ES2367872T3 - Combinaciones para el tratamiento de cáncer que comprenden un anticuerpo anti-egfr e inhibidores de vegfr. - Google Patents
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Abstract
Uso de un anticuerpo anti-EGFR completamente humano en combinación con un inhibidor de VEGFR, en donde el anticuerpo anti-EGFR completamente humano es panitumumab y el inhibidor de VEGFR es N-(2,3-dihidro-3,3-dimetil-1H-indol-6-il)-2-[(4-piridinilmetil)amino]-3-piridincarboxamida, para la fabricación de un medicamento para el control o tratamiento de cáncer de pulmón no microcítico, carcinoma de colon y carcinoma epidermoide en un sujeto.
Description
Combinaciones para el tratamiento de cáncer que
comprenden un anticuerpo anti-EGFR e inhibidores de
VEGFR.
Esta invención está en el campo de los agentes
farmacéuticos y específicamente se refiere al uso del anticuerpo
anti-EGFR panitumumab en combinación con el
inhibidor de VEGFR AMG 706 para preparar un medicamento para el
control o tratamiento de cáncer de pulmón no microcítico, carcinoma
de colon o carcinoma epidermoide.
Las proteínas quinasas representan una gran
familia de proteínas que desempeñan un papel central en la
regulación de una amplia variedad de procesos celulares, que
mantienen el control sobre la función celular. Una lista parcial de
tales quinasas incluye abl, Akt, bcr-abl, Blk, Brk,
Btk, c-kit, c-Met,
c-src, c-fms, CDK1, CDK2, CDK3,
CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8, CDK9, CDK10, cRaf1, CSF1R, CSK, EGFR,
ErbB2, ErbB3, ErbB4, Erk, Fak, fes, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4,
FGFR5, Fgr, flt-1, Fps, Frk, Fyn, Hck,
IGF-1R, INS-R, Jak, KDR, Lck, Lyn,
MEK, p38, PDGFR, PIK, PKC, PYK2, ros, tie, tie2, TRK, Yes y Zap70.
La inhibición de tales quinasas se ha convertido en una importante
diana terapéutica.
Se sabe que ciertas enfermedades están asociadas
con angiogénesis desregulada, por ejemplo, neovascularización
ocular, tal como retinopatías (incluyendo retinopatía diabética),
degeneración macular asociada a la edad, psoriasis,
hemangioblastoma, hemangioma, arterioesclerosis, enfermedad
inflamatoria, tal como enfermedad inflamatoria reumatoide o
reumática, especialmente artritis (incluyendo artritis reumatoide) u
otros trastornos inflamatorios crónicos, tales como asma crónico,
ateroesclerosis arterial o postrasplante, endometriosis y
enfermedades neoplásicas, por ejemplo los denominados tumores
sólidos y tumores líquidos (tales como leucemias).
En el centro de la red que regula el crecimiento
y diferenciación del sistema vascular y sus componentes, tanto
durante el desarrollo embrionario como en el crecimiento normal, y
en un amplio número de anomalías patológicas y enfermedades, está
el factor angiogénico conocido como factor de crecimiento endotelial
vascular (VEGF, originalmente denominado "factor de permeabilidad
vascular", VPF), junto con sus receptores celulares (véase, G.
Breier et al., Trends in Cell Biology,
6:454-456 (1996)).
VEGF es una giicoproteína dimérica de 46 kDa
unida por puentes disulfuro relacionada con el "factor de
crecimiento derivado de plaquetas" (PDGF); está producida por
líneas celulares normales y líneas celulares tumorales; es un
mitógeno específico de células endoteliales; muestra actividad
angiogénica en sistemas de prueba in vitro (por ejemplo,
córnea de conejo); es quimiotáctico para células endoteliales y
miocitos, e induce activadores de plasminógeno en células
endoteliales, que están implicadas en la degradación proteolítica de
la matriz extracelular durante la formación de capilares. Se
conocen un número de isoformas de VEGF, que muestran actividad
biológica comparable, pero se diferencian en el tipo de células que
las secretan y en la capacidad de unión a heparina. Además, hay
otros miembros de la familia VEGF, tales como el "factor de
crecimiento de placenta" (PIGF) y VEGF-C.
Los receptores de VEGF (VEGFR) son receptores
tirosina quinasas transmembrana. Se caracterizan por un dominio
extracelular con siete dominios similares a inmunoglobulina y un
dominio tirosina quinasa intraceluiar. Se conocen varios tipos de
receptores, por ejemplo, VEGFR-1 (también conocido
como flt-1), VEGFR-2 (también
conocido como KDR) y VEGFR-3.
Un gran número de tumores humanos, en especial
gliomas y carcinomas, expresan niveles altos de VEGF y sus
receptores. Esto ha llevado a la hipótesis de que el VEGF liberado
por las células tumorales estimula el crecimiento de capilares
sanguíneos y la proliferación de endotelio tumoral de una manera
paracrina y a través del suministro mejorado de sangre, acelera el
crecimiento del tumor. La expresión aumentada de VEGF podría
explicar la aparición de edema cerebral en pacientes con glioma. Se
ha mostrado evidencia directa del papel de VEGF como factor de
angiogénesis tumoral in vivo en estudios en los que se
inhibió la expresión de VEGF o la actividad de VEGF. Esto se logró
con anticuerpos anti-VEGF, con mutantes dominantes
negativos de VEGFR-2 que inhibían la transducción de
señales y con técnicas de ARN antisentido de VEGF. Todos los
planteamientos produjeron una reducción en el crecimiento de líneas
celulares de glioma u otras líneas celulares tumorales in
vivo como resultado de la angiogénesis tumoral inhibida.
La angiogénesis se considera como un
prerrequisito absoluto para tumores que crecen más allá de un
diámetro de alrededor de 1-2 mm; hasta este límite,
el oxígeno y los nutrientes se pueden suministrar a las células
tumorales por difusión. Cada tumor, independientemente de su origen
y su causa, por tanto depende de la angiogénesis para su crecimiento
después de haber alcanzado un cierto tamaño.
Tres mecanismos principales desempeñan una parte
importante en la actividad de inhibidores de angiogénesis contra
tumores: 1) Inhibición del crecimiento de vasos, especialmente
capilares, en tumores avasculares en reposo, con el resultado de que
no hay crecimiento tumoral neto debido al equilibrio que se alcanza
entre muerte celular y proliferación; 2) Prevención de la migración
de células tumorales debido a la ausencia de flujo sanguíneo hacia y
desde el tumor; y 3) Inhibición de la proliferación de células
endoteliales, lo que evita así el efecto estimulador de crecimiento
paracrino ejercido en él tejido circundante por las células
endoteliales que normalmente recubren los vasos. Véase R. Connell y
J. Beebe, Exp. Opin. Ther. Patents, 11:77-114
(2001).
Los VEGF son únicos en que son los únicos
factores de crecimiento angiogénico que se sabe que contribuyen a la
hiperpermeabilidad vascular y la formación de edema. En efecto, la
hiperpermeabilidad vascular y edema que se asocian con la expresión
o administración de muchos otros factores de crecimiento parece
estar mediada a través de la producción de VEGF.
Las citoquinas inflamatorias estimulan la
producción de VEGF. La hipoxla produce un aumento marcado de VEGF en
numerosos tejidos, por tanto las situaciones que implican infarto,
oclusión, isquemia, anemia o deficiencia circulatoria típicamente
invocan respuestas mediadas por VEGF/VPF. La hiperpermeabilidad
vascular, edema asociado, intercambio transendotelial alterado y
extravasación macromolecular, que con frecuencia está acompañada de
diapédesis, puede producir una excesiva deposición de matriz,
proliferación estromal anormal, fibrosis, etc. Por tanto, la
hiperpermeabilidad mediada por VEGF puede contribuir de forma
significativa a trastornos con estas características etiológicas.
Como tal, los reguladores de angiogénesis se han convertido en una
diana terapéutica importante. Véase Hicklin y Ellis, J. Clin.
Oncology, 23:1011-1027 (2005).
Varias observaciones implican al EGFr en apoyar
el desarrollo y progresión de tumores sólidos humanos. Signal,
2:2-35 (2001). Se ha mostrado que la expresión de
EGFr induce propiedades transformadas en células receptoras. Se ha
encontrado que la expresión de EGFr está aumentada en muchos tumores
humanos, incluyendo carcinoma de pulmón, colon, mama, próstata,
gástrico, cerebro, cabeza y cuello, ovario y riñón, y se ha descrito
que el aumento en los niveles del receptor está asociado con un mal
pronóstico clínico. Mendelsohn, Cancer Cells, 7:359 (1989);
Mendelsohn, Cancer Biology, 1:339-344 (1990);
Modjtahedi y Dean, Int'l J. Oncology, 4:277-296
(1994). Modjtahedi y Dean, Int'l J. Oncology,
4:277-296 (1994). En muchos casos la expresión
aumentada de EGFr en la superficie estaba acompañada por la
producción de TGF o EGF por las células tumorales, lo que sugiere la
implicación de un control de crecimiento autocrino en la progresión
de estos tumores. Se ha demostrado que tanto el factor de
crecimiento epidérmico (EGF) como el factor de crecimiento
transformante-alfa (TGF-\alpha) se
unen a EGFr y producen proliferación celular y crecimiento tumoral.
Estas observaciones sugieren que bloquear la interacción entre
factores de crecimiento y EGFr podría producir una parada del
crecimiento tumoral y posiblemente afectar la supervivencia
del
tumor.
tumor.
Por tanto, ciertos grupos han propuesto que
anticuerpos contra EGF, TGF-\alpha y EGFr pueden
ser útiles en la terapia de tumores que expresan EGFr. Mendelsohn,
Cancer Cells, 7:359 (1989); Mendelsohn, Cancer Biology,
1:339-344 (1990); Modjtahedi y Dean, Int'l J.
Oncology, 4:277-296 (1994); Tosi et al., Infl
J. Cancer, 62:643-650 (1995). En efecto, se ha
demostrado que anticuerpos anti-EGFr mientras que
bloquean la unión de EGF y TGF-\alpha al receptor
parecen inhibir la proliferación de células tumorales. Al mismo
tiempo, sin embargo, no parece que los anticuerpos
anti-EGFr inhiban el crecimiento celular
independiente de EGF y TGF-\alpha. Modjtahedi y
Dean, Int'l J. Oncology, 4:277-296 (1994). Véase
también Cirdiello et al., Eur. J Cancer,
39:1348-1354 (2003).
Se han generado Acm específicos a partir de
ratones y ratas hacia el EGFr humano, capaces de neutralizar la
unión de EGF y TGF-\alpha a células tumorales y de
inhibir proliferación celular mediada por ligando in vitro.
En algunos de estos anticuerpos, tales como los Acm de ratón 108,
225 y 528 o de rata ICR16, ICR62 e ICR64, se evaluó extensamente su
capacidad de afectar el crecimiento tumoral en modelos de
xenoinjertos en ratón. La mayoría de los Acm
anti-EGFr eran eficaces en prevenir la formación de
tumores en ratones atímicos cuando se administraban junto con
células tumorales humanas. Cuando se inyectaron en ratones que
tenían xenoinjertos de tumores humanos establecidos, los Acm de
ratón 225 y 528 produjeron regresión tumoral parcial y requirieron
la coadministración de agentes quimioterapéuticos, tales como
doxorrubicina o cisplatino, para la erradicación de los tumores. Una
versión quimérica del Acm 225 (C225), en la que las regiones
variables del anticuerpo de ratón se unen a regiones constantes
humanas, mostró una actividad anti-tumoral mejorada
in vivo pero solo a dosis altas. Los anticuerpos de rata
ICR16, ICR62 e ICR64 produjeron regresión de tumores establecidos
pero no su erradicación completa. Estos resultados establecieron
EGFr como una diana prometedora para terapia de anticuerpos contra
tumores sólidos que expresan EGFr y llevó a ensayos clínicos humanos
con el Acm C225 en múltiples cánceres sólidos humanos. Por tanto, la
terapia con anticuerpos anti-EGFr se puede evaluar
totalmente con la disponibilidad de un anticuerpo
anti-EGFr completamente humano que muestra eficacia
terapéutica en tumores que expresan EGFr y que se puede administrar
repetidamente a todas las poblaciones de pacientes apropiadas.
Se han desarrollado un número de anticuerpos
monoclonales murinos y de rata contra EGF-r y se ha
probado su capacidad de inhibir el crecimiento de células tumorales
in vitro e in vivo. Modjtahedi y Dean, Int'l J.
Oncology, 4:277-296 (1994). El anticuerpo murino,
designado 225, en el que se basa el anticuerpo C225, fue
desarrollado por la Universidad de California y Rorer. Véase la
patente de EE UU No. 4.943.533 y la patente europea No. 359.282. Se
demostró que C225 inhibía el crecimiento de células tumorales
mediado por EGF in vitro e inhibía la formación de tumores
humanos in vivo en ratones desnudos. Además, el anticuerpo
parece actuar en sinergia con ciertos agentes quimioterapéuticos
para erradicar tumores in vivo en modelos de xenoinjertos en
ratón. Modjtahedi y Dean, Int'l J. Oncology,
4:277-296 (1994). ImClone comercializa el anticuerpo
anti-EGFr C225 ahora designado Erbitux
(cetuximab).
Yang y col. describen el efecto de un anticuerpo
monoclonal completamente humano hacia EGFr en tumores. Cancer Res.,
59:1236-1243 (1999).
Se describieron combinaciones de anticuerpos
dirigidos a VEGFR y EGFR para el tratamiento de cáncer de colon en
Shaheen et al., Brit. J. of Cancer,
85:584-589 (2001). Se describió una combinación de
un inhibidor de EGFR y gemcitabina para el tratamiento de carcinomas
pancreáticos en Bruns et al., Cancer Res.,
60:2926-2935 (2000) y Clin. Cancer Res.,
6:1936-1948 (2000). Se describió una combinación de
Iressa e inhibidores de PKAI para el tratamiento de cáncer de colon
y mama en Tortora et al., Clin. Cancer Res.,
9:866-871 (2003). Se describió una combinación de
paclitaxel e Iressa para el tratamiento de una variedad de cánceres
en Ciardiello et al., Clin. Cancer Res.,
7:1459-1465 (2001). Se describió una combinación de
paclitaxel y el anticuerpo contra EGFR C225 para el tratamiento de
carcinoma de células de transición de vejiga en Inoue et al.,
Clin. Cancer Res., 6:4874-4884 (2000) y Clin. Cancer
Res., 6:2635-2643 (2000). Herbst et al. (J.
Clin. Oncol., 23(11):2544-2555 (2005))
describen datos sobre un anticuerpo contra VEGF y el inhibidor de
EGFR erlotinib en cáncer de pulmón. Se describieron una combinación
de anticuerpos dirigidos contra VEGFR y EGFR para el tratamiento de
cáncer gástrico en Jung et al., Eur. J Cancer,
38:1133-1140 (2002).
Se ha encontrado ahora que algunas combinaciones
de un inhibidor de la ruta de VEGF y un anticuerpo que inhibe la
ruta de EGFR proporcionan mejores resultados que uno o el otro
inhibidor usado solo.
La figura 1 muestra que la combinación del
inhibidor de VEGFR AMG 706 y el anticuerpo anti-EGFR
panitumumab son los más eficaces en el tratamiento de células de
carcinoma epidermoide humano A431.
La figura 2 muestra que la combinación del
inhibidor de VEGFR AMG 706 y el anticuerpo anti-EGFR
panitumumab son los más eficaces en el tratamiento de células de
carcinoma de colon humano HT29.
La figura 3 muestra que la combinación del
inhibidor de VEGFR AMG 706 y el anticuerpo anti-EGFR
panitumumab son los más eficaces en el tratamiento de células de
carcinoma de colon humano HT29.
La figura 4 muestra que la combinación del
inhibidor de VEGFR AMG 706 y el anticuerpo anti-EGFR
panitumumab son los más eficaces en el tratamiento de células de
cáncer de pulmón no microcítico humano CALU6.
La figura 5 muestra que la combinación del
inhibidor A de VEGFR y Erbitux son eficaces en el tratamiento de
células de cáncer de pulmón no microcítico humano CALU6.
- 1.
- Uso de un anticuerpo anti-EGFR completamente humano en combinación con un inhibidor de VEGFR, en donde el anticuerpo anti-EGFR completamente humano es panitumumab y el inhibidor de VEGFR es N-(2,3-dihidro-3,3-dimetil-1H-indol-6-il)-2-[(4-piridinilmetil)amino]-3-piridincarboxamida, para la fabricación de un medicamento para el control o tratamiento de cáncer de pulmón no microcítico, carcinoma de colon y carcinoma epidermoide en un sujeto.
- 2.
- El uso del punto 1, en donde el medicamento es para el control o tratamiento de cáncer de pulmón no microcítico.
- 3.
- El uso del punto 1, en donde el medicamento es para el control o tratamiento de carcinoma de colon.
- 4.
- El uso del punto 1, en donde el medicamento es para el control o tratamiento de de carcinoma epidermoide.
- 5.
- El uso de cualquiera de los puntos 1-4, en donde el anticuerpo anti-EGFR completamente humano se administra en una dosis desde alrededor de 2 mg/kg hasta alrededor de 3 mg/kg por semana, desde alrededor de 5 mg/kg hasta alrededor de 7 mg/kg cada dos semanas o desde alrededor de 8 mg/kg hasta alrededor de 10 mg/kg cada tres semanas.
- 6.
- El uso de cualquiera de los puntos 1-4, en donde el inhibidor de VEGFR se administra en una dosis desde alrededor de 25 mg hasta alrededor de 125 mg.
- 7.
- El uso de cualquiera de los puntos 1-4, en donde el inhibidor de VEGFR se administra en una dosis de alrededor de 75 mg dos veces al día.
- 8.
- El uso de cualquiera de los puntos 1-4, en donde el inhibidor de VEGFR se administra en una dosis de alrededor de 100 mg dos veces al día.
- 9.
- El uso de cualquiera de los puntos 1-4, en donde el inhibidor de VEGFR se administra en una dosis de alrededor de 125 mg una vez al día.
- 10.
- Una combinación de un anticuerpo anti-EGFR completamente humano y un inhibidor de VEGFR, en donde el anticuerpo anti-EGFR completamente humano es panitumumab y el inhibidor de VEGFR es N-(2,3-dihidro-3,3-dimetil-1H-indol-6-il)-2-[(4-piridinilmetil)amino]-3-piridincarboxamida, para su uso en el control o tratamiento de cáncer en un sujeto, en donde el cáncer se selecciona de cáncer de pulmón no microcítico, carcinoma de colon y carcinoma epidermoide.
- 11.
- La combinación del punto 10, en donde el anticuerpo anti-EGFR completamente humano se administra en una dosis desde alrededor de 2 mg/kg hasta alrededor de 3 mg/kg por semana, desde alrededor de 5 mg/kg hasta alrededor de 7 mg/kg cada dos semanas o desde alrededor de 8 mg/kg hasta alrededor de 10 mg/kg cada tres semanas.
- 12.
- La combinación del punto 10, en donde el inhibidor de VEGFR se administra en una dosis desde alrededor de 25 mg hasta alrededor de 125 mg.
- 13.
- La combinación del punto 10, en donde el inhibidor de VEGFR se administra en una dosis de alrededor de 75 mg dos veces al día.
- 14.
- La combinación del punto 10, en donde el inhibidor de VEGFR se administra en una dosis de alrededor de 100 mg dos veces al día.
- 15.
- La combinación del punto 10, en donde el inhibidor de VEGFR se administra en una dosis de alrededor de 125 mg una vez al día.
"Quimioterapia adyuvante" se define como el
tratamiento continuado después de ciclos intensivos de quimioterapia
y/o radiación, o de forma alternativa después de cirugía para
eliminar los tumores. De forma alternativa, el término describe el
uso de fármacos como tratamiento adicional para pacientes con
cánceres que se piensa se han extendido fuera de sus sitios
originales. La terapia neoadyuvante se define como ciclos intensivos
de quimioterapia y/o radiación que se da para reducir el tamaño del
tumor antes de una cirugía definitiva. Tal quimioterapia adyuvante o
neoadyuvante +/- radiación se refiere al tratamiento de neoplasia
incluyendo, pero no limitado a: carcinoma de mama, colon, pulmón y
cabeza y cuello.
La invención describe combinaciones con un
inhibidor de fórmula
en donde R se selecciona de
heteroarilo que contiene nitrógeno fusionado de 9 o 10 miembros
sustituido o sin
sustituir,
en donde R se sustituye con uno o más
sustituyentes seleccionados de halo, amino, hidroxi, alquilo de
C_{1-6}, haloalquilo de C_{1-6},
alcoxi de C_{1-6}, heterociclilalcoxi
opcionalmente sustituido, alquilamino de
C_{1-6}-alquinilo de
C_{2-4}, alquilamino de
C_{1-6}-alcoxi de
C_{1-6}, alquilamino de
C_{1-6}-alcoxi de
C_{1-6}-alcoxi de
C_{1-6} y heterociclil-alquinilo
de C_{2-4} opcionalmente sustituido;
en donde R^{1} se selecciona de
arilo,
cicloalquilo,
heteroarilo de 5-6 miembros
y
heterociclilo bicíclico de 9-10
miembros y tricíclico de 13-14 miembros,
sustituido o sin sustituir
en donde R^{1} sustituido se sustituye con uno
más sustituyentes seleccionados de halo, alquilo de
C_{1-6}, cicloalquilo de C_{3-6}
opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido,
fenil-alquilenilo de C_{1}-C_{4}
opcionalmente sustituido, haloalcoxi de C_{1-2},
feniloxi opcionalmente sustituido, heterociclilo de
4-6 miembros-alquilo
C_{1-4} opcionalmente sustituido, heterociclilo de
4-6 miembros-alquenilo
C_{2-4} opcionalmente sustituido, heterociclilo de
4-6 miembros opcionalmente sustituido,
heterocicliloxi de 4-6 miembros opcionalmente
sustituido, heterociclilo de 4-6
miembros-alquiloxi de C_{1-4}
opcionalmente sustituido, heterociclilsulfonilo de
4-6 miembros opcionalmente sustituido,
heterociclilamino de 4-6 miembros opcionalmente
sustituido, heterociclilcarbonilo de 4-6 miembros
opcionalmente sustituido, heterociclilo de 4-6
miembros-alquilcarbonilo de
C_{1-4} opcionalmente sustituido, haloalquilo de
C_{1-2}, aminoalquilo de
C_{1-4}, nitro, amino, hidroxi, ciano,
amionosulfonilo, alquilsulfonilo de C_{1-2},
halosulfonilo, alquilcarbonilo de C_{1-4},
alquilamino de C_{1-3}-alquilo de
C_{1-3}, alquilamino de
C_{1-3}-alcoxi de
C_{1-3}, alquilamino de
C_{1-3}-alcoxi de
C_{1-3}-alcoxi de
C_{1-3}, alcoxicarbonilo de
C_{1-4}, alcoxicarbonilamino de
C_{1-4}-alquilo de
C_{1-4}, hidroxialquilo C_{1-4},
2 y alcoxi de C_{1-4};
en donde R^{2} es uno o más sustituyentes
independientemente seleccionados de
H, halo, hidroxi, amino, alquilo de
C_{1-6}, haloalquilo de C_{1-6},
alcoxi de C_{1-6}, alquilamino de
C_{1-2}, aminosulfonilo, cicloalquilo de
C_{3-6}, ciano, hidroxialquilo de
C_{1-2}, nitro, alquenilo de
C_{2-3}, alquinilo de C_{2-3},
haloalcoxi de C_{1-6}, carboxialquilo de
C_{1-6}, heterociclilo de 4-6
miembros-alquilamino C_{1-6},
fenilo sustituido o sin sustituir y heterociclilo de
4-6 miembros sustituido o sin sustituir,
en donde R^{4} se selecciona de un enlace
directo, alquilo de C_{1-4} y 3 ;
y
en donde R^{e} y R^{f} se seleccionan
independientemente de H y haloalquilo de C_{1-2};
y
en donde R^{7} se selecciona de H, alquilo de
C_{1-3}, fenilo opcionalmente sustituido,
fenil-alquilo de C_{1-3}
opcionalmente sustituido, heterociclilo de 4-6
miembros, heterociclilo de 4-6
miembros-alquilo de C_{1}-C_{3}
opcionalmente sustituido, alcoxi de
C_{1-3}-alquilo de
C_{1-2} y alcoxi de
C_{1-3}-alcoxi de
C_{1-3}-alquilo de
C_{1-3};
y derivados farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
La invención describe combinaciones con un
inhibidor de VEGFR de fórmula
en donde R se selecciona
de
- a)
- heteroarilo que contiene nitrógeno de 5 o 6 miembros sustituido o sin sustituir, y
- b)
- heteroarilo fusionado de 9 o 10 miembros sustituido o sin sustituir,
en donde R sustituido se sustituye con uno o más
sustituyentes seleccionados de
halo, amino, hidroxi, alquilo de
C_{1-6}, haloalquilo de C_{1-6},
alcoxi de C_{1-6},
heterociclil-alcoxi de C_{1-6}
opcionalmente sustituido, heterociclil-alquilamino
de C_{1-6} opcionalmente sustituido,
heterociclil-alquilo de C_{1-6}
opcionalmente sustituido, alquilamino de
C_{1-6}-alquinilo de
C_{2-4}, alquilamino de
C_{1-6}-alcoxi de
C_{1-6}, alquilamino de
C_{1-6}-alcoxi de
C_{1-6}-alcoxi de
C_{1-6} y heterociclil-alquinilo
de C_{2-4} opcionalmente sustituido;
en donde R^{1} es un anillo seleccionado
de
heterociclilo monocíclico saturado o
parcialmente insaturado de 4-6 miembros,
heterociclilo bicíclico saturado o parcialmente
insaturado de 9-10 miembros, y
heterociclilo tricíclico saturado o parcialmente
insaturado de 13-14 miembros,
sustituido o sin sustituir
en donde R^{1} sustituido se sustituye con uno
más sustituyentes seleccionados de halo, alquilo de
C_{1-6}, cicloalquilo de C_{3-6}
opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido,
fenil-alquilenilo de C_{1}-C_{4}
opcionalmente sustituido, haloalcoxi de C_{1-2},
heterociclilo de 4-6
miembros-alquilo de C_{1}-C_{4}
opcionalmente sustituido, heterociclilo de 4-6
miembros-alquenilo C_{2}-C_{4}
opcionalmente sustituido, heterociclilo de 4-6
miembros opcionalmente sustituido, feniloxi opcionalmente
sustituido, heterocicliloxi de 4-6 miembros
opcionalmente sustituido, heterociclilo de 4-6
miembros-alquiloxi de
C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido,
heterociclilsulfonilo de 4-6 miembros opcionalmente
sustituido, heterociclilamino de 4-6 miembros
opcionalmente sustituido, heterociclilcarbonilo de
4-6 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilo
de 5-6 miembros-alquilcarbonilo de
C_{1-4} opcionalmente sustituido, haloalquilo de
C_{1-2}, aminoalquilo de
C_{1-4}, nitro, amino, hidroxi, oxo, ciano,
amionosulfonilo, alquilsulfonilo de C_{1-2},
halosulfonilo, alquilcarbonilo de C_{1-4},
alquilamino de C_{1-3}-alquilo de
C_{1-3}, alquilamino de
C_{1-3}-alcoxi de
C_{1-3}, alquilamino de
C_{1-3}-alcoxi de
C_{1-3}-alcoxi de
C_{1-3}, alcoxicarbonilo de
C_{1-4}, alcoxicarbonilamino de
C_{1-4}-alquilo de
C_{1-4}, hidroxialquilo C_{1-4},
5 y alcoxi de C_{1-4};
en donde R^{2} es uno o más sustituyentes
independientemente seleccionados de H, halo, hidroxi, amino, alquilo
de C_{1-6}, haloalquilo de
C_{1-6}, alcoxi de C_{1-6},
alquilamino de C_{1-2}, aminosulfonllo,
cicloalquilo de C_{3-6}, ciano, hidroxialquilo de
C_{1-2}, nitro, alquenilo de
C_{2-3}, alqulnilo de C_{2-3},
haloalcoxi de C_{1-6}, carboxialquilo de
C_{1-6}, heterociclilo de 5-6
miembros-alquilamino C_{1-6},
fenilo sustituido o sin sustituir y heterociclilo de
5-6 miembros sustituido o sin sustituir;
en donde R^{4} se selecciona de un enlace
directo, alquilo de C_{1-4} y
6 ;
en donde R^{z} se selecciona de alquilo de
C_{1-2}, alquilo ramificado de
C_{2-6}, haloalquilo ramificado de
C_{2-4}, amino-alquilo de
C_{1-4}, y alquilamino de
C_{1-2}-alquilo de
C_{1-2};
en donde R^{e} y R^{f} se seleccionan
independientemente de H y haloalquilo de C_{1-2};
y
en donde R^{7} se selecciona de H, alquilo de
C_{1-3}, fenilo opcionalmente sustituido,
fenil-alquilo de C_{1-3}
opcionalmente sustituido, heterociclilo de 4-6
miembros opcionalmente sustituido, heterociclilo de
4-6 miembros-alquilo de
C_{1}-C_{3} opcionalmente sustituido, alcoxi de
C_{1-3}-alqullo de
C_{1-2} y alcoxi de
C_{1-3}-alcoxi de
C_{1-3}-alquilo de
C_{1-3};
e isómeros y derivados farmacéuticamente
aceptables de los mismos.
La invención describe combinaciones con un
inhibidor de VEGFR de la fórmula
en donde R^{2a} es uno o más
sustituyentes independientemente seleccionados de H, halo, hidroxi,
amino, alquilo de C_{1-6}, haloalquilo de
C_{1-6}, alcoxi de C_{1-6},
alquilamino de C_{1-2}, aminosulfonilo,
cicloalquilo de C_{3-6}, ciano, oxo,
hidroxialquilo C_{1-2}, nitro, alquenilo de
C_{2-3}, alquinilo de C_{2-3},
haloalcoxi de C_{1-6}, carboxialquilo de
C_{1-6}, heterociclilo de 5-6
miembros-alquilamino C_{1-6},
fenilo sustituido o sin sustituir y heterociclilo de
5-6 miembros sustituido o sin
sustituir;
en donde R^{1a} se selecciona de
fenilo y
heterociclilo insaturado o parcialmente
insaturado bicíclico de 9-10 miembros y tricíclico
de 13-14 miembros,
sustituido o sin sustituir
en donde R^{1a} sustituido se sustituye
opcionalmente con uno más sustituyentes seleccionados de halo,
alquilo de C_{1-6}, cicloalquilo de
C_{3-6} opcionalmente sustituido, fenilo
opcionalmente sustituido, fenil-alquilenilo de
C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido, haloalcoxi
de C_{1-2}, feniloxi opcionalmente sustituido,
heterociclilo de 4-6
miembros-alquilo C_{1}-C_{4}
opcionalmente sustituido, heterociclilo de 4-6
miembros-alquenilo C_{2}-C_{4}
opcionalmente sustituido, heterociclilo de 5-6
miembros opcionalmente sustituido, heterocicliioxi de
4-6 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilo
de 4-6 miembros-alquiloxi de
C_{1-4} opcionalmente sustituido,
heterociclilsulfonilo de 5-6 miembros opcionalmente
sustituido, heterociclilamino de 5-6 miembros
opcionalmente sustituido, heterociclilcarbonilo de
5-6 miembros opcionalmente sustituido,
heterociclilcarbonilo de 5-6
miembros-alquilo de C_{1-4}
opcionalmente sustituido, heterociclilo de 5-6
miembros-alquilcarbonilo de
C_{1-4} opcionalmente sustituido, haloalquilo de
C_{1-4}, aminoalquilo de
C_{1-4}, nitro, amino, hidroxi, oxo, ciano,
aminosulfonilo, alquilsulfonilo de C_{1-2},
halosulfonilo, alquilcarbonilo de C_{1-4},
amino-alquilcarbonilo de C_{1-4},
alquilamino de
C_{1-4}-alquilcarbonilo de
C_{1-4}, alquilamino de
C_{1-3}-alquilo de
C_{1-3}, alquilamino de
C_{1-3}-alcoxi de
C_{1-3}, alquilamino de
C_{1-3}-alcoxi de
C_{1-3}-alcoxi de
C_{1-3}, alcoxicarbonilo de
C_{1-4}, alcoxicarbonilamino de
C_{1-4}-alquilo de
C_{1-4}, hidroxialquilo C_{1-4},
8 y alcoxi de C_{1-4};
en donde R^{e} y R^{f} se seleccionan
independientemente de H y haloalquilo de
C_{1-2};
en donde R^{7} se selecciona de H, alquilo de
C_{1-3}, fenil-alquilo de
C_{1-3} opcionalmente sustituido, heterociclilo de
4-6 miembros y heterociclilo de 4-6
miembros-alquilo C_{1}-C_{3}
opcionalmente sustituido;
en donde R^{9} se selecciona de H, alquilo de
C_{1-3}, fenil-alquilo de
C_{1-3} opcionalmente sustituido, heterociclilo de
4-6 miembros, heterociclilo de 4-6
miembros-alquilo C_{1}-C_{3}
opcionalmente sustituido, alcoxi de
C_{1-3}-alquilo de
C_{1-2} y alcoxi de
C_{1-3}-alcoxi de
C_{1-3}-alquilo de
C_{1-3}; y
en donde R^{8} es uno o más sustituyentes
independientemente seleccionados de H, halo, amino, hidroxi, alquilo
de C_{1-6}, haloalquilo de
C_{1-6}, alcoxi de C_{1-6},
haloalcoxi de C_{1-6}, aminoalquilo de
C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6},
fenilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente
sustituido, heterociclil-alcoxi de
C_{1-6} opcionalmente sustituido, aminosulfonilo,
cicloalquilo de C_{3-6}, alquilamino de
C_{1-6}, alquilamino de
C_{1-6}-alquilo de
C_{1-6}, heterociclil-alquilamino
de C_{1-6} opcionalmente sustituido,
heterociclil-alquilo de C_{1-6}
opcionalmente sustituido, alquilamino de
C_{1-6}-alquinilo de
C_{2-4}, alquilamino de
C_{1-6}-alcoxi de
C_{1-6}, alquilamino de
C_{1-6}-alcoxi de
C_{1-6}-alcoxi de
C_{1-6}, y heterociclil-alquinilo
de C_{2-4} opcionalmente sustituido;
e isómeros y derivados farmacéuticamente
aceptables de los mismos.
La invención describe combinaciones con un
inhibidor de VEGFR de la fórmula
en donde R se selecciona
de
- a)
- anillos de 5 o 6 miembros sustituidos o sin sustituir seleccionados de 4-piridilo, 2-piridilo, 4-pirimidinilo y tetrahidro-2H-piran-4-ilo, y
- b)
- anillos fusionados de 9 o 10 miembros sustituidos o sin sustituir seleccionados de 4-quinolilo, 6-quinolilo, 2,3-dihidro-5-benzofurilo, 5-benzoxazolilo, 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilo y 2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilo,
- donde R sustituido se sustituye con uno o más sustituyentes seleccionados de metilamino, amino, metoxi, metilaminocarbonilo, morfolino y trifluorometoxi;
en donde R^{1}
es4,4-dimetil-3,4-dihidro-2-oxo-1H-quinolinilo;
o en donde R^{1} es
4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-1H-quinolinilo;
o en donde R^{1} es
4,4-dimetil-3,4-dihidro-2-oxo-1H-[1,8]naftiridinilo;
en donde R^{1} es
3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indolilo
opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de
pirrolidin-1-il-carbonilo,
metilcarbonilo y metilsulfonilo;
o en donde R^{1} es
4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-1H-isoquinolinilo;
o en donde R^{1} es
2-oxo-3,3-bis(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-indol-6-ilo;
o en donde R^{1} es
1',2'-dihidro-espiro[ciclopropano-1,3'-[3H]indol]-6'-ilo;
y
en donde R^{2} es H
e isómeros y derivados farmacéuticamente
aceptables de los mismos.
La invención también se refiere a coterapias con
inhibidores de VEGFR que incluyen
- N-(4-clorofenil)-4-(4-piridinilmetil)-1-ftalazinamina;
- N-(4-(1,1-dimetiletil)fenil)-2-((4-piridinilmetil)amino)-3-piridinacarboxamida (Inhibidor A de VEGF);
- 4-[4-[[[[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]amino]carbonil]amino]fenoxi]-N-metil-2-piridincarboxamida;
- N-[2-(dietilamino)etil]-5-[(5-fluoro-1,2-dihidro-2-oxo-3H-indol-3-iliden)metil]-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-car- boxamida;
- 3-[(4-bromo-2,6-difluorofenil)metoxi]-5-[[[[4-(1-pirrolidinil)butil]amino]carbonil]amino]-4-isotiazolcarbo- xamida;
- N-(4-bromo-2-fluorofenil)-6-metoxi-7-[(1-metil-4-piperidinil)metoxi]-4-quinazolinamina;
- éster 3-[5,6,7,13-tetrahidro-9-[(1-metiletoxi)metil]-5-oxo-12H-indeno[2,1-a]pirrolo[3,4-c]carbazol-12-il]propílico de N,N-dimetil-glicina;
- N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-4-piperidinacafboxamida;
- N-[3-cloro-4-[(3-fluorofenil)metoxi]fenil]-6-t5-[[[2-(metilsulfonil)etil]amino]metil]-2-furanil]-4-quinazolina- mina;
- 4-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-N-[4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-fenil]benzamida
- N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metoxi-6-[3-(4-morfolinil)propoxi]-4-quinazolinamina
- N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)-4-quinazolinamina
- N-(3-((((2R)-1-metil-2-pirrolidinil)metil)oxi)-5-(trifluorometil)fenil)-2-((3-(1,3-oxazol-5-il)fenil)amino)-3-piridinacarboxamida;
- 2-(((4-fluorofenil)metil)amino)-N-(3-((((2R)-1-metil-2-pirrolidinil)metil)oxi)-5-(trifluorometil)fenil)-3-piridi- nacarboxamida;
- N-[3-(azetidin-3-ilmetoxi)-5-trifluorometil-fenil]-2-(4-fluoro-bencilamino)-nicotinamida;
- 6-fluoro-N-(4-(1-metiletil)fenil)-2-((4-piridinilmetil)amino)-3-piridinacarboxamida;
- 2-((4-piridinilmetil)amino)-N-(3-(((2S)-2-pirrolidinilmetil)oxi)-5-(trifluorometil)fenil)-3-piridinacarboxamida;
- N-(3-(1,1-dimetiletil)-1H-pirazol-5-il)-2-((4-piridinilmetil)amino)-3-piridinacarboxamida;
- N-(3,3-dimetil-2,3-dihidro-1-benzofuran-6-il)-2-((4-piridinilmetil)amino)-3-piridinacarboxamida;
- N-(3-((((2S)-1-metil-2-pirrolidinil)metil)oxi)-5-(trifÍuorometil)fenil)-2-((4-piridinilmetil)amino)-3-piridinacarboxamida;
- 2-((4-piridinilmetil)amino)-N-(3-((2-(1-pirrolidinil)etil)oxi)-4-(trifluorometil)fenil)-3-piridinacarboxamida;
- N-(3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)-2-((4-piridinilmetil)amino)-3-piridinacarboxamida;
- N-(4-(pentafluoroetil)-3-(((2S)-2-pirrolidinilmetil)oxi)fenil)-2-((4-piridinilmetil)amino)-3-piridinacarboxami- da;
- N-(3-((3-azetidinilmetil)oxi)-5-(trifluorometil)fenil)-2-((4-piridinilmetil)amino)-3-piridinacarboxamida;
- N-(3-(4-piperidiniloxi)-5-(trifluorometil)fenil)-2-((2-(3-piridinil)etil)amino)-3-piridinacarboxamida;
- N-(4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il)-2-(1H-indazol-6-ilamino)-nicotinamida;
- 2-(1H-indazol-6-ilamino)-N-[3-(1-metilpirrolidin-2-ilmetoxi)-5-trifluorometil-fenil]-nicotinamida;
- N-(1-(2-dimetilamino-acetil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-6-il]-2-(1H-indazol-6-ilamino)-nicotinamida;
- 2-(1H-indazol-6-ilamino)-N-[3-(pirrolidin-2-ilimetoxi)-5-tifluorometil-fenil]-nicotinamida;
- N-(1-acetil-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)-2-(1H-indazol-6-ilamino)-nicotinamida;
- N-(4,4-dimetil-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il)-2-(1H-indazol-6-ilamino)-nicotinamida;
- N-[4-(tert-butil)-3-(3-piperidilpropil)fenil][2-(1H-indazol-6-ilamino)(3-piridil)]carboxamida;
- N-[5-(tert-butil)isoxazol-3-il][2-(1H-indazol-6-ilamino)(3-piridil))carboxamida; y
- N-[4-(tert-butil)fenil][2-(1H-indazol-6-ilamino)(3-piridil)]carboxamida.
La invención también describe coterapia con el
inhibidor de VEGFR AMG706.
La invención describe coterapia con inhibidores
de VEGFR incluyendo Nexavar (Bayer BAY 43-9006) AZ
2171 de Astra Zeneca, PTK/ZK, PTK787/ZK 222584 de Novartis/Schering,
AG-13736 y Sutent (Pfizer SU 11248).
Se pueden usar en terapia de combinación otros
inhibidores de VEGFR descritos en las siguientes patentes y
solicitudes de patente: US 6.258.812, US 2003/0105091, WO 01/37820,
US 6.235.764, WO 01/32651, US 6.630.500, US 6.515.004, US 6.713.485,
US 5.521.184, US 5.770.599, US 5.747 498, WO 02/68406, WO 02/66470,
WO 02/55501, WO 04/05279, WO 04/07481, WO 04/07458, WO 04/09784, WO
02/59110, WO 99/45009, WO 00/59509, WO 99/61422, US 5.990.141, WO
00/12089 y WO 00/02871.
La invención describe coterapia con inhibidores
de VRGFR descritos en US 2003/0125339.
La invención también describe coterapia con
inhibidores de VEGFR descritos en US 2003/0125339 o US 2003/
0225106.
0225106.
La invención también describe coterapia con
inhibidores de VEGFR descritos en WO 00/42012, WO 00/41698, US
2005/0038080A1, US 2003/0125359A1, US 2002/0165394A1, US
2001/003447A1, US 2001/0016659A1 y US 2002/013774A1,
particularmente en las partes que divulgan los inhibidores de VEGFR
anteriores.
La invención también describe anticuerpos de
EGFR humanizados o completamente humanos.
La invención también describe agentes
inhibidores de EGFR (por ejemplo, anticuerpos o regiones de unión a
antígeno que se unen específicamente al mismo) tales como
panitumumab, ERTIBUX™ (Cetuximab), EMD72000, TheraCIM hR3 o LICR
806.
Se pueden usar en terapia de combinación otros
anticuerpos de EGFR descritos en 6.235.883.
La invención también describe coterapia con
panitumumab.
La invención también describe un kit que
comprende, en uno o más envases, por separado o en mezcla uno o más
inhibidores anticuerpos de EGFR y uno o más inhibidores de VEGF
según cualquiera de lo anterior.
La invención también describe un kit, en donde
los inhibidores están comprendidos en formulaciones
farmacéuticamente aceptables.
La invención también describe un kit que
comprende panitumumab y AMG 706.
La invención también describe un kit, en donde
los inhibidores se disponen en envases separados.
La invención también describe un kit según
cualquiera de lo anterior, que comprende además integralmente en el
mismo o como uno o más documentos separados, información respecto al
contenido del kit y el uso de los inhibidores.
La invención también describe un kit según
cualquiera de lo anterior, en donde las composiciones se formulan
para reconstitución en un diluyente.
La invención también describe un kit según
cualquiera de lo anterior, que comprende además un envase de
diluyente estéril.
La invención también describe un kit según
cualquiera de lo anterior, en donde dichas composiciones se disponen
en viales con vacío parcial sellados por un tabique y adecuados para
reconstitución para formar una formulación efectiva para
administración parenteral.
Como se usa en relación con la invención, el
término "tratar" o "tratamiento" y similares se debe
considerar en sentido amplio. No se deben considerar que implique
que se trata un animal para una recuperación total. Según. esto,
estos términos incluyen mejora de los síntomas o gravedad de una
afección particular o prevenir o reducir de otra manera el riesgo de
desarrollo adicional de una afección particular.
El término "comprender" se propone que esté
abierto, que incluya los componentes indicados pero que no excluya
otros elementos.
La frase "terapéuticamente eficaz" se
pretende para calificar la cantidad de cada agente, que alcanzará el
fin de mejora en la gravedad de trastorno y la frecuencia de
incidencia durante el tratamiento de cada agente por sí mismo,
mientras que se evitan efectos secundarios adversos típicamente
asociados con terapias alternativas. Por ejemplo, los agentes
terapéuticos neoplásicos eficaces prolongan la supervivencia del
paciente, inhiben el crecimiento de células que proliferan
rápidamente asociadas con la neoplasia o efectúan una regresión de
la neoplasia.
Se debe apreciar que los usos de la invención
pueden ser aplicables a varias especies de sujetos, preferiblemente
mamíferos, más preferiblemente seres humanos.
Como se usa aquí, los compuestos de la presente
invención incluyen los derivados farmacéuticamente aceptables de
los mismos.
Cuando se usa la forma plural para los
compuestos, sales, y similares, esto se considera que quiere decir
también un compuesto individual, sal y similar.
Un "derivado farmacéuticamente aceptable"
indica cualquier sal, éster de un compuesto de esta invención, o
cualquier otro compuesto que tras administración a un paciente es
capaz de proporcionar (directa o indirectamente) un compuesto de
esta invención, o un metabolito o un residuo del mismo.
Los términos "cáncer" y "canceroso"
cuando se usan aquí se refieren a o describen la afección
fisiológica en mamíferos que se caracteriza típicamente por
crecimiento celular desregulado. Los ejemplos de cáncer incluyen,
pero no están limitados a, carcinoma, linfoma, sarcoma, blastoma y
leucemia. Ejemplos más particulares de tales cánceres incluyen
carcinoma de células escamosas, cáncer de pulmón, cáncer de
páncreas, cáncer cervical, cáncer de vejiga, hepatoma, cáncer de
mama, carcinoma de colon y cáncer de cabeza y cuello.
Un inhibidor de VEGFR se define como un
compuesto con un peso molecular menor de alrededor de 1000 que
inhibe el receptor como se muestra en pruebas in vitro o por
otros medios.
Los siguientes están entre los inhibidores
específicos de VEGF que se describen a este respecto:
AEE-788 (Novartis) (también
denominado AE-788 y
NVP-AEE-788, entre otros) incluyendo
formulaciones para la administración oral e inhibidores de VEGF
estrechamente relacionados;
AG-13736 (Pfizer) (también
denominado AG-013736) incluyendo formulaciones para
la administración oral e inhibidores de VEGF estrechamente
relacionados;
AG-028262 (Pfizer) e inhibidores
de VEGF estrechamente relacionados;
AVE-8062 (Ajinomoto Co. y
Sanofi-Aventis) (también denominado
AC-7700 y análogo A4 de combretastatina, entre
otros), e inhibidores de VEGF estrechamente relacionados;
AZD-2171 (AstraZeneca) e
inhibidores de VEGF estrechamente relacionados;
Nexavarts® (Bayer AG y Onyx) (también denominado
Número de registro CAS 284461-73-0,
BAY-43-9006, inhibidor de la quinasa
raf, sorafenib, análogos de sorafenib, e IDDBCP150446, entre
otros) e inhibidores de VEGF estrechamente relacionados;
BMS-387032 (Sunesis y
Bristol-Myers Squibb) (también denominado
SNS-032 y número de registro CAS
345627-80-7, entre otros) e
inhibidores de VEGF estrechamente relacionados;
CEP-7055 (Cephalon y
Sanofi-Aventis) (también denominado
CEP-11981 y SSR106462, entre otros) e inhibidores de
VEGF estrechamente relacionados;
CHIR-258 (Chiron) (también
denominado número de registro CAS
405169-16-6, GFKI, y
GFKI-258, entre otros) e inhibidores de VEGF
estrechamente relacionados;
CP-547632 (OSI Pharmaceuticals y
Pfizer) (también denominado número de registro CAS
252003-65-9, entre otros) e
inhibidores de VEGF estrechamente relacionados tal como, por
ejemplo, CP-564959;
\newpage
E-7080 (Eisai Co.) (también
denominado número de registro CAS
417716-92-8 y
ER-203492-00, entre otros) e
inhibidores de VEGF estrechamente relacionados;
786034 (GlaxoSmithKline) e inhibidores de VEGF
estrechamente relacionados;
GW-654652 (GlaxoSmithKline) e
inhibidores indazolilpirimidina de Kdr estrechamente
relacionados;
KRN-951 (Kirin Brewery Co.) y
otros inhibidores quinolina-urea de VEGF
estrechamente relacionados;
PKC-412 (Novartis) (también
denominado número de registro CAS
120685-11-2, benzoilestaurosporina,
CGP-41251, midostaurina, y STI-412,
entre otros) e inhibidores de VEGF estrechamente relacionados;
PTK-787 (Novartis y Schering)
(también denominado números de registro CAS
212141-54-3 y
212142-18-2, PTK/ZK,
PTK-787/ZK-222584,
ZK-22584, VEGF-TKI,
VEGF-RKI, PTK-787A,
DE-00268, CGP-79787,
CGP-79787D, vatalanib, ZK-222584,
entre otros) e inhibidores derivados de anilinoftalazina de VEGF
estrechamente relacionados;
SU11248 (Sugen y Pfizer) (también denominado
SU-11248, SU-011248,
SU-11248J, Sutent®, y malato de sunitinib, entre
otros) e inhibidores de VEGF estrechamente relacionados;
SU-5416 (Sugen y
Pfizer/Pharmacia) (también denominado número de registro CAS
194413-58-6, semaxanib,
204005-46-9, entre otros) e
inhibidores de VEGF estrechamente relacionados;
SU-6668 (Sugen y Taiho) (también
denominado número de registro CAS
252916-29-3,
SU-006668, y TSU-68, entre otros) e
inhibidores de VEGF estrechamente relacionados como se describe en,
entre otros, WO 99/48868, WO 99/61422 y WO 00/38519, particularmente
en partes que se refieren a SU-6668 e inhibidores de
VEGF estrechamente relacionados, sus estructuras y propiedades, y
métodos para hacerlos y usarlos;
Talidomida (Celgene) (también denominada número
de registro CAS 50-35-1, Synovir,
Thalidomide Pharmion, y Thalomid, entre otros) e inhibidores de VEGF
estrechamente relacionados;
XL-647 (Exelixis) (también
denominado EXEL-7647, entre otros) e inhibidores de
VEGF estrechamente relacionados;
XL-999 (Exelixis) (también
denominado EXEL-0999, entre otros) e inhibidores de
VEGF estrechamente relacionados;
XL-880 (Exelixis) (también
denominado EXEL-2880, entre otros) e inhibidores de
VEGF estrechamente relacionados;
ZD-6474 (AstraZeneca) (también
denominado número de registro CAS
443913-73-3, Zactima, y
AZD-6474, entre otros) e inhibidores
anilinoquinazolina de VEGF estrechamente relacionados; y
ZK-304709 (Schering) (también
denominados inhibidores de CDK (derivados de indirubina), ZK CDK,
MTGI, e inhibidores de crecimiento tumoral multidiana, entre otros)
y otros compuestos estrechamente relacionados incluyendo los
inhibidores de VEGF derivados de indirubina descritos en WO
00/234717, WO 02/074742, WO 02/100401, WO 00/244148, WO 02/096888,
WO 03/029223, WO 02/092079, y WO 02/094814 particularmente en
partes relacionadas con estos e inhibidores de VEGF estrechamente
relacionados, sus estructuras y propiedades, y métodos para
hacerlos y usarlos.
También entre los inhibidores de VEGF a esta
respecto están: Pazopanib, CDP791, Enzastaurina, BIBF 1120, BAY
573952, BAY 734506, XL 184, JMC-1121B, CEP 701, SU
014813, SU 10944, SU 12662, OSI-930 y BMS 582664, e
inhibidores de VEGF estrechamente relacionados.
Además de los inhibidores anteriores que actúan
directamente sobre VEGF o VEGFR, los siguientes inhibidores tienen
propiedades antiangiogénicas y se pueden usar de la misma manera que
los inhibidores que actúan directa-
mente:
mente:
ZD-6126 (AstraZeneca y
Angiogene) (también denominado número de registro CAS
219923-05-4, fosfato de
N-acetilcolchinol, ANG-453,
AZD-6126, derivados de ZD-6126 y
ZM-445526, entre otros) e inhibidores de VEGF
estrechamente relacionados tal como otros inhibidores en la serie
ANG-400;
Imatinib (Novartis) (también denominado números
de registro CAS 152459-95-5 y
220127-57-1, Glivec, Gleevec,
STI-571, y CGP-57148, entre otros) e
inhibidores de VEGF estrechamente relacionados;
RAD-001 (Novartis) (también
denominado número de registro CAS
159351-69-6,
RAD-001, SDZ-RAD, Certican, y
everolimus, entre otros) e inhibidores de VEGF estrechamente
relacionados; y
BMS-354825
(Bristol-Myers Squibb) (también denominado número de
registro CAS 302962-49-8, inhibidor
de las quinasas Src/Abl y, dasatinib, entre otros) e inhibidores de
VEGF estrechamente relacionados.
También útiles a este respecto son
CCI-779,17-AAG, DMXAA,
CI-1040, y CI-1033.
Entre los inhibidores de VEGF descritos se
prefieren los siguientes: (a) un compuesto descrito en US
2003/0125339, particularmente en partes que divulgan inhibidores de
VEGF; (b) un derivado alquilamina sustituido descrito en US
2003/0125339 o US 2003/0225106, particularmente en partes que
divulgan inhibidores de VEGF; (c) una
omega-carboxiaril difenil urea o derivado de la
misma como se describe en WO 00/42012, WO 00/41698, US
2005/0038080A1, US 2003/0125359A1, US 2002/0165394A1, US
2001/003447A1, US 2001/0016659A1 y US 2002/013774A1, particularmente
en partes que divulgan los inhibidores de VEGF anteriores; (d) una
anilinoftalazina o derivado de la misma que se une a e inhibe la
actividad de múltiples receptores tirosina quinasa incluyendo la
unión al dominio proteína quinasa y la inhibición de VEGFR1 y
VEGFR2; y (e) [2-dietilaminoetil]amida del
ácido
5-[5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidroindol-(3Z)-ilidenmetil]-2,4-dimetil-1H-pirrolo-3-carboxílico
o derivado de la misma que son inhibidores de VEGF.
A este respecto, ciertos de los inhibidores de
VEGF muy altamente particularmente preferidos se describen además a
continuación,
- (1)
- AMG 706
- (2)
- Nexavar
- (3)
- AZD-2171
- (4)
- AG-13736
- (5)
- PTK/ZK y
- (6)
- Sutent.
Entre estos AMG 706 está entre los inhibidores
de VEGF más altamente preferidos.
"Nexavar®" (también denominado
BAY-43-9006, sorafenib, Número de
registro CAS 284461-73-0, inhibidor
de la quinasa raf, análogos de sorafenib e IDDBCP150446,
entre otros) es una omega-carboxi difenil urea que
inhibe la activación de RAF-1, y por tanto disminuye
la fosforilación de MEK-1 y ERK-1
dependiente de RAF-1, como se describe en la
solicitud de patente de EEUU No. 2003/0125359A1, WO03/047523A2 y
Wilhelm et al. Current Pharmaceutical Design, vol. 8,
pp. 2255-2257 (2002), particularmente en partes
referidas a Nexavar®, su estructura y propiedades, método para
hacerlo y usarlo, y otras moléculas relacionadas. Su nombre químico
es
4-(4-{3(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)ureido}fenoxi)-N^{2}-metilpiridina-2-carboxamida.
Se han producido una variedad de derivados. Entre estos están
derivados fluorados descritos en US 2005/0038080A1 y WO
2005/009961A2, particularmente respecto a estos y otros compuesto
difenilurea farmacéuticamente activos.
"PTK/ZK", también conocido como vatalanib,
es un inhibidor multi-receptor tirosina quinasa de
VEGF que se dice bloquea la angiogénesis tumoral y
linfoangiogénesis. Su nombre químico es
N-(4-clorofenil)-4-(piridin-4-ilmetil)ftalazin-1-amina.
También se conoce como números de registro CAS
212141-54-3 y
212142-18-2, PTK787, PTK787/ZK,
PTK-787/ZK-222584, PTK787/ZK222584,
ZK-22584, VEGF-TKI,
VEGF-RKI, PTK-787A,
DE-00268, CGP-79787,
CGP-79787D, vatalanib, y ZK-222584.
Véase Thomas, A., et al., J. of Clin. Oncology,
23(18):4162-4171 (2005); US 2005/0118600A1,
particularmente respecto a la estructura, síntesis, propiedades y
usos de PTK/ZK y compuestos relacionados.
"Sutent®" es un inhibidor de receptor
tirosina quinasa de molécula pequeña con el nombre químico
[2-dietilaminoetiljamida del ácido
5-(5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidroindol-(3Z)-ilidenmetíl]-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxílico.
Sutent® también se conoce como malato de sunitinib, SU11248,
SU-11248, SU-011248, y
SU-11248J, y se ha descrito que tiene actividades
antiangiogénica y antitumoral. Véase Mendel, D., at al., Clinical
Cancer Research, 9:327-337 (2003); Schlessinger, J.,
The Scientist, 19(7):17 (2005), particularmente respecto a la
estructura, síntesis, propiedades y usos de Sutent® y compuestos
relacionados.
"AMG 706" es un inhibidor multiquinasa que
interfiere con las rutas de señalización de Kit, Ret, PDGF y VEGF,
como se describe en la patente de EE UU No. 6.995.162,
particularmente en partes referentes a AMG 706, su estructura y
propiedades, métodos para hacerlo y usarlo, y otros compuestos
relacionados. Su nombre químico es
N-(2,3-dihidro-3,3-dimetil-1H-indol-6-il)-2-[(4-piridinilmetil)amino]-3-piridinacarboxamida.
AMG 706 también se denomina ocasionalmente inhibidor B de VEGF en
esta solicitud. Como se usa aquí el término AMG 706 incluye sales
farmacéuticamente aceptables, en particular, la sal difosfato,
excepto que se proporcione aquí de otra manera.
Se define un anticuerpo de EGFR como un
anticuerpo, o fragmento del mismo, que interfiere con la unión entre
EGF y EGFR, como se muestra en pruebas in vitro o por otros
medios. Cetuximab también se denomina ocasionalmente inhibidor B del
EGFR en esta solicitud.
"Panitumumab" es un anticuerpo de EGFR,
como se describe en la patente de EE UU No. 6.235.883, WO 03/99205 y
US 2005/0241006. Panitumumab también se denomina ocasionalmente
inhibidor A del EGFR en esa solicitud.
Un "derivado farmacéuticamente aceptable"
indica cualquier sal, éster de un compuesto de esta invención, o
cualquier otro compuesto que tras administración a un paciente es
capaz de proporcionar (directa o indirectamente) un compuesto de
esta invención o un metabolito o residuo del mismo.
El término "sales farmacéuticamente
aceptables" abarca sales comúnmente usadas para formar sales de
metales alcalinos y para formar sales de adición de ácidos libres o
bases libres. La naturaleza de la sal no es crítica, siempre que sea
farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición ácida
farmacéuticamente aceptables adecuadas se pueden preparar a partir
de un ácido inorgánico o partir de un ácido orgánico. Ejemplos de
tales ácidos inorgánicos son ácido clorhídrico, bromhídrico,
yodhídrico, nítrico, carbónico, sulfúrico y fosfórico. Los ácidos
orgánicos apropiados se pueden seleccionar de las clases de ácidos
orgánicos alifáticos, cicloalifáticos, aromáticos, arílalifáticos,
heterocíclicos, carboxílicos y sulfónicos, ejemplos de cuales son
ácido fórmico, acético, adípico, butírico, propiónico, succínico,
glicólico, glucónico, láctico, málico, tartárico, cítrico,
ascórbico, glucurónico, maleico, fumárico, pirúvico, aspártico,
glutámico, benzoico, antranílico, mesílico,
4-hidroxibenzoico, fenilacético, mandélico, embónico
(pamoico), metanosulfónico, etanosulfónico, etanodisulfónico,
bencenosulfónico, pantoténico,
2-hidroxietanosulfónico, toluenosulfónico,
sulfanílico, ciclohexilaminosulfónico, canfórico, canforsulfónico,
diglucónico, ciclopentanopropiónico, dodecilsulfónico,
glucoheptanoico, glicerofosfónico, heptanoico, hexanoico,
2-hidroxi-etanosulfónico,
nicotínico, 2-naftalenosulfónico, oxálico, palmoico,
pectínico, persulfúrico, 2-fenilpropionico, pícrico,
piválico, propiónico, succínico, tartárico, tiocianico, mesílico,
undecanoico, esteárico, algénico,
\beta-hidroxibutírico, salicílico, galactárico y
galacturónico. Las sales de adición de bases farmacéuticamente
aceptables incluyen sales metálicas, tales como sales hechas de
aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y zinc, o sales
hechas de bases orgánicas incluyendo aminas primarias, secundarias y
terciarias, aminas sustituidas incluyendo aminas cíclicas tales como
cafeína, arginina, dietilamina, N-etil piperidina,
aistidina, glucamina, isopropilamina, lisina, morfolina,
N-etil morfolina, piperazina, piperidina,
trietilamina, trimetilamina. Todas estas sales se pueden preparar
por medios convencionales a partir del compuesto correspondiente de
la invención haciendo reaccionar, por ejemplo, el ácido o base
apropiados con el compuesto de la invención. Cuando están presentes
en la misma molécula un grupo ácido y un grupo básico, un compuesto
de la invención también puede formar sales internas.
Actualmente, el tratamiento estándar de tumores
primarios consiste en la escisión quirúrgica seguida por radiación o
quimioterapia administrada por vía IV. La pauta de quimioterapia
típica consiste en agentes alquilantes de ADN, agentes intercalantes
de ADN, inhibidores de CDK o venenos de microtúbulos. Las dosis de
quimioterapia usadas están justo por debajo de la dosis máxima
tolerada y por tanto las toxicidades limitantes de la dosis
típicamente incluyen nauseas, vómitos, diarrea, pérdida de pelo,
neutropenia y similares.
Hay grandes números de agentes antineoplásicos
disponibles en uso comercial, en evaluación clínica y en desarrollo
preclínico, que se seleccionarían para el tratamiento de neoplasia
mediante quimioterapia de combinación de fármacos. Tales agentes
antineoplásicos están en varias categorías principales, es decir,
agentes de tipo antibiótico, agentes alquilantes, agentes
antimetabolito, agentes hormonales, agentes inmunológicos, agentes
de tipo interferón y una categoría de agentes diversos.
Una primera familia de agentes antineoplásicos
que se pueden usar en combinación con los compuestos de la presente
invención consiste en agentes antineoplásicos de tipo
antimetabolito/inhibidor de la timidilato sintasa. Los agentes
antineoplásicos antimetabolitos adecuados se pueden seleccionar de,
pero no están limitados al, grupo que consiste en
5-FU, fibrinógeno, ácido acantifólico,
aminotiadiazol, brequinar sódico, carmofur,
CGP-30694 de Ciba-Geigy, ciclopentil
citosina, citarabina fosfato estearato, conjugados de citarabina,
DATHF de Lilly, DDFC de Merrel Dow, dezaguanina, dideoxicitidina,
dideoxiguanosina, didox, DMDC de Yoshitomi, doxifluridina, EHNA de
Welcome, EX-015 de Merck & Co., fazarabina,
floxuridina, fludarabina fosfato, 5-fluorouracilo,
N-(2'-furanidil)-5-fluorouracilo,
FO-152 de Daiichi Seiyaku, isopropil pirrolizina,
LY-188011 de Lilly, LY-264618 de
Lilly, metobenzaprim, metotrexato, MZPES de Wellcome,
norespermidina, NSC-127716 de NCI,
NSC-264880 de NCI, NSC-39661 de NCI,
NSC-612567 de NCI, PALA de
Warner-Lambert, pentostatina, piritrexim,
plicamicina, PL-AC de Asahi Chemical,
TAC-788 de Takeda, tioguanina, tiazofurina, TIF de
Erbamont, trimetrexato, inhibidores de tirosinas quinasas, UFT de
Taiho y uricitina.
Una segunda familia de agentes antineoplásicos
que se puede usar en combinación con los compuestos de la presente
invención consiste en agentes antineoplásicos de tipo alquilante.
Los agentes antineoplásicos de tipo alquilante se pueden seleccionar
de, pero no limitado al grupo que consiste en 254-S
de Shionogi, análogos de aldo-fosfamida,
altretamina, anaxirona, BBR-2207 de Boehringer
Mannheim, bestrabucil, budotitano, CA-102 de
Wakunaga, carboplatino, carmustina, Chinoin-139,
Chinoin-153, clorambucilo, cisplatino,
ciclofosfamida, CL-286558 de American Cyanamid,
CY-233 de Sanofi, ciplatato,
D-19-384 de Degussa,
DACHP(Myr)2 de Sumimoto, difenilspiromustina,
diplatino citostático, derivados de distamicina de Erba,
DWA-2114R de Chugai, E09 de ITI, elmustina,
FCE-24517 de Erbamont, estramustina fosfato sódico,
fotemustina, G-6-M de Unimed,
GYKI-17230 de Chinoin, hepsulfamo, ifosfamida,
iproplatino, lomustina, mafosfamida, mitolactol,
NK-121 de Nippon Kayaku, NSC-264395
de NCI; NSC-342215 de NCI, oxaliplatino, PCNU de
Upjohn, prednimustina, PTT-119 de Proter,
ranimustina, semustina, SK&F-101772 de
SmithKline, SN-22 de Yakult Honsha, espiromustina,
TA-077 de Tanabe Seiyaku, tauromustina,
temozolomida, teroxirona, tetraplatino y trimelamol.
Una tercera familia de agentes antineoplásicos
que se pueden usar en combinación con los compuestos de la presente
invención consiste en agentes antineoplásicos de tipo antibiótico.
Los agentes antineoplásicos de tipo antibiótico se pueden
seleccionar de, pero no limitados al grupo que consiste en
4181-A de Taiho, aclarubicina, actinomicina D,
actinoplanona, ADR-456 de Erbamont, derivado de
aeroplisinina, AN-201-II de
Ajinomoto, AN-3 de Ajinomoto, anisomicinas de Nippon
Soda, antraciclina, azinomicina-A, bisucaberin,
BL-6859 de Bristol-Myers,
BMY-25067 de Bristol-Myers,
BMY-25551 de Bristol-Myers,
BMY-26605 de Bristol-Myers,
BMY-27557 de Bristol-Myers,
BMY-28438 de Bristol-Myers, sulfato
de bleomicina, briostatina-1, C-1027
de Taiho, caliquemicina, cromoximicina, dactinomicina,
daunorubician, DC-102 de Kyowa Hakko,
DC-79 de Kyowa Hakko, DC-88A de
Kyowa Hakko, DC89-A1 de Kyowa Hakko,
DC92-B de Kyowa Hakko, ditrisarubicina B,
DOB-41 de Shionogi, doxorubicina,
doxorubicina-fibrinogeno,
elsamicina-A, epirubicina, erbstatina, esorubicina,
esperamicina-A1, esperamicina-A1b,
FCE-21954 de Erbamont, FK-973 de
Fujisawa, fostriecina, FR-900482 de Fujisawa,
glidobactina, gregatina-A, grincamicina,
herbimicina, idarubicina, illudins, kazusamicina, kesarirhodins,
KM-5539 de Kyowa Hakko, KRN-8602 de
Kirin Brewery, KT-5432 de Kyowa Hakko,
KT-5594 de Kyowa Hakko, KT-6149 de
Kyowa Hakko, LL-D49194 de American Cyanamid, ME 2303
de Meiji Seika, menogarilo, mitomicina, mitoxantrona,
M-TAG de SmithKline, neoenactina,
NK-313 de Nippon Kayaku, NKT-01 de
Nippon Kayaku, NSC-357704 de SRI International,
oxalisina, oxaunomicina, peplomicina, pilatina, pirarubicina,
porotramiclna, pirindanicina A, RA-1 de Tobishi,
rapamicina, rizoxina, rodorubicina, sibanomicina, siwenmicina,
SM-5887 de Sumitomo, SN-706 de Snow
Brand, SN-07 de Snow Brand, sorangicina A,
esparsomicina, SS-21020 de SS Pharmaceutical,
SS-7313B de SS Pharmaceutical,
SS-9816B de SS Pharmaceutical, estefimicina B,
4181-2 de Taiho, talisomicina,
TAN-868A de Takeda, terpentecina, trazina,
tricrozarina A, U-73975 de Upjohn,
UCN-10028A de Kyowa Hakko, WF-3405
de Fujisawa, Y-25024 de Yoshitomi y zorubicina.
Una cuarta familia de agentes antineoplásicos
que se puede usar en combinación con los compuestos de la presente
invención consiste en una familia diversa de agentes
antineoplásicos, que incluye agentes que interaccionan con tubulina,
inhibidores de topoisomerasa II, inhibidores de topoisomerasa I y
agentes hormonales, seleccionados pero no limitados al grupo que
consiste en \alpha-caroteno,
\alpha-difluorometil-arginina,
acitretina, AD-5 de Biotec, AHC-52
de Kyorin, alstonina, amonafida, anfetinila, amsacrina, Angiostat,
anquinomicina, anti-neoplaston A10, antineoplaston
A2, antineoplaston A3, antineoplaston A5, antineoplaston
AS2-1, APD de Henkel, glicinato de afidicolina,
asparaginasa, Avarol, baccharin, batracilina, benfluron, benzotript,
BIM-23015 de Ipsen-Beaufour,
bisantreno, BMY-40481 de
Bristol-Myers, boro-10 de Vestar,
bromofosfamida, BW-502 de Wellcome,
BW-773 de Wellcome, caracemida, carmetizol
clorhidrato, CDAF de Ajinomoto, clorsulfaquinoxalona,
CHX-2053 de Chemes, CHX-100 de
Chemex, CI-921 de Warner-Lambert,
CI-937 de Warner-Lambert,
CI-941 de Warner-Lambert,
CI-958 de Warner-Lambert, clanfenur,
claviridenona, compuesto 1259 de ICN, compuesto 4711 de ICN,
Contracan, CPT-11 de Yakult Honsha, crisnatol,
curaderm, citocalasina B, citarabina, citocitina,
D-609 de Merz, maleato de DABIS, dacarbazina,
dateliptinio, didemnina-B, éter de
dihaematoporfirina, dihidrolenperona, dinalina, distamicina,
DM-341 de Toyo Pharmar, DM-75 de
Toyo Pharmar, DN-9693 de Oaiichi Seiyaku, docetaxel
eliprabina, acetato de eliptinio, EPMTC de Tsumura, las epotilonas,
ergotamina, etopósido, etretinato, fenretinida,
FR-57704 de Fujisawa, nitrato de galio,
genkwadafnina, GLA-43 de Chugai,
GR-63178 de Glaxo, grifolano NMF-5N,
hexadecilfosfocholina, HO-221 de Green Cross,
homoharringtonina, hidroxiurea, ICRF-187 de BTG,
ilmofosina, isoglutamina, isotretinoina, JI-36 de
Otsuka, K-477 de Ramot, K76COONa de Otsuak,
K-AM de Kureha Chemical, KI-8110 de
MECT Corp, L-623 de American Cyanamid,
leucorregulina, lonidamina,
LU-23-112 de Lundbeck,
LY-186641 de Lilly, MAP de NCI (US), maricina,
MDL-27048 de Merrel Dow, MEDR-340 de
Medco, merbarona, derivados de merocianina, metilanilinoacridina,
MGI-136 de Molecular Genetics, minactivina,
mitonafida, mitoquidona mopidamol, motretinida,
MST-16 de Zenyaku Kogyo,
N-(retinoil)aminoácidos, N-021 de Nisshin
Flour Milling, deshidroalaninas N-aciladas,
nafazatrom, NCU-190 de Taisho, derivado de
nocodazol, Normosang, NSC-145813 de NCI,
NSC-361456 de NCI, NSC604782 de NCI,
NSC-95580 de NCI, ocreótido, ONO-112
de Ono, oquizanocina, 0rg-10172 de Akzo, paclitaxel,
pancratistatina, pazeliptina, PD-111707 de
Warner-Lambert, PD-115934 de
Warner-Lambert, PD-131141 de
Warner-Lambert, PE-1001 de Pierre
Fabre, péptido D de ICRT, piroxantrona, polihematoporfirina, ácido
polipreico, porfirina de Efamol, probimana, procarbazina,
proglumida, proteasa nexina I de Invitron, RA-700 de
Tobishi, razoxano, RBS de Sapporo Breweries,
restrictina-P, reteliptina, ácido retinoico,
RP-49532 de Rhone-Poulenc,
RP-56976 de Rhone-Poulenc,
SK&F-104864 de SmithKline,
SM-108 de Sumitomo, SMANCS de Kuraray,
SP-10094 de SeaPharm, espatol, derivados de
espirociclopropano, espirogermanio, Unimed, SS-554
de SS Pharmaceutical, estripoldinona, Stipoldiona, SUN 0237 de
Suntory, SUN 2071 de Suntory, superóxido dismutasa,
T-506 de Toyama, T-680 de Toyama,
taxol, TEI-0303 de Teijin, tenipósido, taliblastina,
TJB-29 de Eastman Kodak, tocotrienol, topotecano,
Topostina, TT-82 de Teijin, UCN-01
de Kyowa Hakko, UCN-1028 de Kyowa Hakko, ukrain,
USB006 de Eastman Kodak, sulfato de vinblastina, vincristina,
vindesina, vinestramida, vinorelbina, vintriptol, vinzolldina,
witanolidos y YM-534 de Yamanouchi.
De forma alternativa, los compuestos presentes
también se pueden usar en coterapias con otros agentes
antineoplásicos, tales como, acemanano, aclarubicina, aldesleuquina,
alemtuzumab, alitretinoína, altretamina, amifostina, ácido
aminolevulínico, amrubicina, amsacrina, anagrelida, anastrozol,
ANCER, ancestim, ARGLABIN, trióxido arsénico, BAM 002 (Novelos),
bexaroteno, bicalutamida, broxuridina, capecitabina, celmoleuquina,
cetrorelix, cladribina, clotrimazol, citarabina ocfosfato, DA 3030
(Dong-A), daclizumab, denileuquina diftitox,
deslorelina, dexrazoxano, dilazep, docetaxel, docosanol,
doxercalciferol, doxifluridina, doxorubicina, bromocriptina,
carmustina, citarabina, fluorouracilo, HIT diclofenac, interferón
alfa, daunorubicina, doxorubicina, tretinoína, edelfosina,
edrecolomab, eflornitina, emitefur, epirubicina, epoetina beta,
etopósido fosfato, exemestano, exisulind, fadrozol, filgrastim,
finasterido, fludarabina fosfato, formestano, fotemustina, nitrato
de galio, gemcitabina, gemtuzumab zogamicina, combinación
gimeracilo/oteracilo/tegafur, glicopina, goserelina, heptaplatino,
gonadotropina coriónica humana, alfa fetoproteína fetal humana,
ácido ibandrónico, idarubicina, (imiquimod, interferón alfa,
interferón alfa, natural, interferón alfa-2,
interferón alfa-2a, interferón
alfa-2b, interferón alfa-N1,
interferón alfa-n3, interferón
alfacon-1, interferón alfa, natural, interferón
beta, interferón beta-1a, interferón
beta-1b, interferón gamma, interferón
gamma-1a natural, interferón
gamma-1b, interleuquina-1 beta,
iobenguano, irinotecano, irsogladina, lanreótido, LC 9018 (Yakult),
leflunomida, lenograstim, sulfato de lentinan, letrozol, interferón
alfa de leucocitos, leuprorelina, levamisol + fluorouracilo,
liarozol, lobaplatino, lonidamina, lovastatina, masoprocol,
melarsoprol, metoclopramida, mifepristona, miltefosina, mirimostim,
ARN bicatenario mal apareado, mitoguazona, mitolactol, mitoxantrona,
molgramostim, nafarelina, naloxona + pentazocina, nartograstim,
nedaplatino, nilutamida, noscapina, nueva proteína estimulante de
eritropoyesis, NSC 631570 octreótido, oprelvequina, osaterona,
oxaliplatino, paclitaxel, ácido pamidrónico, pegaspargasa,
peginterferón alfa-2b, polisulfato sódico de
pentosano, pentostatina, picibanil, pirarubicina, anticuerpo
policlonal antitimocito de conejo, polietilenglicol interferón
alfa-2a, porfímero de sodio, raloxifeno,
raltitrexed, rasburicasa, etidronato de renio Re 186, retinamida
RII, rituximab, romurtida, samario (153 Sm) lexidronam,
sargramostim, sizofirano, sobuzoxana, sonermin, cloruro de
estroncio-89, suramina, tasonermina, tazaroteno,
tegafur, temoporfina, temozolomida, tenipósido, tetraclorodecaóxido,
talidomida, timalfasina, tirotropina alfa, topotecano, toremifeno,
tositumomab-yodo 131, trastuzumab, treosulfán,
tretinoína, trilostano, trimetrexato, triptorelina, factor de
necrosis tumoral alfa, natural, ubenimex, vacuna contra cáncer de
vejiga, vacuna de Maruyama, vacuna de lisado de melanoma,
valrubicina, verteporfina, vinorelbina, VIRULIZIN, zinostatina
estimalamer, o ácido zoledrónico; abarelix; AE 941 (Aetema),
ambamustina, oligonucleótido antisentido, bcl-2
(Genta), APC 8015 (Dendreon), cetuximab, decitabina,
dexaminoglutetimida, diaziquona, EL 532 (Elan), EM 800
(Endorecherche), eniluracilo, etanidazol, fenretinida, filgrastim
SD01 (Amgen), fulvestrant, galocitabina, inmunógeno 17 de gastrina,
terapia génica de HLA-B7 (Vical), factor estimulante
de colonias de granulocitos macrófagos, diclorhidrato de histamina,
ibritumomab tiuxetan, ilomastat, IM 862 (Cytran),
interleuquina-2, iproxifeno, LDI 200 (Milkhaus),
lerldistim, lintuzumab, Acm CA 125 (Biomlra), Acm de cáncer (Japan
Pharmaceutical Development), Acm de HER-2 y Fe
(Medarex), Acm idiotípico de 105AD7 (CRC Technology), Acm idiotípico
de CEA (Trilex), Acm LYM-1-yodo 131
(Techniclone), Acm de mucina epitelial
polimorfa-itrio 90 (Antisoma), marimastat,
menogaril, mitumomab, motexafin gadolinio, MX 6 (Galderma),
nelarabina, nolatrexed, proteína P 30, pegvisomant, pemetrexed,
porfiromicina, prinomastat, RL 0903 (Shire), rubitecano,
satraplatino, fenilacetato de sodio, ácido esparfósico, SRL 172 (SR
Pharma), SU 5416 (SUGEN), TA 077 (Tanabe), tetratiomolibdato,
taliblastina, trombopoyetina, etiopurpurina de estaño y etilo,
tirapazamina, vacuna de cáncer (Biomira), vacuna de melanoma
(Universidad de Nueva York), vacuna de melanoma (Instituto Sloan
Kettering), vacuna de oncolisado de melanoma (Facultad de Medicina
de Nueva York), vacuna de melanoma vírico de lisados celulares
(Hospital Royal Newcastle), o valspodar.
De forma alternativa, los presentes compuestos
también se pueden usar con radiación.
De forma alternativa, los presentes compuestos
también se pueden usar junto con agentes usados para terapia
hormonal, tal como para tratamiento de cáncer de mama y próstata.
Los ejemplos incluyen inhibidores de aromatasa (por ejemplo,
Arimidex (nombre químico: anastrozol), Aromasin (nombre químico:
exemestano) y Femara (nombre químico; letrozol)), SERM (moduladores
selectivos del receptor de estrógeno) tales como tamoxifeno y ERD
(reguladores por descenso de receptor de estrógeno), por ejemplo,
Faslodex (nombre químico: fulvestrant).
Como se apreciará la dosis de una combinación de
la presente invención que se va administrar, el periodo de
administración y la pauta general de administración pueden ser
diferentes entre sujetos dependiendo de tales variables como la
gravedad de los síntomas, el tipo de tumor que se va a tratar, el
modo de administración elegido, el tipo de composición, el tamaño de
la dosis unitaria, tipo de excipientes, la edad y/o estado general
de salud de un sujeto, y otros factores que conocen bien los
expertos en la materia.
La administración puede incluir una única dosis
diaria o la administración de un número de dosis discretas divididas
según sea apropiado. Una pauta de administración también puede
incluir la administración de uno o más agentes activos, o
composiciones que comprenden los mismos, según se describe aquí. El
periodo de administración puede ser variable.
Se puede producir durante un periodo tan largo
como se desee.
La administración puede incluir administración
simultánea de agentes o composiciones adecuadas o la administración
secuencial de agentes o composiciones.
También se describe una clase de composiciones
farmacéuticas que comprenden inhibidores activos de VEGFR asociados
con uno o más soportes y/o diluyentes y/o adyuvantes no tóxicos
farmacéuticamente aceptables (colectivamente denominados aquí
materiales "soporte") y, si se desea, otros principios activos.
Los compuestos activos del medicamento se pueden administrar por
cualquier vía adecuada, preferiblemente en forma de una composición
farmacéutica adaptada para tal vía, y en una dosis efectiva para el
tratamiento deseado. Las composiciones de la presente invención se
pueden administrar, por ejemplo, por vía oral, mucosa, tópica,
rectal, pulmonar tal como por aerosol de inhalación, o parenteral
incluyendo por vía intravascular, intravenosa, intraperitoneal,
subcutánea, intramuscular, intraesternal y técnicas de infusión, en
formulaciones farmacéuticas que contienen soportes, adyuvantes y
vehículos convencionales farmacéuticamente aceptables.
Los medicamentos de esta invención se pueden
procesar según métodos convencionales de farmacia para producir
agentes medicinales para la administración a pacientes, incluyendo
seres humanos y otros mamíferos.
Para la administración oral, la composición
farmacéutica puede estar en forma de, por ejemplo, un comprimido,
cápsula, suspensión o líquido. La composición farmacéutica se hace
preferiblemente en forma de una forma farmacéutica que contiene una
cantidad particular del principio activo. Ejemplos de tales formas
farmacéuticas son comprimidos o cápsulas. Por ejemplo, estas pueden
contener una cantidad del principio activo desde alrededor de 1
hasta 2000 mg, preferiblemente desde alrededor de 1 hasta 500 mg.
Una dosis diaria adecuada para un ser humano u otro mamífero puede
variar ampliamente dependiendo de la afección del paciente y otros
factores, pero, de nuevo, se puede determinar usando métodos
rutinarios. Por ejemplo, se pueden usar dosis desde alrededor de 10
mg hasta alrededor de 150 mg, o desde alrededor de 25 mg hasta
alrededor de 125 mg. La cantidad terapéuticamente eficaz del
inhibidor de VEGFR en la composición se puede elegir para que sea
alrededor de 25 mg, alrededor de 50 mg, alrededor de 75 mg,
alrededor de 100 mg, alrededor de 125 mg o alrededor de 150 mg. Se
puede elegir que la cantidad terapéuticamente eficaz del inhibidor
de VEGFR en la composición sea alrededor de 50 mg en dos dosis
diarias, o alrededor de 75 mg en dos dosis diarias, o alrededor de
100 mg en dos dosis diarias, o alrededor de 100 mg en una dosis
diaria o alrededor de 125 mg en una dosis diaria.
La cantidad de compuestos que se administra y la
pauta de dosis para tratar una enfermedad con composiciones de esta
invención dependen de una variedad de factores, incluyendo la edad,
peso, sexo y estado médico del sujeto, el tipo de enfermedad, la
gravedad de la enfermedad, la vía y frecuencia de administración y
el compuesto particular empleado. De esta manera, la pauta de dosis
puede variar mucho, pero se puede determinar de forma rutinaria
usando métodos estándar. Una dosis diaria desde alrededor de 0,01
hasta 500 mg/kg, preferiblemente de entre alrededor de 0,01 y
alrededor de 50 mg/kg, y más preferiblemente entre alrededor de 0,01
y alrededor de 30 mg/kg de peso corporal puede ser apropiada. La
dosis diaria se puede administrar en una a cuatro dosis por día.
Para fines terapéuticos, los medicamentos de
esta invención se combinan habitualmente con uno o más adyuvantes
apropiados para la vía de administración indicada. Si se administra
por vía oral, los compuestos se pueden mezclar con lactosa,
sacarosa, polvo de almidón, ésteres celulósicos de ácidos
alcanoicos, ésteres alquílicos de celulosa, talco, ácido esteárico,
estearato de magnesio, óxido de magnesio, sales de sodio y calcio de
ácidos fosfórico y sulfúrico, gelatina, goma arábiga, alginato de
sodio, polivinilpirrolidona y/o alcohol polivinílico, y después
hacer comprimidos o encapsular para administración conveniente.
Tales cápsulas o comprimidos pueden contener una formulación de
liberación controlada como puede ser proporcionada en una dispersión
de un compuesto activo en hidroxipropilmetilcelulosa.
Las formulaciones para administración parenteral
pueden estar en forma de soluciones o suspensiones para inyección
estériles isotónicas acuosas o no acuosas. Estas soluciones y
suspensiones se pueden preparar a partir de polvos o gránulos
estériles usando uno o más de los soportes o diluyentes mencionados
para uso en las formulaciones para administración oral o usando
otros agentes disgregantes o humectantes y agentes suspensores. Los
compuestos se pueden disolver en agua, polietilenglicol,
propilenglicol, etanol, aceite de maíz, aceite de semilla de
algodón, aceite de cacahuete, aceite de sésamo, alcohol bencílico,
cloruro de sodio, goma tragacanto y/o varios tampones. Otros
adyuvantes y modos de administración se conocen bien y ampliamente
en la técnica farmacéutica. El principio activo también se puede
administrar mediante inyección como una composición con soportes
adecuados que incluyen, solución salina, dextrosa o agua, o con
ciclodextrina (es decir, Captisol), solubilización en cosolvente (es
decir, propilenglicol) o solubilización micelar (es decir, Tween
80).
La preparación inyectable estéril también puede
ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o
solvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo, como
solución en 1,3-butanediol. Entre los vehículos y
solventes aceptables que se pueden emplear están agua, solución de
Ringer y solución isotónica de cloruro de sodio. Además,
convencionalmente se emplean aceites no volátiles, estériles como
solvente o medio de suspensión. Para este fin se puede emplear
cualquier aceite no volátil suave, incluyendo mono o diglicéridos
sintéticos. Además, los ácidos grasos tal como el ácido oleico
encuentran uso en la preparación de inyectables.
Para la administración pulmonar, la composición
farmacéutica se puede administrar en forma de un aerosol o con un
inhalador incluyendo aerosol de polvo seco.
Las composiciones farmacéuticas se pueden
someter a operaciones farmacéuticas convencionales tales como
esterilización y/o pueden contener adyuvantes convencionales tales
como conservantes, estabilizantes, agentes humectantes,
emulsionantes, tampones, etc. Los comprimidos y píldoras se pueden
preparar además con recubrimientos entéricos. Tales composiciones
también pueden comprender adyuvantes, tales como agentes
humectantes, edulcorantes, saborizantes y perfumantes.
Mientras que la dosificación específica para
anticuerpos según la invención no se ha determinado aún, el
anticuerpo se puede administrar con dosis semanales en el intervalo
desde alrededor de 0,5 mg/kg hasta alrededor de 10 mg/kg,
preferiblemente desde alrededor de 2 mg/kg hasta alrededor de 3
mg/kg, o alrededor de 2 mg/kg. El anticuerpo se puede administrar
cada dos semanas con dosis en el intervalo desde alrededor de 1
mg/kg hasta alrededor de 15 mg/kg, preferiblemente desde alrededor
de 3 mg/kg hasta 10 mg/kg, o alrededor de 6 mg/kg. El anticuerpo se
puede administrar cada tres semanas con dosis en el intervalo desde
alrededor de 2 mg/kg hasta alrededor de 30 mg/kg, preferiblemente
desde alrededor de 5 mg/kg hasta 15 mg/kg, o alrededor de 9 mg/kg.
Algunos anticuerpos se pueden administrar con dosis en el intervalo
desde 50 a 300 mg/m^{2}, donde la dosificación en mg/m^{2}, en
oposición a la medida convencional de dosis en mg/kg, es una medida
basada en el área de superficie. La cantidad terapéuticamente eficaz
de anticuerpo contra EGFR en la composición se puede elegir de
alrededor de 1 mg, alrededor de 2 mg, alrededor de 3 mg, alrededor
de 4 mg, alrededor de 5 mg, alrededor de 6 mg, alrededor de 7 mg,
alrededor de 8 mg, alrededor de 9 mg, alrededor de 10 mg, alrededor
de 11 mg, alrededor de 12 mg, alrededor de 13 mg, alrededor de 14 mg
o alrededor de 15 mg.
Se esperan tres planteamientos de administración
distintos para que sean útiles para la administración de los
anticuerpos según la invención. La administración intravenosa
convencional, tal como a través de una línea periférica o una sonda
permanente durante el periodo de tiempo especificado en el
protocolo, presumiblemente será la técnica estándar de
administración para la mayoría de los tumores. Sin embargo, en
relación con tumores en la cavidad peritoneal, tales como tumores de
los ovarios, vías biliares, otros conductos y similares, la
administración intraperitoneal puede demostrar ser favorable para
obtener una dosis alta de anticuerpo en el tumor y minimizar la
depuración del anticuerpo. De forma similar ciertos tumores sólidos
poseen vasculatura que es apropiada para la perfusión regional. La
perfusión regional permitirá la obtención de una alta dosis del
anticuerpo en el sitio de un tumor y minimizará la depuración a
corto plazo del anticuerpo.
El anticuerpo se puede formular en una solución
tampón acuosa. La formulación puede contener cloruro de sodio,
fosfato de sodio o acetato de sodio a un pH fisiológico de alrededor
de 5 hasta alrededor de 7,4. La formulación puede contener o no
conservantes.
La invención también describe kits que
comprenden uno o más anticuerpos contra EGFR y uno o más inhibidores
de VEGF según lo anterior. Los inhibidores pueden estar dispuestos
en uno o más envases. Cada uno de tales envases puede contener por
separado o en mezcla uno o más anticuerpos contra EGFR y uno o más
inhibidores de VEGF según cualquiera de lo anterior. Típicamente,
tales kits se diseñan para uso médico, y los inhibidores están
comprendidos en formulaciones farmacéuticamente aceptables. Entre
los kits muy altamente preferidos a este respecto están los que
comprenden panitumumab y AMG 706. También entre las formas de
realización muy altamente preferidas a este respecto están kits en
donde los inhibidores se disponen en envases separados.
Los kits adicionalmente preferidos son los que
comprenden integralmente a los mismos o como uno o más documentos
separados, información referida al contenido del kit y al uso de los
inhibidores. También entre los kits más preferidos están esos en
donde las composiciones se formulan para reconstitución en un
diluyente. A este respecto, los kits que comprenden además uno o más
envases de diluyente estéril son especialmente preferidos. Aún
formas de realización adicionalmente preferidas a este respecto
incluyen kits en donde al menos uno de los inhibidores se dispone en
viales en vacío parcial sellado por un tabique y adecuado para
reconstitución para formar una formulación eficaz para
administración parenteral.
Las formas de realización preferidas también
incluyen kits que proporcionan empaquetamiento unidosis de uno o
más de los inhibidores. Los kits preferidos también incluyen los que
proporcionan jeringuillas ya rellenas de una cámara única y múltiple
(por ejemplo, jeringuillas de líquido y liojeringuillas) para
administrar uno o más de los inhibidores. Particularmente preferidos
a este respecto son los kits en los que las jeringuillas ya están
cargadas.
La invención se describirá ahora adicionalmente
con referencia a los siguientes ejemplos no limitantes.
Ejemplo
1
Se expandieron en cultivo células de carcinoma
epidermoide A431 (ATCC), se recogieron e inyectaron por vía
subcutánea en ratones desnudos hembra de 5-8 semanas
de edad (CD1 nu/nu, Charles River Labs) (n = 5-15).
La administración del inhibidor B de VEGFR por alimentación forzada
oral (10 mpk/dosis) o por inyección de anticuerpo A
anti-EGFR (20 ug/dosis) o por una combinación de
inhibidor B de VEGFR por alimentación forzada oral (10 mpk/dosis) y
por inyección con anticuerpo A anti-EGFR (20
ug/dosis) empezó el día 18 después de la exposición a las células
tumorales. El inhibidor de VEGFR se administró posteriormente a
diario por alimentación forzada oral (10 mpk/dosis) y el anticuerpo
anti-EGFR se administró por inyección (20 ug/dosis)
dos veces por semana durante la duración del experimento. Se siguió
la progresión del crecimiento tumoral por medidas tridimensionales
con compás calibrador y se registró como función del tiempo. El
análisis estadístico inicial se hizo mediante análisis de varianza
de medidas repetidas (RMANOVA), seguido por prueba de Scheffe
retrospectiva para comparaciones múltiples. El vehículo solo
(Ora-Plus, pH 2,0) o inyección de IgG2 (20 ug/dosis)
fueron los controles negativos para el inhibidor de VEGFR y el
anticuerpo de EGFR, respectivamente. Se notó una regresión
sustancial para la terapia de combinación. Los pesos corporales no
estuvieron afectados negativamente por ningún tratamiento. La
combinación del inhibidor B de VEGFR y el anticuerpo A
anti-EGFR es la más eficaz en el tratamiento de
células cancerosas A431. Véase la figura 1. Los pesos corporales no
estuvieron afectados negativamente por ningún tratamiento.
Ejemplo
2
Se expandieron en cultivo células de carcinoma
de colon humano HT29 (ATCC), se recogieron e inyectaron por vía
subcutánea en ratones desnudos hembra de 5-8 semanas
de edad (CD1 nu/nu, Charles River Labs) (n = 5-15).
La administración del inhibidor B de VEGFR por alimentación forzada
oral (75 mpk/dosis) o por inyección de anticuerpo A
anti-EGFR (500 ug/dosis) o por una combinación de
inhibidor B de VEGFR por alimentación forzada oral (75 mpk/dosis) y
por inyección con anticuerpo A anti-EGFR (500
ug/dosis) empezó el día 14 después de la exposición a las células
tumorales. El inhibidor de VEGFR se administró posteriormente a
diario por alimentación forzada oral (75 mpk/dosis) y el anticuerpo
anti-EGFR se administró por inyección (500 ug/dosis)
dos veces por semana durante la duración del experimento. Se siguió
la progresión del crecimiento tumoral por medidas tridimensionales
con compás calibrador y se registró como función del tiempo. El
análisis estadístico inicial se hizo mediante análisis de varianza
de medidas repetidas (RMANOVA), seguido por prueba de Scheffe
retrospectiva para comparaciones múltiples. El vehículo solo
(Ora-Plus, pH 2,0) o inyección de IgG2 (500
ug/dosis) fueron los controles negativos para el inhibidor de VEGFR
y el anticuerpo de EGFR, respectivamente. Se notó regresión para la
terapia de combinación. Véase la figura 2. La combinación del
inhibidor B de VEGFR y el anticuerpo A anti-EGFR es
la más eficaz en el tratamiento de células cancerosas HT29.
Ejemplo
3
Se expandieron en cultivo células de carcinoma
de colon humano HT29 (ATCC), se recogieron e inyectaron por vía
subcutánea en ratones desnudos hembra de 5-8 semanas
de edad (CD1 nu/nu, Charles River Labs) (n = 5-15).
La administración del inhibidor B de VEGFR por alimentación forzada
oral (37,5 mpk/dosis) o por inyección de anticuerpo A
anti-EGFR (500 ug/dosis) o por una combinación de
inhibidor B de VEGFR por alimentación forzada oral (37,5 mpk/dosis)
y por inyección con anticuerpo A anti-EGFR (500
ug/dosis) empezó el día 14 después de la exposición a las células
tumorales. El inhibidor de VEGFR se administró posteriormente a
diario por alimentación forzada oral (37,5 mpk/dosis) y el
anticuerpo anti-EGFR se administró por inyección
(500 ug/dosis) dos veces por semana durante la duración del
experimento. Se siguió la progresión del crecimiento tumoral por
medidas tridimensionales con compás calibrador y se registró como
función del tiempo. El análisis estadístico inicial se hizo mediante
análisis de varianza de medidas repetidas (RMANOVA), seguido por
prueba de Scheffe retrospectiva para comparaciones múltiples. El
vehículo solo (Ora-Plus, pH 2,0) o inyección de IgG2
(500 ug/dosis) fueron los controles negativos para el inhibidor de
VEGFR y el anticuerpo de EGFR, respectivamente. Se notó regresión
para la terapia de combinación. Véase la figura 3. La combinación
del inhibidor B de VEGFR y el anticuerpo A anti-EGFR
es la más eficaz en el tratamiento de células cancerosas HT29.
Ejemplo
4
Se expandieron en cultivo células de cáncer de
pulmón no microcítico humano CALU6 (ATCC), se recogieron e
inyectaron por vía subcutánea en ratones desnudos hembra de
5-8 semanas de edad (CD1 nu/nu, Charles River Labs)
(n = 5-15). La administración del inhibidor B de
VEGFR por alimentación forzada oral (75 mpk/dosis) o por inyección
de anticuerpo A anti-EGFR (500 ug/dosis) o por una
combinación de inhibidor B de VEGFR por alimentación forzada oral
(75 mpk/dosis) y por inyección con anticuerpo A
anti-EGFR (500 ug/dosis) empezó el día 14 después
de la exposición a las células tumorales. El inhibidor de VEGFR se
administró posteriormente a diario por alimentación forzada oral (75
mpk/dosis) y el anticuerpo anti-EGFR se administró
por inyección (500 ug/dosis) dos veces por semana durante la
duración del experimento. Se siguió la progresión del crecimiento
tumoral por medidas tridimensionales con compás calibrador y se
registró como función del tiempo. El análisis estadístico inicial se
hizo mediante análisis de varianza de medidas repetidas (RMANOVA),
seguido por prueba de Scheffe retrospectiva para comparaciones
múltiples. El vehículo solo (Ora-Plus, pH 2,0) o
inyección de IgG2 (500 ug/dosis) fueron los controles negativos para
el inhibidor de VEGFR y el anticuerpo de EGFR, respectivamente. Se
notó regresión para la terapia de combinación. Véase la figura 4. La
combinación del inhibidor B de VEGFR y el anticuerpo A
anti-EGFR es la más eficaz en el tratamiento de
células cancerosas CALU6.
Ejemplo
5
Se expandieron en cultivo células de cáncer de
pulmón no microcítico humano CALU6 (ATCC), se recogieron e
inyectaron por vía subcutánea en ratones desnudos hembra de
5-8 semanas de edad (CD1 nu/nu, Charles River Labs)
(n = 5-15). La administración del inhibidor A de
VEGFR mediante alimentación forzada oral dos veces al día (50
mpk/dosis) o por inyección de anticuerpo B anti-EGFR
(500 ug/dosis) o por una combinación de inhibidor A de VEGFR por
alimentación forzada oral dos veces al día (50 mpk/dosis) y por
inyección con anticuerpo B anti-EGFR (500 ug/dosis)
empezó el día 14 después de la exposición a las células tumorales.
El inhibidor de VEGFR se administró posteriormente dos veces al día
por alimentación forzada oral (50 mpk/dosis) y el anticuerpo
anti-EGFR se administró por inyección (500 ug/dosis)
dos veces por semana durante la duración del experimento. Se siguió
la progresión del crecimiento tumoral por medidas tridimensionales
con compás calibrador y se registró como función del tiempo. El
análisis estadístico inicial se hizo mediante análisis de varianza
de medidas repetidas (RMANOVA), seguido por prueba de Scheffe
retrospectiva para comparaciones múltiples. El vehículo solo
(Ora-Plus, pH 2,0) o inyección de IgG2 (500
ug/dosis) fueron los controles negativos para el inhibidor de VEGFR
y el anticuerpo de EGFR, respectivamente. Se notó reducción del
tamaño del tumor para la terapia de combinación. Véase la figura 5.
La combinación del inhibidor A de VEGFR y el anticuerpo B
anti-EGFR es eficaz en el tratamiento de células
cancerosas CALU6.
No se esperan efectos toxicológicos inaceptables
cuando los compuestos de la presente invención se administran según
la presente invención.
Claims (15)
1. Uso de un anticuerpo
anti-EGFR completamente humano en combinación con un
inhibidor de VEGFR, en donde el anticuerpo anti-EGFR
completamente humano es panitumumab y el inhibidor de VEGFR es
N-(2,3-dihidro-3,3-dimetil-1H-indol-6-il)-2-[(4-piridinilmetil)amino]-3-piridincarboxamida,
para la fabricación de un medicamento para el control o tratamiento
de cáncer de pulmón no microcítico, carcinoma de colon y carcinoma
epidermoide en un sujeto.
2. El uso de la reivindicación 1, en donde el
medicamento es para el control o tratamiento de cáncer de pulmón no
microcítico.
3. El uso de la reivindicación 1, en donde el
medicamento es para el control o tratamiento de carcinoma de
colon.
4. Uso de la reivindicación 1, en donde el
medicamento es para el control o tratamiento de de carcinoma
epidermoide.
5. El uso de cualquiera de las reivindicaciones
1-4, en donde el anticuerpo
anti-EGFR completamente humano se administra en una
dosis desde alrededor de 2 mg/kg hasta alrededor de 3 mg/kg por
semana, desde alrededor de 5 mg/kg hasta alrededor de 7 mg/kg cada
dos semanas o desde alrededor de 8 mg/kg hasta alrededor de 10 mg/kg
cada tres semanas.
6. El uso de cualquiera de las reivindicaciones
1-4, en donde el inhibidor de VEGFR se administra en
una dosis desde alrededor de 25 mg hasta alrededor de 125 mg.
7. El uso de cualquiera de las reivindicaciones
1-4, en donde el inhibidor de VEGFR se administra en
una dosis de alrededor de 75 mg dos veces al día.
8. El uso de cualquiera de las reivindicaciones
1-4, en donde el inhibidor de VEGFR se administra en
una dosis de alrededor de 100 mg dos veces al día.
9. El uso de cualquiera de las reivindicaciones
1-4, en donde el inhibidor de VEGFR se administra en
una dosis de alrededor de 125 mg una vez al día.
10. Una combinación de un anticuerpo
anti-EGFR completamente humano y un inhibidor de
VEGFR, en donde el anticuerpo anti-EGFR
completamente humano es panitumumab y el inhibidor de VEGFR es
N-(2,3-dihidro-3,3-dimetil-1H-indol-6-il)-2-[(4-piridinilmetil)amino]-3-piridinacarboxamida,
para su uso en el control o tratamiento de cáncer en un sujeto, en
donde el cáncer se selecciona de cáncer de pulmón no microcítico,
carcinoma de colon y carcinoma epidermoide.
11. La combinación de la reivindicación 10, en
donde el anticuerpo anti-EGFR completamente humano
se administra en una dosis desde alrededor de 2 mg/kg hasta
alrededor de 3 mg/kg por semana, desde alrededor de 5 mg/kg hasta
alrededor de 7 mg/kg cada dos semanas o desde alrededor de 8 mg/kg
hasta alrededor de 10 mg/kg cada tres semanas.
12. La combinación de la reivindicación 10, en
donde el inhibidor de VEGFR se administra en una dosis desde
alrededor de 25 mg hasta alrededor de 125 mg.
13. La combinación de la reivindicación 10, en
donde el inhibidor de VEGFR se administra en una dosis de alrededor
de 75 mg dos veces al día.
14. La combinación de la reivindicación 10, en
donde el inhibidor de VEGFR se administra en una dosis de alrededor
de 100 mg dos veces al día.
15. La combinación de la reivindicación 10, en
donde el inhibidor de VEGFR se administra en una dosis de alrededor
de 125 mg una vez al día.
Applications Claiming Priority (2)
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---|---|---|---|
US66438105P | 2005-03-22 | 2005-03-22 | |
US664381P | 2005-03-22 |
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Country Status (2)
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ES (1) | ES2367872T3 (es) |
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2006
- 2006-03-22 AT AT06739398T patent/ATE520402T1/de not_active IP Right Cessation
- 2006-03-22 ES ES06739398T patent/ES2367872T3/es active Active
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