxina (0,15 mg/kg, administración intravenosa) redujo el efecto inhibidor de los ingredientes activos en la presente invención sobre la contracción rítmica de la vejiga. De este modo, se sugirió a partir de los resultados que los ingredientes activos de la presente invención tienen una actividad relajante del detrusor por el canal de K activado por calcio de alta conductancia.
De este modo, se demostró que los compuestos que son ingredientes activos de la presente invención eran eficaces para la profilaxis y el tratamiento de enfermedades tales como la poliaquiuria, la incontinencia urinaria y similares por medio de la actividad de apertura del canal de K activado por calcio de alta conductancia.
Aplicabilidad industrial
El compuesto heterocíclico de 5 miembros (I) o una sal farmacéuticamente aceptable que es un ingrediente activo de la presente invención tiene una actividad de apertura del canal de K activado por calcio de alta conductancia excelente e hiperpolariza el potencial eléctrico de membrana de las células, de manera que es útil para un agente profiláctico, de alivio y/o tratamiento, por ejemplo, de la hipertensión, el nacimiento prematuro, el síndrome del intestino irritable, la insuficiencia cardíaca crónica, la angina, el infarto de miocardio, el infarto cerebral, la hemorragia subaracnoidea, el vasoespamo cerebral, la hipoxia cerebral, el trastorno de los vasos sanguíneos periféricos, la ansiedad, la calvicie de patrón masculino, la disfunción eréctil, la diabetes, el trastorno nervioso periférico diabético, otras complicaciones diabéticas, la esterilidad, la urolitiasis y el dolor que lo acompaña, la poliaquiuria, la incontinencia urinaria, la enuresis nocturna, el asma, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), la tos que acompaña el asma o la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), la apoplejía cerebral, la isquemia cerebral, la encefalopatía traumática, y similares.
Asimismo, el compuesto heterocíclico de 5 miembros (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tiene una baja toxicidad, de manera que tiene una seguridad elevada como medicamento.

Claims (28)

1. El uso de un compuesto heterocíclico de 5 miembros de fórmula (I):
52
\quad
donde el anillo A es un anillo representado por una cualquiera de las fórmulas:
53 
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54
\quad
R^{1} es arilo sustituido o no sustituido, heterociclo sustituido o no sustituido o carbonilo sustituido con heterociclo sustituido o no sustituido;
\quad
R^{2} es hidrógeno, halógeno, carboxi, amino sustituido o no sustituido, alquilo sustituido o no sustituido, alcoxicarbonilo, alquenilo sustituido o no sustituido o cicloalquilo;
\quad
R^{3} es arilo sustituido o no sustituido, heterociclo sustituido o no sustituido o alquilo sustituido o no sustituido; y
\quad
R^{4} es hidrógeno o alquilo sustituido o no sustituido;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para la profilaxis o el tratamiento de un trastorno o enfermedad sensible a la apertura del canal de K activado por calcio de alta conductancia.
2. El uso de acuerdo con la Reivindicación 1,
donde R^{1} es (1) arilo que puede estar sustituido con uno o varios sustituyente seleccionados del grupo que consiste en nitro, amino, hidroxi, carbamoilo, ciano, carboxi, trifluorometilo, alcoxicarbonilo, halógeno, alquilo, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialcoxi, mono- o di-alquilamino, mono- o di-alcanoilamino, alquiltio, alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, sulfamoilo, mono- o di-alquilsulfamoilo, alquilsulfonilamino y fenilalcoxi, (2) heterociclo que puede estar sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados del grupo formado por nitro, hidroxi, formilo, carbamoilo, ciano, amino, carboxi, alcoxicarbonilo, halógeno, alquilo, hidroxialquilo, alcoxi, mono- o di-alquilamino, mono- o di-alcanoilamino, alquiltio, alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, sulfamoilo y mono- o di-alquilsulfamoilo, o (3) carbonilo sustituido con heterociclo que puede estar sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados del grupo formado por nitro, hidroxi, carbamoilo, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, halógeno, alquilo, hidroxialquilo, alcoxi, alcanoilo, mono- o di-alquilamino, mono- o di-alcanoilamino, alquiltio, alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, sulfamoilo y mono- o di-alquilsulfamoilo;
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R^{2} es (1) hidrógeno, (2) halógeno, (3) carboxi, (4) amino que puede estar sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en formilo, alquilo, alcanoilo, alquilsulfonilo y alcoxicarbonilo, (5) alquilo que puede estar sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados del grupo formado por halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, carbamoilo, amino, aminosulfonilo, amidinotio, mono- o di-alquilamino, alcanoilamino, alquilsulfonilamino, hidroxiamino, mono- o di-alquilcarbamoilo, trifluorometilo, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonilamino, hidroxicarbamoilo, hidroxicarbamoilo que está sustituido con uno o dos alquilos, alquilsulfonilcarbamoilo, sulfamoilo, mono- o di-alquilsulfamoilo, alcoxicarbonilo, heterociclo, carbamoilo sustituido con heterociclo, alquilcarbamoilo sustituido con heterociclo y sulfoilcarbamoilo sustituido con heterociclo, (6) alcoxicarbonilo, (7) alquenilo que puede estar sustituido con carboxi o alcoxicarbonilo o (8) cicloalquilo;
R^{3} es (1) arilo que puede estar sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados del grupo formado por ciano, nitro, amino, halógeno, trifluorometilo, carboxi, hidroxi, carbamoilo, mono- o di-alquilamino, aminoalquilo, mono- o dialquilaminoalquilo, mono- o di-alquilcarbamoilo, alquilo, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcanoilo, alcanoiloxi, alcanoiloxialquilo, sulfo, alquiltio, alquiltioalquilo, alquilsulfonilo, sulfamoilo, mono- o di-alquilsulfamoilo y alquilsulfinilo, (2) heterociclo que puede estar sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados del grupo formado por oxo, ciano, nitro, amino, halógeno, carboxi, hidroxi, formilo, carbamoilo, mono- o di-alquilamino, N-alquil-N-cicloalquilamino, aminoalquilo, mono- o di-alquilaminoalquilo, mono- o di-alquilcarbamoilo, alquilo, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcanoilo, sulfo, alquiltio, alquilsulfonilo, sulfamoilo, mono- o di-alquilsulfamoilo, alquilsulfinilo y heterociclo o (3) alquilo que puede estar sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados del grupo formado por hidroxi, ciano, carboxi, carbamoilo, amino, mono- o di-alquilamino, alcanoilamino, alquilsulfonilamino, hidroxiamino, mono- o di-alquilcarbamoilo, trifluorometilo, halógeno, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, sulfamoilo, mono- o di-alquilsulfamoilo, alcoxicarbonilo y heterociclo; y
R^{4} es (1) hidrógeno o (2) alquilo que puede estar sustituido con mono- o di-alquilamino.
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3. El uso de acuerdo con la Reivindicación 1 o 2,
donde R^{1} es arilo sustituido o no sustituido o heterociclo sustituido o no sustituido;
R^{2} es carboxi, amino sustituido o no sustituido, alquilo sustituido o no sustituido, alcoxicarbonilo o alquenilo sustituido o no sustituido; y
R^{3} es arilo sustituido o no sustituido o heterociclo sustituido o no sustituido.
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4. El uso de acuerdo con la Reivindicación 1,
donde R^{1} es (1) arilo que puede estar sustituido con uno o dos halógenos o (2) heterociclo que puede estar sustituido con halógeno o alquilo;
R^{2} es alquilo que puede estar sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados del grupo formado por carboxi, carbamoilo, mono- o di-alquilcarbamoilo, hidroxicarbamoilo, hidroxicarbamoilo que está sustituido con uno o dos alquilos, alcoxicarbonilo, alquilsulfonilcarbamoilo y heterociclo;
R^{3} es (1) heterociclo que puede estar sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en amino, halógeno, alquilo, alcoxi, mono- o di-alquilamino y alquiltio o (2) arilo que puede estar sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados del grupo formado por amino, halógeno, alquilo, alquiltio, alcoxi y mono- o di-alquilamino; y
R^{4} es hidrógeno o alquilo.
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5. El uso de acuerdo con la Reivindicación 1,
donde R^{1} es (1) arilo que puede estar sustituido con uno o dos halógenos, (2) tienilo que puede estar sustituido con halógeno o (3) piridilo que puede estar sustituido con alquilo;
R^{2} es (1) carboxialquilo, (2) carbamoilalquilo, (3) mono-o di-alquilcarbamoilalquilo, (4) alcoxicarbonil-alquilo, (5) alquilsulfonilcarbamoilalquilo, o (6) tetrazolilalquilo;
R^{3} es (1) benzotienilo que puede estar sustituido con halógeno, (2) fenilo que puede estar sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados del grupo formado por halógeno, alquiltio, alquilo, alcoxi y dialquilamino, (3) piridilo que puede estar sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados del grupo formado por alquilo, alcoxi y dialquilamino, (4) pirimidinilo que puede estar sustituido con alcoxi, alquilo, dialquilamino o alquiltio, (5) tienilo que puede estar sustituido con uno o dos alquilos, (6) tieno[3,2-b]piridilo, (7) benzofurilo, (8) dihidrobenzofurilo o (9) indolilo que puede estar sustituido con alquilo; y
R^{4} es hidrógeno o alquilo.
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6. El uso de acuerdo con la Reivindicación 1, donde R^{1} es (1) arilo que puede estar sustituido con uno o dos halógenos o (2) tienilo que puede estar sustituido con halógeno;
R^{2} es (1) carboxialquilo, (2) carbamoilalquilo, (3) mono- o di-alquilcarbamoilalquilo, o (4) alcoxicarbonilalquilo,
R^{3} es (1) benzotienilo que puede estar sustituido con halógeno, (2) fenilo que puede estar sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados del grupo formado por halógeno, alquiltio, alquilo, alcoxi y dialquilamino, (3) piridilo que puede estar sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados del grupo formado por alquilo, alcoxi y dialquilamino, (4) pirimidinilo que puede estar sustituido con alcoxi o dialquil-amino, (5) tienilo que puede estar sustituido con uno o dos alquilos, (6) tieno[3,2-b]piridilo, (7) benzofurilo, (8) dihidrobenzofurilo o (9) indolilo que puede estar sustituido con alquilo; y
R^{4} es hidrógeno o alquilo.
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7. El uso de acuerdo con la Reivindicación 1,
donde R^{1} es (1) arilo que puede estar sustituido con uno o dos halógenos o (2) tienilo que puede estar sustituido con halógeno;
R^{2} es (1) carboxialquilo o (2) alcoxicarbonilalquilo;
R^{3} es (1) benzotienilo que puede estar sustituido con halógeno, (2) fenilo que puede estar sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquiltio, alcoxi y dialquilamino, (3) piridilo que puede estar sustituido con alcoxi o dialquilamino, (4) pirimidinilo que puede estar sustituido con dialquilamino, (5) tienilo que puede estar sustituido con uno o dos alquilos, (6) tieno[3,2-b]- piridilo o (7) indolilo que puede estar sustituido con alquilo; y
R^{4} es hidrógeno o alquilo.
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8. El uso de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 6, donde R^{2} es carboximetilo o alcoxicarbonilmetilo.
9. El uso de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 8, donde el Anillo A es un anillo representado por cualquiera de las fórmulas:
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55
10. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, donde
dicho "alquilo", y el alquilo de dichos "alquiltio", "alquilsulfinilo" y "alquilsulfonilo" es alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado;
dicho "alcoxi", y el alcoxi de dicho "alcoxicarbonilo" es alcoxi C_{1}-C_{6} lineal o ramificado;
dicho "alquenilo" es alquenilo C_{2}-C_{7} lineal o ramificado;
dicho "alcanoilo" es alcanoilo C_{2}-C_{7} lineal o ramificado;
dicho "cicloalquilo" es cicloalquilo C_{3}-C_{8};
dicho "arilo" es arilo C_{6}-C_{14} monocíclico, bicíclico o tricíclico;
dicho "heterociclo" y el heterociclo de "carbonilo sustituido con heterociclo" es un heterociclo de 5 a 14 miembros monocíclico, bicíclico o tricíclico, que puede estar parcialmente o totalmente saturado, que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre, oxígeno y azufre;
dicho sustituyente para el "arilo sustituido" de R^{1} es un halógeno y el arilo puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes halogenados iguales o diferentes;
dicho sustituyente para el "heterociclo sustituido" y el "carbonilo sustituido con heterociclo sustituido" de R^{1} es un halógeno y el heterociclo puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes halogenados iguales o diferentes;
dichos sustituyentes para el "amino sustituido" de R^{2} son 1 o 2 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre formilo; alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alcanoilo C_{2}-C_{7} lineal o ramificado, alquilsulfonilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado y alcoxicarbonilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado;
dichos sustituyentes para el "alquilo sustituido" y el "alquenilo sustituido" de R^{2} son de 1 a 3 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre carboxi, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, carbamoilo, mono- o di-alquilcarbamoilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado y tetrazolilo;
dichos sustituyentes para el "arilo sustituido" de R^{3} son de 1 a 3 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre amino, halógeno, o alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alquiltio C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alcoxi C_{1}-C_{6} lineal o ramificado y mono- o di- alquilamino C_{1}-C_{6} lineal o ramificado;
dichos sustituyentes para el "heterociclo sustituido" de R^{3} son de 1 a 3 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre amino, halógeno, alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alquiltio C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alcoxi C_{1}-C_{6} lineal o ramificado y mono- o di-alquilamino C_{1}-C_{6} lineal o ramificado;
dichos sustituyentes para el "alquilo sustituido" de R^{3} son de 1 a 3 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre hidroxi, ciano, carboxi, carbamoilo, amino, mono- o di-alquilamino C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, C_{2}-C_{7} alcanoilamino lineal o ramificado, alquilsulfonil-amino C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, hidroxiamino, mono- o di- alquilcarbamoilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, trifluorometilo, halógeno, alcoxi C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alquiltio C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alquilsulfinilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alquilsulfonilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, sulfamoilo, mono- o di- alquilsulfamoilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado y heterociclo de 5 a 14 miembros monocíclico, bicíclico o tricíclico, que puede estar parcialmente o totalmente saturado, que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre; y
dichos sustituyentes para el "alquilo sustituido" de R^{4} son 1 o 2 sustituyentes mono- o di-alquilamino C_{1}-C_{4} lineales o ramificados iguales o diferentes.
11. Un compuesto heterocíclico de 5 miembros de fórmula (II):
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56 
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\quad
donde el anillo A es un anillo representado por una cualquiera de las fórmulas:
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57 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
R^{1} es arilo sustituido o no sustituido, heterociclo sustituido o no sustituido o carbonilo sustituido con heterociclo sustituido o no sustituido;
\quad
R^{2} es alquilo sustituido;
\quad
R^{3} es arilo sustituido o no sustituido, heterociclo sustituido o no sustituido o alquilo sustituido o no sustituido; y
\quad
R^{4} es hidrógeno o alquilo sustituido o no sustituido; siempre que cuando R^{1} y R^{3} sean fenilo, R^{2} no sea carboximetilo o etoxicarbonilmetilo,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
12. El compuesto heterocíclico de 5 miembros o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la Reivindicación 11, donde R^{1} es heterociclo sustituido o no sustituido, carbonilo sustituido con heterociclo sustituido o no sustituido, o arilo sustituido con dos halógenos.
13. El compuesto heterocíclico de 5 miembros o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la Reivindicación 11 o 12,
donde R^{1} es (1) arilo que puede estar sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados del grupo formado por nitro, amino, hidroxi, carbamoilo, ciano, carboxi, trifluorometilo, alcoxicarbonilo, halógeno, alquilo, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialcoxi, mono- o di-alquilamino, mono- o di-alcanoilamino, alquiltio, alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, sulfamoilo, mono- o di-alquilsulfamoilo, alquilsulfonilamino y fenilalcoxi, (2) heterociclo que puede estar sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados del grupo formado por nitro, hidroxi, formilo, carbamoilo, ciano, amino, carboxi, alcoxicarbonilo, halógeno, alquilo; hidroxialquilo, alcoxi, mono- o di-alquilamino, mono- o di-alcanoilamino, alquiltio, alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, sulfamoilo y mono- o di-alquilsulfamoilo, o (3) carbonilo sustituido con heterociclo que puede estar sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en nitro, hidroxi, carbamoilo, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, halógeno, alquilo, hidroxialquilo, alcoxi, alcanoilo, mono- o di-alquilamino, mono- o di-alcanoilamino, alquiltio, alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, sulfamoilo y mono- o di-alquilsulfamoilo;
R^{2} es alquilo que puede estar sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, carbamoilo, amino, aminosulfonilo, amidinotio, mono-o di-alquilamino, alcanoilamino, alquilsulfonilamino, hidroxiamino, mono- o di-alquilcarbamoilo, trifluorometilo, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonilamino, hidroxicarbamoilo, hidroxicarbamoilo que está sustituido con uno o dos alquilos, alquilsulfonilcarbamoilo, sulfamoilo, mono- o di-alquilsulfamoilo, alcoxicarbonilo, heterociclo, carbamoilo sustituido con heterociclo, alquilcarbamoilo sustituido con heterociclo y sulfonilcarbamoilo sustituido con heterociclo;
R^{3} es (1) arilo que puede estar sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados del grupo formado por ciano, nitro, amino, halógeno, trifluorometilo, carboxi, hidroxi, carbamoilo, mono- o di-alquilamino, aminoalquilo, mono- o di-alquilaminoalquilo, mono- o di-alquilcarbamoilo, alquilo, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcanoilo, alcanoiloxi, alcanoiloxialquilo, sulfo, alquiltio, alquiltioalquilo, alquilsulfonilo, sulfamoilo, mono- o di-alquilsulfamoilo y alquilsulfinilo, (2) heterociclo que puede estar sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados del grupo formado por oxo, ciano, nitro, amino, halógeno, carboxi, hidroxi, formilo, carbamoilo, mono- o di-alquilamino, N-alquil-N-cicloalquilamino, aminoalquilo, mono- o di-alquilaminoalquilo, mono- o di-alquilcarbamoilo, alquilo, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcanoilo, sulfo, alquiltio, alquilsulfonilo, sulfamoilo, mono- o di-alquilsulfamoilo, alquilsulfinilo y heterociclo o (3) alquilo que puede estar sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, ciano, carboxi, carbamoilo, amino, mono- o di-alquilamino, alcanoilamino, alquilsulfonilamino, hidroxiamino, mono- o di-alquilcarbamoilo, trifluorometilo, halógeno, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, sulfamoilo, mono- o di-alquilsulfamoilo, alcoxicarbonilo y heterociclo;
y
R^{4} es (1) hidrógeno o (2) alquilo que puede estar sustituido con mono- o di-alquilamino.
14. El compuesto heterocíclico de 5 miembros o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la Reivindicación 11 o 12,
donde R^{1} es (1) arilo que puede estar sustituido con uno o dos halógenos, o (2) heterociclo que puede estar sustituido con halógeno o alquilo;
R^{2} es alquilo que puede estar sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en carboxi, carbamoilo, mono- o di-alquilcarbamoilo, hidroxicarbamoilo, hidroxicarbamoilo que está sustituido con uno o dos alquilos, alcoxicarbonilo, alquilsulfonilcarbamoilo y heterociclo; y
R^{3} es (1) heterociclo que puede estar sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en amino, halógeno, alquilo, alcoxi, mono- o di-alquilamino y alquiltio, o (2) arilo que puede estar sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados del grupo formado por amino, halógeno, alquilo, alquiltio, alcoxi y mono- o di-alquilamino; y
R^{4} es hidrógeno o alquilo.
\newpage
15. Un compuesto heterocíclico de 5 miembros de fórmula (III):
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58 
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\quad
donde el anillo A es un anillo representado por una cualquiera de las fórmulas:
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59 
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\quad
R^{1} es tienilo sustituido o no sustituido, o arilo sustituido con dos halógenos;
\quad
R^{2} es alquilo sustituido;
\quad
R^{3} es arilo sustituido o no sustituido, heterociclo sustituido o no sustituido o alquilo sustituido o no sustituido; y
\quad
R^{4} es hidrógeno o alquilo sustituido o no sustituido;
\quad
siempre que cuando R^{1} sea 2-tienilo, R^{3} no es 2-tienilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
16. El compuesto heterocíclico de 5 miembros o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la Reivindicación 15,
donde R^{2} es alquilo que puede estar sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, carbamoilo, amino, aminosulfonilo, amidinotio, mono- o di-alquilamino, alcanoilamino, alquilsulfonilamino, hidroxiamino, mono- o di-alquilcarbamoilo, trifluorometilo, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonilamino, hidroxicarbamoilo, hidroxicarbamoilo que está sustituido con uno o dos alquilos, alquilsulfonilcarbamoilo, sulfamoilo, mono- o di-alquilsulfamoilo, alcoxicarbonilo, heterociclo, carbamoilo sustituido con heterociclo, alquilcarbamoilo sustituido con heterociclo y sulfonilcarbamoilo sustituido con heterociclo;
R^{3} es (1) arilo que puede estar sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados del grupo formado por ciano, nitro, amino, halógeno, trifluorometilo, carboxi, hidroxi, carbamoilo, mono- o di-alquilamino, aminoalquilo, mono- o di-alquilaminoalquilo, mono- o di-alquilcarbamoilo, alquilo, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcanoilo, alcanoiloxi, alcanoiloxialquilo, sulfo, alquiltio, alquiltioalquilo, alquilsulfonilo, sulfamoilo, mono- o di-alquilsulfamoilo y alquilsulfinilo, (2) heterociclo que puede estar sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados del grupo formado por oxo, ciano, nitro, amino, halógeno, carboxi, hidroxi, formilo, carbamoilo, mono- o di-alquilamino, N-alquil-N-cicloalquilamino, aminoalquilo, mono- o di-alquilaminoalquilo, mono- o di-alquilcarbamoilo, alquilo, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcanoilo, sulfo, alquiltio, alquilsulfonilo, sulfamoilo, mono- o di-alquilsulfamoilo, alquilsulfinilo y heterociclo o (3) alquilo que puede estar sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, ciano, carboxi, carbamoilo, amino, mono- o di-alquilamino, alcanoilamino, alquilsulfonilamino, hidroxiamino, mono- o di-alquilcarbamoilo, trifluorometilo, halógeno, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, sulfamoilo, mono- o di-alquilsulfamoilo, alcoxicarbonilo y heterociclo;
y
R^{4} es (1) hidrógeno o (2) alquilo que puede estar sustituido con mono- o di-alquilamino.
17. El compuesto heterocíclico de 5 miembros o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la Reivindicación 15,
donde R^{2} es alquilo que puede estar sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en carboxi, carbamoilo, mono- o di-alquilcarbamoilo, hidroxicarbamoilo, hidroxicarbamoilo que está sustituido con uno o dos alquilos, alcoxicarbonilo, alquilsulfonilcarbamoilo y heterociclo;
R^{3} es (1) heterociclo que puede estar sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en amino, halógeno, alquilo, alcoxi, mono- o di-alquilamino y alquiltio, o (2) arilo que puede estar sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados del grupo formado por amino, halógeno, alquilo, alquiltio, alcoxi y mono- o di-alquilamino; y
R^{4} es hidrógeno o alquilo.
18. El compuesto heterocíclico de 5 miembros o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la Reivindicación 11 o 15,
donde R^{1} es tienilo que puede estar sustituido con uno o varios halógenos;
R^{2} es (1) carboxialquilo, (2) carbamoilalquilo, (3) mono- o di-alquilcarbamoilalquilo, (4) alcoxicarbonil-alquilo, (5) alquilsulfonilcarbamoilalquilo o (6) tetrazolilalquilo;
R^{3} es (1) benzotienilo que puede estar sustituido con halógeno, (2) fenilo que puede estar sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquiltio, alquilo, alcoxi y dialquilamino, (3) piridilo que puede estar sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados del grupo formado por alquilo, alcoxi y dialquilamino, (4) pirimidinilo que puede estar sustituido con alcoxi, alquilo, dialquilamino o alquiltio, (5) tienilo que puede estar sustituido con uno o dos alquilos, (6) tieno[3,2-b]piridilo, (7) benzofurilo, (8) dihidrobenzofurilo o (9) indolilo que puede estar sustituido con alquilo; y
R^{4} es hidrógeno o alquilo.
19. El compuesto heterocíclico de 5 miembros o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la Reivindicación 18,
donde R^{2} es (1) carboxialquilo, (2) carbamoilalquilo, (3) mono- o di-alquilcarbamoilalquilo o (4) alcoxicarbonilalquilo; y
R^{3} es (1) benzotienilo que puede estar sustituido con halógeno, (2) fenilo que puede estar sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquiltio, alquilo, alcoxi y dialquilamino, (3) piridilo que puede estar sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados del grupo formado por alquilo, alcoxi y dialquilamino, (4) pirimidinilo que puede estar sustituido con alcoxi o dialquilamino, (5) tienilo que puede estar sustituido con uno o dos alquilo, (6) tieno [3,2-b]piridilo, (7) benzofurilo, (8) dihidrobenzofurilo o (9) indolilo que puede estar sustituido con alquilo.
20. El compuesto heterocíclico de 5 miembros o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la Reivindicación 18,
donde R^{2} es carboxialquilo o alcoxicarbonilalquilo; y
R^{3} es (1) benzotienilo que puede estar sustituido con halógeno, (2) fenilo que puede estar sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquiltio, alcoxi y dialquilamino, (3) piridilo que puede estar sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados del grupo formado por alquilo, alcoxi y dialquilamino, (4) pirimidinilo que puede estar sustituido con dialquilamino, (5) tienilo que puede estar sustituido con uno o dos alquilos, (6) tieno[3,2-b]piridilo o (7) indolilo que puede estar sustituido con alquilo.
21. El compuesto heterocíclico de 5 miembros o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 18 a 20, donde R^{2} es carboximetilo o alcoxicarbonilmetilo.
22. El compuesto heterocíclico de 5 miembros o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 18 a 21, donde el anillo A es furano o tiofeno.
23. El compuesto heterocíclico de 5 miembros o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 22, donde
dicho "alquilo", y el alquilo de dicho "alquiltio", "alquilsulfinilo" y "alquilsulfonilo" es alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado;
dicho "alcoxi", y el alcoxi de dicho "alcoxicarbonilo" alcoxi C_{1}-C_{6} lineal o ramificado;
dicho "alcanoilo" es alcanoilo C_{2}-C_{7} lineal o ramificado;
dicho "cicloalquilo" es cicloalquilo C_{3}-C_{8};
dicho "arilo" es arilo C_{6}-C_{14} monocíclico, bicíclico o tricíclico;
dicho "heterociclo" y el heterociclo del "carbonilo sustituido con heterociclo" es un heterociclo de 5 a 14 miembros monocíclico, bicíclico o tricíclico, que puede estar parcialmente o totalmente saturado, que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre;
dicho sustituyente para el "arilo sustituido" de R^{1} es un halógeno y el arilo puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes halogenados iguales o diferentes;
dicho sustituyente para el "heterociclo sustituido" y el "carbonilo sustituido con heterociclo sustituido" de R^{1} es un halógeno y el heterociclo puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes halogenados iguales o diferentes;
dichos sustituyentes para el "alquilo sustituido" de R^{2} son de 1 a 3 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre carboxi, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, carbamoilo, mono- o di-alquilcarbamoilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado y tetrazolilo;
dichos sustituyentes para el "arilo sustituido" de R^{3} son de 1 a 3 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre amino, halógeno, alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alquiltio C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alcoxi C_{1}-C_{6} lineal o ramificado y mono- o di-alquilamino C_{1}-C_{6} lineal o ramificado;
dichos sustituyentes para el "heterociclo sustituido" de R^{3} son de 1 a 3 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre amino, halógeno, alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alquiltio C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alcoxi C_{1}-C_{6} lineal o ramificado y mono- o di- alquilamino C_{1}-C_{6} lineal o ramificado;
dichos sustituyentes para el "alquilo sustituido" de R^{3} son de 1 a 3 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre hidroxi, ciano, carboxi, carbamoilo, amino, mono- o di-alquilamino C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alcanoilamino C_{2}-C_{7} lineal o ramificado, alquilsulfonil-amino C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, hidroxiamino, mono- o di-alquilcarbamoilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, trifluorometilo, halógeno, alcoxi C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alquiltio C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alquilsulfinilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alquilsulfonilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, sulfamoilo, mono- o di- alquilsulfamoilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado y heterociclo de 5 a 14 miembros monocíclico, bicíclico o tricíclico, que puede estar parcialmente o totalmente saturado, que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre; y
dichos sustituyentes para el "alquilo sustituido" de R^{4} son 1 o 2 sustituyentes mono- o di-alquilamino C_{1}-C_{6} lineales o ramificados.
24. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en los compuestos descritos en los Ejemplos y Ejemplos preferibles de la memoria, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
25. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto heterocíclico de 5 miembros o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 11 a 24 mezclado con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.
26. Un compuesto heterocíclico de 5 miembros o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 11 a 24 para su uso en un método para el tratamiento del organismo humano o animal mediante terapia.
27. El uso de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 10 de un compuesto heterocíclico de 5 miembros o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 11 a 24.
28. El uso de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 10 y 27, que es para la profilaxis y/o el tratamiento de la poliaquiuria o la incontinencia urinaria.
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