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ES2300430T3 - Procedimiento para la preparacion de indenos 1,3-sustituidos y compuestos azapoliciclicos condensados con arilo. - Google Patents

Procedimiento para la preparacion de indenos 1,3-sustituidos y compuestos azapoliciclicos condensados con arilo. Download PDF

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ES2300430T3
ES2300430T3 ES02701498T ES02701498T ES2300430T3 ES 2300430 T3 ES2300430 T3 ES 2300430T3 ES 02701498 T ES02701498 T ES 02701498T ES 02701498 T ES02701498 T ES 02701498T ES 2300430 T3 ES2300430 T3 ES 2300430T3
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ES
Spain
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alkyl
alkoxy
aryl
nitrogen
formula
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ES02701498T
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English (en)
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Robert Alan Pfizer Global Rch. and Dev. SINGER
Jason Daniel Pfizer Global Rch. and Dev MCKINLEY
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Pfizer Products Inc
Original Assignee
Pfizer Products Inc
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Publication date
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Abstract

Un procedimiento para la preparación de uno cualquiera de los compuestos de las fórmulas (Ia), (Ib) y (Ic), o una mezcla de los mismos: (Ver fórmula) en las que R 2 y R 3 se seleccionan, independientemente, entre hidrógeno, fluoro, cloro, -SOq-alquilo (C1-C6), siendo q cero, uno o dos, (alquil (C1-C6))2-amino-, -CO2R 7 , -CONR 8 R 9 , -SO2NR 10 R 11 , aril-alquil (C0-C3)- o aril-alquil (C0-C3)- O-, seleccionándose dicho arilo entre fenilo y naftilo, heteroaril-alquil (C0-C3)- o heteroaril-alquil (C0-C3)-O-, seleccionándose dicho heteroarilo entre anillos aromáticos de cinco a siete miembros que contienen de uno a cuatro heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre; X 2 -alquil (C0-C6)- y X 2 -alcoxi (C1-C6)-alquil (C0-C6)-, estando X 2 ausente o siendo X 2 alquil (C1-C6)-amino- o (alquil (C1-C6))2-amino-, y conteniendo los restos alquil (C0-C6)- o alcoxi (C1-C6)-alquil (C0-C6)- de dichos X 2 -alquil (C0-C6)- o X 2 -alcoxi (C1-C6)-alquil (C0-C6)- al menos un átomo de carbono, y pudiendo reemplazarse opcionalmente de uno a tres de los átomos de carbono de dichos restos alquil (C0-C6)- o alcoxi (C1-C6)-alquil (C0-C6)- por un átomo de oxígeno, nitrógeno o azufre, con la condición de que dos cualesquiera de dichos heteroátomos deben estar separados por al menos dos átomos de carbono, y pudiendo estar cualquiera de los restos alquilo de dichos grupos alquil (C0-C6)- o alcoxi (C1-C6)-alquil (C0-C6)- opcionalmente sustituido con dos a siete átomos de flúor, y pudiendo reemplazarse opcionalmente uno de los átomos de carbono de cada uno de los restos alquilo de dicho aril-alquil (C0-C3)- y dicho heteroaril-alquil (C0-C3)- por un átomo de oxígeno, nitrógeno o azufre, y pudiendo estar opcionalmente sustituido cada uno de los grupos arilo y heteroarilo anteriores con uno o más sustituyentes, preferiblemente de cero a dos sustituyentes, seleccionados independientemente entre alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con uno a siete átomos de flúor, alcoxi (C1-C6) opcionalmente sustituido con dos a siete átomos de flúor, cloro, fluoro, (alquil (C1-C6))2-amino-, -CO2R 7 , -CONR 8 R 9 y -SO2NR 10 R 11 ; o R 2 y R 3 , junto con los carbonos a los que están unidos, forman un anillo carbocíclico monocíclico de cuatro a siete miembros, o bicíclico de diez a catorce miembros, que puede estar saturado o insaturado, pudiendo reemplazarse opcional e independientemente de uno a tres de los átomos de carbono no condensados de dichos anillos monocíclicos y de uno a cinco de los átomos de carbono de dichos anillos bicíclicos que no forman parte del anillo de benceno mostrado en la fórmula (II), por un nitrógeno, oxígeno o azufre, y pudiendo estar opcionalmente sustituidos dichos anillos monocíclicos y bicíclicos con uno o más sustituyentes, preferiblemente de cero a dos sustituyentes para los anillos monocíclicos y de cero a tres sustituyentes para los anillos bicíclicos, que se seleccionan, independientemente, entre alquil (C0-C6)- o alcoxi (C1-C6)-alquil (C0-C6)-, sin que el número total de átomos de carbono exceda de seis y pudiendo estar opcionalmente sustituido cualquiera de los restos alquilo con uno a siete átomos de flúor; oxo, fluoro, cloro, (alquil (C1-C6))2-amino-, -CO2R 7 , -CONR 8 R 9 y -SO2NR 10 R 11 ; cada uno de R 7 , R 8 , R 9 , R 10 y R 11 se selecciona, independientemente, entre hidrógeno y alquilo (C1-C6), o R 8 y R 9 , o R 10 y R 11 , junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de pirrolidina, piperidina, morfolina, azetidina, piperazina, -N-alquil (C1-C6)-piperazina o tiomorfolina, o un anillo de tiomorfolina en el que el azufre del anillo se reemplaza por un sulfóxido o sulfona; y cada X es, independientemente, alquileno (C1-C6); R 5 es alquilo C1-C6 o Si(R 12 )3 R 1 es un grupo de extracción de electrones seleccionado entre ciano, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, arilo, nitro, trifluorometilo y sulfonilo; cada R 4 es independientemente H, C1-C6, H(L)3N+, o un catión metálico, incluyendo cationes de metales alcalinos de Na, K, Li o Cs; o dos grupos R 11 conjuntamente forman un enlace alquileno C2-C3; cada L es independientemente H, alquilo C1-C6, fenilo o bencilo; y cada R 12 es independientemente alquilo C1-C6 o fenilo; que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (III) (Ver fórmula) en la que R 1 , R 2 , R 3 y R 5 son como se ha indicado anteriormente; y X¿ es yodo, bromo, cloro o OSO2R 13 , siendo R 13 alquilo (C1-C6), Si(alquilo (C1-C6))3 o Si(fenil)3, en presencia de un catalizador de paladio y una base.

Description

Procedimiento para la preparación de indenos 1,3-sustituidos y compuestos azapolicíclicos condensados con arilo.
La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de indenos 1,3-sustituidos intermedios de las fórmulas (Ia), (Ib) y (Ic) o mezclas de los mismos:
1
en las que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} se definen más adelante.
Los compuestos de las fórmulas (Ia), (Ib) y (Ic) y las mezclas de los mismos son útiles en la preparación de compuestos de la fórmula (II):
2
en la que R^{2}, R^{3} y R^{6} también son como se definen más delante. En el documento WO 99/35131, que corresponde al documento de Estados Unidos con el No. de Serie 09/402.010, presentado el 28 de septiembre de 1999, y en el documento de Estados Unidos con el No. de Serie 09/514.002, presentado el 25 de febrero de 2000, se muestran procedimientos para la preparación de compuestos de fórmula (II). La presente invención ofrece una ruta alternativa más eficaz para obtener los compuestos de fórmula (II) por medio del uso de un procedimiento de ciclación catalizado con paladio para preparar los compuestos intermedios de fórmulas (Ia), (Ib) y (Ic), que después se convierten adicionalmente en compuestos de fórmula (II).
Los compuestos de fórmula (II) se unen a sitios receptores específicos de acetilcolina nicotínicos neuronales y son útiles en la modulación de la función colinérgica. Tales compuestos son útiles en el tratamiento de la enfermedad inflamatoria del intestino (incluyendo, pero sin limitación, colitis ulcerosa, piodermia gangrenosa y enfermedad de Crohn), síndrome del intestino irritable, distonía espástica, dolor crónico, dolor agudo, esprue celíaco, bursitis, vasoconstricción, ansiedad, trastorno de pánico, depresión, trastorno bipolar, autismo, trastornos del sueño, desfase horario, esclerosis lateral amiotrófica (ALS), disfunción cognitiva, hipertensión, bulimia, anorexia, obesidad, arritmias cardíacas, hipersecreción gástrica, úlceras, feocromocitoma, parálisis supranuclear progresiva, dependencias químicas y adicciones (por ejemplo, dependencias o adicciones a la nicotina (y/o a productos del tabaco), alcohol, benzodiacepinas, barbituratos, opiáceos o cocaína), dolor de cabeza, migraña, apoplejía, lesión traumática cerebral (TBI), trastorno obsesivo-compulsivo (OCD), psicosis, corea de Huntington, discinesia tardía, hipercinesia, dislexia, esquizofrenia, demencia multi-infarto, reducción cognitiva relacionada con la edad, epilepsia, incluyendo epilepsia de ausencia petit mal, demencia senil de tipo Alzheimer (AD), enfermedad de Parkinson (PD), trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD) y Síndrome de Tourette.
Los compuestos de esta invención también pueden usarse en combinación con un antidepresivo tal como, por ejemplo, un antidepresivo tricíclico o un antidepresivo inhibidor de la recaptación de serotonina (SRI), para tratar tanto la reducción cognitiva como la depresión asociadas con la AD, PD, apoplejía, corea de Huntington o lesión traumática cerebral (TBI); en combinación con agonistas muscarínicos para estimular tanto los receptores nicotínicos como los receptores muscarínicos centrales para el tratamiento, por ejemplo, de la ALS, disfunción cognitiva, reducción cognitiva relacionada con la edad, AD, PD, apoplejía, corea de Huntington y TBI; en combinación con factores neurotróficos tales como NGF para maximizar la potenciación colinérgica para el tratamiento, por ejemplo, de la ALS, disfunción cognitiva, reducción cognitiva relacionada con la edad, AD, PD, apoplejía, corea de Huntington y TBI; o en combinación con agentes que ralentizan o detienen la AD, tales como potenciadores de la cognición, inhibidores de la agregación de amiloides, inhibidores de secretasa, inhibidores de la quinasa tau, agentes anti-inflamatorios neuronales y terapia con agentes semejantes a estrógenos.
Sumario de la invención
La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de cualquiera de los indenos 1,3-sustituidos intermedios de las fórmulas (Ia), (Ib) y (Ic), o mezclas de los mismos:
3
en las que R^{2} y R^{3} se seleccionan, independientemente, entre hidrógeno, fluoro, cloro, -SO_{q}-alquilo (C_{1}-C_{6}), siendo q cero, uno o dos, (alquil (C_{1}-C_{6}))_{2}-amino-, -CO_{2}R^{7}, -CONR^{8}R^{9}, -SO_{2}NR^{10}R^{11}, aril-alquil (C_{0}-C_{3})- o aril-alquil (C_{0}-C_{3})-O-, seleccionándose dicho arilo entre fenilo y naftilo, heteroaril-alquil (C_{0}-C_{3})- o heteroaril-alquil (C_{0}-C_{3})-O-, seleccionándose dicho heteroarilo entre anillos aromáticos de cinco a siete miembros que contienen de uno a cuatro heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre; X^{2}-alquil (C_{0}-C_{6})- y X^{2}-alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquil (C_{0}-C_{6})-, estando X^{2} ausente o siendo X^{2} alquil (C_{1}-C_{6})-amino- o (alquil (C_{1}-C_{6}))_{2}-amino-, y conteniendo los restos alquilo (C_{0}-C_{6})- o alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquil (C_{0}-C_{6})- de dichos X^{2}-alquil (C_{0}-C_{6})- o X^{2}-alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquil (C_{0}-C_{6})- al menos un átomo de carbono, y pudiendo reemplazarse opcionalmente de uno a tres de los átomos de carbono de dichos restos alquilo (C_{0}-C_{6})- o alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquil (C_{0}-C_{6})- por un átomo de oxígeno, nitrógeno o azufre, con la condición de que dos cualesquiera de dichos heteroátomos deben estar separados por al menos dos átomos de carbono, y pudiendo estar cualquiera de los restos alquilo de dichos grupos alquilo (C_{0}-C_{6})- o alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquil (C_{0}-C_{6})- opcionalmente sustituido con dos a siete átomos de flúor, y pudiendo reemplazarse opcionalmente uno de los átomos de carbono de cada uno de los restos alquilo de dicho aril-alquil (C_{0}-C_{3})- y dicho heteroaril-alquil (C_{0}-C_{3})- por un átomo de oxígeno, nitrógeno o azufre, y pudiendo estar opcionalmente sustituido cada uno de los grupos arilo y heteroarilo anteriores con uno o más sustituyentes, preferiblemente de cero a dos sustituyentes, seleccionados independientemente entre alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno a siete átomos de flúor, alcoxi (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con dos a siete átomos de flúor, cloro, fluoro, (alquil (C_{1}-C_{6}))_{2}-amino-, -CO_{2}R^{7}, -CONR^{8}R^{9} y -SO_{2}NR^{10}R^{11};
o R^{2} y R^{3}, junto con los carbonos a los que están unidos, forman un anillo carbocíclico monocíclico de cuatro a siete miembros, o bicíclico de diez a catorce miembros, que puede estar saturado o insaturado, pudiendo reemplazarse opcional e independientemente de uno a tres de los átomos de carbono no condensados de dichos anillos monocíclicos y de uno a cinco de los átomos de carbono de dichos anillos bicíclicos que no forman parte del anillo de benceno mostrado en la fórmula (II), por un nitrógeno, oxígeno o azufre, y pudiendo estar opcionalmente sustituidos dichos anillos monocíclicos y bicíclicos con uno o más sustituyentes, preferiblemente de cero a dos sustituyentes para los anillos monocíclicos y de cero a tres sustituyentes para los anillos bicíclicos, que se seleccionan, independientemente, entre alquil (C_{0}-C_{6})- o alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquil (C_{0}-C_{6})-, sin que el número total de átomos de carbono exceda de seis y pudiendo estar opcionalmente sustituido cualquiera de los restos alquilo con uno a siete átomos de flúor; oxo, fluoro, cloro, (alquil (C_{1}-C_{6}))_{2}-amino-, -CO_{2}R^{7}, -CONR^{8}R^{9} y -SO_{2}NR^{10}R^{11};
cada uno de R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10} y R^{11} se selecciona, independientemente, entre hidrógeno y alquilo (C_{1}-C_{6}), o R^{8} y R^{9}, o R^{10} y R^{11}, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de pirrolidina, piperidina, morfolina, azetidina, piperazina, -N-alquil (C_{1}-C_{6})-piperazina o tiomorfolina, o un anillo de tiomorfolina en el que el azufre del anillo se reemplaza con un sulfóxido o sulfona; y
cada X es, independientemente, alquileno (C_{1}-C_{6});
R^{5} es alquilo C_{1}-C_{6} o Si(R^{12})_{3}
R^{1} es un grupo de extracción de electrones seleccionado entre ciano, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, arilo, nitro, trifluorometilo y sulfonilo;
cada R^{4} es independientemente H, C_{1}-C_{6}, H(L)_{3}N^{+}, o un catión metálico, incluyendo cationes de metales alcalinos de Na, K, Li o Cs; o dos grupos R^{11} conjuntamente forman un enlace alquileno C_{2}-C_{3};
cada L es independientemente H, alquilo C_{1}-C_{6}, fenilo o bencilo; y
cada R^{12} es independientemente alquilo C_{1}-C_{6} o fenilo;
que comprende la etapa de
hacer reaccionar un compuesto de fórmula (III)
4
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son como se ha indicado anteriormente; y X' es yodo, bromo, cloro o OSO_{2}R^{13}, siendo R^{13} alquilo (C_{1}-C_{6}), Si(alquil (C_{1}-C_{6}))_{3} o Si(fenil)_{3}, en presencia de un catalizador de paladio(0) y una base.
Una realización preferida para este procedimiento de fabricación de indenos es aquella en la que el catalizador de paladio se forma por la combinación de un compuesto de paladio seleccionado entre el grupo compuesto por acetato de paladio (II), cloruro de paladio (II), cloruro de bis-acetonitrilo paladio(II), cloruro de bis-benzonitrilo paladio(II), bromuro de paladio(II) y tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(o); más preferiblemente seleccionado entre acetato de paladio(II); y un ligando de fosfina seleccionado entre diciclohexilfenilfosfina, triciclohexilfosfina, tri-terc-butilfosfina, tri-isopropilfosfina, tri-n-propilfosfina, tri-isobutilfosfina, tri-n-butilfosfina, tri-o-tolilfosfina, trifenilfosfina, 2-(diciclohexilfosfino)-bifenilo o 2-diciclohexilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenilo; más preferiblemente triciclohexilfosfina o tri-t-butilfosfina. Otra realización preferida es aquella en la que esta etapa se realiza en presencia de una base seleccionada entre terc-butóxido sódico, terc-butóxido potásico, terc-pentóxido sódico, etóxido sódico, carbonato sódico, carbonato potásico, carbonato de cesio, hidruro sódico, hidruro de litio e hidruro potásico; más preferiblemente seleccionado entre terc-butóxido sódico y terc-pentóxido sódico. Además, un aspecto preferido de la invención es aquel en el que el procedimiento mencionado anteriormente se realiza en un disolvente seleccionado entre 1,2-dimetoxietano, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, 1,2-dietoxietano, 1,4-dioxano, tolueno, N-metil-pirrolidinona, dimetilacetamida y dimetilformamida; más preferiblemente, seleccionado entre 1,2-dimetoxietano y tetrahidrofurano. Además, preferiblemente la etapa del procedimiento mencionado anteriormente se realiza a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y 120ºC, más preferiblemente entre 40 y 90ºC, durante un período de tiempo de 1 a 48 horas; más preferiblemente durante 8 horas.
Otra realización del procedimiento para la preparación de uno cualquiera de los intermedios de fórmulas (Ia), (Ib) y (Ic), y mezclas de los mismos, es el procedimiento inmediatamente anterior que comprende además la etapa previa de hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IV):
5
en la que X' es yodo, bromo, cloro o OSO_{2}R^{13}, siendo R^{13} alquilo (C_{1}-C_{6}), Si(alquilo (C_{1}-C_{8}))_{3} o Si(fenilo)_{3}, con un compuesto de fórmula (V):
6
en la que R^{5} es como se ha definido anteriormente; en presencia de una base.
Una realización preferida para esta etapa de condensación es aquella en la que esta etapa se realiza en un disolvente seleccionado entre tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano, 1,2-dietoxietano, 1,4-dioxano, dimetilsulfóxido, dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona, cloruro de metileno, 1,2-diclorometano, metanol, etanol, isopropanol y propanol; más preferiblemente, el disolvente se selecciona entre tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano y 1,2-dimetoxietano. Otra realización preferida de la invención es aquella en la que la base en esta etapa se selecciona entre terc-butóxido sódico, terc-butóxido potásico, metóxido sódico, etóxido sódico, terc-pentóxido sódico, carbonato sódico, carbonato potásico, carbonato de cesio, diisopropilamida de litio, bis(trimetilsilil)amida de litio, bis(trimetilsilil)amida sódica, bis(trimetilsilil)amida potásica, hidruro sódico e hidruro de litio; más preferiblemente, la base se selecciona entre terc-butóxido sódico, etóxido sódico y metóxido sódico. Además, un procedimiento preferido es aquel en el que la etapa se realiza a una temperatura comprendida entre -78ºC y 50ºC, más preferiblemente entre 0ºC y 30ºC, preferiblemente durante un período de 1 a 24 horas, más preferiblemente durante 6 horas.
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Una realización más preferida es aquella en la que el procedimiento para la preparación de uno cualquiera de los intermedios de fórmulas (Ia), (Ib) y (Ic), y mezclas de los mismos, es una condensación en tándem y ciclación catalizada con paladio que comprende la única etapa de hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IV)
7
en la que X' es yodo, bromo, cloro o OSO_{2}R^{13}, siendo R^{13} alquilo (C_{1}-C_{6}), Si(alquilo (C_{1}-C_{6})_{3} o Si(fenilo)_{3}, con un compuesto de fórmula (V):
8
en la que R^{5} es como se ha definido anteriormente; en presencia de una base y un catalizador de paladio(0).
Preferiblemente, la condensación en tándem y la ciclación catalizada con paladio en una única etapa se realiza disolviendo primero los compuestos de fórmula (IV) y (V) en un disolvente tal como tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano, 1,2-dietoxietano, 1,4-dioxano, dimetilsulfóxido, dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona, cloruro de metileno, 1,2-diclorometano, preferiblemente tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano o 1,2-dimetoxietano, y después añadiendo la solución a una mezcla que contiene tanto la base como el catalizador de paladio (0) también en uno de los disolventes mencionados anteriormente. Preferiblemente, la base se selecciona entre el grupo compuesto por terc-butóxido sódico, terc-butóxido potásico, metóxido sódico, etóxido sódico, terc-pentóxido sódico, carbonato sódico, carbonato potásico, carbonato de cesio, diisopropilamida de litio, bis(trimetilsilil)amida de litio, bis(trimetilsilil)amida sódica, bis(trimetilsilil)amida potásica, hidruro sódico e hidruro de litio; más preferiblemente, se selecciona entre terc-butóxido sódico, etóxido sódico y metóxido sódico. Preferiblemente, el catalizador de paladio se prepara por la combinación de un compuesto de paladio seleccionado entre acetato de paladio (II), cloruro de paladio(II), cloruro de bis-acetonitrilo paladio(II), cloruro de bis-benzonitrilo paladio(II), bromuro de paladio(II), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0); más preferiblemente acetato de paladio(II); y un ligando de fosfina tal como diciclohexilfenilfosfina, triciclohexilfosfina, tri-terc-butilfosfina, tri-isopropilfosfina, tri-n-propilfosfina, tri-isobutilfosfina, tri-n-butilfosfina, tri-o-tolilfosfina, trifenilfosfina, 2-(diciclohexilfosfino)bifenilo o 2-diciclohexilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenilo; más preferiblemente triciclohexilfosfina o tri-t-butilfosfina. Preferiblemente, esta formación de indenos en una sola etapa se realiza a una temperatura comprendida entre -78ºC y 50ºC; más preferiblemente entre 0ºC y 30ºC, durante un período de 1 a 24 horas, más preferiblemente durante un período de 1 a 5 horas, y después se calienta a una temperatura comprendida entre 25ºC y 120ºC; más preferiblemente entre 40ºC y 90ºC durante un período de 1 a 24 horas, preferiblemente de 8 horas.
Una realización preferida de la invención se refiere a procedimientos para la preparación de compuestos de una cualquiera de las fórmulas (Ia), (Ib) y (Ic), y mezclas de los mismos, en las que uno o tanto R^{2} como R^{3} son H, alcoxi (C_{1}-C_{6}), CF_{3}, fluoro o C_{2}F_{5} y R^{1} es CN. Una realización más preferida es aquella en la que R^{2} y R^{3} es H; R^{1} es CN; y X' es Br. Preferiblemente, R^{5} en el compuesto de fórmula (V) es metilo o etilo.
La presente invención también se refiere a los compuestos de indeno 1,3-sustituidos de las fórmulas (Ia), (Ib) y (Ic). Los compuestos de indeno preferidos de la invención incluyen:
3-(Hidroxi-metoxi-metileno)-5-trifluorometil-3H-indeno-1-carbonitrilo, sal sódica;
3-(Hidroxi-metoxi-metileno)-3H-indeno-1-carbonitrilo, sal sódica;
3-(Etoxi-hidroxi-metileno)-3H-indeno-1-carbonitrilo, sal sódica;
3-(Etoxi-hidroxi-metileno)-5,6-dimetoxi-3H-indeno-1-carbonitrilo, sal sódica
3-(Hidroxi-etoxi-metileno)-5-trifluorometil-3H-indeno-1-carbonitrilo; sal sódica;
3-(Etoxi-hidroxi-metileno)-7-fluoro-3H-indeno-1-carbonitrilo, sal sódica;
3-(Etoxi-hidroxi-metileno)-5-fluoro-3H-indeno-1-carbonitrilo, sal sódica;
3-[1,3]Dioxolan-2-ilideno-5-trifluorometil-3H-indeno-1-carbonitrilo;
3-[1,3]Dioxolan-2-ilideno-3H-indeno-1-carbonitrilo; y
Etil éster del ácido 3-bencenosulfonil-3H-indeno-1-carboxílico.
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La presente invención también se refiere a la preparación de compuestos de fórmula (VII):
9
en la que R^{2}, R^{3} y R^{5} son como se han definido anteriormente; que comprende el procedimiento indicado anteriormente para preparar compuestos de una cualquiera de las fórmulas (Ia), (Ib) y (Ic) en las que R^{1} es CN, y mezclas de los mismos; y que comprende además la etapa de (A) someter uno cualquiera de los compuestos de fórmulas (Ia)', (Ib)' y (Ic)':
10
o mezclas de los mismos, a condiciones de hidrogenolisis.
Una realización preferida de la invención es aquella en la que las condiciones de hidrogenación de la etapa (A) son preferiblemente las adecuadas para efectuar la reducción deseada, siendo conocidos el catalizador y las condiciones de hidrogenación por un especialista habitual en la técnica, como se refleja en una referencia tal como Comprehensive Organic Synthesis, vol 8, "Reduction", Eds.-in-Chief, B.M. Trost and Ian Fleming (Pergamon Press NY 1991). Sin embargo, una realización preferida de la invención es aquella en la que la hidrogenolisis de la etapa (A) se realiza usando un catalizador de hidrogenación seleccionado entre paladio sobre carbono, hidróxido de paladio sobre carbono, platino sobre carbono, óxido de platino, y óxido de platino sobre carbono; más preferiblemente seleccionado entre paladio al 5% sobre carbono, paladio al 10% sobre carbono y platino al 5% sobre carbono; en presencia de un ácido seleccionado entre ácido sulfúrico, ácido clorhídrico, ácido metanosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácido trifluoroacético, ácido acético, ácido fórmico, ácido fosfórico y ácido perclórico, más preferiblemente seleccionado entre ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, y una mezcla de cualquiera de los ácidos indicados anteriormente. Preferiblemente, el disolvente para la hidrogenolisis se selecciona entre metanol, etanol, isopropanol, butanol, propanol, acetato de etilo, acetato de isopropilo, tetrahidrofurano, tolueno, etilenglicol y una mezcla de cualquiera de estos disolventes; más preferiblemente, el disolvente se selecciona entre acetato de etilo, metanol, etanol y propanol. La etapa de hidrogenolisis (A) se realiza preferiblemente en una atmósfera de hidrógeno a una presión de hasta 7 atmósferas, más preferiblemente de 3 a 4 atmósferas; preferiblemente durante un período de tiempo de 1 a 24 horas; más preferiblemente durante 6 horas. Además, la etapa (iii) se realiza preferiblemente a una temperatura comprendida entre 0 y 60ºC; más preferiblemente entre 20 y 40ºC.
La presente invención también se refiere a un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (VII), como se ha definido anteriormente, en el que la etapa (A) se reemplaza por las dos etapas distintas de
(a) someter uno cualquiera de los compuestos de las fórmulas (Ia)', (Ib)' y (Ic)', o mezclas de los mismos, a condiciones de hidrogenolisis para obtener un compuesto de fórmula (IX):
11
en la que R^{2}, R^{3} y R^{9} son como se han definido anteriormente;
(b) y después someter el compuesto de fórmula (IX) a condiciones de reducción para obtener un compuesto de fórmula (VII):
12
en la que R^{2}, R^{3} y R^{9} son como se han definido anteriormente.
Las condiciones de hidrogenación de las etapas (a) y (b) son preferiblemente las adecuadas para efectuar la reducción deseada, siendo conocidos los catalizadores y las condiciones de hidrogenación por un especialista habitual en la técnica, como se refleja en una referencia tal como Comprehensive Organic Synthesis, vol 8, "Reduction", Eds.-in-Chief, B.M. Trost and Ian Fleming (Pergamon Press NY 1991). Sin embargo, una realización preferida de la invención es aquella en la que las condiciones de hidrogenolisis en la etapa (a) para la reducción de cualquiera de los compuestos de fórmulas (Ia)', (Ib)' y (Ic)', o mezclas de los mismos, para producir uno de fórmula (IX), comprenden el tratamiento con un catalizador de hidrogenación seleccionado entre el grupo compuesto por paladio sobre carbono, hidróxido de paladio sobre carbono, platino sobre carbono, óxido de platino u óxido de platino sobre carbono; más preferiblemente seleccionado entre paladio al 5% sobre carbono, paladio al 10% sobre carbono y platino al 5% sobre carbono; opcionalmente en presencia de un ácido tal como ácido acético, ácido fórmico, ácido benzoico o ácido salicílico; más preferiblemente, ácido fórmico o ácido acético; en un disolvente tal como metanol, etanol, isopropanol, butanol, propanol, acetato de etilo, acetato de isopropilo, tetrahidrofurano, tolueno o cualquier mezcla de estos disolventes; más preferiblemente metanol o etanol; en una atmósfera de hidrógeno de hasta 7 atmósferas, más preferiblemente de 3 a 4 atmósferas, durante un período de tiempo de 1 a 48 horas, preferiblemente durante 12 horas. Además, esta etapa preferiblemente se realiza a una temperatura comprendida entre 0 y 60ºC; más preferiblemente entre
20 y 30ºC.
Otra realización preferida de la invención es aquella en la que las condiciones de reducción en la etapa (b) para reducir el compuesto de nitrilo de fórmula (IX) a uno de fórmula (VII), comprende el tratamiento con un catalizador de hidrogenación seleccionado entre el grupo compuesto por paladio sobre carbono, hidróxido de paladio sobre carbono, platino sobre carbono, óxido de platino, óxido de platino sobre carbono; más preferiblemente seleccionado entre paladio al 5% sobre carbono, paladio al 10% sobre carbono, y platino al 5% sobre carbono; en presencia de un ácido tal como ácido sulfúrico, ácido clorhídrico, ácido metanosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácido trifluoroacético, ácido acético, ácido fórmico, ácido fosfórico o ácido perclórico, preferiblemente ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico o cualquier combinación de los ácidos indicados anteriormente; en un disolvente tal como metanol, etanol, isopropanol, butanol, propanol, acetato de etilo, acetato de isopropilo, tetrahidrofurano, tolueno o cualquier mezcla de estos disolventes; preferiblemente metanol o etanol; en una atmósfera de hidrógeno de hasta 7 atmósferas, más preferiblemente de 3 a 4 atmósferas; durante un período de tiempo de 1 a 48 horas, preferiblemente durante 6 horas. Además, esta etapa se realiza preferiblemente a una temperatura comprendida entre 0ºC y 60ºC; más preferiblemente
entre 20 y 40ºC.
La presente invención también se refiere a compuestos de fórmula (IX):
13
en la que R^{2}, R^{3} y R^{9} son como se han definido anteriormente. Son compuestos particularmente preferidos de fórmula (IX):
Ácido 3-ciano-indan-1-carboxílico, etil éster;
Ácido 6-trifluorometil-3-ciano-indan-1-carboxílico, etil éster;
Ácido 5,6-dimetoxi-3-ciano-indan-1-carboxílico, etil éster;
Ácido 4-fluoro-3-ciano-indan-1-carboxílico, etil éster;
Ácido 6-fluoro-3-ciano-indan-1-carboxílico, etil éster; y
Ácido 3-bencenosulfonil-3-ciano-indan-1-carboxílico, etil éster.
La presente invención también se refiere a un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (VIII):
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que comprende las etapas mencionadas anteriormente relativas a la preparación de compuestos de fórmula (VII) inmediatamente anterior; y que comprende además la etapa de
(B) someter un compuesto de fórmula (VII) a condiciones básicas para efectuar una ciclación de amida.
Un procedimiento preferido de la invención es aquel en el que las condiciones básicas de la etapa (B) constan del tratamiento con una base seleccionada entre el grupo compuesto por terc-butóxido sódico, metóxido sódico, etóxido sódico, hidróxido sódico, terc-butóxido potásico, metóxido potásico, etóxido potásico, hidróxido potásico, carbonato sódico, carbonato potásico, carbonato de cesio, hidruro sódico, trietilamina, metilimidazol, lutidina, piridina, metilmorfolina, etilmorfolina o diisopropiletilamina; más preferiblemente es terc-butóxido sódico o metóxido sódico; en un disolvente seleccionado entre el grupo compuesto por metanol, etanol, isopropanol, propanol, butanol, etilenglicol, acetato de etilo, acetonitrilo, tolueno, agua, y una mezcla de cualquiera de estos disolventes; más preferiblemente, el disolvente es metanol, etanol, propanol o cualquier mezcla de metanol, etanol o propanol. Preferiblemente, la etapa (iv) se realiza a una temperatura comprendida entre 0 y 120ºC, más preferiblemente a temperatura ambiente, preferiblemente durante un período de tiempo comprendido entre 30 minutos y 72 horas, más preferiblemente de 6 a 12 horas.
La presente invención también se refiere a la preparación de compuestos de fórmula (II):
15
en la que R^{6} es hidrógeno; y R^{2} y R^{3} son como se han definido anteriormente; que comprende las etapas mencionadas anteriormente relativas a la preparación de compuestos de la fórmula (VIII); y que comprende además la etapa de (C) reducir el grupo carbonilo del compuesto de la fórmula (VIII) con un agente reductor para obtener un compuesto de la fórmula (II).
Una realización preferida de la invención es aquella en la que la etapa de reducción (C) se realiza con un agente reductor seleccionado entre el grupo compuesto por complejo de borano y tetrahidrofurano, diborano, complejo de borano y dimetilsulfuro, hidruro de litio y aluminio, y una combinación de borohidruro sódico y trifluoruro de boro; más preferiblemente, el agente reductor es complejo de borano y tetrahidrofurano o una combinación de borohidruro sódico y trifluoruro de boro. Preferiblemente, la etapa de reducción se realiza en un disolvente seleccionado entre el grupo compuesto por tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano, 1,2-dietoxietano, 2-metiltetrahidrofurano, 1,4-dioxano y metil-terc-butil éter; más preferiblemente, el disolvente es tetrahidrofurano. Preferiblemente, la reducción se realiza a una temperatura comprendida entre 0 y 80ºC; más preferiblemente a 50ºC; durante un período de tiempo comprendido entre 1 y 24 horas; preferiblemente durante 5 horas.
En una realización preferida de la invención, el producto de la fórmula (II) después puede aislarse por eliminación del disolvente. Más preferiblemente, el producto se aísla por cristalización en forma de una sal, más preferiblemente en forma de la sal de un ácido tal como el ácido tósico, ácido metanosulfónico, ácido clorhídrico, ácido oxálico, ácido cítrico o ácido acético; más preferiblemente se usa ácido tósico, en un disolvente tal como isopropanol, hexano, acetona, acetato de etilo, metil etil cetona o tolueno, más preferiblemente isopropanol o acetato de etilo.
La presente invención además se refiere a un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula (II), como se ha indicado anteriormente, en la que R^{6} es R^{6'} y R^{6'} es alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{3}-C_{6}) no conjugado, bencilo, -alquil (C_{1}-C_{6})-CHO, -alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-alquilo (C_{1}-C_{6}) o -CH_{2}CH_{2}O-alquilo (C_{1}-C_{4}); que comprende las etapas indicadas anteriormente para preparar un compuesto de fórmula (II) en la que R^{6} es H; y que comprende además la etapa (D) de hacer reaccionar el producto de la etapa (v) con un compuesto de fórmula R^{6'}-Y, siendo Y un grupo saliente tal como cloro, bromo, yodo o mesilato.
La presente invención también se refiere a un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula (II), como se ha indicado anteriormente, en la que R^{6} es (CH_{2})-R^{6''} y R^{6''} es alquilo (C_{1}-C_{5}), alquenilo (C_{3}-C_{5}) no conjugado, fenilo, -alquil (C_{1}-C_{5})-CHO, -alquil (C_{1}-C_{5})-(C=O)-alquilo (C_{1}-C_{6}) o -CH_{2}-O-alquilo (C_{1}-C_{4}), que comprende la etapa de hacer reaccionar en condiciones de aminación reductora un compuesto de fórmula (II) (en la que R^{6} es H) con un compuesto de fórmula R^{6''}-CHO. Preferiblemente, las condiciones de aminación reductora de este procedimiento son hidrogenación catalítica o tratamiento con varios reactivos de hidruro en un disolvente inerte a la reacción. Más preferiblemente, la hidrogenación catalítica se realiza en presencia de un catalizador metálico tal como paladio sobre níquel Raney. Más preferiblemente, las condiciones de aminación reductora son tratamiento con un reactivo de hidruro seleccionado entre borohidruros, tales como borohidruro sódico (NaBH_{4}), cianoborohidruro sódico (NaBH_{3}CN) y triacetoxiborohidruro sódico (NaB(OAc)_{3}H), boranos, reactivos basados en aluminio y trialquilsilanos en un disolvente adecuado seleccionado entre un disolvente polar, tal como metanol, etanol, cloruro de metileno, tetrahidrofurano (THF), dioxano y acetato de etilo. Preferiblemente, esta aminación reductora se realiza a una temperatura de -78ºC a la temperatura de reflujo del disolvente, más preferiblemente de 0ºC a 25ºC durante un período de 5 minutos a 48 horas, más preferiblemente de 0,5 a 12 horas.
Son ejemplos de grupos heteroarilo preferidos dentro de la definición de R^{2} y R^{3} los siguientes: tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridilo, pirimidilo, tiazolilo, tetrazolilo, isotiazolilo, triazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, pirrolilo y los siguientes grupos:
16
en los que uno de R^{14} y R^{15} es hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}) y el otro es un enlace con el anillo de benceno de fórmula (II).
Los ejemplos de los sistemas de anillo bicíclicos que pueden formar R^{2} y R^{3}, junto con el anillo de benceno de la fórmula (II), pueden seleccionarse entre los siguientes:
17
en los que R^{16} y R^{17} se seleccionan, independientemente, entre H, alquil (C_{1}-C_{6})-, alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquil (C_{0}-C_{6})-, sin que el número total de átomos de carbono exceda de seis y pudiendo estar opcionalmente sustituido cualquiera de los restos alquilo con uno a siete átomos de flúor; oxo, fluoro, cloro, (alquil (C_{1}-C_{6}))_{2}-amino-, -CO_{2}R^{4}, -CONR^{5}R^{6}, y -SO_{2}NR^{7}R^{8}; siendo R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} como se han definido anteriormente.
Otras realizaciones de esta invención se refieren a procedimientos para la preparación de compuestos de la fórmula (II), y sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que R^{2} y R^{3}, junto con el anillo de benceno de la fórmula (II), forman un sistema de anillo bicíclico o tricíclico seleccionado entre los siguientes:
18
en los que R^{16} y R^{17} son como se han definido anteriormente, y m es cero, uno o dos, y pudiendo reemplazarse opcionalmente uno de los átomos de carbono del anillo A con oxígeno o N-alquilo (C_{1}-C_{6}).
Otras realizaciones preferidas de esta invención se refieren a procedimientos para la preparación de compuestos de la fórmula (II), y sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que R^{2} y R^{3}, junto con el anillo de benceno de la fórmula (II), no forman un sistema de anillo bicíclico o tricíclico.
Otras realizaciones preferidas de esta invención se refieren a procedimientos para la preparación de compuestos de la fórmula (II) en la que uno o tanto R^{2} como R^{3} son alcoxi (C_{1}-C_{6}), -CF_{3}, fluoro o C_{2}F_{5}.
Aunque los compuestos de la fórmula (II) pueden obtenerse con los grupos R^{2} y R^{3} ya en su sitio, en una alternativa, los compuestos de la fórmula (II) pueden prepararse a partir de un compuesto de la fórmula (II), en la que tanto R^{2} como R^{3} son H, obtenido por los procedimientos de la presente invención, sometiendo además el compuesto de la fórmula (II) en la que R^{2}, R^{3} y R^{6} son H, a los siguientes procedimientos.
La presente invención también se refiere a procedimientos para la preparación de los compuestos de la fórmula (II), que comprenden las etapas adicionales de
(i) poner un grupo protector, Q, sobre el nitrógeno de un compuesto de la fórmula (II) en la que R^{2}, R^{3} y R^{6} son H:
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19
obtenido de acuerdo con el procedimiento indicado anteriormente;
(ii) hacer reaccionar el compuesto protegido con el grupo Q de la etapa (i) con ácido trifluorometanosulfónico (CF_{3}SO_{2}OH) y equivalentes de ácido nítrico, para obtener un compuesto dela fórmula (XIII-Q):
20
y (iii) reducir los grupos nitro del compuesto XIII-Q para obtener un compuesto de la fórmula (XIV-Q):
21
El grupo protector de nitrógeno Q puede elegirse entre grupos adecuados conocidos por los especialistas en la técnica, incluyendo -COCF_{3}, -COCCl_{3}, -COOCH_{2}CCl_{3}, -COO-alquilo (C_{1}-C_{6}) y -COOCH_{2}C_{6}H_{5}. Estos grupos pueden añadirse o retirarse por procedimientos descritos para cada uno en T.W. Greene y G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (John Wiley & Sons, New York, 1991). Preferiblemente, el grupo protector de nitrógeno Q es un grupo trifluoroacetilo o t-butoxicarbonilo.
Preferiblemente, la etapa (ii) se realiza en una mezcla de 4 o más equivalentes de ácido trifluorometanosulfónico (CF_{3}SO_{2}OH) y 2 a 3 equivalentes de ácido nítrico, en un disolvente de hidrocarburo clorado tal como cloroformo, dicloroetano (DCE) o cloruro de metileno. Preferiblemente, la mezcla resultante se deja reaccionar durante un período de aproximadamente 5 a 24 horas, más preferiblemente a una temperatura que varía de aproximadamente -78ºC a aproximadamente 0ºC, durante aproximadamente 2 horas, y después se deja calentar a temperatura ambiente durante el tiempo restante. Preferiblemente, la etapa (iii) se realiza usando gas hidrógeno y un catalizador de paladio tal como hidróxido de paladio, paladio al 5% sobre carbono o paladio al 10% sobre carbono.
La invención también se refiere a un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula (IA):
22
en la que R^{16} es como se ha definido anteriormente, que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XIV-Q) obtenido de acuerdo con el procedimiento indicado anteriormente:
23
en la que Q es un grupo protector de nitrógeno, con un compuesto de fórmula (XXVIII):
24
en la que cada uno de R^{20} y R^{21} es independientemente alquilo (C_{1}-C_{6}), y en la que R^{16} es como se ha definido anteriormente; y
(ii) retirar el grupo protector Q.
El grupo protector de nitrógeno Q puede elegirse entre grupos adecuados conocidos por los especialistas en la técnica, incluyendo -COCF_{3}, -COCCl_{3}, -COOCH_{2}CCl_{3}, -COO-alquilo (C_{1}-C_{6}) y -COOCH_{2}C_{6}H_{5}. Estos grupos pueden añadirse o retirarse por procedimientos descritos para cada uno en T.W. Greene y G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (John Wiley & Sons, New York, 1991). Preferiblemente, el grupo protector de nitrógeno Q es un grupo trifluoroacetilo o t-butoxicarbonilo.
La invención también se refiere a un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (IB):
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en la que R^{16} y R^{17} son como se han definido anteriormente, que comprende las etapas de
(i) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (XIV-Q) obtenido de acuerdo con el procedimiento indicado anteriormente:
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siendo Q un grupo protector de nitrógeno, con un compuesto de fórmula (XXVIII):
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27
en la que cada uno de R^{20} y R^{21} es independientemente alquilo (C_{1}-C_{6}), y en la que R^{16} es como se ha definido anteriormente; y
(ii) dejar que reaccione el producto de la etapa (i) con un compuesto de fórmula R^{17}Z, en la que R^{17} es como se ha definido anteriormente y Z es un grupo saliente, en presencia de una base;
(iii) retirar el grupo protector Q.
Preferiblemente, en este procedimiento para preparar IB, el grupo saliente se selecciona entre el grupo compuesto por halo, halosulfonato, mesilato y tosilato, y la base es un hidruro, hidróxido o carbonato de metal alcalino. Preferiblemente, el grupo protector Q es un grupo trifluoroacetilo o t-butoxicarbonilo.
La invención también se refiere a otro procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (IB):
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en la que R^{16} y R^{17} son como se han definido anteriormente, que comprende las etapas de:
(i) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (XIV-Q), obtenido de acuerdo con los procedimientos indicados anteriormente, con un equivalente de un compuesto de fórmula R^{17}Z, en la que R^{17} es como se ha definido anteriormente y Z es un grupo saliente, en presencia de una base para formar un compuesto de la fórmula (XX-Q):
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en la que Q es un grupo protector de nitrógeno,
(ii) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula XX-Q con un compuesto de fórmula (XXVIII):
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en la que cada uno de R^{20} y R^{21} es independientemente alquilo (C_{1}-C_{6}), y en la que R^{16} es como se ha definido anteriormente; y
(iii) retirar el grupo protector Q.
Preferiblemente, en este procedimiento para preparar IB, el grupo protector Q es un grupo trifluoroacetilo o t-butoxicarbonilo.
La invención también se refiere a un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (IC):
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en la que R^{16} y R^{17} son como se han definido anteriormente, que comprende las etapas de
(i) dejar que reaccione un compuesto de la fórmula (XIV-Q) obtenido de acuerdo con los procedimientos indicados anteriormente:
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siendo Q un grupo protector de nitrógeno, con un compuesto de fórmula
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en la que Y es un catión de metal alcalino o de metal alcalinotérreo; o un compuesto de fórmula
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en la que R^{16} y R^{17} son como se han definido anteriormente; y
(ii) retirar el grupo protector Q.
El grupo protector Q preferiblemente es un grupo trifluoroacetato o un grupo t-butoxicarbonilo. Un procedimiento preferido de la invención es aquel en el que la etapa (i) se realiza con un compuesto de la fórmula
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en la que tanto R^{16} como R^{17} son H. Preferiblemente, la etapa (i) se realiza en un disolvente polar, más preferiblemente agua, THF, DMF, DMSO, o una mezcla de agua y cualquiera de THF, DMF o DMSO.
A menos que se indique otra cosa, el término "halo", como se usa en este documento, incluye fluoro, cloro, bromo y yodo.
A menos que se indique otra cosa, el término "alquilo", como se usa en este documento, incluye restos de cadena lineal, y cuando el número de átomos de carbono es suficiente, restos ramificados y cíclicos.
El término "alcoxi", como se usa en este documento, significa "-O-alquilo" o "alquil-O-", siendo "alquilo" como se ha definido anteriormente.
El término "alquileno", como se usa en este documento, significa un radical alquilo que tiene dos sitios de unión disponibles (es decir, -alquil-), siendo "alquilo" como se ha definido anteriormente.
A menos que se indique otra cosa, la expresión "uno o más sustituyentes", como se usa en este documento, se refiere a un número de uno al número máximo de sustituyentes posibles basado en el número de sitios de unión disponibles.
El término "tratar", como se usa en este documento, se refiere a revertir, aliviar, inhibir el progreso o prevenir el trastorno o afección al que se aplica tal término, o uno o más síntomas de tal trastorno o afección. El término "tratamiento", como se usa en este documento, se refiere al acto de tratar, como se acaba de definir "tratar".
Los compuestos de la fórmula (II) preparados de acuerdo con la invención pueden tener centros ópticos y, por lo tanto, pueden existir en diferentes configuraciones enantioméricas. La invención incluye todos los enantiómeros, diastereómeros y otros estereoisómeros de tales compuestos de la fórmula (II), así como mezclas racémicas de los mismos. La presente invención también se refiere a todas las formas radiomarcadas de los compuestos de la fórmula (II) preparadas por los procedimientos de la invención. Los compuestos radiomarcados preferidos de la fórmula (II) son aquellos en los que los radiomarcadores se seleccionan entre ^{3}H, ^{11}C, ^{14}C, ^{18}F, ^{123}I y ^{125}I. Tales compuestos radiomarcados son útiles como herramientas de investigación y de diagnóstico en estudios del metabolismo, tales como estudios farmacocinéticos, etc, y en ensayos de unión realizados tanto en animales como en seres humanos.
Esta invención también se refiere a procedimientos para generar sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula (II) usando los procedimientos de la invención. Son ejemplos de sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula (II) las sales del ácido clorhídrico, ácido p-toluenosulfónico, ácido fumárico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido salicílico, ácido oxálico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido tartárico, ácido málico, ácido di-p-toluoil tartárico y ácido mandélico, así como sales formadas a partir de otros ácidos conocidos por los especialistas en la técnica para formar sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables con compuestos básicos. Otras posibles sales de adición de ácidos son, por ejemplo, sales que contienen aniones farmacéuticamente aceptables tales como sales yodhidrato, nitrato, sulfato o bisulfato, fosfato o fosfato ácido, acetato, lactato, gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato y pamoato (es decir, 1,1'-metileno-bis(2-hidroxi-3-naftoato).
Esta invención también se refiere a procedimientos de la invención para fabricar compuestos marcados con isótopos, idénticos a los mencionados en la fórmula (II), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, excepto porque uno o más átomos se han reemplazado por un átomo que tiene una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico encontrado habitualmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en los compuestos de esta invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tales como ^{2}H, ^{3}H, ^{13}C, ^{14}C, ^{15}N, ^{18}O, ^{17}O, ^{31}P, ^{32}P, ^{35}S, ^{18}F y ^{36}Cl, respectivamente.
La invención también se refiere a procedimientos para preparar compuestos de la presente invención, profármacos de los mismos y sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos o de dichos profármacos, que contienen los isótopos mencionados anteriormente y/u otros isótopos de otros átomos están dentro del alcance de esta invención. Ciertos compuestos marcados con isótopos de la presente invención, por ejemplo, aquellos en los que se incorporan isótopos radiactivos tales como ^{3}H y ^{14}C, son útiles, por ejemplo, en estudios de distribución de fármacos y/o sustratos en tejidos. Se prefieren particularmente los isótopos tritio, es decir, ^{3}H, y carbono-14, es decir, ^{14}C, por su facilidad de preparación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, es decir, ^{2}H, puede producir ciertas ventajas terapéuticas debidas a una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, una mayor semivida in vivo o la necesidad de una dosificación reducida y, por lo tanto, pueden preferirse en algunas circunstancias. Los compuestos marcados con isótopos de la fórmula I de esta invención y los profármacos de los mismos generalmente pueden prepararse realizando los procedimientos indicados en este documento, sustituyendo un reactivo no marcado con isótopos por un reactivo marcado con isótopos adquirible fácilmente.
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Descripción detallada de la invención
Los compuestos de la fórmula (Ia), (Ib) y (Ic), o las mezclas de los mismos, pueden prepararse de acuerdo con el nuevo procedimiento mostrado en el Esquema de reacción 1. El Esquema 2 proporciona otra ruta alternativa adicional para obtener estos compuestos. Los compuestos de fórmulas (VII), (VIII), (II), (II') y (II'') pueden prepararse de acuerdo con los Esquemas 3 y 4. A menos que se indique otra cosa, las variables R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{6'}, R^{6''}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11}, R^{12}, R^{13}, R^{14}, R^{15}, R^{16}, R^{17}, R^{18}, R^{20}, X, X', L, Q y Z son como se han definido anteriormente.
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La presente invención proporciona nuevos medios para obtener el esqueleto estructural de compuestos de la fórmula (Ia), (Ib) y (Ic) por medio de la condensación de un derivado de arilo con un alcoxiacrilato para producir un intermedio para la ciclación en tándem o en etapas separadas. Un catalizador de paladio realiza la ciclación a los correspondientes derivados de indeno de fórmulas (Ia), (Ib) y (Ic) o mezclas de los mismos. El esquema 1 representa el procedimiento general de la invención para la preparación de indenos.
La Etapa 1 del Esquema 1 es una reacción de condensación. Se combina un derivado de arilo de la fórmula (IV) con un alcoxiacrilato de la fórmula (V) en un disolvente tal como tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano, 1,2-dietoxietano, 1,4-dioxano, dimetilsulfóxido, dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidona, cloruro de metileno, 1,2-diclorometano, metanol, etanol, isopropanol, o propanol, preferiblemente tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, o 1,2-dimetoxietano, y se añade a una base tal como terc-butóxido sódico, terc-butóxido potásico, metóxido sódico, etóxido sódico, terc-pentóxido sódico, carbonato sódico, carbonato potásico, carbonato de cesio, diisopropilamida de litio, bis(trimetilsilil)amida de litio, bis(trimetilsilil)amida sódica, bis(trimetilsilil)amida potásica, hidruro sódico o hidruro de litio, preferiblemente terc-butóxido sódico o metóxido sódico, en uno de los disolventes mencionados anteriormente a una temperatura comprendida entre -78ºC y 50ºC, preferiblemente entre 0ºC y 30ºC, durante un período de 1 a 24 horas, preferiblemente durante 6 horas, para producir un compuesto de la fórmula (III) que puede ser una mezcla de isómeros de olefina.
La Etapa 2 del Esquema 1 es una reacción de ciclación catalizada con paladio. Un compuesto de la fórmula (III) se trata con una fuente de paladio, tal como acetato de paladio (II), cloruro de paladio (II), cloruro de bis-acetonitrilo paladio(II), cloruro de bis-benzonitrilo paladio(II), bromuro de paladio(II), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0), preferiblemente acetato de paladio(II), y un ligando de fosfina tal como diciclohexilfenilfosfina, triciclohexilfosfina, tri-terc-butilfosfina, tri-isopropilfosfina, tri-n-propilfosfina, tri-isobutilfosfina, tri-n-butilfosfina, tri-o-tolilfosfina, trifenilfosfina, 2-(diciclohexilfosfino)bifenilo o 2-diciclohexilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenilo, preferiblemente triciclohexilfosfina o tri-t-butilfosfina, y una base tal como terc-butóxido sódico, terc-butóxido potásico, terc-pentóxido sódico, etóxido sódico, carbonato sódico, carbonato potásico, carbonato de cesio, hidruro sódico, hidruro de litio o hidruro potásico, preferiblemente terc-butóxido sódico o terc-pentóxido sódico, en un disolvente tal como 1,2-dimetoxietano, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, 1,2-dietoxietano, 1,4-dioxano, tolueno, N-metilpirrolidinona, dimetilacetamida, dimetilformamida, preferiblemente 1,2-dimetoxietano o tetrahidrofurano, a una temperatura entre la temperatura ambiente y 120ºC, preferiblemente entre 50 y 90ºC, durante un período de tiempo de 1 a 48 horas, preferiblemente durante 8 horas, para producir un compuesto de la fórmula (Ia), (Ib) o (Ic) (o una mezcla de todos), que puede ser una mezcla de regioisómeros de olefina de (Ib) y (Ic). En varias fuentes se describen alfa-arilaciones catalizadas con paladio de compuestos de carbonilo. Kawatsura, M.; Hartwig, J.F., J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 1473-1478; Patente de Estados Unidos No. 6.057.456; Hamann, B.C.; Hartwig, J.F. J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 12382-12383; Fox, J. M.; Huang, X.; Chieffi, A.; Buchwald, S.L. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 1360-1370; Palucki, M.,; Buchwald, S.L. J. Am. Chem. Soc, 1997, 119, 11108-11109; documento WO 00/02887.
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Esquema 2
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Como alternativa a las dos etapas 1 y 2 del Esquema 1, puede realizarse en su lugar la etapa única del Esquema 2. La etapa única del Esquema 2 es una condensación en tándem y ciclación catalizada con paladio. Un derivado de areno de la fórmula (IV) se combina con un alcoxiacrilato de la fórmula (V) en un disolvente tal como tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano, 1,2-dietoxietano, 1,4-dioxano, dimetilsulfóxido, dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona, cloruro de metileno, 1,2-diclorometano, preferiblemente tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano o 1,2-dimetoxietano, y se añade a una mezcla de reacción que contiene una base tal como terc-butóxido sódico, terc-butóxido potásico, metóxido sódico, etóxido sódico, terc-pentóxido sódico, carbonato sódico, carbonato potásico, carbonato de cesio, diisopropilamida de litio, bis(trimetilsilil)amida de litio, bis(trimetilsilil)amida sódica, bis(trimetilsilil)amida potásica, hidruro sódico o hidruro de litio, preferiblemente terc-butóxido sódico o metóxido sódico, una fuente de paladio (aquí podría insertarse una placa de caldera de catalizador de paladio) tal como acetato de paladio(II), cloruro de paladio(II), cloruro de bis-acetonitrilo paladio(II), cloruro de bis-benzonitrilo paladio(II), bromuro de paladio(II), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0), preferiblemente acetato de paladio(II), y un ligando de fosfina tal como diciclohexilfenilfosfina, triciclohexilfosfina, tri-terc-butilfosfina, tri-isopropilfosfina, tri-n-propilfosfina, tri-isobutilfosfina, tri-n-butilfosfina, tri-o-tolilfosfina, trifenilfosfina, 2-(diciclohexilfosfino)bifenilo o 2-diciclohexilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenilo, preferiblemente triciclohexilfosfina o tri-t-butilfosfina, en uno de los disolventes mencionados anteriormente a una temperatura comprendida entre -78ºC y 50ºC, preferiblemente entre 0ºC y 30ºC, durante un período de 1 a 24 horas, preferiblemente de 1 a 5 horas, y después se calienta a una temperatura comprendida entre 25ºC y 120ºC, preferiblemente entre 50ºC y 90ºC, durante un período de 1 a 24 horas, preferiblemente durante 8 horas, para producir uno cualquiera de los compuestos de las fórmulas (Ia), (Ib) o (Ic) (o una mezcla de todos ellos), que también puede ser sólo una mezcla de regioisómeros de olefina de las
fórmulas (Ib) y (Ic).
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Esquema 3
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La presente invención también proporciona nuevos medios para obtener el esqueleto estructural de compuestos de la fórmula (II) empleando los derivados de indeno de las fórmulas (Ia)', (Ib)' y/o (Ic)' o mezclas de los mismos (a través de compuestos de las fórmulas (Ia), (Ib) y/o (Ic), en las que R^{1} es CN) como se muestra en los Esquemas 1 y 2. El Esquema 3 proporciona esta nueva ruta para obtener compuestos de la fórmula (II) usando la metodología de ciclación catalizada con paladio. Puede emplearse la ciclación de una etapa del Esquema 2 en lugar de las etapas 1 y 2 del Esquema 3. Después de la ciclación catalizada con paladio para producir los intermedios de indeno, la hidrogenolisis (el Esquema 4 proporciona una reducción de dos etapas alternativa) y tratamiento con base conduce a la construcción eficaz del núcleo bicíclico. La reducción de los intermedios de amida cíclica conduce a la estructura de núcleo de los compuestos de la fórmula (II).
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Esquema 4
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La Etapa 1 del Esquema 3 es una reacción de condensación. Se combina un derivado de arilacetonitrilo de la fórmula (IV) con un alcoxiacrilato de la fórmula (V) en un disolvente tal como tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano, 1,2-dietoxietano, 1,4-dioxano, dimetilsulfóxido, dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona, cloruro de metileno, 1,2-diclorometano, metanol, etanol, isopropanol o propanol, preferiblemente tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, o 1,2-dimetoxietano, y se añade a una base tal como terc-butóxido sódico, terc-butóxido potásico, metóxido sódico, etóxido sódico, terc-pentóxido sódico, carbonato sódico, carbonato potásico, carbonato de cesio, diisopropilamida de litio, bis(trimetilsilil)amida de litio, bis(trimetilsilil)-amida sódica, bis(trimetilsilil)amida potásica, hidruro sódico o hidruro de litio, preferiblemente terc-butóxido sódico o metóxido sódico, en uno de los disolventes mencionados anteriormente a una temperatura comprendida entre -78ºC y 50ºC, preferiblemente entre 0ºC y 30ºC, durante un período de 1 a 24 horas, preferiblemente durante 6 horas, para producir un compuesto de la fórmula (III) que puede ser una mezcla de isómeros de olefina.
La etapa 2 del Esquema 3 es una reacción de ciclación catalizada con paladio. Se trata un compuesto de la fórmula (III) con una fuente de paladio, tal como tal como acetato de paladio(II), cloruro de paladio(II), cloruro de bis acetonitrilo paladio(II), cloruro de bis-benzonitrilo paladio(II), bromuro de paladio(II), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0), preferiblemente acetato de paladio(II), y un ligando de fosfina tal como diciclohexilfenilfosfina, triciclohexilfosfina, tri-terc-butilfosfina, tri-isopropilfosfina, tri-n-propilfosfina, tri-isobutilfosfina, tri-n-butilfosfina, tri-o-tolilfosfina, trifenilfosfina, 2-(diciclohexilfosfino)bifenilo o 2-diciclohexilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenilo, preferiblemente triciclohexilfosfina o tri-t-butilfosfina, y una base tal como terc-butóxido sódico, terc-butóxido potásico, terc-pentóxido sódico, etóxido sódico, carbonato sódico, carbonato potásico, carbonato de cesio, hidruro sódico, hidruro de litio o hidruro potásico, preferiblemente terc-butóxido sódico o terc-pentóxido sódico, en un disolvente tal como 1,2-dimetoxietano, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, 1,2-dietoxietano, 1,4-dioxano, tolueno, N-metilpirrolidinona, dimetilacetamida, dimetilformamida, preferiblemente 1,2-dimetoxietano o tetrahidrofurano, a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y 120ºC, preferiblemente entre 50 y 90ºC, durante un período de tiempo de 1 a 48 horas, preferiblemente durante 8 horas, para producir un compuesto de la fórmula (Ia)', (Ib)' y/o (Ic)' (o una mezcla de cualquiera de ellos), que puede ser una mezcla de regioisómeros de olefina de (Ib)' y (Ic)'. En varias fuentes se describen alfa-arilaciones catalizadas con paladio de compuestos de carbonilo. Kawatsura, M.; Hartwig, J.F., J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 1473-1478; Patente de Estados Unidos No. 6.057.456; Hamann, B.C.; Hartwig, J.F. J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 12382-12383; Fox, J. M.; Huang, X.; Chieffi, A.; Buchwald, S.L. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 1360-1370; Palucki, M.,; Buchwald, S.L. J. Am. Chem. Soc, 1997, 119, 11108-11109; documento WO 00/02887. Como alternativa a las etapas 1 y 2 en el Esquema 3, en su lugar puede realizarse la etapa única del Esquema 2 (por ejemplo, en la que R^{1} es CN).
La etapa 3 del Esquema 3 es una reacción de hidrogenolisis de un nitrilo y una olefina. Se trata un derivado de indeno de la fórmula (Ia)', (Ib)' o (Ic)' (o una mezcla de cualquiera de los tres) con un catalizador de hidrogenación adecuado para efectuar la reducción deseada. Tal catalizador y las condiciones son conocidas por un especialista habitual en la técnica, como se refleja en una referencia tal como Comprehensive Organic Synthesis, Vol. 8, "Reduction", Eds.-in-Chief, B.M. Trost and Ian Fleming (Pergamon Press NY 1991). Preferiblemente, las condiciones de hidrogenación incluyen un catalizador tal como paladio sobre carbono, hidróxido de paladio sobre carbono, platino sobre carbono, óxido de platino, óxido de platino sobre carbono, más preferiblemente seleccionado entre paladio al 5% sobre carbono, paladio al 10% sobre carbono y platino al 5% sobre carbono, con un ácido tal como ácido sulfúrico, ácido clorhídrico, ácido metanosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácido trifluoroacético, ácido acético, ácido fórmico, ácido fosfórico o ácido perclórico, preferiblemente ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico o una mezcla de dos ácidos cualesquiera de los mencionados anteriormente, en un disolvente tal como metanol, etanol, isopropanol, butanol, propanol, acetato de etilo, acetato de isopropilo, tetrahidrofurano, tolueno o cualquier mezcla de estos disolventes, preferiblemente metanol o etanol, en una atmósfera de hidrógeno de hasta 7 atmósferas, más preferiblemente de 3 a 4 atmósferas, durante un período de tiempo de 1 a 24 horas, preferiblemente durante 6 horas, para producir un compuesto de la fórmula (VII) que puede ser una mezcla de diastereómeros.
Como alternativa a la etapa 3 del Esquema 3, en su lugar pueden realizarse las etapas 1 y 2 del Esquema 4. La etapa 1 del Esquema 4 es una reacción de hidrogenolisis de una olefina. Se trata un derivado de indeno de la fórmula (Ia)', (Ib)' o (Ic)' (o una mezcla de cualquiera de los tres) con un catalizador de hidrogenación adecuado para efectuar la reducción deseada. Tal catalizador y las condiciones son conocidas para un especialista habitual en la técnica, como se refleja en una referencia tal como Comprehensive Organic Synthesis, Vol. 8, "Reduction", Eds.-in-Chief, B.M. Trost and Ian Fleming (Pergamon Press NY 1991). Preferiblemente, en este caso, las condiciones de hidrogenación incluyen un catalizador tal como paladio sobre carbono, hidróxido de paladio sobre carbono, platino sobre carbono, óxido de platino u óxido de platino sobre carbono, más preferiblemente seleccionado entre paladio al 5% sobre carbono, paladio al 10% sobre carbono y platino al 5% sobre carbono, con un ácido tal como ácido acético, ácido fórmico, ácido benzoico o ácido salicílico, preferiblemente ácido fórmico o ácido acético, en un disolvente tal como metanol, etanol, isopropanol, butanol, propanol, acetato de etilo, acetato de isopropilo, tetrahidrofurano, tolueno o cualquier mezcla de estos disolventes, preferiblemente metanol o etanol, en una atmósfera de hidrógeno de hasta 7 atmósferas, más preferiblemente de 3 a 4 atmósferas, durante un período de tiempo de 1 a 48 horas, preferiblemente durante 12 horas, para producir un compuesto de fórmula (IX) que puede ser una mezcla de diastereómeros. Las condiciones (por ejemplo, la elección del ácido) para la hidrogenación de la etapa 1 del Esquema 4 generalmente son más suaves y más selectivas que para la etapa 2, que se indica a continuación.
La etapa 2 del Esquema 4 es una reacción de hidrogenolisis de un nitrilo. Se trata un derivado de indeno de la fórmula (VIII) con un catalizador de hidrogenación adecuado para efectuar la reducción deseada. Tal catalizador y las condiciones son conocidas para un especialista habitual en la técnica, como se refleja en una referencia tal como Comprehensive Organic Synthesis, Vol. 8, "Reduction", Eds.-in-Chief, B.M. Trost and Ian Fleming (Pergamon Press NY 1991). Preferiblemente, las condiciones de hidrogenación incluyen un catalizador tal como paladio sobre carbono, hidróxido de paladio sobre carbono, platino sobre carbono, óxido de platino u óxido de platino sobre carbono, más preferiblemente seleccionado entre paladio al 5% sobre carbono, paladio al 10% sobre carbono y platino al 5% sobre carbono, con un ácido tal como el ácido sulfúrico, ácido clorhídrico, ácido metanosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácido trifluoroacético, ácido acético, ácido fórmico, ácido fosfórico o ácido perclórico, preferiblemente ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico o una combinación de los ácidos indicados anteriormente, en un disolvente tal como metanol, etanol, isopropanol, butanol, propanol, acetato de etilo, acetato de isopropilo, tetrahidrofurano, tolueno o cualquier mezcla de estos disolventes, preferiblemente metanol o etanol, en una atmósfera de hidrógeno de hasta 7 atmósferas, más preferiblemente de 3 a 4 atmósferas, durante un período de tiempo de 1 a 48 horas, preferiblemente durante 6 horas, para producir un compuesto de la fórmula (VII) que puede ser una mezcla de diastereómeros.
La Etapa 4 del Esquema 3 es una formación de amida. Se trata una amina de la fórmula (VII) con una base tal como terc-butóxido sódico, metóxido sódico, etóxido sódico, hidróxido sódico, terc-butóxido potásico, metóxido potásico, etóxido potásico, hidróxido potásico, carbonato sódico, carbonato potásico, carbonato de cesio, hidruro sódico, trietilamina, metilimidazol, lutidina, piridina, metilmorfolina, etilmorfolina o diisopropiletilamina, preferiblemente terc-butóxido sódico o metóxido sódico, en un disolvente tal como metanol, etanol, isopropanol, acetato de etilo, acetonitrilo, tolueno, agua o una mezcla de cualquiera de los disolventes mencionados anteriormente, preferiblemente metanol o una mezcla de metanol y acetato de etilo, a una temperatura comprendida entre 0 y 120ºC, preferiblemente a temperatura ambiente, durante un período de tiempo comprendido entre 30 minutos y 72 horas, preferiblemente durante 6 horas, para producir un compuesto de la fórmula (VIII).
La Etapa 5 del Esquema 3 es una reducción de una amida. Se trata una amida de la fórmula (VIII) con un agente reductor tal como complejo de borano y tetrahidrofurano, diborano, complejo de borano y dimetilsulfuro, hidruro de litio y aluminio o una combinación de borohidruro sódico y trifluoruro de boro, preferiblemente una combinación de borohidruro sódico y trifluoruro de boro, en un disolvente tal como tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano, 1,2-dietoxietano, 2-metiltetrahidrofurano, 1,4-dioxano, o metil terc-butil éter, preferiblemente tetrahidrofurano, a una temperatura comprendida entre 0 y 80ºC, preferiblemente a 50ºC, durante un período de tiempo comprendido entre 1 y 24 horas, preferiblemente durante 5 horas. El producto se aísla por cristalización como una sal de un ácido, tal como ácido tósico, ácido metanosulfónico, ácido clorhídrico, ácido oxálico, ácido cítrico o ácido acético, preferiblemente ácido tósico, en un disolvente tal como isopropanol, hexano, acetona, acetato de etilo, metil etil cetona o tolueno, preferiblemente isopropanol, para producir una sal del compuesto de fórmula (II).
Como también se representa en el Esquema 3, el producto de la fórmula (II) (en la que R^{6} ahora es H) después puede aislarse por eliminación del disolvente o por cristalización como una sal, preferiblemente como la sal de un ácido tal como ácido tósico, ácido metanosulfónico, ácido clorhídrico, ácido oxálico, ácido cítrico o ácido acético en un disolvente tal como isopropanol, hexano, acetona, acetato de etilo, metil etil cetona o tolueno. El uso de ácido tósico con isopropanol da resultados muy favorables.
Además, de acuerdo con el Esquema 3, un producto de la fórmula (II) en la que R^{6} es R^{6} y R^{6} (o fórmula (II')) es alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{3}-C_{6}) no conjugado, bencilo, -alquil (C_{1}-C_{6})-CHO, -alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-alquilo (C_{1}-C_{6}) o -CH_{2}CH_{2}-O-alquilo (C_{1}-C_{4}), puede recuperarse por medio de la reacción de un compuesto de fórmula (II) (en la que R^{6} es H) con un compuesto de fórmula R^{6'}-Y en la que Y es un grupo saliente tal como cloro, bromo, yodo o mesilato.
Además, un producto de fórmula (II) en la que R^{6} es (CH_{2})-R^{6''} y R^{6''} (o fórmula (II'')) es alquilo (C_{1}-C_{5}), alquenilo (C_{3}-C_{5}) no conjugado, fenilo, -alquilo (C_{1}-C_{5})-CHO, -alquil (C_{1}-C_{5})-(C=O)-alquilo (C_{1}-C_{6}) o -CH_{2}-O-alquilo (C_{1}-C_{4}), puede obtenerse por reacción, en condiciones de aminación reductora, de un compuesto de la fórmula (II) (en la que R^{6} es H) con un compuesto de fórmula R^{6-}-CHO. Preferiblemente, tal aminación reductora puede realizarse por hidrogenación catalítica o con varios reactivos de hidruro en un disolvente inerte a la reacción. La hidrogenación catalítica puede realizarse en presencia de un catalizador metálico, tal como paladio o níquel Raney. Los reactivos de hidruro adecuados incluyen borohidruros, tales como borohidruro sódico (NaBH_{4}), cianoborohidruro sódico (NaBH_{3}CN) y triacetoxiborohidruro sódico (NaB(OAc)_{3}H), boranos, reactivos basados en aluminio y trialquilsilanos. Los disolventes adecuados incluyen disolventes polares tales como metanol, etanol, cloruro de metileno, tetrahidrofurano (THF), dioxano y acetato de etilo. Esta reacción típicamente se realiza a una temperatura de -78ºC a la temperatura de reflujo del disolvente, preferiblemente de 0ºC a 25ºC durante 5 minutos a 48 horas, preferiblemente de 0,5 a
12 horas.
El procedimiento de la invención puede realizarse con los grupos R^{2} y R^{3}, como se ha definido anteriormente, ya unidos al compuesto de la fórmula (II). En una alternativa, la preparación de un compuesto de la fórmula (II) puede realizarse preparando primero un compuesto de la fórmula (II) en la que uno o tanto R^{2} como R^{3} son hidrógeno, y después añadiendo estructuras cíclicas adicionales (es decir, cuando R^{2} y R^{3} junto con los carbonos a los que están unidos, forman un anillo monocíclico de cuatro a siete miembros, un anillo bicíclico de diez a catorce miembros o un anillo carbocíclico que pueden estar saturado o insaturado, pudiendo estar opcional e independientemente reemplazados de uno a tres de los átomos de carbono no condensados de dichos anillos monocíclicos, y de uno a cinco de los átomos de carbono de dichos anillos bicíclicos que no forman parte del anillo de benceno mostrado en la fórmula (II), con un nitrógeno, oxígeno o azufre) después de realizar el procedimiento de acuerdo con el Esquema 3 en el que uno o tanto el grupo R^{2} como R^{3} son hidrógeno.
Los compuestos generales de la fórmula (II) pueden obtenerse a partir de compuestos de la fórmula (II) en la que tanto R^{2} como R^{3} son H, por procedimientos indicados en el documento WO 99/35131, que corresponde al documento de Estados Unidos con el No. de Serie 09/402.010, presentado el 28 de septiembre de 1999, y al documento de Estados Unidos con el No. de Serie 09/514.002, presentado el 25 de febrero de 2000.
Los compuestos de la fórmula (II) dentro del alcance total de R^{2} y R^{3} como se han definido, pueden obtenerse de acuerdo o por analogía con los Esquemas 5 a 12, mostrados a continuación.
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Esquema 5
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Esquema 6
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Esquema 7
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Esquema 8
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Esquema 9
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Esquema 10
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Esquema 11
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Esquema 12
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Haciendo referencia al Esquema 5, el material de partida de la fórmula (XI) se hace reaccionar con anhídrido trifluoroacético, en presencia de piridina, para formar el compuesto de fórmula (XII). Esta reacción se realiza típicamente en cloruro de metileno a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente la temperatura ambiente. Los especialistas en la técnica reconocerán otros procedimientos para generar un grupo protector de trifluoroacetato que pueda usarse.
El compuesto de la fórmula (XII) después se convierte en el derivado dinitro de la fórmula (XIII) por el siguiente procedimiento. El compuesto de la fórmula (XII) se añade a una mezcla de 4 o más equivalentes de ácido trifluorometano-sulfónico (CF_{3}SO_{2}OH) y 2 a 3 equivalentes de ácido nítrico, en un disolvente de hidrocarburo clorado tal como cloroformo, dicloroetano (DCE) o cloruro de metileno. La mezcla resultante se deja reaccionar durante un período de aproximadamente 5 a 24 horas. Las dos reacciones anteriores generalmente se realizan a una temperatura que varía de aproximadamente -78ºC a aproximadamente 0ºC, durante aproximadamente 2 horas, y después se deja calentar a temperatura ambiente durante el tiempo restante.
La reducción del compuesto de la fórmula (XIII) usando procedimientos bien conocidos por los especialistas en la técnica, produce el compuesto de la fórmula (XIV). Esta reducción puede realizarse, por ejemplo, usando hidrógeno y un catalizador de paladio tal como hidróxido de paladio o paladio sobre carbono y realizando la reacción en metanol a aproximadamente la temperatura ambiente. La etapas del Esquema 5 también pueden realizarse con un grupo protector de nitrógeno, distinto de un grupo trifluoroacetilo, que podría considerarse adecuado por los especialistas en la técnica. Otros grupos protectores de nitrógeno que pueden usarse en los procedimientos descritos a lo largo de este documento incluyen -COCF_{3}, -COCCl_{3}, -COOCH_{2}CCl_{3}, -COO-alquilo (C_{1}-C_{6}) y -COOCH_{2}C_{6}H_{5}. Estos grupos pueden añadirse o retirarse por procedimientos descritos en T. W. Greene y G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (John Wiley & Sons, New York, 1991).
Haciendo referencia al Esquema 6, el compuesto de la fórmula (XIII) se convierte en el correspondiente compuesto en el que el grupo protector trifluoroacetilo se reemplaza por un grupo protector t-Boc (fórmula (XV)) por medio de la reacción en primer lugar con un hidróxido o carbonato de metal alcalino o de metal alcalinotérreo (o de amonio), y después por medio de la reacción del producto aislado de la reacción anterior con dicarbonato de di-t-butilo. Aunque en este caso se usa t-Boc, pueden usarse otros grupos protectores de nitrógeno apropiados conocidos por los especialistas en la técnica. La reacción con el hidróxido o carbonato de metal alcalino o alcalinotérreo (o de amonio) generalmente se realiza en un alcohol acuoso, dioxano o tetrahidrofurano (THF), a una temperatura de aproximadamente la temperatura ambiente a aproximadamente 70ºC, preferiblemente a aproximadamente 70ºC, durante un período de aproximadamente una a aproximadamente 24 horas. La reacción de la amina aislada y desprotegida, o de una sal de adición de ácidos de tal amina, de la reacción anterior con dicarbonato de di-t-butilo preferiblemente se realiza en un disolvente tal como THF, dioxano o cloruro de metileno a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente la temperatura ambiente. Esta reacción puede o puede no realizarse en presencia de una base. Cuando el reactivo es una sal de la amina, se prefiere el uso de una base. El compuesto resultante de la fórmula (XV) puede convertirse en el correspondiente derivado diamino de fórmula (XVI) usando el procedimiento descrito anteriormente para convertir el compuesto dinitro de fórmula (XIII) en el correspondiente compuesto diamino de fórmula (XIV), u otros procedimientos de reducción de grupos nitro aceptados generalmente conocidos por los especialistas en la técnica, por ejemplo, reducciones mediadas por cinc, estaño o hierro, etc.
La conversión del compuesto de la fórmula (XVI) en el compuesto deseado de la fórmula (XVII) puede realizarse por medio de la reacción del compuesto de la fórmula (XVI) con un compuesto de la fórmula (XXVIII)
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en la que R^{16} es hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno a siete átomos de flúor, aril-alquilo (C_{0}-C_{3}), seleccionándose dicho arilo entre fenilo y naftilo, o heteroaril-alquilo (C_{0}-C_{3}), seleccionándose dicho heteroarilo entre anillos aromáticos de cinco a siete miembros, que contiene de uno a cuatro heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre, y pudiendo estar opcionalmente sustituido cada uno de los grupos arilo y heteroarilo anteriores con uno o más sustituyentes, preferiblemente de cero a dos sustituyentes, seleccionados independientemente entre alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno a siete átomos de flúor y alcoxi (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno a siete átomos de flúor. El disolvente preferido para esta reacción es una mezcla 10:1 de etanol/ácido acético. La temperatura de reacción puede variar de aproximadamente 40ºC a aproximadamente 100ºC. Preferiblemente es aproximadamente 60ºC. Otros disolventes apropiados incluyen ácido acético, etanol e
isopropanol.
En Segelstein y col., Tetrahedron Lett., 1993, 34, 1897, se describen procedimientos alternativos para preparar compuestos de la fórmula (XVII) y de la fórmula (XVI).
La eliminación del grupo protector t-Boc del compuesto de la fórmula (XVII) produce el correspondiente compuesto de fórmula (IA). El grupo protector puede retirarse usando procedimientos bien conocidos por los especialistas en la técnica. Por ejemplo, el compuesto de la fórmula (XVII) puede tratarse con un ácido anhidro tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido metanosulfónico o ácido trifluoroacético, preferiblemente ácido clorhídrico en acetato de etilo, a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 100ºC, preferiblemente de aproximadamente la temperatura ambiente a aproximadamente 70ºC, durante un período de aproximadamente una a 24 horas.
El compuesto de la fórmula (XVII) puede convertirse en el correspondiente compuesto de la fórmula (IB) por reacción con un compuesto de fórmula R^{17}Z, en la que R^{17} se define como se ha definido R^{16} anteriormente, y Z es un grupo saliente tal como halo o sulfonato (por ejemplo, cloro, bromo, mesilato o tosilato), en presencia de una base tal como un hidruro, hidróxido o carbonato de metal alcalino, preferiblemente hidróxido potásico, en un disolvente polar tal como agua, dimetilsulfóxido (DMSO), THF o DMF, preferiblemente una mezcla de DMSO y agua, y después retirando el grupo protector como se ha descrito anteriormente. La reacción con R^{17}Z generalmente se realiza a una temperatura de aproximadamente la temperatura ambiente a aproximadamente 100ºC, preferiblemente a aproximadamente 50ºC, durante aproximadamente cinco horas.
El Esquema 7 ilustra un procedimiento alternativo para preparar compuestos de fórmula (IB) a partir del compuesto de la fórmula (XV). Este procedimiento es el procedimiento preferido para fabricar compuestos de fórmula (IB) cuando R^{17} es un grupo voluminoso, tal como un grupo que contiene arilo o heteroarilo, o cuando R^{17} no puede unirse, como se ilustra en el Esquema 6, por procedimientos de alquilación o sustitución de arilo. Haciendo referencia al Esquema 7, el compuesto de fórmula (XV) se hace reaccionar con el compuesto apropiado de fórmula R^{17}NH_{2} en un disolvente polar tal como THF, DMF o DMSO, preferiblemente THF, a una temperatura de aproximadamente la temperatura ambiente a aproximadamente 100ºC, preferiblemente a la temperatura de reflujo, durante un período de aproximadamente cuatro a dieciocho horas. El compuesto resultante de la fórmula (XIX) después se convierte en el correspondiente compuesto de la fórmula (XX) por reducción del grupo nitro a un grupo amino usando procedimientos bien conocidos por los especialistas en la técnica. Tales procedimientos se han mencionado anteriormente para la conversión de los compuestos de la fórmula (XIII) en un compuesto de la fórmula (XIV) en el Esquema 1, y se ilustran en los Ejemplos experimentales 22B y 28B. Después puede realizarse el cierre del anillo de imidazol para formar el correspondiente compuesto de la fórmula (XXI) por reacción del compuesto de la fórmula (XX) de la reacción anterior con un compuesto de la fórmula (XXVIII):
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en la que R^{18} es como se ha definido anteriormente, como se ha descrito anteriormente para convertir compuestos de la fórmula (XVI) en compuestos de la fórmula (XVII).
La eliminación del grupo protector del compuesto de la fórmula (XXI) produce el correspondiente compuesto de la fórmula (IB). Esto puede conseguirse usando procedimientos bien conocidos en la técnica, por ejemplo, como se ha descrito anteriormente para formar compuestos de la fórmula (IA) a partir de los correspondientes compuestos de la fórmula (XVII).
El Esquema 8 ilustra un procedimiento para preparar compuestos de la fórmula (IC), en la que R^{18} y R^{17} son como se han definido anteriormente. Haciendo referencia al Esquema 8, el compuesto de la fórmula (XVI), o la fórmula análoga (XIV) del Esquema 5, se hace reaccionar con un compuesto de fórmula
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(aducto de adición de bisulfito sódico y etanodiona) en agua u otro disolvente polar tal como THF, DMF o DMSO, preferiblemente una mezcla de agua y un disolvente miscible con agua, tal como THF, durante un período de aproximadamente una a aproximadamente cuatro horas. La temperatura de reacción puede variar de aproximadamente 40ºC a aproximadamente 100ºC, y preferiblemente es aproximadamente la temperatura de reflujo.
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Como alternativa, el compuesto de fórmula (XVI) puede hacerse reaccionar con un compuesto de fórmula
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(doble reacción de condensación) en un disolvente polar tal como THF, agua o ácido acético, preferiblemente una mezcla de agua y THF. Esta reacción típicamente se realiza a una temperatura de aproximadamente 40ºC a aproximadamente 100ºC, preferiblemente a la temperatura de reflujo, durante un período de aproximadamente dos a cuatro horas. La quinoxolina deseada de fórmula (IC) después puede formarse por desprotección del compuesto formado en cualquiera de las reacciones anteriores, usando el procedimiento descrito anteriormente para convertir un compuesto de la fórmula (XVII) en uno de la fórmula (IA). Como alternativa, en este procedimiento, en lugar del compuesto (XVI) del Esquema 8, puede usarse análogamente el compuesto (XIV) del Esquema 5 con desprotección/reprotección como se indica en el Esquema 6 (es decir, el procedimiento de transformación de (XIII) en (XV)) para llegar finalmente al compuesto (IC). En general, los grupos de protección de nitrógeno alternativos son igualmente adecuados para el procedimiento del Esquema 8.
El Esquema 9 ilustra un procedimiento para preparar compuestos de la fórmula (II) en la que R^{2} y R^{3}, junto con el anillo de benceno al que están unidos, forman un sistema de anillo de benzoxazol. Tal compuesto, en el que R^{1} es hidrógeno, se representa en el Esquema 9 como compuesto químico de fórmula (IE). Haciendo referencia al Esquema 9, el compuesto de la fórmula (XXII), en la que Y' es nitro, halo, trifluorometanosulfonato o una sal de diazonio, se hace reaccionar con acetato potásico u otro carboxilato de metal alcalino o alcalinotérreo en un disolvente tal como dimetilsulfóxido (DMSO), DMF o acetonitrilo, preferiblemente DMSO. Esta reacción generalmente se deja avanzar durante aproximadamente 12-24 horas. Las temperaturas de reacción apropiadas varían de aproximadamente 70ºC a aproximadamente 140ºC. Se prefiere una temperatura de aproximadamente 100ºC.
La reacción anterior produce el compuesto de la fórmula (XXIII), que después puede convertirse en el compuesto deseado que tiene la fórmula (IE) por el siguiente procedimiento. En primer lugar, el compuesto de la fórmula (XXIII) se reduce por reacción con hidrógeno y un catalizador de paladio o platino, tal como hidróxido de paladio, en metanol a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 70ºC, preferiblemente a aproximadamente la temperatura ambiente, para formar el correspondiente aminoderivado. El producto de esta reacción después se hace reaccionar con un cloruro de ácido de fórmula R^{16}COCl o un anhídrido de ácido de fórmula (R^{16}CO)_{2}O, en la que R^{16} es alquilo (C_{1}-C_{6}), o un compuesto de fórmula R^{16}C(OC_{2}H_{5})_{3}, en un disolvente inerte apropiado tal como decalina, clorobenceno o xilenos. Se prefiere una mezcla de xilenos. Esta reacción se realiza típicamente a una temperatura de aproximadamente 120-150ºC, preferiblemente a aproximadamente 140ºC. Cuando se usa R^{16}COCl como reactivo, es preferible añadir una cantidad estequiométrica de trietilamina (TEA) u otra base orgánica de amina terciaria y una cantidad catalítica de ácido p-toluenosulfónico de piridinio o p-toluenosulfonato de piridinio (PPT) a la mezcla de reacción. Cuando se usa R^{16}C(OC_{2}H_{5})_{3} como reactivo, es preferible añadir una cantidad catalítica de PPT a la mezcla de reacción.
La eliminación del grupo protector de nitrógeno trifluoroacetilo produce el compuesto deseado de la fórmula (IE). Esto puede conseguirse usando procedimientos bien conocidos por los especialistas en la técnica, por ejemplo, haciendo reaccionar el compuesto protegido con un alcanol inferior y un hidróxido o carbonato de metal alcalino o alcalinotérreo (o amonio) acuoso, por ejemplo, carbonato sódico acuoso, a una temperatura de aproximadamente 50ºC a aproximadamente 100ºC, preferiblemente a aproximadamente 70ºC, durante un período de aproximadamente dos a seis horas.
El Esquema 10 ilustra la preparación de compuestos de la fórmula (II) en la que R^{1} es hidrógeno y R^{2} y R^{3}, junto con el anillo de benceno al que están unidos, forman un sistema de anillo de benzotiazol. Haciendo referencia al Esquema 10, el compuesto de la fórmula (XI) se hace reaccionar con anhídrido trifluoroacético para formar el correspondiente compuesto en el que el nitrógeno del anillo está protegido con un grupo trifluoroacetilo, y el compuesto con el nitrógeno protegido resultante después se hace reaccionar con dos equivalentes de anhídrido trifluorometanosulfónico y un equivalente de ácido nítrico para formar el correspondiente compuesto de la fórmula (XXIV), en el que hay un solo sustituyente nitro en el anillo de benceno. La reacción con ácido trifluoroacético se realiza típicamente en presencia de piridina. Las dos reacciones anteriores típicamente se realizan en un disolvente inerte a la reacción tal como un disolvente de hidrocarburo clorado, preferiblemente cloruro de metileno, a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente la temperatura ambiente, preferiblemente a aproximadamente la temperatura ambiente.
La transformación anterior también puede realizarse usando otros procedimientos de nitración conocidos por los especialistas en la técnica. La reducción del grupo nitro a un grupo amina puede realizarse como se ha descrito anteriormente para proporcionar un compuesto de la fórmula (XXV).
El compuesto de la fórmula (XXV) después se hace reaccionar con un haluro o anhídrido de ácido carboxílico de fórmula R^{16}COX''' o (R^{16}CO)_{2}O, en la que X''' es halo y R^{16} es hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{6}), y piridina, TEA u otra base de amina terciaria, para formar un compuesto de la fórmula (XXVI) que después puede convertirse en el compuesto deseado que tiene la fórmula (XXVII) por reacción con reactivo de Lawesson:
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La reacción con R^{16}COX''', en la que X''' es halo, o (R^{16}CO)_{2}O se realiza generalmente a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente la temperatura ambiente, preferiblemente a aproximadamente la temperatura ambiente. La reacción con reactivo de Lawesson generalmente se realiza en un disolvente inerte a la reacción, tal como benceno o tolueno, preferiblemente tolueno, a una temperatura de aproximadamente la temperatura ambiente a aproximadamente la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción, preferiblemente a aproximadamente la temperatura de reflujo.
El cierre del anillo de benzotiazol y la desprotección del nitrógeno para formar el compuesto deseado de la fórmula (IF) puede conseguirse por reacción del compuesto de la fórmula (XXVII) con ferricianuro potásico e hidróxido sódico en una mezcla de agua y metanol (NaOH/H_{2}O/CH_{3}OH), a una temperatura de aproximadamente 50ºC a aproximadamente 70ºC, preferiblemente a aproximadamente 60ºC durante aproximadamente 1,5 horas.
Los Esquemas 11 y 12 ilustran procedimientos para preparar compuestos de la fórmula (II) en la que R^{1} es hidrógeno, y R^{2} y R^{3} representan una diversidad de sustituyentes diferentes, tales como los definidos anteriormente, pero no forman un anillo.
El Esquema 11 ilustra procedimientos de preparación de compuestos de la fórmula (II) en la que: (a) R^{1} es hidrógeno y R^{2} es R^{7}R^{8}NO_{2}S-; (b) tanto R^{1} como R^{2} son cloro; y (c) R^{1} es hidrógeno y R^{2} es R^{13}C(=O)-. En el Esquema 11, estos compuestos se denominan, respectivamente, compuestos de fórmulas IJ, IK e IL.
Haciendo referencia al Esquema 11, los compuestos de fórmula (IJ) pueden prepararse por reacción del compuesto de fórmula (XII) con dos o más equivalentes de un ácido halosulfónico, preferiblemente ácido clorosulfónico, a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente la temperatura ambiente. La reacción del derivado de ácido clorosulfónico así formado con una amina que tiene la fórmula R^{7}R^{8}NH, en la que R^{7} y R^{8} son como se han definido anteriormente, seguido de la eliminación del grupo protector de nitrógeno, produce el compuesto deseado de fórmula (IJ).
Los compuestos de la fórmula (IK) pueden prepararse por reacción del compuesto de la fórmula (XII) con tricloruro de yodo en un disolvente de hidrocarburo clorado, seguido de la eliminación del grupo protector de nitrógeno. La reacción con tricloruro de yodo se realiza típicamente a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente la temperatura ambiente, y preferiblemente se realiza a aproximadamente la temperatura ambiente. De una forma similar, los compuestos mono o di-bromados o mono- o di-yodados análogos pueden prepararse por reacción del compuesto de fórmula XII con N-yodosuccinamida o N-bromosuccinimida en un disolvente de ácido trifluorometanosulfónico, seguido de la eliminación del grupo protector de nitrógeno como se ha descrito anteriormente.
La reacción del compuesto de XII con un haluro de ácido de fórmula R^{18}COCl o un anhídrido de ácido de fórmula (R^{18}CO)_{2}O, en la que R^{18} es H o alquilo (C_{1}-C_{6}), con o sin un disolvente inerte a la reacción tal como un disolvente de hidrocarburo clorado, preferiblemente cloruro de metileno, en presencia de un ácido de Lewis tal como cloruro de aluminio, a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 100ºC, seguido de la desprotección de nitrógeno, produce el compuesto de fórmula (IL). La reacción con el haluro o anhídrido de ácido puede realizarse usando otros ácidos de Lewis conocidos u otros procedimientos de acilación de Friedel-Crafts que son conocidos en la técnica.
Las reacciones descritas en este documento en las que en el compuesto de la fórmula (XII) se introducen -NO_{2}, -SO_{2}NR^{7}R^{8}, -COR^{18}, I, Br o Cl, como se representa en el Esquema 11 y se ha descrito anteriormente, pueden realizarse sobre cualquier compuesto análogo en el que R^{2} sea hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), halo, alcoxi (C_{1}-C_{6}) o -NHCONR^{7}R^{8}, produciendo compuestos de la fórmula (II) en la que R^{2} y R^{3} se definen como en la definición anterior de los compuestos de la fórmula (II).
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Los compuestos que son idénticos a los de la fórmula (IL), pero que retienen el grupo protector de nitrógeno, pueden convertirse en los correspondientes compuestos O-acilo sustituidos, es decir, aquellos en los que el grupo -C(=O)R^{18} de la fórmula (IL) se reemplaza por un grupo -O-C(=O)R^{18}, usando procedimientos de Baeyer-Villiger bien conocidos por los especialistas en la técnica. Los compuestos resultantes pueden hidrolizarse parcialmente para producir los correspondientes compuestos hidroxi sustituidos, y después alquilarse para formar los correspondientes compuestos alcoxi sustituidos. Además, tales compuestos O-acilo sustituidos pueden usarse para preparar diversos benzoisoxazoles sustituidos.
El Esquema 12 ilustra procedimientos para fabricar compuestos de la fórmula (II) en la que: (a) R^{1} es hidrógeno y R^{2} es cloro; (b) R^{1} es hidrógeno y el anillo de benceno está sustituido con ciano; (c) R^{1} es hidrógeno y el anillo de benceno está sustituido con amino; y (d) R^{1} es hidrógeno y el anillo de benceno está sustituido con R^{18}C(=O)N(H)-. Estos compuestos se denominan en el Esquema 12, respectivamente, compuestos de fórmulas (IM), (IN), (IP) e (IQ).
Los compuestos de fórmula (IM) pueden prepararse a partir de compuestos de la fórmula (XXV) por generación de una sal de diazonio con, por ejemplo, un nitrito de metal alcalino y un ácido mineral fuerte (por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o ácido bromhídrico) en agua, seguido de la reacción con una sal de haluro de cobre, tal como cloruro de cobre (II). La desprotección del nitrógeno por los procedimientos descritos anteriormente produce el compuesto deseado de la fórmula (IM). También pueden usarse procedimientos alternativos para la generación de sales de diazonio, como los conocidos y practicados por los especialistas en la técnica. La reacción anterior generalmente se realiza a temperaturas que varían de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 60ºC, preferiblemente a aproximadamente 60ºC, durante un período de aproximadamente 15 minutos a una hora.
La reacción de la sal de diazonio, preparada como se ha descrito anteriormente, con yoduro potásico en un medio acuoso proporciona el derivado de yoduro análogo. Esta reacción generalmente se realiza a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente la temperatura ambiente, preferiblemente a aproximadamente la temperatura ambiente. El compuesto resultante, o su forma análoga protegida con carbonato de N-terc-butilo, puede usarse para preparar el correspondiente derivado de ciano por reacción con cianuro de cobre (II) y cianuro sódico en DMF, N,N-dimetilpropilurea (DMPU) o DMSO, preferiblemente DMF, a una temperatura de aproximadamente 50ºC a aproximadamente 180ºC, preferiblemente a aproximadamente 150ºC. La desprotección del nitrógeno como se ha descrito anteriormente produce el compuesto deseado de la fórmula (IM).
El derivado de yoduro descrito anteriormente también puede usarse para acceder a una diversidad de sustituyentes diferentes tales como sustituyentes arilo, acetileno y vinilo, así como las correspondientes amidas y ésteres de carbonilo, por procedimientos catalizados con paladio y níquel conocidos por los especialistas en la técnica, tales como acoplamientos de Heck, Suzuki y Stille y carbonilaciones de Heck. Estos y otros compuestos, en los que R^{2} es halo, alquilo, alcoxi, etc., pueden funcionalizarse de forma similar para generar compuestos en los que R^{2} y R^{3} son como se han definido anteriormente.
La desprotección de nitrógeno del compuesto de fórmula (XXV) proporciona el compuesto de la fórmula (IP). El compuesto de la fórmula (XXV) puede hacerse reaccionar con un grupo acilo que tiene la fórmula R^{18}COCl o (R^{18}CO)_{2}O usando los procedimientos descritos anteriormente, seguido de desprotección de nitrógeno, para proporcionar compuestos de fórmula (IQ). De forma similar, el tratamiento de la amina protegida con un compuesto que tiene la fórmula R^{18}SO_{2}X'''', en la que X'''' es cloro o bromo, seguido de desprotección de nitrógeno, produce el correspondiente derivado de sulfonamida.
Como se ha indicado anteriormente, los grupos protectores de amina adecuados que pueden usarse como alternativa en los procedimientos descritos a lo largo de este documento incluyen -COCF_{3}, -COCCl_{3}, -COOCH_{2}CCl_{3}, -COO-alquilo (C_{1}-C_{6}) y -COOCH_{2}C_{6}H_{5}. Estos grupos pueden retirarse por procedimientos descritos en Greene y col., Protective Groups in Organic Chemistry, mencionado anteriormente. Aún en los casos en los que podrían modificarse grupos protectores las condiciones de reacción, tales como, por ejemplo, un grupo -COOCH_{2}C_{6}H_{5} durante la nitración, se permite que tales procedimientos procedan como se ha descrito con dicho grupo protector modificado. Cuando sea apropiado, también pueden aplicarse modificaciones del orden de la incorporación del grupo protector y/o de los procedimientos de introducción o modificación de los grupos funcionales.
En cada una de la reacciones discutidas anteriormente, o ilustradas en los Esquemas 5-12 anteriores, la presión no es crítica a menos que se indique otra cosa. Generalmente son aceptables presiones de aproximadamente 0,5 atmósferas a aproximadamente 5 atmósferas, prefiriéndose la presión ambiental, es decir, aproximadamente 1 atmósfera, por conveniencia.
Ensayo Biológico
La eficacia de los compuestos activos obtenidos por los procedimientos de la presente invención en la supresión de la unión de nicotina a sitios de receptor específicos se determina por el siguiente procedimiento, que es una modificación de los procedimientos de Lippiello, P.M. y Fernandes, K.G. (en The Binding of L-[^{3}H]Nicotine To A Single Class of High-Affinity Sites in Rat Brain Membranes, Molecular Pharm., 29, 448-54 (1986)) y Anderson, D.J. y Americ, S.P. (en Nicotinic Receptor Binding of ^{3}H-Cysteine, ^{3}H-Nicotine and ^{3}H-Methylcarmbamylcholine In Rat Brain, European J. Pharm., 253, 261-67 (1994)).
Los compuestos de fórmula (II) y sus sales farmacéuticamente aceptables (en lo sucesivo "los compuestos activos") preparados por los procedimientos de la invención, pueden administrarse por vía oral, transdérmica (por ejemplo, mediante el uso de parches), intranasal, sublingual, rectal, parenteral o tópica. Se prefiere la administración transdérmica y oral. Lo más deseable es administrar estos compuestos en dosis que varían de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 1500 mg por día, preferiblemente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 300 mg por día, en una sola dosis o en dosis divididas, aunque necesariamente habrá variaciones dependiendo del peso y estado del sujeto a tratar y de la vía de administración particular elegida. Sin embargo, lo más deseable es emplear un nivel de dosificación que está en el intervalo de aproximadamente 0,001 mg a aproximadamente 10 mg por kg de peso corporal y por día. Sin embargo, pueden existir variaciones dependiendo del peso y del estado de las personas a tratar y de sus respuestas individuales a dicho medicamento, así como del tipo de formulación farmacéutica elegida y del período de tiempo e intervalo durante el cual se realiza la administración. En algunos casos, pueden ser más que adecuados niveles de dosificación por debajo del límite inferior del intervalo mencionado anteriormente, mientras que en otros casos pueden emplearse dosis mayores sin que produzcan ningún efecto secundario perjudicial, con la condición de que tales dosis mayores primero se dividan en varias dosis más pequeñas para la administración a lo largo del día.
Los compuestos activos preparados por los procedimientos de la invención pueden administrarse solos o en combinación con vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables por cualquiera de las vías indicadas anteriormente. Más particularmente, los compuestos activos pueden administrarse en una amplia diversidad de formas de dosificación diferentes, por ejemplo, pueden combinarse con diversos vehículos inertes farmacéuticamente aceptables en forma de comprimidos, cápsulas, parches transdérmicos, pastillas, trociscos, caramelos duros, polvos, pulverizaciones, cremas, ungüentos, supositorios, jaleas, geles, pastas, lociones, pomadas, suspensiones acuosas, soluciones inyectables, elixires, jarabes y similares. Tales vehículos incluyen diluyentes sólidos o cargas, medios acuosos estériles y diversos disolventes orgánicos no tóxicos. Además, las composiciones farmacéuticas orales pueden edulcorarse o aromatizarse convenientemente. En general, los compuestos activos están presentes en tales formas de dosificación a niveles de concentración que varían de aproximadamente un 5,0% a aproximadamente un 70% en peso.
Para la administración oral, pueden emplearse comprimidos que contienen diversos excipientes tales como celulosa microcristalina, citrato sódico, carbonato cálcico, fosfato dicálcico y glicina, junto con diversos disgregantes tales como almidón (preferiblemente almidón de maíz, patata o tapioca), ácido algínico y ciertos silicatos complejos, junto con aglutinantes de granulación tales como polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y goma arábiga. Además, para fabricar comprimidos pueden usarse agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, lauril sulfato sódico y talco. También pueden emplearse composiciones sólidas de un tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina; los materiales preferidos a este respecto también incluyen lactosa o azúcar de la leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se desean suspensiones acuosas y/o elixires para la administración oral, el ingrediente activo puede combinarse con diversos agentes edulcorantes o aromatizantes, materiales colorantes y, si se desea, agentes emulsionantes y/o de suspensión, junto con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerina y diversas combinaciones de los mismos.
Para la administración parenteral, puede emplearse una solución de un compuesto activo en aceite sésamo o de cacahuete o en propilenglicol acuoso. Las soluciones acuosas deben tamponarse convenientemente (preferiblemente a un pH mayor de 8) si es necesario, y el diluyente líquido primero debe hacerse isotónico. Estas soluciones acuosas son adecuadas para los fines de inyección intravenosa. Las soluciones aceitosas son adecuadas para los fines de administración intraarticular, intramuscular y subcutánea. La preparación de todas estas soluciones en condiciones estériles se realiza fácilmente por técnica farmacéuticas convencionales bien conocidas por los especialistas en la técnica.
También es posible administrar los compuestos activos preparados por los procedimientos de la invención tópicamente, y esto puede realizarse por medio de cremas, un parche, jaleas, geles, pastas, pomadas y similares, de acuerdo con la práctica farmacéutica convencional.
La preparación de otros compuestos de la presente invención no descritos específicamente en la sección experimental anterior puede realizarse usando combinaciones de las reacciones descritas anteriormente que serán evidentes para los especialistas en la técnica. Los compuestos intermedios de la invención mencionados anteriormente pueden contener centros quirales y, por lo tanto, pueden existir en diferentes formas enantioméricas y diastereoméricas; esta invención se refiere a todos tales isómeros ópticos y estereoisómeros de dichos compuestos intermedios, así como a mezclas de los mismos.
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Ejemplos
La presente invención se ilustra por los siguientes ejemplos. Sin embargo, se entenderá que la invención no se limita a los detalles específicos de estos ejemplos.
Ejemplo 1
53
Metil éster del ácido 4-(2-cloro-4-trifluorometil-fenil)-4-ciano-but-3-enoico
A una solución de terc-butóxido sódico (3,28 g, 34,2 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) a 0ºC se añadió gota a gota durante 45 minutos una solución de 3-metoxiacrilato de metilo (2,65 g, 22,8 mmol) y (2-cloro-4-trifluorometil-fenil)-acetonitrilo (5,00 g, 22,8 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml). La solución roja se agitó a 0ºC durante 3 horas y después se dejó calentar a 10ºC durante 2 horas más. Después, la reacción se trató con ácido cítrico acuoso 0,2 M (50 ml) y se extrajo con una mezcla 2:1 de metil terc-butil éter y hexanos (75 ml). La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico (50 ml). La solución orgánica se pasó a través de una columna corta de gel de sílice, lavando el material residual a través de la almohadilla con más metil terc-butil éter. El filtrado se concentró al vacío, produciendo metil éster del ácido 4-(2-cloro-4-trifluorometil-fenil)-4-ciano-but-3-enoico en forma de un aceite rojo (6,74 g, 97%). Isómero principal de olefina: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,71 (s, 1H), 7,58 (d, 1H, J= 8,3), 7,49 (d, 1H, J = 8,3), 6,89 (t, 1H, J = 7,1), 3,78 (s, 3H), 3,69 (d, 2H, J = 7,1); ^{13}C RMN (100 MHz, CDCl_{3}) \delta 169,4, 145,9, 136,1, 133,7, 133,0 (q, J = 33,5), 131,5, 127,6 (q, J = 3,8), 124,5 (q, J = 3,8), 123,2 (q,J = 292), 115,4, 114,7, 52,7, 36,7; IR (ATR, puro) 2957, 2224, 1740, 1438, 1395, 1319, 1268, 1172, 1128, 1080, 1010, 963, 892, 831, 719, 655 cm^{-1}. Isómero minoritario de olefina: ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,76 (s, 1H), 7,61 (d, 1H, J = 7,8), 7,43 (d, 1H, J = 7,8), 7,02 (t, 1H, J = 7,8), 3,71 (s, 3H), 3,11 (d, 2H, J = 7,8).
Ejemplo 2
54
3-(Hidroxi-metoxi-metileno)-5-trifluorometil-3H-indeno-1-carbonitrilo, sal sódica
Una solución de metil éster del ácido 4-(2-cloro-4-trifluorometil-fenil)-4-ciano-but-3-enoico (1,00 g, 3,29 mmol), acetato de paladio (II) (37,0 mg, 0,165 mmol) y triciclohexilfosfina (55 mg, 0,197 mmol) en etilenglicol dimetil éter (8,0 ml) se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno y después se añadió terc-butóxido sódico (791 mg, 8,23 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 48 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se repartió entre terc-butil éter (25 ml) y fosfato diácido potásico acuoso 0,25 M (25 ml). La fase acuosa se separó y se trató con acetato de etilo (30 ml) y ácido clorhídrico acuoso 4,0 M (3 ml). El extracto de acetato de etilo se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico (20 ml), se diluyó con metanol (10 ml) y se agitó con carbonato potásico (25 mg, 0,181 mmol) durante 1 hora. La solución orgánica se concentró al vacío, produciendo 3-(hidroxi-metoxi-metileno)-5-trifluorometil-3H-indeno-1-carbonitrilo, sal sódica, en forma de un sólido rojo espumoso (727 mg, 83%). ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,29 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,50 (d, 1H, J = 8,3), 7,12 (d, 1H, J = 8,3), 3,82 (s, 3H); ^{13}C RMN (100 MHz, CD_{3}OD) \delta 169,1, 138,7, 134,7, 132,2, 127,9 (q, J = 270), 123,4, 121,8 (q, J = 30,5), 118,5 (q, J = 4,3), 118,3, 115,7 (q, J = 3,8), 105,2, 81,0, 50,9; IR (ATR, puro) 2953, 2179,1612, 1466, 1325, 1389, 1325, 1283, 1194, 1153, 1101, 1073, 1014, 900, 838, 814, 777, 753, 708, 644 cm^{-1}.
Ejemplo 3
55
Metil éster del ácido 4-(2-bromo-fenil)-4-ciano-but-3-enoico
Una solución de 2-bromo-fenilacetonitrilo (6,62 ml, 51,0 mmol) y 3-metoxiacrilato de metilo (5,32 ml, 49,5 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) se añadió a una suspensión de terc-butóxido sódico (5,05 g, 51,0 mmol) en tetrahidrofurano (70 ml) a 0ºC durante 10 minutos en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y después de 15 minutos se diluyó con metil terc-butil éter (240 ml). A la mezcla se le añadió ácido cítrico acuoso a 0,2 N hasta que la fase acuosa tuvo un pH de 2 (80 ml). La fase orgánica se separó y se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico (2 x 80 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró a través de una almohadilla de Celite y sílice (4:1) y se concentró al vacío, proporcionando metil éster del ácido 4-(2-bromo-fenil)-4-ciano-but-3-enoico en forma de un aceite amarillo pálido (13,8 g, 96%). Isómero principal ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,59 (dd, 1H,J = 7,6, 1,2), 7,57-7,19 (m, 3H), 6,71 (t, 1H, J = 7,1), 3,71 (s, 3H), 3,61 (d, 2H, J = 7,1), ^{13}C RMN (100 MHz, CDCl_{3}) \delta 169,7, 144,4, 133,7, 131,4, 131,1, 128,3, 122,5, 118,1, 117,3, 115,3, 52,7, 36,6; IR (ATR, puro) 1737, 1434, 1319, 1199, 1171, 1026, 755 cm^{-1}. Isómero minoritario ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,61 (dd, 1H, J = 7,6, 1,0), 7,57-7,19 (m, 3H), 6,9 (t, 1H, J = 7,5), 3,64 (s, 3H), 3,06 (d, 2H, J = 7,5).
Ejemplo 4
56
3-(Hidroxi-metoxi-metileno)-3H-indeno-1-carbonitrilo, sal sódica
Una solución de metil éster del ácido 4-(2-bromo-fenil)-4-ciano-but-3-enoico (12,4 g, 44,4 mmol) en etilenglicol dimetil éter (100 ml) se purgó con nitrógeno durante 10 minutos y se le añadió triciclohexilfosfina (311 mg, 1,11 mmol) seguido de acetato de paladio (II) (199 mg, 0,890 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que la reacción fue una solución homogénea y se le añadió terc-butóxido sódico (11,0 g, 111 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 85ºC y se agitó durante 5 horas, después se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con metil terc-butil éter (300 ml). A la mezcla turbia se le añadió una solución acuosa 0,25 M de fosfato diácido potásico (300 ml) y la fase acuosa se separó y se acidificó con ácido clorhídrico acuoso 4,0 M (50 ml) y después se extrajo con acetato de etilo (300 ml). La fase orgánica se separó y se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico (2 x 200 ml), se diluyó con metanol (150 ml) y se secó sobre carbonato potásico (2,00 g). Después de 2 horas, la suspensión heterogénea se filtró a través de una almohadilla de Celite y el producto bruto se concentró al vacío, proporcionando 3-(hidroxi-metoxi-metileno)-3H-indeno-1-carbonitrilo, sal sódica, en forma de un sólido pardo oscuro (6,80 g, 77%). El sólido bruto se disolvió en MeOH anhidro (30 ml) y se almacenó como una solución. H RMN (400 MHz, d_{4}-MeOH) \delta 7,82-7,30 (m, 5H), 3,66 (s, 3H); ^{13}C RMN (100 MHz, d_{4}-MeOH) \delta 168,3, 135,7, 132,3, 131,9, 123,2, 120,2, 119,3, 118,6, 117,2, 102,7, 79,4, 49,6; IR (ATR, puro) 2175, 1608, 1453, 1385, 1322, 1256, 1189, 1065, 1013, 751, 632 cm^{-1}.
Ejemplo 5
57
3-(Etoxi-hidroxi-metileno)-3H-indeno-1-carbonitrilo, sal sódica
A una solución de triciclohexilfosfina (21,5 mg, 0,0770 mmol) en etilenglicol dimetil éter (10 ml) en una atmósfera de nitrógeno se le añadió acetato de paladio (II) (11,5 mg, 0,0510 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que la solución fue homogénea (aproximadamente 15 minutos), se enfrió a 0ºC y se le añadió terc-butóxido sódico (2,53 g, 25,5 mmol). Después de 5 minutos, se añadió gota a gota durante 10 minutos una solución de 2-bromo-fenilacetonitrilo (1,32 ml, 10,2 mmol) y 3-etoxiacrilato de etilo (1,47 ml, 10,2 mmol) en etilenglicol dimetil éter (10 ml). Tras completarse la adición, la reacción se calentó a temperatura ambiente y después se calentó a 85ºC durante 1 hora. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se diluyó con acetato de etilo (50 ml) y se vertió en fosfato diácido potásico acuoso (0,25 M, 50 ml) pH = 7. La fase acuosa se saturó por la adición de cloruro sódico en forma de un sólido y la fase orgánica se separó y se lavó con cloruro sódico acuoso saturado (1 x 50 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró al vacío, produciendo 3-(etoxi-hidroxi-metileno)-3H-indeno-1-carbonitrilo, sal sódica, en forma de un aceite pardo oscuro (1,74 g, 84%) que solidificó tras reposo. H RMN (400 MHz, CD_{3}CN) \delta 8,04 (d, 1H, J =6,0), 7,58 (s, 1H), 7,43 (d, 1H, J = 6,0), 6,98-6,91 (m, 2H), 4,25 (q, 2H, J = 7,2), 1,35 (t, 3H, J = 7,2); ^{13}C RMN (100 MHz, CD_{3}CN) \delta 166,7, 135,5, 132,3, 131,3, 122,8, 120,5, 119,0, 118,4, 117,7, 103,3, 79,2 58,2, 14,6; IR (ATR, puro) 2176, 1597, 1465, 1257, 1195, 1068, 1029, 754 cm^{-1}.
Ejemplo 6
58
3-(Etoxi-hidroxi-metileno)-3H-indeno-1-carbonitrilo, sal sódica
A una solución de triciclohexilfosfina (204 mg, 0,720 mmol) en etilenglicol dimetil éter (10 ml) en una atmósfera de nitrógeno se le añadió acetato de paladio (II) (148 mg, 0,660 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que la solución fue homogénea (aproximadamente 25 minutos), se enfrió a 0ºC y se le añadió terc-butóxido sódico (1,63 g, 16,6 mmol). Después de 10 minutos, se añadió gota a gota durante 5 minutos una solución de 2-cloro-fenilacetonitrilo (1,00 g, 6,60 mmol) y 3-transetoxiacrilato de etilo (953 \mul, 6,60 mmol) en etilenglicol dimetil éter (10 ml). Tras completarse la adición, la reacción se calentó a temperatura ambiente y después se calentó a 85ºC durante 22 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se diluyó con metilterc-butil éter (30 ml) y se vertió en fosfato diácido potásico acuoso (0,25 M, 40 ml) pH = 7. La fase acuosa se separó, después se saturó por adición de cloruro sódico sólido y se extrajo con acetato de etilo (1 x 50 ml). La fase orgánica se separo y se lavó con cloruro sódico acuoso saturado (2 x 30 ml), se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío, produciendo 3-(etoxi-hidroxi-metileno)-3H-indeno-1-carbonitrilo, sal sódica, en forma de un aceite naranja claro (1,06 g, 5,0 mmol, 75%). Para los datos físicos véase el Ejemplo 5 anterior.
Ejemplo 7
59
3-(Etoxi-hidroxi-metileno)-5,6-dimetoxi-3H-indeno-1-carbonitrilo, sal sódica
A una solución de triciclohexilfosfina (82,0 mg, 0,293 mmol) en etilenglicol dimetil éter (10 ml) en una atmósfera de nitrógeno se le añadió acetato de paladio (II) (43,7 mg, 0,195 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que la solución fue homogénea (aproximadamente 15 minutos) y se agitó durante 5 minutos más antes de la refrigeración a 0ºC y la adición de terc-butóxido sódico (996 mg, 9,75 mmol). Después de 5 minutos, se añadió gota a gota durante 10 minutos una solución de 2-bromo-4,5-dimetoxifenilacetonitrilo (1,00 g, 3,90 mmol) y 3-etoxiacrilato de etilo (0,564 ml, 3,90 mmol) en etilenglicol dimetil éter (5 ml). Tras completarse la adición, la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y después se calentó a 85ºC durante 16 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se diluyó con metil terc-butil éter (50 ml) y se vertió en fosfato diácido potásico acuoso (0,25 M, 100 ml). La fase acuosa se separó y se añadió cloruro sódico sólido a la fase acuosa hasta su saturación. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (1 x 125 ml) y esta fase orgánica se lavó con cloruro sódico acuoso saturado (12 x 35 ml), se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío, produciendo 3-(etoxi-hidroxi-metileno)-5,6-dimetoxi-3H-indeno-1-carbonitrilo, sal sódica, en forma de un aceite pardo oscuro (906 mg, 3,3 mmol, 85%) que cristalizó tras reposo. ^{1}H RMN (400 MHz, d_{4}-MeOH) \delta 7,64 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 4,56 (q, 2H, J = 7,1), 3,86 (s, 6H), 1,38 (t, 3H, J = 7,05); ^{13}C RMN (100 MHz, d_{4}-MeOH) \delta 167,8, 145,0, 144,5, 130,2, 129,4, 126,4, 123,3, 112,5, 104,0, 102,6, 100,7, 79,0, 58,4, 55,6, 14,1; IR (ATR, puro) 3499, 2164,, 1629, 1482, 1449, 1282, 1207, 1157, 1124, 1076, 845, 769 cm^{-1}.
Ejemplo 8
60
3-(Hidroxi-etoxi-metileno)-5-trifluorometil-3H-indeno-1-carbonitrilo, sal sódica
Una solución de acetato de paladio (II) (102 mg, 0,454 mmol) y triciclohexilfosfina (153 mg, 0,546 mmol) en etilenglicol dimetil éter (10 ml) se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno y después se le añadió terc-butóxido sódico (2,19 g, 22,8 mmol). La mezcla de reacción se enfrió a 0ºC y se añadió gota a gota una solución de 2-cloro-4-trifluometil-fenil)-acetonitrilo (2,00 g, 9,11 mmol) y 3-etoxiacrilato de etilo (1,45 ml, 10,0 mmol) en etilenglicol dimetil éter (10 ml). Una vez completada la adición, la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 4 horas. Después, la reacción se calentó a 60ºC durante 18 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se repartió entre metil terc-butil éter (45 ml), hexano (20 ml) y fosfato diácido potásico acuoso 0,25 M (60 ml). La fase acuosa se separó, se saturó con cloruro sódico y se extrajo con acetato de etilo (60 ml). El extracto de acetato de etilo se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró al vacío, produciendo 3-(hidroxi-etoxi-metileno)-5-trifluorometil-3H-indeno-1-carbonitrilo, sal sódica, en forma de un sólido rojo espumoso (1,86 g, 67%). ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,31 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,49 (d, 1H, J = 7,9), 7,11 (d, 1H, J = 7,9), 4,28 (q, 2H, J = 7,1), 1,39 (t, 3H, J = 7,1); ^{13}C RMN (100 MHz, CD_{3}OD) \delta 167,6, 137,4, 133,4, 131,0, 126,7 (q, J = 201), 122,1, 120,5 (q, J =22,7), 117,3 (q, J = 3,3), 117,1, 114,3 (q, J = 2,5), 104,2, 79,6, 58,7, 14,0; IR (ATR, puro) 2986, 2943, 2180, 1606, 1465, 1326, 1284, 1197, 1156, 1105, 1076, 1027, 900, 853, 814, 778, 753, 708, 645 cm^{-1}.
Ejemplo 9
61
3-(Etoxi-hidroxi-metileno)-7-fluoro-3H-indeno-1-carbonitrilo, sal sódica
A una solución de triciclohexilfosfina (248 mg, 0,880 mmol) en etilenglicol dimetil éter (5 ml) en una atmósfera de nitrógeno se le añadió acetato de paladio (II) (132 mg, 0,590 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que la solución fue homogénea (aproximadamente 15 minutos), se enfrió a 0ºC y se le añadió terc-butóxido sódico (1,46 g, 14,7 mmol). Después de 5 minutos, se añadió gota a gota durante 5 minutos una solución de 2-cloro-6-fluorofenilacetonitrilo (1,00 g, 5,90 mmol) y 3-etoxiacrilato de etilo (877 \mul, 5,90 mmol) en etilenglicol dimetil éter (5 ml). Tras completarse la adición, la reacción se calentó a temperatura ambiente y después se calentó a 60ºC durante 17 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se diluyó con metil terc-butil éter (30 ml) y se vertió en fosfato diácido potásico acuoso (0,25 M, 40 ml), pH = 7. La fase acuosa se separó y después se saturó por la adición de cloruro sódico sólido y se extrajo con acetato de etilo (1 x 40 ml). La fase orgánica se separó y se lavó con cloruro sódico acuoso saturado (2 x 25 ml), se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío, produciendo 3-(etoxi-hidroxi-metileno)-7-fluoro-3H-indeno-1-carbonitrilo, sal sódica, en forma de un aceite naranja claro (1,21 g, 4,8 mmol, 81%) que solidificó tras reposo. La trituración en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) durante 2 horas y el filtrado produjeron 3-(etoxi-hidroxi-metileno)-7-fluoro-3H-indeno-1-carbonitrilo, sal sódica, en forma de un sólido blanco (1,09 g. 4,4 mmol, 74%). ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}CN) \delta 7,81 (d, 1H, J =7,9), 7,46 (s, 1H), 6,82 (q, 1H, J = 2,5), 6,52 (dd, 1H, J = 7,5, 11,2), 4,20 (q, 2H, J = 7,5), 1,32 (t, 3H, J = 7,1); ^{13}C RMN (100 MHz, d_{4}-MeOH) 167,8, 156,3, 135,8, 132,8, 123,5, 122,3, 119,3, 116,2, 104,0, 102,8, 75,5, 58,6, 14,0; IR (ATR, puro) 2194, 1628, 1546, 1484, 1462, 1238, 1219, 1095, 1019, 925, 788, 737 cm^{-1}.
Ejemplo 10
62
3-(Etoxi-hidroxi-metileno)-5-fluoro-3H-indeno-1-carbonitrilo, sal sódica
A una solución de triciclohexilfosfina (248 mg, 0,880 mmol) en etilenglicol dimetil éter (5 ml) en una atmósfera de nitrógeno se le añadió acetato de paladio (II) (132 mg, 0,590 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que la solución fue homogénea (aproximadamente 15 minutos), se enfrió a 0ºC y se le añadió terc-butóxido sódico (1,46 g, 14,7 mmol). Después de 5 minutos, se añadió gota a gota durante 5 minutos una solución de 2-cloro-6-fluorofenilacetonitrilo (1,00 g, 5,90 mmol) y 3-etoxiacrilato de etilo (877 ìl, 5,90 mmol) en etilenglicol dimetil éter (5 ml). Tras completarse la adición, la reacción se calentó a temperatura ambiente y después se calentó a 60ºC durante 16 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se diluyó con metil terc-butil éter (30 ml) y se vertió en fosfato diácido potásico acuoso (0,25 M, 40 ml), pH = 7. La fase acuosa se separó y después se saturó por la adición de cloruro sódico sólido y se extrajo con acetato de etilo (1 x 40 ml). La fase orgánica se separó y se lavó con cloruro sódico acuoso saturado (2 x 25 ml), se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío, produciendo 3-(etoxi-hidroxi-metileno)-5-fluoro-3H-indeno-1-carbonitrilo, sal sódica, en forma de un aceite naranja claro (1,29 g, 5,1 mmol, 86%) que solidificó en reposo. La trituración en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) durante 3 horas y el filtrado, produjeron 3-(etoxi-hidroxi-metileno)-5-fluoro-3H-indeno-1-carbonitrilo, sal sódica, en forma de un sólido amarillo-blanco (1,21 g, 4,8 mmol, 82%). ^{1}H RMN (400 MHz, d_{4}-MeOH) \delta 7,63 (dd, 1H, J = 2,5, 11,4), 7,60 (s ,1H), 7,32 (dd, 1H, J = 5,2, 8,5), 6,67 (dt, 1H, J = 2,5, 7,1), 4,26 (q, 2H, J = 7,1), 1,38 (t, 3H, J = 7,1); ^{13}C RMN (100 MHz, d_{4}-MeOH) 168,1, 159,2, 132,65, 131,92, 122,92, 117,7, 112,5, 106,4, 105,2, 102,8, 79,8, 58,7, 14,1. IR (ATR, puro) 2179, 1602, 1558, 1465, 1250, 1196, 1108, 1061, 1026, 775 cm^{-1}; p.f. 250-260ºC.
Ejemplo 11
63
3-[1,3]Dioxolan-2-ilideno-5-trifluorometil-3H-indeno-1-carbonitrilo
Una solución de acetato de paladio (II) (79,2 mg, 0,353 mmol) y triciclohexilfosfina (148 mg, 0,527 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno y después se le añadió terc-butóxido sódico (1,69 g, 17,5 mmol). La mezcla de reacción se enfrió a 0ºC y se le añadió gota a gota una solución de (2-bromo-4-trifluorometil-fenil)-acetonitrilo (2,00 g, 7,04 mmol) y 3-etoxiacrilato de etilo (1,12 g, 7,77 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml). Una vez completada la adición, la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 4,5 horas. Después, la reacción se calentó a 60ºC durante 18 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió etilenglicol (20 ml) seguido por la adición gota a gota de ácido sulfúrico concentrado (3 ml). Después de agitar la mezcla de reacción durante un noche, el producto precipitó de la solución. La mezcla de reacción se filtró para aislar el sólido y el sólido se trituró con 15 ml de tolueno (para eliminar el color). Se obtuvo 3-[1,3]dioxolan-2-ilideno-5-trifluorometil-3H-indeno-1-carbonitrilo en forma de un sólido amarillo pálido (1,22 g, 62%). ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}CN) \delta 8,15 (d, 1H, J = 0,9), 7,90 (s, 1H), 7,75 (d, 1H, J = 8,1), 7,57 (dd, 1H, J = 8,1, 0,9), 5,06-5,00 (m, 2H), 4,94-4,88 (m, 2H); ^{13}C RMN (100 MHz, d_{8}-THF), 169,5, 141,4, 138,5, 134,6, 127,5 (q, J = 271), 127,4 (q, J = 31,6), 121,6 (q, J = 3,8), 121,3, 119,1 (q, J = 4,1), 117,9, 100,8, 94,6, 72,6, 71,4; IR (ATR, puro) 2205, 1605, 1330, 1268, 1235, 1216, 1161, 1101, 1065, 1015, 985, 914, 859, 828, 704, 639, 545,
531 cm^{-1}.
Ejemplo 12
64
3-[1,3]Dioxolan-2-ilideno-3H-indeno-1-carbonitrilo
A una solución de triciclohexilfosfina (536 mg, 1,91 mmol) en tetrahidrofurano (25 ml) se le añadió acetato de paladio (II) (287 mg, 1,27 mmol) en una atmósfera de nitrógeno. Después de una hora, la mezcla de reacción se enfrió a 0ºC y se le añadió terc-butóxido sódico (31,6 g, 319 mmol). Después de 5 minutos, se añadió gota a gota durante 15 minutos una solución de 2-bromo-fenilacetonitrilo (25,0 g, 128 mmol) y etil éster del ácido â-etoxiacrílico (18,4 ml, 128 mmol) en tetrahidrofurano (75 ml). La reacción se calentó a 60ºC. Después de 2 horas y 30 minutos, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se le añadió etilenglicol (200 ml) durante 5 minutos y después se le añadió gota a gota durante 15 minutos ácido sulfúrico (18,8 M, 36 ml). Después de 15 horas, la reacción se diluyó con agua (90 ml) y se filtró un producto sólido a través de una frita de vidrio. El sólido se secó al vacío, produciendo 3-[1,3]dioxolan-2-ilideno-3H-indeno-1-carbonitrilo (21,6 g, 102 mmol, 80%) en forma de un sólido castaño claro. El material bruto se suspendió en isopropanol (50 ml) durante 2 horas, se filtró y se secó al vacío, produciendo 3-[1,3]dioxolan-2-ilideno-3H-indeno-1-carbonitrilo (20,8 g, 98,5 mmol, 77%) en forma de un sólido castaño claro. ^{1}H RMN (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 7,75 (s, 1H), 7,74 (d, 1H, J = 7,9), 7,50 (d, 1H, J = 7,1), 7,22 (m, 2H), 4,97 (t, 2H, J = 7,8), 4,85 (t, 2H, J = 7,8); ^{13}C RMN (100 MHz, d_{6}-DMSO) 167,4, 136,7, 135,7, 133,1, 124,7, 123,9, 121,1, 119,4, 118,1, 97,8, 92,7, 71,1, 69,9; p.f.(descomposición) 228ºC.
Ejemplo 13 
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65 
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Etil éster del ácido 3-bencenosulfonil-3H-indeno-1-carboxílico
A una solución de triciclohexilfosfina (46 mg, 0,164 mmol) en tetrahidrofurano (2,5 ml) en una atmósfera de nitrógeno se le añadió acetato de paladio (II) (24,5 mg, 0,109 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 45 minutos, después se enfrió a 0ºC y se le añadió terc-butóxido sódico (270 mg, 2,73 mmol). Después de 5 minutos, se le añadió gota a gota durante 2 minutos una solución de etil éster del ácido \beta-etoxiacrílico (158 \mul, 1,09 mmol) y 2-bromobencil-fenil sulfona (340 mg, 1,09 mmol) en tetrahidrofurano (2,5 ml). Tras completarse la adición, la reacción se calentó a temperatura ambiente y después se calentó a 60ºC durante 2 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, después se diluyó con metil terc-butil éter (25 ml) y se vertió en fosfato diácido potásico acuoso (0,25 M, 25 ml), pH = 7. La fase acuosa se separó y se saturó por la adición de cloruro sódico sólido y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). La fase orgánica se separó y se lavó dos veces con cloruro sódico acuoso saturado (2 x 30 ml), se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío, produciendo etil éster del ácido 3-bencenosulfonil-3H-indeno-1-carboxílico en forma de un aceite naranja claro (304 mg, 0,925 mmol, 85%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,88-7,86 (m, 1H), 7,75-7,72 (m, 1H), 7,49-7,43 (m, 3H), 7,36-7,32 (m, 2H), 7,27-7,25 (m, 3H), 5,15 (d, 1H, J = 2,1), 4,27 (q, 2H, J = 7,1), 1,34 (t, 3H, J = 7,1); IR (ATR, puro), 1709, 1649, 1463, 1444, 1314, 1271, 1247, 1188, 1133, 1081, 1044, 773, 752, 722, 686, 575, 528.
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Ejemplo 14 
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66 
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2,3,4,5-Tetrahidro-1,5-metano-2-oxo-1H-3-benzacepina
Una solución de metil éster del ácido 3-ciano-1H-indeno-1-carboxílico (6,40 g, 32,2 mmol) en MeOH (30 ml) en un reactor de presión se purgó con nitrógeno durante 5 minutos y se le añadió paladio al 5% sobre carbono (6,84 g, 1,61 mmol) y ácido sulfúrico concentrado (3,57 ml, 64,3 mmol). El reactor de presión se purgó con nitrógeno y se evacuó tres veces, después se purgó con hidrógeno y se evacuó tress veces antes de cargar la bomba con hidrógeno a una presión de 344,737 kPa (3,4 atmósferas) y de la agitación mecánica. Después de 5 minutos, la presión de hidrógeno disminuyó a 103,42 kPa (aproximadamente 1 atmósfera) y el recipiente a reacción se cargó con hidrógeno para incrementar la presión a 344,737 (3,4 atmósferas). Después de 16 horas, el reactor se evacuó y se purgó con nitrógeno 3 veces antes de filtrar la mezcla de reacción a través de un disco de nylon. El metanol se desplazó por isopropanol y se destiló a sequedad 3 veces con isopropanol para eliminar el agua. La solución concentrada se disolvió en metanol anhidro y se cargó con terc-butóxido sódico (15,9 g, 161 mmol) a 0ºC y la suspensión se agitó en una atmósfera de nitrógeno mientras se calentaba gradualmente a temperatura ambiente. Después de 24 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró al vacío y el sólido resultante se disolvió en acetato de etilo (60 ml) y se inactivó con fosfato diácido potásico acuoso 0,5 M (100 ml). La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico (2 x 125 ml) y se secó sobre sulfato sódico anhidro. La solución orgánica se concentró al vacío, produciendo 2,3,4,5-tetrahidro-1,5-metano-2-oxo-1H-3-benzacepina en forma de un sólido pardo (4,02 g, 72%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,33 (d, 1H, J =7,6), 7,31 (d, 1H, J = 7,6), 7,22 (t, 1H, J = 7,6), 7,18 (t, 1H, J = 7,6), 5,62 (s, 1H), 3,68 (dd, 1H, J = 11,2, 4,1), 3,55 (dd, 1H, J = 3,7), 3,43-3,37 (m, 1H), 3,18 (d, 1H, J =11,2), 2,52-2,45 (m, 1H), 2,32 (d, 1H, J =11,2); ^{13}C RMN (100 MHz, CDCl_{3}): \delta 173,6, 144,7, 144,6, 128,0, 127,7, 123,2, 122,9, 49,3, 47,9, 39,1, 38,4; IR (puro) 3218, 2949, 2872, 1666, 1485, 1459, 1400, 1328, 1303, 1288, 1250, 1215, 1122, 1104, 1045, 1004, 946, 910, 756, 730, 643, 613 cm^{-1}.
Ejemplo 15
67
Etil éster del ácido 3-ciano-indan-1-carboxílico
Una solución de 3-(etoxi-hidroxi-metileno)-3H-indeno-1-carbonitrilo, sal sódica, (1,00 g, 4,70 mmol) en etanol (40 ml) en un reactor de presión se purgó con nitrógeno durante 5 minutos y se le añadió al inicio de la reacción paladio al 5% sobre carbono (1,00 g, 0,230 mmol) y ácido fórmico (0,180 ml, 4,70 mmol), pH = 5. El reactor de presión se purgó con nitrógeno y se evacuó 3 veces, después se purgó con hidrógeno y se evacuó 3 veces antes de cargar la bomba con hidrógeno a una presión de 344,737 kPa (3,4 atmósferas) y de la agitación mecánica. Después de 2 horas, el reactor se evacuó y se purgó con nitrógeno 3 veces antes de filtrar la mezcla de reacción a través de un disco de nylon. La eliminación por destilación azeotrópica del ácido fórmico al vacío con etanol y la concentración al vacío, produjeron etil éster del ácido 3-ciano-indan-1-carboxílico en forma de un sólido amarillo claro (880 mg, 87%). ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}CN) \delta 7,47-7,45 (m, 2H), 7,37-7,35 (m, 2H), 4,28 (t, 1H, J = 8,0), 4,20 (m, 2H), 4,16 (t, 1H, J = 3), 2,80 (m, 1H), 2,60 (m, 1H), 1,27 (t, 3H, J =7,2); ^{13}C RMN (100 MHz, CD_{3}CN) \delta 172,3, 140,8, 138,5, 129,0, 128,7, 125,4, 124,7, 117,6, 61,3, 48,9, 33,4, 33,3, 13,8; ^{13}C RMN (100 MHz, d_{4}-MeOH) \delta 172,6, 140,4, 138,1 129,0, 128,8, 125,4, 124,7, 120,9, 61,4, 48,9, 33,2, 33,1, 13,4, IR (ATR, puro) 1732, 1478, 1457, 1370, 1324, 1263, 1208, 1180, 1035, 747.
Ejemplo 16
68
Tosilato de 10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno A) 9-Oxo-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno
A una solución de metil éster del ácido 3-aminometil-indan-1-carboxílico (asumido 20,0 mmol, 1 equivalente) en 50 ml de metanol se le añadieron 3,84 g de terc-butóxido sódico (40,0 mmol, 2,0 equivalentes). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se repartió entre 60 ml de acetato de etilo y 40 ml de una solución acuosa al 5% de bicarbonato sódico. La fase acuosa se extrajo dos veces más con 50 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron, proporcionando un material sólido. La recristalización del sólido en 10 ml de tolueno proporcionó cristales blancos del compuesto del título (1,78 g, 51%). p.f. = 172-173ºC; ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,33 (d, J =7,6 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,22 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,18 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 5,62 (s, 1H), 3,68 (dd, J = 11,2, 4,1 Hz, 1H), 3,55 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 3,43-3,37 (m, 1H), 3,18 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 2,52-2,45 (m, 1H), 2,32 (d, J = 11,2 Hz, 1H); ^{13}C RMN (100 MHz, CDCl_{3}): \delta 173,6, 144,7, 144,6, 128,0, 127,7, 123,2, 122,9, 49,3, 47,9, 39,1, 38,4; IR (puro, cm^{-1}); 3218, 2949, 2872, 1666, 1485, 1459, 1400, 1328, 1303, 1288, 1250, 1215, 1122, 1104, 1045, 1004, 946, 910, 756, 730, 643, 613; Análisis. Calculado para C_{11}H_{21}NO: C, 76,28; H, 6,40, N, 8,09; Encontrado: C, 75,94; H, 6,27; N, 7,99.
B) Tosilato de 10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7)3,5-trieno
A una solución de 1,38 g de 9-oxo-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno (8,00 mmol, 1 equivalente) en 8 ml de tetrahidrofurano se le añadieron 603 mg de borohidruro sódico (16,0 mmol, 2,0 equivalente) seguido de la adición lenta de 2,77 ml de dietil eterato de trifluoruro de boro (21,6 mmol, 2,7 equivalente). Una vez que disminuyó la efervescencia, la mezcla de reacción se calentó a 50ºC durante 5 horas. Después, la reacción se enfrió a temperatura ambiente durante la adición de 10 ml de metanol (añadido gota a gota en primer lugar) y 0,125 ml de ácido clorhídrico concentrado. Se reanudó el calentamiento a reflujo durante 12 horas. Después, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se diluyó con 20 ml de hidróxido sódico acuoso al 20% seguido de 30 ml de metil-terc-butil éter. La mezcla se agitó durante 30 minutos y después se extrajo la fase acuosa con 30 ml más de metil-terc-butil éter. Las fases orgánicas reunidas se lavaron con 40 ml de una solución acuosa saturada de cloruro sódico y se secaron sobre sulfato sódico anhidro. Después de concentrar al vacío, se añadieron 1,67 g de ácido p-tolueonosulfónico monohidrato (8,80 mmol, 1,1 equivalente) con 20 ml de isopropanol. La solución se calentó hasta que fue homogénea y después se dejó enfriar gradualmente a temperatura ambiente con agitación. Se formaron cristales blancos del compuesto del título y se recogieron por filtración (2,17 g, 81%). p.f.: 207-208ºC;H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta 7,69 (d, J =7,9 Hz, 2H), 7,43-7,32 (m, 4H), 7,23 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 3,37 (d, J = 11,2 Hz, 4H), 3,30 (s a, 2H), 3,15 (d, J =12,4 Hz, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,40-2,35 (m, 1H), 2,08 (d, J = 11,2 Hz, 1H); ^{13}C RMN (100 MHz, CD_{3}OD): \delta 140,8, 140,5, 139,1, 127,2, 127,2, 124,3, 122,3, 45,1, 39,7, 37,3, 18,7; IR (KBr,cm^{-1}): 3438, 3021, 2958, 2822, 2758, 2719, 2683, 2611, 2424, 1925, 1606, 1497, 1473, 1428, 1339, 1302, 1259, 1228, 1219, 1176, 1160, 1137, 1122, 1087, 1078, 945, 914, 876, 847, 829, 818, 801, 710, 492; Análisis Calculado para C_{18}H_{21}NO_{3}S: C, 65,23; H,6,39; N, 4,23; Encontrado: C,65,05; H, 6,48; N, 4,26.
Ejemplo 17 Clorhidrato de 4-nitro-10-azatriciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno A) 1-(10-Aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanona
Se agitó sal clorhidrato de 10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno (12,4 g, 63,9 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (200 ml). Esto se enfrió (baño de hielo) y se trató con piridina (12,65 g, 160 mmol), seguido de anhídrido trifluoroacético (TFAA) (16,8 g, 11,3 ml, 80 mmol) en un embudo de adición durante 10 minutos. Después de aproximadamente 3 horas, la solución se vertió en HCl acuoso 0,5 N (200 ml) y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 50 ml) y la fase orgánica reunida se lavó con HCl acuoso 0,5 N (50 ml), H_{2}O (2 x 50 ml) y una solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (50 ml). Esta solución se secó a través de un lecho corto de algodón, después se diluyó con acetato de etilo al \sim3%, se filtró a través de una fase de sílice de 2 pulgadas y se eluyó con acetato de etilo al \sim3%/CH_{2}Cl_{2}. La concentración produjo un aceite transparente que cristalizó, dando agujas blancas (15,35 g, 60,2 mmol, 94%). (TLC (Cromatografía de Fase Fina) acetato de etilo al 30%/hexanos R_{f} 0,53). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,18 (m, 4H), 4,29 (d a, J = 12,6 Hz, 1H), 3,84 (d a, J = 12,6 Hz, 1H), 3,51 (dd, J = 12,6, 1,5 Hz, 1H), 3,21 (s a, 1H), 3,10 (s a, 1H), 3,10 (d a, J = 12,6 Hz, 1H), 2,37 (m, 1H), 1,92 (d, J = 10,8 Hz, 1H), GCMS (Espectro de Masas de Cromatografía de Gases) m/e 255 (M^{+}). P.f. 67-68ºC.
B) 1-(4-Nitro-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanona
(Basado en el procedimiento descrito por Coon, C.L.; Blucher, W.G.; Hill, M.E., J. Org. Chem. 1973, 25, 4243). A una solución de ácido trifluorometanosulfónico (2,4 ml, 13,7 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml), agitada a 0ºC, se le añadió lentamente ácido nítrico (0,58 ml, 27,4 mmol) generando un precipitado blanco. Después de 10 minutos, la mezcla resultante se enfrió a -78ºC y se trató gota a gota con 1-(10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanona (3,5 g, 13,7 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (15 ml) en un embudo de adición durante 5 minutos. La reacción se agitó a -78ºC durante 30 minutos y después se calentó a 0ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en hielo agitado vigorosamente (100 g). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 30 ml). La fase orgánica se reunió y se lavó con H_{2}O (3 x 30 ml). La fase orgánica reunida se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (20 ml) y H_{2}O (20 ml) y después se secó a través de un lecho corto de algodón y se concentró, dando un aceite naranja que solidificó tras reposo (4,2 g). La cromatografía produjo el producto puro en forma de un sólido cristalino (3,2 g, 78%) (TLC acetato de etilo al 30%/hexanos R_{f} 0,23). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,12 (d a, J = 8,0 Hz, 1H), 8,08 (s a, 1H), 7,37 (d a, J = 8,0 Hz, 1H), 4,38 (d a, J = 12,6 Hz, 1H), 3,94 (d a, J = 12,6 Hz, 1H), 3,59 (d a, J = 12,6 Hz, 1H), 3,43-3,35 (m, 2H), 3,18 (d a, J = 12,6 Hz, 1H), 2,48 (m, 1H), 2,07 (d, J = 10,8 Hz, 1H). GCMS m/e 300 (M^{+}).
C) Clorhidrato de 4-nitro-10-azatriciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno
Se agitó 1-(4-nitro-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7)-3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanona (182 mg, 0,61
mmol) con Na_{2}CO_{3} (160 mg, 1,21 mmol) en metanol (3 ml) y H_{2}O (1 ml) a 70ºC durante 18 horas. La mezcla se concentró, se añadió agua y el producto se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se extrajo con HCl acuoso 1 N (3 x 20 ml) y la fase ácida se lavó con CH_{2}Cl_{2} (2 x 20 ml). La fase acuosa se basificó a pH \sim 10 con Na_{2}CO_{3}(s) y el producto se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 30 ml). La fase orgánica se secó a través de un lecho corto de algodón y se concentró hasta un aceite. Éste se disolvió en metanol y se trató con HCl 1 N en metanol, se concentraron los sólidos, que se recristalizaron en metanol/Et_{2}O, produciendo el producto en forma de un sólido blanco (73 mg, 50%). (TLC metanol al 5%/CH_{2}Cl_{2}(NH_{3}) R_{f} 0,38). ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,21 (s, 1H), 8,18 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,43 (s a, 2H), 3,28 (m, 2H), 3,07 (dd, J = 13,0, 13,0 Hz, 2H), 2,24 (m, 1H), 2,08 (d, J = 11,5 Hz, 1H). APCI MS (Especto de Masas de Ionización Química a Presión Atmosférica) m/e 205,1 [(M+1)^{+}]
p.f. 265-270ºC.
Ejemplo 18 Clorhidrato de 4-amino-10-azatriciclo[6.3.1.O^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno
Se agitó 4-nitro-10-azatriciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno (500 mg, 2,08 mmol) en 1,4-dioxano (40 ml) y se trató con una solución acuosa saturada de Na_{2}CO_{3} (15 ml). A esto se le añadió dicarbonato de di-t-butilo (1,8 g, 8,31 mmol). Después de agitar durante 18 horas, la reacción se trató con H_{2}O (50 ml), se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (4 x 30 ml), se secó a través de un lecho corto de algodón y se concentró, proporcionando un aceite (500 mg, 91%).
\global\parskip0.900000\baselineskip
Este aceite (500 mg, 1,64 mmol) se disolvió en metanol (30 ml), se trató con Pd al 10%/C (\sim50 mg) y se hidrogenó en una atmósfera de hidrógeno (310,26 kPa, o aproximadamente 3 atmósferas) durante 1 hora. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite y se concentró hasta un aceite transparente (397 mg, 88%).
Este aceite (50 mg, 0,18 mmol) se agitó en HCl 3 N en acetato de etilo (3 ml) durante 2 horas y después se concentró hasta dar un sólido blanco (25 mg, 56%). ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,38-7,10 (3H), 3,60 (s a, 2H), 3,25 (m, 2H), 2,98 (m, 2H), 2,18 (m, 1H), 1,98 (d, J = 11,5 Hz, 1H). APCI MS m/e 175,1 [(M+1)^{+}] p.f. 189-192ºC.
Ejemplo 19 Clorhidrato de N^{1}-[10-azatriciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-4-il]-acetamida A) 1-(4-Amino-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)2,2,2-trifluoro-etanona
La hidrogenación de 1-(4-nitro-10-aza-tricilo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-10.il)-2,2,2-trifluoro etanona (2,0 g, 6,66 mmol) en una atmósfera de hidrógeno (275,79 kPa o aproximadamente 2,7 atmósferas) y Pd al 10%/C (200 mg) en metanol durante 1,5 horas, la filtración a través de Celite y la concentración, produjeron un aceite amarillo (1,7 g). (TLC acetato de etilo al 50%/hexanos R_{f} 0,27). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 6,99 (m, 1H), 6,64 (s a, 1H), 6,57 (m, 1H), 4,25 (m, 1H), 3,82 (m, 1H), 3,50 (m, 1H), 3,17-3,07 (m, 3H), 2,35 (m, 1H), 1,90 (d, J = 10,8 Hz, 1H). GCMS m/e 270 (M^{+}).
B) N-(10-Trifluoroacetil-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-4-il)-acetamida
Se agitó 1-(4-amino-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7)3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanona (850 mg, 3,14 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) y se trató con trietilamina (0,53 ml, 3,76 mmol) y cloruro de acetilo (0,23 ml, 3,2 mmol) y después se agitó durante 18 horas. El tratamiento convencional con NaHCO_{3} produjo un aceite que se cromatografió, proporcionando un aceite transparente (850 mg, 87%). (Acetato de etilo 50%/hexanos R_{f} 0,28).
C) Clorhidrato de N^{1}-[10-azatriciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-4-il]acetamida
Se agitó N-(10-trifluoroacetil-10-aza-triciclo-[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7)-3,5-trien-4-il)-acetamida (100 mg, 0,32
mmol) con Na_{2}CO_{3} (70 mg, 0,64 mmol) en metanol (10 ml) y H_{2}O (2 ml) a 70ºC durante 18 horas. La mezcla se concentró, se añadió agua y el producto se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se extrajo con HCl acuoso 1 N (3 x 20 ml) y la fase ácida se lavó con acetato de etilo (2 x 20 ml). La fase acuosa se basificó a pH \sim 10 con Na_{2}CO_{3} (s) y el producto se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). La fase orgánica se secó (sulfato sódico (Na_{2}SO_{4})) y se concentró hasta dar un aceite. Este material se disolvió en metanol y se trató con HCl 3 N/acetato de etilo (3 ml), se concentró y se recristalizó en metanol/Et_{2}O, proporcionando un sólido (40 mg, 50%). ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,98 (s, 1H), 9,02 (m a, NH), 7,65 (s, 1H), 7,55 (s a, NH), 7,38 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,33 (m, 4H),
2,96 (m, 2H), 2,13 (m, 1H), 2,00 (s, 3H), 1,96 (d, J = 10,5 Hz, 1H), APCI MS m/e 217,2 [(M+1)^{+}]. p.f. 225-230ºC.
Ejemplo 20 Clorhidrato de 6-metil-5-tia-7,13-diazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}0^{4,8}]pentadeca-2-(10)3,6,8-tetraeno A) N-(10-Trifluorotioacetil-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]-dodeca-2(7),3,5-trien-4-il)-tioacetamida
Se combinaron N-(10-trifluoroacetil-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-4-il)acetamida (850 mg, 2,72 mmol) y 2-4-bis(4-metoxifenil)-1,3-ditia-2,4-difosfetano-2,4-disulfuro (reactivo de Lawesson) (1,1 g, 2,72 mmol) en tolueno (10 ml) y se calentaron a reflujo durante 1,5 horas. Después de enfriar, la reacción se trató con acetato de etilo/solución acuosa saturada de NaHCO_{3}. La fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró, se concentró y se cromatografió sobre gel de sílice, produciendo el producto (410 mg, 44%) (Acetato de etilo al 50%/hexanos R_{f} 0,38).
B) Clorhidrato de 6-metil-5-tia-7,13-diazatetraciclo-[9.3.1.0^{2,10.}0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,6,8-tetraeno
El aceite anterior, 2,2,2-trifluoro-N-(10-trifluorotioacetil-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-4-il)-tioacetamida (360 mg, 1,05 mmol), se disolvió en metanol (10 ml) y se añadió NaOH 1 N (5 ml) y ferricianuro potásico (K_{3}Fe(CN)_{6}) (1,72 g, 5,23 mmol) en H_{2}O (10 ml). Esta mezcla se calentó a 60ºC durante 1,5 horas, se enfrió, se concentró y se trató con acetato de etilo/H_{2}O. Este material se agitó en dioxano (20 ml) y se trató con H_{2}O (50 ml) y Na_{2}CO_{3} para alcanzar un pH de 10. A esto se le añadió dicarbonato de di-t-butilo (436 mg, 2,0 mmol) y la mezcla se agitó durante 18 horas. La reacción se concentró, se trató con H_{2}O y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. El producto se cromatografió (Sílice acetato de etilo al 30%/hexanos R_{f} 0,41), produciendo un aceite (100 mg).
El producto anterior se trató con HCl 3 N/acetato de etilo (3 ml) y se calentó a reflujo durante \sim15 minutos y después se concentró hasta un sólido, que se destiló azeotrópicamente con CH_{2}Cl_{2} (dos veces). Estos sólidos se disolvieron en una cantidad mínima de metanol y después se saturaron con Et_{2}O y se agitaron. El polvo cristalino blanco resultante se recogió por filtración (40 mg, 14%). ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,46 (s, NH), 7,65 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,65 (m a, NH), 3,36 (m, 2H), 3,24 (m, 2H), 3,02 (m, 2H), 2,76 (s, 3H), 2,23 (m, 1H), 2,06 (d, J = 10,8 Hz, 1H), APCI MS m/e 231,1 [(M+1)^{+}] p.f. 183-184ºC.
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Ejemplo 21 4,5-Dinitro-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno A) 1-(4,5-Dinitro-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanona
(Basado en el procedimiento descrito en Coon, C. L.; Blucher, W.G.; Hill, M.E. J. Org. Chem. 1973, 25, 4243. Para un ejemplo adicional de dinitración véase: Tanida, H.; Ishitobi, H.; Irie, T.; Tsushima, T. J. Am. Chem. Soc. 1969, 91, 4512.).
A una solución de ácido trifluorometanosulfónico (79,8 ml, 902,1 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (550 ml) agitada a 0ºC se le añadió lentamente ácido nítrico (19,1 ml, 450,0 mmol), generando un precipitado blanco. Después de 10 minutos, se añadió gota a gota 1-(10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanona (50 g, 196 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (300 ml) desde un embudo de adición durante 30 minutos. La reacción se agitó a 0ºC durante 2,5 horas y después se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reacción se vertió en una mezcla agitada vigorosamente de H_{2}O (500 ml) y hielo (400 g). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo de nuevo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 300 ml). La fase orgánica se reunió y se lavó con H_{2}O (3 x 300 ml). Las fases acuosas reunidas se extrajeron de nuevo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 100 ml). La fase orgánica se combinó y se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (200 ml) y H_{2}O (200 ml) y después se secó a través de un lecho corto de algodón y se concentró hasta dar sólidos. La trituración con acetato de etilo/hexanos produjo sólidos blancos que se filtraron y se secaron (52 g, 151 mmol, 77%). Las aguas madre se cromatografiaron, dando 4,0 g más para un total de 56,0 g (82,8%). (TLC acetato de etilo al 50%/hexanos R_{f} 0,29). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,77 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 4,39 (d a, J = 13,0 Hz, 1H), 3,98 (d a, J = 13,0 Hz, 1H), 3,65 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 3,49 (s a, 1H), 3,44 (s a, 1H), 3,24 (d a, J = 12,6 Hz, 1H), 2,53 (m, 1H), 2,14 (d, J = 11,5 Hz, 1H), GCMS m/e 345 (M^{+}).
B) 4,5-Dinitro-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno
Se combinaron 1-(4,5-dinitro-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanona (3,7 g, 10,7 mmol) y Na_{2}CO_{3} (2,3 g, 21,4 mmol) en metanol (50 ml) y H_{2}O (20 ml) y después se calentó a reflujo durante 18 horas. La reacción se enfrió, se concentró, se trató con H_{2}O, se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 50 ml) y después se secó a través de un lecho corto de algodón. Después de la concentración, el residuo se cromatografió, produciendo sólidos pardos (1,9 g, 71%). (TLC metanol al 5%/CH_{2}Cl_{2}(NH_{3}) R_{f} 0,36). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,69 (s, 2H), 3,17 (s a, 2H), 3,11 (d, J = 12,6 Hz, 2H), 2,53 (m, 1H), 2,07 (d, J = 11,0 Hz, 1H). GCMS m/e 249 (M^{+}).
Ejemplo 22 Clorhidrato de 6-metil-7-propil-5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]-pentadeca-2-(10),3,5,8-tetraeno A) Terc-butil éster del ácido 4,5-dinitro-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno-10-carboxílico
Se agitó 4,5-dinitro-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno, (1,9 g, 7,8 mmol) en 1,4-dioxano (75 ml) y se trató con una solución acuosa saturada de Na_{2}CO_{3} (10 ml). A esto se le añadió dicarbonato de di-t-butilo (3,31 g, 15,2 mmol). Después de agitar durante 6 horas, la reacción se trató con H_{2}O (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (4 x 25 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró, se concentró y se cromatografió, dando el producto (1,9 g, 71%). (TLC acetato de etilo al 30%/hexanos (NH_{3}) R_{f} 0,58). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,77 (s a, 1H), 7,72 (s a, 1H), 4,08 (m, 1H), 3,92 (m, 1H), 3,39 (s a, 1H), 3,27 (s a, 1H), 3,25 (m, 1H), 3,18 (m, 1H), 2,46 (m, 1H), 2,02 (d, J = 11,0 Hz, 1H).
B) Terc-butil éster del ácido 4,5-diamino-10-aza-triciclo [6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno-10-carboxílico
Se hidrogenó terc-butil éster del ácido 4,5-dinitro-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno-10-carboxílico (1,9 g, 5,44 mmol) en metanol en una atmósfera de H_{2} (310,26 kPa, o aproximadamente 3 atmósferas) sobre Pd al 10%/C (100 mg) durante 1,5 horas y después se filtró a través de una almohadilla de Celite y se concentró, dando sólidos blancos (1,57 g, 100%). (TLC metanol al 5%/CH_{2}Cl_{2}(NH_{3}) R_{f} 0,14).
C) Terc-butil éster del ácido 6-metil-5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno-13-carboxílico
(Para las condiciones, véase; Segelstein, B.E.; Chenard, B.L. Macor, J.E. Post, R.J. Tetrahedron Lett. 1993, 34, 1897).
Se disolvió terc-butil éster del ácido 4,5-diamino-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno-10-carboxílico (700 mg, 2,42 mmol) en etanol (10 ml) y ácido acético (HOAc) (1 ml) y se trató con 1-etoxietilenomalononitrilo (329 mg, 2,42 mmol). La mezcla resultante se calentó a 60ºC y se agitó durante 18 horas. La reacción se enfrió, se concentró, se trató con H_{2}O y una solución acuosa saturada de Na_{2}CO_{3}, se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml) y después se secó (Na_{2}SO_{4}). Después de la filtración y la concentración, el residuo se cromatografió, proporcionando sólidos pardos (247 mg, 36%). (TLC metanol al 5%/CH_{2}Cl_{2}(NH_{3}) R_{f} 0,28).
D) Terc-butil éster del ácido 6-metil-7-propil-5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno-13-carboxílico
(Para las condiciones, véase; Pilarski, B. Liebigs Ann. Chem. 1983, 1078). Se agitó terc-butil éster del ácido 6-metil-5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno-13-carboxílico (80 mg, 0,267 mmol) en una solución acuosa al 50% de NaOH (3 ml) y DMSO (1 ml) y después se trató con 1-yodopropano (0,03 ml, 0,321 mmol). Esta mezcla se calentó a 40ºC durante 2 horas y después se enfrió, se trató con H_{2}O y se extrajo con acetato de etilo. La carga orgánica se lavó con H_{2}O (3 veces), después se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró hasta un aceite (90 mg, 0,253 mmol). (TLC metanol al 5%/CH_{2}Cl_{2}(NH_{3}) R_{f} 0,15).
E) Clorhidrato de 6-metil-7-propil-5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno
Se disolvió terc-butil del ácido 6-metil-7-propil-5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno-13-carboxílico (90 mg, 0,253 mmol) en HCl 3 N/acetato de etilo (5 ml) y se calentó a 100ºC durante 0,5 horas. La mezcla se enfrió, se concentró, se suspendió en acetato de etilo y se filtró, proporcionando un sólido blanco (25 mg, 34%). ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,56 (s, NH), 7,91 (s, 1H), 7,83 (m a, NH), 7,74 (s, 1H), 4,38(m, 2H), 3,48 (m, 2H), 3,32 (m, 2H), 3,10 (m, 2H), 2,87 (s, 3H), 2,28 (m, 1H), 2,15 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 1,85 (m, 2H), 0,97 (m, 3H), p.f. 147-150ºC.
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Ejemplo 23 Clorhidrato de 5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]-pentadeca-2-(10),3,5,8-tetraeno A) Terc-butil éster del ácido 5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno-13-carboxílico
(Para las condiciones, véase; Segelstein, B.E.; Chenard, B.L.; Macor, J.E.; Post, R.J. Tetrahedron Lett. 1993, 34, 1897).
Se disolvió terc-butil éster del ácido 4,5-diamino-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno-10-carboxílico (1,0 g, 3,45 mmol) en etanol (10 ml) y HOAc (1 ml) y se trató con etoximetilenomalononitrilo (421 mg, 3,45 mmol). La mezcla resultante se calentó a 60ºC y se agitó durante 18 horas. La reacción se enfrió, se concentró, se trató con H_{2}O y una solución acuosa saturada de Na_{2}CO_{3}, se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml) y después se secó (Na_{2}SO_{4}). Después de la filtración y la concentración, el residuo se cromatografió, proporcionando sólidos pardos (580 mg, 56%). (TLC metanol al 5%/CH_{2}Cl_{2}(NH_{3}) R_{f} 0,28).
B) Clorhidrato de 5,7,13-triazatetraciclo-[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno
Se convirtió terc-butil éster del ácido 5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno-13-carboxílico en el compuesto del título por los procedimientos descritos en el Ejemplo 22E. ^{1}H RMN (400 MHz, D_{2}O) \delta 8,95 (s, 1H), 7,67 (s, 2H), 3,45 (s a, 2H), 3,31 (d, J = 12,5 Hz, 2H), 3,13 (d, J = 12,5 Hz, 2H), 2,30 (m, 1H), 1,99 (d, J = 11,5 Hz, 1H), APCI MS m/e 200,1 [(M+1)^{+}] p.f. >250ºC.
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Ejemplo 24 Clorhidrato de 7-metil-5,7,13-triazatetraciclo-[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 22D, se convirtió terc-butil del ácido 5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]pentadeca-2-(10),3,5,8-tetraeno-13-carboxílico en el compuesto del título por reacción con yodometano seguido de desprotección, como se ha descrito en el Ejemplo 12E. ^{1}H RMN (400 MHz, D_{2}O) \delta 8,97 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,48 (m, 2H), 3,33 (d, J = 12,2 Hz, 2H), 3,14 (d, J = 12,2 Hz, 2H), 2,34 (m, 1H), 2,03 (d, J = 11,5 Hz, 1H). APCI MS m/e 214,2 [(M+1)^{+}].
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Ejemplo 25 Clorhidrato de 6-metil-5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]-pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno
Se convirtió terc-butil éster del ácido 6-metil-5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno-13-carboxílico en el compuesto del título por los procedimientos descritos en el Ejemplo 22E. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,40 (m a, NH), 7,77 (m a, NH), 7,70 (s, 1H), 3,44 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,05 (d a, J = 11,0 Hz, 2H), 2,79 (s, 3H), 2,23 (m, 1H), 2,10 (d, J = 10,8 Hz, 1H). GCMS m/e 213,5 (M^{+}).
Ejemplo 26 Clorhidrato de 6,7-dimetil-5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]-pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno
Utilizando los procedimientos descritos en Ejemplo 22D, se convirtió terc-butil éster del ácido 6-metil-5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno-13-carboxílico en el compuesto del título por reacción con yodometano seguido de desprotección, como se ha descrito en el Ejemplo 22E. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,52 (s, NH), 7,84 (s, 1H), 7,82 (m a, NH), 7,72 (s, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,45 (m, 2H), 3,28 (m, 2H), 3,04 (m, 2H), 2,82 (s, 3H), 2,23 (m, 1H), 2,12 (d, J = 11,0 Hz, 1H). APCI MS m/e 228,2 [(M+1)^{+}]. P.f. 225-230ºC.
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Ejemplo 27 Clorhidrato de 7-propil-5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]-pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno
Utilizando los procedimientos descritos en Ejemplo 22D, se convirtió terc-butil éster del ácido 5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno-13-carboxílico en el compuesto del título por reacción con yodopropano seguido de desprotección, como se ha descrito en el Ejemplo 22E. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,52 (s, 1H), 9,45 (s a, NH), 7,97 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,83 (m a, NH), 4,43 (m, 2H), 3,49 (m, 2H), 3,33 (m, 2H), 3,08 (m, 2H), 2,28 (m, 1H), 2,15 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 1,92 (m, 2H), 0,93 (m, 3H). APCI MS m/e 242,2 [(M+1)^{+}]. P.f. 170-171ºC (subl.).
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Ejemplo 28 Clorhidrato de 7-butil-5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]-pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno A) Terc-butil éster del ácido 4-butilamino-5-nitro-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno-10-carboxílico
(Para las condiciones, véase; Senskey, M.D., Bradshaw, J.D.; Tessier, C.A.; Youngs, W.J. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 6217).
Se combinaron terc-butil éster del ácido 4,5-dinitro-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7)-3,5,-trieno-10-carboxílico (500 mg, 1,43 mmol) y 1-butilamina (1,42 ml, 14,3 mmol) en THF (5 ml) y se agitó durante 4 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (50 ml), se lavó con H_{2}O (3 x 30 ml) y después se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró hasta un aceite. Este aceite se pasó a través de una columna de filtro de gel de sílice para recuperar las impurezas iniciales, eluyendo con acetato de etilo al 30%/hexanos (510 mg, 1,41 mmol, 99%).
B) Terc-butil éster del ácido 4-butilamino-5-amino-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno-10-carboxílico
Se trató terc-butil éster del ácido 4-butilamino-5-nitro-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno-10-carboxílico (460 mg, 1,27 mmol) con formiato amónico (850 mg, 12,7 mmol) y Pd(OH)_{2} al 10%/C (50 mg) en metanol (20 ml) y se calentó a reflujo durante 1 hora y después se filtró a través de una almohadilla de Celite y se concentró. Los sólidos se trataron con una solución acuosa saturada de Na_{2}CO_{3}, se extrajeron con CH_{2}Cl_{2} (3 x 30 ml) y se secaron por filtración a través de un lecho corto de algodón, dando un aceite (440 mg, 100%).
C) Terc-butil éster del ácido 7-butil-5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno-13-carboxílico
Se disolvió terc-butil éster del ácido 4-butilamino-5-amino-10-aza-triciclo[9.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7)-3,5-trieno-10-carboxílico (440 mg, 1,27 mmol) en etanol (20 ml) y HOAc (2 ml) y se trató con etoximetilenomalononitrilo (186 mg, 1,52 mmol). La mezcla resultante se calentó a 60ºC y se agitó durante 18 horas. La reacción se enfrió, se concentró, se trató con H_{2}O y una solución acuosa saturada de Na_{2}CO_{3} y después se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml) y se secó (Na_{2}SO_{4}). Después de la filtración y concentración, el residuo se cromatografió, proporcionando un aceite amarillo (400 mg, 89%). (TLC metanol al 5%/CH_{2}Cl_{2}(NH_{3}) R_{f} 0,70).
D) Clorhidrato de 7-butil-5,7,13-triazatetraciclo-[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]-pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno
Se convirtió terc-butil éster del ácido 7-butil-5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno-13-carboxílico en el compuesto del título por los procedimientos descritos en el Ejemplo 22E. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,93 (s a, NH), 9,68 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,92 (m a, NH), 7,87 (s, 1H), 4,50 (m, 2H), 3,49 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,08 (m, 2H), 2,26 (m, 1H), 2,15 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 1,88 (m, 2H), 1,32 (m, 2H), 0,82 (t, J = 7,0 Hz, 3H), APCI MS m/e 256,2 [(M+1)^{+}]. P.f. 204-208ºC.
Ejemplo 29 Clorhidrato de 7-isobutil-5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]-pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno
Se convirtió terc-butil éster del ácido 4,5-dinitro-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7)-3,5-trieno-10-carboxílico en el compuesto del título por los procedimientos descritos en el Ejemplo 28A-D. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,74 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 3,90 (dd, J = 7,5, 2,0 Hz, 2H), 3,04-2,97 (m, 4H), 2,70 (dd, J = 12,8, 2,3 Hz, 2H), 2,42 (m, 1H), 2,19 (m, 1H), 1,98 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 0,93 (m, 6H). APCI MS m/e 256,2 [(M+1)^{+}]. P.f. 147-150ºC (subl.).
Ejemplo 30 Clorhidrato de 6-metil-7-isobutil-5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]-pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno A) Terc-butil éster del ácido 6-metil-7-isobutil-5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno-13-carboxílico
Se disolvió terc-butil éster del ácido 4-amino-5-isobutilamino-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7)-3,5-trieno-10-carboxílico (250 mg, 0,74 mmol) del Ejemplo 29B en etanol (10 ml) y HOAc (2 ml) y se trató con 1-etoxietilenomalononitrilo (118 mg, 0,87 mmol). La reacción procedió como en el Ejemplo 28C (18h) y se trató de forma similar, produciendo el producto (TLC metanol al 3%/CH_{2}Cl_{2}(NH_{3}) R_{f} 0,57).
B) Clorhidrato de 6-metil-7-isobutil-5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno
Se convirtió terc-butil éster del ácido 6-metil-7-isobutil-5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]pentadeca-2(10)-3,5,
8-tetraeno-13-carboxílico en el compuesto del título por los procedimientos descritos en el Ejemplo 22E. APCI MS m/e 270,3 [(M+1)^{+}]. P.f. 129-130ºC (subl.).
Ejemplo 31 Clorhidrato de 7-fenil-5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]-pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno
Utilizando los procedimientos descritos en Ejemplo 28A, se convirtieron terc-butil éster del ácido 4,5-dinitro-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno-10-carboxílico y anilina en terc-butil del ácido 4-fenilamino-5-nitro-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno-10-carboxílico, a 75ºC durante 4 horas en la etapa de acoplamiento. Esto después se convirtió en el compuesto del título utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 28B,C,D. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,08 (1H), 7,78-7,57 (m, 7H), 3,47-3,00 (m, 6H), 2,23 (m, 1H), 2,09 (d, J = 11,5 Hz, 1H). APCI MS m/e 276,2 [(M+1)^{+}]. P.f. 210-213ºC.
Ejemplo 32 Clorhidrato de 6-metil-7-fenil-5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]-pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 31 y en el Ejemplo 30, se convirtieron terc-butil éster del ácido 4,5-dinitro-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno-10-carboxílico y anilina en el compuesto del título. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,79 (s, 1H), 7,73-7,56 (m, 5H), 7,32 (s, 1H), 3,46-2,99 (m, 6H), 2,66 (s, 3H), 2,23 (m, 1H), 2,08 (d, J = 11,0 Hz, 1H). EMCI m/e 290,2 [(M+1)^{+}]. P.f. > 250ºC.
Ejemplo 33 Clorhidrato de 7-neopentil-5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]-pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 28A-D, se convirtieron terc-butil éster del ácido 4,5-dinitro-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno-10-carboxílico y neopentilamina en el compuesto del título. t-Boc precursor GCMS m/e 369 (M^{+}) (sal HCl). P.f. >250ºC.
Ejemplo 34 Clorhidrato de 6-metil-7-neopentil-5,7,13-triazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]-pentadeca-2(10),3,5,8-tetraeno
Utilizando los procedimientos descritos en los Ejemplos 21 y 20, se convirtieron terc-butil éster del ácido 4,5-dinitro-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno-10-carboxílico y neopentilamina en el compuesto del título. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,31 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,02 (s a, NH), 4,41 (t, J = 13,0 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,47-3,26 (m, 6H), 2,20 (m, 1H), 2,00 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 0,90 (s, 9H). t-Boc precursor APCI MS m/e 384,2 [(M+1)^{+}]
P.f. >250ºC.
Ejemplo 35 Clorhidrato de 6,7-dimetil-5,8,14-triazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno
(Basado en el siguiente procedimiento: Jones, R.G.; McLaughlin, K.C. Org. Syn. 1963, 4, 824, b). Ehrlich, J., Bobert, M.T. J. Org. Chem. 1947, 522). Se calentó terc-butil éster del ácido 4,5-diamino-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7)3,5-trieno-10-carboxílico (100 mg, 0,35 mmol) a 80ºC en H_{2}O (5 ml). A esto se le añadió butano 2,3-diona (0,034 ml, 0,38 mmol) en una atmósfera de N_{2} durante 2 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se extrajo con acetato de etilo (3 x 40 ml). La fase orgánica reunida se lavó con H_{2}O (2 x 30 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró, se concentró y se cromatografió sobre gel de sílice, proporcionando un aceite (120 mg, 100%). El aceite se disolvió en HCl 2 N/metanol (5 ml), se calentó a reflujo durante 30 minutos y después se concentró. La recristalización en metanol/Et_{2}O produjo un polvo blanco (50 mg, 43%). (TLC acetato de etilo R_{f} 0,14). ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,85 (s, 2H), 3,50 (s a, 2H), 3,32 (d, J = 12,5 Hz, 2H), 3,10 (d, J = 12,5 Hz, 2H), 2,64 (s, 6H), 2,24 (m, 1H), 2,13 (d, J = 11,0 Hz, 1H). t-Boc precursor APCI MS m/e 340,3 [(M+1)^{+}].
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Ejemplo 36 Clorhidrato de 5,8,14-triazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno A) 1-(4,5-Diamino-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanona
Se hidrogenó 1-(4,5-dinitro-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]-dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanona (3,0 g, 8,70 mmol) en metanol (30 ml) en una atmósfera de hidrógeno (310,26 kPa, o aproximadamente 3 atmósferas) sobre Pd(OH)_{2} (300 mg, de 20% en peso/C, 10% en peso). Después de 2,5 horas, la reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite y se aclaró con metanol (30 ml). La solución se concentró hasta un aceite pardo claro que se cristalizó (2,42 g, 96%). (TLC metanol al 10%/CH_{2}Cl_{2} R_{f} 0,56). APCI MS m/e 286,2 [(M+1)^{+}]. P.f. 129-131ºC.
B) 1-(5,8,14-Triazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno)-2,2,2-trifluoro-etanona
Se agitó 1-(4,5-diamino-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]-dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanona (500 mg, 1,75 mmol) en THF (2 ml). Esta mezcla se trató con H_{2}O (2 ml) y el compuesto de adición de glioxal bisulfito sódico hidrato (931 mg, 3,50 mmol) y después se agitó a 55ºC durante 2,5 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se extrajo con acetato de etilo (3 x 40 ml). La fase orgánica reunida se lavó con H_{2}O (2 x 30 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró, se concentró y se cromatografió sobre gel de sílice, proporcionando un polvo blanquecino (329 mg, 60%). (TLC acetato de etilo al 25%/hexanos R_{f} 0,40). P.f. 164-166ºC.
C) Clorhidrato de 5,8,14-Triazatetraciclo-[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno
Se suspendió 1-(5,8,14-triazatetraciclo-[10.3.1.0.^{2,11}.0^{4,9}]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno)-2,2,2-trifluoro-etanona (320 mg, 1,04 mmol) en metanol (2,0 ml) y se trató con Na_{2}CO_{3} (221 mg, 2,08 mmol) en H_{2}O (2,0 ml). La mezcla se calentó a 70ºC durante 2 horas, después se concentró, se trató con H_{2}O (20 ml) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 10 ml). La fase orgánica se secó a través de un lecho corto de algodón y se concentró, dando un aceite amarillo claro (183 mg, 83%) que solidificó tras reposo. (P.f. 138-140ºC). Este material se disolvió en metanol (10 ml), se trató con HCl 3 M/acetato de etilo (3 ml), se concentró y se destiló azeotrópicamente con metanol (2 x 20 ml), dando sólidos que se recristalizaron en metanol/Et_{2}O, produciendo el producto en forma de un sólido blanco (208 mg, 97%). (TLC metanol al 5%/CH_{2}Cl_{2}(NH_{3}) R_{f} 0,26). ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,94 (s, 2H), 8,12 (s, 2H), 3,70 (m, 2H), 3,54 (d, J = 12,5 Hz, 2H), 3,35 (d, J = 12,5 Hz, 2H), 2,49 (m, 1H), 2,08 (d, J = 11,0 Hz, 1H). GCMS m/e 211 (M^{+}) P.f. 225-230ºC.
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Ejemplo 37 Clorhidrato de 14-metil-5,8,14-triazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno
Se trató 5,8,14-triazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno (207 mg, 0,98 mmol) con una solución acuosa al 37% de formalina (1 ml) y ácido fórmico (1 ml) y después se calentó a 80ºC durante 1 hora. La reacción se vertió en agua, se basificó (NaOH, pH \sim11) y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se concentró y se cromatografió sobre gel de sílice, proporcionando un sólido amarillo. Éste se suspendió en metanol (2 ml) y se trató con HCl 3 N/acetato de etilo (2 ml). Después de la concentración, los sólidos se recristalizaron en metanol/Et_{2}O, produciendo el producto en forma de un sólido blanco (70 mg, 27%). (Metanol al 2%/CH_{2}Cl_{2}(NH_{3}) R_{f} 0,47). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,71 (s, 2H), 7,80 (s, 2H), 3,37 (s a, 2H), 3,03 (m, 2H), 2,47 (m, 2H), 2,32 (m, 1H), 2,18 (s a, 3H), 1,84 (d, J = 11,0 Hz, 1H). APCI MS m/e 226,2 [(M+1)^{+}]. P.f. >250ºC.
Ejemplo 38 Clorhidrato de 5-oxa-7,13-diazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,6,8-tetraeno A) 2,2,2-Trifluoro-1-(4-hidroxi-5-nitro-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-etanona
Se disolvieron 1-(4,5-dinitro-10-aza-triciclo-[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanona (900
mg, 2,61 mmol) y acetato potásico (KOAc) (2,6 g, 26,1 mmol) en DMSO (10 ml) y se calentó con agitación a 100ºC durante 16 horas. La mezcla se enfrió y se diluyó con H_{2}O (50 ml) y después se extrajo con acetato de etilo al 80%/hexanos (6 x 25 ml). La fase orgánica se lavó con H_{2}O (3 x 20 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró, se concentró y se purificó por cromatografía, dando un aceite (575 mg, 70%). (TLC acetato de etilo al 50%/hexanos (NH_{3}) R_{f} 0,56).
B) 2,2,2-Trifluoro-1-(4-hidroxi-5-amino-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-etanona
Se hidrogenó 2,2,2-trifluoro-1-(4-hidroxi-5-amino-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-etanona (575 mg, 1,82 mmol) en metanol bajo una atmósfera de H_{2} a (310,26 kPa, o aproximadamente 3 atmósferas) sobre Pd al 10%/C (80 mg) durante 1,5 horas y después se filtró a través de una almohadilla de Celite y se concentró, dando sólidos blancos (450 mg, 86%). (TLC metanol al 5%/CH_{2}Cl_{2}(NH_{3}) R_{f} 0,6). ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 6,67-6,59 (m, 2H), 4,12 (m, 1H), 3,73 (m, 1H), 3,73 (m, 1H), 3,51 (m, 1H), 3,07 (m, 2H), 2,24 (m, 1H), 1,94 (d, J = 10,5 Hz, 1H), GCMS m/e 286 (M^{+}).
C) 2,2,2-Trifluoro-1-(5-oxa-7,13-diazatetraciclo-[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,6,8-tetraeno)-etanona
(Goldstein, S.W.; Dambek, P.J. J. Het. Chem. 1990, 27, 335.)
Se combinaron 2,2,2-trifluoro-1-(4-hidroxi-5-amino-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-etanona (150 mg, 0,524 mmol), ortoformiato de trimetilo (0,19 ml, 1,73 mmol), ácido piridinio-p-toluenosulfónico (PPTS, 18 mg, 0,07 mmol) y xilenos (10 ml) en una atmósfera de nitrógeno y se agitó a 135ºC durante 18 horas. La mezcla se enfrió, se trató con H_{2}O y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron, se concentraron y se purificaron por cromatografía, dando un aceite (110 mg, 71%). (TLC acetato de etilo al 20%/hexanos R_{f} 0,40).
D) Clorhidrato de 5-oxa-7,13-diazatetraciclo-[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,6,8-tetraeno
Se agitó 2,2,2-trifluoro-1-(5-oxa-7,13-diazatetraciclo-[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,6,8-tetraeno)-etanona (110 mg, 0,37 mmol) en metanol (5 ml) y se trató con Na_{2}CO_{3} (78 mg, 0,74 mmol) en H_{2}O (2 ml). La mezcla agitada se calentó a 80ºC durante 2 horas, se concentró hasta dar sólidos, se diluyó con H_{2}O y se extrajo con acetato de etilo (3 x 40 ml). El producto se extrajo en una solución acuosa 1 N de HCl (2 x 40 ml) que se lavó con acetato de etilo y después se neutralizó con una solución acuosa saturada de Na_{2}CO_{3} a pH \sim 10. El producto se extrajo con acetato de etilo (3 x 40 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), se concentró y se cromatografió sobre gel de sílice, produciendo un aceite (TLC metanol al 5%/CH_{2}Cl_{2}(NH_{3}) R_{f} 0,19).
El aceite se disolvió en metanol y se trató con HCl 3 N/acetato de etilo (4 ml) y después se concentró, se agitó en una cantidad mínima de CH_{2}Cl_{2} y se saturó con hexanos. Después de 18 horas, el producto se recogió por filtración (55 mg, 63%). ^{1}H RMN (400 MHz, CD^{3}OD) \delta 8,47 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 3,41 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,10 (d, J = 12,5 Hz, 2H), 2,47 (m, 1H), 2,15 (d, J = 11,0 Hz, 1H). APCI MS m/e 201,03 [(M+1)^{+}].
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Ejemplo 39 Clorhidrato de 6-metil-5-oxa-7,13-diazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]-pentadeca-2(10),3,6,8-tetraeno A) 2,2,2-Trifluoro-1-(6-metil-5-oxa-7,13-diazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,6,8-tetraeno)-etanona
Se combinaron 2,2,2-trifluoro-1-(4-hidroxi-5-amino-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-etanona (150 mg, 0,524 mmol), ortoacetato de trietilo (0,34 ml, 1,83 mmol), ácido piridinio-p-toluenosulfónico (PPTS, 20 mg, 0,08 mmol) y xilenos (10 ml) en una atmósfera de nitrógeno y se agitaron a 135ºC durante 18 horas. El tratamiento, el aislamiento y la purificación como en el Ejemplo 38C proporcionó el compuesto del título (90 mg, 55%).
B) Clorhidrato de 6-metil-5-oxa-7,13-diazatetraciclo-[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]pentadeca-2(10),3,6,8-tetraeno
Se agitó 2,2,2-trifluoro-1-(6-metil-5-oxa-7,13-diazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]pentadeca-2(10)3,6,8-tetraeno)-etanona (90 mg, 0,30 mmol) en metanol (5 ml) y se trató con Na_{2}CO_{3} (61 mg, 0,58 mmol) en H_{2}O (2 ml). La mezcla agitada se calentó a 80ºC durante 2 horas, se concentró hasta dar sólidos, se diluyó con H_{2}O y se extrajo con acetato de etilo (3 x 40 ml). La solución se secó (Na_{2}SO_{4}), se concentró y se cromatografió sobre gel de Sílice, produciendo un aceite (TLC metanol al 10%/CH_{2}Cl_{2}(NH_{3}) R_{f} 0,18). ^{1}H RMN (base libre) (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,40 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 3,05-2,98 (m, 4H), 2,72 (d, J = 12,8 Hz, 2H), 2,59 (s, 3H), 2,46 (m, 1H), 1,98 (d, J = 10,5 Hz, 1H).
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El aceite se disolvió en metanol y se trató con HCl 3 N/acetato de etilo (4 ml), después se concentró, se agitó en una cantidad mínima de CH_{2}Cl_{2} y se saturó con hexanos. Después de 18 horas, el producto se recogió por filtración (10 mg, 13%). APCI MS m/e 215,2 [(M+1)^{+}] P.f. > 250ºC.
Ejemplo 40 Clorhidrato de 2-fluoro-N-(4-hidroxi-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]-dodeca-2(7),3,5-trien-5-il)-benzamida
Se combinaron 2,2,2-trifluoro-1-(4-hidroxi-5-amino-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-etanona (150 mg, 0,524 mmol), cloruro de 2-fluorobenzoílo (0,07 ml, 0,576 mmol), ácido piridinio-p-tolueno sulfónico (PPTS, 20 mg, 0,08 mmol), piridina (0,046 ml, 0,576 mmol) y xilenos (5 ml) en una atmósfera de nitrógeno y se agitaron a 135ºC durante 18 horas. Después de 24 horas, se añadió más PPTS (50 ml) y el material se agitó a 135ºC durante 24 horas más. El tratamiento como se ha mencionado anteriormente proporcionó el producto bruto (145 mg, 0,375 mmol) que se combinó con Na_{2}CO_{3}(s) (80 mg, 0,75 mmol) en metanol (5 ml) y H_{2}O (2 ml) y se calentó a reflujo. Después de 3 horas, la reacción se enfrió y se diluyó con agua y después se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (4 x 40 ml), se secó a través de un lecho corto de algodón y después se cromatografió para eliminar las impurezas iniciales (metanol al 5%/CH_{2}Cl_{2}(NH_{3}). El material bruto se trató con exceso de HCl 3 N/acetato de etilo y se concentró, después se disolvió en una cantidad mínima de metanol y la solución se saturó con Et_{2}O y se agitó. Después de agitar durante 4 horas, el producto se recogió por filtración (85 mg, 68%). ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,99 (m, 2H), 7,59 (m, 1H), 7,36-7,23 (m, 2H), 6,82 (s, 1H), 2,99 (m, 4H), 2,78 (m, 2H), 2,35 (m, 1H), 1,96 (d, J = 10,5 Hz, 1H). APCI MS m/e 313,1 [(M+1)^{+}]. P.f. 125-130ºC (subl.).
Ejemplo 41 Clorhidrato de 4-cloro-10-azatriciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno A) 1-(4-Cloro-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}],3,5,-trien-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanona
Se preparó cloruro de cobre (I) (CuCl) como se indica a continuación: se disolvieron CuSO_{4} (4,3 g) y NaCl (1,2 g) en H_{2}O caliente (14 ml). Se disolvieron bisulfito sódico (NaHSO_{3}) (1 g) e hidróxido sódico (NaOH) (690 mg) en H_{2}O (7 ml) y se añadió durante 5 minutos a la solución ácida caliente. Los sólidos blancos precipitados se filtraron y se lavaron con agua.
Se disolvió 1-(4-amino-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanona (460 mg, 1,7 mmol) en H_{2}O (2 ml) y una solución de HCl concentrado (1 ml), después se enfrió a 0ºC y se trató gota a gota con una solución de nitrito sódico (NaNO_{2}) (275 mg) en H_{2}O (1 ml). A la solución resultante se le añadió CuCl (202 mg, preparado como se ha descrito anteriormente, 2,04 mmol) en una solución de HCl concentrado (2 ml) durante 10 minutos (se observó desprendimiento de gas). La solución resultante se calentó a 60ºC durante 15 minutos, después se enfrió a temperatura ambiente y se extrajo con acetato de etilo (4 x 30 ml). Después del secado sobre Na_{2}SO_{4}, la solución se filtró y se concentró hasta un aceite que se filtró a través de una almohadilla de sílice para eliminar el material inicial, eluyendo con acetato de etilo al 50%/hexanos, dando un aceite (470 mg, 95%).
B) Clorhidrato de 4-cloro-10-azatriciclo[6.3.1.0^{2,7}]-dodeca-2(7),3,5-trieno
Se calentó a reflujo 1-(4-cloro-10-aza-triciclo-[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanona (470 mg, 1,62 mmol) y Na_{2}CO_{3} (344 mg, 3,24 mmol) en metanol (30 ml) y H_{2}O a reflujo. Después de 2 horas, la reacción se enfrió y se diluyó con agua, después se extrajo con acetato de etilo (4 x 40 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró hasta una aceite amarillo. El material bruto se trató con exceso de HCl 3 N/acetato de etilo y se concentro, después se disolvió en una cantidad mínima de CH_{2}Cl_{2} y la solución se saturó con hexanos y se agitó. Después de agitar durante 4 horas, el producto se recogió por filtración (155 mg, 45%). ^{1}H RMN (base libre)(400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,15 (m, 2H), 7,09 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,00-2,94 (m, 4H), 2,68 (m, 2H), 2,38 (m, 1H), 1,92 (d, J = 10,5 Hz, 1H). ^{1}H RMN (sal HCl) (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,30-7,20 (m, 3H), 3,30-3,15 (m, 6H), 2,37 (m, 1H), 1,89 (d, J = 11,0 Hz, 1H). APCI MS m/e 194,1 [(M+1)^{+}].
Ejemplo 42 Clorhidrato de cianuro de 10-azatriciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-4-ilo A) 1-(4-Yodo-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanona
Se disolvió 1-(4-amino-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanona (500 mg, 1,85 mmol) en H_{2}O (5 ml) y una solución concentrada de H_{2}SO_{4} (0,5 ml), después se enfrió a 0ºC y se trató gota a gota con una solución de nitrito sódico (NaNO_{2}) (140 mg, 2,04 mmol) en H_{2}O (2 ml). Se añadió durante 10 minutos yoduro potásico (460 mg, 2,78 mmol) en una solución 1 N de H_{2}SO_{4} (0,5 ml) (la reacción pasó a ser de un color rojo oscuro). La solución resultante se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. La reacción se interrumpió con NaHSO_{3} y agua (pH 2,5) y después se extrajo con acetato de etilo (4 x 30 ml). Después del secado (Na_{2}SO_{4}), la solución se filtró y se concentró hasta un aceite amarillo que se cromatografió sobre gel de Sílice, proporcionando un aceite amarillo (260 mg, 37%). (TLC acetato de etilo al 30%/hexanos R_{f} 0,70). (Una extensión a 5,4 g realizada como se ha indicado anteriormente produjo 5 g, 67%).
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B) Terc-butil éster del ácido 4-yodo-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno-10-carboxílico
Se agitaron 1-(4-yodo-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanona (5 g, 13,1
mmol) y una solución acuosa saturada al 37% de NH_{4}OH (50 ml) en metanol (250 ml) durante 2 horas, después se concentraron y se destilaron azeotrópicamente con metanol (2 x 50 ml). El producto resultante se agitó en 1,4-dioxano (75 ml) y se trató con una solución saturada de Na_{2}CO_{3} (15 ml). A esto se le añadió dicarbonato de di-t-butilo (5,71 g, 26,2 mmol). Después de agitar durante 18 horas, la reacción se trató con H_{2}O (50 ml) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (4 x 30 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró, se concentró y se cromatografió sobre de gel de Sílice (TLC acetato de etilo al 20%/hexanos), proporcionando el producto en forma de un aceite (4,9 g, 98%).
C) Terc-butil éster del ácido 4-Ciano-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno-10-carboxílico
(Utilizando los procedimientos descritos en House, H.O.; Fischer, W.F. J. Org. Chem. 1969, 3626).
Se combinaron CuCN (108 mg, 1,21 mmol) y NaCN (59 mg, 1,21 mmol) en DMF seco (6 ml) y se calentaron a 150ºC en una atmósfera de N_{2}. La solución se realizó en 20 minutos. A esto se le añadió terc-butil éster del ácido 4-yodo-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno-10-carboxílico en DMF (3,5 ml) y la mezcla se agitó durante 18 horas a 150ºC. La reacción se enfrió y se diluyó con una solución acuosa saturada al 50% de NaCl y se extrajo con acetato de etilo al 50%/hexanos (3 x 30 ml). Después del secado (Na_{2}SO_{4}), la filtración y la concentración, el producto se aisló por cromatografía (86 mg, 50%). (TLC acetato de etilo al 20%/hexanos R_{f} 0,28).
D) Clorhidrato de cianuro de 10-azatriciclo-[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-4-ilo
Se trató terc-butil éster del ácido 4-ciano-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno-10-carboxílico con HCl 3 N/acetato de etilo (6 ml) y se calentó a reflujo durante 2 horas, después se concentró, se disolvió en una cantidad mínima de metanol que se saturó con Et_{2}O y se agitó durante 18 horas. El producto se recogió por filtración (49 mg, 73%). ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,66 (s a, NH), 7,86 (s a, NH), 7,74-7,70 (m, 2H), 7,49 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 3,33-2,97 (m, 6H), 2,17 (m, 1H), 2,01 (d, J = 11,0 Hz, 1H), GCMS m/e 184 (M^{+}). P.f. 268-273ºC.
Ejemplo 43 Clorhidrato de 3-(10-azatriciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2-(7),3,5-trien-4-il)-5-metil-1,2,4-oxadiazol
Se agitó terc-butil éster del ácido 4-ciano-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno-10-carboxílico (300 mg, 1,1 mmol) en etanol (10 ml). A esto se le añadieron clorhidrato de hidroxilamina (382 mg, 5,5 mmol) y NaOH (242 mg, 6,05 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo. Después de 45 minutos, la reacción se enfrió, se diluyó con H_{2}O y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró, produciendo un sólido amarillo (110 mg, 0,35 mmol). Este sólido se disolvió en piridina (1 ml) y se trató con cloruro de acetilo (0,03 ml, 0,415 mmol) y se calentó a 100ºC durante 18 horas. La reacción se enfrió, se trató con H_{2}O y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron con agua y una solución acuosa saturada de NaCl, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron. La cromatografía sobre gel de Sílice produjo el producto (50 mg, 0,15 mmol) (acetato de etilo al 25%/hexanos R_{f} 0,18). Este producto se trató con HCl 2 N/metanol (10 ml), se calentó a 70ºC durante 1 hora, se enfrió, se concentró y se recristalizó en metanol/Et_{2}O, proporcionando el producto (15 mg). APCI MS m/e 242,2 [(M+1)^{+}].
Ejemplo 44 Clorhidrato de 1-(10-azatriciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-4-il)-1-etanona A) 1-(4-Acetil-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanona
Se disolvieron 1-(10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanona (253 mg, 1,0 mmol) y AcCl (0,68 ml, 10 mmol) en DCE (3 ml) y se trataron con cloruro de aluminio (AlCl_{3})(667 mg, 5,0 mmol). La mezcla amarilla resultante se agitó durante 30 minutos y después se vertió sobre hielo y una solución acuosa saturada de NaHCO_{3}. Después de agitar durante 20 minutos, la mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 30 ml). La fase orgánica se secó a través de un lecho corto de algodón y después se concentró hasta una aceite naranja-amarillo (225 mg, 86%).
B) Terc-butil éster del ácido 4-acetil-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno-10-carboxílico
Se agitaron 1-(4-acetil-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]-dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanona (1,3 g, 4,37 mmol) y una solución acuosa al 37% de NH_{4}OH (10 ml) en metanol (30 ml) durante 3 horas, después se concentraron y se destilaron azeotrópicamente con metanol (2 x 50 ml). (Este producto podría convertirse directamente en una sal HCl: véase el siguiente ejemplo). El producto resultante se agitó en 1,4-dioxano (20 ml) y se trató con una solución acuosa saturada de Na_{2}CO_{3} (5 ml). A esto se le añadió dicarbonato de di-t-butilo (1,91 g, 8,74 mmol). Después de agitar durante 2 horas, la reacción se trató con H_{2}O (50 ml), se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (4 x 30 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró, se concentró y se cromatografió, produciendo un aceite (1,3 g, 100%). (TLC acetato de etilo al 40%/hexanos R_{f} 0,56).
C) Clorhidrato de 1-(10-azatriciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-4-il)-1-etanona
Se trató terc-butil éster del ácido 4-acetil-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno-10-carboxílico (190 mg, 0,63 mmol) con HCl 3 N/acetato de etilo y se calentó a 70ºC durante 1 hora, después se concentró y se disolvió en una cantidad mínima de metanol. La solución resultante se saturó con Et_{2}O y se agitó. Después de 18 horas, el producto cristalino blanco se recogió por filtración (81 mg, 54%). ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,75 (s a, NH), 7,89 (s, 1H), 7,88 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,74 (s a, NH), 7,44 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,33 (s a, 2H), 3,22 (s a, 2H), 3,00 (m a, 2H), 2,54 (s, 3H), 2,17 (m, 1H), 2,02 (d, J = 11,0 Hz, 1H), GCMS m/e 201 (M^{+}). P.f. 198-202ºC.
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Ejemplo 45 Clorhidrato de 10-azatriciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-4-ol A) 10-Trifluoroacetil-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-4-il éster del ácido acético
Se agitaron 1-(4-acetil-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]-dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanona (2,5 g, 8,41 mmol) y ácido 3-cloroperoxibenzoico (m-CPBA) (7,5 g, 42 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) y se calentaron a 40ºC durante 18 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, después se trató con sulfuro de dimetilo (Me_{2}S) (3 ml, 40,8 mmol) y se agitó durante 24 horas. La mezcla resultante se vertió en hielo y en una solución acuosa saturada de Na_{2}CO_{3} (100 ml) y después se extrajo con Et_{2}O (4 x 40 ml). La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de Na_{2}CO_{3} (3 x 40 ml), después se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró, produciendo un aceite (1,83 g, 69%). (TLC acetato de etilo R_{f} 0,80).
B) 2,2,2-Trifluoro-1-(4-hidroxi-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7})dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-etanona
Se agitaron 10-trifluoroacetil-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-4-il éster del ácido acético (900 mg, 2,87 mmol) en metanol (20 ml) y una solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (15 ml) durante 48 horas. La mezcla se concentró, se diluyó con H_{2}O y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 20 ml) y después se secó a través de un lecho corto de algodón. La cromatografía sobre gel de Sílice produjo el producto puro (420 mg, 54%). (TLC metanol al 5%/CH_{2}Cl_{2} R_{f} 0,44). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,05 (m 1H), 6,70 (m, 1H), 6,62 (m, 1H), 4,32 (m, 1H), 3,84 (m, 1H), 3,48 (m, 1H), 3,21 (s a, 1H), 3,16 (s a, 1H), 3,09 (m, 1H), 2,38 (m, 1H), 1,97 (d, J = 11,0 Hz, 1H).
C) Clorhidrato de 10-azatriciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-4-ol
Se disolvió 2,2,2-trifluoro-1-(4-hidroxi-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-etanona (50 mg,
0,184 mmol) en metanol/H_{2}O (3/1, 5 ml), se trató con Na_{2}CO_{3}(s) (40 mg, 0,369 mmol) y se calentó a 65ºC durante 2 horas. La mezcla se concentró, se diluyó con H_{2}O, se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 20 ml) y después se secó a través de un lecho corto de algodón. La filtración a través de una almohadilla de gel de Sílice proporcionó un aceite (metanol al 10%/CH_{2}Cl_{2}) que se trató con HCl 3 N/acetato de etilo (3 ml), después se concentró, se disolvió en una cantidad mínima de metanol que se saturó con Et_{2}O y se agitó. Después de 18 horas, el producto cristalino blanco se recogió por filtración (10 mg, 26%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDOD_{3}) \delta 7,16 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,72 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 3,32-3,28 (4H), 3,09 (dd, J = 14,5, 12,0 Hz, 2H), 2,32 (m, 1H), 2,03 (d, J = 11,0 Hz, 1H), APCI MS m/e 176,2 [(M+1)^{+}]. P.f. 308 (desc.)ºC.
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Ejemplo 46 Clorhidrato de 7-metil-5-oxa-6,13-diazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]pentadeca-2,4(8),6,9-tetraeno A) 1-(4-Acetil-5-hidroxi-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]-dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanona
Se combinó 10-trifluoroacetil-10-aza-triciclo-[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-4-il éster del ácido acético (800 mg, 2,55 mmol) con AlCl_{3} (1,0 g, 7,65 mmol) y se calentó a 170ºC durante 2 horas. La mezcla se enfrió y se trató con una solución acuosa 1 N de HCl (20 ml), se extrajo con acetato de etilo y se secó (Na_{2}SO_{4}). La cromatografía produjo un aceite (190 mg, 24%). (TLC acetato de etilo R_{f} 0,75). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl^{3}) \delta 12,58 (s, 0,5H), 12,52 (s, 0,5H), 7,53 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 4,33 (m, 1H), 3,91 (m, 1H), 3,56 (m, 1H), 3,28 (s a, 1H), 3,24 (s a, 1H), 3,14 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 1,97 (d a, J = 11,2 Hz, 1H).
B) 2,2,2-Trifluoro-1-[4-hidroxi-5-(1-hidroxiimino-etil)-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]-dodeca-2(7),3,5-trien-10-il]-etanona
Se combinaron 1-(4-acetil-5-hidroxi-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanona (190 mg, 0,605 mmol), hidroxilamina HCl (99 mg, 1,21 mmol) y acetato sódico (118 mg, 1,21 mmol) en metanol (4 ml) y H_{2}O (1 ml) y se calentaron a 65ºC durante 18 horas. La mezcla se enfrió, se diluyó con H_{2}O y se extrajo con acetato de etilo que se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró, proporcionando un aceite amarillo (177 mg, 93%).
C) 2,2,2-Trifluoro-7-metil-5-oxa-6,13-diazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]pentadeca-2,4(8),6,9-tetraeno-etanona
El aceite anterior, 2,2,2-trifluoro-1-[4-hidroxi-5-(1-hidroxiimino-etil)-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il]-etanona (177 mg, 0,54 mmol), se agitó en DCE (3 ml), se trató con trietilamina (0,4 ml, 2,8 mmol) y anhídrido acético (Ac_{2}O) (0,3 ml, 2,8 mmol) y después se agitó durante 18 horas. La reacción se trató con H_{2}O y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron hasta un aceite amarillo que se disolvió en DMF anhidro (3 ml) y se trató con NaH al 60% en aceite (32 mg, 1,08 mmol). Después de agitar durante 18 horas, se introdujo más NaH al 60% en aceite (33 mg) y la mezcla se agitó durante 2 horas. La reacción se inactivó con H_{2}O (5 ml) y se extrajo con acetato de etilo al 80%/hexanos (3 x 30 ml). La fase orgánica se lavó con H_{2}O (3 x 20 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró, se concentró y se cromatografió, proporcionando un aceite (acetato de etilo al 40%/hexanos R_{f} 0,56).
D) Clorhidrato de 7-metil-5-oxa-6-13-diazatetraciclo-[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]pentadeca-2,4(8),6,9-tetraeno
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 19C, se convirtió 2,2,2-trifluoro-7-metil-5-oxa-6,13-diazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]pentadeca-2,4(8),6,9-tetraeno-etanona en el compuesto del título. Éste se trató con HCl 3 N/acetato de etilo (3 ml), se concentró y se disolvió en una cantidad mínima de CH_{2}Cl_{2} que se saturó con hexanos y se agitó. Después de 18 horas, el producto blanco cristalino se recogió por filtración (18 mg, total 13%). ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,72 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 3,42-2,98 (m, 6H), 2,50 (s ,3H), 2,23 (m, 1H), 2,08 (d, J = 10,5 Hz, 1H). APCI MS m/e 215,2 [(M+1)^{+}].
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Ejemplo 47 Clorhidrato de 4-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno y clorhidrato de 4-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno
Se calentaron 1-(4-acetil-10-aza-triciclo-[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanona (1,0 g, 3,3 mmol) y dimetilacetal de dimetilformamida (DMF-DMA) (4,0 g, 33,6 mmol) a 140ºC durante 18 horas. Después de enfriar, se filtró un precipitado cristalino y se aclaró con acetato de etilo (690 mg, 58%).
El sólido anterior, 3-dimetilamino-1-(10-trifluoroacetil-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]-dodeca-2(7),3,5-trien-4-il)-propenona (200 mg, 0,56 mmol), se disolvió en etanol (2 ml) y se trató con HCl 5 N/etanol (0,1 ml) seguido de metil hidrazina (0,6 mmol). La mezcla resultante se calentó a 70ºC durante 4 horas. La mezcla se enfrió, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró. La cromatografía sobre gel de Sílice produjo una mezcla 3/1 de productos regioisoméricos (130 mg, 68%). (TLC acetato de etilo al 50%/hexanos R_{f} 0,40).
El aceite anterior (130 mg, 0,388 mmol) y Na_{2}CO_{3}(s) (82 mg, 0,775 mmol) se agitaron en metanol (10 ml) y H_{2}O (5 ml) durante 18 horas. Después de enfriar, la reacción se diluyó con agua, se extrajo con CH_{2}Cl_{2}, se secó a través de un lecho corto de algodón y se concentró. El producto se purificó por cromatografía sobre gel de Sílice y se concentró hasta un aceite. Se generó la sal con HCl 2 N/metanol, se concentró y se recristalizó en metanol/acetato de etilo, produciendo una mezcla 3/1 de pirazoles regioisoméricos (85 mg, 58%). (Metanol al 5%/CH_{2}Cl_{2}(NH_{3}) R_{f} 0,25). TFA-precursor APCI MS m/e 336,2 [(M+1)^{+}].
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Ejemplo 48 Clorhidrato de 4,5-dicloro-10-azatriciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno A) 1-(4,5-Dicloro-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanona
(Basado en Campaigne, E.; Thompson, W. J. Org. Chem. 1950, 72, 629).
Se agitó 1-(10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanona (539 mg, 2,1 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) y se trató con ICl_{3}(s) (982 mg, 4,21 mmol). La solución naranja resultante se agitó durante 0,5 horas, se vertió en una solución acuosa saturada de NaHSO_{3} (25 ml), se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 25 ml), se secó a través de un lecho corto de algodón y se concentró hasta un aceite (570 mg, 84%) (TLC acetato de etilo al 50%/hexanos R_{f} 0,62).
B) Clorhidrato de 4,5-dicloro-10-azatriciclo[6.3.1.0^{2,7}]-dodeca-2(7),3,5-trieno
Se agitó 1-(4,5-dicloro-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]-dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanona (570 mg,
1,75 mmol) en metanol (25 ml) y se trató con Na_{2}CO_{3}(s) (5 g, 47 mmol) en H_{2}O (5 ml). La mezcla agitada se calentó a 70ºC durante 4 horas, se concentró hasta dar sólidos, se diluyó con H_{2}O y se extrajo con acetato de etilo (3 x 40 ml). El producto se extrajo en una solución acuosa 1 N de HCl (2 x 40 ml) que se lavó con acetato de etilo, después se neutralizó con una solución acuosa saturada de Na_{2}CO_{3} hasta pH \sim10. El producto se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 40 ml), se filtró a través de un lecho corto de algodón y se concentró hasta un aceite (400 mg, 100%).
El aceite se disolvió en metanol, se trató con HCl 3 N/acetato de etilo (4 ml) y se concentró, después se disolvió en una cantidad mínima de metanol, se saturó con Et_{2}O y se agitó durante 18 horas. El producto se recogió por filtración (210 mg, 45%). (TLC acetato de etilo al 50%/hexanos (NH_{3}) R_{f} 0,08). ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta7,58 (s, 2H), 3,33-2,97 (m, 6H), 2,18 (m, 1H), 1,99 (d, J = 10,5 Hz, 1H). ^{13}C RMN (100 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 141,02, 130,60, 126,58, 45,54, 40,55, 38,30. GCMS m/e 227, 229 (M^{+}). P.f. 283-291ºC.
Ejemplo 49 Clorhidrato de N^{4},N^{4}-dimetil-10-azatriciclo[6.3.1.0^{2,7}]-dodeca-2(7),3,5-trieno-4-sulfonamida A) Cloruro de 10-trifluoroacetil-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno-4-sulfonilo
Se añadió 1-(10-Aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanona (530 mg, 2,1 mmol) a ácido clorosulfónico (2 ml, 30 mmol) y se agitó durante 5 minutos. La mezcla se inactivó con hielo, se extrajo con acetato de etilo, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró, produciendo un aceite (640 mg, 87%). (TLC acetato de etilo al 30%/hexanos R_{f} 0,15).
B) Clorhidrato de N^{4},N^{4}-dimetil-10-azatriciclo-[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno-4-sulfonamida
Se agitó cloruro de 10-trifluoroacetil-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno-4-sulfonilo (320 mg, 0,9 mmol) en THF (10 ml) y se trató con Me_{2}NH al 40%/H_{2}O (1,5 ml). Después de 10 minutos, la mezcla se concentró y se cromatografió sobre gel de Sílice (TLC acetato de etilo al 30%/hexanos R_{f} 0,31), produciendo un aceite (256 mg, 78%). Este material se disolvió en metanol (6 ml) y NH_{4}OH (2 ml) y se agitó durante 18 horas. La mezcla se concentró y se destiló azeotrópicamente en metanol (3 veces). El aceite resultante se disolvió en metanol y se trató con HCl 3 N/acetato de etilo (4 ml), se concentró, se disolvió en una cantidad mínima de metanol, se saturó con Et_{2}O y se agitó durante 18 horas. El producto se recogió por filtración en forma de un polvo blanco (163 mg, 59%). (TLC metanol al 10%/CH_{2}Cl_{2}(NH_{3}) R_{f} 0,54). ^{1}H RMN (datos, base libre) (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,64 (m 2H), 7,41 (d, J = 8,00 Hz, 1H), 3,30 (m, 2H), 3,20 (d, J = 12,5 Hz,2H), 3,07 (dd, J = 12,5, 2,2 Hz, 2H), 2,69 (s, 6H), 2,45 (m, 1H), 2,00 (d, J = 11,0 Hz, 1H). ^{13}C RMN (100 MHz, CDCl_{3}) \delta 128,43, 124,16, 122,75, 46,67, 46,55, 42,11, 39,44, 37,81. GCMS m/e 266 (M^{+}). (datos sal HCl). ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,68-7,52 (3H), 3,38 (m, 2H), 3.24 (m, 2H), 3,04 (m, 2H), 2,58 (s, 6H), 2,22 (m, 1H), 2,04 (d, J = 11,0 Hz, 1H), GCMS m/e 266 (M^{+}). Análisis Calculado para C_{13}H_{18}N_{2}O_{2}HCl: C, 51,56; H, 6,32; N, 9,25. Encontrado C, 51,36; H,6,09; N, 9,09.
Ejemplo 50 Clorhidrato de 4-(1-pirrolidinilsulfonil)-10-azatriciclo[6.3.1.0^{2,7}]-dodeca-2(7),3,5-trieno
Se preparó el análogo de pirrolidina a partir de cloruro de 10-trifluoroacetil-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno-4-sulfonilo (320 mg, 0,9 mmol) sustituyendo la pirrolina en la etapa de acoplamiento descrita en el Ejemplo 49B. El producto de TFA se aisló en forma de una aceite (314 mg, 89%). La desprotección y conversión en la sal, como en el Ejemplo 49B, produjo un polvo blanco (189 mg, 63%). (TLC metanol al 10%/CH_{2}Cl_{2}(NH_{3}) R_{f} 0,60). (TLC acetato de etilo al 50%/hexanos R_{f} 0,65). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,66 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,37 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,30-3,15 (m, 8H), 3,00 (m, 2H), 2,39 (m, 1H), 1,98 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 1,72 (m, 4H). ^{13}C RMN (100 MHz, CDCl_{3}) \delta 146,91, 144,08, 136,65, 127,90, 124,18, 122,36, 50,43, 47,87, 46,80, 46,63, 42,11, 39,63, 25,10. APCI MS m/e 293 [(M+1)^{+}]. (datos de la sal de HCl) ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,78 (s a, NH), 8,1 (s a, MH), 7,73 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 8,01, 1,5 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,39-3,01 (10H), 2,21 (m, 1H), 2,04 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 1,66 (m, 4H). GCMS m/e 292 (M^{+}). Análisis Calculado para C_{13}H_{18}N_{2}O_{2}HCl-1/2metanol: C, 54,07; H, 6,47; N, 8,51. Encontrado C, 53,98; H, 6,72; N, 8,12.
Ejemplo 51 Clorhidrato de 5,13-diazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]pentadeca-2,4(8),9-trien-6-ona
(El compuesto del título se preparó siguiendo los procedimientos descritos en Quallich, G. J.; Morrissey, P.M. Synthesis 1993, 51-53, tratando el terc-butil éster del ácido 4,5-dinitro-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trieno-10-carboxílico como un equivalente a un resto de orto fluoro fenilo). ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,42 (s, NH), 9,88 (s a, NH), 7,52 (s a, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,79 (s, 1H), 3,41 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 3,35-3,13 (m, 4H), 2,93 (m, 2H), 2,12 (m, 1H), 1,95 (d, J = 11,5 Hz, 1H). APCI MS m/e 215,2 [(M+1)^{+}].
Ejemplo 52 Clorhidrato de 6-oxo-5-oxa-7,13-diazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]-pentadeca-2(10),3,6,8-tetraeno
(Para referencias, véase: Nachman, R.J. J. Het. Chem. 1982, 1545). Se agitó 2,2,2-trifluoro-1-(4-hidroxi-5-amino-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-etanona (317 mg, 1,11 mmol) en THF (10 ml), se trató con carbonildiimidazol (269 mg, 1,66 mmol) y se calentó a 60ºC durante 18 horas. La mezcla se concentró, se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (50 ml) y se lavó con una solución acuosa 1 N de HCl (3 x 10 ml). La fase orgánica se secó a través de un lecho corto de algodón, se concentró y se cromatografió sobre gel de Sílice (acetato de etilo al 50%/hexanos), produciendo un aceite (130 mg). Este material se convirtió en el compuesto del título por los procedimientos descritos en el ejemplo 19C. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11,78 (s, NH), 9,56 (s a, NH), 7,63 (s a, NH), 7,24 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 3,26 (s a, 2H), 3,16 (t a, J = 9,5 Hz, 1H), 2,93 (s a, 1H), 2,18 (m, 1H), 1,97 (d, J = 11,0 Hz, 1H). APCI MS m/e 217,2
[(M+1)^{+}].
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Ejemplo 53 Clorhidrato de 6-bencil-5-oxa-7,13-diazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]-pentadeca-2(10),3,6,8-tetraeno
Se convirtieron 2,2,2-trifluoro-1-(4-hidroxi-5-amino-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)etanona y cloruro de fenil-acetilo en el compuesto del título siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 54. ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,63 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,36-7,24 (5H), 4,29 (s, 2H), 3,46 (d, J = 2,5 Hz, 2H), 3,39 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 3,18 (2H), 2,42 (m, 1H), 2,15 (d, J = 11,5 Hz, 1H). APCI MS m/e 291,2 [(M+1)^{+}].
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Ejemplo 54 Clorhidrato de 6-etil-5-oxa-7,13-diazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]-pentadeca-2(10),3,6,8-tetraeno
Se convirtieron 2,2,2-trifluoro-1-(4-hidroxi-5-amino-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-etanona y cloruro de propionilo en el compuesto del título siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 44 y en Goldstein, S.W.; Dambek P.J. J. Het. Chem. 1990, 27, 335. ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,64 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 3,48 (d, J = 2,5 Hz, 2H), 3,41 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 3,20 (2H), 3,01 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 2,45 (m, 1H), 2,17 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 1,42 (t, J = 7,5 Hz, 3H). APCI MS m/e 229,2 [(M+1)^{+}].
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Ejemplo 55 Clorhidrato de 6-isopropil-5-oxa-7,13-diazatetraciclo[9.3.1.0^{2,10}.0^{4,8}]-pentadeca-2(10),3,6,8-tetraeno
Se convirtieron 2,2,2-trifluoro-1-(4-hidroxi-5-amino-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-etanona y cloruro de isobutirilo en el compuesto del título siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 54. (TLC acetato de etilo al 25%/hexanos R_{f} 0,14). ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}DO) \delta 7,65 (2H), 3,49 (s a, 2H), 3,41 (d,J = 12,0 Hz,
2H), 3,33-3,19 (3H), 2,45 (m, 1H), 2,18 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 1,45 (d, J = 7,0 Hz, 6H). APCI MS m/e 243,2 [(M+1)^{+}]. (Sal de HCl) P.f. 249-251ºC.
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Ejemplo 56 Clorhidrato de 5,14-diazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}0^{4,9}]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno A) 1-(5,14-Diazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaen-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanona
(Basado en el procedimiento de Campbell, K.N; Schaffner, I.J. J. Am. Chem. Soc. 1945, 67, 86.)
Se disolvió 1-(4-amino-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanona (607 mg, 1,98 mmol) en etanol al 95%/H_{2}O (5 ml) y se trató con FeCl_{3}.6H_{2}O (800 mg, 2,97 mmol) y ZnCl_{2} (27 mg, 0,20 mmol) en etanol (2 ml). La mezcla se calentó a 65ºC durante 15 minutos, se trató con acroleína (0,2 ml, 2,97 mmol) y se calentó a reflujo durante 2,5 horas. La mezcla se examinó completa por TLC, se enfrió y se inactivó en una solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (40 ml). La mezcla (pH 8,5) se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (8 x 30 ml). La fase orgánica se lavó con H_{2}O y una solución acuosa saturada de NaCl y después se secó a través de un lecho corto de algodón. La concentración produjo un aceite oscuro que se cromatografió sobre gel de Sílice, proporcionando un aceite amarillo (105 mg, 17%). (TLC acetato de etilo 50%/hexanos R_{f} 0,08).
B) Clorhidrato de 5,14-diazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno
Se convirtió 1-(5,14-diazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,8}]-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaen-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanona (94,7 mg, 0,31 mmol) en el compuesto del título usando los procedimientos descritos en el Ejemplo 17, produciendo un sólido cristalino (36,9 mg). ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 9,19 (m, 2H), 8,33 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,10 (dd, J = 8,3, 5,6 Hz, 1H), 3,78 (s a, 1H), 3,74 (s a, 1H), 3,58 (d a, J = 11,4 Hz, 2H), 3,40 (m, 2H), 2,50 (m, 1H), 2,34 (d, J = 11,6 Hz, 1H). APCI MS m/e 210,9 [(M+1)^{+}]. P.f. 260ºC (desc.); Análisis Calculado para C_{14}H_{14}N_{2}.2HCl; C, 59,38; H, 5,69; N, 9,89. Encontrado C, 59,69; H, 5,82; N, 9,79.
Ejemplo 57 Clorhidrato de 6-metil-5,14-diazatetraciclo-[10.3.1.0.^{2,11}.0^{4,9}]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno A) 1-((6-Metil-5,14-diazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaen-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanona
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 56A, se hizo reaccionar 1-(4-amino-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]-dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanona (686 mg, 2,00 mmol) con (E)-2-butenal (0,2 ml, 2,97 mmol), produciendo un aceite amarillo (335,6 mg, 52%). (TLC acetato de etilo al 75%/hexanos R_{f} 0,25).
B) Clorhidrato de 6-metil-5,14-diazatetraciclo-[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno
Se convirtió 1-(6-metil-5,14-diazatetraciclo-[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaen-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanona (308 mg, 0,96 mmol) en el compuesto del título usando los procedimientos descritos en el Ejemplo 17, proporcionando un sólido cristalino (186 mg). ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 9,00 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,94 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,76 (s a, 1H), 3,71 (s a, 1H), 3,57 (d a, J = 11,8 Hz, 2H), 3,38 (m, 2H), 3,01 (s, 3H), 2,49 (m, 1H), 2,32 (d, J = 11,6 Hz, 1H). APCI MS m/e 225,2 [(M+1)^{+}]. P.f. >300ºC (desc.). Análisis Calculado para C_{15}H_{16}N_{2}\cdot2HCl.1/2H_{2}O: C, 58,83; H, 6,25; N, 9,15. Encontrado C, 58,49; H, 6,22; N, 9,02.
Ejemplo 58 Clorhidrato de 7-metil-5,14-diazatetraciclo-[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno A) 1-(7-Metil-5,14-diazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaen-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanona
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 56A se hizo reaccionar 1-(4-amino-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]-dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanona (686 mg, 2,00 mmol) con 2-metilpropenal (0,25 ml, 3,00 mmol), produciendo un aceite amarillo (94 mg, 15%) (TLC metanol al 10%/CH_{2}Cl_{2} R_{f} 0,16).
B) Clorhidrato de 7-metil-5,14-diazatetraciclo-[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno
Se convirtió 1-(7-metil-5,14-diazatetraciclo-[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaen-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanona (86 mg, 0,27 mmol) en el compuesto del título usando los procedimientos descritos en el Ejemplo 17, produciendo un sólido cristalino (12,6 mg). ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 9,10 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 3,76 (s a, 1H), 3,72 (s a, 1H), 3,57 (d a, J = 11,5 Hz, 2H), 3,39 (m, 2H), 2,71 (s, 3H), 2,48 (m, 1H), 2,32 (d, J = 11,6 Hz, 1H). APCI MS m/e 225,0 [(M+1)^{+}].
Ejemplo 59 Clorhidrato de 7-etil-5,14-diazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno A) 1-(7-Etil-5,14-diazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaen-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanona
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 56A, se hizo reaccionar 1-(4-amino-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]-dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanona (686 mg, 2,00 mmol) con 2-etilpropenal (0,35 ml 3,60 mmol), produciendo un aceite amarillo (110 mg, 16%). (TLC acetato de etilo al 75%/hexanos R_{f} 0,32).
B) Clorhidrato de 7-etil-5,14-diazatetraciclo-[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno
Se convirtió 1-(7-etil-5,14-diazatetraciclo-[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaen-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanona (94 mg, 0,28 mmol) en el compuesto del título usando los procedimientos descritos en el Ejemplo 17, produciendo un sólido cristalino (33 mg). ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 9,12 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,18 (s,1H), 3,76 (s a, 1H), 3,72 (s a, 1H), 3,56 (d a, J = 11,5 Hz, 2H), 3,37 (m, 2H), 3,05 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 2,48 (m, 1H), 2,32 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 1,44 (t, J = 7,5 Hz, 3H). APCI MS m/e 239,1 [(M+1)^{+}]. P.f. 288-291ºC (desc.); Análisis Calculado para C_{16}H_{18}N_{2}\cdot2HCl.H_{2}O: C, 58,36; H, 6,73; N, 8,51. Encontrado C, 57,98; H, 5,99; N, 8,41.
Ejemplo 60 Clorhidrato de 8-metil-5,14-diazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno A) 1-(8-Metil-5,14-diazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaen-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanona
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 56A, se hizo reaccionar 1-(4-amino-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]-dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanona (775 mg, 2,52 mmol) con 1-buten-3-ona (0,32 ml, 3,79 mmol), produciendo un aceite amarillo (424 mg, 52%). (TLC acetato de etilo al 50%/hexanos R_{f} 0,08).
B) Clorhidrato de 8-metil-5,14-diazatetraciclo-[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno
Se convirtió 1-(8-metil-5,14-diazatetraciclo-[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaen-10-il)-2,2,2-trifluoro etanona (403 mg, 1,26 mmol) en el compuesto del título usando los procedimientos descritos en el Ejemplo 17, produciendo un sólido cristalino (266 mg). ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 9,01 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,97 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 3,76 (m a, 2H), 3,58 (d a, J = 11,5 Hz, 2H), 3,40 (m, 2H), 3,06 (s, 3H), 2,48 (m, 1H), 2,33 (d, J = 11,6 Hz, 1H). Análisis calculado para C_{15}H_{16}N_{2}\cdot2HCl.H_{2}O: C, 57,15; H, 6,39; N, 8,89; Encontrado C, 57,43; H, 6,44; N, 8,82.
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Ejemplo 60 Clorhidrato de 5,14-diazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]hexadeca-2(11)3,7,9-tetraen-6-ona A) Sal de litio del ácido 3,3-dimetoxipropanoico
(Relacionado con los procedimientos descritos en Alabaster, C. T. y col. J. Med. Chem. 1988, 31, 2048-2056) Se trató metil éster del ácido 3,3-dimetoxipropanoico (14,25 g, 96,2 mmol) en THF (100 ml) con LiOH\cdotH_{2}O (2,5 g, 106 mmol) y H_{2}O (2 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 4 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se secó por destilación azeotrópica en THF (4 veces), proporcionando sólidos blancos (13,3 g).
B) 1-(4-(N-3',3'-Dimetoxi-propionamida)-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanona
Se trató gota a gota sal de litio del ácido 3,3-dimetoxipropanoico (840 mg, 6,0 mmol) en THF (15 ml) con anhídrido trifluoroacético (0,85 ml, 6,0 mmol) y se agitó durante 15 minutos. La solución amarilla resultante se añadió gota a gota a una mezcla agitada vigorosamente de 1-(4-amino-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanona (540 mg, 2 mmol) en THF (5 ml) y una solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (2 ml). Después de 3 horas, la mezcla de reacción se diluyó con H_{2}O y se extrajo con acetato de etilo (3 veces). La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró hasta un aceite que se purificó por cromatografía sobre gel de Sílice, proporcionando un sólido blanco (477 mg, 62%). (TLC acetato de etilo al 50%/hexanos R_{f} 0,37).
C) 1-(5,14-Diazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]hexadeca-2(11),3,7,9-tetraen-6-ona-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanona
Se trató 1-(4-(N-3'-3'-dimetoxi-propionamida)-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanona (460 mg, 1,19 mmol) con ácido trifluoroacético (4 ml) y se agitó durante 18 horas, se concentró, se diluyó con CH_{2}Cl_{2} y H_{2}O. La fase acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (4 veces) y la fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (40 ml) y una solución acuosa saturada de NaCl y después se secó a través de un lecho corto de algodón. La concentración produjo un sólido amarillo (320 mg, 83%).
D) Clorhidrato de 5,14-diazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]-hexadeca-2(11),3,7,9-tetraen-6-ona
Se convirtió 1-(5,14-diazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]-hexadeca-2(11),3,7,9-tetraen-6-ona-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanona (540 mg, 2 mmol) en el compuesto del título usando los procedimientos descritos en el Ejemplo 17, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido cristalino rosa (72 mg, 71%). ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,42 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 6,98 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,59 (s a, 1H), 3,56 (s a, 1H), 3,49 (dd, J = 12,4, 5,8 Hz, 2H), 3,29 (m, 2H), 2,42 (m, 1H), 2,23 (d, J = 11,6 Hz, 1H). APCI MS m/e 227 [(M+1)^{+}]. P.f. 300ºC (desc.); Análisis Calculado para C_{14}H_{14}N_{2}O.2HCl: C, 56,20; H, 5,39; N, 9,36; Encontrado C, 56,40; H, 5,63; N, 9,25.
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Ejemplo 61 Clorhidrato de 6-cloro-5,14-diazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno A) 1-(6-Cloro-5,14-diazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}] hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaen-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanona
Se trató 1-(5,14-diazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4.9}] hexadeca-2(11),3,7,9-tetraen-6-ona-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanona (156 mg, 0,49 mmol) con POCl_{3} (5 ml) y se calentó a 100ºC con agitación durante 3 horas. Después de la concentración al vacío, el residuo se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (15 ml) y se trató cuidadosamente con una solución saturada de NaHCO_{3} (10 ml) con agitación. Una vez ralentizado el desprendimiento de CO_{2}, la mezcla se separó y la fase acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 veces). La fase orgánica se lavó con H_{2}O y una solución saturada de NaCl, se filtró a través de algodón y se concentró hasta un aceite pardo. (217 mg, 93%). (TLC acetato de etilo, R_{f} 0,3). ^{1}H RMN (400 MHz, ^{2}HCCl_{3}) \delta 8,03 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,35 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,43 (m, 1H), 4,01 (m, 1H), 3,62 (m, 1H), 3,29 (m, 2H), 3,23 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 2,10 (d, J = 11,6 Hz, 1H). APCI MS m/e 341,1 [(M+1)^{+}].
B) Clorhidrato de 6-cloro-5,14-diazatetraciclo-[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]hexadeca-2(11)-3,5,7,9-pentaeno
Se convirtió 1-(6-cloro-5,14-diazatetraciclo-[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaen-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanona (26 mg, 0,076 mmol) en el compuesto del título usando los procedimientos descritos en el Ejemplo 17, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido (5,8 mg, 24%). ^{1}H RMN (base libre, 400 MHz, ^{2}HCCl_{3}) \delta 8,01 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,30 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,28 (s a, 1H), 3,24 (s a, 1H), 3,12 (d a, J = 12,5 Hz, 2H), 2,96 (d a, J = 12,5 Hz, 2H), 2,41 (m, 1H), 2,02 (d, J = 11,6 Hz, 1H). APCI MS m/e 245,1 [(M+1)^{+}].
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Ejemplo 62 Clorhidrato de 6-metoxi-5,14-diazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno A) Terc-butil éster del ácido 6-cloro-5,14-diazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaen-10-carboxílico
Se convirtió 6-cloro-5,14-diazatetraciclo-[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno (2,82 g, 11,53 mmol) en el compuesto del título como se ha descrito en el Ejemplo 22A, produciendo un aceite pardo (3,55 g, 89%). (TLC: metanol al 5%/CH_{2}Cl_{2}, R_{f} 0,37).
B) Terc-butil éster del ácido 6-metoxi-5,14-diazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaen-10-carboxílico
Se disolvió sodio metálico (\sim 12 mg) en metanol (1 ml) en una atmósfera de nitrógeno con agitación y se trató con una solución de terc-butil éster del ácido 6-cloro-5,14-diazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaen-10-carboxílico (118 mg, 0,33 mmol) en metanol (3 ml) y se calentó a reflujo durante 18 horas. La mezcla se enfrió, se concentró, se trató con H_{2}O y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se lavó con una solución saturada de NaCl y se filtró a través de un lecho corto de algodón y después se concentró hasta un aceite (165 mg). (TLC: metanol al 5%/CH_{2}Cl_{2}, R_{f} 0,55).
C) Clorhidrato de 6-metoxi-5,14-diazatetraciclo-[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno
Se disolvió terc-butil éster del ácido 6-metoxi-5,14-diazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaen-10-carboxílico (138 mg, 0,41 mmol) en ácido trifluoroacético (4 ml) y se calentó a reflujo durante 4 horas. La mezcla se enfrió y se concentró hasta una aceite que se disolvió en acetato de etilo y se trató con HCl 3 N/acetato de etilo (1 ml). Después de la concentración, el residuo se recristalizó en metanol/éter dietílico, produciendo un sólido beige (51 mg, 26%). ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,77 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,54 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 4,30 (s, 3H), 3,65 (s a, 1H), 3,61 (s a, 1H), 3,50 (dd, J = 12,4, 3,8 Hz, 2H), 3,29 (m, 2H), 2,44 (m, 1H), 2,24 (d, J = 11,6 Hz, 1H). APCI MS m/e 241,2 [(M+1)^{+}]; P.f. 240, (oscurecimiento). 275ºC (desc.); (TLC: metanol (NH_{3}) al 10%/CH_{2}Cl_{2}, R_{f} 0,38).
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Ejemplo 63 Clorhidrato de 5,8,14-triazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]hexadeca-2(11)3,7,9-tetraen-6-ona A) 1-(5,8,14-Triazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]hexadeca-2(11),3,7,9-tetraen-6-on-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanona
Se agitó 1-(4,5-diamino-10-aza-triciclo[6.3.1.0^{2,7}]-dodeca-2(7),3,5-trien-10-il)-2,2,2-trifluoro-etanona (536 mg, 1,88 mmol) en etanol (4 ml). Esta mezcla se trató con acetato de metil-2-hidroxil-2-metoxi (0,203 ml, 2,07 mmol), y se agitó a 70ºC durante 2,5 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. La trituración con metanol y la filtración produjeron sólidos amarillo claro (337 mg, 55%). (TLC: metanol al 10%/CH_{2}Cl_{2}, R_{f} 0,57).
B) Clorhidrato de 5,8,14-triazatetraciclo-[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]hexadeca-2(11),3,7,9-tetraen-6-ona
Se convirtió 1-(5,8,14-triazatetraciclo[10.3.1.0^{2,11}.0^{4,9}]-hexadeca-2(11),3,7,9-tetraen-6-on-10-il)-2,2,2-trifluoro-
etanona (145 mg, 0,45 mmol) en el compuesto del título por los procedimientos descritos en el Ejemplo 17C, produciendo un sólido pardo (26 mg, 46%). ^{1}H RMN (400 MHz, D_{2}O) \delta 7,94 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 3,39 (s a, 2H), 3,28 (d a, J = 12,5 Hz, 1H), 3,12 (d a, J = 12,5 Hz, 1H), 2,29 (m, 1H), 1,99 (d, J = 12,0 Hz, 1H). APCI MS m/e 228,2 [(M+1)^{+}]. P.f. 296, (oscurecimiento), 310ºC (desc.); (TLC: CH_{2}Cl_{2} al 10%/metanol (NH_{3}), R_{f} 0,10).

Claims (15)

1. Un procedimiento para la preparación de uno cualquiera de los compuestos de las fórmulas (Ia), (Ib) y (Ic), o una mezcla de los mismos:
69
en las que R^{2} y R^{3} se seleccionan, independientemente, entre hidrógeno, fluoro, cloro, -SO_{q}-alquilo (C_{1}-C_{6}), siendo q cero, uno o dos, (alquil (C_{1}-C_{6}))_{2}-amino-, -CO_{2}R^{7}, -CONR^{8}R^{9}, -SO_{2}NR^{10}R^{11}, aril-alquil (C_{0}-C_{3})- o aril-alquil (C_{0}-C_{3})-O-, seleccionándose dicho arilo entre fenilo y naftilo, heteroaril-alquil (C_{0}-C_{3})- o heteroaril-alquil (C_{0}-C_{3})-O-, seleccionándose dicho heteroarilo entre anillos aromáticos de cinco a siete miembros que contienen de uno a cuatro heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre; X^{2}-alquil (C_{0}-C_{6})- y X^{2}-alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquil (C_{0}-C_{6})-, estando X^{2} ausente o siendo X^{2} alquil (C_{1}-C_{6})-amino- o (alquil (C_{1}-C_{6}))_{2}-amino-, y conteniendo los restos alquil (C_{0}-C_{6})- o alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquil (C_{0}-C_{6})- de dichos X^{2}-alquil (C_{0}-C_{6})- o X^{2}-alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquil (C_{0}-C_{6})- al menos un átomo de carbono, y pudiendo reemplazarse opcionalmente de uno a tres de los átomos de carbono de dichos restos alquil (C_{0}-C_{6})- o alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquil (C_{0}-C_{6})- por un átomo de oxígeno, nitrógeno o azufre, con la condición de que dos cualesquiera de dichos heteroátomos deben estar separados por al menos dos átomos de carbono, y pudiendo estar cualquiera de los restos alquilo de dichos grupos alquil (C_{0}-C_{6})- o alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquil (C_{0}-C_{6})- opcionalmente sustituido con dos a siete átomos de flúor, y pudiendo reemplazarse opcionalmente uno de los átomos de carbono de cada uno de los restos alquilo de dicho aril-alquil (C_{0}-C_{3})- y dicho heteroaril-alquil (C_{0}-C_{3})- por un átomo de oxígeno, nitrógeno o azufre, y pudiendo estar opcionalmente sustituido cada uno de los grupos arilo y heteroarilo anteriores con uno o más sustituyentes, preferiblemente de cero a dos sustituyentes, seleccionados independientemente entre alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno a siete átomos de flúor, alcoxi (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con dos a siete átomos de flúor, cloro, fluoro, (alquil (C_{1}-C_{6}))_{2}-amino-, -CO_{2}R^{7}, -CONR^{8}R^{9} y -SO_{2}NR^{10}R^{11};
o R^{2} y R^{3}, junto con los carbonos a los que están unidos, forman un anillo carbocíclico monocíclico de cuatro a siete miembros, o bicíclico de diez a catorce miembros, que puede estar saturado o insaturado, pudiendo reemplazarse opcional e independientemente de uno a tres de los átomos de carbono no condensados de dichos anillos monocíclicos y de uno a cinco de los átomos de carbono de dichos anillos bicíclicos que no forman parte del anillo de benceno mostrado en la fórmula (II), por un nitrógeno, oxígeno o azufre, y pudiendo estar opcionalmente sustituidos dichos anillos monocíclicos y bicíclicos con uno o más sustituyentes, preferiblemente de cero a dos sustituyentes para los anillos monocíclicos y de cero a tres sustituyentes para los anillos bicíclicos, que se seleccionan, independientemente, entre alquil (C_{0}-C_{6})- o alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquil (C_{0}-C_{6})-, sin que el número total de átomos de carbono exceda de seis y pudiendo estar opcionalmente sustituido cualquiera de los restos alquilo con uno a siete átomos de flúor; oxo, fluoro, cloro, (alquil (C_{1}-C_{6}))_{2}-amino-, -CO_{2}R^{7}, -CONR^{8}R^{9} y -SO_{2}NR^{10}R^{11};
cada uno de R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10} y R^{11} se selecciona, independientemente, entre hidrógeno y alquilo (C_{1}-C_{6}), o R^{8} y R^{9}, o R^{10} y R^{11}, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de pirrolidina, piperidina, morfolina, azetidina, piperazina, -N-alquil (C_{1}-C_{6})-piperazina o tiomorfolina, o un anillo de tiomorfolina en el que el azufre del anillo se reemplaza por un sulfóxido o sulfona; y
cada X es, independientemente, alquileno (C_{1}-C_{6});
R^{5} es alquilo C_{1}-C_{6} o Si(R^{12})_{3}
R^{1} es un grupo de extracción de electrones seleccionado entre ciano, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, arilo, nitro, trifluorometilo y sulfonilo;
cada R^{4} es independientemente H, C_{1}-C_{6}, H(L)_{3}N^{+}, o un catión metálico, incluyendo cationes de metales alcalinos de Na, K, Li o Cs; o dos grupos R^{11} conjuntamente forman un enlace alquileno C_{2}-C_{3};
cada L es independientemente H, alquilo C_{1}-C_{6}, fenilo o bencilo; y
cada R^{12} es independientemente alquilo C_{1}-C_{6} o fenilo;
que comprende la etapa de
hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (III)
70
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{5} son como se ha indicado anteriormente; y X' es yodo, bromo, cloro o OSO_{2}R^{13}, siendo R^{13} alquilo (C_{1}-C_{6}), Si(alquilo (C_{1}-C_{6}))_{3} o Si(fenil)_{3}, en presencia de un catalizador de paladio y una base.
2. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende además la etapa previa de hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (IV):
71
en la que R^{1} es un grupo de extracción de electrones seleccionado entre ciano, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, arilo, nitro, trifluorometilo y sulfonilo; X' es yodo, bromo, cloro o OSO_{2}R^{13}, siendo R^{13} alquilo (C_{1}-C_{6}), Si(alquilo (C_{1}-C_{6}))_{3} o Si(fenilo)_{3}, con un compuesto de la fórmula (V):
72
en la que R^{5} es alquilo C_{1}-C_{6} o Si(R^{12})_{3}; y R^{12} es alquilo C_{1}-C_{6} o fenilo; en presencia de una base.
3. Un procedimiento para la preparación de uno cualquiera de los compuestos de las fórmulas (Ia), (Ib) y (Ic), o una mezcla de los mismos:
73
en las que R^{2} y R^{3} se seleccionan, independientemente, entre hidrógeno, fluoro, cloro, -SO_{q}-alquilo (C_{1}-C_{6}), siendo q cero, uno o dos, (alquil (C_{1}-C_{6}))_{2}-amino-, -CO_{2}R^{7}, -CONR^{8}R^{9}, -SO_{2}NR^{10}R^{11}, aril-alquil (C_{0}-C_{3})- o aril-alquil (C_{0}-C_{3})-O-, seleccionándose dicho arilo entre fenilo y naftilo, heteroaril-alquil (C_{0}-C_{3})- o heteroaril-alquil (C_{0}-C_{3})-O-, seleccionándose dicho heteroarilo entre anillos aromáticos de cinco a siete miembros que contienen de uno a cuatro heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre; X^{2}-alquil (C_{0}-C_{6})- y X^{2}-alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquil (C_{0}-C_{6})-, estando X^{2} ausente o siendo X^{2} alquil (C_{1}-C_{6})-amino- o (alquil (C_{1}-C_{6}))_{2}-amino-, y conteniendo los restos alquil (C_{0}-C_{6})- o alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquil (C_{0}-C_{6})- de dichos X^{2}-alquil (C_{0}-C_{6})- o X^{2}-alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquil (C_{0}-C_{6})- al menos un átomo de carbono, y pudiendo reemplazarse opcionalmente de uno a tres de los átomos de carbono de dichos restos alquil (C_{0}-C_{6})- o alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquil (C_{0}-C_{6})- por un átomo de oxígeno, nitrógeno o azufre, con la condición de que dos cualesquiera de dichos heteroátomos deben estar separados por al menos dos átomos de carbono, y pudiendo estar cualquiera de los restos alquilo de dichos grupos alquil (C_{0}-C_{6})- o alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquil (C_{0}-C_{6})- opcionalmente sustituido con dos a siete átomos de flúor, y pudiendo reemplazarse opcionalmente uno de los átomos de carbono de cada uno de los restos alquilo de dicho aril-alquil (C_{0}-C_{3})- y dicho heteroaril-alquil (C_{0}-C_{3})- por un átomo de oxígeno, nitrógeno o azufre, y pudiendo estar opcionalmente sustituido cada uno de los grupos arilo y heteroarilo anteriores con uno o más sustituyentes, preferiblemente de cero a dos sustituyentes, seleccionados independientemente entre alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno a siete átomos de flúor, alcoxi (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con dos a siete átomos de flúor, cloro, fluoro, (alquil (C_{1}-C_{6}))_{2}-amino-, -CO_{2}R^{7}, -CONR^{8}R^{9} y -SO_{2}NR^{10}R^{11};
o R^{2} y R^{3}, junto con los carbonos a los que están unidos, forman un anillo carbocíclico monocíclico de cuatro a siete miembros, o bicíclico de diez a catorce miembros, que puede estar saturado o insaturado, pudiendo reemplazarse opcional e independientemente de uno a tres de los átomos de carbono no condensados de dichos anillos monocíclicos y de uno a cinco de los átomos de carbono de dichos anillos bicíclicos que no forman parte del anillo de benceno mostrado en la fórmula (II), por un nitrógeno, oxígeno o azufre, y pudiendo estar opcionalmente sustituidos dichos anillos monocíclicos y bicíclicos con uno o más sustituyentes, preferiblemente de cero a dos sustituyentes para los anillos monocíclicos y de cero a tres sustituyentes para los anillos bicíclicos, que se seleccionan, independientemente, entre alquil (C_{0}-C_{6})- o alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquil (C_{0}-C_{6})-, sin que el número total de átomos de carbono exceda de seis y pudiendo estar opcionalmente sustituido cualquiera de los restos alquilo con uno a siete átomos de flúor; oxo, fluoro, cloro, (alquil (C_{1}-C_{6}))_{2}-amino-, -CO_{2}R^{7}, -CONR^{8}R^{9} y -SO_{2}NR^{10}R^{11};
cada uno de R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10} y R^{11} se selecciona, independientemente, entre hidrógeno y alquilo (C_{1}-C_{6}), o R^{8} y R^{9}, o R^{10} y R^{11}, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de pirrolidina, piperidina, morfolina, azetidina, piperazina, -N-alquil (C_{1}-C_{6})-piperazina o tiomorfolina, o un anillo de tiomorfolina en el que el azufre del anillo se reemplaza por un sulfóxido o sulfona; y
cada X es, independientemente, alquileno (C_{1}-C_{6});
R^{5} es alquilo C_{1}-C_{6} o Si(R^{12})_{3}
R^{1} es un grupo de extracción de electrones seleccionado entre ciano, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, arilo, nitro, trifluorometilo y sulfonilo;
cada R^{4} es independientemente H, C_{1}-C_{6}, H(L)_{3}N^{+}, o un catión metálico, incluyendo cationes de metales alcalinos de Na, K, Li o Cs; o dos grupos R^{11} conjuntamente forman un enlace alquileno C_{2}-C_{3};
cada L es independientemente H, alquilo C_{1}-C_{6}, fenilo o bencilo; y
cada R^{12} es independientemente alquilo C_{1}-C_{6} o fenilo;
que comprende la única etapa de hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (IV)
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74 
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en la que R^{1} es un grupo de extracción de electrones seleccionado entre ciano, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, arilo, nitro, trifluorometilo y sulfonilo; X' es yodo, bromo, cloro o OSO_{2}R^{13}, siendo R^{13} alquilo (C_{1}-C_{6}), Si(alquilo (C_{1}-C_{6}))_{3} o Si(fenilo)_{3}, con un compuesto de la fórmula (V):
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75 
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en la que R^{5} es como se ha definido anteriormente; en presencia de una base y un catalizador de paladio.
4. Un procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 1, 2 ó 3, en el que R^{1} es ciano y tanto R^{2} como R^{3} son H.
5. Un procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 1, 2 ó 3, en el que R^{1} es ciano y uno o tanto R^{2} como R^{3} son alcoxi (C_{1}-C_{6}), CF_{3}, fluoro o C_{2}F_{5}.
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6. Un compuesto de una cualquiera de las fórmulas (Ia), (Ib) y (Ic):
76
o una mezcla de los mismos;
en las que R^{2} y R^{3} se seleccionan, independientemente, entre hidrógeno, fluoro, cloro, -SO_{q}-alquilo (C_{1}-C_{6}), siendo q cero, uno o dos, (alquil (C_{1}-C_{6}))_{2}-amino-, -CO_{2}R^{7}, -CONR^{8}R^{9}, -SO_{2}NR^{10}R^{11}, aril-alquil (C_{0}-C_{3})- o aril-alquil (C_{0}-C_{3})-O-, seleccionándose dicho arilo entre fenilo y naftilo, heteroaril-alquil (C_{0}-C_{3})- o heteroaril-alquil (C_{0}-C_{3})-O-, seleccionándose dicho heteroarilo entre anillos aromáticos de cinco a siete miembros que contienen de uno a cuatro heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre; X^{2}-alquil (C_{0}-C_{6})- y X^{2}-alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquil (C_{0}-C_{6})-, estando X^{2} ausente o siendo X^{2} alquil (C_{1}-C_{6})-amino- o (alquil (C_{1}-C_{6}))_{2}-amino-, y conteniendo los restos alquil (C_{0}-C_{6})- o alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquil (C_{0}-C_{6})- de dichos X^{2}-alquil (C_{0}-C_{6})- o X^{2}-alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquil (C_{0}-C_{6})- al menos un átomo de carbono, y pudiendo reemplazarse opcionalmente de uno a tres de los átomos de carbono de dichos restos alquil (C_{0}-C_{6})- o alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquil (C_{0}-C_{6})- por un átomo de oxígeno, nitrógeno o azufre, con la condición de que dos cualesquiera de dichos heteroátomos deben estar separados por al menos dos átomos de carbono, y pudiendo estar cualquiera de los restos alquilo de dichos grupos alquil (C_{0}-C_{6})- o alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquil (C_{0}-C_{6})- opcionalmente sustituido con dos a siete átomos de flúor, y pudiendo reemplazarse opcionalmente uno de los átomos de carbono de cada uno de los restos alquilo de dicho aril-alquil (C_{0}-C_{3})- y dicho heteroaril-alquil (C_{0}-C_{3})- por un átomo de oxígeno, nitrógeno o azufre, y pudiendo estar opcionalmente sustituido cada uno de los grupos arilo y heteroarilo anteriores con uno o más sustituyentes, preferiblemente de cero a dos sustituyentes, seleccionados independientemente entre alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno a siete átomos de flúor, alcoxi (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con dos a siete átomos de flúor, cloro, fluoro, (alquil (C_{1}-C_{6}))_{2}-amino-, -CO_{2}R^{7}, -CONR^{8}R^{9} y -SO_{2}NR^{10}R^{11};
o R^{2} y R^{3}, junto con los carbonos a los que están unidos, forman un anillo carbocíclico monocíclico de cuatro a siete miembros, o bicíclico de diez a catorce miembros, que puede estar saturado o insaturado, pudiendo reemplazarse opcional e independientemente de uno a tres de los átomos de carbono no condensados de dichos anillos monocíclicos y de uno a cinco de los átomos de carbono de dichos anillos bicíclicos que no forman parte del anillo de benceno mostrado en la fórmula (II), por un nitrógeno, oxígeno o azufre, y pudiendo estar opcionalmente sustituidos dichos anillos monocíclicos y bicíclicos con uno o más sustituyentes, preferiblemente de cero a dos sustituyentes para los anillos monocíclicos y de cero a tres sustituyentes para los anillos bicíclicos, que se seleccionan, independientemente, entre alquil (C_{0}-C_{6})- o alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquil (C_{0}-C_{6})-, sin que el número total de átomos de carbono exceda de seis y pudiendo estar opcionalmente sustituido cualquiera de los restos alquilo con uno a siete átomos de flúor; oxo, fluoro, cloro, (alquil (C_{1}-C_{6}))_{2}-amino-, -CO_{2}R^{7}, -CONR^{8}R^{9} y -SO_{2}NR^{10}R^{11};
cada uno de R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10} y R^{11} se selecciona, independientemente, entre hidrógeno y alquilo (C_{1}-C_{6}), o R^{8} y R^{9}, o R^{10} y R^{11}, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de pirrolidina, piperidina, morfolina, azetidina, piperazina, -N-alquil (C_{1}-C_{6})-piperazina o tiomorfolina, o un anillo de tiomorfolina en el que el azufre del anillo se reemplaza por un sulfóxido o sulfona; y
cada X es, independientemente, alquileno (C_{1}-C_{6});
R^{5} es alquilo C_{1}-C_{6} o Si(R^{12})_{3}
R^{1} es un grupo de extracción de electrones seleccionado entre ciano, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, arilo, nitro, trifluorometilo y sulfonilo;
cada R^{4} es independientemente H, C_{1}-C_{6}, H(L)_{3}N^{+}, o un catión metálico, incluyendo cationes de metales alcalinos de Na, K, Li o Cs; o dos grupos R^{11} conjuntamente forman un enlace alquileno C_{2}-C_{3};
cada L es independientemente H, alquilo C_{1}-C_{6}, fenilo o bencilo; y
cada R^{12} es independientemente alquilo C_{1}-C_{6} o fenilo.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, en el que R^{1} es CN.
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, seleccionado entre:
3-(Hidroxi-metoxi-metileno)-5-trifluorometil-3H-indeno-1-carbonitrilo, sal sódica;
3-(Hidroxi-metoxi-metileno)-3H-indeno-1-carbonitrilo, sal sódica;
3-(Etoxi-hidroxi-metileno)-3H-indeno-1-carbonitrilo, sal sódica;
3-(Etoxi-hidroxi-metileno)-5,6-dimetoxi-3H-indeno-1-carbonitrilo, sal sódica;
3-(Hidroxi-etoxi-metileno)-5-trifluorometil-3H-indeno-1-carbonitrilo; sal sódica;
3-(Etoxi-hidroxi-metileno)-7-fluoro-3H-indeno-1-carbonitrilo, sal sódica;
3-(Etoxi-hidroxi-metileno)-5-fluoro-3H-indeno-1-carbonitrilo, sal sódica;
3-[1,3]Dioxolan-2-ilideno-5-trifluorometil-3H-indeno-1-carbonitrilo;
3-[1,3]Dioxolan-2-ilideno-3H-indeno-1-carbonitrilo; y
Etil éster del ácido 3-bencenosulfonil-3H-indeno-1-carboxílico.
9. Un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (VII):
77
en la que R^{2} y R^{3} se seleccionan, independientemente, entre hidrógeno, fluoro, cloro, -SO_{q}-alquilo (C_{1}-C_{6}), siendo q cero, uno o dos, (alquil (C_{1}-C_{6}))_{2}-amino-, -CO_{2}R^{7}, -CONR^{8}R^{9}, -SO_{2}NR^{10}R^{11}, aril-alquil (C_{0}-C_{3})- o aril-alquil (C_{0}-C_{3})-O-, seleccionándose dicho arilo entre fenilo y naftilo, heteroaril-alquil (C_{0}-C_{3})- o heteroaril-alquil (C_{0}-C_{3})-O-, seleccionándose dicho heteroarilo entre anillos aromáticos de cinco a siete miembros que contienen de uno a cuatro heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre; X^{2}-alquil (C_{0}-C_{6})- y X^{2}-alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquil (C_{0}-C_{6})-, estando X^{2} ausente o siendo X^{2} alquil (C_{1}-C_{6})-amino- o (alquil (C_{1}-C_{6}))_{2}-amino-, y conteniendo los restos alquil (C_{0}-C_{6})- o alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquil (C_{0}-C_{6})- de dichos X^{2}-alquil (C_{0}-C_{6})- o X^{2}-alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquil (C_{0}-C_{6})- al menos un átomo de carbono, y pudiendo reemplazarse opcionalmente de uno a tres de los átomos de carbono de dichos restos alquil (C_{0}-C_{6})- o alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquil (C_{0}-C_{6})- por un átomo de oxígeno, nitrógeno o azufre, con la condición de que dos cualesquiera de dichos heteroátomos deben estar separados por al menos dos átomos de carbono, y pudiendo estar cualquiera de los restos alquilo de dichos grupos alquil (C_{0}-C_{6})- o alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquil (C_{0}-C_{6})- opcionalmente sustituido con dos a siete átomos de flúor, y pudiendo reemplazarse opcionalmente uno de los átomos de carbono de cada uno de los restos alquilo de dicho aril-alquil (C_{0}-C_{3})- y dicho heteroaril-alquil (C_{0}-C_{3})- por un átomo de oxígeno, nitrógeno o azufre, y pudiendo estar opcionalmente sustituido cada uno de los grupos arilo y heteroarilo anteriores con uno o más sustituyentes, preferiblemente de cero a dos sustituyentes, seleccionados independientemente entre alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno a siete átomos de flúor, alcoxi (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con dos a siete átomos de flúor, cloro, fluoro, (alquil (C_{1}-C_{6}))_{2}-amino-, -CO_{2}R^{7}, -CONR^{8}R^{9} y -SO_{2}NR^{10}R^{11};
o R^{2} y R^{3}, junto con los carbonos a los que están unidos, forman un anillo carbocíclico monocíclico de cuatro a siete miembros, o bicíclico de diez a catorce miembros, que puede estar saturado o insaturado, pudiendo reemplazarse opcional e independientemente de uno a tres de los átomos de carbono no condensados de dichos anillos monocíclicos y de uno a cinco de los átomos de carbono de dichos anillos bicíclicos que no forman parte del anillo de benceno mostrado en la fórmula (II), por un nitrógeno, oxígeno o azufre, y pudiendo estar opcionalmente sustituidos dichos anillos monocíclicos y bicíclicos con uno o más sustituyentes, preferiblemente de cero a dos sustituyentes para los anillos monocíclicos y de cero a tres sustituyentes para los anillos bicíclicos, que se seleccionan, independientemente, entre alquil (C_{0}-C_{6})- o alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquil (C_{0}-C_{6})-, sin que el número total de átomos de carbono exceda de seis y pudiendo estar opcionalmente sustituido cualquiera de los restos alquilo con uno a siete átomos de flúor; oxo, fluoro, cloro, (alquil (C_{1}-C_{6}))_{2}-amino-, -CO_{2}R^{7}, -CONR^{8}R^{9} y -SO_{2}NR^{10}R^{11};
cada uno de R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10} y R^{11} se selecciona, independientemente, entre hidrógeno y alquilo (C_{1}-C_{6}), o R^{8} y R^{9}, o R^{10} y R^{11}, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de pirrolidina, piperidina, morfolina, azetidina, piperazina, -N-alquil (C_{1}-C_{6})-piperazina o tiomorfolina, o un anillo de tiomorfolina en el que el azufre del anillo se reemplaza por un sulfóxido o sulfona; y
cada X es, independientemente, alquileno (C_{1}-C_{6});
R^{5} es alquilo C_{1}-C_{6} o Si(R^{12})_{3}
que comprende la etapa de
someter uno cualquiera de los compuestos de las fórmulas (Ia)', (Ib)' y (Ic)':
78
o mezclas de los mismos, preparados de acuerdo con el procedimiento de la reivindicación 1, en las que R^{1} es ciano, a condiciones de hidrogenolisis.
10. Un compuesto de fórmula (IX):
79
en la que R^{2} y R^{3} se seleccionan, independientemente, entre hidrógeno, fluoro, cloro, -SO_{q}-alquilo (C_{1}-C_{6}), siendo q cero, uno o dos, (alquil (C_{1}-C_{6}))_{2}-amino-, -CO_{2}R^{7}, -CONR^{8}R^{9}, -SO_{2}NR^{10}R^{11}, aril-alquil (C_{0}-C_{3})- o aril-alquil (C_{0}-C_{3})-O-, seleccionándose dicho arilo entre fenilo y naftilo, heteroaril-alquil (C_{0}-C_{3})- o heteroaril-alquil (C_{0}-C_{3})-O-, seleccionándose dicho heteroarilo entre anillos aromáticos de cinco a siete miembros que contienen de uno a cuatro heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre; X^{2}-alquil (C_{0}-C_{6})- y X^{2}-alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquil (C_{0}-C_{6})-, estando X^{2} ausente o siendo X^{2} alquil (C_{1}-C_{6})-amino- o (alquil (C_{1}-C_{6}))_{2}-amino-, y conteniendo los restos alquil (C_{0}-C_{6})- o alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquil (C_{0}-C_{6})- de dichos X^{2}-alquil (C_{0}-C_{6})- o X^{2}-alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquil (C_{0}-C_{6})- al menos un átomo de carbono, y pudiendo reemplazarse opcionalmente de uno a tres de los átomos de carbono de dichos restos alquil (C_{0}-C_{6})- o alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquil (C_{0}-C_{6})- por un átomo de oxígeno, nitrógeno o azufre, con la condición de que dos cualesquiera de dichos heteroátomos deben estar separados por al menos dos átomos de carbono, y pudiendo estar cualquiera de los restos alquilo de dichos grupos alquil (C_{0}-C_{6})- o alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquil (C_{0}-C_{6})- opcionalmente sustituido con dos a siete átomos de flúor, y pudiendo reemplazarse opcionalmente uno de los átomos de carbono de cada uno de los restos alquilo de dicho aril-alquil (C_{0}-C_{3})- y dicho heteroaril-alquil (C_{0}-C_{3})- por un átomo de oxígeno, nitrógeno o azufre, y pudiendo estar opcionalmente sustituido cada uno de los grupos arilo y heteroarilo anteriores con uno o más sustituyentes, preferiblemente de cero a dos sustituyentes, seleccionados independientemente entre alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno a siete átomos de flúor, alcoxi (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con dos a siete átomos de flúor, cloro, fluoro, (alquil (C_{1}-C_{6}))_{2}-amino-, -CO_{2}R^{7}, -CONR^{8}R^{9} y -SO_{2}NR^{10}R^{11};
o R^{2} y R^{3}, junto con los carbonos a los que están unidos, forman un anillo carbocíclico monocíclico de cuatro a siete miembros, o bicíclico de diez a catorce miembros, que puede estar saturado o insaturado, pudiendo reemplazarse opcional e independientemente de uno a tres de los átomos de carbono no condensados de dichos anillos monocíclicos y de uno a cinco de los átomos de carbono de dichos anillos bicíclicos que no forman parte del anillo de benceno mostrado en la fórmula (II), por un nitrógeno, oxígeno o azufre, y pudiendo estar opcionalmente sustituidos dichos anillos monocíclicos y bicíclicos con uno o más sustituyentes, preferiblemente de cero a dos sustituyentes para los anillos monocíclicos y de cero a tres sustituyentes para los anillos bicíclicos, que se seleccionan, independientemente, entre alquil (C_{0}-C_{6})- o alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquil (C_{0}-C_{6})-, sin que el número total de átomos de carbono exceda de seis y pudiendo estar opcionalmente sustituido cualquiera de los restos alquilo con uno a siete átomos de flúor; oxo, fluoro, cloro, (alquil (C_{1}-C_{6}))_{2}-amino-, -CO_{2}R^{7}, -CONR^{8}R^{9} y -SO_{2}NR^{10}R^{11};
cada uno de R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10} y R^{11} se selecciona, independientemente, entre hidrógeno y alquilo (C_{1}-C_{6}), o R^{8} y R^{9}, o R^{10} y R^{11}, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de pirrolidina, piperidina, morfolina, azetidina, piperazina, -N-alquil (C_{1}-C_{6})-piperazina o tiomorfolina, o un anillo de tiomorfolina en el que el azufre del anillo se reemplaza por un sulfóxido o sulfona; y cada X es, independientemente, alquileno (C_{1}-C_{6});
R^{5} es alquilo C_{1}-C_{6} o Si(R^{12})_{3}; y
R^{12} es alquilo C_{1}-C_{6} o fenilo.
11. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 6 ó 10, en el que tanto R^{2} como R^{3} son H.
12. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 6 ó 10, en el que tanto R^{2} como R^{3} son alcoxi (C_{1}-C_{6}), CF_{3}, fluoro o C_{2}F_{5}.
13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, seleccionado entre:
Ácido 3-ciano-indan-1-carboxílico, etil éster;
Ácido 6-trifluorometil-3-ciano-indan-1-carboxílico, etil éster;
Ácido 5,6-dimetoxi-3-ciano-indan-1-carboxílico, etil éster;
Ácido 4-fluoro-3-ciano-indan-1-carboxílico, etil éster;
Ácido 6-fluoro-3-ciano-indan-1-carboxílico, etil éster; y
Ácido 3-bencenosulfonil-3-ciano-indan-1-carboxílico, etil éster.
14. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (VIII):
80
en la que R^{2} y R^{3} se seleccionan, independientemente, entre hidrógeno, fluoro, cloro, -SO_{q}-alquilo (C_{1}-C_{6}), siendo q cero, uno o dos, (alquil (C_{1}-C_{6}))_{2}-amino-, -CO_{2}R^{7}, -CONR^{8}R^{9}, -SO_{2}NR^{10}R^{11}, aril-alquil (C_{0}-C_{3})- o aril-alquil (C_{0}-C_{3})-O-, seleccionándose dicho arilo entre fenilo y naftilo, heteroaril-alquil (C_{0}-C_{3})- o heteroaril-alquil (C_{0}-C_{3})-O-, seleccionándose dicho heteroarilo entre anillos aromáticos de cinco a siete miembros que contienen de uno a cuatro heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre; X^{2}-alquil (C_{0}-C_{6})- y X^{2}-alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquil (C_{0}-C_{6})-, estando X^{2} ausente o siendo X^{2} alquil (C_{1}-C_{6})-amino- o (alquil (C_{1}-C_{6}))_{2}-amino-, y conteniendo los restos alquil (C_{0}-C_{6})- o alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquil (C_{0}-C_{6})- de dichos X^{2}-alquil (C_{0}-C_{6})- o X^{2}-alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquil (C_{0}-C_{6})- al menos un átomo de carbono, y pudiendo reemplazarse opcionalmente de uno a tres de los átomos de carbono de dichos restos alquil (C_{0}-C_{6})- o alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquil (C_{0}-C_{6})- por un átomo de oxígeno, nitrógeno o azufre, con la condición de que dos cualesquiera de dichos heteroátomos deben estar separados por al menos dos átomos de carbono, y pudiendo estar cualquiera de los restos alquilo de dichos grupos alquil (C_{0}-C_{6})- o alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquil (C_{0}-C_{6})- opcionalmente sustituido con dos a siete átomos de flúor, y pudiendo reemplazarse opcionalmente uno de los átomos de carbono de cada uno de los restos alquilo de dicho aril-alquil (C_{0}-C_{3})- y dicho heteroaril-alquil (C_{0}-C_{3})- por un átomo de oxígeno, nitrógeno o azufre, y pudiendo estar opcionalmente sustituido cada uno de los grupos arilo y heteroarilo anteriores con uno o más sustituyentes, preferiblemente de cero a dos sustituyentes, seleccionados independientemente entre alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno a siete átomos de flúor, alcoxi (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con dos a siete átomos de flúor, cloro, fluoro, (alquil (C_{1}-C_{6}))_{2}-amino-, -CO_{2}R^{7}, -CONR^{8}R^{9} y -SO_{2}NR^{10}R^{11};
o R^{2} y R^{3}, junto con los carbonos a los que están unidos, forman un anillo carbocíclico monocíclico de cuatro a siete miembros, o bicíclico de diez a catorce miembros, que puede estar saturado o insaturado, pudiendo reemplazarse opcional e independientemente de uno a tres de los átomos de carbono no condensados de dichos anillos monocíclicos y de uno a cinco de los átomos de carbono de dichos anillos bicíclicos que no forman parte del anillo de benceno mostrado en la fórmula (II), por un nitrógeno, oxígeno o azufre, y pudiendo estar opcionalmente sustituidos dichos anillos monocíclicos y bicíclicos con uno o más sustituyentes, preferiblemente de cero a dos sustituyentes para los anillos monocíclicos y de cero a tres sustituyentes para los anillos bicíclicos, que se seleccionan, independientemente, entre alquil (C_{0}-C_{6})- o alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquil (C_{0}-C_{6})-, sin que el número total de átomos de carbono exceda de seis y pudiendo estar opcionalmente sustituido cualquiera de los restos alquilo con uno a siete átomos de flúor; oxo, fluoro, cloro, (alquil (C_{1}-C_{6}))_{2}-amino-, -CO_{2}R^{7}, -CONR^{8}R^{9} y -SO_{2}NR^{10}R^{11};
cada uno de R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10} y R^{11} se selecciona, independientemente, entre hidrógeno y alquilo (C_{1}-C_{6}), o R^{8} y R^{9}, o R^{10} y R^{11}, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de pirrolidina, piperidina, morfolina, azetidina, piperazina, -N-alquil (C_{1}-C_{6})-piperazina o tiomorfolina, o un anillo de tiomorfolina en el que el azufre del anillo se reemplaza por un sulfóxido o sulfona; y
cada X es, independientemente, alquileno (C_{1}-C_{6});
que comprende el procedimiento de acuerdo con la reivindicación 9 y la etapa adicional de someter un compuesto de la fórmula (VII):
81
en la que R^{2} y R^{3} son como se han definido anteriormente y R^{5} es alquilo C_{1}-C_{6} o Si(R^{12})_{3}; a condiciones básicas para realizar una ciclación de amida.
15. Un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (II):
82
en la que R^{6} es hidrógeno; en la que R^{2} y R^{3} se seleccionan, independientemente, entre hidrógeno, fluoro, cloro, -SO_{q}-alquilo (C_{1}-C_{6}), siendo q cero, uno o dos, (alquil (C_{1}-C_{6}))_{2}-amino-, -CO_{2}R^{7}, -CONR^{8}R^{9}, -SO_{2}NR^{10}R^{11}, aril-alquil (C_{0}-C_{3})- o aril-alquil (C_{0}-C_{3})-O-, seleccionándose dicho arilo entre fenilo y naftilo, heteroaril-alquil (C_{0}-C_{3})- o heteroaril-alquil (C_{0}-C_{3})-O-, seleccionándose dicho heteroarilo entre anillos aromáticos de cinco a siete miembros que contienen de uno a cuatro heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre; X^{2}-alquil (C_{0}-C_{6})- y X^{2}-alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquil (C_{0}-C_{6})-, estando X^{2} ausente o siendo X^{2} alquil (C_{1}-C_{6})-amino- o (alquil (C_{1}-C_{6}))_{2}-amino-, y conteniendo los restos alquil (C_{0}-C_{6})- o alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquil (C_{0}-C_{6})- de dichos X^{2}-alquil (C_{0}-C_{6})- o X^{2}-alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquil (C_{0}-C_{6})- al menos un átomo de carbono, y pudiendo reemplazarse opcionalmente de uno a tres de los átomos de carbono de dichos restos alquil (C_{0}-C_{6})- o alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquil (C_{0}-C_{6})- por un átomo de oxígeno, nitrógeno o azufre, con la condición de que dos cualesquiera de dichos heteroátomos deben estar separados por al menos dos átomos de carbono, y pudiendo estar cualquiera de los restos alquilo de dichos grupos alquil (C_{0}-C_{6})- o alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquil (C_{0}-C_{6})- opcionalmente sustituido con dos a siete átomos de flúor, y pudiendo reemplazarse opcionalmente uno de los átomos de carbono de cada uno de los restos alquilo de dicho aril-alquil (C_{0}-C_{3})- y dicho heteroaril-alquil (C_{0}-C_{3})- por un átomo de oxígeno, nitrógeno o azufre, y pudiendo estar opcionalmente sustituido cada uno de los grupos arilo y heteroarilo anteriores con uno o más sustituyentes, preferiblemente de cero a dos sustituyentes, seleccionados independientemente entre alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno a siete átomos de flúor, alcoxi (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con dos a siete átomos de flúor, cloro, fluoro, (alquil (C_{1}-C_{6}))_{2}-amino-, -CO_{2}R^{7}, -CONR^{8}R^{9} y -SO_{2}NR^{10}R^{11};
o R^{2} y R^{3}, junto con los carbonos a los que están unidos, forman un anillo carbocíclico monocíclico de cuatro a siete miembros, o bicíclico de diez a catorce miembros, que puede estar saturado o insaturado, pudiendo reemplazarse opcional e independientemente de uno a tres de los átomos de carbono no condensados de dichos anillos monocíclicos y de uno a cinco de los átomos de carbono de dichos anillos bicíclicos que no forman parte del anillo de benceno mostrado en la fórmula (II), por un nitrógeno, oxígeno o azufre, y pudiendo estar opcionalmente sustituidos dichos anillos monocíclicos y bicíclicos con uno o más sustituyentes, preferiblemente de cero a dos sustituyentes para los anillos monocíclicos y de cero a tres sustituyentes para los anillos bicíclicos, que se seleccionan, independientemente, entre alquil (C_{0}-C_{6})- o alcoxi (C_{1}-C_{6})-alquil (C_{0}-C_{6})-, sin que el número total de átomos de carbono exceda de seis y pudiendo estar opcionalmente sustituido cualquiera de los restos alquilo con uno a siete átomos de flúor; oxo, fluoro, cloro, (alquil (C_{1}-C_{6}))_{2}-amino-, -CO_{2}R^{7}, -CONR^{8}R^{9} y -SO_{2}NR^{10}R^{11};
cada uno de R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10} y R^{11} se selecciona, independientemente, entre hidrógeno y alquilo (C_{1}-C_{6}), o R^{8} y R^{9}, o R^{10} y R^{11}, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de pirrolidina, piperidina, morfolina, azetidina, piperazina, -N-alquil (C_{1}-C_{6})-piperazina o tiomorfolina, o un anillo de tiomorfolina en el que el azufre del anillo se reemplaza por un sulfóxido o sulfona; y
cada X es, independientemente, alquileno (C_{1}-C_{6});
que comprende el procedimiento de acuerdo con la reivindicación 14 y que comprende además la etapa de reducir el grupo carbonilo de un compuesto de fórmula (VIII):
83
con un agente reductor.
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