ES2305848T3 - Base cristalina de alfuzosina. - Google Patents
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Abstract
Base cristalina de alfuzosina, que comprende agitar una suspensión de la base de alfuzosina impura o no cristalina en un disolvente cetónico, un disolvente alcohólico o una mezcla de los mismos, comprende adicionalmente recoger por filtración o por centrifugación la base cristalina de alfuzosina obtenida, en el que el disolvente cetónico se selecciona entre acetona, metil etil cetona, metil isobutil cetona, metil isopropil cetona y metil terc-butil cetona; y el disolvente alcohólico se selecciona entre metanol, etanol, alcohol isopropílico y alcohol terc-butílico.
Description
Base cristalina de alfuzosina.
La presente invención se refiere a un sólido
cristalino de la base de alfuzosina y a procedimientos para la
preparación de dicho sólido cristalino de la base de
alfuzosina.
La Patente de Estados Unidos Nº 4.315.007
describe derivados de
4-amino-6,7-dimetoxiquinazol-2-il
alquilendiamina. Los compuestos son agentes antihipertensivos.
Entre ellos, la alfuzosina, químicamente
N-[3-[(4-amino-6,7-dimetoxi-2-quinazolinil)metilamino]propil]tetrahidro-2-furancarboxamida,
es el agente antihipertensivo más importante. La alfuzosina se
representa por la siguiente estructura:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En la Patente de Estados Unidos Nº 4.315.007 y
en la Patente de Gran Bretaña Nº 2231571 se describen procedimientos
para la preparación de clorhidrato de alfuzosina y compuestos
relacionados. La Patente de Estados Unidos Nº 5.545.738 describe
una forma dihidrato de clorhidrato de alfuzosina, y también hace
mención de las formas anhidra, trihidrato y tetrahidrato de
clorhidrato de alfuzosina. El procedimiento para la preparación del
sólido cristalino de la base de alfuzosina no se describe en la
técnica anterior. Se ha descubierto que la base de alfuzosina puede
obtenerse en forma de un sólido cristalino. Como la alfuzosina
cristalina se obtiene con alta pureza, dicho sólido cristalino
puede usarse para obtener sales farmacéuticamente aceptables de
alfuzosina con alta pureza. Se ha descubierto que la purificación
de la base impura de alfuzosina es ventajosa desde el punto de
vista práctico en comparación con la purificación de una sal de la
misma.
Un objeto de la presente invención es
proporcionar un sólido cristalino de la base de alfuzosina.
Otro objeto de la presente invención es
proporcionar procedimientos para preparar la base cristalina de
alfuzosina.
Otro objeto de la presente invención es
proporcionar procedimientos de purificación para obtener la base de
alfuzosina con alta pureza y sales farmacéuticamente aceptables
mediante la base cristalina de alfuzosina.
De acuerdo con un aspecto de la presente
invención, se proporciona un procedimiento para la preparación de
un sólido cristalino de la base de alfuzosina, comprendiendo dicho
procedimiento agitar una suspensión de la base de alfuzosina impura
o no cristalina en un disolvente cetónico, en un disolvente
alcohólico o en una mezcla de los mismos. La base cristalina de
alfuzosina puede recogerse por filtración o centrifugación.
Preferiblemente, el disolvente cetónico se
selecciona entre acetona, metil etil cetona, metil isobutil cetona,
metil iso-propil cetona y metil terc-butil cetona; más
preferiblemente, los disolventes cetónicos son acetona y metil
isobutil cetona; preferiblemente, el disolvente alcohólico se
selecciona entre metanol, etanol, alcohol isopropílico y alcohol
terc-butílico; y más preferiblemente, los disolventes
alcohólicos son metanol y etanol.
Preferiblemente, la suspensión se agita durante
al menos 30 minutos por debajo de la temperatura de ebullición del
disolvente usado, más preferiblemente durante 1 hora a 4 horas a 25
- 60ºC.
De acuerdo con otro aspecto de la presente
invención, se proporciona un procedimiento para la preparación de
un sólido cristalino de la base de alfuzosina, comprendiendo dicho
procedimiento disolver la base de alfuzosina en un disolvente
cetónico, un disolvente alcohólico o una mezcla de los mismos, y
cristalizar la base de alfuzosina a partir de la solución. La base
cristalina de alfuzosina puede recogerse por filtración o
centrifugación.
\newpage
La cristalización puede iniciarse por un
procedimiento conocido habitualmente en la técnica, tal como
refrigeración, adición de cristales seminales, retirada parcial del
disolvente de la solución, por adición de un
anti-disolvente a la solución, o una combinación de
los mismos.
Preferiblemente, el disolvente cetónico se
selecciona entre acetona, metil etil cetona, metil isobutil cetona,
metil iso-propil cetona y metil terc-butil cetona; más
preferiblemente, los disolventes cetónicos son acetona y metil
isobutil cetona; preferiblemente, el disolvente alcohólico se
selecciona entre metanol, etanol, alcohol isopropílico y alcohol
terc-butílico; y más preferiblemente, los disolventes
alcohólicos son metanol y etanol.
De acuerdo con otro aspecto de la presente
invención, se proporciona un procedimiento para la preparación de
un sólido cristalino de la base de alfuzosina, comprendiendo dicho
procedimiento tratar una sal de adición de ácidos de alfuzosina con
una base par liberar la base de alfuzosina, aislando por
cristalización forzada o espontánea en un disolvente cetónico o
alcohólico. La base cristalina de alfuzosina puede recogerse por
filtración o centrifugación.
La cristalización espontánea se refiere a
cristalización sin la ayuda de un adyuvante externo, tal como
adición de cristales seminales, refrigeración, etc., y la
cristalización forzada se refiere a cristalización con la ayuda de
un adyuvante externo.
La cristalización forzada puede iniciarse por un
procedimiento conocido habitualmente en la técnica, tal como
refrigeración, adición de cristales seminales, retirada parcial del
disolvente de la solución, por adición de un
anti-disolvente a la solución, o una combinación de
los mismos.
El tratamiento de la sal de adición de ácidos
con una base se realiza en cualquier disolvente y la selección del
disolvente no es crítica. Puede usarse una gran diversidad de
disolventes, tales como disolventes clorados, disolventes
hidrocarbonados, disolventes de éter, etc.
La base puede ser inorgánica u orgánica.
Preferiblemente, la base es una base inorgánica seleccionada entre
hidróxidos, carbonatos y bicarbonatos de metales alcalinos.
Preferiblemente, el metal alcalino es sodio o potasio.
Preferiblemente, el disolvente cetónico se
selecciona entre acetona, metil etil cetona, metil isobutil cetona,
metil iso-propil cetona y metil terc-butil cetona; más
preferiblemente, los disolventes cetónicos son acetona y metil
isobutil cetona; preferiblemente, el disolvente alcohólico se
selecciona entre metanol, etanol, alcohol isopropílico y alcohol
terc-butílico; y aún más preferiblemente, los disolventes
alcohólicos son metanol y etanol.
La alfuzosina o una sal de la misma usada como
material de partida en la presente invención puede prepararse por
procedimientos conocidos (por ejemplo, Patente de Estados Unidos Nº
4.315.007) por reacción de
N_{1}-(4-amino-6,7-dimetoxiquinazol-2-il)-N_{1}-metilpropilendiamina
con ácido tetrahidro-2-furoico
activado y opcionalmente por conversión en dicha sal. Se ha
descubierto que cuando se añade ácido
tetrahidro-2-furoico activado a
N_{1}-(4-amino-6,7-dimetoxiquinazol-2-il)-N_{1}-metilpropilendiamina,
el compuesto de diamina se hace reaccionar hasta un mayor grado
para formar la alfuzosina que cuando se añade el compuesto de
diamina a ácido tetrahidro-2-furoico
activado. Por lo tanto, es ventajoso preparar la alfuzosina, que
constituye otro aspecto de la presente invención, mediante la
adición de ácido
tetrahidro-2-furoico activado al
compuesto de diamina en lugar de añadir el compuesto de diamina al
ácido tetrahidro-2-furoico
activado.
El ácido
tetrahidro-2-furoico activado se
refiere a ácido tetrahidro-2-furoico
que tiene su grupo ácido carboxílico en una forma activada
convencional.
El aislamiento de la base de alfuzosina en forma
de un sólido cristalino produce la alfuzosina pura, que puede
convertirse en sales farmacéuticamente aceptables de alfuzosina. El
aislamiento evita las múltiples etapas de purificación de las sales
farmacéuticamente aceptables de alfuzosina.
En un procedimiento preferido, las sales
farmacéuticamente aceptables de alfuzosina, tales como clorhidrato
de alfuzosina en forma pura, pueden obtenerse directamente aislando
la base de alfuzosina en forma de un producto impuro de la mezcla
de reacción, aislando la base en forma de un sólido cristalino,
convirtiéndola en la sal y aislando la sal formada.
En otro procedimiento preferido, la base impura
o no cristalina de alfuzosina se suspende en un disolvente cetónico
o alcohólico, se agita durante al menos 30 minutos a aproximadamente
25 - 60ºC, se filtra o se centrifuga, el sólido obtenido se
disuelve en un disolvente alcohólico o cetónico, se cristaliza y se
filtra, dando la base de alfuzosina en forma de un sólido
cristalino.
En otro procedimiento preferido, una sal de
adición de ácidos de alfuzosina en forma impura se disuelve en un
disolvente alcohólico o cetónico, se añade una base para liberar la
base de alfuzosina y la base de alfuzosina se aísla en forma de un
sólido cristalino.
"Impuro", en la memoria descriptiva se
refiere a que tiene una pureza de HPLC del 95% o menor del 95% y
"puro" se refiere a que tiene una pureza de HPLC mayor del
95%.
La Figura 1 es una Calorimetría Diferencial de
Barrido del sólido cristalino de la base de alfuzosina.
La Figura 2 es un espectro de infrarrojos del
sólido cristalino de la base de alfuzosina.
La Figura 3 es un espectro de difracción de
rayos X en polvo del sólido cristalino de la base de alfuzosina.
Las mediciones DSC (Calorimetría Diferencial de
Barrido) se realizaron con un DSC Q10 (TA instruments, Inc.). Se
pusieron aproximadamente 3 mg del polvo en una bandeja de aluminio
abierta y el mismo se corrugó con una tapa de aluminio. Después, la
muestra corrugada se puso en la célula de DSC situada frente a la
bandeja de aluminio vacía (como referencia) y la muestra se exploró
a 10ºC/min de 50ºC a 280ºC. En la figura 1 se muestra un termograma
típico de DSC del sólido cristalino de la base de alfuzosina.
Se realizó espectroscopía FT-IR,
con un espectrómetro Perkin-Elmer spectrum GX. Para
la producción de los compactos de KBr, se pulverizaron
aproximadamente 2 mg de muestra con 200 mg de KBr. Los espectros se
registraron en un modo de transmisión que variaba de 4000 a 400
cm^{-1}. Un espectro de infrarrojos típico del sólido cristalino
de la base de alfuzosina se muestra en la figura 2.
El espectro de difracción de rayos X en polvo se
midió en un difractómetro de rayos X en polvo Bruker axs D8 advance
que tenía una radiación de Cobre-K\alpha.
Aproximadamente 500 mg de la muestra se alisaron suavemente en un
portamuestras y se exploraron de 2 a 50 grados dos theta, a 0,03
grados dos theta por etapa y un tiempo por etapa de 0,5 segundos.
La muestra se puso simplemente en el portamuestras. La muestra se
hizo girar a 30 rpm a una tensión de 40 KV y una corriente de 35
mA. Un espectro de difracción de rayos X en polvo típico del sólido
cristalino de la base de alfuzosina se muestra en la Figura 3.
Ahora, la invención se describirá adicionalmente
por los siguientes ejemplos, que son ilustrativos en lugar de
limitantes.
Ejemplo
comparativo
Etapa-I
Se añade clorhidrato de
N_{1}-(4-amino-6,7-dimetoxiquinazol-2-il)-N_{1}-metilpropilendiamina
(75 g) a una mezcla de dicloruro de metileno (500 ml) y
trietilamina (25 g) y se agita durante 1 hora a 25 - 30ºC. Después,
la masa de reacción se añade a una mezcla de ácido
tetrahidro-2-furoico (54 g),
dicloruro de metileno (375 ml) y carbonildiimidazol (75 g) a 40 -
45ºC y se agita durante 3 horas a la misma temperatura. Después, la
masa de reacción se deja enfriar a 20 - 25ºC y la masa se filtra
sobre hi-flo. Al filtrado se le añade agua (500 ml)
con agitación, el pH se ajusta a 12 usando una solución al 10% de
NaOH y se lava dos veces con agua. Después, la fase orgánica se
recoge, se lava con agua (1000 ml) y después se lava con una
solución de NaCl (500 ml). La fase orgánica resultante se seca
sobre sulfato sódico y se destila al vacío, dando un residuo oleoso
(pureza por HPLC: 78,80%).
Etapa-II
El residuo obtenido en la
etapa-I se añade a alcohol isopropílico (850 ml), se
enfría a 20ºC y se pasa gas HCl seco con agitación hasta que el
valor del pH se reduce a 2. Después, el sólido de color blanco
resultante se agita durante 1 hora a 25 - 30ºC, el sólido se filtra
en atmósfera de N_{2}, se lava con alcohol isopropílico (50 ml) y
se seca a 50ºC durante 3 horas, dando 70 g de clorhidrato de
alfuzosina (pureza por HPLC: 91%).
Etapa-I
Se añade clorhidrato de alfuzosina (70 g,
obtenido en la etapa-II del ejemplo comparativo,
pureza por HPLC: 91%) a una mezcla de dicloruro de metileno (700
ml) y agua (350 ml) y el valor del pH se ajusta a 12 con una
solución al 10% de NaOH a 20 - 25ºC. El contenido se agita durante
15 minutos y las fases se separan. Después, la fase acuosa se
recoge y se extrae de nuevo usando dicloruro de metileno (350 ml).
Las fases orgánicas se combinan, se lavan con agua (1000 ml) y
después se lavan con una solución al 10% de NaCl (500 ml). Después,
la fase orgánica se seca sobre sulfato sódico y se retira por
destilación del disolvente al vacío. Se añade acetona (300 ml) y se
agita durante 1 hora y 30 minutos a 40 - 45ºC. Después, el contenido
se enfría a 25 - 30ºC y se agita durante 2 horas. El sólido se
filtra, se lava con acetona (50 ml) y después éter diisopropílico
(50 ml) en atmósfera de N_{2} y se seca a 50 - 55ºC durante 4
horas, dando 60 g de la base de alfuzosina (pureza por HPLC:
97%).
Etapa-II
La base de alfuzosina anterior se suspende en
acetona (300 ml) y la suspensión se agita durante 1 hora a 40 -
45ºC y se enfría 20 - 25ºC. Después, el sólido se filtra, se lava
con acetona (50 ml) y después con éter diisopropílico (50 ml) y se
seca a 50 - 55ºC durante 4 horas, dando 50 g de la base de
alfuzosina (pureza por HPLC: 99,3%).
Etapa-III
La base de alfuzosina anterior se añade a
acetona (500 ml), se pasa gas HCl seco hasta que el valor del pH se
reduce a 2 y se agita durante 1 hora en atmósfera de N_{2}.
Después, la masa de reacción se filtra en atmósfera de N_{2}, se
lava con acetona (50 ml) y se seca a 55 - 60ºC durante 4 horas,
dando 37,5 g del clorhidrato de alfuzosina puro al 99,3%.
Etapa-I
Se disuelve ácido
tetrahidro-2-furoico (54 g) en
dicloruro de metileno (375 ml) a 25 - 30ºC, se enfría a 5 - 10ºC y
a la solución se le añade carbonildiimidazol (75 g). El contenido se
agita durante 10 minutos, la temperatura se aumenta hasta 40 - 45ºC
y se mantiene durante 1 hora a la misma temperatura. Después, la
masa de reacción se añade a una mezcla de clorhidrato de
N_{1}-(4-amino-6,7-dimetoxiquinazol-2-il)-N_{1}-metilpropilendiamina
(75 g), dicloruro de metileno (500 ml) y trietilamina (25 g) a 40 -
45ºC y se mantiene a la misma temperatura durante 3 horas. La masa
de reacción se enfría a 20 - 25ºC y la masa se filtra sobre
hi-flo. Al filtrado se le añade agua (500 ml) con
agitación, el pH se ajusta a 12 usando una solución al 10% de NaOH y
se lava dos veces con agua. Después, la fase orgánica se recoge, se
lava con agua (1000 ml) y después se lava con una solución de NaCl
(500 ml). La fase orgánica resultante se seca sobre sulfato sódico y
se destila al vacío, dando un residuo oleoso (pureza por
HPLC: 79,8%).
HPLC: 79,8%).
Etapa-II
El residuo anterior se suspende en acetona (300
ml), se agita durante 30 minutos a 40 - 50ºC y se enfría a 25 -
30ºC. Después, la masa de reacción se agita durante 4 horas a 25 -
30ºC y el sólido obtenido se filtra, se lava con acetona (50 ml) y
se seca durante 4 horas a 50 - 55ºC, dando 60 g de base de
alfuzosina (pureza por HPLC: 97%).
Etapa-III
La base de alfuzosina anterior se añade a
acetona (300 ml) y se agita durante 30 minutos a 50 - 55ºC. El
contenido se enfría a 25 - 30ºC y se agita durante 2 horas.
Después, el sólido se filtra, se lava con acetona (50 ml) y se seca
a 50 - 55ºC durante 4 horas, dando 40 g de base de alfuzosina
(pureza por HPLC: 99,56%). La Calorimetría Diferencial de Barrido
(DSC) y los espectros de Infrarrojos (IR) y de difracción de Polvo
de Rayos X de la base de alfuzosina son esencialmente iguales a los
mostrados en las Figuras 1, 2 y 3, respectivamente.
Etapa-IV
La base de alfuzosina obtenida anteriormente se
añade a acetona (400 ml), se pasa gas HCl seco hasta que el valor
del pH de la masa de reacción alcanza 2 en atmósfera de N_{2} y se
agita durante 1 hora a 20 - 25ºC. Después, la masa de reacción se
filtra en atmósfera de N_{2}, se lava con acetona (40 ml) y se
seca a 65 -70ºC durante 10 horas, dando 40 g de clorhidrato de
alfuzosina con una pureza del 99,5%.
El residuo oleoso (2,0 g, pureza por HPLC:
79,8%, obtenido como en la etapa-I del ejemplo 2) se
añade a metil isobutil cetona (100 ml) y se calienta a 80 - 85ºC
para formar una solución transparente. La solución se enfría a 25 -
30ºC y se agita durante 1 hora a la misma temperatura. Después, la
solución se enfría a 0 - 5ºC y se agita durante 1 hora a 0 - 5ºC.
Después, el sólido resultante se filtra y se seca, dando 1,0 g de la
base de alfuzosina con una pureza del 99,69%. La Calorimetría
Diferencial de Barrido (DSC) y los espectros de Infrarrojos (IR) y
de difracción de Polvo de Rayos X de la base de alfuzosina son
esencialmente iguales a los que se muestran en las Figuras 1, 2 y
3, respectivamente.
La base de alfuzosina (5 g, pureza por HPLC:
97%, obtenida como en la etapa-II del ejemplo 2) se
añade a acetona (250 ml), se calienta a 55 - 60ºC y se agita
durante 15 minutos a la misma temperatura para formar una solución
transparente. La solución se filtra, los sólidos no disueltos se
retiran y el filtrado se agita durante 12 horas a 25 - 30ºC. La
masa de reacción se enfría a 10 - 15ºC y se agita durante 2 horas a
10 - 15ºC. Después, el sólido resultante se filtra y se seca a 50 -
60ºC durante 4 horas, dando 3 g de la base de alfuzosina con una
pureza del 99,77%. La Calorimetría Diferencial de Barrido (DSC) y
los espectros de Infrarrojos (IR) y de difracción de Polvo de Rayos
X de la base de alfuzosina obtenida se muestran en las Figuras 1, 2
y 3, respectivamente.
La base de alfuzosina (5 g, pureza por HPLC:
97%, obtenida como en la etapa-I del ejemplo 1) se
añade a metanol (55 ml) y se calienta a la temperatura de reflujo
para formar una solución transparente. La solución se enfría a 25 -
30ºC y se agita durante 12 horas a la misma temperatura. Después, la
solución se enfría a 10 - 15ºC y se agita durante 2 horas. El
sólido resultante se filtra, se lava con metanol (5 ml) y se seca a
50 - 60ºC durante 4 horas, dando 3,5 g de la base de alfuzosina con
una pureza del 99,95%. La Calorimetría Diferencial de Barrido (DSC)
y los espectros de Infrarrojos (IR) y de difracción de Polvo de
Rayos X de la base de alfuzosina son esencialmente iguales a los
mostrados en las Figuras 1, 2 y 3, respectivamente.
Claims (46)
1. Base cristalina de alfuzosina.
2. Base cristalina de alfuzosina de la
reivindicación 1, en la que la pureza es mayor del 95%.
3. Base cristalina de alfuzosina de la
reivindicación 2, en la que la pureza es mayor del 99%.
4. Un procedimiento para la preparación de la
base cristalina de alfuzosina de la reivindicación 1, que comprende
agitar una suspensión de la base de alfuzosina impura o no
cristalina en un disolvente cetónico, un disolvente alcohólico o
una mezcla de los mismos.
5. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 4, que comprende adicionalmente recoger por
filtración o por centrifugación la base cristalina de alfuzosina
obtenida.
6. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 4, en el que el disolvente cetónico se selecciona
entre acetona, metil etil cetona, metil isobutil cetona, metil
isopropil cetona y metil terc-butil cetona; y el disolvente
alcohólico se selecciona entre metanol, etanol, alcohol isopropílico
y alcohol terc-butílico.
7. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 6, en el que el disolvente cetónico es acetona o
metil isobutil cetona.
8. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 7, en el que el disolvente cetónico es acetona.
9. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 7, en el que el disolvente cetónico es metil isobutil
cetona.
10. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 6, en el que el disolvente alcohólico es metanol o
etanol.
11. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 10, en el que el disolvente alcohólico es
metanol.
12. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 4, en el que la suspensión se agita durante al menos
30 minutos por debajo de la temperatura de ebullición del disolvente
usado.
13. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 12, en el que la suspensión se agita durante 1 hora
a 4 horas a 25 - 60ºC.
14. Un procedimiento para la preparación de un
sólido cristalino de la base de alfuzosina, que comprende disolver
la base de alfuzosina en un disolvente cetónico, un disolvente
alcohólico o una mezcla de los mismos y cristalizar la base de
alfuzosina de la solución.
15. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 14, que comprende adicionalmente recoger por
filtración o centrifugación la base cristalina de alfuzosina.
16. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 14, en el que la cristalización se inicia por un
procedimiento tal como refrigeración, adición de cristales
seminales, retirada parcial del disolvente de la solución, por
adición de un anti-disolvente a la solución, o una
combinación de los mismos.
17. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 14, en el que el disolvente cetónico se selecciona
entre acetona, metil etil cetona, metil isobutil cetona, metil
isopropil cetona y metil terc-butil cetona; y el disolvente
alcohólico se selecciona entre metanol, etanol, alcohol isopropílico
y alcohol terc-butílico.
18. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 17, en el que el disolvente cetónico es acetona o
metil isobutil cetona.
19. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 18, en el que el disolvente cetónico es acetona.
20. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 18, en el que el disolvente cetónico es metil
isobutil cetona.
21. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 17, en el que el disolvente alcohólico es metanol o
etanol.
22. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 21, en el que el disolvente alcohólico es
metanol.
23. Un procedimiento para la preparación de un
sólido cristalino de la base de alfuzosina, que comprende tratar
una sal de adición de ácidos de alfuzosina con una base para liberar
la base de alfuzosina, aislando por cristalización forzada o
espontánea en un disolvente cetónico o alcohólico, o una mezcla de
los mismos.
\newpage
24. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 23, que comprende adicionalmente recoger por
filtración o centrifugación la base cristalina de alfuzosina.
25. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 23, en el que la cristalización forzada se inicia por
un procedimiento tal como refrigeración, adición de cristales
seminales, retirada parcial del disolvente de la solución, por
adición de un anti-disolvente a la solución, o una
combinación de los mismos.
26. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 23, en el que el disolvente cetónico se selecciona
entre acetona, metil etil cetona, metil isobutil cetona, metil
isopropil cetona y metil terc-butil cetona; y el disolvente
alcohólico se selecciona entre metanol, etanol, alcohol isopropílico
y alcohol terc-butílico.
27. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 26, en el que el disolvente cetónico es acetona o
metil isobutil cetona.
28. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 27, en el que el disolvente cetónico es acetona.
29. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 27, en el que el disolvente cetónico es metil
isobutil cetona.
30. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 26, en el que el disolvente alcohólico es metanol o
etanol.
31. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 30, en el que el disolvente alcohólico es
metanol.
32. El procedimiento de acuerdo con las
reivindicaciones 4, 14 y 23, que comprende adicionalmente convertir
la base cristalina de alfuzosina en una sal farmacéuticamente
aceptable de alfuzosina.
33. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 32, en el que la sal farmacéuticamente aceptable de
alfuzosina es clorhidrato de alfuzosina.
34. Un procedimiento para la preparación de la
base de alfuzosina o una sal farmacéuticamente aceptable de la
misma, que comprende hacer reaccionar
N_{1}-(4-amino-6,7-dimetoxiquinazol-2-il)-N_{1}-metilpropilendiamina
con ácido tetrahidro-2-furoico
activado mediante la adición de dicho ácido
tetrahidro-2-furoico activado a
dicho compuesto de diamina, aislando la base impura de alfuzosina de
la mezcla de reacción, convirtiendo dicha base en el sólido
cristalino, convirtiendo opcionalmente dicho sólido cristalino en la
sal farmacéuticamente aceptable de alfuzosina.
35. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 34, en el que la sal farmacéuticamente aceptable es
clorhidrato de alfuzosina.
36. El procedimiento de acuerdo con las
reivindicaciones 34 y 35, en el que la base impura de alfuzosina se
convierte en dicha base cristalina de alfuzosina por suspensión de
la alfuzosina impura en un disolvente cetónico o alcohólico, por
agitación durante al menos 30 minutos a aproximadamente 25 - 60ºC,
filtración o centrifugación, disolución del sólido obtenido en un
disolvente alcohólico o cetónico, cristalización y filtración para
formar la base cristalina de alfuzosina.
37. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 36, en el que el disolvente usado para la suspensión
es acetona.
38. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 36, en el que el disolvente usado para disolver la
base de alfuzosina es metanol.
39. El procedimiento de acuerdo con las
reivindicaciones 34 y 35, en el que la alfuzosina impura se
convierte en el sólido cristalino por aislamiento en forma de una
sal de adición de ácidos, tratamiento de la sal con una base para
liberar la base de alfuzosina, y cristalización en un disolvente
cetónico o alcohólico.
40. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 39, en el que la sal de adición de ácidos es la sal
clorhidrato de alfuzosina y el disolvente usado para la
cristalización es metanol o acetona.
41. El procedimiento de acuerdo con las
reivindicaciones 34 y 35, en el que la base impura de alfuzosina se
convierte en dicha alfuzosina cristalina por disolución de la
alfuzosina impura en un disolvente cetónico o alcohólico o una
mezcla de los mismos, y cristalización de la base de alfuzosina de
la solución.
42. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 41, en el que el disolvente cetónico es acetona o
metil isobutil cetona y el disolvente alcohólico es metanol o
etanol.
43. El procedimiento de acuerdo con las
reivindicaciones 34 y 35, en el que la base impura de alfuzosina se
convierte en dicha alfuzosina cristalina por conversión de la base
de alfuzosina en una sal de adición de ácidos de la misma,
aislamiento de la sal obtenida de la mezcla de reacción, reacción de
la sal con una base para liberar la base de de alfuzosina,
aislamiento de la base de alfuzosina obtenida de la mezcla de
reacción, disolución de la base de alfuzosina en un disolvente
cetónico, un disolvente alcohólico o una mezcla de los mismos y
cristalización de la base de alfuzosina de la solución.
44. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 43, en el que la sal de adición de ácidos es la sal
clorhidrato, la base se selecciona entre hidróxidos, carbonatos o
bicarbonatos de sodio y potasio, el disolvente cetónico es acetona
o metil isobutil cetona y el disolvente alcohólico es metanol o
etanol.
45. El procedimiento de acuerdo con las
reivindicaciones 34 y 35, en el que la base impura de alfuzosina se
convierte en dicha alfuzosina cristalina por conversión de la base
de alfuzosina en una sal de adición de ácidos de la misma,
aislamiento de la base obtenida de la mezcla de reacción, reacción
de la sal con una base para liberar la base de alfuzosina,
aislamiento de la base de alfuzosina obtenida de la mezcla de
reacción, suspensión de la base de alfuzosina en un disolvente
cetónico, un disolvente alcohólico o una mezcla de los mismos
durante 1 hora a 4 horas a 25 - 60ºC y recolección de la base
cristalina de alfuzosina por filtración o centrifugación.
46. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 45, en el que la sal de adición de ácidos es la sal
clorhidrato, la base se selecciona entre hidróxidos, carbonatos o
bicarbonatos de sodio y potasio, el disolvente cetónico es acetona
o metil isobutil cetona y el disolvente alcohólico es metanol o
etanol.
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