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ES2307144T3 - Derivados de 1h-tieno 2,3-c pirazol utiles como inhibidores de quinasa i. - Google Patents

Derivados de 1h-tieno 2,3-c pirazol utiles como inhibidores de quinasa i. Download PDF

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ES2307144T3
ES2307144T3 ES05701307T ES05701307T ES2307144T3 ES 2307144 T3 ES2307144 T3 ES 2307144T3 ES 05701307 T ES05701307 T ES 05701307T ES 05701307 T ES05701307 T ES 05701307T ES 2307144 T3 ES2307144 T3 ES 2307144T3
Authority
ES
Spain
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thieno
methyl
pyrazol
acid
amide
Prior art date
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Expired - Lifetime
Application number
ES05701307T
Other languages
English (en)
Inventor
Daniele Fancelli
Simona Bindi
Mario Varasi
Paola Vianello
Sergio Vioglio
Dania Tesei
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pfizer Italia SRL
Original Assignee
Pfizer Italia SRL
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Filing date
Publication date
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Abstract

Uso de una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula (I) (Ver fórmula) en la que R es un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido; R1 y R2 representan, el mismo o diferente e independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno, un alquilo C1- C3 lineal o ramificado o un grupo -CONH2 ó -CH2NR''R'''' o, tomados junto con el átomo de carbono al cual están unidos, R1 y R2 pueden formar un grupo cicloalquilo C3-C6; con la condición de que al menos uno de R1 y R2 sea diferente a un átomo de hidrógeno; R'' y R'''' representan, el mismo o diferente e independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C 1-C 3 lineal o ramificado o, tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, R'' y R'''' pueden formar un anillo heterocíclico de la fórmula (Ver fórmula) en la que R'''''' es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C 1-C 3 lineal o ramificado; R3 es un átomo de hidrógeno o halógeno o un grupo seleccionado de hidroxi, ciano, alquilo C1-C3 o alcoxi C1-C3 lineal o ramificado; o sus isómeros ópticos, tautómeros, y sales farmacéuticamente aceptables para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos proliferativos celulares causados por y/o asociados a una actividad alterada de la proteína quinasa, en el que el medicamento se administra a un mamífero en necesidad del mismo.

Description

Derivados de 1H-tieno 2,3-c pirazol útiles como inhibidores de quinasa I.
Antecedentes de la invención Campo de la invención
La presente invención se refiere a derivados de tieno-pirazol, a un procedimiento para su preparación, a composiciones farmacéuticas que los comprenden, y a su uso como agentes terapéuticos, en particular en el tratamiento de cáncer y trastornos proliferativos.
Discusión de los antecedentes
El mal funcionamiento de las proteínas quinasas (PKs) es el sello de numerosas enfermedades. Una gran porción de oncogenes y proto-oncogenes implicados en cánceres humanos codifican las Pks. Las actividades potenciadas de las PKs también están implicadas en muchas enfermedades no malignas, tales como hiperplasia de próstata benigna, poliposis adenomatosa familiar, neuro-fibromatosis, psoriasis, proliferación de células suaves vasculares asociadas con ateroesclerosis, fibrosis pulmonar, artritis glomerulonefritis y estenosis post-quirúrgica y reestenosis.
Las PK también están implicadas en afecciones inflamatorias y en la multiplicación de virus y parásitos. Las PK también pueden desempeñar una función importante en la patogénesis y desarrollo de trastornos neurodegenerativos.
Para una referencia general al mal funcionamiento o desregulación de las PKs véase, por ejemplo, Current Opinion in Chemical Biology 1999, 3, 459-465.
Entre las varias proteínas quinasas conocidas en la técnica por estar implicadas en el crecimiento de células cancerígenas están las quinasas Aurora, en particular Aurora-2.
La Aurora-2 resultó estar sobre-expresada en una serie de tipos de tumores diferentes. Su sitio del gen se localiza en 20q13, una región cromosómica frecuentemente amplificada en muchos cánceres, incluyendo el de mama [Cancer Res. 1999, 59(9), 2041-4] y colon.
La amplificación 20q13 se correlaciona con la escasa prognosis en pacientes con cáncer de mama de nodo negativo y la expresión incrementada de Aurora-2 es indicativa de escasa prognosis y tiempo de supervivencia disminuido en pacientes con cáncer de vejiga [J. Natl. Cancer Inst., 2002, 94(17), 1320-9]. Para una referencia general a la función de la Aurora-2 en la función de centrosoma anormal en cáncer, véase también Molecular Cancer Therapeutics, 2003, 2, 589-595 y Curr. Opin. Genet. & Dev. 2004, 14(1). 29-36.
Sumario de la invención
Es un objeto de la invención proporcionar compuestos, los cuales son útiles en terapia como agentes contra un huésped de enfermedades causadas por y/o asociadas a una actividad de proteína quinasa desregulada y, más particularmente, la actividad de la quinasa Aurora.
Es otro objeto proporcionar compuestos, los cuales están dotados de actividad que inhibe la proteína quinasa y, más particularmente, la actividad que inhibe la quinasa Aurora.
Los presentes inventores han descubierto ahora que algunos compuestos de tieno-pirazol, y derivados de los mismos, están dotados de actividad que inhibe la proteína quinasa, por ejemplo, la actividad que inhibe la quinasas Aurora.
Más específicamente, los compuestos de esta invención son útiles en el tratamiento de una variedad de cánceres que incluyen, pero no se limitan a: carcinoma tal como de vejiga, mama, colon, riñón, hígado, pulmón, que incluye cáncer de pulmón de célula pequeña, esófago, vesícula biliar, ovario, páncreas, estómago, cervical, tiroides, próstata y piel, que incluye carcinoma de célula escamosa; tumores hematopoyéticos de linaje linfoide, que incluyen leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de célula B, linfoma de célula T, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, linfoma de célula pilosa y linfoma de Burkett; tumores hematopoyéticos de linaje mieloide, que incluyen leucemias mielogenosas agudas y crónicas, síndrome mielodisplásico y leucemia promielocítica; tumores de origen mesenquimal, que incluyen fibrosarcoma y rabdomiosarcoma; tumores del sistema nervioso central y periférico, que incluyen astrocitoma, neuroblastoma, glioma y schwanomas; otros tumores que incluyen melanoma, seminoma, teratoacarcinoma, osteosarcoma, xeroderma pigmentoso, queratoxantoma, cáncer folicular tiroideo y sarcoma de Kaposi.
Debido a la función clave de las PKs y quinasas Aurora en la regulación de la proliferación celular, estos derivados de tieno pirazol son también útiles en el tratamiento de una variedad de trastornos proliferativos celulares tales como, por ejemplo, hiperplasia benigna de próstata, poliposis adenomatosa familiar, neuro-fibromatosis, psoriasis, proliferación de células lisas vasculares asociada a ateroesclerosis, fibrosis pulmonar, glomerulonefritis artritis y estenosis post-quirúrgica y reestenosis.
Por consiguiente, en la presente memoria descriptiva se describe un uso de acuerdo con la reivindicación 1 para tratar trastornos proliferativos celulares causados por y/o asociados a una actividad de proteína quinasa alterada, el cual comprende la administración a un mamífero en necesidad del mismo de una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I)
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en la que
R es un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido;
R_{1} y R_{2} representan, el mismo o diferente e independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno, un alquilo C_{1}-C_{3} lineal o ramificado o un grupo -CCNH_{2} ó -CH_{2}NR'R'' o, tomados junto con el átomo de carbono al cual están unidos, R_{1} y R_{2} pueden formar un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{6}; con la condición de que al menos uno de R_{1} y R_{2} sea diferente a un átomo de hidrógeno; R' y R'' representan, el mismo o diferente e independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{3} lineal o ramificado o, tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, R' y R'' pueden formar un anillo heterocíclico de la fórmula
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en la que
R''' es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{3} lineal o ramificado;
R_{3} es un átomo de hidrógeno o halógeno o un grupo seleccionado de hidroxi, ciano, alquilo C_{1}-C_{3} o alcoxi C_{1}-C_{3} lineal o ramificado;
o sus isómeros ópticos, tautómeros, y sales farmacéuticamente aceptables.
El uso anterior permite el tratamiento de trastornos proliferativos celulares causados por y/o asociados a la actividad alterada de quinasas Aurora.
En una realización preferida del procedimiento descrito anteriormente el trastorno proliferativo anterior es cáncer.
Los tipos específicos de cáncer que se pueden tratar incluyen carcinoma, carcinoma de células escamosas, tumores hematopoyéticos de linaje mieloide o linfoide, tumores de origen mesenquimal, tumores del sistema nervioso central y periférico, melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xeroderma pigmentoso, queratoxantoma, cáncer folicular de tiroides y sarcoma de Kaposi.
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La presente invención también proporciona un compuesto de la fórmula (I)
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4 
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en la que,
R es un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido;
R_{1} y R_{2} representan, el mismo o diferente e independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno, un alquilo C_{1}-C_{3} lineal o ramificado o un grupo -CONH_{2} ó -CH_{2}NR'R'' o, tomados junto con el átomo de carbono al cual están unidos, R_{1} y R_{2} pueden formar un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{6}; con la condición de que al menos uno de R_{1} y R_{2} sea diferente a un átomo de hidrógeno; R' y R'' representan, el mismo o diferente e independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{3} lineal o ramificado o, tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, R' y R'' pueden formar un anillo heterocíclico de la fórmula
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5 
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en la que
R''' es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{3} lineal o ramificado;
R_{3} es un átomo de hidrógeno o halógeno o un grupo seleccionado de hidroxi, ciano, alquilo C_{1}-C_{3} o alcoxi C_{1}-C_{3} lineal o ramificado;
o sus isómeros ópticos, tautómeros, y sales farmacéuticamente aceptables.
La presente invención también incluye procedimientos para sintetizar los compuestos de tieno-pirazol de la fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables, así como las composiciones farmacéuticas que los comprenden.
Una apreciación más completa de la invención y muchas de las ventajas concomitantes de la misma se obtendrán fácilmente a medida que la misma llega a comprenderse mejor por referencia a la siguiente descripción detallada.
Descripción detallada de la invención
En la técnica se conocen varios compuestos heterocíclicos como inhibidores de proteína quinasa. Como ejemplo, se han descrito los derivados de 2-carboxamido-pirazol y 2-ureido-pirazol como inhibidores de proteína quinasa en las solicitudes de patente internacional WO 01/12189, WO 01/12188, WO 02/48114 y WO 02170515, todas a nombre del propio solicitante. También se han descrito compuestos bicíclicos condensados que comprenden restos de pirazol y que poseen actividad inhibitoria de quinasa en los documentos WO 00/69846, WO 02/12242, WO 03/028720, WO 03/097610 así como en las solicitudes WO2004007504 y WO2004013146 (prioridad reivindicada respectivamente del documento US 60/396.174 del 17 de julio de 2002; y documento US 60/398.121 del 25 de julio de 2002) todas a nombre del propio solicitante.
Además también se conocen en la técnica derivados de 5-fenilsulfonil-tieno[2,3-c]pirazol como intermediarios sintéticos para la preparación de estructuras heterocíclicas más complejas, como se reseñó en Monatshefte fur Chemie 128, 687-696 (1997).
Los compuestos de la presente invención caen dentro del alcance de la fórmula general del documento antes mencionado WO2004013146, pero no se ejemplifican específicamente en la presente memoria descriptiva.
Los compuestos de la fórmula (I) de la invención tienen átomos de carbono asimétricos y pueden, por lo tanto, existir como isómeros ópticos individuales, como mezclas racémicas o como cualquier otra mezcla que comprende una mayoría de uno de los dos isómeros ópticos, los cuales están pensados para estar dentro del ámbito de la presente invención.
Asimismo, también están dentro del ámbito de la presente todos los posibles isómeros ópticos y sus mezclas de los compuestos de la fórmula (I) para usar como agente antitumoral.
En casos en los que los compuestos pueden existir en formas tautoméricas, cada forma está contemplada para ser incluida dentro de esta invención, si existe en equillibrio o predominantemente en una forma.
Como tal, a menos que se proporcione de otra forma, cuando únicamente se indica una de las siguientes formas tautoméricas de la fórmula (Ia) o (Ib), el resto tiene que estar pensado como comprendido dentro del alcance de la invención.
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En la presente descripción, a menos que se especifique de otra forma, con el término grupo arilo se propone cualquier sistema de anillo carbocíclico aromático de 1 ó 2 restos de anillo, ya sean condensados o ligados entre sí a través de un enlace sencillo, por ejemplo incluyendo grupos fenilo, \Box- ó \Box-naftilo o bifenilo.
Con el término heteroarilo, se propone cualquier anillo heterocíclico aromático que puede comprender un heterociclo de 5 ó 6 elementos opcionalmente benzocondensado, con de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, O ó S.
Ejemplos no limitantes de grupos heteroarilo de acuerdo con la invención pueden así incluir, por ejemplo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, imidazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, fenil-pirrolilo, furilo, fenil-furilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, tienilo, benzotienilo, isoindolinilo, benzoimidazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, 1,2,3-triazolilo, 1-fenil-1,2,3-triazolilo, y similares.
Con el término alquilo C_{1}-C_{3} o alcoxi C_{1}-C_{3} lineal o ramificado se incluyen cualquiera de los grupos tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, metoxi, etoxi, n-propoxi e isopropoxi.
Con el término átomo de halógeno se incluye un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo. Con el término clicloaquilo C_{3}-C_{6} se incluye cualquier grupo tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
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Claramente, como estos mismos grupos cicloalquilo se pueden formar cuando R_{1} y R_{2} se toman junto con el átomo de carbono al cual están unidos, se pueden así obtener compuestos espiro cíclicos. Sólo como ejemplo, cuando R_{1} y R_{2} juntos forman un grupo ciclopentilo, se consideran con esto derivados que tienen la siguiente fórmula
general:
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Cuando se consideran los derivados de la fórmula (I) en la que R_{1} o R_{2} representa un grupo -CH_{2}NR'R'' y R' y R'' están unidos junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, se pueden formar así restos heterocíclicos de acuerdo con la fórmula general. Sólo como ejemplo, considerando R_{1} como hidrógeno y R_{2} como un grupo -CH_{2}NR'R'' con R' y R'' ligados juntos para formar un grupo pirrolidinil-1-ilo, se consideran con estos los compuestos que tienen la siguiente fórmula general:
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8 
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De todo lo anterior, está claro para la persona experta que los compuestos de la fórmula (I) de la invención se caracterizan por la presencia de un resto, en lo sucesivo denominado simplemente resto bencilamino, en el que el grupo metileno está necesariamente sustituido por al menos uno de los grupos R_{1} y R_{2} que es distinto a
hidrógeno.
De acuerdo con los significados proporcionados para R_{1} cualquiera de los grupos arilo o heteroarilo anteriores pueden estar además opcionalmente sustituidos en cualquiera de sus posiciones libres por uno o más grupos, por ejemplo de 1 a 6 grupos de: halógeno, nitro, carboxi, ciano, alquilo polifluorado, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo; arilo, heterociclilo, alquil-heterociclilo, heterociclil-alquilo, amino-alquilo, grupos amino y derivados de los mismos tales como, por ejemplo, alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, ureido, alquilureido o arilureido; grupos carbonilamino y derivados de los mismos tales como, formilamino, alquilcarbonilamino, alquenilcarbonilamino, arilcarbonilamino, alcoxicarbonilamino; grupos hidroxilo y derivados de los mismos tales como, por ejemplo, alcoxi, alcoxi polifluorado, ariloxi, heterocililoxi, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, cicloalqueniloxi o alquilidenaminoxi; grupos carbonilo y derivados de los mismos tales como, por ejemplo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, cicloalquiloxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo; derivados sulfurados tales como, por ejemplo, alquiltio, ariltio, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, arilsulfoniloxi, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo o dialquilaminosulfonilo.
A su vez, siempre que sea apropiado, cada uno de los sustituyentes anteriores puede además estar sustituido por uno o más de los grupos anteriormente mencionados.
Con el término grupo alquilo o alcoxi, se incluye, a menos que se proporcione de otra forma, cualquier grupo alcoxi o alquilo C_{1}-C_{5} lineal o ramificado, por lo tanto amplio de los grupos alcoxi o alquilo C_{1}-C_{3} antes mencionados y que también comprenden n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, n-hexilo, n-butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, n-pentiloxi, n-hexiloxi y similares.
Con el término grupo alquenilo o alquinilo se incluye, a menos que se proporcione de otra forma, cualquier grupo alquinilo o alquenilo C_{2}-C_{6} lineal o ramificado insaturado tal como, por ejemplo, vinilo, alilo, 1-propenilo, isopropenilo, 1-, 2- ó 3-butenilo, pentenilo, hexenilo, etinilo, 1- ó 2-propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo y similares.
Con el término alquilo polifluorado o alcoxi se incluye cualquier grupo alcoxi o alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado como se ha definido anteriormente, en el que más de un átomo de hidrógeno se reemplaza por átomos de flúor tales como, por ejemplo, trifluorometilo, trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetoxi, 1,2-ifluoroetilo, 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropil-2-ilo, y similares.
Con el término grupo heterociclo, heterociclilo o heterocíclico, también se incluye un heterociclo opcionalmente benzocondensado de 4 a 7 elementos, por lo tanto que abarca grupos heterocíclicos aromáticos también conocidos como grupos heteroalilo, ya sean saturados o parcialmente insaturados de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S.
Ejemplos de estos grupos heterocíclicos de 4 ó 7 elementos son, por ejemplo, 1,3-dioxolan, piran, pirrolidina, pirrolina, imidazolina, imidazolidina, pirazolidina, pirazolina, piperidina, piperazina, morfolina, tetrahidrofuran, hexametilenimina, 1,4-hexahidrodiazepina, azetidina, y similares.
Con el término cicloalquenilo se incluye cualquiera de los grupos cicloalquilo C_{3}-C_{6} anteriormente mencionados que además comprende un doble enlace tal como, por ejemplo, 2-ciclopenten-1-ilo, 3-ciclopenten-1-ilo, 1-ciclohexen-1-ilo, 2-ciclohexen-1-ilo, 3-ciclohexen-1-ilo, y similares.
De todo lo anterior, está claro para la persona experta que cualquier grupo cuyo nombre se ha identificado como un nombre compuesto tal como, por ejemplo, cicloalquilalquilo, arilalquilo, heterociclilalquilo, alquiltio, ariloxi, arilalquiloxi, alquilcarboniloxi y similares, tiene que estar pensado como construido de forma convencional a partir de las partes de las que se deriva. Hasta el momento, como ejemplo, el término alcoxi-heterociclil-alquilo representa un grupo alquilo lineal o ramificado sustituido por un heterociclo además sustituido por alcoxi, en el que alquilo, heterociclo y alcoxi son como se ha definido anteriormente. Del mismo modo, el término alquil-heterocicliloxi representa un grupo heterocicliloxi además sustituido por alquilo.
El término "sales farmacéuticamente aceptables" abarca sales comúnmente usadas para formar sales de metales alcalinos y para formar sales de adición de ácidos libres o bases libres. La naturaleza de la sal no es crítica, siempre que sea farmacéuticamente aceptable. Se pueden preparar sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos de la presente invención, a partir de un ácidoorgánico e inorgánico. Ejemplos de tales ácidos inorgánicos son ácidoclorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, nítrico, carbónico, sulfúrico y fosfórico. Se pueden seleccionar ácidos orgánicos apropiados de clases de ácidos orgánicos alifáticos, cicloalifáticos, aromáticos, arilarifáticos, heterocíclicos, carboxílicos y sulfónicos, ejemplos de los cuales son ácido fórmico, acético, trifluoroacético, propiónico, succínico, glicólico, glucónico, láctico, málico, tartárico, cíitrico, ascórbico, glucurónico, maleico, fumárico, piyrúvico, aspártico, glutámico, benzoico, antranílico, mesílico, salicílico, p-hidroxibenzoico, fenilacético, mandélico, embónico (pamoico), metanosulfónico, etanosulfónico, benzenosulfónico, pantoténico, toluenosulfónico, 2-hidroxietanosulfónico, sulfanílico, esteárico, ciclohexilaminosulfónico, algénico, hidroxibutírico, galactárico y galacturónico. Las sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos de la presente invención incluyen sales metálicas hechas de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y zinc o sales orgánicas hechas de N,N-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina (N-metil-glutamina) y procaína. Todas estas sales se pueden preparar por medios convencionales de los compuestos correspondientes de la presente invención, por ejemplo haciéndolos reaccionar con el ácido o base apropiada.
Una clase preferida de compuestos de la invención se representa por medio de los derivados de la fórmula (I), en la que R es un grupo, además opcionalmente sustituido, seleccionado de tienilo, furilo, pirrolilo y fenilo.
Más preferiblemente, dentro de la clase anterior, están los derivados de la fórmula (I) en la que R es tienilo, pirrolilo, N-metil-pirrolilo, fenilo y fenilo sustituido por átomos de halógeno, heterociclos, grupos amino-alquilo, grupos heterocicliloxi o heterociclilalquilo. Aún más preferiblemente, dentro de la clase anterior de los compuestos de la fórmula (I), R se selecciona de 2-tienilo, 2-furilo, 1-metilpirrolil-2-ilo, fenilo, 4-fluorofenilo, 4-(1-metil-piperidil-4-iloxi)fenilo, 4-(1-metil-piperazinil-4-il)fenilo, 4-(1-metil-piperazinil-4-il-metil)fenil 4-(pirrolidin-1-il)metil-fenilo, 4-(piperidin-1-il)metil-fenilo, 4-(1-metil-piperazin-4-il)metil-fenilo, 4-(morfolino-1-il)metil-fenilo, 4-(alquilamino)metil-fenilo, 4-(dialquilamino)metil-fenilo ó 4-(morfolino-4-il)fenilo.
Otra clase preferida de los compuestos de la invención está representada por los derivados de la fórmula (I) en la que uno de R_{1} y R_{2} es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo y el restante de R_{1} y R_{2} es metilo, etilo o un grupo -CH_{2}NR'R'' en el que R' y R'' son como se establecen anteriormente.
Otra clase preferida de los compuestos de la invención está representada por los derivados de la fórmula (I) en la que uno de R_{1} y R_{2}, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, forman un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{6}, y todavía más preferiblemente, ciclopropilo o ciclopentilo.
Otra clase preferida de los compuestos de la invención está representada por los derivados de la fórmula (I) en la que uno de R, R_{1} y R_{2} son como se establecen anteriormente y R_{3} representa un átomo de hidrógeno, flúor o cromo, o un grupo seleccionado de hidroxi, metoxi o ciano.
Para una referencia a cualquier compuesto específico de la fórmula (I) de la invención, opcionalmente en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, véase la siguiente sección experimental.
Como se indica anteriormente, un objeto adicional de la presente invención se representa por medio del procedimiento para preparar los compuestos de la fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, el cual procedimiento comprende:
a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (II), en el que Alq representa un grupo alquilo inferior, con hidracina o una sal de hidracina y hacer reaccionar el compuesto intermedio así obtenido en condiciones ácidas para obtener un compuesto de la fórmula (III):
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b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (III) con cualquier agente de protección del átomo de nitrógeno del pirazol adecuado, para obtener un compuesto de la fórmula (IV), en una cualquiera de sus formas tautoméricas (IVa) ó (IVb)
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y en el que Q representa dicho grupo protector;
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c) acilar el compuesto de la fórmula (IV) con un compuesto de la fórmula (V), en la que R es como se establece anteriormente y Z representa un grupo saliente adecuado, para obtener un compuesto de la fórmula (VI)
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d) hidrolizar de forma selectiva el grupo éster terc-butílico para obtener un compuesto de la fórmula (VII)
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e) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula (VII) con un compuesto de la fórmula (VIII) en la que R_{1}, R_{2} y R_{3} son como se indica anteriormente, en presencia de cualquier agente de condensación adecuado, para obtener un compuesto de la fórmula (IX).
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f') desproteger el compuesto de la fórmula (IX) del grupo protector del átomo de nitrógeno del pirazol Q, para obtener el compuesto de la fórmula (I) y, si se desea, convertir el compuesto de la fórmula (I) en una sal farmacéuticamente aceptable o convertir la sal del mismo en el compuesto libre de la fórmula (I).
Un compuesto de la fórmula I, en la que R es un grupo 4'-(aminometil)fenilo opcionalmente sustituido, se puede preparar opcionalmente por:
f) tratar derivados de la fórmula IX en la que R es un grupo fenilo sustituido en la posición 4' con un grupo clorometilo con amoniaco o una amina primaria o secundaria para desprotegerlos y convertirlos en un compuesto de la fórmula I, en la que R es un grupo 4'-(amino-metil)fenilo opcionalmente sustituido, como se muestra en el siguiente esquema de reacción.
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El procedimiento anterior es un procedimiento en analogía, el cual se puede llevar a cabo de conformidad con los procedimientos conocidos en la técnica.
De lo anterior, está claro para la persona experta en la técnica que si un compuesto de la fórmula (I), preparado de acuerdo con el procedimiento anterior, se obtiene como una mezcla de isómeros, su separación en los isómeros individuales de la fórmula (I), realizada de acuerdo con técnicas convencionales, está todavía dentro del alcance de la presente invención.
De acuerdo con la etapa (a) del procedimiento, la reacción entre un compuesto de la fórmula (II) e hidracina o una sal de hidracina, por ejemplo diclorhidrato de hidracina o sulfato o acetato de hidracina, se puede llevar a cabo en presencia de cantidades catalíticas de un ácido tal como ácidoclorhídrico, acético o sulfúrico, o en presencia de cantidades catalíticas de un ácido Lewis tal como dimetil eterato de trifluoruro de boro. Alternativamente, esta misma reacción también se puede realizar en presencia de cantidades catalíticas de una base fuerte tal como metóxido de sodio.
La reacción se lleva a cabo en un disolvente adecuado, tal como por ejemplo, N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, acetonitrilo, agua, metanol o etanol, a una temperatura que varía de aproximadamente temperatura ambiente a reflujo y durante un tiempo que varía de aproximadamente 30 minutos hasta aproximadamente 18 horas.
De acuerdo con una modalidad preferida, dentro de los compuestos de la fórmula (II), Alq representa un grupo alquilo inferior lineal o ramificado, por ejemplo un grupo alquilo C_{1}-C_{6} y aún más preferiblemente un grupo alquilo C_{1}-C_{4}.
Preferiblemente, la etapa (a) se lleva a cabo haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (II) con hidrato de hidracina en metanol, etanol o tetrahidrofurano a una temperatura que varía de temperatura ambiente a temperatura de reflujo. El intermedio 4-ciano-5-hidracinotiofen-2-carboxilato de terc-butilo obtenido se puede o separar del medio de reacción y procesar adicionalmente según los ejemplos de trabajo o, de forma alternativa, directamente procesar a través de ciclización para proporcionar el compuesto de la fórmula (III). La ciclización se lleva a cabo a una temperatura que varía desde aproximadamente 15ºC hasta aproximadamente 50ºC en metanol o etanol, y en presencia de cantidades catalíticas de un ácidomineral tal como ácidoclorhídrico o sulfúrico.
De acuerdo con la etapa (b) del procedimiento, el derivado así obtenido de tieno-pirazol de la fórmula (III) se protege después, de acuerdo con los procedimientos bien conocidos, en el átomo de nitrógeno de pirazol. Como ejemplo, la protección anterior se puede producir con un clorocarbonato de alquilo, en un disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano, diclorometano, cloroformo, acetonitrilo, tolueno o mezclas de los mismos, a una temperatura que varía de aproximadamente -5ºC hasta aproximadamente 35ºC y durante un tiempo que varía de aproximadamente 30 minutos hasta aproximadamente 72 horas, en presencia de un depurador de protón oportuno tal como trietilamina o diisopropiletilamina.
De acuerdo con la etapa (c) del procedimiento, el compuesto de la fórmula (IV) se hace reaccionar después con cualquier agente de acilación adecuado de la fórmula (V) para proporcionar el compuesto de la fórmula (VI), trabajando de acuerdo con procedimientos bien conocidos en la técnica para la preparación de derivados de carboxamido. De forma típica, dentro del compuesto de la fórmula (V), Z representa un átomo de halógeno, y aún más preferible, un átomo de bromo o cloro.
La reacción se lleva a cabo en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano, dimetilformamida, diclorometano, cloroformo, acetonitrilo, tolueno o mezclas de los mismos, a una temperatura que varía desde aproximadamente -10ºC hasta reflujo y durante un tiempo que varía desde aproximadamente 30 minutos hasta aproximadamente 96 horas, en presencia de un depurador de protón oportuno tal como trieltilamina, N,N-disopropiletilamina o piridina.
De lo anterior, está claro para la persona experta que la protección anterior en el átomo de nitrógeno pirazol, en la etapa (b), es de ventaja particular ya que evita que la acilación con el compuesto de la fórmula (V), en la etapa (c), se produzca en el átomo de nitrógeno de pirazol.
De acuerdo con la etapa (d) del procedimiento, la función del carboxiéster del compuesto de la fórmula (VII) se hidroliza selectivamente para proporcionar grupo carboxi correspondiente.
La reacción se lleva a cabo en condiciones ácidas, preferiblemente en presencia de ácidoclorhídrico en dioxano, operando a temperatura ambiente y durante un tiempo adecuado, por ejemplo hasta 72 horas.
De acuerdo con la etapa (e) del procedimiento, el compuesto de la fórmula (VII) se hace reaccionar después con un derivado amino adecuado de la fórmula (VIII) para conducir al compuesto correspondiente de la fórmula (IX).
De lo anterior está claro para la persona experta que esta reacción se puede realizar en una diversidad de formas y condiciones operativas, las cuales son ampliamente conocidas en la técnica para la preparación de carboxamidas.
Como ejemplo, la reacción entre los compuestos de la fórmula (VII) y (VIII) se puede llevar a cabo en presencia de un agente de acoplamiento tal como, por ejemplo, tetrafluoroborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (TBTU), 1,3-diciclohexilcarbodiimida, 1,3-diisopropilcarbodiimida, 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, poliestireno de N-ciclohexilcarbodiimida-N'-propiloximetilo o poliestireno de N-ciclohexilcarbodiimida-N'-metil, en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, diclorometano, cloroformo, tetrahidrofurano, éter dietílico, 1,4-dioxano, acetonitrilo, tolueno, o N,N-dimetilformamida a una temperatura que varía desde aproximadamente-10ºC hasta reflujo y durante un tiempo adecuado, por ejemplo, desde aproximadamente 30 minutos hasta aproximadamente 96 horas. Dicha reacción se lleva a cabo opcionalmente en presencia de un catalizador adecuado, por ejemplo 4-dimetilaminopiridina, o en presencia de un reactivo de acoplamiento adicional tal como N-hidroxibenzotriazol.
De manera alternativa, esta misma reacción también se puede llevar a cabo, por ejemplo, a través de un procedimiento de anhídrido mezclado, usando un cloroformiato de alquilo tal como etilo, iso-butilo o cloroformiato de iso-propilo, en presencia de una base terciaria tal como trietilamina, N,N-diisopropiletilamina o piridina, en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, tolueno, diclorometano, cloroformo, tetrahidrofurano, tetrahidrofurano, acetonitrilo, éter dietílico, 1,4-dioxano o N,N-dimetilformamida, a una temperatura que varía desde aproximadamente -30ºC hasta temperatura ambiente.
De acuerdo con la etapa (f) del procedimiento, el compuesto de la fórmula (IX) está desprotegido en el átomo de nitrógeno de pirazol en condiciones básicas y trabajando de acuerdo con técnicas convencionales, como por ejemplo, por medio del tratamiento con hidróxido de potasio o sodio acuoso en presencia de un co-disolvente adecuado como metanol, etanol, dimetilformamida, 1,4-dioxano o por medio del tratamiento con una amina terciaria tal como trietilamina o N,N-diisopropiletilamina y usando un alcohol como metanol o etanol como disolvente. La desprotección puede ocurrir a una temperatura que varía desde aproximadamente 18ºC hasta la temperatura de reflujo del disolvente, durante un tiempo que varía desde aproximadamente 30 minutos hasta aproximadamente 72 horas.
Finalmente, de acuerdo con la etapa (f') del procedimiento, el átomo de cloro de bencilo del compuesto de la fórmula (IXa) se sustituye por medio del tratamiento con amoniaco o una amina primaria o secundaria en un disolvente adecuado como metanol, etanol, tetrahidrofurano, dimetilformamida a una temperatura que varía desde aproximadamente 0ºC hasta la temperatura de reflujo del disolvente. En estas condiciones, también se produce la eliminación simultánea del grupo protector en el nitrógeno de pirazol.
Si se desea, la salificación de un compuesto de la fórmula (I) o la conversión de una sal del mismo correspondiente en el compuesto libre (I), de acuerdo con la etapa (f) del procedimiento, se pueden llevar a cabo fácilmente de acuerdo con procedimientos bien conocidos en la técnica.
Como apreciará la persona experta en la técnica, cuando se preparan los compuestos de la fórmula (I) objeto de la invención, los grupos funcionales opcionales dentro de tanto materiales de partida como los intermedios de los mismos y los cuales podrían dar lugar a reacciones colaterales indeseadas, necesitan estar apropiadamente protegidos de acuerdo con las técnicas convencionales. Del mismo modo, la conversión de estos últimos en los compuestos desprotegidos libres se puede llevar a cabo de acuerdo con los procedimientos conocidos.
Hasta el momento, cuando el derivado de tieno-pirazol del procedimiento que se está protegiendo en el átomo de nitrógeno de pirazol se funcionaliza apropiadamente a través de la formación de carboxamido, en las etapas (c) y (e) del procedimiento, la desprotección subsecuente puede ocurrir en condiciones operativas moderadas, permitiendo así obtener el compuesto deseado de la fórmula (I).
Cuando se desee, de acuerdo con una realización alternativa de la invención, el compuesto de la fórmula (III) de la etapa (a) se puede hacer reaccionar con un exceso del compuesto de la fórmula (V), trabajando como se reseña en la etapa (c), para obtener la funcionalización deseada en el resto amino y, mientras tanto, la desprotección en el átomo de nitrógeno de pirazol.
Por lo tanto, es un objeto adicional de la invención un procedimiento para preparar los compuestos de la fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, comprendiendo dicho procedimiento:
a') hacer reaccionar el compuesto de la fórmula (III) que se obtiene en la etapa (a) del procedimiento con un exceso de un compuesto de la fórmula (V), en la que R es como se indica anteriormente y Z representa un grupo saliente adecuado, de tal forma que se obtiene un compuesto de la fórmula (X).
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b') desproteger el compuesto de la fórmula (X) en el átomo de nitrógeno de pirazol, de acuerdo con la etapa (f) del procedimiento, y además hacer reaccionar el compuesto resultante de acuerdo con las etapas restantes (d) y (e).
Todos los compuestos de la fórmula (II), (V) y (VIII) se conocen o se pueden obtener de acuerdo con procedimientos conocidos.
Como ejemplo, el material de partida de la fórmula (II), en la que Alq representa metilo, se puede obtener fácilmente como sigue: partiendo de 4-ciano-5-(metiltio)tiofen-2-carboilato de etilo comercialmente disponible.
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La hidrólisis del grupo etoxicarbonilo se lleva a cabo de acuerdo con procedimientos bien conocidos, por ejemplo, en presencia de soluciones alcalinas acuosas tales como hidróxido de sodio acuoso.
Igualmente, la esterificación se lleva a cabo de acuerdo con condiciones operativas bien conocidas, en presencia de un agente de alquilación como bromuro de terc-butilo o di-tercbutil-dicarbonato, en un disolvente adecuado tal como dimetilformamida o tetrahidrofurano.
Finalmente, la conversión del grupo alquiltio en alquilsulfonilo en presencia de cualquier agente de oxidación oportuno tal como, por ejemplo, peróxido de hidrógeno, ácido 3-cloroperoxibenzoico u oxona, en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, diclorometano, DMF, acetona, tolueno, acetonitrilo, metanol, etanol, agua, ácidoacético, a una temperatura que varía desde aproximadamente -10ºC hasta reflujo y durante un tiempo que varía desde aproximadamente 30 minutos hasta aproximadamente 4 días.
Para una referencia general a la preparación de los compuestos de la fórmula (II) véase, como por ejemplo, J. Bioorg. Med. Chem. Lett. 11 (2001), 915-918; documento EP-A-234622; así como la siguiente sección experimental.
Farmacología
Los compuestos de la fórmula (I) son activos como inhibidores de la proteína quinasa, más particularmente como inhibidores de quinasa Aurora y por lo tanto son útiles, por ejemplo, para restringir la proliferación no regulada de células tumorales.
En terapia, se pueden usar en el tratamiento de varios tumores, tales como aquellos anteriormente reseñados, así como en el tratamiento de otros trastornos proliferativos celulares tales como psoriasis, proliferación de células lisas vasculares asociadas a aterosclerosis y estenosis post-quirúrgica y reestenosis.
La actividad de inhibición y la potencia de compuestos seleccionados se determinan a través de un procedimiento de ensayo basado en el uso de la tecnología SPA (Amersham Pharmacia Biotech).
El ensayo está constituido por la transferencia de restos de fosfato radiactivamente etiquetados por medio de la quinasa a un sustrato biotinilado. El producto biotinilado etiquetado 33P resultante se deja unir a perlas SPA revestidas con estreptavidina (capacidad de biotina 130 pmol/mg), y se mide la luz emitida en un contador de escintilación.
Ensayo de inhibición de la actividad de Aurora-2
Reacción de la quinasa: a cada pocillo de una placa de 96 pocillos de fondo en forma de U se añadió péptido biotinilado 8 \muM (4 repeticiones de LRRWSLG), ATP 10 \muM (0,5 uCi P^{33}\gamma-ATP), Aurora 2 7,5 ng, inhibidor en un volumen final de tampón 30 \mul (50 mM HEPES, pH 7,0, 10 mM MgCl_{2}, DTT 1 mM, BSA 0,2 mg/ml, ortovanadato 3 \muM). Después de 60 minutos de incubación a temperatura ambiente se detuvo la reacción y se capturó el péptido biotinilado añadiendo 100 \mul de suspensión de perlas.
Esterificación: Se añadió 100 \mul de CsCl2 5M a cada pocilo y se dejó reposar 4 horas antes de que se contara la radiactividad en el instrumento Top-Count.
Determinación CI_{50}: se analizaron los inhibidores a diferentes concentraciones que varían desde 0,0015 \muM hasta 10 \muM. Se analizaron los datos experimentales por medio del programa informático GraphPad Prizm usando la ecuación logística de cuatro parámetros.
y = fondo + (superficie - fondo) / (1 + 10^ ((logCI_{50} - x)*pendiente))
en la que x es el logaritmo de la concentración del inhibidor, y es la respuesta; y comienza en el fondo y llega hasta la superficie con una forma sigmoide.
Cálculo Ki
Procedimiento experimental: Se llevó a cabo la reacción en tampón (Tris 10 mM, pH 7,5, MgCl_{2} 10 mM, BSA 0,2 mg/ml, DTT 7,5 mM) que contiene enzima 3,7 nM, histona y ATP (relación constante de ATP frío/etiquetado 1/3000). La reacción se detuvo con EDTA y el sustrato se capturó en fosfomembrana (placas de 96 pocillos multitamiz de Millipore). Después del lavado extensivo, las placas multitamiz se leyeron con un contador superior. Se midió el control para cada ATP (tiempo cero) y concentraciones de histona.
Diseño experimental: las velocidades de la reacción se midieron en concentraciones de cuatro ATP, sustrato (histona) y del inhibidor. Se diseñó una matriz de concentración en el punto 80 alrededor de los respectivos valores ATP y Km del sustrato, y los valores CI_{50} del inhibidor (0,3, 1, 3, 9 veces los valores Km o CI_{50}). Un experimento de cinética preliminar sin el inhibidor y en concentraciones de sustrato y ATP diferentes permite la selección de un solo tiempo de criterio de valoración (10 min) en el intervalo lineal de la reacción para el experimento de determinación de Ki.
Evaluaciones de parámetros de cinética: se evaluaron los parámetros de cinética por regresión de mínimos cuadrados no lineales simultáneos usando [ec. 1] (inhibidor competitivo respecto a ATP, mecanismo aleatorio) usando la serie de datos completos (80 puntos):
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en la que A = [ATP], B = [Sustrato], I = [inhibidor], Vm = velocidad máxima, Ka, Kb, Ki las constantes de disociación de ATP, sustrato e inhibidor respectivamente, \alpha y \beta el factor de cooperatividad entre la unión del sustrato y ATP y unión del sustrato e inhibidor, respectivamente.
Se analizaron adicionalmente los compuestos de la invención in vitro, para valorar el efecto anti-proliferativo en cultivos celulares.
Ensayo de proliferación celular in vitro
Se sembró la línea celular HCT-116 de cáncer de colon humano a 5.000 células/cm^{2} en placas de 24 pocillos (Costar) usando medio F12 (Gibco) suplementado con FCS al 10% (EuroClone, Italia), L-glutamina 2 mM, y penicilina/estreptomicina al 1% y se mantuvo a 37ºC, CO_{2} al 5%, y humedad relativa del 96%. Al siguiente día, las placas se trataron por duplicado con 5 ul de una dilución apropiada de compuestos que parten de una solución madre de 10 mM en DMSO. Se incluyeron en cada placa dos pocillos de control no tratados. Después de 72 horas de tratamiento se retiró el medio y las células se separaron de cada pocillo usando Tripsina 0,5 ml al 0,05% (p/v), EDTA (Gibco) al 0,02% (p/v). Las muestras se diluyeron con 9,5 ml de Isoton (Coulter) y se contaron usando un contador celular Multicalibrador 3 (Beckman Coulter). Los datos se evaluaron como porcentaje de los pocillos de control:
% de CTR = (Tratada - Blanco) / (Control - Blanco).
Los valores CI_{50} se calcularon por Análisis de Datos/LSW usando el ajuste de curva sigmoidal de Microsoft Excel.
Teniendo en cuenta los ensayos anteriores, los compuestos de la fórmula (I) de la invención resultaron poseer una actividad inhibidora notable de la proteína quinasa, por ejemplo, actividad inhibidora de Aurora-2. Véase, como por ejemplo, la Tabla I siguiente que reseña los datos experimentales de algunos compuestos representativos de la invención que se analizan como inhibidores de quinasa Aurora-2 (CI_{50} nM) y para detectar su efecto antiproliferativo celular (CI_{50} nM).
De forma interesante, estos mismos derivados se analizaron en comparación con un compuesto estructuralmente muy cercano, denominado en la presente memoria descriptiva el compuesto de referencia, que se describe específicamente en la solicitud de patente PCT/EP03/07531 anteriormente mencionada, véase el compuesto nº 421 del ejemplo 6.
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Compuesto de referencia: N-benzil-3-[(4-morfolin-4-ilbenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida;
Compuesto (1) [R = 4-(morfolinil-4-il)fenilo; R_{1} = R_{2} = metilo; R_{3} = H]: N-(1-metil-1-feniletil)-3-[(4-morfolin-4-ilbenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida;
Compuesto (2) [R = 4-(morfolinil-4-il)fenilo; R_{1} y R_{2} juntos = -CH_{2}-CH_{2}-; R_{3}= H]: 3-[(4-morfolin-4-ilbenzoil)amino]-N-(1-fenilciclopropil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida;
Compuesto (3) [R = 4-(morfolinil-4-il)fenilo; R_{1} = metilo; R_{2} = H; R_{3} = F]: N-[(1R)-1-(4-fluorofenil)etil]-3-[(4-morfolin-4-ilbenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida;
Compuesto (5) [R = 4-(morfolinil-4-il)fenilo; R_{1} = (pirrolidinil-1il)metilo; R_{2} = R_{3} = H]: 3-[(4-morfolin-4-ilbenzoil)amino]-N-[(1S)-1-fenil-2-pirrolidin-1-iletil]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida;
Compuesto (29) [R = 4-(4-metil-piperazinil-1-il)fenilo; R_{1} = R_{2} = metilo; R_{3} = H]: N-(1-metil-1-feniletil)-3-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)benzoil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazole-5-carboxamida;
Compuesto (36) [R = 4-(4-metil-piperazinil-1-il)fenilo; R_{1} = metilo; R_{2} = R_{3} = H]: 3-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)benzoil]amino}-N-[(1R)-1-feniletil]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida;
Compuesto (16) [R = 2-tienilo; R_{1} = R_{2} = metilo; R_{3} = H]: N-(1-metil-1-feniletil)-3-[(tien-2-ilcarbonil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida.
TABLA I
19
De manera sorprendente, la actividad inhibidora de Aurora-2 de los compuestos de la invención resultó ser constante y marcadamente superior a aquella del compuesto de referencia. Además, aquellos mismos compuestos resultaron poseer un efecto antiproliferativo celular significativamente superior al del compuesto de referencia que se está analizando en las mismas condiciones.
De todo lo anterior, los compuestos nuevos de la fórmula (I) de la invención parecen estar dotados de un perfil biológico, considerado como un todo, el cual es inesperadamente superior al del compuesto más cercano del documento WO2004013146 y, por lo tanto, son particularmente ventajosos en terapias contra los trastornos proliferativos asociados a una actividad alterada de quinasa Aurora-2.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar ya sea como agentes únicos o, alternativamente, en combinación con tratamientos anticancerígenos conocidos, tales como terapia de radiación, o pauta de dosificación de quimioterapia, en combinación con agentes citostáticos o citotóxicos, agentes tipo antibióticos, agentes de alquilación, agentes antimetabolitos, agentes hormonales, agentes inmunológicos, agentes tipo interferona, inhibidores de la ciclooxigenasa (por ejemplo, inhibidores COX-2), inhibidores de metaloproteasas de matriz, inhibidores de telomerasa, inhibidores de tirosina quinasa, agentes del receptor del factor anti-crecimiento, agentes anti-HER, agentes anti-EGFR, agentes anti-angiogénesis (por ejemplo, inhibidores de la angiogénesis), inhibidores de farnesil transfería, inhibidores de la trayectoria de transducción de la señal ras-raf, inhibidores del ciclo celular, otros inhibidores de cdks, agentes de enlace a tubulina, inhibidores de topoisomerasa I, inhibidores de topoisomerasa II y similares.
Si se formulan como una dosis fija, tales productos de combinación emplean los compuestos de esta invención dentro del intervalo de dosificación descrito a continuación y los otros agentes farmacéuticamente activos dentro del intervalo de dosificación aprobado.
Los compuestos de la fórmula (I) se pueden usar secuencialmente con agentes anticancerígenos conocidos, cuando una formulación de combinación es inapropiada.
Los compuestos de la fórmula (I) de la presente invención, adecuados para la administración a un mamífero, por ejemplo a humanos, se pueden administrar por medio de las vías usuales y el nivel de dosificación depende de la edad, peso, condiciones del paciente y vía de administración.
Por ejemplo, una dosificación adecuada adoptada para la administración oral de un compuesto de la fórmula (I) puede variar desde aproximadamente 30 hasta aproximadamente 500 mg por dosis, desde 1 a 5 veces al día. En general, se administrarán dosis inferiores cuando se emplee una vía parenteral. De este modo, por ejemplo, para la administración intravenosa, se usará generalmente una dosis que varía, por ejemplo, de 0,5 mg a 30 mg por kg de peso corporal. Los compuestos de la invención se pueden administrar en una variedad de formas de dosificación, por ejemplo, por vía oral, en forma de comprimidos, cápsulas, comprimidos revestidos de películas o azúcar, soluciones o suspensiones líquidas; por vía rectal en forma de supositorios; por vía parenteral, por ejemplo, por vía intramuscular o a través de inyección intravenosa y/o intratecal y/o intraespinal o infusión.
La presente invención también incluye composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en relación con un excipiente farmacéuticamente aceptable, que puede ser un vehículo o un diluyente.
Las composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de la invención se preparan normalmente de acuerdo con procedimientos convencionales y se administran en una forma farmacéutica adecuada.
Por ejemplo, las formas orales sólidas pueden contener, junto con el compuesto activo, diluyentes como por ejemplo, lactosa, dextrosa, sacarosa, sucrosa, celulosa, almidón de maíz o de patata; lubricantes, como por ejemplo, sílice, talco, ácidoesteárico, estearato de magnesio o calcio, y/o polietilenglicoles; agentes de unión, como por ejemplo, almidones, goma arábiga, metilcelulosa de gelatina, carboximetilcelulosa, o polivinilpirrolidona; agentes disgregantes, como por ejemplo, almidón, ácidoalgínico, alginatos, o glicolato almidón de sodio; mezclas efervescentes; tintes; edulcorantes; agentes humectantes tales como lecitina, polisorbatos, laurilsulfatos; y, en general, sustancias no tóxicas y farmacológicamente inactivas usadas en formulaciones farmacéuticas. Estas preparaciones farmacéuticas se pueden fabricar de una manera conocida, por ejemplo, por medio de procedimientos de mezcla, granulación, comprimidos, revestimiento con azúcar o revestimiento con película.
Las dispersiones líquidas para la administración oral pueden ser, por ejemplo, jarabes, emulsiones y suspensiones.
Como ejemplo, los jarabes pueden contener, en forma de vehículo, sacarosa o sacarosa con glicerina y/o manitol y sorbitol.
Las suspensiones y las emulsiones pueden contener, como ejemplos de vehículos, goma natural, agar-agar, alginato de sodio, pectina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa o alcohol polivinílico.
La suspensión o soluciones para inyecciones intramusculares pueden contener, junto con el compuesto activo, un vehículo farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, agua estéril, aceite de oliva, oleato de etilo, glicoles, por ejemplo, propilenglicol, y si se desea, una cantidad adecuada de clorhidrato de lidocaína.
Las soluciones para inyecciones intravenosas o infusiones, pueden contener, en forma de vehículo, agua estéril o preferiblemente pueden estar en forma de soluciones estériles, acuosas, isotónicas, salinas o pueden contener propilenglicol en forma de vehículo.
Los supositorios pueden contener, junto con el compuesto activo, un vehículo farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, manteca de cacao, polietilenglicol, un tensioactivo de éster del ácidograso de polioxietilén sorbitano o lecitina.
Con el fin de ilustrar mejor la presente invención, sin poner ninguna limitación, se proporcionan ahora los siguientes ejemplos.
Sección experimental
Se usó el siguiente procedimiento HPLC en el análisis de los compuestos, como se especifica en los ejemplos sintéticos expuestos a continuación. Como se usa en la presente memoria descriptiva, el término "Rt" se refiere al tiempo de retención (minutos), para los compuestos que usan el procedimiento de HPLC especificado a continuación.
Procedimiento de LC-MS
Se realizó HPLC/MS en una columna de Waters X Terra RP 18 (4,6 x 50 mm, 3,5 Km) usando un sistema Waters 2790 HPLC equipado con un detector 996 Waters PDA y un espectómetro de masas cuádruple sencillo Micromass mod. ZQ, equipado con una fuente de ionización por electropulverización (ESI). La fase móvil A era tampón de acetato de amonio 5 mM (pH 5,5 con ácidoacético/acetonitrilo 95:5), y la fase móvil B era agua / acetonitrilo (5:95). El gradiente del 10% al 90% en B en 8 minutes, se mantuvo en B al 90% en 2 minutos. Detección UV a 220 nm y 254 nm. Caudal 1 ml/min. Volumen de inyección 10 \mul. Exploración completa, intervalo de masas de 100 a 800 amu. El voltaje capilar era de 2,5 KV; La fuente de temperatura era de 120ºC; El cono era de 10 V. Tiempos de retención (LC-MS Rt) se dan en minutos a 220 nm o 254 nm. Las masas de dan como relación m/z.
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Ejemplo 1 Ácido 4-ciano-5-(metiltio)tiofen-2-carboxílico
Se añadió hidróxido de sodio acuoso (solución al 20% p/p, 9 ml), a una solución de 4-ciano-5-(metiltio)tiofen-2-carboxilato de etilo (10 g, 44 mmol) en 1,4-dioxano (100 ml) a 5ºC.
Después de agitar durante 4 horas a temperatura ambiente, se añadió agua (500 ml) a la mezcla de la reacción, y el pH se ajustó a aproximadamente 2,5 añadiendo solución 2N de ácidoclorhídrico acuoso. Se separó un sólido blanco por filtración, se lavó con agua y se secó en vacío para dar 8,5 g del compuesto del título.
LC-MS: Rt 2,4; [M+H]^{+} 200.
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Ejemplo 2 4-ciano-5-(metiltio)tiofen-2-carboxilato de terc-butilo
Una mezcla de ácido4-ciano-5-(metiltio)tiofen-2-carboxílico (2,0 g, 10 mmol), cloruro de benciltrimetilamonio (2,25 g, 10 mmol), bromuro de terc-butilo (54 ml, 480 mmol) y carbonato de potasio anhidro (36 g, 260 mmol) en dimetilacetamida (100 ml) se agitó a 60ºC durante 6 horas. Después de enfriar, la mezcla se diluyó con acetato de etilo (400 ml) y se lavó con agua. La fase orgánica se secó y se evaporó a presión reducida para proporcionar un residuo que se purificó por cromatografía (eluyente acetato de etilo/n-hexano 3:1) produciendo así 1,5 g del compuesto del título.
LC-MS: Rt 7,4; [M+H]^{+} 256.
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Ejemplo 3 4-ciano-5-(metilsulfonil)tiofen-2-carboxilato de terc-butilo
Una mezcla de 4-ciano-5-(metiltio)tiofen-2-carboxilato de terc-butilo (1,4 g, 5,5 mmol) y oxono (14,4 g, 21,5 mmol) en dimetilformamida (100 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de la reacción se vertió después en hielo/agua (400 ml) y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó hasta la sequedad para proporcionar 1,5 g del compuesto del título.
LC-MS: Rt 6,2; [M+H]^{+} 288.
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Ejemplo 4 4-ciano-5-hidracinotiofen-2-carboxilato de terc-butilo
Una mezcla de 4-ciano-5-(metilsulfonil)tiofen-2-carboxilato de terc-butilo (2,0 g, 7,0 mmol) e hidrato de hidracina (1,7 ml) en alcohol metílico (30 ml) se agitó a 60ºC durante 2 horas. La mezcla de la reacción se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y se lavó con agua. La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó. A través de la purificación por cromatografía (n-hexano/acetato de etilo 3:2) se obtuvo así 1 g del compuesto del título.
LC-MS: Rt 5,6; [M+H]^{+} 240.
Ejemplo 5 3-amino-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxilato de terc-butilo
Una mezcla de 4-ciano-5-hidracinotiofen-2-carboxilato de terc-butilo (1,0 g, 4,2 mmol) y ácidoclorhídrico (0,7 ml de una solución al 37%) en alcohol metílico (15 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. La mezcla de la reacción se diluyó con acetato de etilo (50 ml) y se lavó con una solución acuosa de bicarbonato sódico. La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó para proporcionar 0,9 g del compuesto del título.
LC-MS: Rt 4,5; [M+H]^{+} 240.
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Ejemplo 6 3-amino-1H-tieno[2,3-c]pirazol-1,5-dicarboxilato de 5-terc-butil 1-etilo
Una solución de clorocarbonato de etilo (4,90 ml, 51,7 mmol) en tetrahidrofurano (THF, 60 ml) se añadió lentamente a una mezcla de 3-amino-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxilato de terc-butilo (12,0 g, 50,2 mmol) y diisopropiletilamina (DIEA, 51,5 ml, 301 mmol) en THF (300 ml), manteniendo la temperatura entre -5 y -10ºC. La reacción se mantuvo a la misma temperatura durante 5 minutos, después se dejó alcanzar la temperatura ambiente. La mezcla obtenida se evaporó hasta la sequedad en vacío y el residuo se extrajo con acetato de etilo (AcOEt) y agua. La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó hasta la sequedad. La materia prima resultante se trituró con éter dietílico para proporcionar 13,7 g del compuesto del título en forma de un sólido blanco.
LC-MS: Rt 5,6; [M+H]^{+} 312.
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Ejemplo 7 3-[(4-morfolin-4-ilbenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-1,5-dicarboxilato de 5-tert-butil 1-etilo
Se añadió cloruro de oxalilo (20,2 ml, 231 mmol) a una suspensión de ácido4-morfolin-4-ilbenzoico (7,98 g, 38,5 mmol) en diclorometano seco (DCM, 210 ml) y dimetilformamida (DMF, 0,04 ml). Después de someter la mezcla a reflujo durante 6,5 horas, se eliminaron los compuestos volátiles con cuidado a presión reducida (recuperando el residuo tres veces con tolueno). El clorhidrato de cloruro de 4-morfolin-4-ilbenzoil resultante se añadió en porciones (en aproximadamente 0,5 horas) hasta una suspensión de 3-amino-1H-tieno[2,3-c]pirazol-1,5-dicarboxilato de 5-tert-butil 1-etilo (6,0 g, 19,3 mmol) en DCM seco (200 ml) y piridina (23,2 ml, 289 mmol), en agitación a 5ºC. La suspensión resultante se agitó durante 20 horas a temperatura ambiente. Después se añadieron 300 ml de DCM y 300 ml de bicarbonato sódico acuoso a la mezcla de la reacción; la fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. La purificación por cromatografía (DCM/acetato de etilo 7:3) proporcionó 4,05 g del compuesto del título.
LC-MS: Rt 7,2; [M+H]^{+} 501.
Operando de una forma análoga y haciendo reaccionar 3-amino-1H-tieno[2,3-c]pirazol-1,5-dicarboxilato de 5-tert-butil 1-etilo con el derivado de cloruro de acilo apropiado, se prepararon así los siguientes compuestos:
3-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)benzoil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-1,5-dicarboxilato de 5-terc-butil 1-etilo;
3-[(4-fluorobenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-1,5-dicarboxilato de 5-terc-butil 1-etilo;
3-[(tien-2-ilcarbonil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-1,5-dicarboxilato de 5-terc-butil 1-etilo;
3-{[(1-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-1,5-dicarboxilato de 5-terc-butil 1-etilo;
3-(2-furoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-1,5-dicarboxilato de 5-terc-butil 1-etilo;
3-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)oxi]benzoil}amino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-1,5-dicarboxilato de 5-terc-butil 1-etilo;
3-({4-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]benzoil}amino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-1,5-dicarboxilato de 5-terc-butil 1-etilo.
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Ejemplo 8 Clorhidrato del ácido 1-(etoxicarbonil)-3-[(4-morfolin-4-ilbenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico
Se añadió 3-[(4-morfolin-4-ilbenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-1,5-dicarboxilato de 5-tert-butil 1-etilo (4,05 g) a una solución de ácidoclorhídrico en dioxano (88 ml, solución 4N). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. Después de eso, los compuestos volátiles se eliminaron por evaporación a presión reducida y el residuo se trituró con éter dietílico, se filtró, se lavó extensivamente con éter dietílico y se secó en vacío a 40ºC para dar 3,4 g del compuesto del título, usado en la siguiente etapa sin purificación adicional.
LC-MS: Rt 3,1; [M+H]^{+} 445
Operando como se ha reseñado anteriormente y partiendo del compuesto intermedio adecuado, los siguientes derivados se prepararon de forma análoga:
Clorhidrato de ácido 1-(etoxicarbonil)-3-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)benzoil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxilíco;
Ácido 1-(etoxicarbonil)-3-[(4-fluorobenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxilíco;
Ácido 1-(etoxicarbonil)-3-[(tien-2-ilcarbonil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxilíco;
Ácido 1-(etoxicarbonil)-3-{[(1-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxilíco;
Ácido 1-(etoxicarbonil)-3-(2-furoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxilíco;
Clorhidrato de ácido 1-(etoxicarbonil)-3-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)oxi]benzoil}amino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxilíco;
Clorhidrato de ácido 1-(etoxicarbonil)-3-({4-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]benzoil}amino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxilíco.
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Ejemplo 9 5-{[(1-metil-1-feniletil)amino]carbonil}-3-[(4-morfolin-4-ilbenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-1-carboxilato de etilo
Una mezcla de cumilamina (1,43 g, 10,6 mmol), tetrafluoroborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (TBTU, 3,40 g, 10,6 mmol), clorhidrato del ácido 1-(etoxicarbonil)-3-[(4-morfolin-4-ilbenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]-pirazol-5-carboxílico (3,40 mg, 7,07 mmol) y N,N'-diisopropiletilamina (12,1 mL, 7,07 mmol) en 80 ml de dimetilformamida se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. Después la mezcla de la reacción se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano. Los compuestos volátiles se eliminaron por evaporación a presión reducida y el residuo se trituró con acetato de etilo, se filtró, se lavó extensivamente con éter dietílico y se secó en vacío a 40ºC para dar 3,7 g del compuesto del título, usado en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Operando como se ha reseñado anteriormente y partiendo del derivado intermedio adecuado, los siguientes compuestos se prepararon de forma análoga:
3-[(4-morfolin-4-ilbenzoil)amino]-5-{[(1-fenilciclopropil)amino]carbonil}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-1-carboxilato de etilo;
5-({[(1R)-1-(4-fluorofenil)etil]amino}carbonil)-3-[(4-morfolin-4-ilbenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-1-carboxilato de etilo;
3-[(4-morfolin-4-ilbenzoil)amino]-5-({[(1R)-1-fenilpropil]amino}carbonil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-1-carboxilato de etilo;
3-[(4-morfolin-4-ilbenzoil)amino-5-({[(1S)-1-fenil-2-pirrolidin-1-iletil]amino}carbonil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-1-carboxilato de etilo;
3-[(4-morfolin-4-ilbenzoil)amino]-5-({[(1S)-2-morfolin-4-il-1-feniletil]amino}carbonil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-1-carboxilato de etilo;
3-[(4-fluorobenzoil)amino]-5-{[(1-fenilciclopropil)amino]carbonil}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-1-carboxilato de etilo;
3-[(4-fluorobenzoil)amino]-5-{[(1-metil-1-feniletil)amino]carbonil}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-1-carboxilato de etilo;
3-[(4-fluorobenzoil)amino]-5-({[(1R)-1-fenilpropil]amino}carbonil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-1-carboxilato de etilo;
3-[(4-fluorobenzoil)amino]-5-({[(1S)-1-fenil-2-pirrolidin-1-iletil]amino}carbonil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-1-carboxilato de etilo;
3-[(4-fluorobenzoil)amino]-5-({[(1R)-1-(4-fluorofenil)etil]amino}carbonil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-1-carboxilato de etilo;
3-[(4-fluorobenzoil)amino]-5-({[(1S)-2-morfolin-4-il-1-feniletil]amino}carbonil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-1-carboxilato de etilo;
5-{[(1-etil-1-fenilpropil)amino]carbonil}-3-[(4-fluorobenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-1-carboxilato de etilo;
3-[(4-fluorobenzoil)amino]-5-{[(1-fenilciclopentil)amino]carbonil}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-1-carboxilato de etilo;
5-({[(1S)-2-morfolin-4-il-1-feniletil]amino}carbonil)-3-[(tien-2-ilcarbonil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-1-carboxilato de etilo;
5-{[(1-metil-1-feniletil)amino]carbonil}-3-[(tien-2-ilcarbonil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-1-carboxilato de etilo;
5-({[(1R)-1-(4-fluorofenil)etil]amino}carbonil)-3-[(tien-2-ilcarbonil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-1-carboxilato de etilo;
5-{[(1-fenilciclopropil)amino]carbonil}-3-[(tien-2-ilcarbonil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-1-carboxilato de etilo;
Clorhidrato del ácido 1-(etoxicarbonil)-3-({4-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]benzoil}amino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
5-({[(1R)-1-fenilpropil]amino}carbonil)-3-[(tien-2-ilcarbonil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-1-carboxilato de etilo;
5-{[(1-metil-1-feniletil)amino]carbonil}-3-{[(1-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-1-carboxilato de etilo;
3-{[(1-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-5-{[(1-fenilciclopropil)amino]carbonil}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-1-carboxilato de etilo;
3-(2-furoilamino)-5-{[(1-fenilciclopropil)amino]carbonil}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-1-carboxilato de etilo;
3-(2-furoilamino)-5-{[(1-metil-1-feniletil)amino]carbonil}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-1-carboxilato de etilo;
5-{[(1-metil-1-feniletil)amino]carbonil}-3-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)oxi]benzoil}amino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-1-carboxilato de etilo;
3-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)oxi]benzoil}amino)-5-{[(1-fenilciclopropil)amino]carbonil}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-1-carboxilato de etilo;
5-{[(1-metil-1-feniletil)amino]carbonil}-3-({4-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]benzoil}amino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-1-carboxilato de etilo;
3-({4-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]benzoil}amino)-5-{[(1-fenilciclopropil)amino]carbonil}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-1-carboxilato de etilo.
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Ejemplo 10 N-(1-metil-1-feniletil)-3-[(4-morfolin-4-ilbenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida (1)
Una suspensión de 5-{[(1-metil-1-feniletil)amino]carbonil}-3-[(4-morfolin-4-ilbenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-1-carboxilato de etilo (3,71 g, 6,6 mmol) en metanol (MeOH, 70 ml) y trietilamina (TEA, 7 ml) se agitó a 70ºC durante 5 horas. Después de la evaporación del disolvente a presión reducida el residuo se suspendió con DCM y se lavó con agua. La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. La purificación por cromatografía (DCM/MeOH 47:3) proporcionó 2,8 g del compuesto del título.
LC-MS: Rt 5.70; [M+H]+ 490
Operando como se ha reseñado anteriormente y partiendo del derivado intermedio adecuado, los siguientes compuestos se prepararon de forma análoga:
2) 3-[(4-morfolin-4-ilbenzoil)amino]-N-(1-fenilciclopropil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; LC-MS: Rt 5,5; [M+H]+ 488;
3) N-[(1R)-1-(4-fluorofenil)etil]-3-[(4-morfolin-4-ilbenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; LC-MS: Rt 5,6; [M+H]+ 494;
4) 3-[(4-morfolin-4-ilbenzoil)amino]-N-[(1R)-1-fenilpropil]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; LC-MS: Rt 5,8; [M+H]+ 490;
5) 3-[(4-morfolin-4-ilbenzoil)amino]-N-[(1S)-1-fenil-2-pirrolidin-1-iletil]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; LC-MS: Rt 4,3; [M+H]+ 545;
6) 3-[(4-morfolin-4-ilbenzoil)amino]-N-[(1S)-2-morfolin-4-il-1-feniletil]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; LC-MS: Rt 5; [M+H]+ 561;
7) 3-[(4-fluorobenzoil)amino]-N-(1-fenilciclopropil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; LC-MS: Rt 5,7; [M+H]+ 421;
8) 3-[(4-fluorobenzoil)amino]-N-(1-metil-1-feniletil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; LC-MS: Rt 6,1; [M+H]+ 423;
9) 3-[(4-fluorobenzoil)amino]-N-[(1R)-1-fenilpropil]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; LC-MS: Rt 6,1; [M+H]+ 423;
10) 3-[(4-fluorobenzoil)amino]-N-[(1S)-1-fenil-2-pirrolidin-1-iletil]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; LC-MS: Rt 4,4; [M+H]+ 478;
11) 3-[(4-fluorobenzoil)amino]-N-[(1R)-1-(4-fluorofenil)etil]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; LC-MS: Rt 5,9; [M+H]+ 427;
12) 3-[(4-fluorobenzoil)amino]-N-[(1S)-2-morfolin-4-il-1-feniletil]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; LC-MS: Rt 5,3; [M+H]+494;
13) N-(1-etil-1-fenilpropil)-3-[(4-fluorobenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; LC-MS: Rt 6,7; [M+H]+ 451;
14) 3-[(4-fluorobenzoil)amino]-N-(1-fenilciclopentil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; LC-MS: Rt 6,5; [M+H]+ 449;
15) N-[(1S)-2-morfolin-4-il-1-feniletil]-3-[(tien-2-ilcarbonil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; LC-MS: Rt 4,55; [M+H]+ 482;
16) N-(1-metil-1-feniletil)-3-[(tien-2-ilcarbonil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; LC-MS: Rt 5,64; [M+H]+ 411;
17) N-[(1R)-1-(4-fluorofenil)etil]-3-[(tien-2-ilcarbonil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; LCMS: Rt 5,63; [M+H]+ 415;
18) N-(1-fenilciclopropil)-3-[(tien-2-ilcarbonil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; LC-MS: Rt 5,43; [M+H]+ 409;
19) N-[(1S)-1-fenil-2-pirrolidin-1-iletil]-3-[(tien-2-ilcarbonil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; LC-MS: Rt 3,83; [M+H]+ 466;
20) N-[(1R)-1-fenilpropil]-3-[(tien-2-ilcarbonil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; LC-MS: Rt 5,81; [M+H]+ 411;
21) N-(1-metil-1-feniletil)-3-{[(1-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; LC-MS: Rt 5,84; [M+H]+ 408;
22) 3-{[(1-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-N-(1-fenilciclopropil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; LC-MS: Rt 5,57; [M+H]+ 406;
23) 3-(2-furoilamino)-N-(1-fenilciclopropil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida LC-MS: Rt 5,04; [M+H]+ 393;
24) 3-(2-furoilamino)-N-(1-metil-1-feniletil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida LC-MS: Rt 5,35; [M+H]+ 395;
25) N-(1-metil-1-feniletil)-3-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)oxi]benzoil}amino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; LC-MS: Rt 3,76; [M+H]+ 518;
26) 3-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)oxi]benzoil}amino)-N-(1-fenilciclopropil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida LC-MS: Rt 3,75; [M+H]+ 516;
27) N-(1-metil-1-feniletil)-3-({4-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]benzoil}amino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida; LC-MS: Rt 3,8; [M+H]+ 517;
28) 3-({4-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]benzoil}amino)-N-(1-fenilciclopropil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida, LC-MS: Rt 3,58; [M+H]+ 515.
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Ejemplo 11 1-[4-(4-metilpiperazin-1-il)benzoil]-3-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)benzoil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxilato de terc-butilo
Se añadió cloruro de oxalilo (11 ml, 127 mmol) a una suspensión de ácido 4-(4-metilpiperazin-1-il)benzoico (4,62 g, 21 mmol) en DCM (150 ml) y DMF (0,15 ml). Después de someter a reflujo la mezcla durante 6,5 horas, los compuestos volátiles se eliminaron cuidadosamente a presión reducida (suspendiendo el residuo tres veces con tolueno).
El clorhidrato de cloruro de 4-(4-metilpiperazin-1-il)benzoil se añadió en porciones (en aproximadamente 6 horas) a una suspensión de 3-amino-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxilato de terc-butilo (0,62 g, 2,6 mmol) en DCM seco (80 ml) y piridina (3,1 ml, 39 mmol) en agitación a 5ºC. La suspensión resultante se agitó durante 72 horas a temperatura ambiente. Después se añadió 300 ml de bicarbonato sódico acuoso a la mezcla de la reacción y la fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. El residuo (6,2 g), una mezcla del compuesto del título, de ácido 4-(4-metilpiperazinin-1-il)benzoico y de anhídrido 4-(4-metilpiperazinin-1-il)benzoico se usó en el siguiente ejemplo sin purificación.
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Ejemplo 12 3-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)benzoil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxilato de terc-butilo
La mezcla obtenida como se describe en el Ejemplo 11 (6,2 g) se trató con MeOH (45 ml) y TEA (5 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Después, la solución se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (solución 7N de DCM/MeOH/amoniaco en alcohol metílico 94.:5:1) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido (0,500 g). LC-MS: Rt 4,72, [M+H]^{+} 442.
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Ejemplo 13 Clorhidrato del ácido 3-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)benzoil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico
Una mezcla de 3-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)benzoil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxilato de terc-butilo (0,50 g, 1,1 mmol) en ácidoclorhídrico 4M en dioxano (15 ml) se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. Después de eso, los compuestos volátiles se eliminaron por evaporación a presión reducida y el residuo se trituró con éter etílico para proporcionar 0,496 g del compuesto del título en forma de un sólido blanco.
LC-MS: Rt (m) 1,85, [M+H]^{+} 386.
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Ejemplo 14 N-(1-metil-1-feniletil)-3-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)benzoil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida
A una suspensión enfriada en hielo de ácido 3-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)benzoil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico (113 mg, 0,27 mmol) y N,N'-diisopropiletilamina (2,1 mmol, 0,38 ml) en 3 ml de N,N-dimetilformamida se añadió gota a gota 0,154 ml de etilcloroformato (1,6 mmol). Después de 20 minutos, se añadió 1-metil-1-fenil-etilamina (0,302 ml, 2,1 mmol) a la solución obtenida y la mezcla de la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 16 horas, la mezcla de la reacción se diluyó con diclorometano y se lavó con una solución acuosa de bicarbonato sódico. Después de la evaporación del disolvente, el residuo se suspendió con alcohol metílico (9 ml) y trietilamina (1 ml) y se agitó a 40ºC durante 2 horas. Después la mezcla de la reacción se evaporó hasta que se secó para proporcionar un aceite, que se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice, usando una solución 7N de diclorometano/metanol/amoníaco en alcohol metílico (93:6:1) como eluyente, para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (61 mg).
LC-MS: Rt 4,14, [M+H]^{+} 489.
Operando como se ha reseñado anteriormente y partiendo del derivado intermedio adecuado, los siguientes compuestos se prepararon de forma análoga:
30) 3-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)benzoil]amino}-N-[(1R)-1-fenilpropil]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida LC-MS: Rt 4,54; [M+H]+ 503;
31) 3-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)benzoil]amino}-N-[(1S)-2-morfolin-4-il-1-feniletil]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida LC-MS: Rt 3,14; [M+H]+ 574;
32) 3-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)benzoil]amino}-N-[(1S)-1-fenil-2-pirrolidin-1-iletil]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida LC-MS: 2,56; [M+H]+ 558;
33) N-(1-etil-1-fenilpropil)-3-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)benzoil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida LC-MS: Rt 4,4; [M+H]+ 531;
34) 3-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)benzoil]amino}-N-(1-fenilciclopentil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida LC-MS: Rt 5,75; [M+H]+ 529;
35) 3-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)benzoil]amino}-N-(1-fenilciclopropil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida LC-MS: Rt 3,47; [M+H]+ 501;
36) 3-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)benzoil]amino}-N-[(1R)-1-feniletil]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida LC-MS: Rt 4,54; [M+H]+ 489.
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Ejemplo 15 3-[(4-clorometil-benzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-1,5-dicarboxilato de 5-terc-butil 1-etilo
Se añadió cloruro de 4-clorometilbenzoilo (5,42 g, 28,7 mmol) a una suspensión de 3-amino-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxilato de terc-butilo (5,94 g, 19,1 mmol) en DCM seco (150 ml) y 2,4,6-colidina (6,94 g, 57,3 mmol) en agitación a 20ºC. La suspensión resultante se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. Después se añadió 300 ml de bicarbonato sódico acuoso a la mezcla de la reacción y la fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. El residuo se trituró con hexano, se filtró y se secó a 40ºC en vacío para proporcionar 8,3 g del compuesto del título. LC-MS: Rt, [M+H]^{+} 464.
Operando como se ha reseñado anteriormente y partiendo del derivado intermedio adecuado, los siguientes compuestos se prepararon de forma análoga:
3-[(4-clorometil-benzoil)amino]-5-{[(1-fenilciclopropil)amino]carbonil}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-1-dicarboxílico de etilo
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Ejemplo 16 Ácido 1-(etoxicarbonil)-3-[(4-clorometil-benzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico
Se añadió 3-[(4-clorometil-benzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-1,5-dicarboxilato de 5-terc-butil 1-etilo (8,2 g) a una solución de ácidoclorhídrico en dioxano (88 ml, solución 4N). La mezcla resultante se agitó a 50ºC durante 2 horas. Después de eso, los compuestos volátiles se eliminaron por evaporación a presión reducida y el residuo se trituró con éter dietílico, se filtró, se lavó extensivamente con éter dietílico y se secó en vacío a 40ºC para proporcionar 5,7 g del compuesto del título, usado en la siguiente etapa sin purificación adicional.
LC-MS: Rt; [M+H]^{+} 408.
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Ejemplo 17 5-{[(1-metil-1-feniletil)amino]carbonil}-3-[(4-clorometil-benzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-1-carboxilato de etilo
Se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas una mezcla de cumilamina (1,43 g, 10,6 mmol), tetrafluorborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (TBTU, 3,40 g, 10,6 mmol), ácido 1-(etoxicarbonil)-3-[(4-clorometil-benzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico (2,88 mg, 7,07 mmol) y N,N'-diisopropiletilamina (18,2 ml, 10,6 mmol) en 150 ml de diclorometano. Seguidamente se lavó la mezcla de reacción con ácido clorhídrico acuoso 2N y salmuera, y se secó sobre sulfato sódico. Se eliminaron los volátiles por evaporación a presión reducida y el residuo se trituró con éter dietílico, se filtró, se lavó intensamente con éter dietílico y se secó a vacío a 40ºC, dando 3,3 g del compuesto del título, usado en la siguiente etapa sin purificación adicional.
LC-MS: Rt; [M+H]^{+} 408.
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Ejemplo 18 (1-metil-1-fenil-etil)-amida del ácido 3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico (37)
Se añadió pirrolidina (1,81 ml, 21,8 mmol) a una suspensión de 5-{[(1-metil-1-feniletil)amino]carbonil}-3-[(4-clorometil-benzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-1-carboxilato de etilo (3,80 mg, 7,25 mmol) en 100 ml de etanol seco. Y la mezcla resultante se agito a 79ºC durante 1 hora. Después de eso los compuestos volátiles se eliminaron por evaporación a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluyente diclorometano/alcohol metílico/amoniaco acuoso 92:8:01) para proporcionar 1,2 g del compuesto del título.
LC-MS: Rt 3,8; [M+H]^{+} 488.
Operando como se ha reseñado anteriormente y partiendo del derivado intermedio adecuado, los siguientes compuestos se prepararon de forma análoga:
38) (1-metil-1-feniletil)-amida del ácido 3-(4-Morfolin-4-ilmetil-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; LC-MS: Rt 4,4; [M+H]+ 504,
39) (1-metil-1-feniletil)-amida del ácido 3-(4-Piperidin-1-ilmetil-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; LC-MS: Rt 4,9; [M+H]+502,
40) (1-metil-1-feniletil)-amida del ácido 3-[4-(Isopropilamino-metil)-benzoilamino]-1H-tieno[2, 3-c]pirazol-5-carboxílico: Rt 4,7; [M+H]+ 476,
41) (1-metil-1-fenil-etil)-amida del ácido 3-[4-(1,1-Dioxo-1-tiomorfolin-4-ilmetil)-benzoilamino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; Rt 5,1; [M+H]+ 552,
42) [1-(3-fluoro-fenil)-1-metil-etil]-amida del ácido 3-(4-Morfolin-4-ilmetil-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; Rt 5,4; [M+H]+ 522,
43) [1-(2-fluoro-fenil)-1-metil-etil]-amida del ácido 3-(4-Morfolin-4-ilmetil-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; [M+H]+ 522,
44) [1-(4-fluoro-fenil)-1-metil-etil]-amida del ácido 3-(4-Morfolin-4-ilmetil-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; [M+H]+ 522,
45) éster terc-butílico del ácido4-{4-[5-(1-Metil-1-fenil-etilcarbamoil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-ilcarbamoil]-benzil}-piperazine-1-carboxílico; Rt 6,6; [M+H]+ 603,
46) (1-metil-1-fenil-etil)-amida del ácido 3-[4-(4-Fluoro-piperidin-1-ilmetil)-benzoilamino]-1H-tieno[2,3-cpirazol-5-carboxílico; Rt 5,5; [M+H]+ 520,
47) (1-metil-1-feniletil)-amida del ácido 3-(4-Piperazin-1-ilmetil-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; Rt 4,6; [M+H]+ 503,
48) (1-metil-1-feniletil)-amida del ácido 3-(4-Imidazol-1-ilmetil-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; Rt 4,9; [M+H]+485,
49) (1-metil-1-feniletil)-amida del ácido 3-(4-Tiazolidin-3-ilmetil-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; Rt 6,3; [M+H]+ 506,
50) [1-(3-fluoro-fenil)-1-metil-etil]-amida del ácido 3-(4-Pirrolidin-1-ilmetil-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; Rt 4,3; [M+H]+ 506,
51) [1-(3-fluoro-fenil)-1-metil-etil]-amida del ácido 3-(4-Piperidin-1-ilmetil-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; Rt 4,5; [M+H]+ 520,
52) [1-(2-fluoro-fenil)-1-metil-etil]-amida del ácido 3-(4-Piperidin-1-ilmetil-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; [M+H]+ 520,
53) (1-metil-1-feniletil)-amida del ácido 3-(4-Azetidin-1-ilmetil-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; Rt 3,7; [M+H]+ 474,
54) [1-(2-fluoro-fenil)-1-metil-etil]-amida del ácido 3-(4-Azetidin-1-ilmetil-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; [M+H]+ 492,
55) [1-(3-fluoro-fenil)-1-metil-etil]-amida del ácido 3-(4-Azetidin-1-ilmetil-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; [M+H]+ 492,
56) [1-(4-fluoro-fenil)-1-metil-etil]-amida del ácido 3-(4-Azetidin-1-ilmetil-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; [M+H]+ 492,
57) (1-metil-1-fenil-etil)-amida del ácido 3-[4-(4-tert-Butil-piperazin-1-ilmetil)-benzoilamino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; Rt 4,4; [M+H]+ 559,
58) [1-(4-fluoro-fenil)-1-metil-etil]-amida del ácido 3-(4-Pirrolidin-1-ilmetil-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; Rt 4,4; [M+H]+ 506,
59) [1-(4-fluoro-fenil)-1-metil-etil]-amida del ácido 3-(4-Piperidin-1-ilmetil-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; Rt 4,6; [M+H]+ 520,
60) (1-metil-1-fenil-etil)-amida del ácido 3-Fenilacetilamino-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico [M+H]+ 448,
61) (1-metil-1-feniletil)-amida del ácido 3-(4-Dimetilaminometil-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico [M+H]+ 462,
62) (1-metil-1-feniletil)-amida del ácido 3-(4-Ciclopropilaminometil-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico Rt 4,1; [M+H]+ 474,
63) (1-metil-1-feniletil)-amida del ácido 3-(4-Ciclobutilaminometil-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico Rt 4,3; [M+H]+ 488,
64) (1-metil-1-fenil-etil)-amida del ácido 3-{4-[(Isopropil-metil-amino)-metil]-benzoilamino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico Rt 4,3; [M+H]+ 488,
65) (1-metil-1-feniletil)-amida del ácido 3-(4-Ciclopentilaminometil-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico Rt 4,5; [M+H]+ 502,
66) (1-metil-1-fenil-etil)-amida del ácido 3-{4-[(Diisopropilamino)-metil]-benzoilamino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico Rt 5,1; [M+H]+ 518,
67) (1-metil-1-fenil-etil)-amida del ácido 3-(4-Aminometil-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico [M+H]+ 434,
68) [1-(2-fluoro-fenil)-1-metil-etil]-amida del ácido 3-(4-Pirrolidin-1-ilmetil-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico [M+H]+ 506,
69) [1-(2-metoxi-fenil)-1-metil-etil]-amida del ácido 3-(4-Pirrolidin-1-ilmetil-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico [M+H]+ 518,
70) [1-(3-metoxi-fenil)-1-metil-etil]-amida del ácido 3-(4-Pirrolidin-1-ilmetil-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico [M+H]+ 518,
71) [1-(4-metoxi-fenil)-1-metil-etil]-amida del ácido 3-(4-Pirrolidin-1-ilmetil-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico [M+H]+ 518,
72) [1-(4-metoxi-fenil)-1-metil-etil]-amida del ácido 3-(4-Piperidin-1-ilmetil-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico [M+H]+ 532
73) [1-(3-metoxi-fenil)-1-metil-etil]-amida del ácido 3-(4-Piperidin-1-ilmetil-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico [M+H]+ 532,
74) [1-(2-metoxi-fenil)-1-metil-etil]-amida del ácido 3-(4-Piperidin-1-ilmetil-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico [M+H]+ 532,
75) [1-(2-metoxi-fenil)-1-metil-etil]-amida del ácido 3-(4-Azetidin-1-ilmetil-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico [M+H]+ 504,
76) [1-(3-metoxi-fenil)-1-metil-etil]-amida del ácido 3-(4-Azetidin-1-ilmetil-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico [M+H]+ 504
77) [1-(4-metoxi-fenil)-1-metil-etil]-amida del ácido 3-(4-Azetidin-1-ilmetil-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico [M+H]+ 504,
78) [1-(4-metoxi-fenil)-1-metil-etil]-amida del ácido 3-(4-Morfolin-4-ilmetil-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico [M+H]+ 534,
79) [1-(3-metoxi-fenil)-1-metil-etil]-amida del ácido 3-(4-Morfolin-4-ilmetil-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico [M+H]+ 534
80) [1-(2-metoxi-fenil)-1-metil-etil]-amida del ácido 3-(4-Morfolin-4-ilmetil-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico [M+H]+ 534
81) [1-metil-1-(2-metoxi-fenil)-etil]-amida del ácido 3-[4-(4-Metil-piperazin-1-il)-benzoilamino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico [M+H]+ 547,
82) [1-metil-1-(3-metoxi-fenil)-etil]-amida del ácido 3-[4-(4-Metil-piperazin-1-il)-benzoilamino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico [M+H]+ 547,
83) [1-metil-1-(4-metoxi-fenil)-etil]-amida del ácido 3-[4-(4-Metil-piperazin-1-il)-benzoilamino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico [M+H]+ 547,
84) [1-metil-1-(2-fluorofenil)-etil]-amida del ácido 3-[4-(4-Metil-piperazin-1-il)-benzoilamino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico [M+H]+ 535,
85) [1-metil-1-(3-fluorofenil)-etil]-amida del ácido 3-[4-(4-Metil-piperazin-1-il)-benzoilamino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico [M+H]+ 535,
86) [1-metil-1-(4-fluorofenil)-etil]-amida del ácido 3-[4-(4-Metil-piperazin-1-il)-benzoilamino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico [M+H]+ 535,
87) [1-metil-1-(2-fluoro-fenil)-etil]-amida del ácido 3-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)oxi]benzoil}amino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico [M+H]+ 536,
88) [1-metil-1-(3-fluoro-fenil)-etil]-amida del ácido 3-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)oxi]benzoil}amino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico [M+H]+ 536,
89) [1-metil-1-(4-fluoro-fenil)-etil]-amida del ácido 3-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)oxi]benzoil}amino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico [M+H]+ 536,
90) [1-metil-1-(4-metoxi-fenil)-etil]-amida del ácido 3-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)oxi]benzoil}amino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico [M+H]+ 548,
91) [1-metil-1-(3-metoxi-fenil)-etil]-amida del ácido 3-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)oxi]benzoil}amino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico [M+H]+ 548,
92) [1-metil-1-(2-metoxi-fenil)-etil]-amida del ácido 3-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)oxi]benzoil}amino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico [M+H]+ 548,
93) 1-(2-fluoro-fenil)-1-metil-etil]-amida del ácido 3-(4-Ciclopropifaminometil-benzoilamirio)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico [M+H]+ 492,
94) 1-(2-metoxi-fenil)-1-metil-etil]-amida del ácido 3-(4-Ciclopropilaminometil-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico [M+H]+ 504,
95) 1-(2-fluoro-fenil)-1-metil-etil]-amida del ácido 3-[4-(Isopropilamino-metil)-benzoilamino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico [M+H]+ 494,
96) 1-(2-metoxi-fenil)-1-metil-etil]-amida del ácido 3-[4-(Isopropilamino-metil)-benzoilamino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico [M+H]+ 506,
97) (1-metil-1-feniletil)-amida del ácido 3-(4-Azepan-1-ilmetil-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico Rt 4,6; [M+H]+ 516,
98) [1-(2-fluoro-fenil)-1-metil-etil]-amida del ácido 3-(4-Azepan-1-ilmetil-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico [M+H]+ 534,
99) (1-metil-1-feniletil)-amida del ácido 3-(4-Pirazol-1-ilmetil-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico Rt 5,0; [M+H]+ 485,
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Ejemplo 19
Operando como se ha reseñado en el Ejemplo 10, los siguientes compuestos se prepararon de forma análoga, partiendo de los derivados intermedios adecuados:
100) (1-metil-1-fenil-etil)-amida del ácido 3-(4-metoxi-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazoli-5-carboxílico; [M+H]+ 435.
101) (1-metil-1-fenil-etil)-amida del ácido 3-(3-metoxi-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazoli-5-carboxílico; [M+H]+ 435.
102) (1-metil-1-fenil-etil)-amida del ácido 3-(2-metoxi-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazoli-5-carboxílico; [M+H]+ 435.
103) (1-metil-1-feniletil)-amida del ácido 3-(3-Morfolin-4-il-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazoli-5-carboxílico; [M+H]+ 490.
104) (1-metil-1-feniletil)-amida del ácido 3-[4-(4-Metil-piperazin-1-il)-benzoilamino]-1H-tieno[2,3-c]pirazoli-5-carboxílico; [M+H]+ 503.
105) (1-metil-1-feniletil)-amida del ácido 3-(4-Dimetilamino-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazoli-5-carboxílico; [M+H]+ 448.
106) (1-metil-1-fenil-etil)-amida del ácido 3-[(Furan-3-carbonil)-amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazoli-5-carboxílico; [M+H]+ 395.
107) (1-metil-1-feniletil)-amida del ácido 3-[(Tiofen-3-carbonil)-amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazoli-5-carboxílico; [M+H]+ 411.
108) (1-metil-1-feniletil)-amida del ácido 3-[(1-Metil-1H-pirrole-3-carbonil)-amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazoli-5-carboxílico; [M+H]+ 408.
109) (1-metil-1-feniletil)-amida del ácido 3-[(1-Metil-1H-pirazoli-3-carbonil)-amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazoli-5-carboxílico; [M+H]+ 409.
110) (1-metil-1-feniletil)-amida del ácido 3-[(1-Metil-1H-pirazoli-5-carbonil)-amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazoli-5-carboxílico; [M+H]+ 409.
111) (1-metil-1-fenil-etil)-amida del ácido 3-[(Piridine-2-carbonil)-amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazoli-5-carboxílico; [M+H]+ 406.
112) (1-metil-1-fenil-etil)-amida del ácido 3-[(Piridine-3-carbonil)-amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazoli-5-carboxílico; [M+H]+ 406.
113) (1-metil-1-fenil-etil)-amida del ácido 3-[(Piridine-4-carbonil)-amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazoli-5-carboxílico; [M+H]+ 406.
114) (1-metil-1-fenil-etil)-amida del ácido 3-(4-Chloro-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazoli-5-carboxílico; [M+H]+ 439.
115) (1-metil-1-fenil-etil)-amida del ácido-(4-Fenoxi-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazoli-5-carboxílico; [M+H]+ 497.
116) [1-(2-metoxi-fenil)-1-metil-etil]-amida del ácido 3-(4-Morfolin-4-il-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; [M+H]+ 520.
117) [1-(4-metoxi-fenil)-1-metil-etil]-amida del ácido 3-(4-Morfolin-4-il-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; [M+H]+ 520.
118) [1-(2-metoxi-fenil)-1-metil-etil]-amida del ácido 3-[4-(4-Metil-piperazin-1-il)-benzoilamino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; [M+H]+ 533.
119) [1-(3-metoxi-fenil)-1-metil-etil]-amida del ácido 3-[4-(4-Metil-piperazin-1-il)-benzoilamino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; [M+H]+ 533.
120) [1-(4-metoxi-fenil)-1-metil-etil]-amida del ácido 3-[4-(4-Metil-piperazin-1-il)-benzoilamino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; [M+H]+ 533.
121) (1-etil-1-fenil-propil)-amida del ácido 3-[(Tiofene-2-carbonil)-amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; Rt 6,5; [M+H]+ 439.
122) (1-fenil-ciclopentil)-amida del ácido 3-[(Tiofene-2-carbonil)-amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; Rt 6,3; [M+H]+ 437.
123) [1-(2-fluoro-fenil)-1-metiletil]-amida del ácido 3-[(Tiofene-2-carbonil)-amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; Rt 5,7; [M+H]+ 429.
124) [1-(3-fluoro-fenil)-1-metiletil]-amida del ácido 3-[(Tiofene-2-carbonil)-amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; Rt 5,6; [M+H]+ 429.
125) ((S)-2-morfolin-4-il-1-fenil-etil)-amida del ácido 3-(4-Trifluorometoxi-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; Rt 5,61; [M+H]+ 560.
126) [1-(2-fluoro-fenil)-1-metil-etil]-amida del ácido 3-[4-(2-Dimetilamino-etoxi)-benzoilamino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; [M+H]+ 510.
127) (1-metil-1-fenil-etil)-amida del ácido 3-[4-(2-Dimetilamino-etoxi)-benzoitamino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; [M+H]+ 492.
128) ((S)-1-fenil-2-piperidin-1-iletil)-amida del ácido 3-(4-Fluoro-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; Rt 4,7; [M+H]+ 492.
129) (1-etil-1-fenil-propil)-amida del ácido 3-(4-Morfolin-4-il-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; Rt 6,4; 518.
130) ((S)-1-fenil-2-piperidin-1-iletil)-amida del ácido 3-[(Tiofene-2-carbonil)-amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; Rt 4.4; [M+H]+ 480.
131) (1-fenil-ciclopentil)-amida del ácido 3-(4-Morfolin-4-il-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; Rt 6,1; [M+H]+ 516.
132) [1-(3-chloro-fenil)-1-metil-etil]-amida del ácido 3-[4-(4-Metil-piperazin-1-il)-benzoilamino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; Rt 4,8; [M+H]+ 537.
133) [1-(3-chloro-fenil)-1-metiletil]-amida del ácido 3-(4-Fluoro-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; Rt 6.3; [M+H]+ 457.
134) (1-fenil-ciclopropil)-amida del ácido 3-(4-Metoxi-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; Rt 5,5; [M+H]+ 433.
135) (1-fenil-ciclopropil)-amida del ácido 3-(4-Trifluorometoxi-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; Rt 6.5; [M+H]+ 487.
136) (1-metil-1-fenil-etil)-amida del ácido 3-[(6-Morfolin-4-il-piridine-3-carbonil)-amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; Rt 5,2 [M+H]+ 491.
137) ((S)-1-metil-2-morfolin-4-il-1-fenil-etil)-amida del ácido 3-(4-Morfolin-4-il-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; Rt 5,5 [M+H]+ 575.
138) (1-metil-1-piridin-4-iletil)-amida del ácido 3-(4-Morfolin-4-il-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; Rt 4,4 [M+H]+ 491.
139) [1-(4-fluoro-fenil)-1-metil-etil]-amida del ácido 3-[4-(4-Metil-piperazin-1-il)-benzoilamino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; Rt 4,3; [M+H]+ 521.
140) [1-(3-metoxi-fenil)-1-metil-etil]-amida del ácido 3-(4-Morfolin-4-il-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; Rt 5,7; [M+H]+ 520.
141) [1-(2-fluoro-fenil)-1-metil-etil]-amida del ácido 3-[4-(4-Metil-piperazin-1-il)-benzoilamino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; Rt 4,4; [M+H]+ 521.
142) [1-(3-fluoro-fenil)-1-metil-etil]-amida del ácido 3-[4-(4-Metil-piperazin-1-il)-benzoilamino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; Rt 4,5; [M+H]+ 521.
143) (1-metil-1-feniletil)-amida del ácido 3-(4-Metanesulfonil-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; Rt 5,4; [M+H]+ 483.
144) (1-metil-1-fenil-etil)-amida del ácido 3-[4-(1,1-Dioxo-tiomorfolin-4-il)-benzoilamino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; Rt 4,9 [M+H]+ 538.
145) [1-metil-1-(3-pirrolidin-1-ilfenil)-etil]-amida del ácido 3-(4-Morfolin-4-il-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; Rt 6,7; [M+H]+ 559.
146) [1-metil-1-(3-pirrolidin-1-il-fenil)-etil]-amida del ácido 3-[4-(4-Metil-piperazin-1-il)-benzoilamino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; Rt 5:2; [M+H]+ 572.
147) [1-(3-metanesulfonil-fenil)-1-metil-etil]-amida del ácido 3-(4-Morfolin-4-il-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; Rt 4,6 [M+H]+ 568.
148) [1-(2-fluoro-fenil)-1-metiletil]-amida del ácido 3-(4-Morfolin-4-il-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; Rt 5,8; [M+H]+ 508.
149) [1-(3-fluoro-fenil)-1-metiletil]-amida del ácido 3-(4-Morfolin-4-il-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; Rt 5,9; [M+H]+ 508.
150) [1-(4-fluoro-fenil)-1-metiletil]-amida del ácido 3-(4-Morfolin-4-il-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; Rt 5,9; [M+H]+ 508.
151) [1-(4-fluoro-fenil)-1-metiletil]-amida del ácido 3-[(Tiofene-2-carbonil)-amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; Rt 5,7; [M+H]+ 429.
152) [1-(2-metoxi-fenil)-1-metil-etil]-amida del ácido 3-[(Tiofene-2-carbonil)-amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; [M+H]+ 441.
153) [1-(3-metoxi-fenil)-1-metil-etil]-amida del ácido 3-[(Tiofene-2-carbonil)-amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; [M+H]+ 441.
154) [1-(4-metoxi-fenil)-1-metil-etil]-amida del ácido 3-[(Tiofene-2-carbonil)-amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; [M+H]+ 441.
155) 1-(2-fluoro-fenil)-1-metiletil]-amida del ácido 3-[(Furan-2-carbonil)-amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; [M+H]+ 413.
156) 1-(3-fluoro-fenil)-1-metiletil]-amida del ácido 3-[(Furan-2-carbonil)-amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; [M+H]+ 413.
157) 1-(4-fluoro-fenil)-1-metiletil]-amida del ácido 3-[(Furan-2-carbonil)-amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; [M+H]+ 413.
158) 1-(2-metoxi-fenil)-1-metiletil]-amida del ácido 3-[(Furan-2-carbonil)-amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; [M+H]+ 413.
159) 1-(2-fluoro-fenil)-1-metil-etil]-amida del ácido 3-[(1-Metil-1H-pirazol-5-carbonil)-amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; [M+H]+ 427.
160) 1-(2-metoxi-fenil)-1-metil-etil]-amida del ácido 3-[(1-Metil-1H-pirazol-5-carbonil)-amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; [M+H]+ 439.
161) 1-(4-fluoro-fenil)-1-metil-etil]-amida del ácido 3-[(1-Metil-1H-pirazol-5-carbonil)-amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; [M+H]+ 427.
162) 1-(2-fluoro-fenil)-1-metil-etil]-amida del ácido 3-[(1-Metil-1H-pirazol-2-carbonil)-amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; [M+H]+ 426.
163) 1-(2-fluoro-fenil)-1-metil-etil]-amida del ácido 3-[(1-Metil-1H-pirazol-2-carbonil)-amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; [M+H]+ 426.
164) 1-(2-metoxi-fenil)-1-metil-etil]-amida del ácido 3-[(1-Metil-1H-pirazol-2-carbonil)-amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; [M+H]+ 438.
165) ((R)-1-fenil-etil)-amida del ácido 3-(4-Morfolin-4-il-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; [M+H]+ 476.
166) ((S)-1-fenil-etil)-amida del ácido 3-(4-Morfolin-4-il-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; [M+H]+ 476.
167) (1-metil-1-fenil-etil)-amida del ácido 3-Benzoilamino-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; [M+H]+ 405.
168) (1-metil-1-fenil-etil)-amida del ácido 3-(3-Fluoro-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; [M+H]+ 423.
169) (1-metil-1-fenil-etil)-amida del ácido 3-(2-Fluoro-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico; [M+H]+ 423.
Ejemplos de pruebas biológicas
Los siguientes compuestos, seleccionados de acuerdo con los procedimientos descritos en la sección de farmacología anterior, también mostraron tener valores CI_{50} para la inhibición de Aurora-2 por debajo de 20 nM:
Compuestos: 1; 2; 3; 4; 5; 6; 7; 8; 9; 11; 15; 16; 17; 18; 19; 20; 21; 22; 23; 24; 25; 27; 29; 30; 31; 32; 33; 34; 35, 36; 37; 38; 39; 40; 41; 42; 46; 47; 48; 49; 50; 51; 53; 57; 58; 59; 62; 63; 64; 65; 122; 123; 124; 126; 131; 132; 134; 136; 137; 138; 139; 140; 141; 142; 143; 144; 147; 148; 149; 150 y 151.

Claims (30)

1. Uso de una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula (I)
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en la que
R es un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido;
R_{1} y R_{2} representan, el mismo o diferente e independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno, un alquilo C_{1}-C_{3} lineal o ramificado o un grupo -CONH_{2} ó -CH_{2}NR'R'' o, tomados junto con el átomo de carbono al cual están unidos, R_{1} y R_{2} pueden formar un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{6}; con la condición de que al menos uno de R_{1} y R_{2} sea diferente a un átomo de hidrógeno; R' y R'' representan, el mismo o diferente e independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{3} lineal o ramificado o, tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, R' y R'' pueden formar un anillo heterocíclico de la fórmula
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en la que
R''' es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{3} lineal o ramificado;
R_{3} es un átomo de hidrógeno o halógeno o un grupo seleccionado de hidroxi, ciano, alquilo C_{1}-C_{3} o alcoxi C_{1}-C_{3} lineal o ramificado;
o sus isómeros ópticos, tautómeros, y sales farmacéuticamente aceptables para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos proliferativos celulares causados por y/o asociados a una actividad alterada de la proteína quinasa, en el que el medicamento se administra a un mamífero en necesidad del mismo.
2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 en el que el medicamento es para tratar trastornos celulares proliferativos causados por y/o asociados a una actividad alterada de quinasas Aurora.
3. El uso de acuerdo con la reivindicación 2 en el que la quinasa Aurora es Aurora 2.
4. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 en el que el trastorno proliferativo celular se selecciona del grupo que está constituido por cáncer, enfermedad de Alzheimer, infecciones virales, infecciones auto-inmunes y trastornos neurodegenerativos.
5. El uso de acuerdo con la reivindicación 4 en el que el cáncer se selecciona del grupo que está constituido por carcinoma, carcinoma de célula escamosa, tumores hematopoyéticos de linaje linfoide o mieloide, tumores de origen mesenquimal, tumores del sistema nervioso central y periférico, melanoma, seminoma, teratoacarcinoma, osteosarcoma, xeroderma pigmentoso, queratoxantoma, cáncer folicular tiroideo y sarcoma de Kaposi.
6. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 en el que el trastorno proliferativo celular se selecciona del grupo que está constituido por hiperplasia de próstata benigna, poliposis adenomatosa familiar, neuro-fibromatosis, psoriasis, proliferación de células suaves vasculares asociadas con ateroesclerosis, fibrosis pulmonar, artritis glomerulonefritis y estenosis post-quirúrgica y reestenosis
7. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 en el que el mamífero en necesidad del mismo se somete adicionalmente a terapia de radiación o pauta de dosificación de quimioterapia, en combinación con al menos un agente citostático o citotóxico.
8. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 en el que el mamífero en necesidad del mismo es un humano.
9. Un procedimiento para inhibir la actividad de la quinasa Aurora 2 que comprende poner en contacto dicha quinasa con una cantidad eficaz de un compuesto como se define en la reivindicación 1, siempre que se excluyan los procedimientos para el tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.
10. Un compuesto de la fórmula (I)
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en la que
R es un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido;
R_{1} y R_{2} representan, el mismo o diferente e independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno, un alquilo C_{1}-C_{3} lineal o ramificado o un grupo -CONH_{2} ó -CH_{2}NR'R'' o, tomados junto con el átomo de carbono al cual están unidos, R_{1} y R_{2} pueden formar un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{6}; con la condición de que al menos uno de R_{1} y R_{2} sea diferente a un átomo de hidrógeno; R' y R'' representan, el mismo o diferente e independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{3} lineal o ramificado o, tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, R' y R'' pueden formar un anillo heterocíclico de la fórmula
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en la que
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R''' es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{3} lineal o ramificado;
R_{3} es un átomo de hidrógeno o halógeno o un grupo seleccionado de hidroxi, ciano, alquilo C_{1}-C_{3} o alcoxi C_{1}-C_{3} lineal o ramificado;
o sus isómeros ópticos, tautómeros, y sales farmacéuticamente aceptables.
11. Un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 10 en la que R es un grupo, además opcionalmente sustituido, seleccionado de tienilo, furilo, pirrolilo y fenilo.
12. Un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 11 en la que R es tienilo, furilo, pirrolilo, N-metil-pirrolilo, fenilo y fenilo sustituido por átomos de halógeno, heterociclos, grupos heterocicliloxi o heterociclilalquilo.
13. Un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 12 en la que R se selecciona de 2-tienilo, 2-furilo, 1-metilpirrolil-2-ilo, fenilo, 4-fluorofenilo, 4-(1-metil-piperidil-4-iloxi)fenilo, 4-(1-metil-piperazinil-4-il)fenilo, 4-(1-metil-piperazinil-4-il-metil)fenil, 4-(pirrolidin-1-il)metil-fenilo, 4-(piperidin-1-il)metil-fenilo, 4-(1-metil-piperazin-4-il)metil-fenilo, 4-(morfolino-1-il)metil-fenilo, 4-(alquilamino)metil-fenilo, 4-(dialquilamino)metil-fenilo ó 4-(morfolino-4-il)fenilo
14. Un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 10 en la que uno de R_{1} y R_{2} es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo y el restante de R_{1} y R_{2} es metilo, etilo o un grupo-CH_{2}NR'R'' en el que R' y R'' son como se establecen anteriormente.
15. Un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 10 en la que R_{1} y R_{2}, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{6}.
16. Un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 15 en la que R_{1} y R_{2}, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo ciclopropilo o ciclopentilo.
17. Un compuesto de la fórmula (I) en el que R_{1} y R_{2} son como se ha definido anteriormente en la reivindicación 10 y R_{3} representa un átomo de hidrógeno, flúor o cloro, o un grupo seleccionado de hidroxi, metoxi o ciano.
18. Un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 10 en la que R está opcionalmente sustituido, en cualquiera de sus posiciones libres por de 1 a 6 grupos seleccionados de: halógeno, nitro, carboxi, ciano, alquilo, alquilo polifluorado, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo; arilo, heterociclilo, alquil-heterociclilo, heterociclil-alquilo, amino-alquilo, grupos amino y derivados de los mismos tales como, alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, ureido, alquilureido o arilureido; grupos carbonilamino y derivados de los mismos tales como, formilamino, alquilcarbonilamino, alquenilcarbonilamino, arilcarbonilamino, alcoxicarbonilamino; grupos hidroxilo y derivados de los mismos tales como, alcoxi, alcoxi polifluorado, ariloxi, heterocililoxi, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, cicloalqueniloxi o alquilidenaminoxi; grupos carbonilo y derivados de los mismos tales como, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, cicloalquiloxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo; derivados sulfurados tales como, alquiltio, ariltio, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, arilsulfoniloxi, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo o dialquilaminosulfonilo.
19. Un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 10, opcionalmente en forma de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionado del grupo que está constituido por:
1) N-(1-metil-1-feniletil)-3-[(4-morfolin-4-ilbenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida;
2) 3-[(4-morfolin-4-ilbenzoil)amino]-N-(1-fenilciclopropil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida;
3) N-[(1R)-1-(4-fluorofenil)etil]-3-[(4-morfolin-4-ilbenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida;
4) 3-[(4-morfolin-4-ilbenzoil)amino]-N-[(1R)-1-fenilpropil]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida;
5) 3-[(4-morfolin-4-ilbenzoil)amino]-N-[(1S)-1-fenil-2-pirrolidin-1-iletil]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida;
6) 3-[(4-morfolin-4-ilbenzoil)amino]-N-[(1S)-2-morfolin-4-il-1-feniletil]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida;
7) 3-[(4-fluorobenzoil)amino]-N-(1-fenilciclopropil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida;
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8) 3-[(4-fluorobenzoil)amino]-N-(1-metil-1-feniletil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida;
9) 3-[(4-fluorobenzoil)amino]-N-[(1R)-1-fenilpropil]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida;
10) 3-[(4-fluorobenzoil)amino]-N-[(1S)-1-fenil-2-pirrolidin-1-iletil]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida;
11) 3-[(4-fluorobenzoil)amino]-N-[(1R)-1-(4-fluorofenil)etil]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida;
12) 3-[(4-fluorobenzoil)amino]-N-[(1S)-2-morfolin-4-il-1-feniletil]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida;
13) N-(1-etil-1-fenilpropil)-3-[(4-fluorobenzoil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida;
14) 3-[(4-fluorobenzoil)amino]-N-(1-fenilciclopentil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida;
15) N-[(1S)-2-morfolin-4-il-1-feniletil]-3-[(tien-2-ilcarbonil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida;
16) N-(1-metil-1-feniletil)-3-[(tien-2-ilcarbonil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida;
17) N-[(1R)-1-(4-fluorofenil)etil]-3-[(tien-2-ilcarbonil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida;
18) N-(1-fenilciclopropil)-3-[(tien-2-ilcarbonil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida;
19) N-[(1S)-1-fenil-2-pirrolidin-1-iletil]-3-[(tien-2-ilcarbonil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida;
20) N-[(1R)-1-fenilpropil]-3-[(tien-2-ilcarbonil)amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida;
21) N-(1-metil-1-feniletil)-3-{[(1-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida;
22) 3-{[(1-metil-1H-pirrol-2-il)carbonil]amino}-N-(1-fenilciclopropil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida;
23) 3-(2-furoilamino)-N-(1-fenilciclopropil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida
24) 3-(2-furoilamino)-N-(1-metil-1-feniletil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida
25) N-(1-metil-1-feniletil)-3-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)oxi]benzoil}amino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida;
26) 3-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)oxi]benzoil}amino)-N-(1-fenilciclopropil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida
27) N-(1-metil-1-feniletil)-3-({4-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]benzoil}amino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida;
28) 3-({4-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]benzoil}amino)-N-(1-fenilciclopropil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida,
29) N-(1-metil-1-feniletil)-3-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)benzoil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida;
30) 3-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)benzoil]amino}-N-[(1R)-1-fenilpropil]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida;
31) 3-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)benzoil]amino}-N-[(1S)-2-morfolin-4-il-1-feniletil]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida;
32) 3-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)benzoil]amino}-N-[(1S)-1-fenil-2-pirrolidin-1-iletil]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida;
33) N-(1-etil-1-fenilpropil)-3-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)benzoil]amino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida;
34) 3-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)benzoil]amino}-N-(1-fenilciclopentil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida;
35) 3-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)benzoil]amino}-N-(1-fenilciclopropil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida;
36) 3-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)benzoil]amino}-N-[(1R)-1-feniletil]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxamida;
37) (1-metil-1-fenil-etil)-amida del ácido 3-(4-pirrolidin-1-ilmetil-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
\newpage
38) (1-metil-1-feniletil)-amida del ácido 3-(4-Morfolin-4-ilmetil-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
39) (1-metil-1-feniletil)-amida del ácido 3-(4-Piperidin-1-ilmetil-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
40) (1-metil-1-feniletil)-amida del ácido 3-[4-(Isopropilamino-metil)-benzoilamino]-1H-tieno[2, 3-c]pirazol-5-carboxílico:
41) (1-metil-1-fenil-etil)-amida del ácido 3-[4-(1,1-Dioxo-1-tiomorfolin-4-ilmetil)-benzoilamino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
42) [1-(3-fluoro-fenil)-1-metil-etil]-amida del ácido 3-(4-Morfolin-4-ilmetil-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
43) [1-(2-fluoro-fenil)-1-metil-etil]-amida del ácido 3-(4-Morfolin-4-ilmetil-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
44) [1-(4-fluoro-fenil)-1-metil-etil]-amida del ácido 3-(4-Morfolin-4-ilmetil-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
45) éster terc-butílico del ácido4-{4-[5-(1-Metil-1-fenil-etilcarbamoil)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-3-ilcarbamoil]-benzil}-piperazine-1-carboxílico;
46) (1-metil-1-fenil-etil)-amida del ácido 3-[4-(4-Fluoro-piperidin-1-ilmetil)-benzoilamino]-1H-tieno[2,3-cpirazol-5-carboxílico;
47) (1-metil-1-feniletil)-amida del ácido 3-(4-Piperazin-1-ilmetil-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
48) (1-metil-1-feniletil)-amida del ácido 3-(4-Imidazol-1-ilmetil-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
49) (1-metil-1-feniletil)-amida del ácido 3-(4-Tiazolidin-3-ilmetil-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
50) [1-(3-fluoro-fenil)-1-metil-etil]-amida del ácido 3-(4-Pirrolidin-1-ilmetil-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
51) [1-(3-fluoro-fenil)-1-metil-etil]-amida del ácido 3-(4-Piperidin-1-ilmetil-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
52) [1-(2-fluoro-fenil)-1-metil-etil]-amida del ácido 3-(4-Piperidin-1-ilmetil-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
53) (1-metil-1-feniletil)-amida del ácido 3-(4-Azetidin-1-ilmetil-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
54) [1-(2-fluoro-fenil)-1-metil-etil]-amida del ácido 3-(4-Azetidin-1-ilmetil-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
55) [1-(3-fluoro-fenil)-1-metil-etil]-amida del ácido 3-(4-Azetidin-1-ilmetil-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
56) [1-(4-fluoro-fenil)-1-metil-etil]-amida del ácido 3-(4-Azetidin-1-ilmetil-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
57) (1-metil-1-fenil-etil)-amida del ácido 3-[4-(4-tert-Butil-piperazin-1-ilmetil)-benzoilamino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
58) [1-(4-fluoro-fenil)-1-metil-etil]-amida del ácido 3-(4-Pirrolidin-1-ilmetil-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
59) [1-(4-fluoro-fenil)-1-metil-etil]-amida del ácido 3-(4-Piperidin-1-ilmetil-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
60) (1-metil-1-fenil-etil)-amida del ácido 3-Fenilacetilamino-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico
61) (1-metil-1-feniletil)-amida del ácido 3-(4-Dimetilaminometil-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico
62) (1-metil-1-feniletil)-amida del ácido 3-(4-Ciclopropilaminometil-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico
63) (1-metil-1-feniletil)-amida del ácido 3-(4-Ciclobutilaminometil-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico
64) (1-metil-1-fenil-etil)-amida del ácido 3-{4-[(Isopropil-metil-amino)-metil]-benzoilamino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico
65) (1-metil-1-feniletil)-amida del ácido 3-(4-Ciclopentilaminometil-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico
66) (1-metil-1-fenil-etil)-amida del ácido 3-{4-[(Diisopropilamino)-metil]-benzoilamino}-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico
67) (1-metil-1-fenil-etil)-amida del ácido 3-(4-Aminometil-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico
68) [1-(2-fluoro-fenil)-1-metil-etil]-amida del ácido 3-(4-Pirrolidin-1-ilmetil-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico
69) [1-(2-metoxi-fenil)-1-metil-etil]-amida del ácido 3-(4-Pirrolidin-1-ilmetil-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico
70) [1-(3-metoxi-fenil)-1-metil-etil]-amida del ácido 3-(4-Pirrolidin-1-ilmetil-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico
71) [1-(4-metoxi-fenil)-1-metil-etil]-amida del ácido 3-(4-Pirrolidin-1-ilmetil-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico
72) [1-(4-metoxi-fenil)-1-metil-etil]-amida del ácido 3-(4-Piperidin-1-ilmetil-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico
73) [1-(3-metoxi-fenil)-1-metil-etil]-amida del ácido 3-(4-Piperidin-1-ilmetil-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico
74) [1-(2-metoxi-fenil)-1-metil-etil]-amida del ácido 3-(4-Piperidin-1-ilmetil-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico
75) [1-(2-metoxi-fenil)-1-metil-etil]-amida del ácido 3-(4-Azetidin-1-ilmetil-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico
76) [1-(3-metoxi-fenil)-1-metil-etil]-amida del ácido 3-(4-Azetidin-1-ilmetil-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico
77) [1-(4-metoxi-fenil)-1-metil-etil]-amida del ácido 3-(4-Azetidin-1-ilmetil-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico
78) [1-(4-metoxi-fenil)-1-metil-etil]-amida del ácido 3-(4-Morfolin-4-ilmetil-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico
79) [1-(3-metoxi-fenil)-1-metil-etil]-amida del ácido 3-(4-Morfolin-4-ilmetil-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico
80) [1-(2-metoxi-fenil)-1-metil-etil]-amida del ácido 3-(4-Morfolin-4-ilmetil-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico
81) [1-metil-1-(2-metoxi-fenil)-etil]-amida del ácido 3-[4-(4-Metil-piperazin-1-il)-benzoilamino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico
82) [1-metil-1-(3-metoxi-fenil)-etil]-amida del ácido 3-[4-(4-Metil-piperazin-1-il)-benzoilamino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico
83) [1-metil-1-(4-metoxi-fenil)-etil]-amida del ácido 3-[4-(4-Metil-piperazin-1-il)-benzoilamino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico
\global\parskip0.900000\baselineskip
84) [1-metil-1-(2-fluorofenil)-etil]-amida del ácido 3-[4-(4-Metil-piperazin-1-il)-benzoilamino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico
85) [1-metil-1-(3-fluorofenil)-etil]-amida del ácido 3-[4-(4-Metil-piperazin-1-il)-benzoilamino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico
86) [1-metil-1-(4-fluorofenil)-etil]-amida del ácido 3-[4-(4-Metil-piperazin-1-il)-benzoilamino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico
87) [1-metil-1-(2-fluoro-fenil)-etil]-amida del ácido 3-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)oxi]benzoil}amino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico
88) [1-metil-1-(3-fluoro-fenil)-etil]-amida del ácido 3-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)oxi]benzoil}amino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico
89) [1-metil-1-(4-fluoro-fenil)-etil]-amida del ácido 3-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)oxi]benzoil}amino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico
90) [1-metil-1-(4-metoxi-fenil)-etil]-amida del ácido 3-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)oxi]benzoil}amino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico
91) [1-metil-1-(3-metoxi-fenil)-etil]-amida del ácido 3-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)oxi]benzoil}amino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico
92) [1-metil-1-(2-metoxi-fenil)-etil]-amida del ácido 3-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)oxi]benzoil}amino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico
93) 1-(2-fluoro-fenil)-1-metil-etil]-amida del ácido 3-(4-Ciclopropifaminometil-benzoilamirio)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico
94) 1-(2-metoxi-fenil)-1-metil-etil]-amida del ácido 3-(4-Ciclopropilaminometil-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico
95) 1-(2-fluoro-fenil)-1-metil-etil]-amida del ácido 3-[4-(Isopropilamino-metil)-benzoilamino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico
96) 1-(2-metoxi-fenil)-1-metil-etil]-amida del ácido 3-[4-(Isopropilamino-metil)-benzoilamino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico
97) (1-metil-1-feniletil)-amida del ácido 3-(4-Azepan-1-ilmetil-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico
98) [1-(2-fluoro-fenil)-1-metil-etil]-amida del ácido 3-(4-Azepan-1-ilmetil-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico
99) (1-metil-1-feniletil)-amida del ácido 3-(4-Pirazol-1-ilmetil-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico
100) (1-metil-1-fenil-etil)-amida del ácido 3-(4-metoxi-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazoli-5-carboxílico;
101) (1-metil-1-fenil-etil)-amida del ácido 3-(3-metoxi-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazoli-5-carboxílico;
102) (1-metil-1-fenil-etil)-amida del ácido 3-(2-metoxi-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazoli-5-carboxílico;
103) (1-metil-1-feniletil)-amida del ácido 3-(3-Morfolin-4-il-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazoli-5-carboxílico;
104) (1-metil-1-feniletil)-amida del ácido 3-[4-(4-Metil-piperazin-1-il)-benzoilamino]-1H-tieno[2,3-c]pirazoli-5-carboxílico;
105) (1-metil-1-feniletil)-amida del ácido 3-(4-Dimetilamino-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazoli-5-carboxílico;
106) (1-metil-1-fenil-etil)-amida del ácido 3-[(Furan-3-carbonil)-amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazoli-5-carboxílico;
107) (1-metil-1-feniletil)-amida del ácido 3-[(Tiofen-3-carbonil)-amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazoli-5-carboxílico;
108) (1-metil-1-feniletil)-amida del ácido 3-[(1-Metil-1H-pirrole-3-carbonil)-amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazoli-5-carboxílico;
\global\parskip1.000000\baselineskip
109) (1-metil-1-feniletil)-amida del ácido 3-[(1-Metil-1H-pirazoli-3-carbonil)-amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazoli-5-carboxílico;
110) (1-metil-1-feniletil)-amida del ácido 3-[(1-Metil-1H-pirazoli-5-carbonil)-amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazoli-5-carboxílico;
111) (1-metil-1-fenil-etil)-amida del ácido 3-[(Piridine-2-carbonil)-amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazoli-5-carboxílico;
112) (1-metil-1-fenil-etil)-amida del ácido 3-[(Piridine-3-carbonil)-amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazoli-5-carboxílico;
113) (1-metil-1-fenil-etil)-amida del ácido 3-[(Piridine-4-carbonil)-amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazoli-5-carboxílico;
114) (1-metil-1-fenil-etil)-amida del ácido 3-(4-Chloro-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazoli-5-carboxílico;
115) (1-metil-1-fenil-etil)-amida del ácido-(4-Fenoxi-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazoli-5-carboxílico;
116) [1-(2-metoxi-fenil)-1-metil-etil]-amida del ácido 3-(4-Morfolin-4-il-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
117) [1-(4-metoxi-fenil)-1-metil-etil]-amida del ácido 3-(4-Morfolin-4-il-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
118) [1-(2-metoxi-fenil)-1-metil-etil]-amida del ácido 3-[4-(4-Metil-piperazin-1-il)-benzoilamino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
119) [1-(3-metoxi-fenil)-1-metil-etil]-amida del ácido 3-[4-(4-Metil-piperazin-1-il)-benzoilamino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
120) [1-(4-metoxi-fenil)-1-metil-etil]-amida del ácido 3-[4-(4-Metil-piperazin-1-il)-benzoilamino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
121) (1-etil-1-fenil-propil)-amida del ácido 3-[(Tiofene-2-carbonil)-amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
122) (1-fenil-ciclopentil)-amida del ácido 3-[(Tiofene-2-carbonil)-amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
123) [1-(2-fluoro-fenil)-1-metiletil]-amida del ácido 3-[(Tiofene-2-carbonil)-amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
124) [1-(3-fluoro-fenil)-1-metiletil]-amida del ácido 3-[(Tiofene-2-carbonil)-amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
125) ((S)-2-morfolin-4-il-1-fenil-etil)-amida del ácido 3-(4-Trifluorometoxi-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
126) [1-(2-fluoro-fenil)-1-metil-etil]-amida del ácido 3-[4-(2-Dimetilamino-etoxi)-benzoilamino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
127) (1-metil-1-fenil-etil)-amida del ácido 3-[4-(2-Dimetilamino-etoxi)-benzoitamino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
128) ((S)-1-fenil-2-piperidin-1-iletil)-amida del ácido 3-(4-Fluoro-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
129) (1-etil-1-fenil-propil)-amida del ácido 3-(4-Morfolin-4-il-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
130) ((S)-1-fenil-2-piperidin-1-iletil)-amida del ácido 3-[(Tiofene-2-carbonil)-amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
131) (1-fenil-ciclopentil)-amida del ácido 3-(4-Morfolin-4-il-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
132) [1-(3-chloro-fenil)-1-metil-etil]-amida del ácido 3-[4-(4-Metil-piperazin-1-il)-benzoilamino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
133) [1-(3-chloro-fenil)-1-metiletil]-amida del ácido 3-(4-Fluoro-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico
134) (1-fenil-ciclopropil)-amida del ácido 3-(4-Metoxi-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
135) (1-fenil-ciclopropil)-amida del ácido 3-(4-Trifluorometoxi-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
136) (1-metil-1-fenil-etil)-amida del ácido 3-[(6-Morfolin-4-il-piridine-3-carbonil)-amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
137) ((S)-1-metil-2-morfolin-4-il-1-fenil-etil)-amida del ácido 3-(4-Morfolin-4-il-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
138) (1-metil-1-piridin-4-iletil)-amida del ácido 3-(4-Morfolin-4-il-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
139) [1-(4-fluoro-fenil)-1-metil-etil]-amida del ácido 3-[4-(4-Metil-piperazin-1-il)-benzoilamino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
140) [1-(3-metoxi-fenil)-1-metil-etil]-amida del ácido 3-(4-Morfolin-4-il-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
141) [1-(2-fluoro-fenil)-1-metil-etil]-amida del ácido 3-[4-(4-Metil-piperazin-1-il)-benzoilamino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
142) [1-(3-fluoro-fenil)-1-metil-etil]-amida del ácido 3-[4-(4-Metil-piperazin-1-il)-benzoilamino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
143) (1-metil-1-feniletil)-amida del ácido 3-(4-Metanesulfonil-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
144) (1-metil-1-fenil-etil)-amida del ácido 3-[4-(1,1-Dioxo-tiomorfolin-4-il)-benzoilamino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
145) [1-metil-1-(3-pirrolidin-1-ilfenil)-etil]-amida del ácido 3-(4-Morfolin-4-il-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
146) [1-metil-1-(3-pirrolidin-1-il-fenil)-etil]-amida del ácido 3-[4-(4-Metil-piperazin-1-il)-benzoilamino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
147) [1-(3-metanesulfonil-fenil)-1-metil-etil]-amida del ácido 3-(4-Morfolin-4-il-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
148) [1-(2-fluoro-fenil)-1-metiletil]-amida del ácido 3-(4-Morfolin-4-il-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
149) [1-(3-fluoro-fenil)-1-metiletil]-amida del ácido 3-(4-Morfolin-4-il-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
150) [1-(4-fluoro-fenil)-1-metiletil]-amida del ácido 3-(4-Morfolin-4-il-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
151) [1-(4-fluoro-fenil)-1-metiletil]-amida del ácido 3-[(Tiofene-2-carbonil)-amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
152) [1-(2-metoxi-fenil)-1-metil-etil]-amida del ácido 3-[(Tiofene-2-carbonil)-amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
153) [1-(3-metoxi-fenil)-1-metil-etil]-amida del ácido 3-[(Tiofene-2-carbonil)-amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
154) [1-(4-metoxi-fenil)-1-metil-etil]-amida del ácido 3-[(Tiofene-2-carbonil)-amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
155) 1-(2-fluoro-fenil)-1-metiletil]-amida del ácido 3-[(Furan-2-carbonil)-amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
156) 1-(3-fluoro-fenil)-1-metiletil]-amida del ácido 3-[(Furan-2-carbonil)-amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
157) 1-(4-fluoro-fenil)-1-metiletil]-amida del ácido 3-[(Furan-2-carbonil)-amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
\global\parskip0.900000\baselineskip
158) 1-(2-metoxi-fenil)-1-metiletil]-amida del ácido 3-[(Furan-2-carbonil)-amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
159) 1-(2-fluoro-fenil)-1-metil-etil]-amida del ácido 3-[(1-Metil-1H-pirazol-5-carbonil)-amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
160) 1-(2-metoxi-fenil)-1-metil-etil]-amida del ácido 3-[(1-Metil-1H-pirazol-5-carbonil)-amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
161) 1-(4-fluoro-fenil)-1-metil-etil]-amida del ácido 3-[(1-Metil-1H-pirazol-5-carbonil)-amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
162) 1-(2-fluoro-fenil)-1-metil-etil]-amida del ácido 3-[(1-Metil-1H-pirazol-2-carbonil)-amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
163) 1-(2-fluoro-fenil)-1-metil-etil]-amida del ácido 3-[(1-Metil-1H-pirazol-2-carbonil)-amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
164) 1-(2-metoxi-fenil)-1-metil-etil]-amida del ácido 3-[(1-Metil-1H-pirazol-2-carbonil)-amino]-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
165) ((R)-1-fenil-etil)-amida del ácido 3-(4-Morfolin-4-il-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
166) ((S)-1-fenil-etil)-amida del ácido 3-(4-Morfolin-4-il-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
167) (1-metil-1-fenil-etil)-amida del ácido 3-Benzoilamino-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
168) (1-metil-1-fenil-etil)-amida del ácido 3-(3-Fluoro-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
169) (1-metil-1-fenil-etil)-amida del ácido 3-(2-Fluoro-benzoilamino)-1H-tieno[2,3-c]pirazol-5-carboxílico;
20. Un procedimiento para preparar los compuestos de la fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, de acuerdo con la reivindicación 10, el cual procedimiento comprende:
a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (II), en el que Alq representa un grupo alquilo inferior, con hidracina o una sal de hidracina y hacer reaccionar el compuesto intermedio así obtenido en condiciones ácidas para obtener un compuesto de la fórmula (III):
26
b) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula (III) con cualquier agente de protección del átomo de nitrógeno del pirazol adecuado, para obtener un compuesto de la fórmula (IV), en una cualquiera de sus formas tautoméricas (IVa) ó (IVb)
27
y en las que Q representa dicho grupo protector;
\global\parskip1.000000\baselineskip
c) acilar el compuesto de la fórmula (IV) con un compuesto de la fórmula (V), en la que R es como se define en la reivindicación 10 y Z representa un grupo saliente adecuado, para obtener un compuesto de la fórmula (VI)
28
d) hidrolizar de forma selectiva el grupo carboxiéster terc-butílico para obtener un compuesto de la fórmula (VII)
29
e) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula (VII) con un compuesto de la fórmula (VIII) en la que R_{1}, R_{2} y R_{3} son como se define en la reivindicación 10, en presencia de cualquier agente de condensación adecuado, para obtener un compuesto de la fórmula (IX).
30 
\newpage
f) desproteger el compuesto de la fórmula (IX) del grupo protector del átomo de nitrógeno del pirazol Q, para obtener el compuesto de la fórmula (I) y, si se desea, convertir el compuesto de la fórmula (I) en una sal farmacéuticamente aceptable o convertir la sal del mismo en el compuesto libre de la fórmula (I).
21. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 20, en el que en los compuestos de la fórmula (II) Alq representa etilo.
22. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 20, en el que en los compuestos de la fórmula (IV), Q representa el grupo etoxi-carbonilo (-COOEt).
23. Un procedimiento para preparar los compuestos de la fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, de acuerdo con la reivindicación 10, el cual procedimiento comprende:
a') hacer reaccionar el compuesto de la fórmula (III) que se obtiene en la etapa (a) del procedimiento de la reivindicación 20 con un exceso de un compuesto de la fórmula (V), en la que R es como se define en la reivindicación 10 y Z representa un grupo saliente adecuado para obtener un compuesto de la fórmula (X).
31
b') desproteger el compuesto de la fórmula (X) en el átomo de nitrógeno de pirazol, de acuerdo con la etapa (f) del procedimiento, y además hacer reaccionar el compuesto resultante de acuerdo con las etapas restantes (d) y (e), de acuerdo con la reivindicación 20.
24. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 20 ó 23, en el que, en los compuestos de la fórmula (V), Z representa un átomo de cloro o bromo.
25. Un procedimiento para preparar los compuestos de la fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, de acuerdo con la reivindicación 10, el cual procedimiento comprende:
a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (II), en el que Alq representa un grupo alquilo inferior, con hidracina o una sal de hidracina y hacer reaccionar el compuesto intermedio así obtenido en condiciones ácidas para obtener un compuesto de la fórmula (III):
32
b) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula (III) con cualquier agente de protección del átomo de nitrógeno del pirazol adecuado, para obtener un compuesto de la fórmula (IV), en una cualquiera de sus formas tautoméricas (IVa) ó (IVb)
33
y en las que Q representa dicho grupo protector;
c) acilar el compuesto de la fórmula (IV) con un compuesto de la fórmula (V), en la que R es como se define en la reivindicación 10 y Z representa un grupo saliente adecuado, para obtener un compuesto de la fórmula (VI)
34
d) hidrolizar de forma selectiva el grupo carboxiéster terc-butílico para obtener un compuesto de la fórmula (VII)
35
e) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula (VII) con un compuesto de la fórmula (VIII) en la que R_{1}, R_{2} y R_{3} son como se define en la reivindicación 10, en presencia de cualquier agente de condensación adecuado, para obtener un compuesto de la fórmula (IX).
36
f) tratar derivados de la fórmula IX en la que R es un grupo fenilo sustituido en la posición 4' con un grupo clorometilo con amoniaco o una amina primaria o secundaria para desprotegerlos y convertirlos en un compuesto de la fórmula I, en la que R es un grupo 4'-(amino-metil)fenilo opcionalmente sustituido:
37
26. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en la reivindicación 10, y al menos un excipiente, vehículo, y/o diluyente farmacéuticamente aceptable.
27. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 26 que además comprende uno o más agentes quimioterapéuticos.
28. Un producto o kit que comprende un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en la reivindicación 10, o composiciones farmacéuticas del mismo como se define en la reivindicación 26, y uno o más agentes quimioterapéuticos, en forma de una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en terapia anticancerígena.
29. Un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en la reivindicación 10, para usar como un medicamento.
30. Uso de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en la reivindicación 10, en la fabricación de un medicamento con actividad antitumoral.
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