ES2384021T3 - Procedimiento de síntesis de agomelatina - Google Patents
Procedimiento de síntesis de agomelatina Download PDFInfo
- Publication number
- ES2384021T3 ES2384021T3 ES09290606T ES09290606T ES2384021T3 ES 2384021 T3 ES2384021 T3 ES 2384021T3 ES 09290606 T ES09290606 T ES 09290606T ES 09290606 T ES09290606 T ES 09290606T ES 2384021 T3 ES2384021 T3 ES 2384021T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- compound
- formula
- synthesis
- agomelatine
- iii
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/02—Preparation of carboxylic acid amides from carboxylic acids or from esters, anhydrides, or halides thereof by reaction with ammonia or amines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/18—Feminine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/12—Preparation of carboxylic acid amides by reactions not involving the formation of carboxamide groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/02—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
- C07C233/08—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton containing rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/02—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
- C07C233/11—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C233/17—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
- C07C233/18—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/90—Carboxylic acid amides having nitrogen atoms of carboxamide groups further acylated
- C07C233/91—Carboxylic acid amides having nitrogen atoms of carboxamide groups further acylated with carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
- C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Inorganic Compounds Of Heavy Metals (AREA)
Abstract
Procedimiento de síntesis industrial del compuesto de fórmula (I) caracterizado porque se somete a reacción 7-metoxi-1-naftol, de fórmula (II) : sobre el que se condensa, en presencia de paladio, después de transformar la función hidroxilo en un grupo saliente tal como un grupo halógeno, tosilato o trifluorometanosulfonato, el compuesto de fórmula (III) : CH2>=CH-R (III) donde R representa el grupo o representando R' y R'', idénticos o diferentes, en cada caso, un grupo alquilo (C1-C6) lineal o ramificado, o R' y R'' forman juntos una cadena alquileno (C2-C3), pudiendo el ciclo así formado estar fusionado a un fenilo, para obtener el compuesto de fórmula (IV) : donde R tiene el significado arriba definido, compuesto que se somete a hidrogenación catalítica para obtener el compuesto de fórmula (V) : donde R tiene el significado arriba definido, y este compuesto se somete a hidrólisis básica o ácida, o a un sistema binario reductor/ácido, para obtener el compuesto de fórmula (VI) o su clorhidrato: el cual se somete sucesivamente a la acción de acetato de sodio y después de anhídrido acético, para obtener el compuesto de fórmula (I), que se aísla en forma de un sólido.
Description
Procedimiento de síntesis de agomelatina.
La presente invención se refiere a un nuevo procedimiento de síntesis industrial de agomelatina, o N-[2-(7-metoxi-1naftil)etil]acetamida, de fórmula (I):
La agomelatina, o N-[2-(7-metoxi-1-naftil)etil]acetamida, tiene propiedades farmacológicas interesantes.
En efecto, la agomelatina presenta la doble particularidad de ser por una parte agonista con respecto a los receptores del sistema melatoninérgico y, por otra parte, antagonista del receptor 5-HT2C. Estas propiedades le confieren actividad sobre el sistema nervioso central y, más en particular, en el tratamiento de depresiones mayores,
10 depresiones estacionales, trastornos del sueño, patologías cardiovasculares, patologías del sistema digestivo, insomnio y fatiga debidas a desfases horarios, problemas del apetito y obesidad.
La agomelatina, su preparación y su utilización terapéutica han sido descritas en las patentes europeas EP 0 447 285 y EP 1 564 202. Por otro lado, la solicitud WO 2010/012208 describe una ruta de acceso a la agomelatina que implica a la 2-[2-(7-metoxi-1-naftil)etil]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona, obtenida a partir de un derivado de 2-(7-metoxi-1
15 naftil)etilsulfonato. En cuanto al documento EP 0 962 434, éste describe la formación de olefinas aromáticas, en particular presentando un núcleo naftalénico, con ayuda de catalizadores de paladio que contienen ligandos tipo fosfito.
Teniendo en cuenta el interés farmacéutico de este compuesto, era importante poder acceder al mismo con un proceso de síntesis industrial eficiente, fácilmente trasladable a escala industrial, para producir agomelatina con un
20 alto rendimiento y de una pureza excelente.
La patente EP 0 447 285 describe el acceso a la agomelatina en ocho etapas a partir de 7-metoxi-1-tetralona con un rendimiento medio inferior al 30%.
En la patente EP 1 564 202, la solicitante ha perfeccionado una nueva ruta de síntesis mucho más eficiente e industrializable, en sólo cuatro etapas, a partir de 7-metoxi-1-tetralona, lo que permite obtener la agomelatina de
25 forma altamente reproducible bajo una forma cristalina bien definida.
Sin embargo, la búsqueda de nuevas rutas de síntesis, en particular a partir de materias primas menos costosas que la 7-metoxi-1-tetralona, sigue estando de actualidad.
La solicitante ha proseguido sus investigaciones y perfeccionado un nuevo procedimiento de síntesis de agomelatina a partir de 7-metoxi-1-naftol. Esta nueva materia prima presenta la ventaja de ser simple, fácilmente accesible en
30 grandes cantidades y a menor coste. El 7-metoxi-1-naftol presenta además la ventaja de tener en su estructura un núcleo naftalénico, lo que evita integrar en la síntesis una etapa de aromatización que siempre es delicada desde un punto de vista industrial.
Por otro lado, este nuevo procedimiento permite obtener la agomelatina de forma reproducible y sin necesidad de laboriosas purificaciones, con una pureza compatible con su utilización como principio activo farmacéutico.
35 Más específicamente, la presente invención se refiere a un procedimiento de síntesis industrial del compuesto de fórmula (I):
caracterizado porque se somete a reacción 7-metoxi-1-naftol, de fórmula (II):
sobre el que se condensa, en presencia de paladio, después de transformar la función hidroxilo en un grupo saliente tal como un grupo halógeno, tosilato o trifluorometanosulfonato, el compuesto de fórmula (III):
5 CH2=CH-R (III)
donde R representa el grupo
o representando R’ y R’’, idénticos o diferentes, en cada caso, un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, o R’ y R’’ forman juntos una cadena alquileno(C2-C3), pudiendo el ciclo así formado estar fusionado a un fenilo,
10 para obtener el compuesto de fórmula (IV):
donde R tiene el significado arriba definido,
compuesto que se somete a hidrogenación catalítica para obtener el compuesto de fórmula (V):
15 donde R tiene el significado arriba definido,
y este compuesto se somete a hidrólisis básica o ácida, o a un sistema binario reductor/ácido, para obtener el compuesto de fórmula (VI) o su clorhidrato:
y el compuesto de fórmula (VI) se somete sucesivamente a la acción de acetato de sodio y después de anhídrido acético, para obtener el compuesto de fórmula (I), que se aísla en forma de un sólido.
Preferentemente, el compuesto de fórmula (III) según el procedimiento de la invención es un derivado de ftalimida, de forma especialmente preferente N-vinilftalimida. Ventajosamente, el compuesto de fórmula (III) representa igualmente acrilamida.
Ventajosamente, la condensación según la invención del compuesto de fórmula (III) para obtener el compuesto de fórmula (IV) se lleva a cabo con paladio- tetraquis(trifenilfosfina); la reacción se lleva a cabo preferentemente bajo reflujo de tolueno.
La hidrogenación del compuesto de fórmula (IV) en el compuesto de fórmula (V) se realiza preferentemente con paladio/carbono, más particularmente con paladio/ carbono conteniendo al menos un 5% de paladio.
Ventajosamente, la hidrólisis del compuesto de fórmula (V) se realiza preferentemente con un sistema binario reductor/ácido como NaBH4 más ácido acético por ejemplo, o, cuando R representa un grupo C(O)NH2, la transformación del compuesto de fórmula (V) en el compuesto de fórmula (VI) se realiza preferentemente con una base tal como NaOBr o NaOCl, por ejemplo.
Este procedimiento es particularmente interesante por las siguientes razones:
permite obtener el compuesto de fórmula (I) a escala industrial con excelentes rendimientos a partir de una materia prima simple y poco costosa;
las condiciones de operación perfeccionadas según la invención permiten controlar totalmente la regioselectividad durante el acoplamiento con el compuesto de fórmula (III);
permite evitar una reacción de aromatización, ya que el núcleo naftalénico está presente en el sustrato de partida;
por último, el compuesto de fórmula (I) obtenido presenta, de forma reproducible, las características de la forma cristalina descrita en la patente EP1564202.
Los compuestos de fórmula (IV) obtenidos de acuerdo con el procedimiento de la invención son nuevos y útiles como productos intermedios en la síntesis de agomelatina, donde son sometidos a una reacción de reducción, después a hidrólisis y entonces a acoplamiento con anhídrido acético.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención, pero no la limitan en modo alguno.
Ejemplo 1: N-[2-(7-metoxi-1-naftil)etil]acetamida
Fase A: 7-metoxi-1-naftil trifluorometanosulfonato
En un reactor se introducen 2,7 g de 7-metoxi-1-naftol, 1,1 equivalentes de anhídrido tríflico y 1,1 equivalentes de 2,6-di-terc-butil-4-metilpiridina en diclorometano (45 ml). La mezcla se lleva a reflujo durante 12 horas, después se filtra y los jugos se lavan con una disolución de HCl 1N y después con una disolución saturada de NaCl. La fase orgánica se evapora y el residuo obtenido se purifica por cromatografía en gel de sílice (eluyente CH2Cl2 / metilciclohexano 1/9) para obtener el producto indicado en el título en forma de un aceite con un rendimiento del 91% y una pureza química superior al 99%.
Fase B: 2-[2-(7-metoxi-1-naftil)etenil]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona
En un reactor se introducen 2 g del compuesto obtenido en la Fase A, 2 equivalentes de N-vinilftalimida, 1,25 equivalentes de diisopropiletilamina y 0,05 equivalentes de paladio-tetraquis(trifenilfosfina) en tolueno y se lleva a reflujo. La reacción se mantiene bajo reflujo durante 12 horas y después el medio de reacción se enfría a temperatura ambiente. Se añade acetato de etilo y a continuación se realizan lavados con agua y con una disolución de HCl 1N. Después de evaporar los disolventes, el residuo obtenido se purifica por cromatografía en gel de sílice (eluyente diclorometano/heptano 1/1, después diclorometano) para obtener el producto indicado en el título con un rendimiento del 80% y una pureza química superior al 95%.
Punto de fusión: 146ºC
Fase C: 2-[2-(7-metoxi-1-naftil)etil]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona
En un reactor que contiene una mezcla de metanol/THF 1/2 se introducen 2 g del compuesto obtenido en la Fase B y 1 g de paladio/carbono al 5%, bajo hidrógeno a presión y a temperatura ambiente. Después de 8 horas de reacción, el medio de reacción se filtra. Después de evaporar los disolventes, se obtiene cuantitativamente el producto indicado en el título con una pureza química del 95%.
Punto de fusión: 154ºC
Fase D: 2-(7-metoxi-1-naftil)etanoamina
En un reactor que contiene una mezcla de 2-propanol/agua 6/1 se introduce 1 g del compuesto obtenido en la Fase C y 5 equivalentes de NaBH4, y la mezcla se agita a temperatura ambiente. Después se añade ácido acético (0,2 equivalentes) y el medio de reacción se lleva a 80ºC durante 8 horas. Después de evaporar los disolventes y coevaporar el agua con tolueno, el residuo bruto obtenido se utiliza directamente en la reacción de acetilación sin ninguna purificación adicional.
Fase E: N-[2-(7-metoxi-1-naftil)etil]acetamida
En un reactor se introducen 5 g del compuesto obtenido en la Fase D y 2 g de acetato de sodio en etanol. El medio se agita y después se añaden 2,3 g de anhídrido acético. El medio de reacción se lleva a reflujo y se añaden 20 ml de agua. Después se deja que la reacción vuelva a temperatura ambiente y el precipitado obtenido se filtra y se lava con una mezcla etanol/agua 35/65 para obtener el producto indicado en el título con un rendimiento del 80% en las dos etapas D y E y una pureza química superior al 99%.
Punto de fusión: 108ºC
Fase A: 3-(7-metoxi-1-naftil)-2-propenoamida
Una solución del compuesto obtenido en la Fase A del Ejemplo 1 (12,1 g) en 80 ml de DMF se desgasifica por burbujeo de nitrógeno durante 10 minutos a 20ºC. A esta solución se añaden sucesivamente trietilamina (6,6 ml), acrilamida (5,6 g), neocuproína hidratada (454 mg) y Pd(OAc)2 (445 mg).
El medio se calienta durante 1 hora a 100ºC y después se deja enfriar a 20ºC. Después de diluirlo en AcOEt (100 ml) y de añadir a continuación una disolución saturada de NH4Cl, las fases se separan. La fase orgánica se concentra bajo presión reducida y el residuo se recoge en 50 ml de AcOEt. El precipitado se filtra para obtener el producto indicado en el título en forma de un polvo.
Fase B: 3-(7-metoxi-1-naftil)propanoamida
A una solución del compuesto obtenido en la Fase A (0,5 g) en una mezcla MeOH (6,5 ml) / THF (6,5 ml) se añaden 0,12 g de Pd/C 5% (50% de humedad). El medio se purga con nitrógeno y después con hidrógeno antes de calentarlo a 50ºC bajo presión atmosférica durante 1 hora. A continuación, la suspensión se filtra por celita y el filtro se lava con una mezcla MeOH (5 ml) / THF (5 ml). Los jugos se concentran bajo presión reducida para obtener el producto indicado en el título en forma de un sólido, que se utiliza en la etapa siguiente sin ninguna purificación adicional.
Fase C: 2-(7-metoxi-1-naftil)etanoamina, clorhidrato
A una solución de agua (3 ml) / acetonitrilo (3 ml) se añade diacetato de yodosobenceno (0,88 g). Después de 10 minutos de agitación a 20ºC, se añade el compuesto obtenido en la Fase B (500 mg) en porciones y la mezcla se deja a 20ºC durante 2 horas. Una vez consumida la materia prima, el acetonitrilo se destila bajo presión reducida. El residuo se recoge en agua (10 ml) y después se trata con una disolución concentrada de HCl (0,4 ml). Después de filtrar, el precipitado obtenido se lava con acetato de etilo y se seca en estufa para obtener el producto indicado en el título.
Punto de fusión: 243ºC
Fase D: N-[2-(7-metoxi-1-naftil)etil]acetamida
En un reactor se introducen 5 g del compuesto obtenido en la Fase C y 2 g de acetato de sodio en etanol. El medio se agita y después se añaden 2,3 g de anhídrido acético. A continuación, el medio de reacción se lleva a reflujo y se añaden 20 ml de agua. Después se deja que la reacción vuelva a temperatura ambiente y el precipitado obtenido se filtra y se lava con una mezcla etanol/agua 35/65 para obtener el producto indicado en el título.
Punto de fusión: 108ºC
El registro de los datos se realiza en un difractómetro de alta resolución D8 de Bruker AXS con los siguientes parámetros: dominio angular 3º-90º en 28, paso de 0,01º y 30 s por paso. El polvo de N-[2-(7-metoxi-1
5 naftil)etil]acetamida obtenido en el Ejemplo 1 o 2 se deposita sobre un soporte para un montaje en transmisión. La fuente de rayos X es un tubo de cobre (ACuKa1 = 1,54056 Å). El montaje incluye un monocromador delantero (cristal de Ge(III)) y un detector sólido de resolución de energía (MXP-D1, Moxtec-SEPH).
El compuesto cristaliza bien: el ancho de las líneas a media altura es del orden de 0,07º en 28. Se determinan los siguientes parámetros:
10 red cristalina monoclínica;
parámetros de red: a = 20,0903 Å, b = 9,3194 Å, c = 15,4796 Å, 1 = 108,667º;
grupo espacial: P21/n;
número de moléculas en la red: 8;
volumen de la red: Vred = 2746,742 Å3;
15 densidad: d = 1,13 g/cm3.
La forma cristalina del compuesto obtenido en los Ejemplos 1 y 2 se caracteriza por el siguiente diagrama de
20 difracción X sobre polvo, medido en un difractómetro Siemens D5005 (anticátodo de cobre) y expresado en términos de distancia interreticular d, ángulo de Bragg 2 theta e intensidad relativa (expresada en porcentaje con respecto a la línea más intensa):
- Ángulo 2 theta (º)
- Distancia d interreticular (Å) Intensidad (%)
- 9,26
- 9,544 23
- 10,50
- 8,419 13
- 15,34
- 5,771 24
- 17,15
- 5,165 100
Claims (9)
- REIVINDICACIONES1. Procedimiento de síntesis industrial del compuesto de fórmula (I)caracterizado porque se somete a reacción 7-metoxi-1-naftol, de fórmula (II):5 sobre el que se condensa, en presencia de paladio, después de transformar la función hidroxilo en un grupo saliente tal como un grupo halógeno, tosilato o trifluorometanosulfonato, el compuesto de fórmula (III):CH2=CH-R (III)donde R representa el grupoo10 representando R’ y R’’, idénticos o diferentes, en cada caso, un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, o R’ y R’’ forman juntos una cadena alquileno(C2-C3), pudiendo el ciclo así formado estar fusionado a un fenilo,para obtener el compuesto de fórmula (IV):donde R tiene el significado arriba definido, compuesto que se somete a hidrogenación catalítica para obtener el compuesto de fórmula (V):donde R tiene el significado arriba definido,y este compuesto se somete a hidrólisis básica o ácida, o a un sistema binario reductor/ácido, para obtener el compuesto de fórmula (VI) o su clorhidrato:el cual se somete sucesivamente a la acción de acetato de sodio y después de anhídrido acético, para obtener el compuesto de fórmula (I), que se aísla en forma de un sólido.
- 2. Procedimiento de síntesis del compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto de fórmula (III) es N-vinilftalimida.
- 10 3. Procedimiento de síntesis del compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto de la fórmula (III) es acrilamida.
- 4. Procedimiento de síntesis del compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque la condensación del compuesto de fórmula (III) para obtener el compuesto de fórmula (IV) se realiza con paladio-tetraquis(trifenilfosfina).
- 15 5. Compuesto de fórmula (IV) según la reivindicación 1, a utilizar como intermedio en la síntesis de agomelatina.
-
- 6.
- Utilización del compuesto de fórmula (IV) según la reivindicación 5 en la síntesis de agomelatina.
-
- 7.
- Utilización del compuesto de fórmula (II) según la reivindicación 1 en la síntesis de agomelatina.
- 8. Utilización del compuesto de fórmula (V) según la reivindicación 1 en la síntesis de agomelatina, con la 20 condición de que dicha utilización no implique a la 2-[2-(7-metoxi-1-naftil)etil]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona.
-
- 9.
- Procedimiento de síntesis de agomelatina según la reivindicación 1 a partir del compuesto de fórmula (IV), caracterizado porque el compuesto de fórmula (IV) se obtiene mediante el procedimiento de síntesis según una de las reivindicaciones 1 a 4.
-
- 10.
- Procedimiento de síntesis de agomelatina según la reivindicación 1 a partir del compuesto de fórmula (V),
25 caracterizado porque el compuesto de fórmula (V) se obtiene mediante el procedimiento de síntesis según una de las reivindicaciones 1 a 4. - 11. Procedimiento de síntesis de agomelatina según la reivindicación 1 a partir del compuesto de fórmula (VI), caracterizado porque el compuesto de fórmula (VI) se obtiene mediante el procedimiento de síntesis según una de las reivindicaciones 1 a 4.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0804465 | 2008-08-05 | ||
| FR0804465A FR2934859B1 (fr) | 2008-08-05 | 2008-08-05 | Nouveau procede de synthese de l'agomelatine |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2384021T3 true ES2384021T3 (es) | 2012-06-28 |
Family
ID=40352219
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES09290606T Active ES2384021T3 (es) | 2008-08-05 | 2009-08-04 | Procedimiento de síntesis de agomelatina |
Country Status (47)
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102190594A (zh) * | 2010-03-17 | 2011-09-21 | 上海医药工业研究院 | 阿戈美拉汀氯化氢水合物及其制备方法 |
| EP2580183B1 (en) | 2010-06-10 | 2014-07-23 | Gador S.A. | New process for the preparation of n-[2-(7-methoxy-1-naphthyl)-ethyl]acetamide |
| CN102229541A (zh) * | 2010-09-17 | 2011-11-02 | 福建广生堂药业有限公司 | 阿戈美拉汀n-[2-(7-甲氧基萘-1-基)乙基]乙酰胺的制备方法 |
| CN102531956B (zh) * | 2010-12-21 | 2014-07-09 | 浙江九洲药业股份有限公司 | 用于制备阿戈美拉汀的中间体及相关制备方法 |
| FR2970001B1 (fr) * | 2011-01-05 | 2013-01-04 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese de l'agomelatine |
| EP2562151A1 (en) * | 2011-08-25 | 2013-02-27 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Processes for the preparation of agomelatine and its intermediates |
| ITMI20121444A1 (it) | 2012-08-27 | 2014-02-28 | Procos Spa | Processo per la produzione di agomelatine |
| WO2014072998A1 (en) | 2012-11-07 | 2014-05-15 | Cadila Healthcare Limited | An improved process for preparation of agomelatine |
| WO2015076296A1 (ja) * | 2013-11-20 | 2015-05-28 | マナック株式会社 | 含臭素ｎ－フェニルジアクリルイミド誘導体及びその製造方法 |
| FR3014434B1 (fr) * | 2013-12-05 | 2015-12-25 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese du 7-methoxy-naphtalene-1-carbaldehyde et application a la synthese de l'agomelatine |
| FR3014437B1 (fr) * | 2013-12-05 | 2016-12-23 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese de l'agomelatine |
| CN114394906A (zh) * | 2022-03-24 | 2022-04-26 | 中孚药业股份有限公司 | 一种阿戈美拉汀中间体的制备方法 |
| CN115872887B (zh) * | 2022-12-30 | 2023-07-07 | 上海国创医药股份有限公司 | 一种阿戈美拉汀的制备方法 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2658818B1 (fr) * | 1990-02-27 | 1993-12-31 | Adir Cie | Nouveaux derives a structure naphtalenique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| DE19825454A1 (de) * | 1998-06-06 | 1999-12-16 | Aventis Res & Tech Gmbh & Co | Verfahren zur Herstellung von aromatischen Olefinen unter Katalyse von Palladiumkatalysatoren mit Phosphitliganden |
| FR2784375B1 (fr) * | 1998-10-12 | 2000-11-24 | Adir | Nouveaux derives cycliques a chaine cycloalkylenique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| DE19859684A1 (de) * | 1998-12-23 | 2000-06-29 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von Fluor enthaltenden Phenethylaminen sowie neue, Fluor enthalende beta-Iminovinyl- und beta-Iminoethylbenzole |
| DE19931116A1 (de) * | 1999-07-06 | 2001-01-11 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von Phenethylaminen und neue chemische Verbindungen |
| FR2866335B1 (fr) * | 2004-02-13 | 2006-05-26 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese de l'agomelatine |
| JP2007523955A (ja) * | 2004-02-25 | 2007-08-23 | ラ ホヤ ファーマシューティカル カンパニー | 疾患の治療のためのアミンおよびアミド |
| ES2614508T3 (es) * | 2004-03-15 | 2017-05-31 | Genzyme Corporation | Proceso para la síntesis de un antagonista de CXCR4 |
| WO2007091393A1 (ja) * | 2006-02-07 | 2007-08-16 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | １０ａ－アザライド化合物 |
| CN101638376B (zh) | 2008-07-29 | 2011-04-27 | 江苏恩华药业股份有限公司 | 阿戈美拉汀的制备方法及其中间体 |
-
2008
- 2008-08-05 FR FR0804465A patent/FR2934859B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2009
- 2009-07-24 PE PE2009000985A patent/PE20100262A1/es not_active Application Discontinuation
- 2009-07-28 UY UY0001032012A patent/UY32012A/es not_active Application Discontinuation
- 2009-07-28 SG SG200905038-6A patent/SG158836A1/en unknown
- 2009-07-29 SV SV2009003343A patent/SV2009003343A/es active IP Right Grant
- 2009-07-29 AU AU2009203105A patent/AU2009203105B2/en not_active Ceased
- 2009-07-29 MY MYPI20093143A patent/MY144936A/en unknown
- 2009-07-29 IL IL200137A patent/IL200137A/en not_active IP Right Cessation
- 2009-07-29 CR CR10960A patent/CR10960A/es unknown
- 2009-07-30 ZA ZA200905335A patent/ZA200905335B/xx unknown
- 2009-07-30 NI NI200900153A patent/NI200900153A/es unknown
- 2009-07-31 MX MX2009008196A patent/MX2009008196A/es active IP Right Grant
- 2009-07-31 MA MA32134A patent/MA31416B1/fr unknown
- 2009-07-31 CO CO09080223A patent/CO6120163A1/es active IP Right Grant
- 2009-07-31 CO CO09080215A patent/CO6120150A1/es active IP Right Grant
- 2009-07-31 CU CU2009000137A patent/CU23859B1/es active IP Right Grant
- 2009-08-03 AP AP2009004944A patent/AP3167A/xx active
- 2009-08-03 GE GEAP200911403A patent/GEP20125512B/en unknown
- 2009-08-03 CL CL2009001686A patent/CL2009001686A1/es unknown
- 2009-08-03 CA CA2674760A patent/CA2674760C/fr not_active Expired - Fee Related
- 2009-08-03 JO JO2009287A patent/JO2818B1/en active
- 2009-08-03 ME MEP-2009-257A patent/ME00928B/me unknown
- 2009-08-03 NZ NZ578825A patent/NZ578825A/en not_active IP Right Cessation
- 2009-08-04 DK DK09290606.4T patent/DK2151428T3/da active
- 2009-08-04 SI SI200930252T patent/SI2151428T1/sl unknown
- 2009-08-04 TW TW098126191A patent/TWI398428B/zh not_active IP Right Cessation
- 2009-08-04 EP EP09290606A patent/EP2151428B1/fr active Active
- 2009-08-04 BR BRPI0902825-0A patent/BRPI0902825A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2009-08-04 PL PL09290606T patent/PL2151428T3/pl unknown
- 2009-08-04 EA EA200900946A patent/EA017848B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2009-08-04 RS RS20120236A patent/RS52352B/en unknown
- 2009-08-04 AT AT09290606T patent/ATE548345T1/de active
- 2009-08-04 KR KR1020090071643A patent/KR101127278B1/ko active IP Right Grant
- 2009-08-04 UA UAA200908227A patent/UA102220C2/ru unknown
- 2009-08-04 AR ARP090102983A patent/AR074888A1/es unknown
- 2009-08-04 US US12/462,469 patent/US8212077B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2009-08-04 HN HN2009001436A patent/HN2009001436A/es unknown
- 2009-08-04 PT PT09290606T patent/PT2151428E/pt unknown
- 2009-08-04 ES ES09290606T patent/ES2384021T3/es active Active
- 2009-08-04 SA SA109300502A patent/SA109300502B1/ar unknown
- 2009-08-04 WO PCT/FR2009/000972 patent/WO2010015745A1/fr active Application Filing
- 2009-08-05 CN CN2009101603096A patent/CN101643434B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2009-08-05 EC EC2009009560A patent/ECSP099560A/es unknown
- 2009-08-05 JP JP2009182089A patent/JP5112400B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2009-08-07 GT GT200900222A patent/GT200900222A/es unknown
-
2010
- 2010-08-09 HK HK10107582.7A patent/HK1141007A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2012
- 2012-05-11 HR HRP20120407AT patent/HRP20120407T1/hr unknown
- 2012-06-01 US US13/486,391 patent/US20120245363A1/en not_active Abandoned
- 2012-06-07 CY CY20121100519T patent/CY1112829T1/el unknown
-
2015
- 2015-02-05 CR CR20150055A patent/CR20150055A/es unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2384021T3 (es) | Procedimiento de síntesis de agomelatina | |
| ES2314588T3 (es) | Nuevo procedimiento de sistesis y nueva forma cristalina de agomelatina, asi como composiciones farmaceuticas que la contienen. | |
| JP5112399B2 (ja) | アゴメラチン合成の新規な方法 | |
| CA3158165A1 (en) | Process for the preparation of (2-cyanoethyl (4s)-4-(4-cyano-2-methoxy-phenyl)-5-hydroxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridin-3-carboxylate by racemate separation by means of diastereomeric tartaric acid esters | |
| ES2367236T3 (es) | Nuevo procedimiento de síntesis de agomelatina. | |
| Kumar et al. | 1, 8-Naphthyridine-3-carboxamide derivatives with anticancer and anti-inflammatory activity | |
| Toyota et al. | Rotational Isomerism Involving an Acetylenic Carbon: Synthesis of and Barrier to Rotation around C (sp)-C (sp3) Bonds in Bis (1, 4-disubstituted 9-triptycyl) ethynes. | |
| ES2583682T3 (es) | Procedimiento e intermedios de síntesis de agomelatina | |
| WO2016046833A2 (en) | Improved processes for the preparation of agomelatine using novel intermediates | |
| JPH08269008A (ja) | ディスタマイシン類似構造をもつ化合物と、それを含む抗癌剤 | |
| Sweidan et al. | Synthesis, characterization and crystal structure of pentyl 2-(1H-indole-2-carboxamido) benzoate | |
| ES2668527T3 (es) | Nuevo procedimiento de síntesis de 7-metoxinaftalen-1-carbaldehído y utilización en la síntesis de agomelatina | |
| JP2024511422A (ja) | ５－｛５－クロロ－２－［（３ｓ）－３－［（モルホリン－４－イル）メチル］－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１ｈ）－カルボニル］フェニル｝－１，２－ジメチル－１ｈ－ピロール－３－カルボン酸誘導体を合成するための新規な製造方法及び医薬化合物を製造するためのその適用 | |
| WO2002024631A1 (en) | Process to prepare (2s)-2-(dipropylamino)-6-ethoxy-2,3-dihydro-1h-indene-5-carboxamide | |
| PL197975B1 (pl) | Nowa pochodna dipodstawionego karbazolu i sposób jej wytwarzania |