ES2305121T3 - Vectores en forma de particulas destinados a mejorar la absorcion oral de principios activos. - Google Patents
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Abstract
Vectores en forma de partículas destinados a mejorar la absorción oral de principios activos, estando formados dichos vectores de una matriz polimérica que comprende al menos un polímero biodegradable asociado a al menos un polímero policatiónico, caracterizado porque dicho polímero biodegradable y dicho polímero policatiónico están presentes en cantidad equivalente.
Description
Vectores en forma de partículas destinados a
mejorar la absorción oral de principios activos.
La presente invención se refiere a vectores en
forma de partículas destinados a aumentar la absorción de los
principios activos después de la administración por vía oral en el
hombre o en el animal.
Se admite actualmente que la mayoría de los
principios activos que se utilizaran en los próximos 30 años no se
han descubierto todavía. Además los estudios prospectivos hacen
pensar que la mayor parte de estos futuros principios activos,
procedentes de las técnicas de ingeniería biológica, serán péptidos
y/o proteínas. Estas nuevas drogas serán extremadamente activas con
dosis eficaces que serán del orden del microgramo o menos. Algunas
drogas, principalmente péptidos, están ya en el mercado
norteamericano o europeo (análogos de la LH/RH, hormona del
crecimiento, estreptoquinasa, anticuerpos...). Más de un centenar de
péptidos y de proteínas están actualmente en curso de ensayos
clínicos en el hombre.
Los péptidos y las proteínas, actualmente en el
mercado, presentan un cierto número de inconvenientes que limitan
su empleo en el hombre:
- -
- la única vía de administración es la vía parenteral (intravenosa, subcutánea, intramuscular) y
- -
- su vida media de eliminación en el organismo es breve, lo que exige administraciones múltiples.
No existen actualmente presentaciones
farmacéuticas que permitan la administración oral de proteínas y
péptidos cuando presentaciones en forma de multipartículas,
destinadas a la vía parenteral están presentes en el mercado desde
hace muchos años (Enantone® de los laboratorios Takeda,
Sandostatine® de los laboratorios Novartis).
La ausencia de presentaciones destinadas a la
vía oral se explica por la sensibilidad de los péptidos y proteínas
a los jugos digestivos que degradan los medicamentos proteicos de la
misma forma que las proteínas alimentarias; de lo que resulta una
ausencia prácticamente total de absorción debida a la destrucción
inicial. Siendo la vía oral la vía más común y la más fácilmente
aceptada en el hombre, la puesta a punto de una presentación que
permita proteger los péptidos y las proteínas de la inactivación por
los jugos digestivos todo ello permitiendo la absorción
gastrointestinal representaría un avance terapéutico importante en
este principio de siglo.
Es en razón de esta inactivación por las enzimas
proteolíticas del tracto gastrointestinal que la insulina, un
péptido de 51 aminoácidos, se administra desde hace casi 80 años por
vía parenteral. Se han efectuado algunos ensayos de mejora de la
absorción de los péptidos y de las proteínas por vía oral. Muchos
trabajos de la literatura técnica citan por ejemplo un aumento de
la absorción de la insulina por vía oral cuando esta última se
incorpora en nanocápsulas de poli(isobutilcianoacrilato)
(MICHEL C., et al., J. Pharm. Pharmacol., 43, (1991),
1-5; DAMGE C., et al. Diabetes, 37, (1998),
246-251). Estas nanocápsulas tienen una estructura
vesicular que corresponde a nanogotitas de aceite revestida por una
membrana muy fina del polímero. Sin embargo el polímero elegido es
conocido por su carácter tóxico a nivel celular lo que no puede
permitir el considerar una administración repetida durante muchos
años. Asimismo, la presencia de aceite en el núcleo de las
nanocápsulas plantearía, a largo plazo, problemas de toxicidad a
nivel de los sitios de administración que no permiten considerar la
venta en el mercado de nanocápsulas de insulina. Por otra parte, el
efecto hipoglucemiante no se ha observado más que al cabo de 2 días
probablemente debido a un paso muy limitado de las partículas a
través de la mucosa intestinal y una liberación lenta de insulina.
Nanopartículas de insulina preparadas con el mismo polímero
(polialquilcianoacrilato) y administradas por vía oral no han
mostrado ninguna actividad hipoglucemiante (COUVREUR P. et
al., Acta Pharm. Technol., 26, (1980),
220-222).
Asimismo, la administración por vía oral de la
ciclosporina es irregular y eminentemente variable a pesar de la
puesta a punto de una forma farmacéutica microemulsión (Neoral®, de
los laboratorios Novartis). La puesta a punto de nanopartículas de
ciclosporina no ha permitido actualmente aumentar la
biodisponibilidad oral de este principio activo que ha quedado
limitado a menos de 5% (FORD J., et al. Int. J. Pharm.,
183, (1999), 3-6).
La heparina se utiliza desde hace una
cincuentena de años en la prevención y el tratamiento de la
enfermedad tromboembólica, pero presenta el inconveniente de ser
especialmente hemorrágica y de necesitar una estricta vigilancia
biológica y clínica. Aparte de anomalías funcionales de la
hemostasia que implican un estado de hipercoagulabilidad (déficit
congénito o adquirido de anti-trombina III, cofactor
II, proteínas C y S), se observan diferentes factores de riesgo de
la enfermedad tromboembólica definida como un conjunto de desordenes
de la hemostasia que conducen a la formación de coagulo de fibrina
o de masas plaquetarias en la luz de un vaso sanguíneo.
Estos factores de riesgo ligados a los pacientes
son:
- \bullet
- la edad: la enfermedad alcanza más de 50% de los sujetos de edades de más de 40 años
- \bullet
- el sexo: frecuencia de la enfermedad más elevada en la mujer de menos de 40 años, y sobretodo durante el embarazo
- \bullet
- la obesidad
- \bullet
- la toma de estroprogestativos
- \bullet
- el tabaquismo
- \bullet
- la hipertensión arterial
- \bullet
- la diabetes
- \bullet
- la hipercolesterolemia
- \bullet
- el encamamiento que favorece el estreñimiento
- \bullet
- las varices
- \bullet
- la insuficiencia cardiaca
- \bullet
- la intervención quirúrgica: la frecuencia de la enfermedad aumenta en situación post-quirúrgica.
\vskip1.000000\baselineskip
La heparina es un mucopolisacárido aniónico
sulfatado natural constituido de unidades osídicas de D glucosaminas
y de ácidos glucurónicos o idurónicos, sintetizada por los
mastocitos y extraída industrialmente de pulmón de buey o de
intestino de cerdo. Glucosaminas y ácidos urónicos pueden estar
sustituidos con grupos sulfatos o acetilos que determinan así una
decena de unidades osídicas diferentes. Estos diferentes restos se
reparten de manera muy coherente, definiendo tres regiones
intramoleculares de las cuales una de entre ellas es una estructura
pentasacarídica, sitio de acción entre la heparina y la antitrombina
III. Uniéndose a la antitrombina III, la heparina cataliza la
inactivación de varios factores de coagulación, la trombina y el
factor Xa en particular. Resultando un alargamiento del tiempo de
coagulación medido por el tiempo de cefalina activada. La heparina
es de hecho una sustancia muy heterogénea ya que comprende un
mosaico de moléculas con cadena sacarídica de peso molecular
comprendido entre 2500 y 40000 daltons. Las cadenas polisacarídicas
de la heparina natural pueden fraccionarse por diversos
procedimientos (cromatografía, hidrólisis química y enzimática),
permitiendo obtener heparinas de bajo peso molecular (HBPM) dotadas
de propiedades originales que las distinguen de la heparina no
fraccionada. Para el experto, las propiedades más importantes son
una vida media alrededor de dos veces más larga, un efecto
anticoagulante débil o inexistente, una facilidad más grande de
administración por vía subcutánea, una mayor tolerancia local, un
débil poder hemorrágico y una farmacocinética más larga.
La administración de la heparina se hace
actualmente por vía parenteral, bien sea por vía intravenosa o
subcutánea. Este tipo de administración está sin embargo
contraindicada y puede presentar problemas de observancia para los
pacientes. Además, una vez inyectada por vía intravenosa, la
heparina se elimina rápidamente de la circulación sanguínea, y debe
ser administrada una dosis importante a intervalos regulares para
obtener una acción anticoagulante eficaz, lo que se acompaña
frecuentemente de sangrados anormales o de complicaciones tales como
una trombopenia.
También, la posibilidad de administrar la
heparina por vía oral tendría en efecto un impacto importante en
gran número de casos clínicos del campo cardiovascular.
Ahora bien, debido a su estructura, la heparina
aparece como una molécula de alto peso molecular y comprende una
fuerte densidad de cargas. No puede por tanto atravesar fácilmente
la barrera digestiva después de la administración por vía oral.
También, la heparina administrada por vía oral
no se absorbe a nivel del tracto gastrointestinal, y pierde su
actividad anticoagulante en medio ácido (Morton et al., Int.
J. Pharm., 9, (1981), 321-335, Doutremepuich
et al., Seminars in Thrombosis and Hemostasis, 11 (3),
(1985), 323-325). La estrategia utilizada ha
consistido entonces en suplir la ausencia de absorción/actividad
anticoagulante con un aumento importante de la dosis
administrada.
Así, estudios anteriores han puesto en evidencia
que después de la administración oral en el hombre de una gran
cantidad de heparina en disolución (40000 UI, o sea entre 10 y 17
veces la dosis clásicamente administrada por vía intravenosa cada
dos horas), solo una escasa cantidad se absorbe a nivel digestivo y
se distribuye en la sangre. Además, la actividad anticoagulante
medida por el ensayo del tiempo de cefalina activada (TCA) es muy
escasa (Baughman et al., Circulation, 16, (1998),
1610-1615). Asimismo en el hombre, después de la
administración por vía oral de heparina de bajo peso molecular
(HBPM), no se ha observado ninguna actividad en el plasma (Dryjski
et al., Br. J. Pharmacol., 2, (1989),
188-192).
Numerosas modificaciones químicas de la heparina
y la preparación de diferentes formulaciones han sido consideradas
para mejorar la biodisponibilidad de la heparina después de la
administración por vía oral.
En un primer momento, los ensayos han consistido
en estudiar modificaciones de la estructura de la heparina
(heparinas de fuente diferente, más o menos fragmentadas, hasta la
aparición de las heparinas de bajo peso molecular).
\newpage
Se han preparado disoluciones que complejan la
heparina con adyuvantes tales como la lisina, la espermina o la
glicina, de forma que disminuya la ionización de la heparina.
Después de la administración oral, estas disoluciones han mostrado
una escasa absorción de la heparina (Tidball et al., Proc.
Soc. Exp. Biol. Med. 111, (1962),
713-715).
Se han preparado igualmente disoluciones de
sales ácidas de heparina asociando con la heparina sales de sodio
del ácido etilendiaminotetraacético o sales biliares (Morton et
al., Int. J. Pharm., 9, (1981),
321-335).
Emulsiones aceite en agua (A/A) o disoluciones
micelares de sales de monoolenina destinadas a aumentar la
absorción de la heparina han sido igualmente consideradas (Taniguchi
et al., Int. J. Pharm., 4, (1980),
219-228).
Disoluciones de propilenglicol que contienen
heparina y compuestos derivados de la N-acilación
del aminoácido aromático, ácido
4-aminofenilbutírico, han demostrado una mejora de
la absorción gastrointestinal y de la biodisponibilidad de la
heparina después de la administración oral a ratas y monos
(Leone-Bay et al., J. Controlled Red.,
50, (1998), 41-49).
Aunque estas diferentes disoluciones de heparina
(Tidball et al., Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 111,
(1962), 713-715, Morton et al., Int. J.
Pharm., 9, (1981), 321-335, Taniguchi et
al., Int. J. Pharm., 4, (1980), 219-228
y Leone-Bay et al., J. Controlled Red.,
50, (1998), 41-49) hayan permitido, para la
mayoría, mejorar la absorción gastrointestinal de la heparina, el
efecto anticoagulante observado es mucho más escaso y de duración
inferior al obtenido después de la administración por vía
subcutánea para posologías ampliamente superiores. Además, el
reglamento toxicofarmacológico de los activadores de absorción y de
los excipientes utilizados ponen en duda el éxito de estas
formulaciones.
Se han administrado cápsulas gastrorresistentes
de heparina a conejos y se ha observado una baja actividad
anti-Xa plasmática (0,15 UI/ml) entre la 2ª y la 4ª
hora. Sin embargo, aún así, se han administrado dosis muy
importantes de heparina (15000 UI anti-Xa/Kg)
(Doutremepuich et al., Thérapie, 39, (1984),
147-152).
Otros trabajos han consistido en buscar para
optimizar la absorción de la heparina, y por esto, el efecto
terapéutico buscado. Esta nueva etapa ha estado marcada por la
fabricación de sistemas de administración de los medicamentos,
tales como los liposomas y las micropartículas, que han permitido
considerar encapsular la heparina. Estas técnicas de encapsulación
utilizadas para las enzimas, los medicamentos y las hormonas hacen
que estas moléculas se queden más largo tiempo en la circulación
sanguínea que cuando están bajo forma libre, debido a la separación
del medio progresivo a partir de los sistemas poliméricos y a la
protección que estos últimos les confieren frente a la degradación
enzimática (Couvreur et al., Drug Del. Rev., 10,
(1993), 141-162).
Igualmente se han preparado y administrado
liposomas a perros; observándose una absorción intestinal del
principio activo, pero se ha detectado una baja actividad biológica
cuando se han administrado dosis aún extremadamente importantes de
heparina (500000 UI) (Ueno et al., Chem. Pharm. Bull.,
30 (6), (1982), 2245-2247).
Por último, también se han desarrollado
microesferas compuestas de aminoácidos condensados térmicamente
(Santiago et al., Proceed. Intern. Symp. Control. Rel.
Mater., 19, (1992), 514-515 y Santiago et
al., Proceed. Intern. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater.,
20, (1993), 300-301). En este último caso la
partícula obtenida, cuyo tamaño está comprendido entre 0,5 y 10
\mum, se llama proteinoide. Su administración oral a ratas y monos
ha permitido conducir a una absorción de la heparina a nivel
intestinal; estos resultados prometedores chocan sin embargo con
tres obstáculos importantes. En primer lugar, la actividad biológica
de la heparina solo se manifiesta al máximo durante 90 minutos.
Además, la actividad biológica se obtiene en la rata para dosis más
de 10 veces superiores a las utilizadas en el hombre por vía
parenteral. Por último, las muy numerosas investigaciones actuales
de inmunización por vía oral se basan en el fenómeno de captura, por
las placas de Peyer, de micropartículas cargadas con antígenos y
cuyo tamaño está comprendido entre 1 y 10 \mum. En estas
condiciones, los proteinoides utilizados podrían inducir un
fenómeno imnunoalergico que ponen en duda la administración repetida
de estas partículas.
Los sistemas poliméricos han sido igualmente
objeto de numerosos estudios. Así, Yang et al., (J. Control.
Rel., 60, (1999), 269-277) han preparado
micropartículas de heparina a base únicamente de polímeros de ácido
láctico y de ácido glicólico (PLGA) con el objetivo de inhibir la
proliferación de las células musculares lisas de los vasos
sanguíneos durante un estudio in vitro (Yang et al.,
(J. Control. Rel., 60, (1999), 269-277). Las
micropartículas, fabricadas por una técnica de nebulización
(spray-drying), tienen un tamaño muy pequeño
(entre 3 y 9 \mum). La liberación de la heparina in vitro
es muy lenta (entre 10 y 40 días), lo que es incompatible con una
administración oral para la cual el tiempo de transito es del orden
de 24 a 48 h.
WO 9628143 A describe composiciones
farmacéuticas bajo forma de micropartículas que contienen
polipéptidos y especialmente insulina como principio activo. Estas
partículas se forman a partir de una mezcla de polímeros
biodegradables (copolímero de ácido láctico y de ácido glicólico) y
de polímeros policatiónicos (poliaminoácidos: poliarginina y
polihistidina o glucosamina).
WO 9211844 A describe micropartículas que
contienen un péptido o una proteína como principio activo y una
mezcla de polímeros formada de un polímero biodegradable (e.j.
polímeros del ácido láctico, copolímeros del ácido láctico y del
ácido glicólico, poliamidas, polianhidridos) y de un polímero
policatiónico (poliarginina, polilisina o glucosamina).
Sin embargo, todos estos ensayos utilizan dosis
muy importantes de heparina con relación a la que se utiliza
clásicamente en el hombre en terapéutica. También existe además una
necesidad de poner a disposición de los pacientes, un sistema de
administración que aumente la absorción de los principios activos,
especialmente de la heparina, después de la administración oral y
permita administrar dichos principios activos a concentraciones
menos elevadas disminuyendo así los efectos secundarios
nefastos.
Ahora bien, los inventores han mostrado de
manera sorprendente, e inesperada a la vista de la permeación de
gruesas moléculas a través de la barrera gastrointestinal, que
vectores en forma de partículas que comprenden una matriz
polimérica a base de una mezcla de polímero biodegradable no
entérico y de un polímero policatiónico no entérico permiten
administrar por vía oral cantidades de principios activos,
especialmente de heparina próximos a los clásicamente utilizados
por vía parenteral.
También, la presente invención tiene por objeto
vectores en forma de partículas destinados a mejorar la absorción
oral de principios activos, formados de una matriz polimérica que
comprende al menos un polímero biodegradable asociado a al menos un
polímero policatiónico.
En el sentido de la presente invención, los
polímeros biodegradables y los polímeros policatiónicos pueden ser
gastrorresistentes (entéricos) o no.
En un modo particular de realización de la
invención el polímero biodegradable y el polímero policatiónico
están presentes en cantidad equivalente.
Ventajosamente, el polímero biodegradable no
entérico se elige en el grupo constituido por poliésteres,
especialmente los polímeros del ácido láctico, copolímeros del
ácido láctico y del ácido glicólico (PLGA),
poli-\varepsilon-caprolactona
(PCL), polianhidridos, poli(amidas), poli(uretanos),
poli(carbonatos), poli(acetales),
poli(ortoésteres), y los polímeros naturales (colágeno,
polisacáridos)...).
Ventajosamente, el polímero policatiónico se
elige en el grupo constituido por derivados de la celulosa,
copolímeros de ésteres de los ácidos acrílicos y metacrílicos
comercializados por la firma Rhöm GmBh bajo el nombre de Eudragitl®
y más particularmente los poliésteres del ácido metacíclico con una
baja proporción de cloruro de trimetilamonioetilmetacrilato
(Eudragit® RS) o una proporción más importante de cloruro de
trimetilamonioetil metacrilato (Eudragit® RL), glucosamina y sus
derivados y la polilisina.
En un modo particularmente ventajoso de la
invención, el polímero biodegradable es bien sea PCL, bien sea PLGA
estando comprendido el peso molecular de dichos polímeros entre 2000
y 100000.
En un modo particular de realización según la
invención, los vectores en forma de partículas se presentan bien
sea bajo forma de nanopartículas cuyo diámetro está comprendido
entre 50 y 1000 nm, de preferencia entre 200 y 400 nm, bien sea
bajo forma de micropartículas cuyo diámetro está comprendido entre 1
y 1000 \mum, de preferencia entre 50 y 200 \mum.
Según la invención, la matriz polimérica puede
comprender además una o varias sustancias elegidas en el grupo que
comprende los polímeros entéricos, los agentes tensioactivos y las
sustancias hidrosolubles o liposolubles.
En un modo particular de realización de la
invención, el principio activo se elige en el grupo constituido por
la heparina y los productos emparentados, las heparinas de bajo peso
molecular (HBPM) y los productos emparentados, los péptidos y las
proteínas, especialmente insulina, ciclosporina, oligonucleótidos
antisentido, ADN y hormona del crecimiento.
En otro modo particular de realización de la
invención, el vector en forma de partículas permite la
administración por vía oral de la heparina estándar a una dosis
comprendida entre 2000 UI y 20000 UI/día y la HPBM a una dosis
comprendida entre 600 UI y 4200 UI/día.
La presente invención tiene igualmente por
objetivo una composición farmacéutica que contiene un vector en
forma de partícula tal como está descrito anteriormente en
asociación con cualquier excipiente farmacéuticamente
aceptable.
Las composiciones pueden utilizarse una o varias
veces por día, bajo todas las presentaciones adaptadas a la
administración oral, especialmente en forma de cápsulas, de
comprimidos, de granulados, de sobres o de liofilizados.
Las composiciones según la invención permiten
administrar los principios activos a dosis equivalentes a alrededor
de 1 a 10 veces la dosis utilizada por vía parenteral. Tales
vectores permiten suprimir los inconvenientes de la vía parenteral
(esterilización del medicamento, dolor en el punto de inyección,
angustia del paciente, riesgo de infección, número de puntos de
inyección limitado). Evitan además, como a veces es frecuente el
caso por vía oral, administrar dosis muy importantes de principios
activos ya que los principios activos se utilizan a una dosis
equivalente a la utilizada clásicamente por vía intravenosa o muy
ligeramente superior, como máximo 10 veces, de preferencia de 1 a 3
veces dicha dosis.
\newpage
Por otra parte, el empleo de polímeros
considerados como biocompatibles (biodegradables y/o no
biodegradables) es una garantía de la ausencia de toxicidad de
dichas partículas.
De forma inesperada, los vectores en forma de
partículas según la invención permiten además obtener una acción
más prolongada que la administración de una dosis similar de
disolución administrada por vía intravenosa, cuando es conocido que
las dosis administradas por vía oral a menudo deben ser ampliamente
superiores a las dosis administradas por vía intravenosa para poder
ejercer su actividad, en razón de las perdidas de principio activo
ocasionada por su permanencia en el tracto gastrointestinal (pH
ácido del estomago, enzimas, secreciones diversas, primer paso
hepático...).
De conformidad a la invención, los vectores en
forma de partículas pueden preparase por cualquier método conocido
por el experto. Se puede citar a título de ejemplo el método de
preparación por emulsificación y evaporación de disolvente tal como
está descrito por Alex et al., (J. Microencapsulation,
7 (3), (1990), 347-355). Otros métodos
pueden igualmente ser considerados especialmente la nebulización
(spray-drying), revestimiento y
extrusión.
Los ejemplos y las figuras que siguen ilustran
la invención sin por otra parte limitarla.
La figura 1 ilustra la actividad biológica de la
heparina determinada por el tiempo de cefalina activada después de
la administración oral de micropartículas de heparina preparadas a
partir de la mezcla de polímeros Eudragit® RS/PLGA en proporciones
(1/1) según el modo operatorio del ejemplo 1 y administradas según
el modo operatorio del ejemplo 9.
La figura 2 ilustra la heparinemia después de la
administración oral de nanopartículas de heparina preparadas a
partir de la mezcla de polímeros Eudragit® RL/PCL en proporciones
(1/1) según el modo operatorio del ejemplo 1 y administradas según
el modo operatorio del ejemplo 9.
La figura 3 ilustra la cinética de la glucemia
inducida por una administración de 2 g de glucosa administrada por
vía oral, 4 horas después de la administración oral de
nanopartículas de insulina preparadas según el modo operatorio del
ejemplo 10 (no inóculo = ratas no tratadas; inóculo = ratas tratadas
con nanopartículas según la invención).
La figura 4 ilustra la cinética de la glucemia
inducida por una administración de 2 g de glucosa administrada por
vía oral, 8 horas después de la administración oral de
nanopartículas de insulina preparadas según el modo operatorio del
ejemplo 10 (no inóculo = ratas no tratadas; inóculo = ratas tratadas
con nanopartículas según la invención).
Ejemplo
1
La disolución de heparina estándar o de bajo
peso molecular (1 ml, 5000 UI) se emulsionó bajo agitación magnética
durante 3 minutos (500 rpm) en una disolución de diclorometano (10
ml) que contenía el polímero o la mezcla de polímeros (250 mg).
Esta primera emulsión (agua/aceite) se vertió a continuación en un
volumen de agua (1500 ml) que contenía un agente tensioactivo,
alcohol polivinílico (0,1% grado de hidrólisis 88%), permitiendo
obtener bajo agitación mecánica (2000 vueltas/minuto) una segunda
emulsión agua/aceite/agua. Después de 2 horas de agitación, se
obtuvo la precipitación de gotitas dispersas después de la
evaporación del disolvente. Las micropartículas polímeros así
obtenidas se aislaron a continuación por filtración. Las partículas
tenían un tamaño medio de 150 \mum.
Ejemplo
2
Se procedió según el ejemplo 1 con adición de
gelatina A (0,5%) en la disolución de heparina.
Ejemplo
3
Se procedió según el ejemplo 1 con adición de
NaCl (0,2%) en la disolución de heparina.
Ejemplo
4
La disolución de heparina estándar o de bajo
peso molecular (1 ml, 5000 UI) se emulsionó con la ayuda de una
sonda de ultrasonidos durante 3 minutos en una disolución de
diclorometano (10 ml) que contenía el polímero o la mezcla de
polímeros (250 mg). Esta primera emulsión (agua/aceite) se vertió a
continuación en un volumen de agua (200 ml) que contenía un agente
tensioactivo, alcohol polivinílico (0,1%), permitiendo obtener por
homogenización bajo presión (homogenizador de alta presión) una
segunda emulsión agua/aceite/agua. Después de 3 minutos de
cizallamiento, se detuvo la agitación y el disolvente se evaporó de
la suspensión coloidal en un evaporador bajo presión reducida,
provocando la formación de nanopartículas polímeros en suspensión
en agua. La suspensión de las nanopartículas se lavó 3 veces por
centrifugación (25000 g). Esta suspensión puede utilizarse tal cual
o liofilizada. Las partículas tenían un tamaño medio de 250 nm.
Ejemplo
5
Se procedió según el ejemplo 4 con adición de
gelatina A (0,5%) en la disolución de heparina.
Ejemplo
6
Se procedió según el ejemplo 4 con adición de
NaCl (0,2%) en la disolución de heparina.
Ejemplo
7
Micropartículas y nanopartículas se prepararon
según los modos operatorios de los ejemplos 1 a 6 y contenían en
total 0,25 g de polímeros o de mezcla de polímeros.
Las características para las micropartículas se
recogen en la tabla 1 siendo la media de 3 ensayos (media \pm
desviación típica).
Las características para las nanopartículas se
recogen en la tabla 2 siendo la media de 4 ensayos (media \pm
desviación típica).
La carga de principio activo (expresado en
porcentaje y en UI de heparina/gramo de polímero) en y/o sobre
dichas partículas está determinada por un método colorimétrico
validado con una disolución de Azure II en el caso de heparina
estándar no fraccionada y por nefelometría en el caso de las HBPM
(heparina de bajo peso molecular).
El diámetro de las micropartículas y de las
nanopartículas se obtuvo por los medios clásicos de
difracción/difusión de la luz conocidos por el experto.
El potencial de superficie de las nanopartículas
se determinó por electroforesis láser.
Los resultados muestran que la técnica de
fabricación es muy reproducible.
Para las micropartículas y las nanopartículas
preparadas únicamente con un polímero biodegradable, las
proporciones de incorporación de la heparina son bajas, lo que
exigiría, incluso si se supone una absorción, cantidades muy
importantes e incompatibles de partículas (del orden de varios
gramos en una sola administración):
En cambio, las micropartículas según la
invención presentan una proporción de incorporación suficiente para
permitir administrar cantidades compatibles de partículas.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Ejemplo
8
La actividad biológica de la heparina
encapsulada y después liberada de las partículas preparadas según
los ejemplos 1 a 6 se determinó por un método cronométrico (TCA,
tiempo de cefalina activada; kit C.K. Prest® Diagnostica Stago) y
un método cromogénico (actividad anti-Xa; kit
Stachrom® Heparin, Diagnostica Stago) según las instrucciones del
fabricante.
Los resultados obtenidos muestran que los
valores obtenidos para la cantidad de heparina liberada son
idénticos por los dos métodos, lo que confirma que la heparina
conserva su actividad biológica después de la encapsulación.
Ejemplo
9
Los resultados se dan en las figuras 1 y 2.
Cápsulas que contienen las partículas polímeros
de heparina preparadas según los ejemplos 1 a 6 a partir de 250 mg
de polímeros o de mezclas de polímeros se administraron en dosis
única, 2000 UI para la heparina estándar, 600 UI para la HBPM a
conejos en ayunas desde hacía 12 horas. Se efectuaron tomas de
sangre (500 \mul) a tiempo To y a tiempos regulares a nivel de la
vena externa de la oreja. Después de la centrifugación de cada
muestra sanguínea a 7000 g durante 8 minutos, el tiempo de cefalina
activada o la actividad anti-Xa se determinaron
como se indica en el ejemplo 8.
De manera inesperada, en administración única
por vía oral, y con una concentración de 20 a 250 veces más baja en
principio activo que las utilizadas en el estado anterior de la
técnica [2000 UI de heparina cuando los otros trabajos publicados
hablan de dosis que van de 40000, 60000 a 90000 cada 8 horas durante
5 días (Baugham, Proceed, Intern. Symp. Control. Rel. Bioact.
Mater., 26, (1999), 4) hasta 500000 UI (Ueno et al.,
Chem. Pharm., 30 (6), (1982), 2245-2247)],
las partículas de heparina preparadas según la presente invención
aumentaron de forma significativa y prolongada el tiempo de
coagulación.
En cambio, después de la administración oral de
micropartículas o nanopartículas preparadas únicamente a partir de
polímeros biodegradables (PLGA, PCL...), no ha sido constatada
ninguna absorción de heparina estándar. Después de la
administración oral de micropartículas o nanopartículas preparadas
únicamente a partir de polímeros no biodegradables (Eudragit® RL,
Eudragit® RS) no se ha observado ninguna absorción de heparina
estándar.
Así los vectores en forma de partículas de
heparina de la presente invención permiten administrar por vía oral
dosis prácticamente equivalentes a las administradas actualmente en
el hombre por vía intravenosa y subcutánea, todo ello asegurando
una eficacia prolongada del principio activo.
Ejemplo
10
La disolución de insulina se emulsionó con la
ayuda de una sonda de ultrasonidos durante 30 segundos en una
disolución de diclorometano que contenía la mezcla de polímeros (250
mg).
Esta primera emulsión agua/aceite se vertió a
continuación en un volumen de agua (40 ml) que contenía un
tensioactivo, alcohol polivinílico (0,1%) y se emulsionó con la
ayuda de una sonda de ultrasonidos durante 1 minuto, obteniéndose
así una segunda emulsión agua/aceite/agua.
El disolvente orgánico se evaporó a continuación
con la ayuda de un evaporador bajo presión reducida, provocando la
formación de las nanopartículas. La suspensión coloidal se
centrifugó durante 30 minutos (42000 g), se eliminó el sobrenadante
y las nanopartículas se pusieron en suspensión en agua y se
utilizaron tal cual. Las partículas tienen un tamaño medio de 350
nm.
Ejemplo
11
Los resultados se representan en las figuras 3 y
4.
La suspensión de nanopartículas de insulina
preparada según el ejemplo 10 se administró por vía oral en dosis
única (100 UI/Kg) a ratas diabéticas por administración de
estreptozacina y en ayunas desde hacía 12 horas. Un ensayo de
hiperglucemia provocado (2 g de glucosa administrados por vía oral)
se efectuó 4 y 8 horas después de la administración oral de las
nanopartículas. Tomas sanguíneas se efectuaron a tiempo To y a
tiempos regulares a nivel de la vena de la cola. La glucemia y la
insulinemia se determinaron para cada muestra sanguínea.
De manera inesperada, después de la
administración única por vía oral, las partículas de insulina
preparadas según la presente invención disminuyeron de forma
significativa la glucemia.
Paralelamente, se observa un aumento de la
insulinemia.
Claims (17)
1. Vectores en forma de partículas destinados a
mejorar la absorción oral de principios activos, estando formados
dichos vectores de una matriz polimérica que comprende al menos un
polímero biodegradable asociado a al menos un polímero
policatiónico, caracterizado porque dicho polímero
biodegradable y dicho polímero policatiónico están presentes en
cantidad equivalente.
2. Vectores en forma de partículas según la
reivindicación 1, caracterizados porque el polímero
biodegradable no entérico se elige en el grupo constituido por
poliésteres, especialmente los polímeros del ácido láctico,
copolímeros del ácido láctico y del ácido glicólico (PLGA),
poli-\varepsilon-caprolactona
(PCL), polianhídridos, poli(amidas), poli(uretanos),
poli(carbonatos), poli(acetales),
poli(ortoésteres) y polímeros naturales.
3. Vectores en forma de partículas según la
reivindicación 2, caracterizados porque el polímero
biodegradable no entérico es PCL o PLGA, estando comprendido el
peso molecular de dichos polímeros entre 2000 y 100000.
4. Vectores en forma de partículas según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizados
porque el polímero policatiónico se elige en el grupo constituido
por derivados de la celulosa, copolímeros de ésteres de los ácidos
acrílicos y metacrílicos comercializados por la firma Rhöm GmBh bajo
el nombre de Eudragitl® y más particularmente poliésteres del ácido
metacrílico con una baja proporción de cloruro de
trimetilamonioetilmetacrilato (Eudragit® RS) o una proporción más
importante de cloruro de trimetilamonioetilmetacrilato (Eudragit®
RL), glucosamina y sus derivados y polilisina.
5. Vectores en forma de partículas según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizados
porque se presentan bajo forma de nanopartículas o de
micropartículas.
6. Vectores en forma de partículas según la
reivindicación 5, caracterizados porque se presentan bajo
forma de nanopartículas cuyo diámetro está comprendido entre 50 y
1000 nm.
7. Vectores en forma de partículas según la
reivindicación 6, caracterizados porque se presentan bajo
forma de nanopartículas cuyo diámetro está comprendido entre 200 y
400 nm.
8. Vectores en forma de partículas según la
reivindicación 5, caracterizados porque se presentan bajo
forma de micropartículas cuyo diámetro está comprendido entre 1 y
1000 \mum.
9. Vectores en forma de partículas según la
reivindicación 8, caracterizados porque se presentan bajo
forma de micropartículas cuyo diámetro está comprendido entre 50 y
200 \mum.
10. Vectores en forma de partículas según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizados
porque comprenden además una o varias sustancias elegidas en el
grupo que comprende los polímeros entéricos y las sustancias
hidrosolubles o liposolubles.
11. Vectores en forma de partículas según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizados
porque el principio activo se elige entre la heparina y los
productos emparentados, las heparinas de bajo peso molecular y los
productos emparentados, los péptidos y las proteínas.
12. Vectores en forma de partículas según la
reivindicación 11, caracterizados porque el principio activo
es la heparina.
13. Composición farmacéutica
caracterizada porque contiene al menos un vector en forma de
partículas según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en
asociación con cualquier excipiente farmacéuticamente aceptable.
14. Composición farmacéutica según la
reivindicación 13, caracterizada porque se prepara en
presentación adaptada a la administración oral.
15. Composición farmacéutica según la
reivindicación 14, caracterizada porque se prepara en
presentación de cápsulas, comprimidos, granulados, sobres o
liofilizados.
16. Utilización de vectores en forma de
partículas según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para
la preparación de un medicamento.
17. Utilización de vectores en forma de
partículas según la reivindicación 16 para la preparación de un
medicamento destinado a la administración por vía oral de
proteínas, péptidos, heparina y los productos emparentados, y
heparinas de bajo peso molecular y los productos emparentados.
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